JP2007504150A

JP2007504150A - ピリドモルヒナン（ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類及びピリダジノモルヒナン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類、並びに、それらの使用

Info

Publication number: JP2007504150A
Application number: JP2006524861A
Authority: JP
Inventors: スブラマニヤムアナンサン，; リチャード，ビー．ロスマン，; エドワード，ジェイ．ビルスキー，; フランクポレッカ，
Original assignee: サザン・リサーチ・インスティテュート; ナショナルインスティテュートオンドラッグアビューズナショナルインスティテュートオブヘルス; ユニバーシティオブニューイングランドカレッジオブオステオパシックメディスン; カレッジオブメディスン−ザユニバーシティオブアリゾナヘルスサイエンスィズセンター
Priority date: 2003-08-27
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2007-03-01
Also published as: AU2004267994A1; EP1660088A2; AU2004267994B2; WO2005020914A2; CA2538146A1; US7951817B2; CA2538146C; US7541364B2; EP1660088A4; US20080194568A1; WO2005020914A3; AU2004267994B8; US20090239892A1

Abstract

【課題】本発明は、疼痛患者の治療に有用な化合物の提供を目的とする。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６シクロアルキルアルキル基又はＣ_３−６アルケニル基である；Ｒ’はＨ又はＣ_１−６アルキル基である；ＸはＨ又はＯＨである；Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアロイル基である；ＺはＣＨ又はＮである；ＺがＣＨかつＲがＣ_４シクロアルキルアルキル基又はＣ_４アルケニル基である場合、ＸはＨである）：、そのプロドラッグ及びその医薬品に許容される塩を提供する。上記式の化合物は、疼痛治療用鎮痛剤として、又は、薬物濫用による行動を調節するための、並びに、μアゴニスト耐性及び依存症の発達を調節するための免疫修飾物質として有用である。
【選択図】なし

Description

連邦委託研究又は振興
本発明は、許可第ＤＡ０８８８３号の下に国立薬害研究所の資金提供を受けて実施されたものであり、米国政府は本発明に対して権利を有する。

本発明は、特定のピリドモルヒナン（ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉａｎａｎ）及びピリダジノモルヒナン化合物に関し、より具体的にはオキシモルホン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ナロキソン及びナルトレクソンのピリドモルヒナン及びピリダジノモルヒナン誘導体に関する。本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対してアンタゴニスト活性又は部分アゴニスト活性を示す。また、本発明の多様な化合物は、μアゴニスト特性を有する。

本発明の化合物は、疼痛患者の治療に特に有用である。また、本発明の化合物は、コカイン、アンフェタミン、ヘロイン及び他のオピオイド剤等の薬物濫用者の治療にも好適である。更に、本発明の化合物は、アルコール中毒患者の治療、並びに、自閉症患者及びトゥーレット症候群患者の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、咳止めとして、免疫修飾物質として、かつ、臓器移植患者の臓器拒絶予防に使用してもよい。

慢性疼痛は世界中において大きな健康上及び経済上の問題となっている。疼痛についての生理学及び病理学理論の理解が大きく進歩したにもかかわらず、理想的な鎮痛剤は未だ発見されていない。鎮痛剤の中でもオピオイド型化合物は重度慢性疼痛治療薬として依然効果が高い。例えば、非特許文献１及び２を参照。

オピオイド剤は、７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体ファミリーに属するオピオイド受容体との相互作用により生物学的効果を生じる。μ、δ及びκの三種のオピオイド受容体の存在が明らかになっており、この存在はマウス、ラット及びヒトのｃＤＮＡからこれら三種の受容体をクローニングすることによって確認される。これについては、非特許文献３及び４を参照。

三種のオピオイド受容体は全てヒト中枢神経系に存在し、いずれも疼痛を伝達する役割を有する。強い疼痛治療用鎮痛剤として現在処方されるモルヒネ及び関連のオピオイド類は、主としてオピオイドμ受容体に対するアゴニスト作用により鎮痛活性を呈する。こうした薬物治療は、呼吸抑制、筋硬直、嘔吐、便秘、耐性及び身体依存等の著しい副作用を有するため、全身投与が制限される。例えば、非特許文献５及び６を参照。

多数の証拠から、μ受容体とδ受容体とが物理的又は機能的に相互作用することが示される。例えば、δ受容体に対するアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を有するリガンドは、μアゴニストの鎮痛作用及び副作用を緩和することが示されている。例えば、非特許文献７〜１２を参照。

一方、δ受容体に対するアゴニスト作用によりμ媒介性鎮痛効果が増強され、かつ、δ受容体に対するアンタゴニスト作用により、μアゴニストの鎮痛活性に影響を及ぼさずにμアゴニストの耐性、身体依存及び関連する副作用が抑制される。非ペプチドリガンドであるナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）を使用した研究により、Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄらは、δ受容体アンタゴニストによって、モルヒネの鎮痛作用に影響を及ぼさずに、急性及び慢性モデルマウスのモルヒネに対する耐性発達及び依存症が顕著に減少することを実証した。非特許文献１３を参照。

Ｆｕｎｄｙｔｕｓらにより、ラットにモルヒネ皮下連続投与と同時にδ選択的アンタゴニストＴＩＰＰ［ψ］を脳室内（ｉｃｖ）経路で連続的に点滴すると、モルヒネ耐性及び依存症の発達が顕著に遅くなるという報告がある。非特許文献１４を参照。

Ｓｃｈｉｌｌｅｒらは、ペプチドリガンドＤＩＰＰ−ＮＨ_２［ψ］はｉｎｖｉｔｒｏにおいてμアゴニスト特性／δアンタゴニスト特性両方を呈し、この化合物のｉｃｖ投与により、身体依存を伴わずに鎮痛効果が生じ、かつ、ラットにおいて発達した耐性はモルヒネの場合よりも少ないということを見出した。非特許文献１５及び１６を参照。

δ受容体のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した研究から、δ受容体発現の減少によって、μアゴニストによる痛覚抑制を損じることなく、モルヒネ依存の発達及び／又は発現が減少することが実証された。非特許文献１７及び１８を参照。また、δ受容体ノックアウトマウスを使用した遺伝子欠失研究から、この突然変異マウスは棘上無痛覚を有していてモルヒネに対する鎮痛耐性が発達していないことが示された。非特許文献１９参照。

これらの観察から、オピオイドリガンド、特にμアゴニスト活性／δアンタゴニスト活性両方を呈する非ペプチドリガンドの開発によって、耐性、身体依存及び他の副作用を生じる傾向の低い鎮痛剤の新規開発アプローチが提供されるであろうと示唆される。

ナルトレクソン由来複素環式モルヒナン（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）リガンドに関する研究において、ピリドモルヒナン２ａ（チャート１）はオピオイド受容体結合親和性が高く、δ受容体に対するピリドモルヒナンの結合親和性及びアンタゴニスト活性はピリジン部分の５’位の置換基によって調節されることが見出された。例えば、フェニル基（２ｂ）（チャート１）又は１−ピロリル基等の芳香族基をこの位に導入することによって、結合親和性が高くδアンタゴニスト力価（マウス精管平滑筋標本を使用したバイオアッセイで測定）が改善されたリガンドを得る。非特許文献２０及び２１参照。

興味深いことに、２ｂ（チャート１）のフェニル環置換類似体のうち、ｐ−クロロフェニル化合物（２ｃ）（チャート１）の活性は、ｉｎｖｉｔｒｏ平滑筋アッセイにおいてμアゴニスト特性／δアンタゴニスト特性両方を呈した。上記非特許文献２０参照。鎮痛活性評価において、この化合物は、テールフリック（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ）法において部分アゴニスト活性を呈し、マウスにおけるｉｃｖ又はｉｐ投与後の酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ法において完全アゴニスト活性を呈し、また、複数回のｉｐ注射時に痛覚抑制効果耐性を発現しなかった。選択的アンタゴニストを使用したマウスにおける研究により、この化合物は部分的なμアゴニスト／δアンタゴニストであることが示された。非特許文献２２参照。

しかし、逆説的に、［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合を用いたｉｎｖｉｔｒｏ生化学アッセイにおいて、化合物２ｃ（チャート１）は、モルモット尾状膜（ｃａｕｄａｔｅｍｅｍｂｒａｎｅ）及びヒトμ受容体発現クローニング細胞においてμアゴニスト活性を示さなかった。非特許文献２３参照。
ＵｓｉｎｇＯｐｉｏｉｄＡｎａｌｇｅｓｉｃｔｏＭａｎａｇｅＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎｃａｎｃｅｒＰａｉｎｉｎＰｒｉｍａｒｙＣａｒｅ，Ｊ．Ａｍ．ＢｏａｒｄＦａｍ．Ｐｒａｃｔ．１９９９，１２，２９３−３０６Ｃｈｅｒｎｙ，ＮｅｗＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎＯｐｉｏｉｄＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＣａｎｃｅｒＰａｉｎ，Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｎａｇｅ２０００，９，８−１５Ｄｈａｗａｎら．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＩＩ．ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６，４８，５６７−５９２Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，ＩｎＢｕｒｇｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｙａｎｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈｅｄ．；Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｅｄ．；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９６；Ｖｏｌ．３．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｇｅｎｔｓ；ｐｐ３２１−４４１Ｄｕｔｈｉｅ，ＡｄｖｅｒｓｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＯｐｉｏｉｄＡｎａｌｇｅｓｉｃＤｒｕｇｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．１９８７，５９，６１−７７ｖａｎＲｅｅら，Ｏｐｉｏｉｄｓ，ＲｅｗａｒｄａｎｄＡｄｄｉｃｔｉｏｎ：ＡｎＥｎｃｏｕｎｔｅｒｏｆＢｉｏｌｏｇｙ，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９，５１，３４１−３９６Ｔｒａｙｎｏｒら，δ−ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓａｎｄＣｒｏｓｓ−ｔａｌｋｗｉｔｈ μ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９３，１４，８４−８６Ｒｏｔｈｍａｎら，ＡｌｌｏｓｔｅｒｉｃＣｏｕｐｌｉｎｇＡｍｏｎｇＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｎＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＣｏｍｐｌｅｘ，ＩｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１０４，ＯｐｉｏｉｄＩＨｅｒｔｚら，Ｅｄｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；ｐｐ２１７−２３７Ｊｏｒｄａｎら，Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−ＣｏｕｐｌｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＨｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎＭｏｄｕｌａｔｅｓＲｅｃｅｐｔｏｒＦｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ１９９９，３９９，６９７−７００Ｇｅｏｒｇｅら，Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ μ− ａｎｄ δ−ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２６１２８−２６１３５Ｌｅｖａｃら，ＯｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｏｖｅｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＵｎｉｔｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，２，７６−８１Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄら，ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＢｌｏｃｋａｇｅｏｆＤｅｌｔａＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓＰｒｅｖｅｎｔｓｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＭｏｒｐｈｉｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅｉｎＭｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９１，２５８，２９９−３０３Ｆｕｎｄｙｔｕｓら，ＡｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆＭｏｒｐｈｉｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅ δ−ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＴＩＰＰ［ψ］，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２８６，１０５−１０８Ｓｃｈｉｌｌｅｒら，ＦｏｕｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆＯｐｉｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅｓｗｉｔｈｍｉｘｅｄ μ Ａｇｏｎｉｓｔ／δ ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＡｎａｌｇｅｓｉａ１９９５，１，７０３−７０６Ｓｃｈｉｌｌｅｒら，ＴｈｅＯｐｉｏｉｄ μ Ａｇｏｎｉｓｔ／δ ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＤＩＰＰ−ＮＨ２［ψ］ＰｒｏｄｕｃｅｓａＰｏｔｅｎｔＡｎａｌｇｅｓｉｃＥｆｆｅｃｔ，ＮｏＰｈｙｓｉｃａｌＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，ａｎｄＬｅｓｓＴｏｌｅｒａｎｃｅｔｈａｎＭｏｒｐｈｉｎｅｉｎＲａｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３５２０−３５２６Ｓｕｚｕｋｉら，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｔｏ δ ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＭｏｒｐｈｉｎｅＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅｉｎＭｉｃｅ，ＬｉｆｅＳｃｉ．１９９７，６１，ＰＬ１６５−１７０Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｚら，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏＯｐｉｏｉｄＭｕａｎｄＤｅｌｔａＲｅｃｅｐｔｏｒｓＲｅｄｕｃｅｄＭｏｒｐｈｉｎｅＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅｉｎＭｉｃｅ：ＲｏｌｅｏｆＤｅｌｔａ−２ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８０，１４２３−１４３１Ｚｈｕら，ＲｅｔｅｎｔｉｏｎｏｆＳｕｐｒａｓｐｉｎａｌＤｅｌｔａ−ｌｉｋｅＡｎａｌｇｅｓｉａａｎｄＬｏｓｓｏｆＭｏｒｐｈｉｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎ δ ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＫｎｏｃｋｏｕｔＭｉｃｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４，２４３−２５２Ａｎａｎｔｈａｎら（Ｉ），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＮａｌｔｒｅｘｏｎｅ−ＤｅｒｉｖｅｄＰｙｒｉｄｏ− ａｎｄＰｙｒｉｍｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３５２７−３５３８Ａｎａｎｔｈａｎら（ＩＩ），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆ５’−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１７−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２’，３’：６，７］ｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，５２９−５３２Ｗｅｌｌｓら，ＩｎＶｉｖｏＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＳｏＲＩ９４０９，ａＮｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃＯｐｉｏｉｄ μ−Ａｇｏｎｉｓｔ／δ−ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＴｈａｔＰｒｏｄｕｃｅｓＬｉｍｉｔｅｄＡｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅＴｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＭｏｒｐｈｉｎｅＰｈｙｓｉｃａｌＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５９７−６０５Ｘｕら，ＳｏＲＩ−９４０９，ａＮｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅＯｐｉｏｉｄ μ ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔ／δ ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＦａｉｌｓｔｏＳｔｉｍｕｌａｔｅ［３５Ｓ］−ＧＴＰ−γ−ＳＢｉｎｄｉｎｇａｔＣｌｏｎｅｄＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００１，５５，５０７−５１１

本発明は、疼痛患者の治療に有用な化合物の提供を目的とする。

本発明は次式の化合物：

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_４−６シクロアルキルアルキル基及びＣ_３−６アルケニル基からなる群より選択される；Ｒ’はＨ又はＣ_１−６アルキル基である；ＸはＨ又はＯＨである；Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基及びアロイル基からなる群より選択される；ＺはＣＨ又はＮであり、ＺがＣＨかつＲがＣ_４シクロアルキルアルキル基又はＣ_４アルケニル基である場合、ＸはＨである）：、そのプロドラッグ及びその医薬品に許容される塩に関する。

また、本発明は、少なくとも一種の上記化合物の疼痛治療有効量の患者への投与を含むことを特徴とする疼痛患者の治療にも関する。

本発明の更なる態様は、少なくとも一種の上記化合物の免疫修飾有効量の患者への投与を含むことを特徴とする免疫修飾物質を要する患者の治療に関する。

本発明のまた別の態様は、少なくとも一種の上記化合物の薬物濫用治療有効量の投与を含むことを特徴とする薬物濫用患者の治療に関する。

本発明の別の態様は、モルヒネ等の少なくとも一種の上記化合物の、μアゴニスト耐性又は依存症に対する緩和有効量の患者への投与を含むことを特徴とするμアゴニスト依存症又は耐性を有する患者の治療に関する。

本発明の他の目的及び利点は下記の詳細な記載により当業者には容易に明白になるであろう。下記の詳細な記載は、本発明の実施にあたり最良の態様の例として本発明の好ましい実施形態を単に記載したものである。本発明には、本発明の範囲を超えない限り様々な明白な点において改変可能であることが理解されるであろう。従って、本記載は本質的に例と見なされるべきであり、何ら限定を加えるものではない。

図面の簡単な説明
図１は、ＳＮＣ−８０刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の７ｊ（チャート１）による阻害を示す濃度反応曲線である。

図２は、５５℃テールフリック試験における７ｈ（チャート１）（ｉｃｖ）の痛覚抑制用量−及び時間−反応曲線である。

図３は、前処理（β−ＦＮＡ、１９ｎｍｏｌ、ｉｃｖ、−２４ｈ）をした場合及びしない場合の、７ｈ（チャート１）（ｉｃｖ）についての痛覚抑制用量−及び時間−反応曲線である。

図４は、未投薬コントロールマウス、及び、モルヒネ又は７ｈ（チャート１）のＡ_９０投与量を一日二回三日間複数回ｉｃｖ注射したマウスについての痛覚抑制用量反応曲線である。

本発明の化合物、そのプロドラッグ及びその医薬品に許容される塩は、次式で示される：

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_４−６シクロアルキルアルキル基及びＣ_３−６アルケニル基からなる群より選択される；Ｒ’はＨ又はＣ_１−６アルキル基である；ＸはＨ又はＯＨである；Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基及びアロイル基からなる群より選択される；ＺはＣＨ又はＮであり、ＺがＣＨかつＲがＣ_４シクロアルキルアルキル基又はＣ_４アルケニル基である場合、ＸはＨである）。本発明のある好ましい態様によれば、ＺがＣＨ、かつ、ＲがＣ_４−６シクロアルキルアルキル基又はＣ_３−６アルケニル基である場合、ＸはＨである。更に、代表的なＺはＣＨである。

本発明の記載に使用する種々の用語の定義を下記に列挙する。特定の場合において個別に又は語群の一部として限定されない限り、本明細書全体において下記定義を適用する。

「アリール（基）」という用語は、フェニル（基）、ナフチル（基）、ビフェニル（基）及びジフェニル（基）等の、環内に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を指す。いずれの基も置換基を有してよい。アリール基に対する代表的な置換基としては、アミノ基、ニトロ基、ハロ基及びアルキル基が含まれる。

「アルキル（基）」という用語は、１〜２０個、代表的には１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の無置換炭化水素基を指す。「低級アルキル（基）」という表現は、１〜４個の炭素原子を有する無置換アルキル基を指す。

好適なアルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が含まれる。分枝鎖を有するアルキル基の例としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が含まれる。

「アルケニル（基）」という用語は、代表的には３〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の無置換炭化水素基を指す。

「アラルキル（基）」又は「アルキルアリール（基）」という用語は、ベンジル基又はフェネチル基等のアルキル基で直接結合したアリール基を指す。

「シクロアルキル（基）」という用語は、一般的に３〜９個の炭素原子を有する、環式炭化水素環を指し、その代表例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられる。

「シクロアルキルアルキル（基）」という用語は、一般的に３〜６個の炭素原子を有する、アルキル置換炭化水素環を指し、その代表例としてはシクロプロピルアルキル基が挙げられる。

「アロイル（基）」という用語はＣ（Ｏ）−アリール部を指し、アリール部分とは、環内に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を指す。

「ヘテロアリール（基）」という用語は、任意に置換又は無置換の不飽和芳香族環基、例えば、環内に少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する、５又は７員環の単環式、７〜１１員環の二環式、又は、１０〜１５員環の三環式の環を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の個々の環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していてよく、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてよい。

本発明の化合物の医薬品に許容される塩には、その医薬品に許容される無機酸及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。塩基に由来する塩として好適なものには、ナトリウム塩及びアンモニウム塩等のアルカリ塩が含まれる。

種々の窒素系官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグ形態としては、下記の種の誘導体が含まれていてよい（式中、Ｒ基は、それぞれ独立して、上述したように、水素、置換又は無置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基であってよい）。
（ａ）カルボキサミド類、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバミン酸エステル類、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）カルバミン酸（アシルオキシ）アルキルエステル類、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン類、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ_２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ_２）
（ｅ）シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、−Ｎ＝ＣＲ_２

本発明の好ましい化合物は、ＲがＣＨ_３かつＸがＨであるものである。

本発明の特定の化合物のいくつかは次式で示される。
１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−（４−クロロフェニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシル−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシル−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−［（２−シクロヘキシル）エチル］−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−［（２−シクロヘキシル）エチル］−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−シクロヘキシル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−シクロヘキシル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−アリル−５’−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５’−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５’−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５’−（２−メチルフェニル）−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（２−ニトロフェニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−アミノフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（２−ピリジル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；及び、
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（４−キノリニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン

本発明の化合物は、従来のモルヒナンについて既に示されたＡｎａｎｔｈａｎらの上記文献（Ｉ）及び（ＩＩ）中に開示されるピリジン環形成反応法によって、市販のモルヒナンケトンから調製可能である。下記スキーム１中に図示するように、ナロキソン（４）又はヒドロモルホン（６）と４−クロロフェニルマロンジアルデヒド（９）との酢酸アンモニウム存在下における酢酸中での縮合によって、対応するピリジン化合物７ａ及び７ｈをそれぞれ得る。オキシモルホン（５）が市販されておらず入手不可能であるため、目標化合物がオキシモルホン構造を有する場合には、オキシコドン（８）を出発原料として使用し調製する。この場合、標準反応条件下での８とアルデヒド９との縮合によってメチルエーテル７ｏを得、これをその後、ＢＢｒ_３を使用するフェノールＯ−脱メチル反応によって７ｄに変換する。ヒドロモルホン（６）をエンアミノアルデヒド（ｅｎａｍｉｎｏａｌｄｅｈｙｄｅ）１０〜１４及び酢酸アンモニウムと反応させることにより、目標化合物７ｆ、７ｇ及び７ｉ〜ｋを得る（スキーム２）。オキシコドン（８）とアルデヒド１０〜１２を反応させることによって対応するメチルエーテル７ｍ、７ｎ及び７ｐを得、その後これらをＢＢｒ_３を使用した脱メチル反応に供し、目標化合物７ｂ、７ｃ及び７ｅをそれぞれ得る。２ｃの１４−デオキシ類似体は、スキーム３中に示す一連の反応によって合成する。ヒドロコドン（１５）とマロンジアルデヒド９とのピリジン環形成反応によってピリドモルヒナン１６を得、これを次にクロロギ酸ビニルと反応させ、生じたカーバメート中間体を加水分解することにより、Ｎ−ｎｏｒ構造を有する化合物１７へと転換させる。シクロプロピルメチル臭化物で１７をアルキル化した後にエーテル基からメチル基を除去することによって、所望の目標化合物７ｌを得る。

^ａ試薬及び反応条件：（ａ）ＡｃＯＮＨ_４、ＡｃＯＨ、還流、１８時間；（ｂ）ＢＢｒ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−２０℃、４時間

^ａ試薬及び反応条件：（ａ）ＡｃＯＮＨ_４、ＡｃＯＨ、還流、１８時間；（ｂ）１０、１１又は１２、ＡｃＯＮＨ_４、ＡｃＯＨ、還流、１８時間；（ｃ）ＢＢｒ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−２０℃、４時間

^ａ試薬及び反応条件：（ａ）９、ＡｃＯＮＨ_４、ＡｃＯＨ、還流、１８時間；（ｂ）クロロギ酸ビニル、Ｋ_２ＣＯ_３、１，２−ジクロロエタン、還流、３６時間；（ｃ）２ＮＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流、２時間；（ｄ）臭化シクロプロピルメチル、ＮａＨＣＯ_３、ＥｔＯＨ、還流、１４時間；（ｅ）ＢＢｒ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−２０℃、４時間

下記例は本発明を例証したものであり、本発明は下記例に限定されない。下記例において、融点は開口毛管中で融点測定装置Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐにより測定し、補正は実施していない。^１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ３００ＮＢ分光計により３００．６３５ＭＨｚにおいて記録する。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側での１００万分の１として示す。スペクトルは、プロトンデカップリングの補助により指定する。質量スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ社製ＭＡＴ３１１Ａ二重収束質量分析計で、高速原子衝撃（ＦＡＢ）法により、又は、ＢｒｕｋｅｒＢＩＯＴＯＦＩＩを使用してエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により記録する。分析結果は元素記号で示し、理論値±０．４％の範囲内である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ社製シリカゲルＧＦ０．２５ｍｍプレート上で実施する。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）により実施する。収率は精製化合物の収率であり、最適化はしていない。

＜１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−（４−クロロフェニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ａ）＞
塩酸ナロキソン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）マロンジアルデヒド（０．５５２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４２１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加熱し、油浴中で１３０〜１３５℃においてアルゴン雰囲気下で１８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水で処理し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液により混合物のｐＨを８にする。分離した固体をろ過により回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解してブラインで洗浄する。有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。溶離液としてＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９８．５：０．１：０．５）を使用することにより粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィで分離し、所望の生成物７ａ（０．３８５ｇ、３０％）を得る。

融点１６８〜１７２℃；ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．２（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、９７：２．５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，４Ｈ，Ｃ−９Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２），４．８０−５．５０（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４，ＯＨ），５．１８−５．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ_２），５．５９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），５．７８−５．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ_２），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４７３（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３・０．１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｂ）＞
塩酸オキシコドン（２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（０．８４５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．３１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、油浴中で１３０〜１３５℃においてアルゴン雰囲気下で１８時間還流する。上記７ａの調製方法と同様に反応混合物の処理及び粗生成物の精製を実施し、６，７−ジデヒドロ−４、５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｍ）（０．７９２ｇ、４０％）を得る。

融点２１０〜２１２℃；ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．４（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８０−１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５０−２．７８（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．５−５．８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，１Ｈ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び４．６Ｈｚ，Ｃ−５’ Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），８．５６−８．５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３５１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

７ｍ（０．６７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。３０分後、反応物を−１５〜−２０℃まで加温し、４時間撹拌する。その後混合物をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、室温まで加温する。更に３０分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９７．５：２：０．５）を使用することにより粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィで分離し、７ｂ（０．１７９ｇ，２８％）を得る。

融点＞２３０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ １．５２−１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．４４−２．６２（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１４ＯＨ），５．２８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１Ｈ，Ｃ−２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び４．７Ｈｚ，Ｃ−５’ Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び１．４Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７及び１．５Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３３７（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３・０．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｃ）＞
塩酸オキシコドン（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクロレイン（１．４０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）（Ｃｏｐｐｏｌａら．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＲｅａｃｔｉｏｎｏｆ２−Ａｒｙｌ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｒｏｌｅｉｎｓ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１１，５１−５６参照）及び酢酸アンモニウム（１．３１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｎ））（１．３２５ｇ、５５％）を得る。

融点＞２５０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５２−２．８４（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，６Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−５’ ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），８．７９−８．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４２７（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

メチルエーテル７ｎ（０．１８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）と、７ｍから７ｂを調製する上記方法と同様に反応させ、７ｃを０．１１２ｇ（６１％）得る。

融点１９０〜１９２℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５３−２．８２（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），４．２−５．６８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，６Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−５’ ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），８．７２−８．７３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４１３（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３・０．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｄ）＞
塩酸オキシコドン（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）マロンジアルデヒド（０．５８４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４３８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｏ）（０．５２７ｇ，４０％）を得る。

融点１１２〜１１４℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５２−２．８３（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．７−４．８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３・０．１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

メチルエーテル７ｏ（０．３５２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液をＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）と、７ｍから７ｂを調製する上記方法と同様に反応させ、７ｄを０．１３２ｇ（３９％）得る。

融点１９６〜１９８℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．４９−２．８１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），４．８−５．７（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４７（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｅ）＞
塩酸オキシコドン（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（２．１６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）（Ｓｔａｃｅｙら．ＰｙｒｉｄｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＩｎｄｕｃｉｎｇＴｉｌｌｅｒｉｎｇａｎｄＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＴｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．６７５１１，１９８２；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９８３，９８，１９８０２８参照）及び酢酸アンモニウム（１．３１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｐ）（０．７９ｇ，２８％）を得る。

融点＞２３０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．４（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５１−２．８３（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．５−５．２（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，１Ｈ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ５０５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２７Ｈ_２５ＢｒＮ_２Ｏ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

メチルエーテル７ｐ（０．５０８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液をＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）と、７ｍから７ｂを調製する上記方法と同様に反応させ、７ｅを０．１９８ｇ（４０％）得る。

融点１９６〜１９８℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５３−２．８１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），４．４−５．８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４ＯＨ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４９１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｆ）＞
塩酸ヒドロモルホン（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（０．３６９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４７７ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、油浴中で１３０〜１３５℃において１８時間還流する。上記７ａの調製方法と同様に反応混合物の処理及び粗生成物の精製を実施し、所望の生成物７ｆ（０．２１５ｇ、２２％）を得る。

融点１６４〜１６６℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９５：４．５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．０１−２．３４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．５４−２．７７（ｍ，６Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ_２），２．６９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び４．７Ｈｚ，Ｃ−５’ Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７及び１．１Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ），８．５２−８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３２１（ＭＨ）^＋Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２・０．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｇ）＞
塩酸ヒドロモルホン（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクロレイン（０．６５１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）（Ｃｏｐｐｏｌａらの上記文献参照）及び酢酸アンモニウム（０．４７７ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、７ｇ（０．５４ｇ，４４％）を得る。

融点１８２〜１８４℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９５：４．５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．３１−２．６７（ｍ，６Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ_２），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），４．８−５．６（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ），５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，６Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−５’−ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９７（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２・０．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｈ）＞
塩酸ヒドロモルホン（１０．０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）マロンジアルデヒド（６．８１ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．７９ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１４０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、７ｈ（３．０３３ｇ，２３％）を得る。

融点１８８〜１９０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９７−２．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．３０−２．４８（ｍ，３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

上記化合物のＥｔＯＨ溶液を、塩化水素２ＭのＥｔ_２Ｏ溶液で処理する。溶媒を減圧下で除去し、Ｅｔ_２Ｏとともに粉砕することによって、７ｈ・２ＨＣｌ塩を得る。融点２７６〜２７８℃；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｉ）＞
塩酸ヒドロモルホン（３．０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（２．６０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）（Ｓｔａｃｅｙらの上記文献参照）及び酢酸アンモニウム（１．４５ｇ，１８．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、７ｉ（０．９３ｇ，２１％）を得る。

融点１８６〜１８８℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．３３−３．０８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８及び２．４Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４’ Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２Ｈ’’，Ｃ−６Ｈ’’），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６Ｈ’）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｊ）＞
塩酸ヒドロモルホン（１．００ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（Ｃｏｐｐｏｌａらの上記文献参照）（１．１３５ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４７８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、７ｊ（０．２５ｇ，１７％）を得る。

融点１８４〜１８６℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９７−２．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．３０−２．４８（ｍ，３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），４．８−５．６（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び２．１Ｈｚ，Ｃ− ５Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｃ− ４Ｈ’），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，Ｃ−２’’ Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｋ）＞
塩酸ヒドロモルホン（１．００ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（１．１３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）（Ｂｉｚｉｅｒｅら．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＮｉｔｒｏｇｅｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．１６９１３９，１９８６；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９８６，１０５，９７３１９参照）及び酢酸アンモニウム（０．７１６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、７ｋ（０．４６４ｇ，３２％）を得る。

融点１９８〜２００℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９４．５：５：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９６−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．３０−２．７１（ｍ，６Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ_２），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ−６’’ Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び２．１Ｈｚ，Ｃ− ５’’ Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ− ４’ Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−３’’ Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｌ）＞
従来の方法で酸性酒石酸塩から得られたヒドロコドン（５．８３８ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）マロンジアルデヒド（５．４６ｇ，２９．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．５１ｇ，５８．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液と上記７ａの調製方法と同様に反応させ、５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（１６）（４．７０ｇ，５５％）を得る。

融点２３４〜２３７℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．５７（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ，９：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．３２−２．５４（ｍ３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ，Ｃ−８Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），５．５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

化合物１６（２．８５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解した溶液中に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を不活性雰囲気下で撹拌し、クロロギ酸ビニル（４．１ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を３６時間還流してろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をエタノール（１５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に２ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間還流する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を水で処理し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の添加により混合物のｐＨを７〜８にする。その後、混合物をＣＨＣｌ_３（４×１００ｍＬ）で抽出する。この抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をろ過により除去することによって粗生成物を得、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９８．５：１：０．５）を使用することによりこの粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィで分離して、５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（１７）（１．４７ｇ、５３％）を得る。

融点２４６〜２４８℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．４４（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ，９：１）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．６９−１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ− １５Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１４Ｈ），２．５９−２．７８（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１０Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），５．４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２・０．４Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

化合物１７（１．３７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（５．３３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物にシクロプロピルメチル臭化物（２．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で１６時間還流する。その後、この混合物を濃縮し、水（１８０ｍＬ）を残渣に添加する。この混合物をＣＨＣｌ_３（４×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＣＯ_３で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去することによって粗生成物を得、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９８．５：１：０．５）を使用することによりこの粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィで分離して、５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン（７ｑ）（０．９３ｇ、７６％）を得る。

融点１９６〜１９８℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．１４−０．１９及び０．５３−０．５９（２ｍ，４Ｈ，ＣｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ_２ＣＨ_２），０．８５−０．８９（ｍ，１Ｈ，ＣｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ），１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．２８−２．６６（ｍ，７Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ，及びＮＣＨ_２−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．８１−２．８６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），５．５６（ｓ１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４８５（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_３０Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

メチルエーテル７ｑ（０．８３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液をＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）と、７ｍから７ｂを調製する上記方法と同様に反応させ、７ｌを０．２２７ｇ（２８％）得る。

融点１７８〜１８０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，９６．５：３：０．５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．１３−０．１９及び０．５１−０．５７（２ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ_２ＣＨ_２），０．８５−０．９３（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ），１．９６−２．１６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１５Ｈ_２），２．２８−２．６６（ｍ，７Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１６Ｈ，及びＮＣＨ_２−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１６Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．２−５．８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７１（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２９Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン（１８）＞
塩酸ナルトレクソン（０．３７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）及びフェニルグリオキサール（０．９３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を冷蔵庫の中で１６時間静置する。その後、この混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせてブラインで灰化させ、濃縮無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）中にとり、ヒドラジン水和物（０．１１９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、溶離液としてＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（９８：２）を使用することにより粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製し、１８を得る。収率０．０８ｇ（１８％）。

融点１６２〜１６４℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．７４（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ，９：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．１４−０．２１及び０．５４−０．６３（２ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ_２ＣＨ_２），０．８４−０．９９（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３６−２．５１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ，及びＮＣＨ_２−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．６３−２．８１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１６Ｈ，Ｃ−１０Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．６−５．８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４ＯＨ），５．８５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，４Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ，Ｃ−２’ Ｈ，Ｃ−３’ Ｈ，Ｃ−５’Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１’ Ｈ，Ｃ−６’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５４（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン（１９）＞
塩酸ナルトレクソン（０．３７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４−（クロロフェニル）グリオキサール（０．７４６ｇ、４ｍｍｏｌ）と反応させ、その後上記１８の調製方法と同様にヒドラジン水和物（０．１２４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、１９を得る。収率０．０７ｇ（１４％）。

融点１７２〜１７４℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．４７（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ，９５：５）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．１３−０．２２及び０．５５−０．６３（２ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ_２ＣＨ_２），０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＣＨ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ，及びＮＣＨ_２−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．６４−２．８１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１６Ｈ，Ｃ−１０Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ−９Ｈ），３．６−５．８（ｂｒｏａｄｈｕｍｐ，２Ｈ，Ｃ−３ＯＨ，Ｃ−１４ＯＨ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，Ｃ−２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ−１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３’’ Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−４’Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４８８（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３・０．５ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン（２０）＞
塩酸ヒドロモルホン（０．５０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をフェニルグリオキサール（０．９８８ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、その後上記１８の調製方法と同様にヒドラジン水和物（０．１９５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）と反応させて、２０を得る。収率０．１６ｇ（２６％）。

融点２０４〜２０６℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．４７（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ８５：１５）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．００−２．５２（ｍ，６Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ_２，Ｃ−１４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６及び１６．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１Ｈ，Ｃ−２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３’’Ｈ，Ｃ−５’’ Ｈ，Ｃ−４’’ Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’ Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９８（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン（２１）＞
塩酸ヒドロモルホン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を４−（クロロフェニル）グリオキサール（２．３２ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、その後上記１８の調製方法と同様にヒドラジン水和物（０．２３２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、３０を得る。収率０．１９５ｇ（１５％）。

融点１７８〜１８０℃；ＴＬＣ，Ｒ_ｆ０．３９（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ９：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．００−２．６１（ｍ，６Ｈ，Ｃ−８Ｈ_２，Ｃ−１４Ｈ，Ｃ−１５Ｈ，Ｃ−１６Ｈ_２），２．３３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３），２．６１−２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８及び１６．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ），２．９４−３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ−１０Ｈ）３．１２−３．２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１Ｈ，Ｃ−２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’’Ｈ，Ｃ−５ ’’Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４’ Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’’ Ｈ，Ｃ−６’’Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３ＯＨ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３２（ＭＨ）^＋．Ａｎａｌ．（Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

＜＜生物学＞＞
＜オピオイド受容体の結合＞
目標化合物のオピオイドδ及びμ受容体結合親和性を、［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（Ｒｏｔｈｍａｎら，ＬＹ１６４９２９：ＡＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅＬｉｇａｎｄｆｏｒｔｈｅＬｏｗｅｒＡｆｉｎｉｔｙ［^３Ｈ］Ｄ−Ａｌａ^２−Ｄ−Ｌｅｕ^５−ＥｎｋｅｐｈａｌｉｎＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓ．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ１９８８，１１，１３−１６を参照）及び［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（Ｒｏｔｈｍａｎら，ＲＴＩ−４６１４−４：ＡｎＡｎａｌｏｇｏｆ（＋）−ｃｉｓ−３−Ｍｅｔｈｙｌｆｅｎｔａｎｙｌｗｉｔｈａ２７，０００−ｆｏｌｄＢｉｎｄｉｎｇＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＭｕＶｅｒｓｕｓＤｅｌｔａＯｐｉｏｉｄＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓ．ＬｉｆｅＳｃｉ．１９９１，４８，ＰＬ１１１−ＰＬ１１６を参照）のラット脳膜結合の阻害によって測定する。１００ｎＭのＤＡＭＧＯにより［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥのμ受容体への結合を封鎖した。上記化合物のκ受容体親和性を、以前に報告された方法（Ａｎａｎｔｈａｎらの上記文献（Ｉ）及び（ＩＩ）；Ａｎａｎｔｈａｎら．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄＢｉｏａｓｓａｙｏｆＮａｌｔｒｉｎｄｏｌｅＡｎａｌｏｇｕｅｓＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｎｔｈｅＩｎｄｏｌｉｃＢｅｎｅｚｅｎｅＭｏｉｅｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２８７２−２８８１を参照）を使用して、［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３（Ｒｏｔｈｍａｎら．ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＯｐｉｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＯｔｈｅｒＤｒｕｇｓｗｉｔｈＦｏｕｒＫａｐｐａＯｐｉｏｉｄＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇＢｒａｉｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１９９０，１１，３１１−３３１を参照）のモルモット脳膜結合の阻害によって測定する。目標化合物７ａ〜ｌについてのδ、μ及びκオピオイド受容体の結合親和性及び結合選択率を表１中に示す。対応する目標のフェノール酸の中間体としてフェノールメチルエーテル化合物７ｍ〜ｑを調製する。これらメチルエーテルについても結合親和性を評価した。これらエーテルについての親和性データ、及び、先の化合物２ａ〜ｃについて上述したデータを表１中に示す。

［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１〜３ｎＭ）及びラット脳膜（Ｒｏｔｈｍａｎらの上記文献（ＩＩ）を参照）を使用し、上述の方法にいくつかの改変を加えてＭｕ結合部位を標識する。凍結ラット脳を部分解凍し、氷冷１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）（１０ｍＬ／脳）中でポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）によりホモジナイズしたものを使用して、ラット膜を毎日調製する。その後、膜を３００００ｇで１０分間二回遠心分離する。遠心分離後は毎回、氷冷バッファー中に再度懸濁する。二回目の遠心分離の後、２５℃の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（５０ｍＬ／脳））中に膜を再度懸濁する。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）と共に２５℃で２時間インキュベートした。レバロルファン２０μＭを使用して非特異的結合を測定した。［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（２ｎＭ）及びラット脳膜（Ｒｏｔｈｍａｎらの上記文献（ＩＩＩ）を参照）を使用し、上述の方法にいくつかの改変を加えてδ結合部位を標識する。凍結ラット脳を部分解凍し、氷冷１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）（１０ｍＬ／脳）中でポリトロンによりホモジナイズしたものを使用して、ラット膜を毎日調製する。その後、膜を３００００ｇで１０分間二回遠心分離する。遠心分離後は毎回、氷冷バッファー中に再度懸濁する。二回目の遠心分離の後、２５℃の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（５０ｍＬ／脳））中に膜を再度懸濁する。１００ｍＭ塩化コリン、３ｍＭＭｎＣｌ_２、μ位への結合を封鎖する１００ｎＭＤＡＭＧＯ、及び、ＰＩＣを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で２５℃で２時間インキュベートした。レバロルファン２０μＭを使用して非特異的結合を測定する。［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３（２ｎＭ）を使用し、上述の方法にいくつかの改変を加えてκ結合部位を標識した。部分解凍したモルモット脳を氷冷１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）（１０ｍＬ／脳）中でポリトロンによりホモジナイズしたものを使用して、モルモット脳膜を毎日調製した。その後、膜を３００００ｇで１０分間二回遠心分離した。遠心分離後は毎回、氷冷バッファー中に再度懸濁した。二回目の遠心分離の後、２５℃の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（７５ｍＬ／脳））中に膜を再度懸濁する。１μｇ／ｍＬカプトプリル及びＰＩＣを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で２５℃で２時間インキュベートした。Ｕ６９，５９３を１μＭ使用して非特異的結合を測定する。８〜１０とおりの濃度の試験薬で^３Ｈリガンドをそれぞれ二回ずつ置き換える。１０％ＤＭＳＯ含有１０ｍＭＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）中に上記試験薬を溶解して１ｍＭ溶液とし、その後に希釈する。薬の希釈は全て、ウシ血清アルブミン１ｍｇ／ｍＬ含有１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で実施する。洗浄は全て、氷冷１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で実施する。

＜［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ＞
全ての化合物（濃度１０μＭ）について、ｉｎｖｉｔｒｏにおけるμ、δ及びκ受容体に対するアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性のスクリーニングを、モルモット尾状膜［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにより先に報告された方法で実施する（Ｔｈｏｍａｓら（Ｉ），ＯｐｔｉｃａｌｌｙＰｕｒｅ（−）−４−［（Ｎ−Ａｌｌｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ−ａｍｉｎｏ］−Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅＤｉｓｐｌａｙｓＳｅｌｅｃｔｉｖｅＢｉｎｄｉｎｇａｎｄＦｕｌｌＡｇｏｎｉｓｔＡｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｔｈｅＤｅｌｔａＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，３３４７−３３５０；Ｔｈｏｍａｓら（ＩＩ），ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｎＯｐｉｏｉｄ κ ＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅ−ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＮ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｆｏｒ（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５１８８−５１９７；Ｐａｒｔｉｌｌａら，ＯｐｉｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｔｕｄｉｅｓ．１３．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＷｉｔｈｔｈｅ［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−ＳＢｉｎｄｉｎｇＡｓｓａｙ．Ａｎａｌｇｅｓｉａ，１９９９，４，２７−３２を参照）。

研究対象受容体以外の受容体を封鎖するための選択的アンタゴニスト（固定濃度）が存在しない場合及び存在する場合において、各化合物による［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激を測定し、アゴニスト活性を試験する。次の選択的アンタゴニストリガンドを使用する：μ受容体を封鎖するためにＣＴＡＰ（２μＭ）、δ受容体を封鎖するためにＴＩＰＰ（１μＭ）及びκ受容体を封鎖するためにｎｏｒ−ＢＮＩ（６ｎＭ）（Ｔｈｏｍａｓらの上記文献（Ｉ）を参照）。選択的アゴニスト（１０μＭ）による［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激を試験化合物が阻害する能力の測定によって、各化合物のアンタゴニスト特性を決定した。δ受容体を阻害するためにＳＮＣ−８０、μ受容体を阻害するためにＤＡＭＧＯ及びκ受容体を阻害するためにＵ６９，５９３（Ｔｈｏｍａｓらの上記文献（ＩＩ）及びＰａｒｔｉｌｌａらの上記文献を参照）。濃度−反応曲線を使用し、結合Ｋ_ｉ値（表１）並びに初期［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおけるアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性の特性に基づいて化合物を選択し、より詳細な研究に供する。各化合物のアゴニスト効力を、標準アゴニストによる刺激と比較した刺激率として表す。結果を表２中に示す。

［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイは先に報告された方法（Ｔｈｏｍａｓら（ＩＩ））によって実施した。モルモット尾状膜（１．６７ｍＭＤＴＴ及び０．１５％ＢＳＡを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）３００μＬ中にタンパク質１０〜２０μｇ）を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、１００μＭＧＤＰ、０．１％ＢＳＡ、０．０５〜０．０１ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ及び様々な濃度の薬剤を含む反応バッファー２００μＬを満たした９６ウェルポリスチレンプレートに添加する。反応混合物を２２℃で３時間インキュベートした（平衡）。氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）０．５ｍＬの添加により反応を停止させ、その後、あらかじめ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）に浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィルタにより急速吸引ろ過を実施する。氷冷Ｈ_２Ｏ（４℃）０．５ｍＬでフィルタを二回洗浄する。液体シンチレーション分光器により効率９８％で結合放射能を計数した。１０μＭＧＴＰ−γ−Ｓの存在下で非特異的結合を測定する。

一回目のスクリーニング実験において、選択的アンタゴニスト（６０００ｎＭＣＴＡＰ、６ｎＭｎｏｒ−ＢＮＩ又は２０ｎＭＮＴＩ又は５００ｎＭＴＩＰＰ）及び選択的アゴニスト（１０μＭＳＮＣ８０、１０μＭＤＡＭＧＯ又は１０μＭＵ６９，５９３）が存在しない場合及び存在する場合において各試験薬（濃度１０μＭ）を試験し、そのアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を測定する。顕著なアゴニスト活性を示す化合物について更にその特徴を調べる。この場合、次の「封鎖」濃度（Ｔｈｏｍａｓらの上記文献（Ｉ））の選択的アンタゴニストの存在下でアゴニスト用量反応曲線（データ点：１０点）を作成する；μ受容体（１０００ｎＭＴＩＰＰ、６ｎＭｎｏｒ−ＢＮＩ）、δ受容体（２０００ｎＭＣＴＡＰ、６ｎＭｎｏｒ−ＢＮＩ）及びκ受容体（１０００ｎＭＴＩＰＰ、２０００ｎＭＣＴＡＰ）。各曲線について、標準アゴニスト（ＤＡＭＧＯ、Ｕ６９，５９３又はＳＮＣ８０）の濃度は１０μＭである。データは、標準アゴニストによる刺激と比較した刺激率として表す。別記されるように（Ｔｈｏｍａｓらの上記文献（ＩＩ）及びＰａｒｔｉｌｌａらの上記文献）、顕著なアンタゴニスト活性を示す化合物について完全な用量反応曲線により更に評価し、１０μＭＤＡＭＧＯ、１０μＭＳＮＣ８０又は１０μＭＵ６９，５９３を使用したアゴニスト刺激性［３５Ｓ］−ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の阻害のＫ_ｉ相関値を決定する。

＜データ分析＞
オピオイド結合アッセイについては別個の実験二回分、［^３５Ｓ］−ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイについては実験三回分のデータをプールし、非線形最小二乗法曲線適合プログラムＭＬＡＢ−ＰＣ（ＣｉｖｉｌｉｚｅｄＳｏｆｔｗａｒｅ社、メリーランド州ベセズダ）を２パラメータロジスティック方程式（Ｒｏｄｂａｒｄら，ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＲａｎｄｏｍＥｒｒｏｒｓｉｎｔｈｅＲａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙＤｏｓｅ−ＲｅｓｐｏｎｓｅＶａｒｉａｂｌｅ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９７６，２２，３５０−３５８）に対して使用し、ＩＣ_５０及び傾斜因子の最適評価により適合化を実施する。その後、下記式によりＫ_ｉ値を計算した：Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）。

＜平滑筋標本におけるバイオアッセイ＞
マウス精管（ＭＶＤ）及びモルモット回腸（ＧＰＩ）平滑筋標本について、選択したリガンドの機能活性特性を先に報告された方法で測定する（Ｋｒａｍｅｒら，ＩｎｖｉｔｒｏＰｏｔｅｎｃｙ，ＡｆｆｉｎｉｔｙａｎｄＡｇｏｎｉｓｔＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｌｔａＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＬｉｇａｎｄｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９３，２６６，５７７−５８４；及び、Ｐｏｒｒｅｃａら，ＯｐｉｏｉｄＡｇｏｎｉｓｔＡｆｆｉｎｉｔｙｉｎｔｈｅＧｕｉｎｅａ−ｐｉｇＩｌｅｕｍａｎｄＭｏｕｓｅＶａｓＤｅｆｅｒｅｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，１７９，１２９−１３９を参照）。

各化合物のＧＰＩ及びＭＶＤ電気刺激性収縮阻害能によりアゴニスト活性を測定する。ＧＰＩは主にμ受容体標本であるが、回腸はκ受容体も含む。ＭＶＤにおいては、オピオイドの効果は主にδ受容体により媒介されるが、この組織内にはμ及びκ受容体も存在する。筋肉標本を試験化合物と共にあらかじめ３０分間インキュベートした後バッファーで洗浄して、ＭＶＤ中においては標準δアゴニストＤＰＤＰＥと共に、またＧＰＩ中においてはμアゴニストＰＬ−０１７と共に試験することにより、アンタゴニスト活性試験を実施した。試験化合物のアンタゴニスト力価及びアゴニスト力価を表３中に示す。

マウス精管平滑筋及びモルモット回腸縦走筋筋層間神経叢の一片の電気誘導性収縮により実施する。組織は体重２５〜４０ｇの雄ＩＣＲマウス及び体重２５０〜５００ｇの雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットから採取する。組織を縫合絹糸で金鎖に縛りつけ、３７℃の酸素化（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）したクレブス重炭酸塩溶液（ＭＶＤについてはマグネシウム非含有）を含む浴（２０ｍＬ）中に懸濁し、１５分間平衡化させる。その後、張力が１ｇ（ＭＶＤについては０．５ｇ）となるようにあらかじめ測定した好適な長さに組織を伸ばし、１５分間平衡化させる。白金ワイヤー電極間において０．１Ｈｚでパルスを０．４ミリ秒（ＭＶＤについては２ミリ秒）かけて超最大電圧で組織の貫壁刺激を実施する。組織における結果を確認して各組織をコントロールとしてそれぞれ使用可能とするため、ＤＰＤＰＥ又はＰＬ−０１７の初期用量反応曲線を各アッセイ開始時に作成する。特有の効果を有さない組織は使用しない。実験化合物を容量１４〜６０μＬで浴中に添加した。アゴニストを３分間隔で浴中に次々と累積的に添加して、濃度−反応曲線を作成する。その後、収縮の高さが最初の値と等しくなるまで、新しいバッファーで組織を徹底的に洗浄する。各化合物の１μＭにおけるアゴニスト効果を、浴中に入れて１０分後の収縮の高さの阻害率として測定する。各化合物１μＭと共に浴中で組織を３０分間インキュベートした後に、ＤＰＤＰＥ及びＰＬ−０１７についてのアンタゴニスト効果をアッセイする。その後、組織を新しいバッファーで３０分間洗浄し、アゴニスト用量反応曲線を再度作成した。用量反応曲線における拮抗ＩＣ_５０値を非拮抗ＩＣ_５０値で割ることによって、用量反応曲線における正確な変化を計算する。ＩＣ_５０値は、組織２〜４つの平均値を表す。ＩＣ_５０推定値及びその標準誤差をコンピューター化非線形最小二乗法により測定する（ＭＩＮＳＱＬｅａｓｔＳｑｕａｒｅｓＰａｒａｍｅｔｅｒＥｓｔｉｍａｔｉｏｎ，ｖｅｒｓｉｏｎ３．０５；ＭｉｃｒｏＭａｔｈＩｎｃ．，１９９９）。

＜鎮痛性試験及び耐性発達評価＞
上述の５５℃におけるマウスのテールフリック法（Ｗｅｌｌｓらの上記文献を参照）によって、選択したリガンドの鎮痛活性を試験する。試験化合物を脳室内（ｉｃｖ）経路で投与する。各化合物の鎮痛効果を評価して表４中に示す。十分な痛覚抑制効果を生じ、かつ、毒性が最小限又は無毒性の化合物について、Ａ_５０値を計算する。Ａ_５０値を計算できない可能性のある化合物については、投与量に対する痛覚抑制率を表中に示す。ナロキソン前処置による痛覚抑制活性の封鎖によって、試験化合物の鎮痛活性がオピオイド受容体媒介性であるか否かを決定する。痛覚抑制反応の減少が８０％を超えた場合に、鎮痛活性はナロキソン感受性であると考えられた。また、μ選択的アンタゴニストβ−ＦＮＡ（１９ｎｍｏｌ、ｉｃｖ、−２４時間）で前処置したマウスにおいて、選択した化合物の痛覚抑制を試験する。

＜痛覚抑制研究＞
全ての評価において雄ＩＣＲマウス（Ｈａｒｌａｎ社）を使用する。温度及び湿度を制御した明暗サイクル１２時間の飼育器内にマウスを収容し、正式な実験の実施まで餌及び水を自由に摂取させる。モルヒネ又は試験化合物を、投与量を段階的に変えて、軽いエーテル麻酔下で脳室内（ｉｃｖ）に注射する（Ｗｅｌｌｓらの上記文献）。硫酸モルヒネは、蒸留水に溶解したものを５μＬ注射する。７ｈは、その二塩酸塩の水溶液を５μＬ注射する。他の化合物はいずれも、１００％ＤＭＳＯに溶解したものを５μＬ注射する。注射後、痛覚抑制アッセイを回数を変えて実施する。

＜テールフリックアッセイ＞
上記５５℃テールフリック法において、未投薬マウスをベースラインとする（Ｗｅｌｌｓらの上記文献、及び、Ｂｉｌｓｋｙら，ＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅａｎｄＮｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＮＭＤＡＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＢｌｏｃｋｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｔｏＭｏｒｐｈｉｎｅ，ｂｕｔＮｏｔｔｏＳｅｌｅｃｔｉｖｅ μ ｏｒ δ ＯｐｉｏｉｄＡｇｏｎｉｓｔｓｉｎＭｉｃｅ．Ｐａｉｎ１９９６，６８，２２９−２３７）。

モルヒネ又は試験化合物の各投与量をｉｃｖ注射し、注射して１０、２０、３０、４５、６０、８０、１２０及び１８０分後に痛覚抑制を評価する。下記式により痛覚抑制率を計算する：％ＭＰＥ（最大可能効力）＝１００×（試験値−コントロール値）／（休止値−コントロール値）（式中、「コントロール」は投薬前に観察した値であり、「試験」は投薬後に観察した値であり、「休止」は最長刺激可能時間（５５℃テールフリック法については１０秒間）である）。痛覚抑制Ａ_５０値及び９５％信頼区間を線形回帰ソフトウェア（ＦｌａｓｈＣａｌｃ社）により決定する。ナロキソン（１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）、−１０分間）前処置後に約Ａ_９０量の試験化合物を動物にｉｃｖ注射することによって、試験化合物のオピオイド活性を評価する。化合物が十分なアゴニスト効果を示さない場合、最大痛覚抑制効果を示す投与量を投与する。５５℃テールフリック法で１０、２０及び３０分後に痛覚抑制を評価する。アゴニストの痛覚抑制効果が８０％より多く減少した場合に、ナロキソン固定投与量に対する陽性反応とする。

＜耐性投薬計画＞
約Ａ_９０量のモルヒネ又はＡ_９０量の７ｈをマウスに毎日二回（午前８時及び午後８時）三日間注射する。テールフリックアッセイにおける痛覚抑制用量反応曲線を、四日目の朝に上記に概説した方法で作成する。

表１：げっ歯類脳膜中のオピオイドδ、μ及びκ受容体に対するピリドモルヒナン類の結合親和性

^ａ：ラット脳膜中における、□位への結合を封鎖するためのＤＡＭＧＯ（１００ｎＭ）による［^３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（１．３〜２．０ｎＭ）の置換、
^ｂ：ラット脳膜中における［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１．４〜３．０ｎＭ）の置換、
^ｃ：モルモット脳膜中における［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３（１．２〜２．２ｎＭ）の置換、
^ｄ：Ａｎａｎｔｈａｎら（Ｉ）のデータ。

表２：モルモット尾状膜の［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおける選択した化合物のアンタゴニスト機能活性及びアゴニスト機能活性

^ａ：δ受容体の選択的アゴニストとしてＳＮＣ−８０（１０μＭ）を使用した、
^ｂ：μ受容体の選択的アゴニストとしてＤＡＭＧＯ（１０μＭ）を使用した、
^ｃ：κ受容体の選択的アゴニストとしてＵ６９，５９３（１０μＭ）を使用した、
^ｄ：μ及びκ位をアンタゴニストＣＴＡＰ（２μＭ）及びｎｏｒ−ＢＮＩ（６ｎＭ）で封鎖した、
^ｅ：δ及びκ位をアンタゴニスＴＩＰＰ（１μＭ）及びｎｏｒ−ＢＮＩ（６ｎＭ）で封鎖した、
^ｆ：δ及びμ位をＴＩＰＰ（１μＭ）及びＣＴＡＰ（２μＭ）で封鎖した、
^ｇ：アゴニスト活性がない、
^ｈ：ＩＣ_５０値；アゴニスト刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の部分的阻害によりＫ_ｉ値計算不可能、
^ｉ：アゴニスト活性によりＫ_ｉ値計算不可能、
^ｊ：ｎａ＝該当なし。

表３：マウス精管（ＭＶＤ）及びモルモット回腸（ＧＰＩ）平滑筋アッセイにおける、選択した化合物のアンタゴニスト機能活性及びアゴニスト機能活性

^ａ：δ受容体に対するアゴニストリガンドとしてＤＰＤＰＥを使用し測定、
^ｂ：μ受容体に対するアゴニストリガンドとしてＰＬ−０１７を使用し測定、
^ｃ：部分アゴニスト活性を濃度１μＭでの収縮阻害率として表す、
^ｄ：アゴニスト効果にはアンタゴニスト効果の測定が除外されている、
^ｅ：Ａｎａｎｔｈａｎら（Ｉ）のデータ。

表４：マウステールフリックアッセイにおける選択したリガンドの鎮痛活性

^ａ：薬効ピーク時におけるＡ_５０計算値の化合物をｉｃｖ投与、
^ｂ：ナロキソン固定投与量に対して痛覚抑制効果の減少が８０％を超える化合物をナロキソン感受性「有」とする、
^ｃ：９５％信頼水準を計算不可能、
^ｄ：ＮＤ＝非測定、
^ｅ：投与量１００〜６００ｎｍｏｌによるＭＰＥが４０％未満、
^ｆ：投与量３００ｎｍｏｌ及び６００ｎｍｏｌによるＭＰＥが１０％未満。

＜試験結果＞
目標化合物７ａ〜ｌの親和性試験から、７ｂ以外のリガンドはいずれもδ位結合親和性がＫ_ｉ＜１０ｎＭと高くδ選択的であり、かつ、δ位結合能がμ及びκ位親和性よりも高いことが分かる。化合物７ｂ及び７ｆはいずれもオキシモルホン及びヒドロモルホン中に存在するモルヒナン基本単位を有し、縮合ピリジン環上に置換基を一つも持たない。これら二種の化合物のμ及びδ受容体に対する結合特性は、比較的非選択的である（７ｂについてＫ_ｉμ／Ｋ_ｉδ＝０．４、７ｆについてＫ_ｉμ／Ｋ_ｉδ＝２．０）。これらのκ位親和性はδ及びμ位親和性よりも著しく低い。これらの鋳型二種の５’位にフェニル基を導入することにより化合物７ｃ及び７ｇが得られ、これらのδ位親和性は親化合物と比較して４〜６倍である。フェニル置換類似体のδ位結合親和性の改善に伴ってμ及びκ位親和性が減少し、このためにこれら化合物のδ選択特性が増大する。これより、ピリドモルヒナン鋳型の５’位のアリール基がδ受容体結合部位において好適に作用し、μ及びκ受容体に対する不利な相互作用が妨げられることが明らかである。７ｃ又は７ｇ中の自由に回転するフェニル環のｐ位に塩素又は臭素置換基を導入すると、δ位結合親和性が多少減少する。ジクロロフェニル化合物の異性体二種７ｊ及び７ｋのうち、２，４−ジクロロフェニル化合物７ｋは３，４−ジクロロフェニル化合物より高い親和性でδ位に結合する。フェノール化合物７ａ〜ｌのうち、２，４−ジクロロフェニル化合物７ｋはδ受容体結合親和性が最も高く（Ｋ_ｉ＝１．１ｎＭ）、δ受容体結合選択性が最も高い（選択率μ／δ及びκ／δがそれぞれ８８及び３６６）。

Ｎ−ＣＰＭ基を有する化合物（２ａ〜ｃ）とＮ−メチル基を有する化合物（７ｂ〜ｄ）との親和性の比較により、ＣＰＭ基をメチル基で置換すると一般的に三種の受容体全てに対する親和性が減少することが示される。κ位親和性の減少幅は、δ又はμ位結合親和性の減少幅より比較的大きい。Ｎ−ＣＰＭ化合物２ｃと比較してＮ−アリル類似体７ａのδ、μ及びκ受容体親和性も減少し、その親和性の減少幅はδ位（４倍）及びκ位（４倍）に対するものよりμ位（９倍）に対するものの方が大きい。７ｂ〜ｅと７ｆ〜ｈの親和性の比較及び２ｃと７ｌの親和性の比較から、１４位水酸基を水素原子で置換するとδ又はμ位親和性が多少変化する（親和性の変化は３倍未満）ことが分かる。しかし、κ位において、デオキシ化合物は１４位水酸基相当物より３〜６倍高い親和性を示す。オピオイド受容体に高い親和性で結合するためには遊離のフェノール性水酸基の存在が不可欠であると通常考えられる。フェノールメチルエーテルの親和性は、三つの結合部位のいずれにおいても、対応するフェノール化合物より一般的に低い。δ位親和性の減少幅は、μ位（８〜４１倍）及びκ位（１７〜＞３００倍）に対する親和性の減少幅よりも顕著に小さい（５〜１６倍）。

［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ中において機能活性データにより示すように（表２）、本発明において試験した大部分の被験化合物は一般的に所望のμアゴニスト／δアンタゴニスト活性特性を示した。δ受容体に対するアンタゴニストアッセイにおいて、化合物７ｃ、７ｉ及び７ｊはδ受容体に対してアゴニスト効果を全く有さないが、これらのリガンド濃度を増加させてもＳＮＣ−８０刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合を１００％は阻害しない。７ｃ、７ｉ及び７ｊの示す最大阻害率はそれぞれ６１±３％、６９±３％及び５８±３％である。κアゴニスト活性のない７ｊについてもκ受容体に対して同様の部分阻害特性（最大阻害６６±６％）が観察される。これらリガンドが示す部分阻害特性を、７ｊについての濃度反応曲線によって図１中に例証する。これら化合物については、Ｋ_ｉ値の代わりにＩＣ_５０計算値を表２中に示す。

試験した化合物のうち、二種の化合物７ｄ及び７ｌのみがμ受容体に対してアゴニスト活性を示さなかった。化合物７ｌは２ｃの１４位デオキシ類似体であり、１７位にＮ−ＣＰＭ基を有する。Ｎ−メチル基を有する他の全てのリガンドは様々な力価のアゴニスト活性を示すが、このことはμ受容体結合親和性が低い７ｄには当てはまらない。μアゴニスト活性を示すリガンドのうち、モルヒネ（２８８ｎＭ）及びＤＡＭＧＯ（４１４ｎＭ）のＥＣ_５０値に匹敵するＥＣ_５０値（２２５ｎＭ）を有する化合物７ｋが最も強力である。アゴニストリガンドの力価は７ｋ＞７ｆ＞７ｃ＞７ｈ＞７ｇ＞７ｊ＞７ｂ＞７ｉの順であり、また、これらリガンドのμ受容体に対するアゴニスト力価と結合力価との間には厳密な相関性はないようである。これらリガンドのアゴニスト効力は最大刺激率（Ｅ_ｍａｘ）の値で示し、２７％（７ｃ）〜６０％（７ｇ）の範囲である。これらリガンドのうち７ｃ以外はいずれもモルヒネ（Ｅ_ｍａｘ＝３２％）より効果が高くＤＡＭＧＯ（Ｅ_ｍａｘ＝１００％）より効果が低い。アンタゴニスト活性については、Ｎ−ＣＰＭ化合物７ｌは三種の受容体全てに対して顕著なアンタゴニスト力価を示す。調べたＮ−メチル化合物はいずれもμ及びκ受容体に対するアンタゴニスト活性を有さない、又は、弱い活性を有する。しかし興味深いことには、これらの化合物の大部分はδ受容体に対してある程度のアンタゴニスト力価を示す。４−クロロフェニル置換基を有するピリドモルヒナン類７ｄ及び７ｈは、Ｎ−ＣＰＭ化合物２ｃのＮ−メチル類似体である。２ｃのδアンタゴニストＫ_ｅ値は０．１８４ｎＭであるが、これら二種の化合物７ｄ及び７ｈのＫ_ｅ値はそれぞれ１７ｎＭ及び１０．９５ｎＭである。従って、Ｎ−ＣＰＭ基をメチル基で置き換えるとδアンタゴニスト力価が顕著に減少するが、これらのリガンドのδ受容体に対する固有のアンタゴニスト特性は変化しない。興味深いことには、７ｈのクロロフェニル環のｍ位に第二の塩素原子を導入（化合物７ｊ）してもδ受容体に対する結合親和性又はアンタゴニスト力価は顕著に変化しないが、ｏ位に塩素原子を導入（化合物７ｋ）すると、δ受容体に対して結合親和性が４倍、アンタゴニスト力価が１０倍増大する。試験したリガンドのうち、２，４−ジクロロフェニル化合物７ｋは最も強力なδアンタゴニストであるだけでなく最も強力なμアゴニストでもあるため、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて最も良好なμアゴニスト／δアンタゴニスト複合リガンドである。７ｈの特性は７ｋと類似するが、ｉｎｖｉｔｒｏにおいてδ及びμ受容体のいずれに対してもアンタゴニスト力価及びアゴニスト力価が多少弱い。δアンタゴニストのうちいくつか（７ｂ、７ｃ、７ｆ、７ｇ）は、結合Ｋ_ｉ値（表１）と対応するＫ_ｉ相関値（表２）との間に顕著な相違がある。

平滑筋アッセイにおいて選択した化合物の機能的活性についての結果（表３）は、［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイで得られた同結果に多少類似する。μ位に対する［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイでアゴニスト活性を示すリガンドはいずれも、ＧＰＩでもアゴニスト活性を示す。顕著な例外の一つは７ｌの活性であり、７ｌは、ＧＰＩにおいて強力なアゴニストである（ＩＣ_５０＝１０８ｎＭ）が、μ位に対する［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイにおいてアンタゴニストであることが分かった。［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイにおいてはいずれの化合物もδ位に対して顕著なアゴニスト活性を示さないが、化合物７ｃ、７ｆ、７ｇ、７ｈ及び７ｊはＭＶＤ平滑筋標本においてアゴニスト活性を示す。ＭＶＤにおいてこれら化合物が示すアゴニスト活性は、μ受容体に対するそのアゴニスト効果による可能性がある。一試験例において、ＭＶＤにおける７ｆのアゴニスト活性は非選択的アンタゴニストであるナロキソンによって封鎖されるがδ選択的アンタゴニストであるＩＣＩ−１７４，８６４によっては封鎖されないことが分かった。試験した化合物のうち、７ｄ、７ｈ、７ｉ、７ｋ及び７ｌのδアンタゴニストＫ_ｅ値をＭＶＤにおいて測定できた。これら化合物のアンタゴニストＫ_ｅ値は５ｎＭ（７ｋ）〜３８ｎＭ（７ｄ）の範囲である。［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ及び平滑筋アッセイ系の両方においてｉｎｖｉｔｒｏでのμアゴニスト／δアンタゴニスト活性特性を示した化合物は、７ｈ及び７ｋの二種であった。

構造と活性との関連が観察されたことから、４，５−エポキシモルヒナンの６，７位でピリジン環が融合することによって、δ受容体結合親和性が増大してμ受容体結合親和性が減少し、このために鋳型のδ及びμ受容体結合がほぼ等しくなるという効果があることが示唆される。モルヒナン窒素上のアルキル置換基の性質（ＣＰＭ及びメチル基のいずれであるか）に関わらず、これらピリドモルヒナン類はアンタゴニストとしてδ受容体と相互作用する傾向を基本的に有するようである。しかし、これらのμ受容体に対する機能活性はＮ−アルキル置換基の性質に支配されるようである、すなわち、ＣＰＭ基を有するものはアンタゴニストとして相互作用し、Ｎ−メチル基を有するものはアゴニストとして相互作用するようである。特にピリジン環の５’位に適切な置換基を導入すると、ピリドモルヒナン類の結合活性及び機能活性が更に変化する可能性がある。

ｉｎｖｉｔｒｏ機能アッセイにおいて評価した化合物全てについて、テールフリック法によりマウスにおける痛覚抑制活性を評価する（表４）。試験した化合物のうち、三種の化合物７ｂ、７ｈ及び７ｉのみについて痛覚抑制Ａ_５０値を測定可能であった。他の化合物についてＡ_５０値を測定しない要因には次が含まれる：効力の不足（７ｃ、７ｊ、７ｋ及び７ｌ）、力価の不足（７ｄ）、ナロキソンに対する感受性の不足（７ｆ）及び毒性（７ｇ）。本発明において調べた化合物はいずれも、テールフリック法において上記化合物２ｃより効果が高いことが分かった。ｉｎｖｉｔｒｏ機能評価から、化合物７ｋ及び７ｈは、対象のリガンドであるμアゴニスト／δアンタゴニスト複合体であることが確認される。これらのリガンド二種について、ｉｎｖｉｔｒｏにおける７ｋのδアンタゴニスト／μアゴニスト特性は７ｈのものより良好である。しかし、痛覚抑制評価においては、化合物７ｋは７ｈよりも効果が低いことが分かる。化合物７ｈは、マウスのテールフリックアッセイにおいてＡ_５０力価が２１．９ｎＭであり、完全アゴニスト効力を示す（図２）。この化合物の痛覚抑制活性はμ選択的アンタゴニストβ−ＦＮＡによって完全に封鎖され（図３）、このことによって、この化合物の鎮痛活性はオピオイドμ受容体によって実際に媒介されることが確認される。これらの試験から、ピリドモルヒナン７ｈは、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏにおいてμアゴニスト活性／δアンタゴニスト活性の両方を有するリガンドであることが明らかである。この化合物は、三日間の複数回注射を含む耐性発達アッセイ試験において痛覚抑制力価がほとんど変化せず（Ａ_５０値の増大幅は１．１倍未満）、このことから耐性はほとんど発達しないことが示される。この結果はモルヒネとは対照的である、というのは、モルヒネは同実例においてＡ_５０値が６．４倍と顕著に変化し、このことから鎮痛効果に対する耐性の発達が示唆されたからである（図４）。この非ペプチドμアゴニスト／δアンタゴニストリガンド７ｈの耐性欠如が示されたことから、μアゴニスト特性／δアンタゴニスト特性の両方を有するリガンドは、モルヒネ等のμアゴニスト単一活性を有する鎮痛剤が一般的に示す耐性及び依存症の発達を伴わない治療上有用な鎮痛剤となる可能性があるという仮説が裏付けられる。

オキシモルホン及びヒドロモルホン骨格上へのピリジン環の融合によって、μ及びδ受容体に対してほぼ等しい親和性で結合し、かつ、κ受容体親和性が非常に低いピリドモルヒナンを得る。これらのピリドモルヒナン骨格の５’位へのアリール置換基の導入により、μ受容体に対するアゴニスト活性が保持されたままδ受容体に対する親和性及びアンタゴニスト力価が一般的に改善され、これによってμアゴニスト／δアンタゴニスト複合リガンドが導かれる。マウスのテールフリック法による７ｈの痛覚抑制評価から、この化合物は複数回投与により痛覚抑制効果を生じるが鎮痛耐性は誘導されないことが実証される。

投与される本発明の活性化合物の医薬品に許容される有効投与量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢及び固体の状態、並びに、投与形態に応じて変わる。

上記医薬組成物は、経口経路、非経口経路、坐薬、又は、本発明において使用される他の化合物運搬形態によって、処置する哺乳類の血中へ投与してよい。

本発明の化合物は、単一の治療薬として、あるいは、治療薬の組み合わせとして、医薬品に対して使用可能な任意の従来の手段によって投与可能である。上記化合物は単独で投与可能であるが、一般に、選択した投与経路及び標準的な薬学経験に基づいて選択した医薬担体と共に投与可能である。

言うまでもなく、投与量は、具体的な薬剤の薬力学的特性、その投与方法及び投与経路；被投与者の年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度、同時治療の種類；処置頻度；並びに、所望される効果等の既知の要因に応じて変わるであろう。一日の体重１キログラム（ｋｇ）当たりの活性成分投与量は約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）、より一般的には０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであると予測可能である。

剤形（投与に好適な組成物）には一般的に、１単位当たり活性成分が約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含まれる。これらの医薬組成物中には、活性成分は通常、組成物総重量の約０．５〜９５重量％含有されるであろう。

上記活性成分は、カプセル、錠剤及び粉末等の固体状、又は、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁液等の液状で経口投与可能である。また上記活性成分は、滅菌液状で非経口的にも投与可能である。上記活性成分は更に、鼻腔内に（点鼻剤）、又は、吸入によっても投与可能である。他の剤形としては、パッチ構造又は軟膏としての経皮的投与等も可能であろう。

ゼラチンカプセル中には、活性成分と、ラクトース、デンプン及びセルロース等の粉末状の担体とが含まれる。

＜カプセル＞
粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを標準的なツーピース式ハードゼラチンカプセル中に充填することにより、カプセル単位を多数調製する。

＜ソフトゼラチンカプセル＞
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化の容易な油中に活性成分を混合した混合物を調製し、容積移送式ポンプでゼラチン中にこの混合物を注入することにより、活性成分を１００ｍｇ含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄して乾燥させる。

＜錠剤＞
一錠あたりの処方量が、活性成分１００ｍｇ、謬質二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．９ｍｇとなるように、従来の方法によって多数の錠剤を製造する。嗜好性の改良又は吸収の遅延を目的として、好適なコーティングを施してもよい。

先の開示は、請求した発明を当業者が実施するのに不可欠であると考えられる情報を全て含む。

本発明の上記説明は、本発明を例証し、本発明の好ましい実施形態を説明するだけのものである。しかし、上述の通り、本発明は種々の他の組み合わせ、変更及び環境において実施及び使用可能であり、本明細書中に記載する発明概念の範囲内で変更又は修正可能であることは、上述の教示及び／又は関連技術分野の当業者のスキル若しくは知識に従えば理解されるはずである。更に上述の実施形態は、本発明を実施する上で知られている最良の形態の説明を意図し、また当業者が本発明を上記の通りに、又は、本発明の具体的な応用又は使用によって要求される種々の修正を伴う他の実施形態において利用できるよう意図したものである。従って、本記載は、本発明を本明細書中に開示された態様に限定することを意図しない。更に添付の請求の範囲は、代替可能な別の実施形態をも含むものとして解釈されるよう意図する。

本明細書中に記載する全ての出版物及び特許出願を本明細書中に参照するが、いずれの出版物及び特許出願もそれぞれ個々に示して参照により組み込む。

本出願は、２００３年８月２７日Ａｎａｎｔｈａｎら出願の表題「ピリドモルヒナン類及びピリダジノモルヒナン類、並びに、それらの使用」の米国仮出願ＳＮ６０／４９７，９０１の優先権を主張する。その全開示内容を本明細書中に参照する。

ＳＮＣ−８０刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の７ｊ（チャート１）による阻害を示す濃度反応曲線である。５５℃テールフリック試験における７ｈ（チャート１）（ｉｃｖ）の痛覚抑制用量−及び時間−反応曲線である。前処理（β−ＦＮＡ、１９ｎｍｏｌ、ｉｃｖ、−２４ｈ）をした場合及びしない場合の、７ｈ（チャート１）（ｉｃｖ）についての痛覚抑制用量−及び時間−反応曲線である。未投薬コントロールマウス、及び、モルヒネ又は７ｈ（チャート１）のＡ_９０投与量を一日二回三日間複数回ｉｃｖ注射したマウスについての痛覚抑制用量反応曲線である。

Claims

次式の化合物：

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_４−６シクロアルキルアルキル基及びＣ_３−６アルケニル基からなる群より選択される；Ｒ’はＨ又はＣ_１−６アルキル基である；ＸはＨ又はＯＨである；Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基及びアロイル基からなる群より選択される；ＺはＣＨ又はＮである；ＺがＣＨかつＲがＣ_４シクロアルキルアルキル基又はＣ_４アルケニル基である場合、ＸはＨである）：、そのプロドラッグ及びその医薬品に許容される塩。
ＲがＣ_１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物。
Ｒがメチル基である請求項１に記載の化合物。
ＸがＨである請求項３に記載の化合物。
ＸがＨである請求項１に記載の化合物。
Ｙがアリール基である請求項１に記載の化合物。
１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−（４−クロロフェニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシル−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシル−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−フェニルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−［（２−シクロヘキシル）エチル］−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（４−クロロフェニル）−１７−［（２−シクロヘキシル）エチル］−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−シクロヘキシル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−シクロヘキシル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−アリル−５’−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−ベンジル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５’−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−フェニルピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６’−（４−クロロフェニル）ピリダジノ［３’，４’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５’−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−ブロモフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５’−（２−メチルフェニル）−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（２−ニトロフェニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
５’−（２−アミノフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（２−ピリジル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナン；及び、
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−５’−（４−キノリニル）ピリド［２’，３’：６，７］モルヒナンからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルヒナンである請求項１に記載の化合物。
少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の疼痛治療有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とする疼痛患者の治療方法。
少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の免疫修飾有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とする免疫修飾剤を要する患者の治療方法。
少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の薬物濫用治療有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とする薬物濫用患者の治療方法。
薬物濫用はコカイン又はメタンフェタミン濫用を含む
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の、μアゴニスト耐性又は依存症に対する緩和有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とするμ剤依存症又は耐性を有する患者の治療方法。