JP2019517487A

JP2019517487A - Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤

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Publication number: JP2019517487A
Application number: JP2018562312A
Authority: JP
Inventors: ジョーンズフィリップ; クザコバーバラ; クロスジェイソン; レナードポール; ムシーフェイカ; オースティンパーカーコノン
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 2016-05-31
Filing date: 2017-05-26
Publication date: 2019-06-24
Anticipated expiration: 2037-05-26
Also published as: US20230109858A1; AU2017274199A1; CA3024706A1; EP3463343A1; US10280171B2; EP3463343A4; US20190270746A1; US11840536B2; AU2017274199B2; US10851110B2; CN109475531B; CN109475531A; EP3463343B1; JP7044375B2; WO2017210134A1; US20170342078A1

Abstract

本発明は、癌及び他のPTP-媒介性疾患の治療又は予防のためのPTPN11の阻害剤として有用であることができる化合物に関する。新規化合物及びピラゾロピラジンをベースとした化合物及び疾患の治療のための医薬品としてのその用途は、本明細書に開示される。

Description

本出願は、2016年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/343,455号及び2017年1月27日に出願された米国仮特許出願第62/451，432号の優先権の利益を主張し、それらの開示を、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に取り込む。

本明細書に開示されているのは、新規化合物及びピラゾロピラジンをベースとする化合物ならびに疾患治療用医薬としてのそれらの用途である。ヒト又は動物対象におけるPTPN11（SHP2）活性の阻害方法はまた、白血病及び黒色腫を含む癌、ならびに乳房、肺及び結腸の癌などの疾患の治療のために提供される。

チロシルリン酸化は、細胞分化から増殖及びアポトーシスなどへのヒト細胞プロセスを調節する。チロシルリン酸化は、タンパク質-チロシンキナーゼ（PTK）及びタンパク質-チロシンホスファターゼ（PTP）によって調節されている。PTK及びPTP活性によって支配される調節の破損は癌を引き起こすと考えられている。PTK阻害剤は潜在的な癌治療剤として開発されてきた。最近の研究は、細胞調節におけるPTPの可能な役割も開示している(AJ Barrら Cell 2009, 136, 352-363。JN AndersenらMol. Cell. Biol. 2001, 21, 7117-7136)。

タンパク質-チロシンホスファターゼ非受容体11型（PTPN11、Srcホモロジー-２ホスファターゼ（SHP2）としても知られる）は、PTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。このPTPは、ホスホチロシン結合ドメインとして機能する２つのタンデムSrcホモロジー２（SH2）ドメイン、触媒ドメイン及びＣ末端テールを含む。基底状態では、タンパク質は典型的には活性部位を遮断するＮ末端SH2ドメインを含む不活性自己阻害型立体構造で存在する。サイトカインにより媒介されるシグナル伝達及びSH2ドメインへのリン酸化タンパク質の成長因子結合により刺激されると、自己阻害が軽減され、これにより活性部位がPTPN11基質の脱リン酸化に利用可能になる(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30。KS Grossmann, Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89。W.Q. Huangら Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588。C. GordonらCancer Metastasis Rev. 2008, 27, 179-192。)。

PTPN11の生殖細胞系変異及び体細胞変異は触媒活性における機能獲得をもたらす幾つかのヒト疾患において報告されており、該疾患として、ヌーナン症候群及びレオパード症候群、ならびに、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、骨髄異形成症候群、B細胞性急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、及び、乳癌、肺癌、結腸癌などの多発癌を含む(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30)。最近の研究は、単一のPTPN11突然変異がマウスにおいてヌーナン症候群、JMML様骨髄増殖性疾患及び急性白血病を誘発しうることを証明した。これらの突然変異はN-SH2ドメインと触媒部位との間の自己阻害を破壊し、酵素の触媒部位への基質の構成的アクセスを可能にする(E. Darianら, Proteins, 2011, 79, 1573-1588。Z-H Yuら, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiuら BMC Struct. Biol. 2014, 14, 10)。

PTPN11はほとんどの組織において広く発現され、Ras-MAPK、JAK-STAT又はPI3K-AKT経路を含む複数シグナル伝達経路を介した、増殖、分化、細胞周期維持、EMT移行、分裂促進活性化、代謝制御、転写制御及び細胞遊走を含む多様な細胞機能にとって重要な様々な細胞シグナル伝達事象において調節的役割を果たす(Tajan, M.ら Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525。Prahallad, A. ら Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985)。

さらに、PTPN11/SHP2が腫瘍形成中の免疫回避に関与している可能性があるという証拠が増えているため、SHP2阻害剤は癌患者の免疫応答を刺激する可能性がある(Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):508-18。T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201。 S Amarnath Sci Transl Med. 2011, 3, 111ra120。 T Okazaki, PNAS 2001, 98:24, 13866-71)。

新規化合物及び医薬組成物であって、その特定のものがPTPN11（SHP2）を阻害することが判明した新規化合物及び医薬組成物は、該化合物の合成方法及び該化合物を投与することによる患者におけるPTP媒介疾患の治療方法を含む使用方法とともに発見された。

本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式I:
（上式中、
aは0及び1から選ばれ、
bは0及び1から選ばれ、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、

R₂、R₃、R₁₀及びR₁₁ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、
R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル、ハロ及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、
又は、R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR₁₈ 基により置換されていてよく、
m は0,1及び2から選ばれ、
R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ から選ばれるいずれか２つの基は5-〜6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
R₂、R₄、R₆、R₈ 及びR₁₀ から選ばれるいずれか２つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
各R₁₇ 及びR₁₈はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる）
を有し、又は、その塩又は互換異性体である。

本明細書に開示される特定の化合物は有用なPTPN11阻害活性を有することができ、そしてPTPN11が積極的な役割を果たす疾患又は状態の処置又は予防において使用することができる。したがって、広い態様では、特定の実施形態はまた、本明細書に開示される１種以上の化合物を医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物、ならびに、該化合物及び組成物を製造及び使用する方法を提供する。特定の実施形態はPTPN11を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、PTPN11媒介性障害を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法であって、治療有効量の本発明による化合物又は組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。PTPN11の阻害によって改善される疾患又は状態の治療のための医薬の製造における使用のための本明細書に開示される特定の化合物の使用もまた提供される。

図１はキャリア単独と比較した場合の、腫瘍体積に対する例１の化合物の効果を示す。図２はキャリア単独と比較した場合の、例１の化合物の体重に対する効果を示す。

特定の実施形態において、R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びメチルアミノから選ばれる。

特定の実施形態において、各R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、各R₁₇ はアミノ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、R₁₇ はアミノである。

特定の実施形態において、各R₁₈ はハロ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、R₁₈ はハロである。

特定の実施形態において、
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、そして
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる。

特定の実施形態において、
R₁ は C_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R₇ は水素、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ は水素である。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール及びヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる。

特定の実施形態において、
R₁ は C_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして1個以上のR₁₈ 基によって置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして1個以上のR₁₈ 基によって置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ はC_1-4アミノアルキルであり、そして
R₇ はヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ はアミノメチルであり、そして
R₇ はヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる。

特定の実施形態において、
R₆ はアミノであり、そして
R₇ はアミド、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい。

特定の実施形態において、
R₆ はアミノであり、そして
R₇ はC_1-4ヒドロキシアルキルである。

上記の実施形態のいずれにおいても、R₇ のアミドは特に-C(O)NH₂であることができる。

特定の実施形態において、
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ及びC_1-4アルキルから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、
R₁ は：
から選ばれ、そして
各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、
R₁ は:
から選ばれる。

特定の実施形態において、R₁ は上記のように選ばれ、各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、R₁ はピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びピリダジニルから選ばれる。

特定の実施形態において、R₁ はフェニルである。

特定の実施形態において、化合物は構造式II:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
各R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式III:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
各R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式IV:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、そして
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式V:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式VI:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれ、そして
R₁₈はハロ、ヒドロキシ及びシアノから選ばれる）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式VII:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれ、そして
各R₁₈ はハロ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる）を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式VIII:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれ、そして
R₁₈ はハロ、ヒドロキシ及びシアノから選ばれる）
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式IX:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、化合物は構造式X:
（上式中、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれる）
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。

式II-Xのいずれかの特定の実施形態において、R₁、R₆、R₇、R₁₇及びR₁₈ は[0013]〜[0041]の1つ以上の段落に示した意味を有することができる。

特定の実施形態において、化合物は:
から選ばれ、又は、その塩もしくは互変異性体である。

特定の実施形態において、R₆ はアミノである。

特定の実施形態において、R₆ はC_1-4アミノアルキルである。

特定の実施形態において、R₆ はアミノメチルである。

特定の実施形態において、R₆ はメチルアミノである。

特定の実施形態において、R₇ はヒドロキシである。

特定の実施形態において、R₇ はC_1-4ヒドロキシアルキルである。

特定の実施形態において、R₇ はヒドロキシメチルである。

特定の実施形態において、R₇ はシアノ及びアミドから選ばれる。

特定の実施形態において、R₇ はシアノ及び-C(O)NH₂から選ばれる。

特定の実施形態において、各R₁₂ 基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれる。

特定の実施形態において、各R₁₂ 基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ及びC_1-4ヒドロキシアルキルから独立して選ばれる。

上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わされうる実施形態もまた提供され、ただし、該組み合わせは相互に排他的でない。

本明細書で使用されるとき、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義されるときに「相互に排他的」である。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がCH₂である実施形態は、同基がNHである実施形態と互いに排他的である。

本明細書に開示の実施例から選ばれる化合物も提供される。

本発明はまた、PTPN11を本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む、少なくとも１つのPTPN11機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、PTPN11の活性、活性PTPN11によって生じる生化学的生産量の変化、PTPN11の発現、又は、PTPN11と天然の結合パートナーとの結合をモニターすることができる。そのような方法は、疾患の治療モード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学アッセイなどであることができる。

PTPN11媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者への治療有効量の本明細書に開示の化合物又はその塩もしくは互変異性体を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

特定の実施態様において、該疾患は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群から選ばれる。

特定の実施形態において、疾患は癌である。

特定の実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、白血病又は黒色腫から選ばれる。

PTP媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示の化合物又はその塩もしくは互変異性体を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

特定の実施形態において、疾患は癌である。

医薬として使用するための本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。

PTPN11媒介性疾患を治療するための医薬として使用するための本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。

PTP媒介性疾患を治療するための医薬として使用するための本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。

本明細書に開示の化合物の医薬としての使用も提供される。

PTPN11媒介性疾患を治療するための医薬としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。

PTPN11媒介性疾患を治療するための医薬の製造に使用するための本明細書に開示の化合物も提供される。

PTPN11媒介性疾患の治療のための本明細書に開示の化合物の使用もまた提供される。

PTP媒介性疾患の治療のための本明細書に開示の化合物の使用もまた提供される。

PTPN11を本明細書に開示の化合物又はその塩もしくは互変異性体と接触させることを含む、PTPN11の阻害方法もまた本明細書に提供される。

PTPを本明細書に開示の化合物又はその塩もしくは互変異性体と接触させることを含む、PTPの阻害方法もまた本明細書に提供される。

治療有効量の本明細書に開示の化合物又はその塩もしくは互変異性体を患者に投与することを含む、患者において効果を達成する方法であって、該効果は認知向上から選ばれる方法も本明細書に提供される。

特定の実施形態において、PTPN11媒介性疾患はヌーナン症候群及びレオパード症候群から選ばれる。

特定の実施形態において、PTPN11媒介性疾患は癌である。

特定の実施形態において、PTPN11媒介性疾患は、乳癌、結腸癌、白血病又は黒色腫から選ばれる。

治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む、対象におけるPTPN11媒介機能を調節する方法も提供される。

本明細書に開示の化合物を医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物も提供される。

特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与用に製剤化されている。

特定の実施形態において、医薬組成物は非経口投与用に製剤化されている。

特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化されている。

特定の実施形態において、医薬組成物は皮下投与用に製剤化されている。

特定の実施形態において、経口医薬組成物は錠剤及びカプセル剤から選ばれる。

用語
本明細書で使用されるときに、以下の用語は示された意味を有する。

値の範囲が開示され、「ｎ₁…ｎ₂まで」又は「ｎ₁…ｎ₂の間」という表記法が使用される場合に、特に規定しない限り、この表記法はその数字自体及びそれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値の間で、又は末端値を含めて整数又は連続であることができる。例として、「２〜６個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位となるので、２、３、４、５及び６個の炭素を含むことが意図される。例として、「1〜3μM（マイクロモル）」の範囲を比較すると、これには、1 μM、3 μM及びその間にあるすべてのものが任意の有効数字（たとえば1.255 μM、2.1 μM、2.9999 μMなど）まで含まれることが意図されう。

本明細書で使用されるときに、用語「約」は、それが修飾する数値を修正することが意図されており、そのような値を誤差の範囲内の変数として示す。図表又はデータ表に示された平均値に対する標準偏差などの特定の誤差範囲が記載されていない場合には、用語「約」は、記載された値、及び、有効数字を考慮に入れて、その数字に切り上げ又は切り下げることにより含まれるであろう範囲を包含する範囲を意味すると理解されるべきである。

本明細書で使用されるときに、用語「アシル」は、単独で又は組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は他の部分に結合したカルボニルを指し、ここで、カルボニルに結合した原子は炭素である。「アセチル」基は、-C(O)CH₃基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、１以上の二重結合を有し、2〜20個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルケニルは2〜6個の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（-CH=CH-）、（-C::C-）］などの２つ以上の位置で結合した炭素-炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1,4-ブタジエニルなどが挙げられる。他に特定されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含みうる。

本明細書で使用されるときに、用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1〜20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。特定の実施形態において、前記アルキルは1〜10個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキルは1〜8個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されている通り、場合により置換されていてよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用されるときに、用語「アルキレン」は、単独で又は組み合わせて、メチレン（-CH₂-）などの、2つ以上の位置で結合した直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。特に明記しない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含みうる。

本明細書で使用されるときに、用語「アルキルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ-又はジアルキル化されていてもよく、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノなどの基を形成することができる。

本明細書で使用されるときに、用語「アルキルチオ」は、単独で又は組み合わせて、アルキルチオエーテル（R-S-）基を指し、ここでアルキルという用語は上記に定義された通りであり、硫黄は一酸化又は二酸化されうる。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「アミド」及び「カルバモイル」は、単独で又は組み合わせて、親分子部分にカルボニル基を介して結合した後述のとおりのアミノ基、又は、その逆を指す。本明細書で使用されるときに、用語「C-アミド」は、単独で又は組み合わせて、-C(O)N（RR'）基を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりであり、又は、指定された具体的に列挙された「R」基により定義されるとおりである。本明細書で使用されるときに、用語「N-アミド」は、単独で又は組み合わせて、RC(O)N（R’）-基を指し、ここで、R及びR’は本明細書で定義されるとおりであり、又は、指定された具体的に列挙された「R」基により定義されるとおりである。本明細書で使用されるときに、用語「アシルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合しているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（CH₃C(O)NH-）である。

本明細書で使用されるときに、用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせて、-NRR 'を指し、ここで、R及びR'は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、それ自体が場合により置換されていてよい。さらに、RとR'は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのどちらも場合により置換されていてよい。

本明細書で使用されるときに、用語「アリール」は、単独で又は組み合わせて、１、２又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような多環式環系は互いに縮合されている。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。

本明細書で使用されるときに、用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」は、単独で又は組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、単独で又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語アリールオキシは、単独で又は組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「カルバメート」は、単独で又は組み合わせて、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合されうるカルバミン酸のエステル（-NHCOO-）を指し、それは場合により、本明細書に規定されるとおりに置換されていてよい。

本明細書で使用されるときに、用語「O-カルバミル」は、単独で又は組み合わせて、-OC(O)NRR’基を指し、ここで、R及びR’は本明細書で定義されるとおりである。

本明細書で使用されるときに、用語「N-カルバミル」は、単独で又は組み合わせて、ROC(O)NR'-基を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりである。

本明細書で使用されるときに、用語「カルボニル」は、単独の場合はホルミル［-C(O)H］を含み、組み合わせて-C(O)-基である。

本明細書で使用されるときに、用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は-C(O)OH又は、カルボン酸塩中に存在するものなどの、対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「O-カルボキシ」基はRC(O)O-基を指し、ここで、Rは本明細書に定義されるとおりである。「C-カルボキシ」基とは-C(O)OR基を指し、ここで、Rは本明細書に定義されるとおりである。

本明細書で使用されるときに、用語「シアノ」は、単独で又は組み合わせて、-CNを指す。

本明細書で使用されるときに、用語「シクロアルキル」又は「カルボサイクル」は、単独で又は組み合わせて、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、各環式部分は3〜12個の炭素原子環員を含み、それは、場合により、ベンゾ縮合環系であってよく、該ベンゾ縮合環系は、場合により、本明細書で規定されるように置換されていてもよい。特定の実施形態において、前記シクロアルキルは5〜7個の炭素原子を含むであろう。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用されるときに、「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系ならびに多環式（多中心）飽和又は部分不飽和型の両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ[3,2,1]オクタンによって例示される。

本明細書で使用されるときに、用語「エステル」は、単独で又は組み合わせて、炭素原子で結合した2つの部分を橋掛けするカルボキシ基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「エーテル」は、単独で又は組み合わせて、炭素原子で結合した2つの部分を橋掛けするオキシ基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１個以上の水素がハロゲンで置換されている、上記で定義されたとおりの意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は特に包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合しているハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（-CFH-）、ジフルオロメチレン（-CF₂-）、クロロメチレン（-CHCl-）などが挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「ヘテロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、完全に飽和しているか、又は1〜3の不飽和度を含み、記載の数の炭素原子及びN、O、及びSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖、又は、その組み合わせを指し、ここで、N及びS原子は場合により酸化されていてよく、そしてNヘテロ原子は場合により第四級化されていてよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。例えば、-CH₂-NH-OCH₃のように、最大2個のヘテロ原子が連続していてもよい。

本明細書で使用されるときに、用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせて、3〜15員不飽和ヘテロ単環式環、又は、少なくとも１つの縮合環が芳香族である縮合単環式、二環式もしくは三環式環系を指し、ここで、N, O及びSから選ばれる少なくとも1個の原子を含む。特定の実施形態において、上記ヘテロアリールは、環員として1〜4個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態において、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態において、前記ヘテロアリールは５〜７個の原子を含むであろう。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合している、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合している、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合している、又は、ヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「ヘテロサイクル」は、単独で又は組み合わせて、それぞれ、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし非芳香族）の単環式、二環式又は三環式複素環基を指し、ここで、各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれることができる。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として1〜4個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは環員として1〜2個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に3〜8個の環員を含むであろう。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは各環に3〜7個の環員を含むであろう。なおさらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは各環に5〜6個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロサイクル」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のN-オキシド、ならびに炭素環式縮合環系及びベンゾ縮合環系を含むことが意図されている。さらに、両方の用語はまた、複素環式環が本明細書に定義されるとおりのアリール基又はさらなるヘテロサイクル基に縮合している系も含む。ヘテロサイクル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［1,3］オキサゾロ［4,5−b］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。ヘテロサイクル基は、特に禁止されていない限り、場合により置換されていてよい。

本明細書で使用されるときに、用語「ヒドラジニル」は、単独で又は組み合わせて、単結合によって結合された２つのアミノ基、すなわち-N-N-を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、-OHを指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「イミノヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、=N（OH）及び=N-O-を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「低級アミノ」は、単独で又は組み合わせて、-NRR’を指し、ここで、R及びR’は水素及び低級アルキルから独立して選ばれ、それらのいずれも場合により置換されていてよい。

本明細書で使用されるときに、用語「メルカプチル」は、単独で又は組み合わせて、RS-基を指し、ここで、Rは本明細書で定義されるとおりである。

本明細書で使用されるときに、用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わせて、-NO₂を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「オキシ」又は「オキサ」は、単独で又は組み合わせて、-O-を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「オキソ」は、単独で又は組み合わせて、=Oを指す。

用語「ペルハロアルコキシ」は、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「ペルハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。

化学構造又はその一部に関して本明細書で使用されるときに、用語「環(ring)」又は同等に「環(cycle)」は、すべての原子が共通の環状構造の構成員である基を意味する。特に提供しない限り、環は、飽和又は不飽和（芳香族を含む）であってよく、そして3〜9員を有しうる。環がヘテロサイクルである場合には、それは、B、N、O、S、C（O）、S（O）mから選ばれる1〜4個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含みうる。特に禁止されない限り、環は場合により置換されていてよい。

本明細書で使用されるときに、用語「スルホネート」、「スルホン酸」及び「スルホン」は、単独で又は組み合わせて、-SO₃H基を指し、スルホン酸としてのそのアニオンは塩形成に使用される。

本明細書で使用されるときに、用語「スルファニル」は、単独で又は組み合わせて、-S-を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「スルフィニル」は、単独で又は組み合わせて、-S(O)-を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせて、-S(O)₂-を指す。

用語「N-スルホンアミド」は、RS(=O)₂ NR'-基を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりである。

用語「S-スルホンアミド」とは、-S(=O)₂ NRR '基を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりである。

本明細書で使用されるときに、用語「互変異性体」は、単独で又は組み合わせて、急速に相互転化する２つ以上の異性体のうちの１つを指す。一般に、この相互転化は、個々の互変異性体が他の互変異性体の非存在下で単離されないように十分に速い。互変異性体の量の比率は、溶媒組成、イオン強度及びｐＨ、ならびに他の溶液パラメーターに依存し得る。互変異性体の量の比は、特定の溶液で及び該溶液中の生体分子結合部位の微小環境で異なり得る。当該技術分野において周知の互変異性体の例としては、ケト／エノール、エナミン／イミン及びラクタム／ラクチム互変異性体が挙げられる。当該技術分野で周知の互変異性体の例としては、2-ヒドロキシピリジン／2(1H)−ピリドン及び2-アミノピリジン／2(1H)−イミノピリドン互変異性体も挙げられる。

本明細書で使用されるときに、用語「チア」及び「チオ」は、単独で又は組み合わせて、酸素が硫黄で置換されている-S-基又はエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。

本明細書で使用されるときに、用語「チオール」は、単独で又は組み合わせて、-SH基を指す。

本明細書で使用されるときに、用語「チオカルボニル」は、単独の場合はチオホルミル-C(S)Hを含み、組み合わせて-C(S)-基である。

用語「N-チオカルバミル」は、ROC(S)NR'-基を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりである。

用語「O-チオカルバミル」は、-OC(S)NRR'を指し、ここで、R及びR'は本明細書で定義されるとおりである。

用語「チオシアナト」は-CNS基を意味する。

本明細書中の任意の定義は、複合構造基を記載するために任意の他の定義と組み合わせて使用されうる。慣例により、このような定義の末尾の要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基のアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。

基が「無(null)」と定義されている場合に、その基が存在しないことを意味する。

用語「場合により置換されていてよい」は先行する基が置換されていても又は置換されていなくてもよいことを意味する。置換されている場合には、「場合により置換されていてよい」基の置換基は、限定することなく、以下の基又は特定の指定された基の組から独立して選ばれる１つ以上の置換基を単独で又は組み合わせて含みうる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、N₃, SH, SCH₃, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート及び低級尿素。構造的に可能である場合に、2つの置換基が一緒になって５員、６員又は７員の縮合炭素環又は複素環を形成することができ、該環は0〜3個のヘテロ原子からなり、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成することができる。場合により置換されていてよい基は、非置換（例えば、-CH₂CH₃）、完全置換（例えば、-CF₂CF₃）、一置換（例えば、-CH₂CH₂F）又は完全置換と一置換の間のいずれかのレベルで置換される（例えば、-CH₂CF₃）。置換についての規定なしに置換基が記載されている場合には、置換及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換されている」と規定される場合には、置換形態が特に意図されている。さらに、特定の部分に対する場合による置換基の様々なセットは必要に応じて規定されうる。これらの場合には、場合による置換は定義されたとおりであり、しばしば「場合により置換されていてよい」という句の直後に続く。

他に定義されない限り、それ自体で及び番号指定なしに現れる用語R又は用語R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選ばれる部分を指し、そのいずれも場合により置換されていてよい。そのようなR及びR'基は、本明細書に定義されているとおりに、場合により置換されていてよいと理解されるべきである。R基が番号指定を有するか否かにかかわらず、R、R'及びRⁿ（ここで、n =（1、2、3、…n）を含む）を含むすべてのR基、すべての置換基及びすべての用語は基の選択に関して他のすべてから独立していると理解されるべきである。何らかの変数、置換基又は用語（例えば、アリール、ヘテロサイクル、Rなど）が式又は一般構造中に複数回出現する場合には、その出現ごとの定義は他のすべての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合していてもよく、又は、記載されているように両末端から要素の鎖内の位置を占めていてもよいことを認識するであろう。例えば、-C(O)N(R)-などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかで親部分に結合していてよい。

本明細書に開示の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「R」又は「S」によって指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態、ならびに、d-異性体及び1-異性体、ならびにそれらの混合物を含む、すべての立体化学異性体形態を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から合成的に調製することができ、又は、エナンチオマー生成物の混合物を調製し、次いで、分離すること、例えば、ジアステレオマーの混合物への転化、次いで、分離又は再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、又は、当該分野で公知の任意の他の適切な方法から調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、又は、当該技術分野において公知の技術によって製造及び分割することができる。さらに、本明細書に開示の化合物は幾何異性体として存在してもよい。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（E）及びズザメン（Z）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在してよく、全ての互変異性体は本発明により提供される。さらに、本明細書に開示の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等と考えられる。

用語「結合」は、結合によって一緒にされた原子がより大きな下位構造の一部であると考えられる場合には、２つの原子又は２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に特定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合でありうる。分子の描画中の２つの原子間の破線は、その位置に追加の結合が存在しても又は存在しなくてもよいことを示す。

本明細書で使用されるときに、用語「疾患」は「障害」、「症候群」及び「状態」（医学的状態として）と一般に同義語であることが意図され、それらは、通常の機能を損なうヒト又は動物の体あるいはその一部の異常状態を反映し、典型的には、際立った徴候及び症状によって現れ、ヒト又は動物の寿命又は生活の質の低下を引き起こす。

用語「併用療法」は、本開示に記載の治療的状態又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一カプセル中、又は、各活性成分に対して複数の別々のカプセル中など、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。さらに、そのような投与はまた、逐次的な様式での各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載の状態又は障害を処置する際に薬物の組み合わせの有益な効果をもたらすであろう。

「PTPN11阻害剤」は、本明細書で一般的に記載されるPTPN11アッセイで測定して、約100μM以下、より典型的には約50μM以下のPTPN11活性に関してIC₅₀を示す化合物を指すために本明細書で使用される。「IC₅₀」は、酵素（例えばPTPN11）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示の特定の化合物は、PTPN11に対して阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態において、化合物は約50μM以下のIC₅₀を示し、さらなる実施形態において、化合物はPTPN11に対して約10μM以下のIC₅₀を示し、なおもさらなる実施形態において、化合物はPTPN11に対して約1μM以下のIC₅₀を示す。なおさらなる実施形態において、化合物は、本明細書中に記載のPTPN11アッセイにおいて測定されるときに、PTPN11に対して約200nM以下のIC₅₀を示すであろう。

「治療有効な」という語句は、疾患又は障害の治療において又は臨床的終点の影響において使用される活性成分の量を規定することが意図される。

「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比で釣り合っており、そしてそれらの意図された用途に効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形など）を指す。

本明細書で使用されるときに、患者の「治療」への言及は予防を含むことが意図されている。治療は本質的に先制的でもあることができ、すなわちそれは疾患の予防を含みうる。疾患の予防は、例えば病原体による感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を含むことができ、又は、疾患の進行の予防を含みうる。例えば、疾患の予防は、任意のレベルでその疾患に関連する任意の効果を完全に排除することを意味するのではなく、代わりに、臨床的に有意な又は検出可能なレベルまで疾患の症状を予防することを意味することができる。疾患の予防はまた、疾患の後期への疾患の進行の予防も意味しうる。

用語「患者」は、一般に用語「対象」と同義であり、そしてヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどの伴侶動物が挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。

用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性にされる化合物を指す。本明細書に開示の特定の化合物はプロドラッグとしても存在しうる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて該化合物を提供する構造的に修飾された形態の化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法又は生化学的方法によって該化合物に転化することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置されたときにゆっくりと化合物に転化することができる。プロドラッグはしばしば有用であり、いくつかの状況において、それらが化合物又は親薬物よりも投与が容易でありうるからである。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能でありうるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中で改善された溶解度を有しうる。プロドラッグの加水分解的開裂又は酸化的活性化に依存するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体は当該技術分野において公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、次いで、代謝的に加水分解されて活性成分であるカルボン酸になる化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

本明細書に開示の化合物は治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形で上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方を用いて形成されたものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、製薬上許容されるであろう。しかしながら、医薬上許容されない塩は、問題の化合物の調製及び精製において有用であることができる。塩基性付加塩もまた形成することができ、そして医薬上許容されうる。

本明細書で使用されるときに、用語「治療上許容される塩」は、本明細書で定義されるように水溶性もしくは油溶性又は分散性で治療上許容される、本明細書で開示されるとおりの化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に、あるいは、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩（ｐ-トシレート）及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示の化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、及び、ベンジル及びフェネチル臭化物で第四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物とアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によっても形成されうる。したがって、本発明は、本明細書に開示の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などが考えられる。

塩基性付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、又は、アンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終単離及び精製中に製造できる。治療上許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン及びN,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。

化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって製造することができる。

本発明の化合物を未処理の化学物質として投与することは可能であるが、医薬製剤として提供することも可能である。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示の1つ以上の特定の化合物又は1つ以上のその医薬上許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド又は溶媒和物を、1つ以上の他の治療上許容されるキャリア、及び、場合により、1つ以上の他の治療成とともに含む医薬製剤である。キャリアは、製剤の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は選択された投与経路に依存する。当該技術分野において適切でありそして理解されているように、任意の周知の技術、キャリア及び賦形剤を使用することができる。本明細書に開示の医薬組成物は、当該技術分野で知られている任意の方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮遊化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮法によって製造することができる。

製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び骨髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（経皮、口腔内、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存しうる。製剤は、便利には単位剤形で存在してよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されうる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を１種以上の副成分を構成するキャリアと一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体キャリアもしくは微細化された固体キャリア又はそれらの両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要ならば、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。

経口投与に適した本明細書に開示の化合物の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は、水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。

経口で使用することができる医薬製剤には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトール製の密封軟カプセルが挙げられる。錠剤は、場合により１種以上の副成分と共に圧縮成形又はモールド成形することにより製造することができる。圧縮成形錠剤は、場合によりバインダ、不活性希釈剤、又は滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合された、粉末又は顆粒のなど流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製されうる。モールド成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化コンパウンドの混合物を適切な機械でモールド成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングされ又は刻み目を入れられてもよく、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されうる。経口投与用の全ての製剤はそのような投与に適した投与量であるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバインダ、及び／又は、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、場合により、安定剤との混合物で活性成分を含有することができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。糖衣錠のコアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び、適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができるる。識別化のために、又は、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴化するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。

化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器中に提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に提供することができ、粉末形態又は凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができ、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば、生理食塩水又は滅菌された発熱物質を含まない水の添加のみを必要とする。即席の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。

非経口投与用の製剤としては、緩衝剤、静菌剤、抗酸化剤、及び、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる活性化合物の水性及び非水性（油性）の無菌注射液、及び、懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、又は、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又は、リポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。場合により、懸濁液はまた、適切な安定剤又は化合物の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。

上述の製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩とともに製剤化することができる。

口腔内又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態を取りうる。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付き基剤中に活性成分を含むことができる。

化合物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。

本明細書に開示の特定の化合物は、局所投与、すなわち非全身投与によって投与することができる。これは、本明細書に開示の化合物を表皮又は口腔へ外部から適用すること、ならびにそのような化合物を耳、眼及び鼻へ点滴注入することを含み、それにより、化合物は血流に有意に入らない。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与及び筋肉内投与を指す。

局所投与に適した製剤としては、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤又はペースト剤などの皮膚から炎症部位への浸透に適した液体又は半液体製剤、ならびに、眼、耳又は鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の0.001％〜10％w/w（重量）を含むことができる。特定の実施形態において、活性成分は10％w/wまでを構成することができる。他の実施形態において、それは5％w/w未満を構成することができる。特定の実施形態において、活性成分は2％w/w〜5％w/wを構成することができる。他の実施形態において、それは製剤の0.1％〜1％w/wを構成することができる。

吸入による投与のために、化合物は、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレイをデリバリーする他の便利な手段から便利にデリバリーされうる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含みうる。加圧エアロゾルの場合には、投与量単位は計量をデリバリーするための弁を提供することによって決定されうる。あるいは、吸入又は吹送による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとりうる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックで提供することができ、そこから粉末を吸入器又は吹送器の助けを借りて投与することができる。

好ましい単位投与量製剤は、本明細書中、下記に列挙されるような有効用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。

上記で特に言及した成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当該分野で慣用の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものは香味剤を含みうることを理解されたい。

化合物は、経口的に又は注射を介して１日当たり0.1〜500mg/kgの用量で投与することができる。成人の用量範囲は、一般に5mg〜2g/日である。明確な単位で提供される錠剤又は他の形態は、そのような用量で又はその倍数として有効である量の１つ以上の化合物を便利に含むことができ、例えば、その単位は5mg〜500mg、通常、約10mg〜200mgを含む。

単一剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与モードに応じて変化するであろう。

化合物は様々な様式で、例えば経口的に、局所的に又は注射によって投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任であろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組み合わせ、治療される正確な障害、及び、治療される適応症又は状態の重症度を含む様々な要因に依存する。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて変更しうる。

特定の場合には、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物（又はその医薬上許容される塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ）を別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であることがある。ほんの一例として、本明細書の化合物のうちの１つを受けたときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合に、当初の治療剤と組み合わせて抗高血圧剤を投与することが適切であることがある。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強されうる（すなわち、それ自体でアジュバントは最小限の治療効果しかないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対しての全体としての治療的利益は増強される）。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つを、やはり治療的利益を有する別の治療剤（治療計画も含む）と一緒に投与することによって、患者が経験する利益を高めることができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病の治療において、糖尿病のための他の治療剤を患者に提供することによっても治療的利益が増大されうる。いずれの場合にも、治療される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、又は、患者は相乗的な利益を経験しうる。

可能な併用療法の具体的で非限定的な例としては、本発明の特定の化合物と抗癌（化学療法）剤との使用が挙げられる。抗癌剤のクラスとしては、限定するわけではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管形成阻害剤、抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤などが挙げられる。

癌及び腫瘍性疾患における使用のために、PTPN11（SHP2）阻害剤は、１つ以上の下記の非限定的な例の抗癌剤とともに最適に使用されうる。
（１）アルキル化剤、限定するわけではないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含む。
（２）代謝拮抗剤、限定するわけではないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ-Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５-ＦＵ, ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含む。
（３）抗有糸分裂剤、それはしばしば、植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体であり、限定するわけではないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む。
（４）チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗CTLA-4抗体、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、以下のもの：LAG3（リンパ球活性化遺伝子3タンパク質）、KIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、4-1BB（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9）、TIM3（T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有-3）及びOX40（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4）を標的とするもの。
（５）トポイソメラーゼ阻害剤、限定するわけではないが、カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含む。
（６）細胞傷害性抗生物質、限定するわけではないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、ミトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含む。
（７）アロマターゼ阻害剤、限定するわけではないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含む。
（８）血管新生阻害剤、限定するわけではないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む。
（９）高ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、例えば、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）。
（１０）チロシンキナーゼ阻害剤、限定するわけではないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含む。
（１１）mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムス。
（１２）モノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）。
（１３）他の薬剤、例えば、アムサクリン、カルメットゲラン桿菌（B-C-G）ワクチン、ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）、クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）、クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート、コルヒチン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、エストラムスチン、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）、フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、インターフェロン、ロイコボリン、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、レバミゾール、ロニダミン、メスナ、メトホルミン、ミトタン（o,p'-DDD、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）、ノコダゾール、オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）、ペリフォシン、ポルフィマー（特に光線療法及び放射線療法との併用）、スラミン、タモキシフェン、チタノセンジクロリド、トレチノイン、アナボリックステロイド、例えばフルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）、エストロゲン、例えばエストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエンステロール、プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）及びメゲストロール、及び、テストステロン。

いずれの場合にも、複数の治療剤（そのうちの少なくとも１つは本明細書に開示の化合物である）をあらゆる順序で又はさらには同時に投与することができる。同時に投与する場合には、複数の治療剤は、単一の統一形態で又は複数の形態で（一例として、単一の丸剤として又は２つの別々の丸剤として）提供されうる。治療剤の１つを複数回投与で与えてもよく、又は、両方を複数回投与として与えてもよい。同時ではない場合には、複数回投与の間のタイミングは数分から4週間の範囲のいずれの期間であってもよい。

したがって、別の態様では、特定の実施形態は、PTPN11媒介性障害の治療を必要とするヒト又は動物対象においてPTPN11媒介性障害を治療する方法であって、対象における前記障害を軽減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示の化合物を、当該分野で公知である前記障害を治療するための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様において、特定の実施形態は、PTPN11媒介性障害を治療するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて本明細書に開示の少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は疾患状態を治療するために使用され、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする対象に投与することを含み、ここで、前記状態は化学療法剤及び／又は電離放射線に対する耐性ができた癌である。

本明細書に開示の化合物、組成物及び方法は疾患の治療に有用である。特定の実施形態において、この疾患は癌を含む調節不全細胞増殖の１つである。癌は、乳癌の場合のように、ホルモン依存性又はホルモン耐性であることができる。特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。他の実施形態において、癌はリンパ腫又は白血病である。特定の実施形態において、癌は、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である癌の薬剤耐性表現型である。腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移及び血管新生もまた、本明細書に開示の組成物及び方法を用いて治療することができる。前癌性新生物もまた、本明細書に開示の組成物及び方法を用いて治療される。

本明細書に開示の方法によって治療される癌としては、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌、口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆道、膵臓、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜、精巣、膀胱、腎臓及び他の泌尿器組織の癌（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）、眼、脳、脊髄、及び、中枢及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連する構造物の癌、ならびに、甲状腺及び他の内分泌腺の癌が挙げられる。用語「癌」は固形腫瘍を必ずしも形成しない癌も包含し、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））を含む造血器悪性腫瘍、及び、リンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む。本発明の化合物及び方法を用いて治療することができる追加のタイプの癌としては、限定するわけではないが、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫、未分化星細胞腫、基底細胞癌、芽細胞腫、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多形性膠芽腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ内皮腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、中膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜癌、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫及びウィルムス腫瘍が挙げられる。

特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物及び方法は腫瘍浸潤及び腫瘍転移を予防又は軽減するのに有用である。

ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示の特定の化合物及び製剤はまた、伴侶動物、エキゾチック動物、及び、哺乳動物、げっ歯類などを含む家畜の獣医学的治療にも有用であることができる。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。

略語のリスト
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｍ＝モル濃度、ｍＬ＝ミリリットル、ｈ＝時、ｍｉｎ＝分、ＨＣｌ＝塩化水素、Ｈ₂Ｏ＝水、ＭＳ＝質量分析、ＥＳ＋＝エレクトロスプレイ陽イオン化、¹Ｈ-ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ＤＭＳＯ-ｄ₆＝ジメチルスルホキシド二重水素化-６、Ｈ＝水素、ｒｔ＝室温、℃＝摂氏、Ｂｒ₂＝臭素、ＮａＨＳＯ₃＝重亜硫酸ナトリウム、ＮＭＰ＝Ｎ-メチル-２-ピロリドン、ＭＷ＝マイクロ波、ＫＦ＝フッ化カリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂＝[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド、ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＤＣｌ₃＝重水素化クロロホルム、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｄ₂Ｏ＝重水、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＮＩＳ＝Ｎ-ヨードスクシンイミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ｋ₃ＰＯ₄＝三塩基性リン酸カリウム、Ｎ₂＝窒素、ＴＢＤＭＳ＝ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム、ul=マイクロリットル。

合成中間体
以下の合成中間体を、本発明を実施するために使用することができる。
中間体101
tert-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート

tert-ブチル1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
tert-ブチル 4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (214 mg, 1.0 mmol)及びK₂CO₃ (276 mg, 2.0 mmol)のDMF (10 mL)中の溶液に、臭化ベンジル(178 mg, 1.05 mmol)を添加した。反応混合物を50^oCにて一晩撹拌した。H₂O を添加し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、tert-ブチル1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメートを無色オイルとして提供した(267 mg, 88%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₈N₂O₂ 要求値: 304、実測値: 305 [M+H]+。

1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-4-アミン
上記工程からの生成物(267 mg, 0.88 mmol)の乾燥THF (10 mL)中の溶液に、LiAlH₄ (100 mg, 2.64 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却後に、2〜3滴のH₂Oを添加し、そしてろ過した。固形分をEtOAcで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供した(180 mg, 94%)。

MS (ES+) C₁₄H₂₂N₂ 要求値: 218、実測値: 219 [M+H]+。

tert-ブチル1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル(メチル)カルバメート
上記工程からの生成物(180 mg, 0.82 mmol)及び(Boc)₂O (268 mg, 1.23 mmol)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の溶液に、TEA (166 mg, 1.64 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(190 mg, 73%)。

MS (ES+) C₁₉H₃₀N₂O₂ 要求値: 318、実測値: 319 [M+H]+。

tert-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
上記工程からの生成物(190 mg, 0.6 mmol)のMeOH (10 mL)中の溶液を、10% Pd/C (20 mg)を触媒として用いて、75 °Cにて、大気圧下に一晩水素化させた。触媒をCELITE(商標)上でのろ過により除去し、そして溶媒を減圧下に蒸発させ、題記化合物を無色オイルとして提供した(120 mg, 88%)。

MS (ES+) C₁₂H₂₄N₂O₂ 要求値: 228、実測値: 229 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.84-2.8 (m, 5H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 3H)。

中間体102
(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(R)-tert-ブチル1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ [4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル 1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g, 7.9 mmol)のTHF (15mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.79 g, 11.9 mmol)及びTi(OEt)₄ (2 mL)を室温にてN₂下に添加し、次いで、85°Cにて18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、MeOH (10 mL)を室温にて添加し、次いで、LiBH₄ (0.33 g, 15.8 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、反応物をH₂O (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (15mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供した(2.0 g, 66%)。

MS (ES+) C₂₃H₃₆N₂O₃ 要求値: 388、実測値: 389 [M+H]⁺。

(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの生成物(2.0 g , 5.2 mmol)のHCl / MeOH (3 M, 10 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。次いで、NaOHの水溶液をを添加し、pHを10〜12に調節した。混合物をEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮して、粗製題記化合物を無色オイルとして提供し(1.2 g, 86%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₈H₂₈N₂O 要求値: 288、実測値: 289 [M+H]⁺。

中間体103
(S)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-オール(1.0 g, 6.4 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.7 g, 7.6 mmol)を室温にて添加し、次いで、Et₃N (1.2 mL,12.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、H₂O (5 mL)でクエンチしそしてEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供し(1.5g, 90%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₃H₂₃NO₄ 要求値: 257、実測値: 280 [M+Na]⁺。

tert-ブチル 4-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(1.5 g, 5.8 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液に、デスマーチン試薬(3.7 g, 8.7 mmol)を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、次いで、H₂O (5 mL)でクエンチしそしてEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 5: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(1.2g, 86%)。

MS (ES+) C₁₃H₂₁NO₄ 要求値: 255、実測値: 200 [M-55]⁺。

(S)-tert-ブチル4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物のTHF (15 mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.06 g, 7.06 mmol)及びTi(OEt)₄ (2 mL)を室温にてN₂下に添加し、次いで、85^oCにて18時間撹拌した。残留物を真空中に濃縮し、次いで、MeOH (10 mL)を添加した。LiBH₄ (0.35 g, 14.8 mmol)を室温にてゆっくりと添加し、次いで、混合物を室温にて2時間で撹拌した。反応物をH₂O (5 mL)の添加でクエンチした。混合物をEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(1.3 g, 72%)。

MS (ES+) C₂₂H₃₄N₂O₄ 要求値: 390、実測値: 391 [M+H]⁺。

(S)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ [4.5]デカン-4-アミン

(S)-tert-ブチル 4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (1.3 g , 3.3 mmol)のHCl/MeOH (3 M, 10 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。真空中で濃縮し、そしてNaOHの水溶液を添加して、pHを10〜12に調節し、EtOAc (25 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製 (S)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンを無色オイルとして提供し(800 mg、収率: 89%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₇H₂₆N₂O₂ 要求値: 290、実測値: 291 [M+H]⁺。

中間体104
ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (355 mg, 1.54 mmol)及びベンジルクロロホルメート(288 mg, 1.69 mmol)のCH₂Cl₂ (20 mL)中の溶液に、DIPEA (596 mg, 4.62 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(450 mg, 80%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₈N₂O₅ 要求値: 364、実測値: 387.2 [M+Na]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 10H)。

ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
上記工程からの生成物(182 mg, 0.5 mmol)のHCl/MeOH (4M, 2 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、題記化合物を無色オイルとして提供し(150 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₄H₂₁ClN₂O₃ 要求値: 264、実測値: 265.3 [M+H]⁺。

中間体105
ベンジル4-(フルオロメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
tert-ブチル4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-(フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (255 mg, 0.7 mmol)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(147 mg, 0.9 mmol)を0 °Cにて添加した。得られた混合物を5 °Cにて3時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(180 mg, 70%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₇FN₂O₄ 要求値: 366、実測値: 389.2 [M+Na]⁺。

ベンジル4-(フルオロメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
上記工程からの生成物(92 mg, 0.25 mmol)のHCl/MeOH (4M, 2 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、題記化合物を無色オイルとして提供し(75 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₄H₂₀ClFN₂O₂ 要求値: 266、実測値: 267 [M+H]⁺。

中間体106
(2-クロロピリジン-3-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(2-クロロピリジン-3-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.65 g, 11.1 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の2-クロロニコチンアルデヒド (2.34 g, 16.6 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (3.6 mL)/EtOH (15 mL)/THF (18 mL)混合物でクエンチしそして室温に温めた。反応混合物を飽和水性NaHCO₃ で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(880 mg, 27%)。

MS (ES+) C₁₀H₆Cl₃N₃O 要求値: 289、実測値: 290 [M+H]⁺。

(2-クロロピリジン-3-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(0.88 g, 3.0 mmol)のCH₂Cl₂ (30 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (5.28 g, 60.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(380 mg, 43%)。

MS (ES+) C₁₀H₄Cl₃N₃O 要求値: 287、実測値: 288 [M+H]⁺。

中間体107
(3-クロロピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(3-クロロピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、ゆっくりと、THF (5 mL)中の2,6-ジクロロピラジン (1.65 g, 11.1 mmol)を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにてさらに1時間撹拌し、次いで、THF (5 mL)中の3-クロロイソニコチンアルデヒド (2.34 g, 16.6 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(3.6 mL)/EtOH(15 mL)/THF (18 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和水性NaHCO₃ で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 2: 1)により精製し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(900 mg)、それを更なる精製なしに次の工程にて使用した。

MS (ES+) C₁₀H₆Cl₃N₃O 要求値: 289、実測値: 290 [M+H]⁺。

(3-クロロピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの粗製生成物(0.9 g, 3.1 mmol)のCH₂Cl₂ (30 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (5.46 g, 62.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(118 mg、2つの工程で4%)。

MS (ES+) C₁₀H₄Cl₃N₃O 要求値: 287、実測値: 288 [M+H]⁺。

中間体108
(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール
2,3-ジクロロイソニコチン酸(19.2g, 10 mmol)のBH₃/THF (1 M, 300 mL)中の混合物を60 °Cにて3時間撹拌した。室温に冷却した後に、MeOH (100 mL)をゆっくりと添加し、次いで、反応混合物を濃縮し、そしてH₂O (100 mL)で希釈しそしてEtOAc (200 mL × 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製題記化合物(15.4 g、収率87%)を黄色固形分として提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₆H₅Cl₂NO 要求値: 177、実測値: 178 [M+H]+。

(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物(15.4 g, 86.5 mmol)の(4-メトキシフェニル)メタンアミン (15 mL)中の混合物を150°Cにて4時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1〜2: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 g、収率83.3%)。

MS (ES+) C₁₄H₁₅ClN₂O₂ 要求値: 278、実測値: 279 [M+H]+。

3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチンアルデヒド
上記工程からの生成物(20 g, 71.9 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO₂ (125 g, 1.38 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1〜5:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15 g、収率75.7%)。

MS (ES+) C₁₄H₁₃ClN₂O₂ 要求値: 276、実測値: 277 [M+H]+。

(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (30 mL)中の上記工程からの生成物(4.55 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチしそして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(500 mg、収率10.7%)。

MS (ES+) C₁₈H₁₅Cl₃N₄O₂ 要求値: 424、実測値: 425 [M+H]+。

(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(500 mg, 1.18 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (2.05 g, 23.58 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(480 mg、収率96%)。

MS (ES+) C₁₈H₁₃Cl₃N₄O₂ 要求値: 422、実測値: 423 [M+H]+。

中間体109
(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン

(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
新たに調製したMeOH中のNaOMe (乾燥MeOH (45 mL)中のNa(4.12g)から)を(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール (15 g, 87.2 mmol)の乾燥MeOH (20 mL)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた混合物をH₂O (300 mL)でクエンチしそしてEtOAc (3 × 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(3 × 100mL)、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、粗製の題記化合物を提供した(13 g、収率86.6%)。

MS (ES+) C₇H₈ClNO₂ 要求値: 173、実測値: 174 [M+H]+。

3-クロロ-2-メトキシイソニコチンアルデヒド
上記工程からの生成物(13 g, 75.1 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO₂ (130 g, 1.5 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過しそしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1〜8:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(10 g、収率78.1%)。

MS (ES+) C₇H₆ClNO₂ 要求値: 171、実測値: 172 [M+H]⁺。

(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78°Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の上記工程からの生成物(2.82 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF(9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(500 mg、収率14.2%)。

MS (ES+) C₁₁H₈Cl₃N₃O₂ 要求値: 319、実測値: 320 [M+H]⁺。

(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(500 mg, 1.56 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (2.71 g, 31.2 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を白色固形分として提供した(480 mg、収率96%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O₂ 要求値: 317、実測値: 318 [M+H]+。

中間体110
(4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノールジヒドロクロリド
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (100 mg, 0.43 mmol)及びK₂CO₃ (119 mg, 0.86 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (81 mg, 0.52 mmol)を添加した。混合物を50 °Cで一晩撹拌した。H₂O (20mL)を添加し、そして得られた混合物をETOAc (20 mL x 3)で抽出し、乾燥しそして濃縮した。残留物を分取-TLCによりPE: EtOAc=2:1で溶離して精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(85 mg, 57%)。

MS (ES+) C₁₉H₃₀N₂O₄ 要求値: 350、実測値: 351 [M+H]+。

(4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノールジヒドロクロリド
上記工程からの生成物(85 mg, 0.24 mmol)の4M HCl/MeOH (3 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を除去して、題記化合物を白色固形分として提供し(78 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₄H₂₄Cl₂N₂O₂ 要求値: 250、実測値: 251.2 [M+H]+。

中間体111
(5-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン

(5-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール (170 mg, 0.4 mmol)のDCM (20 mL)中の溶液に、デスマーチン試薬(255 mg, 0.6 mmol)を0 ^oCで添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、水性NaHCO₃ に添加し、そしてEtOAc (25 mL x 3)で抽出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物を分取-TLCによりPE : EtOAc=3 : 1で溶離して精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(137 mg, 80%)。

MS (ES+) C₁₈H₁₃Cl₃N₄O₂ 要求値: 422、実測値: 423.1 [M+H]+。

中間体112
(3-アミノ-2-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(2-クロロ-3-ニトロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
2,6-ジクロロピラジン(1.06 g, 7.2 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液に、THF中の2 M LDA(7.2 mL,14.4 mmol)を-78 ^°CにてN₂ 下にゆっくりと滴下した。次いで、混合物を-78 ^°Cにて1時間撹拌した。2-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド (2.0 g, 10.8 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液を添加し、そして混合物を-78 ^°Cにて更に1時間撹拌した。次いで、反応物を水性NH₄Cl (10 mL)でクエンチし、次いで、混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、PE:EtOAc =3:1で溶離して精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.2g, 50%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O₃ 要求値: 333、実測値: 334 [M+H]+。

(2-クロロ-3-ニトロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物のDCM (15 mL)中の溶液に、MnO₂ (3.1 g, 36 mmol)を室温にて添加し、次いで、混合物を18時間撹拌し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりPE: EtOAc=4:1で溶離して精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(0.6g, 50%)。

MS (ES+) C₁₁H₄Cl₃N₃O₃ 要求値: 331、実測値: 332 [M+H]+。

(3-アミノ-2-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(0.6 g, 1.8 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、SnCl₂ ^.2H₂O (0.8 g, 3.6 mmol)を室温にて添加した。次いで、混合物を90 ^°Cにて18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりPE:EtOAc =1:1で溶離して精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(0.4g, 74%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O 要求値: 301、実測値: 302 [M+H]+。

中間体113
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)メタノール
(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール (15.4 g, 87 mmol)のCH₃NH₂ (H₂O中7 M、200 mL)中の溶液に、MeOH (20 mL)を添加した。得られた混合物を120 °Cにて24時間撹拌し、室温に冷却し、そして濃縮した。混合物をH₂O (100 mL)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 × 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3 × 100mL)で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、題記化合物の粗製物を提供した(13 g、収率86.6%)。

MS (ES+) C₇H₉ClN₂O 要求値: 172、実測値: 173 [M+H]+。

3-クロロ-2-(メチルアミノ)イソニコチンアルデヒド
上記工程からの生成物(13 g, 75.5 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO₂ (131 g, 1.5 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過しそしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1〜4:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(11 g、収率84.6%)。

MS (ES+) C₇H₇ClN₂O 要求値: 170、実測値: 171 [M+H]+。

(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の上記工程からの生成物(2.8 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(500 mg、収率14.2%)。

MS (ES+) C₁₁H₉Cl₃N₄O 要求値: 318、実測値: 319 [M+H]+。

(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(500 mg, 1.56 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (2.71g, 31.2 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した (480 mg、収率96%)。

MS (ES+) C₁₁H₇Cl₃N₄O 要求値: 316、実測値: 317 [M+H]+。

中間体114
(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(15 g, 61.7 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(12 g, 123.4 mmol)及びHATU (30.8 g, 80.2 mmol)のDMF (100 mL)中の溶液に、TEA (25 g)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAc (700 mL)で希釈し、そして水性NH₄Cl (200 mL × 5)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄ 上で乾燥しそして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(15 g, 90%)。

MS (ES+) C₁₄H₂₆N₂O₄ 要求値: 286、実測値: 287 [M+H]+。

tert-ブチル4-アセチル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
上記工程からの生成物(5 g、粗製)のTHF (50 mL)中の溶液に、MeMgCl (THF中2M、26 mL, 52 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を冷たい水性NH₄Clにゆっくりと注ぎ、次いで、EtOAc (100 mL × 3)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し(100 mL)、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(4 g, 85%)。

MS (ES+) C₁₃H₂₃NO₃ 要求値 241、実測値: 242 [M+H]+。

(R,E)-tert-ブチル 4-(1-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)エチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
上記工程からの生成物(2.0 g, 8.3 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (2.0 g, 16.6 mmol)及びTi(OEt)₄ (6 mL)を添加した。混合物を85 °Cにて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₇H₃₂N₂O₃S 要求値: 344、実測値: 345 [M+H]+。

tert-ブチル 4-(1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート及びジアステレオマー
上記工程からの生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、NaBH₄ (631 mg, 16.6 mmol)を0 °Cにて添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水(10 mL)でクエンチし、次いで、真空下に濃縮した。EtOAc (50 mL)を添加し、そして短CELITE（登録商標）カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (50 mL × 3)で抽出し、次いで、有機相を合わせ、そして塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体1: 500 mg、異性体2: 240 mg)。

MS (ES+) C₁₇H₃₄N₂O₃S 要求値: 346、実測値: 347 [M+H]+。

(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
tert-ブチル 4-(1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート (異性体1、200 mg)のDCM (10 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を0°Cにてゆっくりと添加し、そしてこの温度で30分間撹拌し、濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₂H₂₆N₂OS 要求値: 246、実測値: 247 [M+H]+。
同じ方法を用いて他方のジアステレオマーを調製した。

中間体115
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン
2-フルオロ-4-ヨード-3-メチルピリジン
LDA (68 mL, 135 mmol)の-78 °Cの溶液に、2-フルオロ-3-ヨードピリジン(30 g, 135 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液を添加し、そして混合物を1時間、-78°Cにて窒素下に撹拌した。次いで、MeI (25 mL, 405 mmol)を添加し、そして混合物を30分間-78 °Cにて撹拌した。混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で-78 °Cにてクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をMgSO₄ で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(22 g, 69%)。

MS (ES+) C₆H₅FIN 要求値: 237、実測値: 238 [M+H]+。

メチル2-フルオロ-3-メチルイソニコチネート
上記工程からの生成物(22 g, 93 mmol)、Pd(OAc)₂ (2.2 g, 9.8 mmol)、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(5.1 g, 9.2 mmol)及びNaHCO₃ (46.7 g, 556 mmol)のMeOH (1 L)中の混合物をCO雰囲気下に80 °Cにて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水及び飽和NaHCO₃ 水溶液を添加した。次いで、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をろ過しそして減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(12 g, 77%)。

MS (ES+) C₈H₈FNO₂ 要求値: 169、実測値: 170 [M+H]+。

(2-フルオロ-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物(12 g, 71 mmol)のMeOH (100 mL)中の溶液に、NaBH₄ (11 g, 290 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて0.5時間撹拌し。真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(9 g, 90%)。

MS (ES+) C₇H₈FNO 要求値: 141、実測値: 142 [M+H]+。

(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物(9.7 g, 69 mmol)、メトキシベンジルアミン (14.1 g, 103 mmol)及びK₂CO₃ (14.1 g, 103 mmol)のDMSO (100 mL)中の溶液をシールし、そして150 °Cにて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、冷水(500 mL)中に注ぎ、そしてEtOAc (500 mL × 2)で抽出した。合わせたEtOAc 溶液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH = 100: 3)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(8 g, 45%)。

MS (ES+) C₁₅H₁₈N₂O₂ 要求値: 258、実測値: 259 [M+H]+。

2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルイソニコチンアルデヒド
上記工程からの生成物(8 g, 31 mmol)のCH₂Cl₂ (1.5 L)中の溶液に、MnO₂ (54 g, 620 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(7.2 g, 91%)。

MS (ES+) C₁₅H₁₆N₂O₂ 要求値: 256、実測値: 257 [M+H]+。

(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール
LDA (26 mL, 52 mmol)の乾燥THF (100 mL)中の-78 °C溶液に、Ar下にて、20 mLのTHF中の2,6-ジクロロピラジン(3.9 g, 26 mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、THF (20 mL)中の上記工程からの生成物(6.7 g, 26 mmol)を混合物に-78 °Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.1 g, 11%)。

MS (ES+) C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₂ 要求値: 404、実測値: 405 [M+H]+。

(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン
上記工程からの生成物(1.1 g, 2.7 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、MnO₂ (4.7 g, 54 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(600 mg, 55%)。

MS (ES+) C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂ 要求値: 402、実測値: 403 [M+H]+。

中間体116
(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
tert-ブチル2-オキソ-6-オキサスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デス-2-エン-8-カルボキシレート (500 mg; 1.99 mmoles)のMeOH (10 mL)中の撹拌されている溶液に、H₂O₂ (13.93 mmol, 1.58 mL)を、次いで、NaOH (656 μmol; 131 μL)を0 °Cにて添加した。45分後に、反応混合物を1滴のAcOHの添加によりクエンチした。反応混合物を塩水中に注ぎ、そしてEtOAc (3 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHSO₃で洗浄し、乾燥しそして濃縮して題記化合物(440 mg、収率82.7%)を淡褐色オイルとして得て、それを次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+): C₁₄H₂₁NO₄ 要求値: 267.1、実測値: 290.0 [M+Na]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.08-3.95 (m, 1H), 3.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.4, 11.4, 4.3 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.18 (m, 2H)。

tert-ブチル3-ヒドロキシ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート

上記工程からの生成物(979 mg, 3.7 mmol)のアセトン(25 mL)中の溶液をNaI (2.0 g, 13.5 mmol)、NaOAc (1.36 mmol, 111 mg)及びAcOH (13.55 mmol, 776 μL)で25 °Cにて30分間処理した。反応から生成されたヨウ素を、飽和Na₂S₂O₃ 水溶液(25 mL)の添加により還元し、そしてアセトンを蒸発により除去した。残りの水性混合物をEtOAc (75 mL)で希釈し、そして水(2 × 25 mL)、飽和Na₂CO₃ 水溶液(3 × 25 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO₄)そして濃縮した。残留物をシリカゲル上で、EtOAc-DCM 10〜50%により溶離し、題記化合物(819 mg, 83%収率)を白色固形分として得た。

MS (ES+): C₁₄H₂₃NO₄ 要求値: 269.2、実測値: 292.1 [M+Na]+; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.67-4.56 (m, 1H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 18.4, 5.9 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(819 mg, 3.04 mmol)、イミダゾール(4.56 mmol, 320.12 mg)及びTBDMSCl (3.80 mmol, 590.61 mg)のDMF (5 mL)中の混合物を16 時間室温にて撹拌した。反応混合物を、飽和水性NH₄C1:H₂O (1:1, 50 mL)を含む分液漏斗に注ぎ、そしてEt₂O (5 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO₄ 上で乾燥し、そしてろ過し、そして揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘプタン溶離剤)により精製し、題記化合物(965 mg, 82.7%収率)を無色オイルとして提供した。

MS (ES+): C₂₀H₃₇NO₄Si 要求値: 383.2、実測値: 406.2 [M+Na]+、¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.47-4.42 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 18.2, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.00 (s, 3H)。

(R,E)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-((R)-tert-ブチルスルフィニルイミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート及び(S,E)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-((R)-tert-ブチルスルフィニルイミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(0.21 g, 547 μmol)、Ti(OEt)₄ (2.19 mmol, 462 μL)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.09 mmol, 132.7 mg)のTHF (3 mL)中の溶液を65 °Cにて16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃ 溶液でクエンチし、そしてEtOAc (15 mL × 4)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過しそして濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でEtOAc-PE 0〜45%により溶離して精製し、第一の(R,E)-異性体(R_f = 0.75, 74 mg, 28%収率)を白色固形分として得た。

MS (ES+): C₂₄H₄₆N₂O₄SSi 要求値: 486.3、実測値: 509.3 [M+Na]+、 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.42-4.34 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 19.0, 3.3 Hz, 1H), 3.04-2.73 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.40 (s, J = 3.3 Hz, 9H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (d, J = 3.0 Hz, 6H)。

次いで、(S,E)-異性体(R_f = 0.35, 75 mg, 28%収率)を無色オイルとして得た。

MS (ES+): C₂₄H₄₆N₂O₄SSi 要求値:486.3、実測値: 509.3 [M+Na]+、 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.47-4.38 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 18.8, 5.6 Hz, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。

(1R,3S)-tert-ブチル 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(0.072 g, 148 μmol)のTHF (5 mL)中の溶液に、MeOH (0.5 mL)を-78°Cにて添加し、次いで、LiBH₄ (444 μmol, 222 μL)を添加した。得られた混合物を4時間 -78 °Cにて撹拌した。次いで、飽和NH₄CI 溶液をゆっくりと添加し、過剰のボロヒドリドをクエンチし、次いで、EtOAc (25 mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いで、CELITE（登録商標）のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下に除去し、そして得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン)により精製し、題記化合物(56 mg, 77%収率)を無色オイルとして提供した。

MS (ES+): C₂₄H₄₈N₂O₄SSi 要求値: 488.3、実測値: 489.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.26 (s, 1H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.891.51 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。

(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
DCM (5 mL)中の上記工程からの生成物(50 mg, 102 μmol)に、TFA (0.5 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、濃縮し、題記化合物(40 mg, 100%収率)を青白いオイルとして得て、それを更なる精製なしに使用した。

MS(ES+): C₁₉H₄₀N₂O₂SSi 要求値: 388.3、実測値: 389.3[M+H]⁺。

中間体117
4-アミノピペリジン-4-カルボキサミドジヒドロクロリド
tert-ブチル 4-アミノ-4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート (50 mg, 0.22 mmol) 及びK₂CO₃ (61 mg, 0.44 mmol)のDMSO (1 mL)中の溶液に、H₂O₂ (水中30%、 25 mg, 0.44 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて72時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃ (15 mL)でクエンチし、CHCl₃:i-PrOH (4 : 1, 30 mL × 3)で抽出し、塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色シロップ固形分として提供した(60 mg、粗製)。

MS (ES+) C₁₁H₂₁N₃O₃ 要求値: 243。実測値 266 [M+Na]+。

4-アミノピペリジン-4-カルボキサミドジヒドロクロリド
tert-ブチル4-アミノ-4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート (60 mg, 0.25 mmol)のMeOH (0.5mL)中の溶液に、HCl/ジオキサン(4 M, 3 mL, 12 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。沈殿した固形分をろ過し、題記化合物を白色固形分として提供した(60 mg)。

MS (ES+) C₆H₁₃N₃O 要求値: 143、実測値: 144 [M+H]+。

中間体118
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン
メチル 2-フルオロ-5-メチルイソニコチネート
2-フルオロ-4-ヨード-5-メチルピリジン(3.4 g, 14 mmol)、Pd(OAc)₂ (314 mg, 1.4 mmol)、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(776 mg, 1.4 mmol)、TEA (7 g, 70 mmol)のMeOH (200 mL)中の混合物を一晩、CO雰囲気下に80 °Cで撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(1.5 g, 75%)。

MS (ES+) C₈H₈FNO₂ 要求値: 169、実測値: 170 [M+H]+。

(2-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物(1.2 g, 7.1 mmol)のMeOH (20 mL)中の溶液に、NaBH₄ (1.1 g, 29 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて0.5時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)中に溶解し、塩水で洗浄し(50 mL × 3)、そして濃縮して、題記化合物を褐色固形分として提供した(970 mg、粗製)。

MS (ES+) C₇H₈FNO 要求値: 141、実測値: 142 [M+H]+。

(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノール
(2-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)メタノール (0.97 g, 6.9 mmol)の4-メトキシベンジルアミン (5 mL)中の溶液をシールし、そして135 °Cにて72時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH = 100: 3)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(800 mg、粗製)。

MS (ES+) C₁₅H₁₈N₂O₂ 要求値: 258、実測値: 259 [M+H]+。

2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルイソニコチンアルデヒド
上記工程からの生成物(0.8 g, 3.1 mmol)のCH₂Cl₂ (300 mL)中の溶液に、MnO₂ (5.4 g, 62 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(720 mg, 90%)。

MS (ES+) C₁₅H₁₆N₂O₂ 要求値: 256、実測値: 257 [M+H]+。

(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノール
LDA (2.6 mL, 5.2 mmol)の乾燥THF (10 mL)中の-78°C溶液に、アルゴン下に、THF (4 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(390 mg, 26 mmol)を-78°Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78°Cにて1時間撹拌し、次いで、THF (4 mL)中の上記工程からの生成物(670 mg, 2.6 mmol)を混合物に-78 °Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、HCl (1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、そして分取-HPLCによりさらに精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(80 mg, 6 %)。
MS (ES+) C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₂ 要求値: 404、実測値: 405 [M+H]+。

(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン
上記工程からの生成物(80 mg, 0.20 mmol)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(127 mg, 0.3 mmol)を0°Cにて添加し、混合物を0°Cにて1時間撹拌し、次いで、デスマーチンペルヨージナンの別のバッチ(127 mg, 0.3 mmol)を添加し、そして混合物をさらに4時間 0°Cにて撹拌した。混合物を水性NaHCO₃ で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(20 mg, 25%)。

MS (ES+) C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂ 要求値: 402、実測値: 403 [M+H]+。

合成スキーム
下記のスキームを用いて、本発明を実施することができる。

開示された化合物のための一般的で非限定的な合成戦略は上記のスキームＩに例示されている。適切に置換されたピペリジンを塩素化ピラジンと縮合させる。ピラゾロ[3,4-b]ピラジンコアは、中間体とヒドラジンとの反応により生成される。他の合成経路も本発明の実施に利用可能であり得ることが理解されるであろう。

本明細書に開示されている実施例は、スキームIIに記載されている一般的合成手順を使用して合成することができる。ピラジン201のオルト金属化は金属化第二級アミン（R₁₀₆）₂NLiを用いて達成することができ、それは（R₁₀₆）₂NH及びBuLiから調製することができる（図示せず）。限定されるものではないが、この転化に適した第二級アミン（R₁₀₆）₂NHの例としては、ジイソプロピルアミン及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジンが挙げられる。金属化ピラジンを置換アリールカルボキシアルデヒドと縮合させて、ベンジルアルコール202を提供する。ケトン203への酸化の後に、適切に置換されたピペリジンでハロゲン化アリールを置換してアミン204を提供する。ヒドラジンとの反応により、205のピラゾロ［3,4-b]ピラジン環を提供する。

スキームＩＩが、ピペリジンに官能基を取り込むように修飾され得ることは明らかである。保護アミンは-NHP₁基としてピペリジンに取り込むことができる。このスキームにおいて、基「P₁」は適切なアミノ保護基である。限定されないが、P₁は、BocもしくはCBzなどのカルバメート保護基、又は、ｐ-メトキシベンジルなどの不安定な芳香族保護基であることができる。保護基P₁を205から除去して生成物を提供する。カルバメート保護基は酸性条件下で除去されて生成物を提供することができる。

本明細書に開示されている実施例は、スキームIIIに記載されている一般的な合成手順を使用して合成することができる。スピロケトン301（z=1）とエナンチオ純粋な1-(4-メトキシフェニル）エチルアミンとの縮合、次いで、還元により、キラルな第二級アミン302を提供する。Boc保護基を酸性条件下で除去し、アミン303を提供する。このスキームにおいて、記号P₂は、1-(4-メトキシフェニル）エチル基を表すことが意図される。203などのケトンとの反応（スキームII）により、アミン304が提供される。ヒドラジンとの反応により、305のピラゾロ［3,4-b］ピラジン環が提供される。最後に、1-(4-メトキシフェニル）エチル基は酸性条件下で除去される。この手順は、異なる環サイズ、すなわちz≠1のスピロ化合物にアクセスするように修飾することができる。次いで、当該技術分野で公知の方法によって化合物を遊離塩基として単離することができる。

本明細書に開示されている実施例は、スキームIVに記載されている一般的な合成手順を使用して合成することができる。第一級アミン401とCBz-Clとの反応により、保護されたアミン402が提供される。Boc保護基を酸性条件下で除去し、アミン403を提供し、そしてCBz基をそのまま残す。上記のケトン203との反応により、アミン404が提供される。ヒドラジンとの反応により405のピラゾロ［3,4-b］ピラジン環が提供される。最後に、CBz基をより激しい酸性条件下で除去して生成物を提供する。次いで、当該分野で公知の方法によって化合物を遊離塩基として単離することができる。

以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらは遊離塩基として又はTFA塩として合成しそして単離することができる。

例１
1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.6 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の-20 °C溶液に、アルゴン下に、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.15 mL, 6.6 mmol)を添加した。得られた溶液を0 °Cに0.5時間にわたって温めた。次いで、溶液を-78 °Cに冷却し、そして2,6-ジクロロピラジン(824 mg, 5.5 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (5 mL)中の2,3-ジクロロベンズアルデヒド (1.44 g, 8.3 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(740 mg, 41%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₄N₂O 要求値: 322、実測値: 323 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。

(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(97 mg, 0.3 mmol)のCH₂Cl₂ (10mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (522 mg, 6.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(80 mg, 83%)。

MS (ES+) C₁₁H₄Cl₄N₂O 要求値: 320、実測値: 321 [M+H]+。

tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(2, 3-ジクロロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の5 mL DMF中の溶液に、N₂下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (54 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そして次いで、濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてH₂O及び塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(64 mg, 52%)。

MS (ES+) C₂₂H₂₅Cl₃N₄O₃ 要求値: 498、実測値: 499 [M+H]+。

tert-ブチル1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの生成物(64 mg, 0.13 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(13 mg, 0.26 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(61 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₆Cl₂N₆O₂ 要求値: 476、実測値: 477 [M+H]+。

1-(3-(2, 3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミンTFA塩(1): 上記工程からの生成物(61 mg, 0.13 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液にTFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(34.5mg, 54%)。次いで、遊離塩基を当該技術分野で公知の方法により単離することができる。

MS (ES+) C₁₉H₁₉Cl₂F₃N₆O₂ 要求値: 376、実測値: 377 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。

以下の実施例は例１に使用されたものと同様の合成方法で合成された。また、一般に本明細書に開示された方法によって製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例15
1-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の4-クロロベンズアルデヒド (2.30 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 20%)。

MS (ES+) C₁₁H₇Cl₃N₂O 要求値: 288、実測値: 289 [M+H]⁺。

(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール (650 mg, 2.3 mmol)のCH₂Cl₂ (200mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (3.99g, 46 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(620 mg, 95%)。

MS (ES+) C₁₁H₅Cl₃N₂O 要求値: 286、実測値: 287 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。

tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(4-クロロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノンの2 mLのDMF中の溶液に、N₂下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (53.5 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₆Cl₂N₄O₃ 要求値: 464、実測値: 465 [M+H]⁺。

tert-ブチル1-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下にて2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₇ClN₆O₂ 要求値: 442、実測値: 443 [M+H]⁺。

1-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミントリフルオロアセテート(15)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(43.4mg、3つの工程で50%)。

MS (ES+) C₁₇H₁₉ClN₆ 要求値: 342、実測値: 343 [M+H]⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (br, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。

以下の実施例は、例１５に使用されたものと同様の合成方法で合成された。また、一般的に本明細書に開示された方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例21
4-メチル-1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.89 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(720 mg, 20%)。

MS (ES+) C₁₂H₇Cl₂F₃N₂O 要求値: 322、実測値: 323 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。

(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン
上記工程からの生成物(720 mg, 2.23 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (3.88, 44.6 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 90%)。

MS (ES+) C₁₂H₅Cl₂F₃N₂O 要求値: 320、実測値: 321 [M+H]⁺。

tert-ブチル 1-(6-クロロ-5-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の2 mL DMF中の溶液に、N₂下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (53.6 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₂₆ClF₃N₄O₃ 要求値: 498、実測値: 499 [M+H]⁺

tert-ブチル4-メチル-1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₂₇F₃N₆O₂ 要求値: 476、実測値: 477 [M+H]⁺。

4-メチル-1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロアセテート (21)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(34.6mg、3つの工程で36.8%)。

MS (ES+) C₁₈H₁₉F₃N₆ 要求値: 376、実測値: 377 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 8.02 (br, 3H), 7.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 1.79 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.41 (s, 3H)。

以下の実施例は、例21に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例25
(1-(3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン
(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (2.61 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL) 混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(700 mg, 20%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃FN₂O 要求値: 306、実測値: 307 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 7.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。

(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(700 mg, 2.3 mmol)のCH₂Cl₂ (200mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (3.99g, 46.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(670 mg, 95%)。

MS (ES+) C₁₁H₄Cl₃FN₂O 要求値: 304、実測値: 305 [M+H]⁺。

tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの生成物(76 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N₂下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (57 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₂₇Cl₂FN₄O₃ 要求値: 496、実測値: 497 [M+H]⁺。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₂₈ClFN₆O₂ 要求値: 474、実測値: 475 [M+H]⁺。

(1-(3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミントリフルオロアセテート (25)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(50.6mg、3つの工程で54%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₀ClFN₆ 要求値: 374、実測値: 375 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.77 (br, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。

以下の実施例は、例25に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例33
(1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン
(4-クロロ-3-メトキシフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cでさらに1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド (2.81 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を提供した(600 mg, 17%)。

MS (ES+) C₁₂H₉Cl₃N₂O₂ 要求値: 318、実測値: 319 [M+H]⁺。

(4-クロロ-3-メトキシフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(600 mg, 1.875 mmol)のCH₂Cl₂ (200mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (3.26g, 37.5 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(495 mg, 83%)。

MS (ES+) C₁₂H₇Cl₃N₂O₂ 要求値: 316、実測値: 317 [M+H]⁺。

tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(4-クロロ-3-メトキシベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N₂下に、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(57 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₄H₃₀Cl₂N₄O₄ 要求値: 508、実測値: 509 [M+H]⁺。

tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₄H₃₁ClN₆O₃ 要求値: 486、実測値: 487 [M+H]⁺。

(1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミントリフルオロアセテート (33)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15.3mg、3つの工程で15%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₃ClN₆O 要求値: 386、実測値: 387 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (br, 3H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H)。

以下の実施例は、例33に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例37
4-(アミノメチル)-1-(3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-オール
(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール
LDA (ヘキサン中の2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の2-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒド (2.61 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(700 mg, 20%)。

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃FN₂O 要求値: 306、実測値: 307 [M+H]⁺。

(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
上記工程からの生成物(700 mg, 2.3 mmol)のCH₂Cl₂ (200 mL)中の溶液に、固形分MnO₂ (3.99 g, 46.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 93%)。

MS (ES+) C₁₁H₄Cl₃FN₂O 要求値: 304、実測値: 305 [M+H]⁺。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.78 -7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H)。

tert-ブチル (1-(6-クロロ-5-(2-クロロ-3-フルオロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4- ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの生成物のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂下にて、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (57.5 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、乾燥して粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₅Cl₂FN₄O₄ 要求値: 498、実測値: 499 [M+H]⁺。

tert-ブチル(1-(3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₆ClFN₆O₃ 要求値: 476、実測値: 477 [M+H]⁺。

4-(アミノメチル)-1-(3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-オールトリフルオロアセテート (37)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH₂Cl₂ (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(69.8mg、3つの工程で74%)。

MS (ES+) C₁₇H₁₈ClFN₆O 要求値: 376、実測値: 377 [M+H]⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (br, 3H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 4H)。

例38
(S)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
(3-クロロ-5-((S)-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol) のDMF (2 mL)中に溶液に、N₂下にて、中間体103 (72 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₈H₂₉Cl₃N₄O₃ 要求値: 574、実測値: 575 [M+H]⁺。

(S)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₈H₃₀Cl₂N₆O₂ 要求値: 552、実測値: 553 [M+H]⁺。

(S)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート (38)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130 °Cで15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(28 mg、3つの工程で24%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₀Cl₂N₆O 要求値: 418、実測値: 419 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (br, 3H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.71-3.25 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 4H)。

以下の実施例は、例38に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例43
(R)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(R)-tert-ブチル1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ [4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g, 7.9 mmol)のTHF (15mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.79 g, 11.9 mmol)及びTi(OEt)₄ (2 mL)を室温にてN₂下で添加し、次いで、85°Cで18時間撹拌した。真空中で濃縮し、そしてMeOH (10 mL)を室温にて添加し、LiBH₄ (0.33 g, 15.8 mmol)を室温にてゆっくりと添加し、次いで室温にて2時間撹拌した。H₂O (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (15mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、(R)-tert-ブチル1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8- カルボキシレートを無色オイルとして提供した(2.0 g, 66%)。

MS (ES+) C₂₃H₃₆N₂O₃ 要求値: 388、実測値: 389 [M+H]⁺。

(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(R)-tert-ブチル 1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g , 5.2 mmol)のHCl/MeOH (3 M, 10 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。真空中で濃縮し、NaOHの水溶液を添加して、pHを10〜12に調節し、EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5] デカン-1-アミンを無色オイルとして提供し(1.2 g, 86%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₈H₂₈N₂O 要求値: 288、実測値: 289 [M+H]⁺。

(3-クロロ-5-((R)-1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
(2,3-ジクロロ-フェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N₂下に、上記工程からの生成物(72 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(114 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₁Cl₃N₄O₂ 要求値: 572、実測値: 573 [M+H]+。

(R)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(114 mg, 0.2 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (20 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₂Cl₂N₆O 要求値: 550、実測値: 551 [M+H]⁺。

(R)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミントリフルオロアセテート塩 (43)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130°Cで15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留分を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(46.9 mg, 3つの工程で35%)。

MS (ES+) C₂₀H₂₂Cl₂N₆ 要求値: 416、実測値: 417 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.86-1.42 (m, 9H)。

以下の実施例は、例43に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例57
(4-アミノ-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
ベンジル1-(6-クロロ-5-(2,3-ジクロロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N₂下にて、中間体104 (75 mg, 0.25 mmol)及びK₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(126 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₅H₂₃Cl₃N₄O₄ 要求値: 548、実測値: 549 [M+H]⁺。

ベンジル1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(126 mg, 0.23 mmol) のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₅H₂₄Cl₂N₆O₃ 要求値: 526、実測値: 527 [M+H]⁺。

(4-アミノ-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールトリフルオロアセテート(57)
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130°Cにて15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(21.6 mg、3つの工程で17%)。

MS (ES+) C₁₇H₁₈Cl₂N₆O 要求値: 392、実測値: 393 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (br, 3H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H)。

以下の実施例は、例57に使用したものと同様の合成方法で合成した。そして一般に本明細書に開示した方法により製造することができる。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

例64A/B
8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミンジアステレオマーA及びB
ベンジル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン(1 g、粗製)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の混合物に、TEA (1.6 g, 15.8 mmol)及びCbzOSu (1.18 g, 4.3 mmol)を0 °Cにて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂ (10 mL)で希釈した。有機層をNH₄Cl (10 mL × 2)及び塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮し、そしてカラムシリカゲル(石油エーテル : EtOAc =10:1〜1:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(940 mg, 83%)。

MS (ES+) C₁₇H₂₁NO₃ 要求値: 287、実測値: 288 [M+H]⁺。

ベンジル2-フルオロ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(940 mg, 3.3 mmol)、SELECTFLUOR（商標）(1.3 g, 3.63 mmol)及びドデシル硫酸ナトリウム(0.8 g)を15 mLのH₂O中で混合した。混合物をN₂ でパージし、そして80 °Cで48時間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮し、カラムシリカゲル(石油エーテル : EtOAc = 20:1〜4:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(500 mg)。

MS (ES+) C₁₇H₂₀FNO₃ 要求値: 305、実測値: 306 [M+H]⁺。

(Z)-ベンジル-1-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(500 mg, 1.6 mmol)のTHF (8 mL、乾燥)中の溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (581 mg, 4.8 mmol)及びTi(OEt)₄ (2 mL)を添加した。混合物を80 °Cにて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₁H₂₉FN₂O₃S 要求値: 408、実測値: 409 [M+H]⁺。

ベンジル1-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの粗製生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、LiBH₄ (105 mg, 4.8 mmol )を0°Cにて添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、H₂O (10 mL) でクエンチし、そして濃縮した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして残留物を短CELITE(商標)カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、そして塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体A: 200 mg、異性体B: 120 mg)。

MS (ES+) C₂₁H₃₁FN₂O₃S 要求値: 410、実測値: 411 [M+H]⁺。

N-(2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの化合物の異性体A (150 mg)のMeOH (5 mL)中の溶液に、Pd/C (10%, 30 mg)及びBoc₂O (0.4 mL)を添加した。混合物をH₂ で充填し、そして室温にてH₂ 下に1時間撹拌した。固形分をろ過により除去した。得られた溶液を濃縮した。残留物をCH₂Cl₂ (10 mL)中に溶解し、TFA (2 mL)を0°Cにてゆっくりと添加し、そして得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。すべての出発材料が消費されるまで反応をLCMSでモニターした。この時点で、残留物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₃H₂₅FN₂OS 要求値: 276、実測値: 277 [M+H]⁺。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

N-(8-(6-クロロ-5-(2,3-ジクロロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの生成物(300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (120 mg)及びK₂CO₃ (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。H₂O (20 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、そして塩水(20 mL) で洗浄し、そして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg)。

MS (ES+) C₂₄H₂₈Cl₃FN₄O₂S 要求値 562、実測値 563 [M+H]⁺。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

N-(8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの生成物(500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH₂NH₂ (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cで2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として得た(600 mg、粗製)。

MS (ES+) C₂₄H₂₉Cl₂FN₆OS 要求値 538、実測値 539 [M+H]⁺。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン、異性体A(64A)
上記工程からの生成物(600 mg、粗製)の4 M HCl/ジオキサン(10 mL)中の溶液を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を淡黄色固形分として得た(異性体1: 42 mg)。

異性体A: MS (ES+) C₂₀H₂₁Cl₂FN₆ 要求値: 435、実測値: 436 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 59.9, 4.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 23.3, 15.0 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 32.0, 4.0 Hz, 1H), 2.24 - 0.87 (m, 10H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -184.34 (s)。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

異性体B: (33 mg): MS (ES+) C₂₀H₂₁Cl₂FN₆ 要求値: 435、実測値: 436 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 59.9, 4.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.24 - 2.94 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 32.4, 3.5 Hz, 1H), 2.20 - 0.87 (m, 10H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -184.34 (s)。

例65A/B
8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ [4.5]デカン-1-アミン、エナンチオマーA及びB
tert-ブチル2,2-ジフルオロ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
NaHMDS (THF中の2 M、21.7 mL, 43.4 mmol)の溶液に、tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ [4.5]デカン-8-カルボキシレート (10.0 g, 39.5 mmol)のTHF (25 mL)中の溶液を-78 °Cにて添加した。この温度で30分間の撹拌の後に、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(12.5 g, 39.5 mmol)のTHF (50 mL)中の溶液を添加した。-78 °Cでの3時間の撹拌の後に、溶液を飽和水性NaHCO₃ (200 mL)で希釈し、そしてCH₂Cl₂ (3 × 200 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(MeOH / CH₂Cl₂の0〜5％勾配)により精製し、題記化合物を白色固形分として得た(800 mg, 7.3%)。

MS (ES+) C₁₄H₂₁F₂NO₃ 要求値: 289、実測値: 234 [M+H-56]⁺。

(R,Z)-tert-ブチル1-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(800 mg, 2.7 mmol)のTHF (10 mL、乾燥)中の溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.0 g, 8.3 mmol)及びTi(OEt)₄ (2 mL)を添加した。混合物を80 °Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₈H₃₀F₂N₂O₃S 要求値: 392、実測値: 293 [M+H-100]⁺。

(S)-tert-ブチル1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
上記工程からの生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、LiBH₄ (180 mg, 8.1 mmol )を0 °Cにて添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物をH₂O (10 mL)でクエンチし、そして濃縮した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして得られた溶液を短CELITE(商標)カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体A: 450 mg、異性体B: 330 mg)。

MS (ES+) C₁₈H₃₂F₂N₂O₃S 要求値: 394、実測値: 295 [M+H-100]⁺。

(R)-N-(2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの粗製生成物の異性体A (異性体1: 150 mg)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を0 °Cにてゆっくりと添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、濃縮しそして次の工程に直接的に使用した。

MS (ES+) C₁₃H₂₄F₂N₂OS 要求値: 294、実測値: 295 [M+H]+。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

(R)-N-(8-(6-クロロ-5-(2,3-ジクロロベンゾイル)ピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの生成物(300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (120 mg)及びK₂CO₃ (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。H₂O (20 mL)を添加し、そして混合物をEA (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、そして濃縮し、題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg、粗製)。

MS (ES+) C₂₄H₂₇Cl₃F₂N₄O₂S 要求値: 578、実測値: 579 [M+H]⁺。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

(R)-N-(8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、異性体A
上記工程からの生成物(異性体1: 500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH₂NH₂ (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cで2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として得た(600 mg、粗製)。

MS (ES+) C₂₄H₂₈Cl₂F₂N₆OS 要求値: 556、実測値: 557 [M+H]⁺。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン、異性体A(65A)
上記工程からの生成物(600 mg、粗製)の4 M HCl/ジオキサン(10 mL)中の溶液を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を淡黄色固形分として得た(異性体1: 70 mg; 異性体2: 49 mg)。

異性体 A: MS (ES+) C₂₀H₂₀Cl₂F₂N₆ 要求値: 453、実測値: 454 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 18.0, 13.0 Hz, 1H), 2.27 - 1.08 (m, 10H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -97.16 (d, J = 226.1 Hz), -99.39 (d, J = 226.0 Hz)。

同様の手順を異性体Bに対して用いた。

異性体B: MS (ES+) C₂₀H₂₀Cl₂F₂N₆ 要求値: 453、実測値: 454 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.14 (dt, J = 23.5, 11.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 0.99 (m, 10H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -97.20 (d, J = 226.1 Hz), -99.44 (d, J = 226.0 Hz)。

例101
4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミン
tert-ブチル 1-(6-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₀H₂₄ClF₃N₆O₃ 要求値: 488、実測値: 489 [M+H]+。

tert-ブチル4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₀H₂₅F₃N₈O₂ 要求値: 466、実測値: 467[M+H]+。

4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミン
上記工程からの生成物(100 mg , 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(31.2 mg、収率42%)。

MS (ES+) C₁₅H₁₇F₃N₈ 要求値: 366、実測値: 367 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.86 (s, 1H), 13.24 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.77 (s, 4H), 1.40 (s, 3H)。

例102
(R)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3-クロロ-5-((1R)-1-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、(1R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (57.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₇H₃₀ClF₃N₆O₂ 要求値: 562、実測値: 563 [M+H]+。

(1R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.21 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₇H₃₁F₃N₈O 要求値: 540、実測値: 541[M+H]+。

(R)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液をマイクロ波照射下に120 °Cにて0.5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(13.4 mg、収率16%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₁F₃N₈ 要求値: 406、実測値: 407 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 4.35 (dd, J = 28.1, 13.5 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 18.2, 10.1 Hz, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.85 - 1.42 (m, 9H)。

例103
(R)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N₂ 下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₁H₂₆ClF₃N₆O₃ 要求値: 502、実測値: 503 [M+H]+。

tert-ブチル(4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₁H₂₇F₃N₈O₂ 要求値: 480、実測値: 481[M+H]+。

(4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
上記工程からの生成物(100 mg , 0.2 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(25.3 mg、収率32%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₉F₃N₈ 要求値: 380、実測値: 381 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.09 (s, 3H)。

例104
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
中間体113 (63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₃₀C_l2N₆O₃ 要求値: 508、実測値: 509 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₃₁ClN₈O₂ 要求値: 486、実測値: 487[M+H]+。

4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
上記工程からの生成物(100 mg , 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(50 mg、収率65%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₃ClN₈ 要求値: 386、実測値: 387 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.51 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H)。

例105
1-(3-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
tert-ブチル1-(5-(3-アミノ-2-クロロベンゾイル)-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体112 (30 mg, 0.1 mmol)のDMF (3 mL)中の溶液に、N₂下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (21 mg, 0.1 mmol)及びK₂CO₃ (27 mg, 0.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして粗製題記化合物 (43 mg) を提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₇Cl₂N₅O₃ 要求値: 479、実測値: 480.2 [M+H]+。

tert-ブチル1-(3-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(43 mg, 0.09 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(9 mg, 0.18 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(35 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₈ClN₇O₂ 要求値: 457、実測値: 458.2 [M+H]+。

1-(3-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミントリフルオロアセテート
上記工程からの粗製生成物(35 mg)のTFA (2 mL)及びDCM (2 mL)中の混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(15.4 mg、3つの工程で33%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₁ClF₃N₇O₂ 要求値: 357、実測値: 358.2 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (br, 3H), 7.11 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。

例106
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体108 (84 mg, 0.2 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N₂下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (43 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮して、粗製題記化合物(108 mg)を提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₄ 要求値: 600、実測値: 601.2 [M+H]+。

tert-ブチル1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(108 mg, 0.18 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (18 mg, 0.36 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(90 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₅ClN₈O₃ 要求値: 578、実測値: 579.2 [M+H]+。

4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミントリフルオロアセテート
上記工程からの粗製生成物(90 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(55 mg、3つの工程で56%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₀ClF₃N₈O₂ 要求値: 358、実測値: 359 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (br, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (br, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。

例107
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
中間体108 (84.4 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₀H₃₆Cl₂N₆O₄ 要求値: 614、実測値: 615 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下にて2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₀H₃₇ClN₈O₃ 要求値: 592、実測値: 593 [M+H]+。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.16 mmol)及びTFA (3 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射を行いながら撹拌し、次いで、真空下に濃縮し、HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(19.2 mg、収率24%)。

MS (ES+) C₁₇H₂₁ClN₈ 要求値: 372。実測値: 373 [M+H]+。

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.71 - 6.54 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.09 (s, 3H)。

例108
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((R)-1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン
中間体 109 (84 mg, 0.26 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N₂下にて、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (76 mg, 0.26 mmol)及びK₂CO₃ (72 mg, 0.52 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(130 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₃Cl₂N₅O₃ 要求値: 569、実測値: 570.3 [M+H]+。

(R)-8-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(130 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に一晩還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₄ClN₇O₂ 要求値: 547、実測値: 548.3 [M+H]+。

(R)-4-(6-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オールトリフルオロアセテート
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のHBr/AcOH (5 mL)中の混合物を50^oCにて一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をTFA (2 mL)中に溶解した。混合物をマイクロ波下に120°Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(11 mg、3つの工程で8%)。

MS (ES+) C₂₁H₂₃ClF₃N₇O₃ 要求値: 399、実測値: 400.2 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 12.24 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (br, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.05-1.42 (m, 10H)。

例109
(S)-4-(6-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((S)-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン
中間体 109 (61 mg, 0.2 mmol)、中間体 103 (58 mg, 0.2 mmol)、K₂CO₃ (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH₂O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率88%)。

MS (ES+) C₂₈H₃₁Cl₂N₅O₄ 要求値: 571、実測値: 572 [M+H]+。

(S)-8-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N- ((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)、N₂H₄.H₂O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80°Cにて2時間撹拌し、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率81%)。

MS (ES+) C₂₈H₃₂ClN₇O₃ 要求値: 549、実測値:550 [M+H]+。

(S)-4-(6-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(80 mg, 0.15 mmol)及びHBrのCH₃COOH (5 mL)中の混合物を80 °Cにて1時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてHPCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 mg、収率42%)。MS (ES+) C₁₈H₂₀ClN₇O₂ 要求値: 401、実測値: 402[M+H]+。

1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.80 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.96 (d, 1H),3.86 (d, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 4H)。

例110
4-(6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
ベンジル 1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-メトキシイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
中間体 109 (61 mg, 0.2 mmol)、ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート (52 mg, 0.2 mmol)、K₂CO₃ (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH₂O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥して、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率91%)。

MS (ES+) C₂₅H₂₅Cl₂N₅O₅ 要求値: 545、実測値: 546 [M+H]+。

ベンジル1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)、N₂H₄.H₂O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率83%)。

MS (ES+) C₂₅H₂₆ClN₇O₄ 要求値: 523、実測値: 524 [M+H]+。

(4-アミノ-1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物(80 mg, 0.15 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(50 mg、収率86%)。

MS (ES+) C₁₇H₂₀ClN₇O₂ 要求値: 389、実測値: 390[M+H]+。

4-(6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(50 mg, 0.12 mmol)及びHBrのCH₃COOH (2 mL)中の混合物を80 °Cにて1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(25 mg、収率56%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₈ClN₇O₂ 要求値: 375、実測値: 376[M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 2H)。

例111
(R)-8-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((1R)-1-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、窒素下に、(1R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (57.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて1時間撹拌し、次いで水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₂ 要求値: 568、実測値: 569 [M+H]+。

(1R)-8-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.21 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₅ClN₈O 要求値: 546、実測値: 547[M+H]+。

(R)-8-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(33.3 mg、収率65%)。

MS (ES+) C₂₀H₂₅ClN₈ 要求値: 412、実測値: 413 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 23.7, 9.1 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.40 (m, 9H)。

例112
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルカルバメート
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン(63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて1時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₈Cl₂N₆O₃ 要求値: 494、実測値: 495 [M+H]+。

tert-ブチル1-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C₂₂H₂₉ClN₈O₂ 要求値: 472、実測値: 473[M+H]+。

4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15 mg、収率20%)。

MS (ES+) C₁₇H₂₁ClN₈ 要求値: 372、実測値: 373 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.77 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 3H)。

例113a/b
4-(6-(4-(1-アミノエチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
(R)-N-(1-(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)-ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(異性体1: 300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (200 mg)及びK₂CO₃ (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。水(20 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、そして題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg、粗製)。

MS (ES+) C₃₀H₃₈Cl₂N₆O₃S 要求値: 632、実測値: 633 [M+H]+。

異性体2に対する同一の方法。
(R)-N-(1-(1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
上記工程からの生成物(異性体 1: 500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH₂NH₂ (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として提供した(600 mg、粗製)。

MS (ES+) C₃₀H₃₉ClN₈O₂S 要求値: 611、実測値: 612 [M+H]+。

同一の方法を異性体 2に対して用いた。

4-(6-(4-(1-アミノエチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-ピリジン-2-アミン
上記工程からの生成物(異性体1: 600 mg、粗製)のTFA (2 mL)中の溶液をマイクロ波照射下に120 °Cにて20分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(異性体 1: 40 mg; 異性体 2: 42 mg)。

異性体 1 (例114a): MS (ES+) C₁₈H₂₃ClN₈ 要求値: 386、実測値: 387 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.06 - 0.79 (m, 6H)。

異性体 2 (例114b): MS (ES+) C₁₈H₂₃ClN₈ 要求値: 386、実測値: 387 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.47 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.06 - 0.73 (m, 6H)。

例114
1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(アミノメチル)ピペリジン-4-オール
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
中間体 108 (84.4 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (46 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₅ 要求値: 616、実測値: 617 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₉H₃₅ClN₈O₄ 要求値: 594、実測値: 595 [M+H]+。

1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-アミノメチル)ピペリジン-4-オール
上記工程からの生成物(100 mg, 0.16 mmol)及びTFA (3 mL)の混合物を120 °Cにて20 分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(36 mg、収率48%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₉ClN₈O 要求値: 374、実測値: 375 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.20 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 4H)。

例115
7-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-アミン
ベンジル 7-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イルカルバメート
中間体 108 (150 mg, 0.35 mmol)、ベンジル7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イルカルバメート (97 mg, 0.35 mmol)、K₂CO₃ (193 mg, 1.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH₂O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(200 mg、収率87%)。

MS (ES+) C₃₄H₃₄Cl₂N₆O₄ 要求値: 660、実測値: 661 [M+H]+。

ベンジル7-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イルカルバメート
上記工程からの生成物(200 mg, 0.30 mmol)、N₂H₄.H₂O (1 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を提供した(160 mg、収率84%)。

MS (ES+) C₃₄H₃₅ClN₈O₃ 要求値: 638、実測値: 639 [M+H]+。

7-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-アミン
上記工程からの生成物(160 mg, 0.25 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(50 mg、収率52%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₁ClN₈ 要求値: 384、実測値: 385[M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6Hz,1H), 7.44 (d,1H), 4.59 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.82 (m, 1H)。
キラルHPLCは２つの異性体を保持時間12.13及び14.24分間 [カラム:IC (4.6*250mm 5um)、移動相: n-ヘキサン (0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 50:50、流速: 1.0 mL/min、温度40 °C]で提供した。

例116
(S)-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((S)-4-((R)-1-(4-メトキシ-フェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン
中間体 108 (84 mg, 0.2 mmol)、中間体 103 (58 mg, 0.2 mmol)、K₂CO₃ (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH₂O (10 mL)でクエンチし、そして生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率74%)。

MS (ES+) C₃₅H₃₈Cl₂N₆O₄ 要求値: 676、実測値: 677 [M+H]+。

(S)-8-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((S)-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン (100 mg, 0.15 mmol)、N₂H₄.H₂O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80°Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率81%)。 MS (ES+) C₃₅H₃₉ClN₈O3 要求値: 654、実測値: 655 [M+H]+。

(S)-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
(S)-8-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(80 mg, 0.12 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120°Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、真空中で濃縮し、HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 mg、収率42%)。

MS (ES+) C₁₈H₂₁ClN₈O 要求値: 400、実測値: 401[M+H]+。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9Hz, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 4H)。
例117
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-メトキシイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C₂₂H₂₇Cl₂N₅O₄ 要求値: 495、実測値: 496 [M+H]+。
tert-ブチル 1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C₂₂H₂₈ClN₇O₃ 要求値: 473、実測値: 474[M+H]+。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のHBr/CH₃COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cにて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(43.2 mg、収率60%)。
MS (ES+) C₁₆H₁₈ClN₇O 要求値: 359、実測値: 360 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 1.40 (s, 3H)。

例118
1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4(アミノメチル)ピペリジン-4-オール
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-メトキシイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下で、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₂₉Cl₂N₅O₄ 要求値: 509、実測値: 510 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₃H₃₀ClN₇O₃ 要求値: 487、実測値: 488[M+H]+。

4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(100 mg , 0.20 mmol)のHBr/CH₃COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cで5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(42.3 mg、収率56%)。

MS (ES+) C₁₇H₂₀ClN₇O 要求値: 373、実測値: 374 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H)。

例119
(4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
ベンジル1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
中間体 108 (84 mg, 0.2 mmol)、ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート (52 mg, 0.2 mmol)、K₂CO₃ (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH₂O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率77%)。

MS (ES+) C₃₂H₃₂Cl₂N₆O₅ 要求値: 650、実測値: 651 [M+H]+。

ベンジル1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの生成物(100 mg ,0.15 mmol)、N₂H₄.H₂O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(90 mg、収率96%)。

MS (ES+) C₃₂H₃₃ClN₈O₄ 要求値: 628、実測値: 629 [M+H]+。

(4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの生成物及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(30 mg、収率58%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₉ClN₈O 要求値: 374、実測値: 375 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6Hz, 1H), 4.24(dd, J =14.5Hz, 1H),3.81(s, 2H), 3.69 (dd, J =14.5Hz, 2H), 2.09 (d, J = 18Hz, 1H), 1.91(d, J = 18Hz, 2H)。

例120
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-メトキシイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下に、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (46 mg, 0.2 mmol)及びK₂CO₃ (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、そしてH₂O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₇Cl₂N₅O₅ 要求値: 511、実測値: 512 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₂H₂₈ClN₇O₄ 要求値: 489、実測値: 490[M+H]+。

4-(6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のHBr/CH₃COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cにて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(11 mg、収率15%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₈ClN₇O₂ 要求値: 375、実測値: 376 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 4H)。

例121
(4-アミノ-1-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-ピペリジン-4-イル)メタノール
(3-クロロ-5-(4-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メタノン
(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (73 mg, 0.24 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N₂ 下に、(4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノールジヒドロクロリド(78 mg, 0.24 mmol) 及びK₂CO₃ (136 mg, 0.96 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(103 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₅H₂₅Cl₂FN₄O₃ 要求値: 518、実測値: 519 [M+H]+。

(1-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノール
上記工程からの粗製生成物(103 mg, 0.2 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (20 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に3日間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(90 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₅H₂₆ClFN₆O₂ 要求値: 496、実測値: 497.2 [M+H]+。

(4-アミノ-1-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-ピペリジン-4-イル)メタノールトリフルオロアセテート
上記工程からの粗製生成物(90 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(16 mg、3つの工程で14%)。

MS (ES+) C₁₉H₁₉ClF₄N₆O₃ 要求値: 376、実測値: 377.1 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.75-1.73 (s, 2H)。

例122
3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
(3-クロロ-5-((R)-1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシ-フェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (161 mg, 0.45 mmol)及びK₂CO₃ (247 mg, 1.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₇H₄₃ClN₆O₃ 要求値: 654、実測値: 655[M+H]+。

(R)-8-(3-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.33 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(180 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₇H₄₄N₈O₂ 要求値: 632、実測値: 633 [M+H]+。

(R)-8-(3-(2-アミノ-3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(180 mg, 0.28 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射しながら、Ar下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(80 mg、3つの工程で37%)。

MS (ES+) C₂₂H₂₇F₃N₈O₂ 要求値: 378、実測値: 379 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 5H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.3 (m, 9H)。

例123
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
tert-ブチル1-(6-クロロ-5-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N₂ 下にてtert-ブチル 4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (96 mg, 0.45 mmol)及びK₂CO₃ (185 mg, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₀H₃₇ClN₆O₄ 要求値: 580、実測値: 581 [M+H]+。

tert-ブチル1-(3-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.38 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (38 mg, 0.76 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(200 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₀H₃₈N₈O₃ 要求値: 558、実測値: 559 [M+H]+。

4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
上記工程からの粗製生成物(200 mg, 0.36 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながら、Ar下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(83 mg、3つの工程で41%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₃F₃N₈O₂ 要求値: 338、実測値: 339 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 7.9 Hz, 3H)。

例124
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルイソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
(3,5-ジクロロ-ピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、窒素下にtert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (102 mg, 0.45 mmol)及びK₂CO₃ (185 mg, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₁H₃₉ClN₆O₄ 要求値: 594、実測値: 595 [M+H]+。

tert-ブチル(1-(3-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.37 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (38 mg, 0.76 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(200 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₁H₄₀N₈O₃ 要求値: 572、実測値: 573 [M+H]+。

4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
上記工程からの粗製生成物(200 mg, 0.35 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながらAr下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(85 mg、3つの工程で41%)。

MS (ES+) C₂₀H₂₅F₃N₈O₂ 要求値: 352、実測値: 353 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 7.46-7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 2.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 30.2, 20.9 Hz, 4H), 1.08 (s, 3H)。

例125
(R)-8-(3-(2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(5-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((R)-1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン
中間体 111 (78 mg, 0.18 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N₂下で、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (53 mg, 0.18 mmol)及びK₂CO₃ (50 mg, 0.36 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H₂O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(108 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₆H₄₀Cl₂N₆O₃ 要求値: 674、実測値: 675.3 [M+H]+。

(R)-8-(3-(5-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(108 mg, 0.16 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (16 mg, 0.32 mmol)を添加した。得られた混合物をN₂ 下にて一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₆H₄₁ClN₈O₂ 要求値: 652、実測値: 653.1 [M+H]+。

(R)-8-(3-(2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミントリフルオロアセテート
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(27.2 mg、3つの工程で30%)。

MS (ES+) C₂₁H₂₄ClF₃N₈O₂ 要求値: 398、実測値: 399.1 [M+H]+。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (br, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (br, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.07-1.40 (m, 10H)。

例126
(2S,4R)-4-アミノ-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-オール
(R)-N-((1R,3S)-8-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (40 mg, 102 μmol)及び(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (43.6 mg, 102 umol)のDMF (1 mL)中の溶液に、K₂CO₃ (44 mg, 309 μmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、そしてEtOAc (10 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10 mL × 1)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして濃縮して、題記化合物(40 mg, 59%収率)を黄色固形分として提供し、それを次の工程にて直接的に使用した。

MS (ES+): C₃₁H₃₈Cl₂N₆O₄S 要求値: 660.2、実測値: 661.3 [M+H]+。

N-((1R,3S)-8-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
上記工程からの生成物(40 mg, 60.45 μmol)のEtOH (3 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(302 μmol, 15 μL)を添加した。混合物を4時間還流し、次いで、濃縮して、粗製題記化合物(32 mg, 82%収率)を黄色固形分として提供し、それを次の工程にて直接的に使用した。

MS(ES+): C₃₁H₃₉ClN₈O₃S 要求値: 638.3、実測値: 639.3 [M+H]+。

(2S,4R)-4-アミノ-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-オール
上記工程からの生成物(32 mg; 50.06 μmol)のTFA (1 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射下に20分間加熱し、次いで、濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物(1.6 mg; 6%収率)を黄色固形分として提供した。

MS (ES+): C₁₉H₂₃ClN₈O, 要求値: 414.2、実測値: 415.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H)。

例127
(1R)-8-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
6-クロロ-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(90 mg, 0.3 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、Cs₂CO₃ (260 mg, 0.8 mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(75 mg, 0.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、そして塩水で洗浄した(50 ml × 3)。有機層を乾燥し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(70 mg, 55%)。

MS (ES+) C₆H₅FIN 要求値: 400、実測値: 401 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。

6-クロロ-3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
上記工程からの生成物(60 mg, 0.15 mmol)のジオキサン/H₂O (6/2 mL)中の溶液を、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(39 mg, 0.18 mmol)、PdCl₂dppf (20 mg, 0.03 mmol)及びKOAc (36 mg, 0.36 mmol)で処理した。得られた混合物をN₂ 下に一晩還流し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 1: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(25 mg, 45%)。

MS (ES+) C₁₈H₁₇ClN₆O 要求値: 368、実測値: 369 [M+H]+。

(1R)-8-(3-(3,5-ジメチル1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの生成物(25 mg, 0.07 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (20 mg, 0.07 mmol)及びK₂CO₃ (28 mg, 0.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、ろ過した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(18 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₆H₄₄N₈O₂ 要求値: 620、実測値: 621 [M+H]+。

(1R)-8-(3-(3,5-ジメチル1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(18 mg, 0.03 mmol)及びTFA (2 mL)の混合物を120 °Cにてマイクロ波照射下にAr下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(7 mg、2つの工程で28%)。

MS (ES+) C₁₉H₂₆N₈ 要求値: 366、実測値: 367 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ 8.36 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 1.17 - 1.98 (m, 10H)。

例128
4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-1-(6-クロロ-5-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)イソニコチノイル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
To a solution of (3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (30 mg, 0.07 mmol)のDMF (1.5 mL)中の溶液に、窒素下に、4-アミノピペリジン-4-カルボキサミドジヒドロクロリド(15 mg, 0.07 mmol)及びK₂CO₃ (48 mg, 0.35 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。次いで、混合物をEtOAc (30 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、そして濃縮し、そして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 10 : 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(13 mg)。

MS (ES+) C₂₄H₂₅Cl₂N₇O₃ 要求値: 529、実測値: 530[M+H]+。

4-アミノ-1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
上記工程からの粗製生成物(12 mg, 0.022 mmol)のEtOH (1.7 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (98%, 2.4 mg, 0.044 mmol)を添加した。得られた混合物を、N₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(7 mg、収率63%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₂₄H₂₆ClN₉O₂ 要求値: 507、実測値: 508 [M+H]+。

4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
上記工程からの生成物(6 mg, 0.012 mmol)のTFA (1.5 mL)中の混合物を120 °Cにて30分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(2 mg、収率43%)。

MS (ES+) C₁₆H₁₈ClN₉O 要求値: 387、実測値: 388[M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。

例129
(R)-8-(3-(2-アミノ-5-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3-クロロ-5-((R)-1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン (20 mg, 0.05 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (19 mg, 0.05 mmol)及びK₂CO₃ (30 mg, 0.2 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を褐色オイルとして提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₇H₄₃ClN₆O₃ 要求値: 654、実測値: 655[M+H]+。

(R)-8-(3-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
上記工程からの粗製生成物(100 mg )のEtOH (5 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (0.5 ml)を添加した。得られた混合物をN₂ 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物を褐色オイルとして提供し(100 mg、粗製)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。

MS (ES+) C₃₇H₄₄N₈O₂ 要求値: 632、実測値: 633 [M+H]+。

(R)-8-(3-(2-アミノ-5-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
粗製生成物(100 mg)及びTFA (2 mL)の混合物を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながらAr照射照射下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(1 mg)。

MS (ES+) C₂₂H₂₇F₃N₈O₂ 要求値: 378、実測値: 379 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 1.28 (m, 10H)。

表9. 例130〜138.
下記の化合物を上記のとおりの方法を用いて合成した。

下記の化合物は一般に上記の方法を用いて製造することができる。これらの化合物は、製造されたときに、調製された化合物と同様の活性を有することが期待される。実施例は遊離塩基として又はTFA塩として製造することができる。

生物学的活性アッセイ
PTPN11阻害剤として本明細書に開示される実施例における化合物の活性を以下のアッセイにおいて説明する。本明細書に列挙されている、まだ製造及び／又は試験されていない他の化合物も、これらのアッセイにおいて同様に活性を有することが期待される。

PTPN11酵素アッセイ
組み換え全長野生型及びE76K変異型ヒトPTPN11タンパク質をクローニングし、発現させ（大腸菌系）、Ni親和性の二段階精製とそれに続くS75サイズ排除クロマトグラフィーによって単離した。

完全長野生型PTPN11（PTPN11-WT）又はPTPN11-E76K変異酵素のホスファターゼ活性は、蛍光発光性6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルホスフェート（DiFMUP； Molecular Probes）を基質として用いて測定した。酵素（250μM）をアッセイ緩衝液（62.5mM HEPES、125mM NaCl、1mM EDTA、1.25mM TECP、0.1％BSA）中の化合物の濃度を増加させながら、又は増加させずに、室温で30分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中20μLの最終反応体積で384ウェルブラックプレートにて室温でDiFMUP（50μM）を添加することによって反応を開始させた。１時間後に、DiFMUP蛍光シグナルをEnvisionプレートリーダーを用いて測定した（Ex：340 /Em：460）。用量反応曲線は、IC₅₀回帰曲線フィッティング（GeneData Screener）を用いて分析した。曲線を阻害剤なしの高対照及び酵素なしの低対照に対して正規化した。結果を以下の表１に示す。本明細書に開示されている他の化合物は、以下の結果と同様の活性を有することが予測され、PTPN11阻害剤としての活性を示す。

PERKαスクリーンプロトコル
KYSE-520細胞（10k細胞／ウェル）を、20μLの培地（RPMI-1640、フェノールレッドを含まず、10％ＦＢＳを含む）中、３７℃で一晩、5％CO₂で384ウェルプレート中にて増殖させた。DMSO（対照）又は漸増濃度の化合物を培地で希釈し、384ウェルプレートに添加し（5μL/ウェル、1％の最終DMSO濃度）、次いで細胞を化合物と共に2時間インキュベートした。製造業者の推奨に従って、ホスホERK1/2αスクリーンSureFire（PerkinElmer, TGRESB10K）を用いてホスホERKレベルを測定した。用量反応曲線は、IC ₅₀回帰曲線フィッティング（GeneData Screener）を用いて分析した。曲線を、阻害剤を含まない高対照（DMSOのみ）及び低対照（1μMセルメチニブ）に対して正規化した。

ERKリン酸化（ホスホERK）ターゲットエンゲージメントアッセイ
KYSE-520細胞（10k細胞／ウェル）を20μLの培地（RPMI-1640、フェノールレッドを含まず、10％FBSを含む）中の384ウェルプレートに蒔き、37℃、5％CO₂で16時間インキュベートする。DMSO（対照）又は漸増濃度の化合物を培地で希釈し、384ウェルプレートに添加し（10μL/ウェル、0.5〜1％の最終DMSO濃度）、次いで細胞を化合物と共に2時間インキュベートする。製造業者の推奨に従って、TR-FRETベースのホスホ-ERK1/2HTRFキット（CisBio、64ERKPEH）を用いてホスホ-ERKレベルを測定し、Synergy Neoプレートリーダーを用いて蛍光シグナルを665nm及び620nmで測定した。用量反応曲線は、IC₅₀回帰曲線フィッティング（GeneData Screener）を用いて分析した。曲線を、阻害剤を含まない高対照及び1μMのセルメチニブを含む低対照に対して正規化した。本発明のいくつかの化合物はIC₅₀＜1μMを示した。

コロニー形成アッセイ
KYSE-520細胞（2000細胞/ウェル）を、DMSO（対照；最終濃度1％）又は漸増化合物濃度の存在下で、2mLの培地（RPMI-1640、10％FBSを含む）を含む6ウェルプレートに蒔く。加湿した5％CO₂インキュベーター中で37℃にて14日間培養した後に、コロニーを固定し、0.1％クリスタルバイオレット及び15％エタノール溶液で染色する。プレートをイメージングし、コロニー面積を定量し、ImageJ, Colony Area pluginを用いてDMSOに正規化する（Guzman, Camilo, PloS one 2014）。本明細書に開示される化合物は、前述のアッセイにおいて細胞増殖及び／又はコロニー形成を阻害する活性を有することが期待される。

インビボ腫瘍モデル
異種移植片をBT474ヒト乳癌細胞系で開始し、CB-17/SCIDマウス（Charles River）における連続皮下移植によって維持した。腫瘍移植の日に、各試験マウスは右脇腹の皮下に移植された1mm³のBT474フラグメントを受容し、平均サイズが100〜150mm³の標的範囲に近づく際に腫瘍増殖をモニターした。移植後約3週間で、動物を無作為化し、腫瘍体積及びマウス体重に基づいてグループ分けした。その後、動物に実施例1を1日1回100mg/kgで5日間のオン／2日間のオフのスケジュールで4週間投与した。投与の初日を試験日1とした。腫瘍をノギスを用いて二次元で測定し、そして体積を式：腫瘍体積（mm³）=w²×1/2を用いて計算した。

結果は図1及び2に見られる。PTPN11の阻害は、マウスのBT474（HER2+）異種移植モデルにおいて許容用量で腫瘍増殖の有意な抑制を誘導した。

本出願に引用された米国又は外国のすべての参考文献、特許又は出願は、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に取り込まれる。矛盾が生じた場合は、逐語的にここに開示された事柄が優先される。

以上の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途及び条件に適合させるために様々な変更及び改変を加えることができる。

Claims

構造式Ｉ
（上式中、
aは0及び1から選ばれ、
bは0及び1から選ばれ、
R₁ はハロ、C_6-10アリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、
R₂、R₃、R₁₀及びR₁₁ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、
R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル、ハロ及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、
又は、R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR₁₈ 基により置換されていてよく、
m は0,1及び2から選ばれ、
R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ から選ばれるいずれか２つの基は5-〜6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
R₂、R₄、R₆、R₈ 及びR₁₀ から選ばれるいずれか２つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R₁₇ はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから選ばれ、そして
各R₁₈ はハロ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる）
の化合物、又は、その塩又は互変異性体。
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アミノアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、NR₁₅C(O)R₁₃、NR₁₅C(O)OR₁₃、NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆、NR₁₅S(O)R₁₃、NR₁₅S(O)₂R₁₃、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)NR₁₅R₁₆、S(O)₂NR₁₅R_16、C(O)R_13、C(O)OR_13、SR₁₃、S(O)R₁₃及びS(O)₂R₁₃から独立して選ばれ、そして
R₁₃、R₁₅及びR₁₆ は水素、C_1-4アルキル及びC_3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₁ はC_6-10アリール及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項２記載の化合物。
R₁ は C_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項２記載の化合物。
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₄、R₅、R₈及びR₉ は水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル及びC_1-4アルキルアミノから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉、R₁₀ 及びR₁₁ は水素である、請求項５記載の化合物。
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項６記載の化合物。
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項６記載の化合物。
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5-〜9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルキル及びC_1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び、5-もしくは6-員ヘテロアリールから独立して選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項６記載の化合物。
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)_mから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子又は基を含んでよく、そして場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして場合により１個以上のR₁₈ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ 及びR₇ はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により１個のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ はC_1-4アミノアルキルであり、そして
R₇ はヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ はアミノメチルであり、そして
R₇ はヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₆ はアミノであり、そして
R₇ はアミド、C_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により１個以上のR₁₇ 基により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
R₆ はアミノであり、そして
R₇ はC_1-4ヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
R₁ はC_6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子又は基を含む5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R₁の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1〜5個のR₁₂ 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C_1-4アルキルから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₁ は
から選ばれ、そして
各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₁ は
から選ばれる、請求項１９記載の化合物。
各R₁₂ はハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項２０記載の化合物。
R₁ はピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びピリダジニルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₁ はフェニルである、請求項１記載の化合物。
構造は
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
R₆ はアミノ、C_1-4アミノアルキル及びC_1-4アルキルアミノから選ばれ、
R₇ は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C_1-4アルキル及びC_1-4ヒドロキシアルキルから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR₁₇ 基により置換されていてよく、そして
各R₁₇ はアミノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる、請求項２４記載の化合物。
構造は
、又はその塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
構造は
、又は、上記のいずれか１つの構造のエナンチオマー、
又は、上記のいずれか１つの構造の塩もしくは互変異性体、
又は、上記のいずれか１つの構造のエナンチオマーの塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
構造は
、又は、上記のいずれか１つの構造の塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
構造は
である、請求項１記載の化合物。
構造は
である、請求項１記載の化合物。
構造は
である、請求項１記載の化合物。
構造は
である、請求項１記載の化合物。
構造は
、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
構造は
、又は、その塩もしくは互変異性体から選ばれる、請求項１記載の化合物。
医薬品としての使用のための請求項１記載の化合物。
１つ以上のPTPN11 変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための請求項１記載の化合物。
前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項３６記載の化合物。
癌の治療における使用のための請求項１記載の化合物。
前記癌は白血病、黒色腫、乳癌及び結腸癌から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
PTPN11の阻害により改善される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬品の製造における使用のための請求項１記載の化合物。
医薬上許容されうるキャリアとともに請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
PTPN11を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、PTPN11の阻害方法。
PTPN11-媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
前記疾患は癌である、請求項４３記載の方法。
前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項４４記載の方法。
前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項４３記載の方法。
a.治療有効量の請求項１記載の化合物、及び、
b.別の治療剤、
を投与することを含む、PTPN11-媒介性疾患の治療方法。
前記疾患は癌である、請求項４７記載の方法。
前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項４８記載の方法。
前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項４７記載の方法。