CN113166134A - 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本公开文本涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、和相关疾病的方法。

Description

作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物
背景技术
本发明涉及式I的新型吡咯烷酮化合物，所述化合物是甲酰肽2(FPR2)受体激动剂，并且还涉及包含它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的方法。
甲酰肽受体2(FPR2)属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述G蛋白偶联受体在包括免疫细胞的多种人组织中表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3具有显著的序列同源性(Journal of Autoimmunity 85,2017,64-77)。这些受体共同结合许多结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N-甲酰肽和非甲酰肽。内源性肽膜联蛋白A1及其N末端片段是结合人FPR1和FPR2的配体的例子。属于一类小型促消退介质(SPM)的脂肪酸(如类花生酸脂氧素A4)已经被报道为针对FPR2的激动剂(Ye RD.,等人,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-61)。
内源性FPR2促消退配体(如脂氧素A4和膜联蛋白A1)已经被报道为会触发一系列广泛的细胞质级联反应，如Gi偶联、Ca2+动员和β-抑制蛋白募集(Int J Mol Sci.2013年4月；14(4):7193–7230)。FPR2调节先天免疫系统和适应性免疫系统二者，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在嗜中性粒细胞中，FPR2配体调节运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，FPR2的激动作用阻止细胞凋亡并且增强胞葬作用。(Chandrasekharan JA,Sharma-Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181-92)。通过FPR2激动作用消退炎症的启动负责增强抗纤维化伤口愈合和使受伤组织恢复稳态(Romano M.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63)。
慢性炎症是许多人类疾病发病机理途径的一部分，并且使用FPR2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(I/R)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non-productive wound)愈合会导致疤痕形成、纤维化、和心脏功能的逐步丧失。提出FPR2调节以增强损伤后的心肌伤口愈合并且减少不良的心肌重塑(Kain V.,等人,J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24-35)。此外，在中枢神经系统中，FPR2促消退激动剂可能是用于治疗多种临床I/R病症(包括脑中风)(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266-76)和I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ.,等人,Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826-33)的有用的治疗剂。
除了用新型促消退激动剂靶向FPR2受体来治疗I/R诱导的损伤的有益作用外，这些配体的效用也可以应用于其他疾病。在心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂均负责致动脉粥样化斑块的稳定和愈合(Petri MH.,等人,Cardiovasc.Res.,2015,105,65-74；和Fredman G.,等人,Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。在慢性炎症人类疾病的临床前模型中，FPR2激动剂也已经被显示为有益的，所述慢性炎症人类疾病包括：感染性疾病、银屑病、皮炎、炎性肠综合征、克罗恩病、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢疾病/糖尿病、癌症、COPD、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾脏纤维化、和器官移植(Romano M.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63，Perrett,M.,等人,Trends in Pharm.Sci.,2015,36,737-755)。
发明内容
本发明涵盖作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂的式I的化合物，包含它们的组合物，以及例如在治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的治疗中使用它们的方法。
本发明的一方面是一种式I的化合物：
Figure BDA0003080918600000021
其中：
R1是不存在、Ar3、被0-2个卤素和0-1个Ar4取代基取代的环烷基、或((Ar5)烷基)(H)NCO；
R2是氢、烷基、或CH2CO2H；
Ar1是异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并异噁唑基、异噁唑吡啶基、或苯并噁唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；
Ar2是苯基、吡啶基、或哒嗪基，并且在4-位置中被1个烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基取代并且被0-2个另外的卤素取代基取代；
Ar3是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代；
Ar4是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代的苯基或吡啶基；
Ar5是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代的苯基或吡啶基；并且
Ar6是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是一种式I的化合物，其中R1是Ar3；R2是氢；Ar1是噁二唑基或噻二唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；Ar2是在4-位置中被1个烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基取代并且被0-2个另外的卤素或卤代烷基取代基取代的苯基；Ar3是苯基或吡啶基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代；并且Ar6是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是一种式I的化合物，其中R1是Ar3。
本发明的另一方面是一种式I的化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是一种式I的化合物，其中Ar1是噁二唑基或噻二唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；Ar2是在4-位置中被1个烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基取代并且被0-2个另外的卤素或卤代烷基取代基取代的苯基。
本发明的另一方面是式I的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代。
对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、R2、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、和Ar6)的任何例子的范围可以独立地与可变取代基的任何其他例子的范围一起使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，否则这些术语具有以下含义。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链烷基基团。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基基团。“炔基”意指具有至少一个三键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基基团。“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其中“烷基”是如上所定义的。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环的环系统。具有烃部分的术语(例如，烷氧基)包括对于烃部分的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”意指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基团，或这样的双环稠环系统，其中所述环之一或两者是芳族的。双环稠环系统由与四元至七元芳族或非芳族碳环的环稠合的苯基组成。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、和四氢萘基。“杂芳基”意指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至7元单环的或8元至11元双环的芳族环系统。如果不指定键合附接位置，那么所述键合可以在如本领域从业者所理解的任何适当的位置附接。取代基和键合模式的组合只是产生如本领域从业者所理解的稳定化合物的那些组合。括号中的和多重括号中的术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)意指被取代基R进一步取代的烷基取代基。
本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不显著促进所述化合物的生理活性或毒性并因此起药理学等效物作用的那些盐。这些盐可以根据常用的有机技术采用可商购的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
一些本发明的化合物以立体异构形式存在，包括以下具有所指示的碳的结构。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制造和分离立体异构体的方法在本领域是已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明旨在包括在所述化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括11C、13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物可以具有多种潜在用途，例如在确定生物活性中用作标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物学、药理学、或药代动力学特性的潜力。
生物学方法
N-甲酰肽受体(FPR)是化学引诱剂受体家族，其促进炎症过程中的白细胞反应。FPR属于七跨膜G蛋白偶联受体超家族，并且与抑制性G蛋白(Gi)相关。已经在人类中鉴定出三个家族成员(FPR1、FPR2和FPR3)，并且主要以不同的分布存在于骨髓细胞中，并且也已经报道在多个器官和组织中。激动剂结合后，FPR激活多种生理途径，如细胞内信号传导转导、Ca2+动员和转录。所述家族与一组多样的配体相互作用，所述配体包括激活促炎症和促消退下游反应的蛋白质、多肽和脂肪酸代谢物。FPR2和FPR1环腺苷一磷酸(cAMP)测定用于测量本申请中公开的化合物的体外活性。
FPR2和FPR1环腺苷一磷酸(cAMP)测定。将毛喉素(对于FPR2为最终5μM或对于FPR1为最终10μM)和IBMX(最终200μM)的混合物添加到预先用在DMSO中的测试化合物(最终1％)以在0.020nM至100μM范围内的最终浓度点样的384孔Proxiplate(Perkin-Elmer)中。在补充有10％合格FBS、250μg/ml博莱霉素和300μg/ml潮霉素(Life Technologies)的F-12(Ham's)培养基中培养过表达人FPR1或人FPR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。通过在补充有0.1％BSA(Perkin-Elmer)的达尔伯克PBS(Dulbecco’s PBS)(含钙和镁)(LifeTechnologies)中添加2,000个人FPR2细胞/孔或4,000个人FPR1细胞/孔来开始反应。将反应混合物在室温下孵育30min。根据制造商的说明，使用HTRF HiRange cAMP测定试剂盒(Cisbio)确定细胞内cAMP的水平。分别在提供的裂解缓冲液中制备缀合穴状物的抗cAMP和d2荧光团标记的cAMP的溶液。反应完成后，将细胞用等体积的d2-cAMP溶液和抗cAMP溶液裂解。室温孵育1h后，使用Envision(Perkin-Elmer)在400nm激发下以及在590nm和665nm处的双重发射下测量时间分辨的荧光强度。用浓度在从1μM至0.1pM范围内的外部cAMP标准品通过绘制从665nm发射的荧光强度与从590nm发射的荧光强度比率与cAMP浓度的关系曲线来构建校准曲线。然后通过从cAMP水平与化合物浓度的关系图拟合4参数逻辑斯谛方程来确定化合物抑制cAMP产生的效力和活性。
以下公开的实施例在上述FPR2和FPR1 cAMP测定中进行测试，并且发现具有FPR2和/或FPR1激动剂活性。在其中一种测定中观察到EC50值的范围为≤1μM(1000nM)。下表1列出了针对以下实施例测量的在FPR2和FPR1cAMP测定中的EC50值。
表1.
实施例 hFPR2 cAMP2 EC<sub>50</sub>(uM) hFPR1 cAMP EC<sub>50</sub>(uM)
18 0.0067 0.16
19 0.015 0.31
21 0.010 0.47
22 0.89 2.9
27 0.083 1.2
28 0.014 0.25
36 0.99 2.7
51 0.96 >10
52 0.92 0.18
56 0.085 0.27
58 0.071 0.87
59 0.071 0.21
在上述hFPR2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有EC50值≤0.040μM(40nM)的hFPR2激动剂活性：2、3、8、10、16、20、23、35、40、41、43、45、46、50、55、64、和68。
在上述hFPR2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有EC50值在0.040μM与0.150μM之间的hFPR2激动剂活性：7、12、17、29、30、31、32、34、42、44、48、49、53、57、60、65、66、61、62、和63。
在上述hFPR2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有EC50值在0.150μM与1.00μM之间的hFPR2激动剂活性：1、4、5、6、9、11、13、14、15、24、25、26、33、37、38、39、54、和67。
药物组合物和使用方法
可以将本发明的化合物施用于哺乳动物、优选人以用于治疗多种病症和障碍，其包括：动脉粥样硬化、心力衰竭；肺部疾病，包括哮喘、COPD和囊性纤维化；神经炎性疾病，包括多发性硬化、阿尔茨海默病和中风；以及慢性炎性疾病，如炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、败血症和肾脏纤维化。
除非另有说明，否则以下术语具有所叙述的含义。术语“受试者”是指可以从用如本领域从业者所理解的FPR2和/或FPR1激动剂的治疗中潜在受益的任何人或其他哺乳动物物种。一些受试者包括具有心血管疾病风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素包括年龄、性别、体重、家族史、睡眠呼吸暂停、饮酒或吸烟、缺乏运动性心律不齐、或胰岛素抵抗迹象，如黑棘皮病、高血压、血脂异常、或多囊卵巢综合征(PCOS)。术语“患者”意指如由本领域从业者确定的适合于疗法的人。“治疗”(Treating或treatment)包括如本领域从业者所理解的对患者或受试者的治疗。“预防”(Preventing或prevention)包括对患者或受试者的亚临床疾病-状态的预防性治疗(即，预防和/或降低风险)，目的在于降低如本领域从业者所理解的临床疾病-状态发生的可能性。基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素，选择患者进行预防性疗法。“治疗有效量”意指如本领域从业者所理解的有效的化合物的量。
本发明的另一方面是药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物与药物载体的组合。
本发明的另一方面是药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物与至少一种其他治疗剂和药物载体的组合。
“药物组合物”意指这样的组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗-细菌剂、抗-真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于施用方式和剂型的性质。
药学上可接受的载体是根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待施用含有所述药剂-的组合物的受试者；所述组合物的预期施用途径；以及目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非-水性液体介质两者、以及各种固体和半-固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘结剂等的稳定化)被包含在配制品中。合适的药学上可接受的载体以及其选择中涉及的因素的描述可在多种可易获得的来源例如像Allen,L.V.,Jr.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2卷),第22版,PharmaceuticalPress(2012)中找到。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于这种原因，当将本发明的化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但是活性成分之间的物理接触是最小化的(也就是说，减少的)。例如，一个活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分之一进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分之一用一种材料包衣，所述材料在整个胃肠道中影响持续-释放并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，可以将持续-释放的组分另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及配制组合产品，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且也将另一种组分用聚合物(如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或如本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步将活性组分分开。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物施用于患者。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，其中所述心脏病选自心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、急性冠状动脉疾病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭和心脏医源性损害。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，其中所述治疗是在心肌梗塞后进行的。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物与其他治疗剂联合施用于患者。
可以通过任何以下合适的方式施用本发明的化合物：例如口服，如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂(包括纳米悬浮剂、微悬浮剂、喷雾-干燥分散剂)、糖浆剂、和乳剂；舌下地；经颊地；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非-水性溶液或悬浮液)；鼻内地，包括施用至鼻膜，如通过吸入喷雾；局部地，如以乳膏或软膏的形式；或直肠地，如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素(如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果)而变化。
作为一般指导，当用于所指示的作用时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间、优选在约0.1至约1000mg/天之间、并且最优选在约0.1至约250mg/天之间。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将为从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单一日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
适用于施用的剂型(药物组合物)可以含有从约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且装入1号明胶胶囊中。通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻-干燥和密封来生产典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明的化合物可以与可用于治疗上述疾病或障碍的其他合适治疗剂组合使用，所述其他合适治疗剂包括：抗-动脉粥样硬化药剂、抗-血脂异常药剂、抗-糖尿病药剂、抗-高血糖药剂、抗-高胰岛素血症药剂、抗-血栓形成药剂、抗-视网膜病变药剂、抗-神经病药剂、抗-肾病药剂、抗-局部缺血药剂、抗-高血压药剂、抗-肥胖症药剂、抗-血脂过多药剂、抗-高甘油三酯血症药剂、抗-高胆固醇血药剂、抗-再狭窄药剂、抗-胰腺药剂、降血脂药剂、厌食药剂、记忆增强药剂、抗-痴呆药剂、认知促进药剂、食欲抑制剂、用于治疗心力衰竭的药剂、用于治疗外周动脉疾病的药剂、用于治疗恶性肿瘤的药剂、以及抗-炎症药剂。
本发明的化合物可以与以下至少一种心力衰竭药剂一起使用，所述心力衰竭药剂选自髓袢利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、硝酰基供体、RXFP1激动剂、APJ激动剂、SGLT2抑制剂、HCN钾-钠通道抑制剂、肌球蛋白调节剂、钙通道抑制剂、类糜蛋白酶抑制剂和强心剂。这些药剂包括但不限于呋塞米、布美他尼、托拉塞米、沙库必曲-缬沙坦(sacubitrial-valsartan)、噻嗪类利尿剂、卡托普利、依那普利、赖诺普利、卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔、serelaxin、螺旋内酯甾酮、依普利酮、伊伐布雷定、坎地沙坦、依普沙坦、irbestarain、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、和缬沙坦。
可以在治疗动脉粥样硬化中将本发明的化合物与以下治疗剂中的至少一种组合使用：抗-高脂血药剂、血浆HDL-升高药剂、抗-高胆固醇药剂、胆固醇生物合成抑制剂(如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(如阴离子交换树脂、或季胺(例如，消胆胺或考来替泊))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特(benzofibrate)、环丙贝特(cipofibrate)、吉非罗齐(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗-氧化维生素、β-阻断剂、抗-糖尿病药剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血小板凝集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林和纤维酸衍生物。
可以在治疗中将本发明的化合物与以下治疗剂中的至少一种组合使用：胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、和罗舒伐他汀。
可以将本发明的化合物与以下抗-糖尿病药剂中的至少一种组合使用，取决于所希望的目标疗法。研究表明，通过向治疗方案中添加第二药剂可以进一步改善糖尿病和高脂血症调节。抗-糖尿病药剂的例子包括但不限于磺酰脲类药物(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺吖庚脲、格列本脲(glyburide)、格列齐特、格列本脲(glynase)、格列美脲、和格列吡嗪)、双胍类药物(如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(如环格列酮、吡格列酮、曲格列酮、和罗格列酮)、和相关的胰岛素增敏剂(如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非-选择性激活剂)；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其缀合的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗-糖皮质激素类；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(如西他列汀、沙格列汀)、GLP-1激动剂或类似物(如艾塞那肽)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、和伏格列波糖)、普兰林肽(人类激素胰淀肽的合成类似物)、其他胰岛素促泌剂(如瑞格列奈、格列喹酮、和那格列奈)、胰岛素以及用于治疗动脉粥样硬化的上述治疗剂。
可以将本发明的化合物与选自以下的至少一种抗-肥胖症药剂组合使用：苯丙醇胺、苯丁胺、安非拉酮、马吲哚、苯氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉敏(phentiramine)、β3-肾上腺素能受体激动剂；西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂(如奥利司他)、和瘦蛋白。用于治疗肥胖症或肥胖症-相关的障碍的其他药剂包括神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾肽、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
本发明的化合物在涉及FPR2的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及FPR2活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并且提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。本发明的化合物也可以用于涉及FPR2的诊断测定。
本发明还涵盖一种制品。如本文所用，所述制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可以与用于治疗血脂异常及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义的)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。第二容器是用于保持第一容器和任选地包装说明书的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。所述包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，所述包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，所述包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。所述包装说明书是标签(label)、签条(tag)、标记(marker)等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，UnitedStates Food and Drug Administration)来确定。优选地，所述包装说明书具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。所述包装说明书可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，所述包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背-胶纸或塑料等)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
化学方法
所公开的化合物可以通过本领域已知的多种方法来制造，所述方法包括以下方案和具体实施方案部分中的那些方法。合成方案中所示的结构编号和变量编号不同于权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号，并且不应与其混淆。方案中的变量仅意图说明如何制备本发明的一些化合物。
本公开文本并不限于前述说明性实施例，并且所述实施例在所有方面中都应视为说明性而不是限制性的，并且因此意图包含在权利要求的等效内容的含义和范围内的所有变化。
在本领域的任何合成途径的规划中的考虑因素是选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是Greene,T.W.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007))。
以下所用的缩写是本领域技术人员已知的标准有机化学缩写。
缩写：
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
CDCl3 氘代-氯仿
CD3OD 氘代-甲醇
CDI 1,1’-羰基二咪唑
conc 浓缩的
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代-二甲亚砜
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱法
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Rt 保留时间
SiO2 二氧化硅
SOCl2 亚硫酰氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Figure BDA0003080918600000141
1-丙烷膦酸环酐
正相色谱法使用预包装的SiO2柱筒进行。实施例的反相制备型HPLC是使用WatersXBridge C18柱(19x 200mm，5-μm颗粒)与UV和LCMS检测并使用含有0.1％TFA或10mMNH4OAc的流动相A(95％水，5％ACN)和流动相B(5％水，95％ACN)的可变梯度来进行的。实施例的反相分析型HPLC/MS在与Waters
Figure BDA0003080918600000142
ZQ质谱仪偶联的Waters Acquity系统上进行。
方法A：经3min 0至100％B的线性梯度，在100％B下的保持时间为0.75min；
在220nm处的UV可视化
柱：Waters BEH C18 2.1x 50mm
流速：1.0mL/min
溶剂A：10mM NH4OAc、95％水、5％ACN
溶剂B：10mM NH4OAc、5％水、95％ACN
方法B：经3min 0至100％B的线性梯度，在100％B下的保持时间为0.75min；
在220nm处的UV可视化
柱：Waters BEH C18 2.1x 50mm
流速：1.0mL/min
溶剂A：0.1％TFA、95％水、5％ACN
溶剂B：0.1％TFA、5％水、95％ACN
合成方法1((3S,4R)-3-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例1)
Figure BDA0003080918600000151
向(3S,4R)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(13mg，0.054mmol)在ACN(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.014mL，0.081mmol)，然后添加2,6-二氯苯并[d]噁唑(11mg，0.059mmol)并且将混合物在80℃下加热5h。允许将混合物冷却至室温，过滤并且通过制备型HPLC纯化为实施例1(12mg，55％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.62min,m/z＝394.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.49(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),4.60(t,J＝9.9Hz,1H),4.05(q,J＝9.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.57-3.49(m,1H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H)。
通过如针对实施例1所述制备实施例2(表1)。
合成方法2((3S,4R)-3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例3)
Figure BDA0003080918600000152
在冰浴中向4-氯苯甲酰肼(500mg，2.9mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的悬浮液中添加CDI(570mg，3.5mmol)并且允许将反应温热至室温并且搅拌2h。将混合物在硅胶上纯化，用0至50％EtOAc/DCM洗脱以得到呈白色固体的5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(430mg，2.2mmol，75％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),7.90-7.74(m,2H),7.72-7.45(m,2H)。
向(3S,4R)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(15mg，0.062mmol)和5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(16mg，0.081mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中添加DIEA(0.022mL，0.12mmol)，然后添加BOP(38mg，0.087mmol)并且将混合物搅拌16h。将混合物用水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到实施例3(11mg，43％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.58min,m/z＝421.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(d,J＝11.0Hz,2H),4.59-4.44(m,1H),3.98(q,J＝9.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.53(t,J＝9.2Hz,1H),3.38(t,J＝9.6Hz,1H)。
如针对实施例3所述制备实施例4-20(表1)。
合成方法3((3S,4R)-3-{[5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例21)
Figure BDA0003080918600000161
将(3S,4R)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(30mg，0.12mmol)和3-(4-氯苯基)-3-氧代二硫代丙酸甲酯(30mg，0.12mmol)在EtOH(0.6mL)中回流16h。添加盐酸羟胺(29mg，0.50mmol)和KOH(35mg，0.50mmol)在水(0.25mL)中的溶液并且将混合物在85℃下加热16h。将混合物用DMF稀释，过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例21(13mg，26％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.79min,m/z＝420.4(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,1H),7.80-7.68(m,2H),7.59-7.49(m,J＝8.5Hz,2H),6.78-6.70(m,3H),6.40(s,1H),4.44-4.29(m,1H),3.97(q,J＝9.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.57-3.43(m,1H),3.33(t,J＝9.7Hz,1H)。
如针对实施例21所述制备实施例22和23(表1)。
合成方法4((3S,4R)-3-{[5-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-2-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例24)
Figure BDA0003080918600000171
向(3S,4R)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(100mg，0.41mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(140mg，0.62mmol)。将混合物搅拌5min，装载到硅胶上并且用5％至10％EtOAc/DCM洗脱以得到呈白色固体的实施例24(76mg，0.27mmol，65％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),6.54(d,J＝10.5Hz,2H),4.84(d,J＝10.7Hz,1H),4.00(q,J＝9.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.67-3.56(m,2H)。
向(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-异硫氰基吡咯烷-2-酮(15mg，0.053mmol)和2-叠氮基-1-(4-氯苯基)乙酮(12mg，0.063mmol)在二噁烷(0.4mL)中的溶液中添加三苯基膦(17mg，0.063mmol)并且将混合物在100℃下加热15min。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例24(13mg，57％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.70min,m/z＝420.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(m,4H),7.22(m,1H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),4.52(t,J＝9.9Hz,1H),3.97(q,J＝9.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.50(d,J＝8.2Hz,1H),3.36(t,J＝9.6Hz,1H)。
合成方法5((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-{[5-(4,4-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}吡咯烷-2-酮，实施例25)
Figure BDA0003080918600000181
向4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(450mg，2.3mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加肼(0.37mL，12mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩以得到呈白色固体的4,4-二氟环己烷-1-碳酰肼(410mg，97％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.34-2.24(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.92-1.73(m,6H)。
向4,4-二氟环己烷碳酰肼(79mg，0.45mmol)和N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg，0.15mmol)在ACN(1mL)中的混合物中添加DIEA(0.052mL，0.30mmol)并且使用微波辐照将混合物在110℃下加热45min。允许将混合物冷却至室温，然后添加对甲苯磺酰氯(56mg，0.29mmol)，然后添加DIEA(0.051mL，0.29mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)。使用微波辐照将混合物在130℃下加热1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例25(5.4mg，9％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.38min,m/z＝429.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.45-4.37(m,1H),3.99-3.86(m,2H),3.76(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.95(t,J＝10.5Hz,1H),2.12-1.82(m,6H),1.74-1.56(m,2H)。
如针对实施例25所述制备实施例26至28(表1)。
合成方法6((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[(5-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]吡咯烷-2-酮，实施例29)
Figure BDA0003080918600000191
向4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰肼(46mg，0.19mmol，如实施例25中所述制备)和(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-异硫氰基吡咯烷-2-酮(50mg，0.18mmol，如实施例24中所述制备)在THF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.15mL，0.88mmol)并且将混合物搅拌3h。将此材料中含有N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(4-((三氟甲基)硫代)苯甲酰基)肼-1-硫代甲酰胺(0.096mmol)的部分蒸发并且溶解于ACN(1mL)中。添加对甲苯磺酰氯(55mg，0.29mmol)，然后添加DIEA(0.034mL，0.19mmol)和DMAP(12mg，0.096mmol)，并且使用微波辐照将反应混合物在100℃下加热45min。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例29(40mg，83％产率)。LCMS(方法1)Rt＝2.00min,m/z＝503.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.95-7.74(m,4H),6.77(d,J＝10.8Hz,2H),4.74(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),4.03(d,J＝9.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.56(m,2H)。
合成方法7((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}氨基)吡咯烷-2-酮，实施例30)
Figure BDA0003080918600000192
将4-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(15mg，0.067mmol，如实施例25中所述制备)和(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-异硫氰基吡咯烷-2-酮(19mg，0.067mmol，如实施例24中所述制备)在ACN(0.7mL)中的混合物在80℃下加热1h并且允许冷却至室温。向此混合物中添加三苯基膦(35mg，0.13mmol)、六氯乙烷(32mg，0.13mmol)和DIEA(0.047mL，0.27mmol)在ACN(0.7mL)中的溶液并且将所得的混合物搅拌1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例30(15mg，46％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.84min,m/z＝487.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.84(br d,J＝8.5Hz,2H),7.45(br d,J＝8.2Hz,2H),6.73(br d,J＝11.0Hz,2H),4.70(br t,J＝9.6Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.74(s,3H),3.54(br t,J＝8.7Hz,1H),3.38(br t,J＝9.5Hz,1H)。
如针对实施例30所述制备实施例31至33(表1)。
合成方法8((3S,4R)-3-{[5-(4-丁氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例34)
Figure BDA0003080918600000201
将N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(720mg，2.1mmol)和肼甲酸叔丁酯(290mg，2.2mmol)在ACN(11mL)中的混合物在100℃下加热1h。允许将混合物冷却至室温并且将溶剂在减压下去除。将残余物用在二噁烷中的4M HCl(2mL，8.0mmol)处理并且搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，用1.5M K2HSO4(水溶液)稀释并且用DCM萃取。将合并的有机级分在减压下浓缩，用水稀释并且将固体通过过滤收集。将固体用水洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)肼甲酰胺(360mg，1.2mmol，57％产率)。LCMS(方法1)Rt＝0.47min，m/z＝301.1(M+H)。
向N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)肼甲酰胺(12mg，0.040mmol)在ACN(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.013mL，0.077mmol)和4-丁氧基苯甲酰氯(9.0mg，0.042mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。向此混合物中添加三苯基膦(30mg，0.12mmol)、六氯乙烷(27mg，0.12mmol)和DIEA(0.040mL，0.23mmol)在ACN(0.5mL)中的溶液并且将所得的混合物搅拌1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例34(2.4mg，13％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.85min,m/z＝459.5(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.17(br d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(br d,J＝8.9Hz,2H),6.75(br d,J＝10.7Hz,2H),4.56-4.43(m,1H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),4.01-3.93(m,1H),3.61-3.47(m,1H),3.44-3.30(m,4H),1.75-1.64(m,2H),1.43(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
合成方法9((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-{[5-(4-苯氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}吡咯烷-2-酮，实施例35)
Figure BDA0003080918600000211
在耐压小瓶中，制备N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)肼甲酰胺(20mg，0.067mmol，如实施例34中所述制备)在DCM(1.0mL)中的悬浮液。添加DIEA(0.014mL，0.080mmol)，然后添加4-苯氧基苯甲酸(17.12mg，0.080mmol)和在EtOAc中的50％
Figure BDA0003080918600000212
(0.048mL，0.080mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h，然后允许冷却至室温。向此混合物中添加三苯基膦(70mg，0.26mmol)、六氯乙烷(64mg，0.26mmol)和DIEA(0.094mL，0.53mmol)在ACN(1mL)中的溶液并且将混合物搅拌3h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例35(5.3mg，17％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.77min,m/z＝479.2(M+H)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.04(m,4H),6.72(br d,J＝10.8Hz,2H),4.58-4.45(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.71(s,3H),3.53(br t,J＝9.0Hz,1H),3.44-3.32(m,1H)。
如针对实施例35所述制备实施例36和37(表1)。
合成方法10((3S,4R)-3-{[5-(4-环丙基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例38)
Figure BDA0003080918600000221
向N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)肼甲酰胺(23mg，0.077mmol)、4-环丙基苯甲酸(14mg，0.084mmol)和DIEA(0.016mL，0.092mmol)在ACN(1.0mL)中的溶液中添加BOP-Cl(23mg，0.092mmol)并且将混合物搅拌1h。添加三苯基膦(80mg，0.30mmol)和六氯乙烷(72mg，0.30mmol)在ACN(1.6mL)中的溶液并且将混合物搅拌2h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例38mg，52％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.60min,m/z＝427.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.18(m,2H),7.69-7.56(m,2H),7.21(br d,J＝8.2Hz,2H),6.76(br d,J＝10.7Hz,2H),4.51(dd,J＝10.8,9.3Hz,1H),4.03-3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.53-3.43(m,1H),3.37(br d,J＝8.9Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.09-0.94(m,2H),0.74(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H)。
如针对实施例38所述制备实施例39至46(表1)。
合成方法11((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-({5-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}氨基)吡咯烷-2-酮，实施例47)
Figure BDA0003080918600000222
将N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg，0.15mmol)和4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酰肼(39mg，0.15mmol，如实施例5中所述制备)在ACN(14mL)中的混合物在80℃下加热3h并且允许冷却至室温。添加三苯基膦(160mg，0.60mmol)、六氯乙烷(140mg，0.60mmol)和DIEA(0.21mL，1.2mmol)在ACN(2mL)中的溶液并且将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，溶解于DMF中，过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例47(52mg，68％产率)。LCMS(方法2)Rt＝1.76min,m/z＝513.0(M+H)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.04(br d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(br d,J＝10.7Hz,2H),4.56-4.47(m,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),4.01(q,J＝9.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.54(br t,J＝9.2Hz,1H),3.39(br t,J＝9.4Hz,1H),2.48-2.37(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
合成方法12((3S,4R)-3-[(6-氯-1,2-苯并噁唑-3-基)氨基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例50)
Figure BDA0003080918600000231
向4-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，6.3mmol)在乙醇(20mL)和水(40mL)中的混合物中添加盐酸羟胺(0.48g，6.4mmol)，然后添加在水(1.3mL)中的50％(w/w)NaOH并且将混合物搅拌1h。将溶液用浓HCl中和，然后用DCM(3x)萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的4-氯-2-氟苯甲醛肟(1.0g，5.8mmol，92％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H)。
向4-氯-2-氟苯甲醛肟(25mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加NCS(19mg，0.14mmol)并且将混合物在50℃下加热0.5h。允许将混合物冷却至室温。添加(3S,4R)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(35mg，0.14mmol)，然后添加DIEA(0.030mL，0.17mmol)并且将混合物搅拌0.5h。将混合物用水稀释并且用50％EtOAc/己烷(3x)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用0.2％至12％MeOH/DCM洗脱以得到呈白色固体的4-氯-N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氟-N'-羟基苯甲脒(31mg，0.071mmol，49％产率)。1H NMR(500MHz,含CD3OD的CDCl3)δ7.06-6.92(m,3H),6.38(br d,J＝10.7Hz,2H),4.22(d,J＝10.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.73(q,J＝9.9Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.38-3.31(m,1H)。
向4-氯-N-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氟-N'-羟基苯甲脒(30mg，0.073mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(9.0mg，0.080mmol)并且将混合物在回流下加热1h。允许将混合物冷却至室温并且在减压下蒸发。将残余物用饱和的NH4Cl稀释并且用DCM(3x)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到实施例50(19mg，67％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.67min,m/z＝394.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.61-7.47(m,1H),7.32(br d,J＝8.5Hz,1H),6.72(br d,J＝11.0Hz,2H),4.58-4.48(m,1H),4.13(q,J＝9.7Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.38(br t,J＝9.6Hz,1H),2.55(s,3H)。
如针对实施例50所述制备实施例51(表1)。
合成方法13(2-[(3S,4R)-3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酸，实施例52)
Figure BDA0003080918600000241
向(3S,4R)-3-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(7.0mg，0.017mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.8mg，0.017mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中添加NaH(1.8mg，0.075mmol)在矿物油中的60％悬浮液并且将混合物搅拌16h。将混合物用MeOH淬灭，在减压下浓缩并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例52。LCMS(方法2)Rt＝1.53min,m/z＝479.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝10.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.07-3.80(m,3H),3.75(s,3H),3.69-3.59(m,1H),1.24(s,1H),1.00(d,J＝6.1Hz,1H)。
合成方法14(N-[(4-氯苯基)甲基]-5-{[(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，实施例53)
Figure BDA0003080918600000251
向5-(((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(8.5mg，0.022mmol，如针对实施例47所述制备)在乙醇(0.2mL)中的溶液中添加4-氯苄胺(5.4μl，0.044mmol)并且将混合物在50℃下加热16h。允许将混合物冷却至室温，过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例53(3.5mg，32％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.61min,m/z＝478.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(t,J＝6.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.73(d,J＝10.7Hz,2H),4.58-4.45(m,2H),4.39(d,J＝6.1Hz,4H),4.02-3.93(m,1H),3.59-3.46(m,2H)。
如针对实施例53所述制备实施例54(表1)。
合成方法15((3S,4R)-3-[(5-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，实施例55)
Figure BDA0003080918600000261
向(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-((5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡咯烷-2-酮(20mg，0.050mmol，如针对实施例47所述制备)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加5-氯-2-氟吡啶(7.9mg，0.060mmol)，然后添加K2CO3(10mg，0.075mmol)并且将混合物在95℃下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温，过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到实施例55(7.3mg，29％产率)。LCMS(方法1)Rt＝1.74min,m/z＝514.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,2H),8.05-7.97(m,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.22-7.13(m,1H),6.82-6.71(m,1H),6.77(d,J＝10.7Hz,1H),4.61-4.47(m,1H),3.99(q,J＝9.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.56-2.53(m,2H)。
如针对实施例55所述制备实施例48-49和56至68(表1)。
表1
Figure BDA0003080918600000262
Figure BDA0003080918600000271
Figure BDA0003080918600000281
Figure BDA0003080918600000291
Figure BDA0003080918600000301
Figure BDA0003080918600000311
Figure BDA0003080918600000321
Figure BDA0003080918600000331
Figure BDA0003080918600000341
Figure BDA0003080918600000351
Figure BDA0003080918600000361
Figure BDA0003080918600000371
Figure BDA0003080918600000381
Figure BDA0003080918600000391
Figure BDA0003080918600000401
针对表1中的实施例的1H NMR数据：
实施例2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(br d,J＝7.9Hz,1H),8.20(br s,1H),7.73(br d,J＝8.3Hz,2H),7.52(br d,J＝8.4Hz,2H),6.74(br d,J＝10.9Hz,2H),4.77-4.61(m,1H),4.03(q,J＝9.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.54(br t,J＝9.1Hz,1H),3.37(br t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝3.7Hz,2H),7.52(br.s.,3H),6.75(d,J＝10.7Hz,2H),4.52(t,J＝9.9Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.74(s,3H),3.57(d,J＝5.8Hz,1H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.81-7.71(m,1H),7.61(d,J＝2.7Hz,2H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.61-4.49(m,1H),4.08-3.93(m,1H),3.81-3.70(m,3H),3.42-3.34(m,2H)。
实施例6
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.76(d,J＝10.5Hz,2H),4.59-4.48(m,1H),3.98(q,J＝9.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.42-3.35(m,2H)。
实施例7
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.58-4.51(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.74(s,3H),3.43-3.33(m,2H)。
实施例8
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.01-7.86(m,4H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.64-4.49(m,1H),3.98(q,J＝9.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.44(m,2H)。
实施例9
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝9.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.03-7.87(m,4H),6.77(d,J＝10.9Hz,2H),4.55(d,J＝9.3Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.45(m,2H)。
实施例10
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.60(bd,J＝7.3Hz,1H),8.38(bd,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝10.9Hz,2H),4.66-4.54(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.74(s,3H),3.55(m,2H)。
实施例11
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.18(m,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.75(d,J＝11.0Hz,2H),4.51(t,J＝9.9Hz,1H),3.99(q,J＝9.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.53(m,1H),3.38(t,J＝9.6Hz,1H),2.35(s,3H)。
实施例12
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝10.9Hz,2H),4.57-4.47(m,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.38(t,J＝9.8Hz,1H)。
实施例13
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.05-7.84(m,4H),7.80(s,1H),6.75(bd,J＝11.0Hz,2H),6.59(s,1H),4.60-4.41(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.73(s,3H),3.39(t,J＝9.8Hz,1H),3.17(m,1H)。
实施例14
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.61(d,J＝9.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝11.0Hz,2H),4.57(t,J＝9.9Hz,1H),4.09-3.93(m,1H),3.75(s,3H),3.56(t,J＝8.7Hz,1H)。
实施例15
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(t,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.57-4.46(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.74(s,3H),3.52-3.33(m,2H)。
实施例16
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝10.8Hz,2H),4.65-4.49(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.75(s,3H),3.53(t,J＝9.2Hz,1H),3.38(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例17
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.95-7.68(m,4H),7.08(t,J＝53.3Hz,1H),6.76(d,J＝10.9Hz,2H),4.65-4.46(m,1H),3.98(q,J＝9.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(m,1H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例18
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.94-7.81(m,4H),6.76(d,J＝10.9Hz,2H),4.54(t,J＝9.8Hz,1H),4.09-3.89(m,1H),3.72(s,3H),3.66(m,1H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例19
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.96-7.83(m,4H),6.78(d,J＝10.9Hz,2H),4.61-4.50(m,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.84-3.70(m,4H),3.55(t,J＝8.8Hz,1H)。
实施例20
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(bd,J＝8.2Hz,2H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),4.66(d,J＝8.5Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.76-3.71(m,3H),3.74(s,3H),3.26(dt,J＝10.8,5.5Hz,1H),3.19-3.13(m,1H)。
实施例22
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.32(s,1H),7.00(t,J＝56.2Hz,1H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.55(t,J＝9.9Hz,1H),3.98(q,J＝10.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.52(t,J＝8.9Hz,1H),3.40-3.35(m,1H)。
实施例23
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.82-6.67(m,3H),6.45(s,1H),4.42-4.34(m,1H),3.97(q,J＝9.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.54-3.46(m,1H)。
实施例26
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.10-7.98(m,4H),6.77(d,J＝11.0Hz,2H),4.62-4.52(m,1H),4.03-3.90(m,1H),3.79(s,3H),3.59-3.32(m,2H)。
实施例27
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.85-7.68(m,4H),7.52(t,J＝57.4Hz,1H),6.74(d,J＝11.0Hz,2H),4.53(t,J＝9.9Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.73(s,1H),3.63(m,1H),3.39(t,J＝9.5Hz,1H)。
实施例28
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.53(d,J＝8.9Hz,1H),8.27-8.17(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝10.7Hz,2H),4.62-4.52(m,1H),3.97(m,1H),3.76(s,3H),3.53(m,1H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例31
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.19(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝10.7Hz,2H),4.74(t,J＝9.5Hz,1H),4.03(q,J＝9.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(br t,J＝9.3Hz,1H),3.39(br d,J＝15.9Hz,1H)。
实施例32
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.78(br dd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝11.0Hz,2H),4.78-4.61(m,1H),4.03(q,J＝9.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.42-3.33(m,1H)。
实施例33
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝11.0Hz,2H),4.76(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.58(d,J＝8.2Hz,1H),3.47(d,J＝4.0Hz,1H)。
实施例36
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.21(m,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(br d,J＝10.9Hz,2H),4.69(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),3.98(q,J＝9.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.48(br s,1H),3.38(br t,J＝9.4Hz,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例37
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(br d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.81(br d,J＝8.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(t,J＝73.5Hz,1H),6.76(br d,J＝10.7Hz,2H),4.52(br t,J＝10.1Hz,1H),3.99(br d,J＝10.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.56-3.47(m,1H),3.42-3.32(m,1H)。
实施例39
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.66(br d,J＝8.2Hz,2H),7.38(br d,J＝8.2Hz,2H),6.72(br d,J＝11.0Hz,2H),4.56-4.46(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.71(s,3H),3.53(br t,J＝9.0Hz,1H),3.39(br t,J＝9.6Hz,1H),2.92(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例40
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.07(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,4H),6.74(br d,J＝10.7Hz,2H),4.56-4.49(m,1H),4.00(d,J＝10.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.61-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,1H)。
实施例41
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.33(br d,J＝8.2Hz,2H),7.22(br dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),6.75(br dd,J＝10.7,3.4Hz,2H),4.46-4.35(m,1H),3.94(br d,J＝11.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.64-3.47(m,1H),3.33(br t,J＝9.5Hz,1H),2.46-2.22(m,2H),1.49(m,2H)。
实施例42
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.94(br dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.05-6.97(m,3H),6.78(br dd,J＝10.7,4.3Hz,2H),4.49-4.35(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.77(d,J＝2.4Hz,3H),3.61-3.52(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.48-2.40(m,2H),1.63-1.46(m,2H)。
实施例43
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.80(br d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,2.9Hz,2H),6.74(br dd,J＝10.6,3.5Hz,2H),4.48-4.37(m,1H),3.96(q,J＝9.3Hz,1H),3.77(d,J＝1.1Hz,3H),3.65-3.56(m,1H),3.51(br t,J＝9.0Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.56-1.44(m,2H)。
实施例44
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.79(br d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),7.03-6.94(m,2H),6.93-6.84(m,1H),6.73(d,J＝10.7Hz,2H),4.41(br t,J＝9.3Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.64-3.56(m,1H),3.50(br d,J＝8.8Hz,1H),2.50-2.46(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.49-1.39(m,2H)。
实施例45
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.80(br d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),7.17(br d,J＝4.1Hz,1H),6.74(br dd,J＝10.6,4.1Hz,2H),4.47-4.37(m,1H),3.96(q,J＝9.8Hz,1H),3.77(d,J＝2.1Hz,3H),3.63-3.56(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.55-1.45(m,2H)。
实施例46
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.36(br d,J＝10.4Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.73(br d,J＝10.7Hz,2H),4.51-4.36(m,1H),3.96(q,J＝9.6Hz,1H),3.77(d,J＝1.9Hz,3H),3.65-3.58(m,1H),3.51(br t,J＝9.1Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.59-1.46(m,2H)。
实施例48
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.38(m,1H),8.13-8.09(m,1H),7.86-7.76(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.77-6.70(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.55(m,1H),3.43-3.36(m,1H)。
实施例49
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),4.57-4.49(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.61-3.51(m,1H),3.46-3.34(m,1H)。
实施例51
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝10.7Hz,2H),4.85-4.67(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.76(s,3H),3.54(t,J＝9.0Hz,1H),3.39(t,J＝9.5Hz,1H)。
实施例54
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝11.0Hz,2H),4.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.77(s,3H),3.53(t,J＝9.8Hz,1H),3.47-3.36(m,3H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H)。
实施例56
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.40-8.29(m,2H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(br d,J＝11.0Hz,2H),4.53(br t,J＝9.9Hz,1H),3.99(q,J＝10.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.39(br t,J＝9.3Hz,1H)。
实施例57
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝10.7Hz,2H),4.60-4.48(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.74(s,3H),2.55(m,2H)。
实施例58
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.36-8.17(m,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.67(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝11.0Hz,2H),4.60-4.48(m,1H),4.04-3.90(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.40-3.07(m,3H)。
实施例59
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝7.9Hz,2H),7.89-7.78(m,4H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,3H),6.74(br d,J＝10.7Hz,1H),4.54(dd,J＝10.8,9.0Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.63-3.51(m,2H)。
实施例60
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝1.1Hz,1H),8.43-8.35(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,3H),7.39(d,J＝8.8Hz,3H),6.75(d,J＝10.7Hz,2H),4.59-4.49(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.77(s,3H),3.59-3.51(m,1H),3.45-3.34(m,1H)。
实施例61
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35-7.97(m,2H),7.80(s,3H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(br dd,J＝10.8,2.1Hz,2H),4.60-4.45(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.76(d,J＝2.6Hz,3H),3.59-3.50(m,1H)。
实施例62
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.17(br d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(br d,J＝10.7Hz,2H),6.47(s,1H),4.60-4.48(m,1H),4.01(br d,J＝10.2Hz,1H),3.98-3.94(m,3H),3.76(s,3H),3.63-3.55(m,1H),3.44-3.35(m,1H)。
实施例63
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.6Hz,2H),8.18-8.07(m,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝10.7Hz,2H),4.54(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),4.09-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.38(s,3H)。
实施例64
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.10(m,1H),8.06(q,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,3H),7.01(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),6.75(d,J＝10.7Hz,2H),4.54(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),4.01(q,J＝9.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.44-3.36(m,1H)。
实施例65
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.18(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.23(m,2H),7.19(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),6.75(d,J＝10.7Hz,2H),4.56-4.50(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.77(s,3H),3.59-3.51(m,1H),3.39(m,1H)。
实施例66
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.39(m,2H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.30(m,1H),6.77(d,J＝10.7Hz,2H),4.60-4.48(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.77-3.71(m,3H),3.59-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,1H)。
实施例67
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.07(m,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,3H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(d,J＝10.8Hz,2H),6.60(dd,J＝7.9,3.4Hz,2H),4.58-4.45(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.59-3.52(m,1H),3.44-3.36(m,1H)。
实施例68
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.23(m,1H),8.20-8.14(m,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),6.78(d,J＝10.7Hz,2H),4.58-4.50(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.75(s,3H),3.60-3.49(m,1H),3.44-3.33(m,1H)。

Claims (10)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003080918590000011
其中：
R1是不存在、Ar3、被0-2个卤素和0-1个Ar4取代基取代的环烷基、或((Ar5)烷基)(H)NCO；
R2是氢、烷基、或CH2CO2H；
Ar1是异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并异噁唑基、异噁唑吡啶基、或苯并噁唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；
Ar2是苯基、吡啶基、或哒嗪基，并且在4-位置中被1个烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基取代并且被0-2个另外的卤素取代基取代；
Ar3是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代；
Ar4是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代的苯基或吡啶基；
Ar5是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代的苯基或吡啶基；并且
Ar6是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是Ar3；R2是氢；Ar1是噁二唑基或噻二唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；Ar2是在4-位置中被1个烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基取代并且被0-2个另外的卤素取代基取代的苯基；Ar3是苯基或吡啶基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代；并且Ar6是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是Ar3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1是噁二唑基或噻二唑基，并且被0-2个卤素、烷基、烷氧基、氟烷基、或氟烷氧基取代基取代；Ar2是在4-位置中被1个烷氧基取代并且被0-2个另外的卤素取代基取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基、OAr6、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、和吡唑基的取代基取代。
7.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
8.一种用于治疗心脏病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述心脏病选自心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、急性冠状动脉疾病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭和心脏医源性损害。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述治疗是在心肌梗塞后进行的。
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