JP2006500326A - １４位が置換されたモルフィナン誘導体、その第四級アンモニウム塩、それらの製造方法及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、高活性鎮痛薬として又はオピオイド拮抗薬として使用することができる、１４位が置換されたモルフィナン化合物の１種及びその第四級アンモニウム塩に関する。本発明は、更に、薬学的に許容される塩及びその容易に製造される誘導体、その製造方法並びに薬学的製品の製造におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、高活性鎮痛薬として又はオピオイド拮抗薬として使用することができる、１４位が置換されたモルフィナン化合物の１種及びその第四級アンモニウム塩に関する。本発明は、更に、薬学的に許容される塩及びその容易に製造される誘導体、その製造方法並びに薬学的製品の製造におけるその使用に関する。

鎮痛効能を与える、中枢神経系（ＣＮＳ）の受容体としてのオピオイド受容体の存在は、明瞭に証明されてきている。これらの受容体は、３個のサブタイプ、即ち、μ、κ及びδに更に分けられる。オピオイド作用薬によるこれらの受容体の活性化は、鎮痛効能を発現させる。μ−受容体の活性化は最高の鎮痛効能をもたらし、それによって、特にＮ−メチル置換された６位に酸素官能基を有するモルフィナン（モルヒネ、オキシモルホン、ヒドロモルホンなど）は、特に活性の高いオピオイド作用薬であり、有効な鎮痛薬として使用される。従来、多くの仕事が、この種類の物質の構造−活性の関係についての研究に注がれてきた。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８４年、第２７巻、第１５７５〜１５７９頁には、３位に種々の置換基を有する種々の１４−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン−６−オンが記載されている。これらの誘導体は、それらの１４−ヒドロキシ類似体よりも高い鎮痛活性を示す。

５−メチルオキシモルホン（＝１４−ヒドロキシ−５−メチルジヒドロモルフィノン）についての詳細な研究が、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９８８年、第７１巻、第１８０１〜１８０４頁）に記載され、ここでは、５−メチル基の導入が、オキシモルホンのオピオイド作用薬特性を減少させるという結果に至っている。

１４−アルコキシ−Ｎ−メチルモルフィナン−６−オンの別の研究が、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９８９年、第７２巻、第１２３３〜１２３９頁）に記載され、ここで、３位の種々の置換基及びアミノ窒素の影響が評価されている。

独国特許出願公開第ＤＥ３４ １２ ７２７号明細書には、１４−ヒドロキシ類似体よりも高い活性を有する１４−アルコキシ−Ｎ−メチルモルフィナン−６−オン（１４−Ｏ−アルコキシモルホン）が記載されている。

Ｎ−メチル基、例えば、Ｎ−シクロプロピルメチル基の代わりに、Ｎ−アリル基又はＮ−テトラヒドロフルフリル基が導入された場合には、通常、オピオイド受容体に拮抗性効果を起こす化合物が得られる（Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第３５巻、第８３〜１３２頁参照）。このようなオピオイド拮抗薬は、鎮痛効果及びオピオイド作用薬の副作用（例えば、呼吸低下又は便秘）の両方を相殺する。

驚くべきことに、例えばＮ−シクロプロピルメチル、Ｎ−アリル又はＮ−テトラヒドロフルフリルで置換されたモルフィナン−６−オンであって１４位にアリールアルキル置換基又は長鎖アルキル置換基を有するものが、優れた鎮痛活性を有する非常に活性のオピオイド作用薬であることが見出された。この非常に高い鎮痛活性によって、低い投薬量が可能になり、これにより、より低い割合の副作用に至る。

更に、驚くべきことに、１４位にアリールアルキル置換基又はアルキル置換基を示すモルフィナン−６−オンの四級化によって、一方ではより高い鎮痛活性を有する物質となり、他方では優れたオピオイド拮抗作用を有する物質となることが見出された。先に記載した１４−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（例えば、オキシモルホン又はナロキソン）の四級化は、有効性の顕著な弱化に至った（Ｍ．Ａ．Ｉｏｒｉｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、１９８４年、第１９巻、第３０１〜３０３頁参照）。更に、これらの新規な物質は、血液脳関門を全く又は僅かな程度までしか乗り越えることができないために、主として末梢においてそれらの効果を発揮することが見出された。

本発明は、請求項１及び２で定義されているような式（I）、（Ia）、（IA）及び（IAa）の非常に活性の高い化合物を提供する。好ましい実施形態は、組成物及び使用のような本発明の別の面と共に、従属請求項に示される。特に化合物に関連させた好ましい実施形態についての記述は、組成物及び使用のような本発明の他の面にも同様に適用される。

追加の好ましい実施形態を、下記に定義する。

式中、置換基が下記の意味を有する、式（I）及び（Ia）の化合物。

Ｒ_１：Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；
Ｒ_２：下記のＸの定義に従い、Ｃ_４〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）；
Ｒ_３：水素；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ_４：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケノイルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシである）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ_５：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；
Ｘは、酸素、硫黄又はメチレンである。

本発明において、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、分岐状又は非分岐状のアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる。

アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオ若しくはＣ_１〜Ｃ_３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。

アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールについての上記の定義は、本出願における全ての置換基に適用される。

（環式飽和基）がヘテロ原子が含有する場合、ヘテロ原子は、好ましくは１〜３個、特には１個又は２個、最も好ましくは１個である。ヘテロ原子は、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＢから、更に好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選択される。

式（IA）及び（IAa）において、置換基は、好ましくは下記の意味を有する。

Ｒ_１：Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；
但し、２個の置換基Ｒ_１は、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ_２：下記のＸの定義に従い、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）；
Ｒ_３：水素；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ_４：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケノイルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシである）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ_５：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；
Ｘは、酸素、硫黄又はメチレンである。

本発明において、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、分岐状又は非分岐状のアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる。

アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオ若しくはＣ_１〜Ｃ_３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。

アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールについての上記の定義は、本出願における全ての置換基に適用される。

（環式飽和基）がヘテロ原子が含有する場合、ヘテロ原子は、好ましくは１〜３個、特には１個又は２個、最も好ましくは１個である。ヘテロ原子は、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＢから、更に好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選択される。

本発明の化合物は、式（I）の化合物の薬学的に及び薬理学的に許容される塩も含む。本発明によれば、無機塩及び有機塩の両方が適している。本発明についての好適な無機塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩である。可能性がある有機塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩及びオロチン酸塩である。

式（I）又は（Ia）の好ましい態様においては、Ｘが酸素であるときに、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルである）であり、Ｒ_２は、Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）であり、Ｒ_３は、水素又はメチルであり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシである。

Ｘが酸素である非常に好ましい化合物は、Ｒ_１〜Ｒ_４が下記の通りであるもの（これらの化合物は、遊離塩基／酸として又は許容される塩として存在してよい）である。

Ｒ_１：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、特に、メチル、エチル、プロピル、最も好ましくはメチル。

Ｒ_２：フェニルメチレン（実施例において、表記フェニルメチルが使用される）、フェニルエチレン、フェニルプロピレン、フェニルブチレン、フェニルペンチレン、フェニルヘキシレン、これによりフェニルコアは場合によって置換されていてもよく、特にフェニルプロピレン（実施例において、この基はフェニルプロピルと称される）。

Ｒ_３：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、特に、メチル、エチル、プロピル、最も好ましくはメチル。

Ｒ_４：ＯＨ、メトキシ、アセトキシ、特にＯＨ。

特に好ましい化合物の一例は、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、特に、塩酸塩及び臭化水素酸塩である。

本発明の特に好ましい態様において、化合物は下記のものから選択される。

１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−エチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−エチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−エチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−エチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（２−メチルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
１４β−ブトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−１７−メチル−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］−１７−プロピルモルフィナン−６−オン、
５β−ベンジル−１４−メトキシコデイノン（＝５−ベンジル−７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、
５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン。

式（IA）又は（IAa）の好ましい態様においては、Ｘが酸素であるときに、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルである）であり、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）であり、Ｒ_３は、水素又はメチルであり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシである。

本発明の特に好ましい態様において、化合物は下記のものから選択される。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｓ）−４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１７−［（２−Ｒ，Ｓ−テトラヒドロフルフラン−２−イル）メチル］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｓ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
５β−ベンジル−１４β−（ブチルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｓ）−１７−アリル−５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
（１７Ｒ）−１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
１７（Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナニウム−ヨージド。

目的とする本発明の化合物（１４位が置換されたモルフィナン化合物及びその第四級塩）が、有効なオピオイド受容体リガンドを表し、鎮痛薬、麻酔剤として、免疫促進又は免疫抑制効果を有する免疫調節剤として、癌治療剤、炎症阻害剤として、移植後の器官拒絶の抑制のための抗リウマチ薬として、利尿剤、食欲減退剤として、下痢、便秘、腸閉塞、痒みに対する薬物として、麻酔薬として又は神経保護活性物質として治療的用途に高い可能性を示すことが見出された。

したがって、請求項に記載された化合物は、下痢、腹部疼痛、便秘、腸閉塞のような機能性腸疾患の急性及び慢性疼痛の治療のために、炎症性腸疾患の治療のために、哺乳動物、特にヒトの治療のために、レイノー症候群の治療のために、血管収縮によって起こされる疾患の治療のために、月経困難症、狭心症、心筋梗塞、肺気腫、気管支痙攣、慢性閉塞性気管支炎、リウマチ性疾患、浮腫、ネフローゼ、リウマチ性疾患に連係する腎炎の治療のために、腫瘍、クロム親和細胞腫、アジソン病、肝硬変、小腸、大腸及び直腸の慢性炎症の治療のために、痒み、乾癬、神経皮膚炎の治療のために、例えばオピオイド、コカイン若しくはアルコールからの中毒離脱のために、過体重の治療のために又は神経不安、鬱病若しくは精神分裂病のような精神的疾患の治療のために、潜在的に使用できる。

驚くべきことに、目的とする本発明の化合物は、血液脳関門を全く又は僅かな程度までしか乗り越えることができず、したがって、それらに、末梢的に有効な治療薬としての、例えば疼痛を治療するための、鎮痛薬によって起こされる便秘の治療又は予防のための、術後性腸閉塞、分娩後性腸閉塞の治療又は予防のための、リウマチ治療のための、哺乳動物、特にヒトでの移植後の器官拒絶を抑制するための、また勃起問題の治療のための薬物として、それらを使用することに関する特別の意義のあることが見出された。中枢神経系への限定されたアクセスは、例えば吐き気、嘔吐、鎮静、めまい、錯乱、呼吸低下及び躁病のような重要な副作用に関連する副作用の割合を非常に低下させる。

化合物の製造
式（I）又は（Ia）によって表される、本発明による化合物は、下記の方法によって得ることができる。

式（II）のテバインから出発し、

この化合物を、硫酸ジアルキル、フルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、ハロゲン化アリールアルケニル、クロロギ酸エステル又は同様の化合物と、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル又は同様の化合物のような溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド又は強塩基の存在下で、低温度（−２０℃〜−８０℃）で反応させて（Ｂｏｄｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、第１３４７〜１３４９頁、１９８２年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第７１巻、第６４２〜６４７頁、１９８８年；Ｇａｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５４巻、第９７２〜９７５頁、１９８４年参照）、式（III）の化合物であって、Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨであるものを得る。

式（III）の化合物又はテバイン（式（II））は、式（IV）の対応する１４−ヒドロキシコデイノンに変換させることができ、

式中、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）を表す。この反応は、過ギ酸（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第７１巻、第１８０１〜１８０４頁、１９８８年参照）、ｍ−クロロ過安息香酸又は類似のものとともに、０℃と６０℃との間の温度で行われる。好ましい方法は、０℃〜４０℃で過ギ酸との反応である。

式（IV）のこれらの１４−ヒドロキシコデイノンを、続いて硫酸ジアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニル又はクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム又はナトリウムアミドのような強塩基の存在下で反応させて、式（V）の化合物を得る。

式中、Ｒ_３は、上記のように定義され、またＲ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、そしてアルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、そしてアルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、そしてアルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルカノイルはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、そしてアルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）を表す。

次いで、これらの化合物を、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３又は類似のもののような触媒による接触水素化を使用して、アルコール、アルコール／水混合物、氷酢酸又は類似のもののような溶媒中で還元して式（VI）の化合物とする。

式中、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義される。

続いて、１，２−ジクロロメタン、クロロホルム又は類似のもののような溶媒中、クロロギ酸エステル又はブロモシアンでＮ−脱メチル化を行って、式（VII）の化合物を得る。

式中、Ｒ_１は、ＣＯ_２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｐｈ、ＣＮ又は類似のものを表し、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義される。

式（VII）のカルバメートをアルコール中での還流加熱により（１−クロロエチルカルバメートの場合）又はハロゲン化水素若しくはハロゲンの添加及びこれに続くアルコール中での還流加熱により（ビニルカルバメートの場合）分解するか、あるいは式（VII）のシアナミドを酸又はアルカリで加水分解し、これにより式（VIII）のＮ−ノル化合物が得られる。

式中、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義される。

式（VIII）の化合物のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルケニルアルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニル又は類似のもので、ジクロロメタン、クロロホルム又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は類似のもののような塩基の存在下で達成され、そうして式（IX）の化合物が得られる。

式中、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義され、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）を表す。

０℃で（ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中で）三臭化硼素によって、４８％臭化水素酸（還流加熱）によって、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で）ナトリウムアルカンチオラートによって、又は他の一般的に公知のエーテル分解剤によって、式（IX）のこれらの化合物のエーテル分解によって、式（X）のフェノール性化合物が得られる。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義される
式（X）の化合物の３−Ｏアルキル化は、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルケニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニル又は類似のもので、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は類似の塩基の存在下で達成され、式（X）の化合物の３−Ｏアシル化は、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物又は類似のもので、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン又は類似の溶媒中で達成され、そうして式（XI）の化合物が得られる。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義され、Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）を表す。

代替の経路は、式（XII）の化合物で出発し、式中、Ｒ_１及びＲ_３は、上記のように定義される（Ｗｅｉｓｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７７巻、第５８９１頁、１９５５年；Ｉｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２１巻、第３９８〜４００頁、１９７８年；Ｃｏｏｐら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６３巻、第４３９２〜４３９６頁、１９９８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第７１巻、第１８０１〜１８０４頁、１９８８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第７３巻、第１９８６〜１９９０頁、１９９０年参照）。

式（XII）のケトンは、メタンスルホン酸又は類似のものの存在下で、（試薬及び溶媒としての）エチレングリコールと反応させて、式（XIII）の化合物を生成する。

式中、Ｒ_１及びＲ_３は、上記のように定義される。

ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン若しくは類似のもののような塩基の存在下で、又は相間移動触媒の方法によって、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化トリチル、トリアルキルハロゲンシランによる式（XIII）の化合物の３−Ｏ−ベンジル化、３−Ｏ−トリチル化又は３−Ｏ−シリル化によって、３−ヒドロキシ基にベンジル、トリチル又はシリル等の保護基が導入され、そうして式（XIV）の化合物が得られる。

式中、Ｒ_１及びＲ_３は、上記のように定義され、Ｒ_４は、ベンジル、トリチル、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）シリル若しくはトリス−（Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル）シリルのような保護基又は他の容易に脱離できる保護基である。

これらの１４−ヒドロキシ化合物を、続いて、硫酸ジアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニル又はクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で水素化ナトリウム、水素化カリウム又はナトリウムアミドのような強塩基の存在下で反応させて、式（XV）の化合物が得られる。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、上記のように定義される。Ｒ_２及びＲ_４がベンジルである場合、式（XIII）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下でＤＭＦ中の２当量の臭化ベンジルと直接反応させて、式（XV）（式中、Ｒ_２及びＲ_４はベンジルであり、Ｒ_１及びＲ_３は上記のように定義される）の３，１４−Ｏ−ジベンジル誘導体を形成させることができる。

式（XV）の化合物の３−Ｏ保護基及びケタール官能基の酸による分解が、メタノール中の塩酸、ジクロロメタン中のテトラフルオロ硼酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で１ステップで行われて、式（X）の化合物が得られる（第一経路参照）。

これの代わりに、式（XV）の化合物中のＲ_４がベンジルである場合には、アルコール、アルコール／水混合物、氷酢酸又は類似の化合物のような溶媒中、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３又は類似のもののような触媒の存在下で、水素ガスによって３−Ｏ−ベンジル結合を水素化分解し、続いて、例えば、メタノール及び濃塩酸で６位のケタール官能基を酸加水分解して、式（X）の化合物を得ることができる（第一経路参照）。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記のように定義される。

式（X）の化合物は、第一スキームにしたがった反応により、式（I）の本発明による化合物を生成する。

式（I）の化合物は、下記のようにして、式（Ia）の化合物に変換させることができ、式中、Ｒ_５は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）である。

式（I）の化合物は、最初に、メタノール又はエタノールのようなアルコール中、（好ましい温度４０〜８０℃）、塩化アンモニウムの存在下で、例えば亜鉛によって４，５−エーテル橋を還元的に開裂させて、式（XVI）の化合物に変換させることができる。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の通りであり、Ｒ_４については式（I）を参照）
式（XVI）の化合物は、一般的に認められた方法に従ったアルキル化又はアシル化によって、式（Ia）［式中、Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_５〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニルオキシ（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）であり、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記の通りであり、Ｒ_４については、式（I）を参照］の本発明による化合物に変換させることができる。式（XVI）の化合物は、４位のヒドロキシ基を除去することによって、式（I）（式中、Ｒ_５は水素である）の本発明による化合物に変換させることができる。これは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶液中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、対応するフェニルテトラゾリルエーテルを生成させ、次いで、例えば、２０〜１００℃の温度で、アルコール又は氷酢酸中、フェニルテトラゾリルエーテルのＰｄ／Ｃのような触媒上での接触水和することよって生じ得る（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、第２７巻、第１５７５〜１５７９頁参照）。

式（I）又は（Ia）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、アルコール、テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸エチルなどの溶媒又は混合溶媒中、適当なハロゲン化アルキル又は他のアルキル化剤によるアルキル化によって、式（IA）又は（IAa）の第四級アンモニウム塩に変換させることができる。導入される置換基の配置は、好ましくはアキシアルである（Ｍ．Ａ．Ｉｏｒｉｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、１９８４年、第１９巻、第３０１〜３０３頁参照）。

以下、実施例により本発明による化合物の製造を詳細に説明する。

１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オンヒポクロリド（化合物１・ＨＣｌ（化合物１））の合成

化合物１
ＮａＨ（０．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）（１．６２ｇの油中の６０％ＮａＨ分散液から、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら、１４−ヒドロキシコデイノン（Ｉｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第２１巻、第３９８頁）（３．００ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に添加した。２０分後、臭化シンナミル（２．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を３０分間０℃（浴温度）で攪拌し、次いで冷却を弱めながら更に４．５時間攪拌した。反応を終結させるために、氷片を、更なる水素が生成しなくなるまで添加し、この混合物を１００ｍＬの水にした。沈殿した生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を併せ、これを２５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、褐色油が得られた。これを、メタノールから晶出させた。収量：２．４９ｇ（６０％）の１４−シンナミルオキシコデイノン（＝７，８−ジヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−｛［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−オン）の無色結晶。Ｆｐ．２１６−２１９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ７．４６−７．１７（ｍ，５芳香族Ｈ），７．１９（ｄ，１オレフィンＨ，ＣＨ−８，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１−６．５９（ｍ，１オレフィンＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ），６．３４（トランス）及び６．２６（シス）（２ｐｓ−ｄ，１オレフィンＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ），６．１８（ｄ，１オレフィンＨ，ＣＨ−７，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．８５（ｓ，ＣＨ−５），４．２６及び４．１１（２ ｄｘｄｘｄ，２Ｈ，Ｃ−１４−ＯＣＨ_２−），３．７３（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２，３６（ｓ，ＣＨ_３Ｎ）。

２００ｍＬの氷酢酸中の１４−シンナミルオキシコデイノン（６．２７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び０．３２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、３０ｐｓｉ、室温で３時間水素化した。触媒を濾別し、５０ｍＬの氷酢酸で洗浄した。濾液を蒸発させ、水を添加し、濃アンモニアでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３×７０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。油状残渣（６．２７ｇ）をメタノールから晶出させた。収量：４．９３ｇ（７８％）の４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン（＝１４−Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシコドン）の無色結晶。Ｆｐ．１１９−１２１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：δ ７．３５−７．１５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６３（ｓ，ＣＨ−５），３．８９（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．３４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ）。

４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン（＝１４−Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシコドン）（５．００ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６．８ｇ、８０．９１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸−１−クロロエチルエステル（７．５ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の混合物を、６０℃（浴温度）で攪拌しながら、防湿下で還流加熱した。１７時間後に、無機残渣を濾過し、濾液をジクロロメタンで洗浄し、蒸発させた。生成したカルバマートは、単離せずに、１００ｍＬのメタノール中に溶解させて、１時間還流加熱した。この溶液を蒸発させ、蒸発残渣である無色の泡状樹脂（６．０８ｇ）を、アセトンから晶出させた。収量：４．９１ｇ（９３％）の無色結晶としての４，５β−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩。Ｆｐ．２１５−２１８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １０．５５及び８．６７（２ｓ，ワイド，２Ｈ，^＋ＮＨ_２），７．２８−７．１０（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４１（ｓ，Ｃ５−Ｈ），３．８９（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１９（Ｍ^＋）。

４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（２．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．５６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を、防湿及び窒素下で８０℃（浴温度）で、７時間攪拌した。無機残渣を各回５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した無機残渣から濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。油状残渣を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、水（３×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた褐色油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。この生成物をイソプロパノールから再結晶した。収量：１．５０ｇ（６９％）の無色結晶としての化合物１・ＨＣｌ。Ｆｐ．１２９−１３０℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ８．９８（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８９（ｍ，１オレフィンＨ），５．６９（ｍ，２オレフィンＨ），４．９４（ｓ，ＣＨ−５），３．８１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２・ＨＣｌ）の合成

化合物２
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び臭化シクロブチルメチル（０．６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の混合物を、防湿及び窒素下８０℃（浴温度）で、２４時間攪拌した。各回２０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した無機残渣を濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。油状残渣を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、水（３×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（５２０ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を１０ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって沈殿させた。収量：０．４０ｇ（６９％）の無色結晶としての化合物２・ＨＣｌ。Ｆｐ．１２８−１３３℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ８．４８（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９３（ｓ，ＣＨ−５），３．８１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物３・ＨＣｌ）の合成

化合物３
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（１．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び臭化シクロプロピルメチル（１．０ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を、防湿及び窒素下８０℃（浴温度）で、４時間攪拌した。各回１０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した無機残渣を濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。油状残渣を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．４２ｇの黄色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：０．６０ｇ（５３％）の無色結晶としての化合物３・ＨＣｌ。Ｆｐ．１３０−１３３℃；ＭＳ（Ｅｌ）：４７３（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ８．３０（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３１−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９６（ｓ，ＣＨ−５），３．８１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），０．８０−０．４０（ｍ，５シクロプロピルＨ）。

４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−（２−フェニルエチル）−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物４・ＨＣｌ）の合成

化合物４
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び臭化２−フェニルエチル（１．１９ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を、防湿及び窒素下８０℃（浴温度）で、１２時間攪拌した。各回５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した無機残渣を濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。油状残渣を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、水（３×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（９６０ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：０．４５ｇ（３６％）の無色結晶としての化合物４・ＨＣｌ。Ｆｐ．１２８−１３０℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５２４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ８．８４（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３９−７．１７（ｍ，１０芳香族Ｈ），６．８９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９５（ｓ，ＣＨ−５），３．８１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

４，５α−エポキシ−１７−［２−（（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物５・ＨＣｌ）の合成

化合物５
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び塩化テトラヒドロフルフリル（０．５ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、防湿及び窒素下１５０℃（浴温度）で、１５時間攪拌した。この混合物を冷却し、これに５０ｍＬの水を添加し、そしてこれをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（３×６０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（１．３ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：１．５：０．５→２５０：３．５：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：０．５７ｇ（４８％）の無色結晶としての化合物５・ＨＣｌ。Ｆｐ．１２１−１２３℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５０４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ８．１８及び７．６４（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．０８−６．９６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８８−６．５２（ｄ，２芳香族Ｈ），４．７５及び４．７３（２ｓ，ＣＨ−５），３．７９及び３．８１（２ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物６・ＨＣｌ）の合成

化合物６
化合物１・ＨＣｌ（１．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ４８％ＨＢｒの溶液を、１５分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、約５０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（１．３ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：０．５ｇ（３４％）の無色結晶としての化合物６・ＨＣｌ。Ｆｐ．＞２５０℃（分解）；ＭＳ（Ｃｌ）：４４６（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：ｇ９．５１（ｓ，ＯＨ），８．８１（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９２（ｍ，１オレフィンＨ），５．６１（ｍ，２オレフィンＨ），４．８７（ｓ，ＣＨ−５）。

１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物７・ＨＣｌ）の合成

化合物７
５ｍＬの４８％ＨＢｒ中の化合物２・ＨＣｌ（３３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、約５０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（２１０ｍｇの褐色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：７９ｍｇ（３４％）の無色結晶としての化合物７・ＨＣｌ。Ｆｐ．＞２２７℃（分解）；ＭＳ（Ｃｌ）：４７４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ９．５１（ｓ，ＯＨ），８．３０（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．２９−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６（ｓ，ＣＨ−５）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物８・ＨＣｌ）の合成

化合物８
５ｍＬの４８％ＨＢｒ中の化合物３・ＨＣｌ（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、約５０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた褐色油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。イソプロパノールからの再結晶によって、無色結晶としての純粋な化合物８・ＨＣｌ ２００ｍｇ（３４％）を得た。Ｆｐ．１７５−１７８℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ９．５２（ｓ，ＯＨ），８．２０（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８９（ｓ，ＣＨ−５）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−（２−フェニルエチル）−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物９・ＨＣｌ）の合成

化合物９
５ｍＬの４８％ＨＢｒ中の化合物４・ＨＣｌ（１．７９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、約５０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた褐色油（１．０２ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：２４７ｍｇ（１５％）の無色結晶としての化合物９・ＨＣｌ。Ｆｐ．＞２１８℃（分解）；ＭＳ（Ｃｌ）：５１０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ） ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｉｎｐｐｍ）：δ ９．５１（ｓ，ＯＨ），８．８４（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３９−７．１７（ｍ，１０芳香族Ｈ），６．７２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８７（ｓ，ＣＨ−５）。

４，５α−エポキシ−１７−［２−（（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１０・ＨＣｌ）の合成

化合物１０
５ｍＬの４８％ＨＢｒ中の化合物５・ＨＣｌ（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、約５０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた褐色油（０．５２ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）によって精製し、油状蒸発残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって沈殿させた。収量：２１０ｍｇ（３６％）の無色結晶としての化合物１０・ＨＣｌ。Ｆｐ．１７０−１７２℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４９０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ９．４５（ｓ，ＯＨ），８．４５及び７．８５（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．２１（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，２芳香族Ｈ），４．９０及び４．８７（２ｓ，ＣＨ−５）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）−１７−プロピルモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１１・ＨＣｌ）の合成

化合物１１
化合物６・ＨＣｌ（３０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の５０ｍＬのメタノール中の混合物を、３０ｐｓｉ、室温で３時間水素化した。触媒を濾別し、５０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。蒸発残渣である無色の泡状樹脂を、３０ｍＬのエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって、塩酸塩として沈殿させた。収量：２９５ｍｇ（９５％）の化合物１１・ＨＣｌの無色結晶。Ｆｐ．１６２−１６３℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ９．５１（ｓ，ＯＨ），８．５０（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６（ｓ，ＣＨ−５），０．９４（ｔ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｊ＝７Ｈｚ）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（２−メチルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１２・ＨＣｌ）の合成

化合物１２
臭化トリチル（３．８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９８年、第４９巻、第４８９〜４９７頁）（３．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の溶液を、２４時間還流加熱し、冷却し、そしてＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機相を蒸発させ、残渣（７．１１ｇの黄色結晶）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶した。収量：４．１５ｇ（８５％）の１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．２０３−２０５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０−７．１５（ｍ，１５芳香族Ｈ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１３（ｓ，ワイド，ＯＨ），４．３７（ｓ，ＣＨ−５），４．１２−３．８０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２８（Ｍ^＋＋１）。

ＮａＨ（３１２ｍｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）（５２０ｍｇの油中の６０％ＮａＨ分散液から、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（２．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後に、臭化２−メチルベンジル（０．６４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。氷の小片を添加することによって過剰のＮａＨを分解し、次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×４０ｍＬ、２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この残渣（１．８ｇの橙色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）を使用して精製した。４８０ｍｇの黄色油が得られ、これをＭｅＯＨから晶出させた。収量：３０４ｍｇ（１３％）の純粋な１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−メチルベンジル）オキシ］−３−トリフェニルメトキシ）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１８０−１８２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３０−７．１５（ｍ，１９芳香族Ｈ），６．３１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１７（ｓ，ＣＨ−５），４．０５−３．５０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＭｅＰｈ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３３（Ｍ^＋＋１）。

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−メチルベンジル）オキシ］−３−（トリフェニルメトキシ）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、１０時間還流加熱した。氷で冷却した後、この溶液を濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×３０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。この残渣（１６５ｍｇの黄色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）を使用して精製した。８０ｍｇの無色油が得られ、これをエーテル中に溶解させ、酸性反応に至るまでエーテルＨＣｌを添加することによって塩酸塩として沈殿させた。収量：７０ｍｇ（２３％）の純粋な化合物１２・ＨＣｌ。Ｆｐ．１９８−２００℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５０（ｓ，ＯＨ），８．６０（ｓ，^＋ＮＨ），７．６７−７．２２（ｍ，４芳香族Ｈ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１６（ｓ，Ｃ−５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＭｅＰｈ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６（Ｍ^＋＋１）。

１４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１３・ＨＣｌ）の合成

化合物１３
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９８年、第４９巻、第４８９〜４９７頁）（６．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．７ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．３４ｍＬ、１９．６６ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下室温で２２時間攪拌した。無機物質を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（７×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（８．２ｇの無色結晶）をＭｅＯＨから再結晶した。収量：７．３７ｇ（８７％）の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４ｆ−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１３０−１３１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２−７．２７（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５８（ｓ，Ｃ−５Ｈ），４．１９−３．７３（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ^＋＋１）。

３−（ベンジルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（５．８２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ；油中の６０％ＮａＨ分散液２．４５ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）及び１００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、Ｎ_２下０〜５℃（浴温度）で２５分間攪拌した。臭化２−クロロベンジル（３．１６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間（０〜５℃で１時間、室温で３時間）攪拌した。氷の小片を添加することによって過剰のＮａＨを分解し、次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２５０ｍＬ、３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。この残渣（８．３ｇの黄色みを帯びた油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：４：０．５）を使用して精製した。４．７５ｇ（６５％）の純粋な３−（ベンジルオキシ）−１４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）が、無色油として得られ、これを次の合成工程でそのまま使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．３１（ｍ，９芳香族Ｈ），６．７９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５０（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０１−３．７４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）。

ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−１４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（５．５０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液及び濃ＨＣｌ（２３ｍＬ）を、２．５時間還流加熱した。氷で冷却した後、この溶液を濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。この残渣（５．５４ｇの黄色を帯びた油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３：０．５）を使用して精製し、この方法で、２．６９ｇ（６３％）の純粋な１４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（化合物１３）が得られた。一部をエーテル中に溶解させ、それにエーテル性ＨＣｌを添加した。化合物１３・ＨＣｌが単離された。Ｆｐ．１６５−１６８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ ８．６３（ｂｒ．ｓ，ＯＨ），７．９６（ｓ，１Ｈ，^＋ＮＨ），７．５０−７．３０（ｍ，４芳香族Ｈ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１９（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（化合物１４・ＨＢｒ）の合成

化合物１４
３，１４β−ジベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９８年、第４９巻、第４８９〜４９７頁）（１０．０ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、４時間還流加熱した。氷で冷却した後、この溶液を濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。この残渣（８．４８ｇの僅かに褐色の泡状樹脂）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ９０：９：１）を使用して精製し、この方法で、６．２８ｇの３，１４β−ジベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−オン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９８年、第４９巻、第４８９〜４９７頁）が無色泡状樹脂として得られ、そして１．１４ｇ（１８％）の化合物１４が僅かに黄色の泡状樹脂として得られた。化合物１４の一部を、通常の方法で、４８％ＨＢｒを使用して臭化水素酸塩（化合物１４・ＨＢｒ）に変換させた。Ｆｐ．＞２１０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ ９．４８（ｓ，ＯＨ），８．３１（ｓ，^＋ＮＨ），７．５６−７．３２（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１０（ｓ，Ｃ−５Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ブトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１５・ＨＣｌ）の合成

化合物１５
ＮａＨ（２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ；４．２ｇの６０％ＮａＨ分散液から石油エーテルで洗浄することによって得た）を、Ｎ_２下で、２００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（実施例１３参照）（１０．７０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の氷冷及び攪拌されている溶液に添加した。１５分後、臭化トランス−クロチル（２７ｍｍｏｌ、３．２ｍＬの８５％臭化トランス−クロチル溶液）を添加し、そして３．５時間（０〜５℃で１時間、室温で２．５時間）攪拌した。氷の小片を添加することによって過剰のＮａＨを分解した後、この混合物を５００ｍＬのＨ_２Ｏの上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発からの残渣（１３．８５ｇの黄色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０／３／０．５））を使用して精製した。蒸発からの残渣（７．１１ｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、３−ベンジルオキシ−１４β−［（Ｅ）−（ブト−２−エニル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）を塩酸塩として沈殿させた。収量：６．８５ｇ（５４％）。Ｆｐ．１３５−１３９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１１（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．５０−７．２５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７９（ｍ，２オレフィンＨ），５．１４（ｓ，２Ｈ，Ｃ_３ＯＣＨ_２），４．５９（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．２０−３．７２（ｍ，６Ｈ，Ｃ_６−（ＯＣＨ_２）_２，Ｃ_１４（ＯＣＨ_２），１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ _３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５３０（Ｍ^＋＋１）。

３−ベンジルオキシ−１４β−［（Ｅ）−（ブト−２−エニル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（６．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、６３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒及び１００ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、室温、３０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。蒸発残渣（赤みを帯びた結晶）を、還流沸騰ＭｅＯＨで処理した。収量：４．１７ｇ（７９％）の１４β−ブトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩。Ｆｐ．２４７−２５２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．８７（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋ＮＨ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４９（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．１１−３．５５（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４３（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ブトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（４．０７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ（５０：８５：１５）１００ｍＬ中の溶液を、４時間還流加熱した。Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）の添加及び濃ＮＨ_４ＯＨでのアルカリ性化の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍＬ）による抽出を行った。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（３．６３ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３．５：０．５）を使用して精製した。蒸発残渣の一部（２．７１ｇの無色泡状樹脂、８０％）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加することによって、化合物１５・ＨＣｌ（２．４６ｇ）が純粋な物質として得られた。Ｆｐ．２４０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５０（ｓ，ＯＨ），８．１５（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９３（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ _３，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３９９（Ｍ^＋＋１）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１６・ＨＣｌ）の合成

化合物１６
ＮａＨ（８４０ｍｇ、３５ｍｍｏｌ；１．４ｇの６０％ＮａＨ分散液から石油エーテルで洗浄することによって得た）を、Ｎ_２下、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（実施例１３参照）（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の氷冷及び攪拌している溶液に添加した。１５分後、臭化３，３−ジメチルアリル（１．９５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１９時間（０〜５℃で１時間、室温で１８時間）攪拌した。氷の小片を添加することによって過剰のＮａＨを分解した後、この混合物を２００ｍＬのＨ_２Ｏの上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×７０ｍＬ、３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（４．８ｇの黄褐色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３：０．５）を使用して精製した。
得られた油をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩が、純粋な物質として得られた。収量：３．８１ｇ（７８％）。Ｆｐ．１２６−１２９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１５（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．４５−７．２５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．５１（ｍ，１オレフィンＨ），５．１４（ｓ，２Ｈ，Ｃ_３ＯＣＨ_２），４．５８（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），３．９２−３．４４（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＣＨ _３）；１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＣＨ _３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５４４（Ｍ^＋＋１）。

３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（４．０１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、４００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒及び１００ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、室温、３０ｐｓｉで２．５時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣をエーテルで処理し、不溶性部分を濾別し、そして濾液にエーテル性ＨＣｌを添加し、そしてこの方法で１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩が純粋な物質として得られた。収量：２．２４ｇ（６６％）。Ｆｐ．１９１−１９３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２２（ｓ，ＯＨ），７．８３（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４７（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．０８−３．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），０．９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ _３，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；０．９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ _３，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５７（Ｍ^＋＋１）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（２．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ（４：５：１）１１０ｍＬ中の溶液を、４．５時間還流加熱した。Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）の添加及び濃ＮＨ_４ＯＨでのアルカリ性化の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×８０ｍＬ、３×５０ｍＬ）による抽出を行った。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２．５ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３：０．５）を使用して精製した。蒸発残渣（２．２１ｇの白色泡状樹脂）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加することによって、化合物１６・ＨＣｌが純粋な物質として得られた。収量：１．９９ｇ（７８％）。Ｆｐ．１６８−１７０℃：；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５０（ｓ，ＯＨ），８．０８（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），６．７２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９２（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ _３，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；０．９３（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ _３，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４１２（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物１７・ＨＣｌ）の合成

化合物１７
ＮａＨ（０．７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ；油中の６０％ＮａＨ分散液１．２ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、３０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１４−ヒドロキシ−５−メチルコデイノン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８８年、第７３巻、第６４２頁）（５．００ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。２５分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の臭化シンナミル（３．０１ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、この混合物を０℃（浴温度）で１．５時間攪拌した。氷の小片を、更なる水素が生成しなくなるまで添加し、この混合物を５００ｍＬのＨ_２Ｏの上に注ぎ、そしてジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）（１×１５０ｍＬ、３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（５×４００ｍＬ）及び１×２５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（７．５９ｇの橙色油）をイソプロパノール／エーテル（１：１）（２０ｍＬ）から晶出させた。収量：３．０３ｇ（４５％）の１４−シンナミルオキシ−５−メチルコデイノン（＝７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−｛［（Ｅ／Ｚ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−オン）の無色結晶。Ｆｐ．＞１５０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ７．４４−７．２３（ｍ，５芳香族Ｈ，１オレフィンＨ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６（ｄ，１オレフィンＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）），６．３３（ｄｔ，１オレフィンＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．１０（ｄ，１オレフィンＨ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２６及び４．１１（２ｄｄ，２Ｈ，Ｃ−１４−ＯＣＨ_２−，Ｊ＝５．０及び１０．６Ｈｚ），３．７０（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．３６（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．６１（ｓ，Ｃ５−ＣＨ_３）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４４（Ｍ^＋＋１）。

１４−シンナミルオキシ−５−メチルコデイノン（３．４４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３５０ｍｇ）及び８０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を、５０℃、５０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、そして残渣（３．３１ｇの黒色油）を、１０ｍＬのＥｔＯＨから晶出させた。収量：２．５２ｇ（７３％）の４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（化合物１７ａ）。Ｆｐ．１２６−１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：δ ７．３２−７．１７（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８７（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．３４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．６５（ｓ，Ｃ５−ＣＨ_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（Ｍ^＋＋１）。

４８％ＨＢｒ１３ｍＬ中の４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（２．２３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間還流加熱し、次いで冷却し、そして蒸発させた。この蒸発残渣を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして蒸発させた。この工程を１回繰り返し、それによって２．４８ｇのベージュ色の結晶を得、これを１５ｍＬのＭｅＯＨから再結晶した。収量：２．２６ｇ（８８％）の４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン臭化水素酸塩（化合物１７ｂ・ＨＢｒ）。Ｆｐ．＞２７０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ９．４２（ｓ，ＯＨ），８．５８（ｓ，^＋ＮＨ），７．３６−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９７（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．６５（ｓ，Ｃ５−ＣＨ_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン臭化水素酸塩（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（０．２０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのアセトンの混合物を、Ｎ_２下で７時間還流加熱した。無機物質を濾別し、濾液を蒸発させ、そして残渣（４６０ｍｇの橙色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）を使用して精製した。蒸発残渣（３５０ｍｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、それにエーテル性ＨＣｌを添加し、それによって、２２０ｍｇ（４９％）の化合物１７・ＨＣｌが得られた。Ｆｐ．＞１３０−１３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２７（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：δ ９．３８（ｓ，^＋ＮＨ），７．３４−７．１９（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８１（ｄ，２Ｈ，ＨＣＣＣＨ _２ Ｏ−Ｃ３，Ｊ＝１Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，ＨＣＣＣＨ_２Ｏ−Ｃ３，Ｊ＝１Ｈｚ），２．９４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．５３（ｓ，Ｃ５−ＣＨ_３）；Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７２（Ｍ^＋＋１）。

１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−１７−メチル−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（１８・ＨＣｌ）の合成

化合物１８
ＮａＨ（１．６０ｇ、６６．７６ｍｍｏｌ；２．６７ｇの６０％ＮａＨ分散液から、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｌｅｓｔｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６５年、第２１巻、第７７１〜７７８頁）（６．００ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。１５分後、臭化３−クロロベンジル（４．４ｍＬ、３３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間（０〜５℃で１時間、室温で２３時間）攪拌した。氷の小片を添加することによって過剰のＮａＨを分解した後、この混合物を３００ｍＬのＨ_２Ｏの上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（４×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１３．３６ｇの黄色油）をＭｅＯＨから晶出させ、再結晶した。収量：４．２９ｇ（５３％）の無色結晶としての１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１３１−１３３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５８−７．２６（ｍ，４芳香族Ｈ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４２（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．１０−３．６１（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），３．７８（ｓ，ＯＣＨ_３），２．３０（ｓ，ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４８５（Ｍ^＋＋１）。

１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（３．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオラート（２．３２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下１３０℃（浴温度）で５時間攪拌し、次いで４００ｍＬのＨ_２Ｏの上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（４×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（３．３６ｇの暗褐色油 １４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン））は、晶出させることができなかった。したがって、１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンを製造するために、一部（２．８ｇ）を更に精製することなく使用した。残り（４１４ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（３５２ｍｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（２５０ｍｇ）を、純粋な物質として沈殿させた。Ｆｐ．２０２−２０５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２８（ｓ，ＯＨ），８．９２（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．６０−７．３６（ｍ，４芳香族Ｈ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５９（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．１１−３．６１（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），２．８８（ｄ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４７１（Ｍ^＋＋１）。

未精製の１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（２．８ｇの暗褐色油）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ（４：５：１）１００ｍＬ中の溶液を、７時間還流加熱した。氷水の添加及び濃ＮＨ_４ＯＨでのアルカリ性化の後、抽出をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍＬ）で行った。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．９４ｇの褐色泡状樹脂、１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）から、一部（１．５０ｇ）を、更に精製することなく、更なる合成のために使用した。残り（４４３ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：４：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（３５３ｍｇの黄色泡状樹脂）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩（３３５ｍｇ）を純粋な物質として沈殿させた。Ｆｐ．２０５−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５５（ｓ，ＯＨ），９．１５（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．７０−７．２５（ｍ，４芳香族Ｈ），６．７３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１０（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２），Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２），Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９３（ｄ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４２７（Ｍ^＋＋１）。

未精製の１４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（５００ｍｇの褐色泡状樹脂）、Ｋ_２ＣＯ_３（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び臭化プロパルギル（０．２６ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）並びに４０ｍＬのアセトン（０．５％のＨ_２Ｏを含有する）の混合物を、Ｎ_２下で３時間還流加熱した。冷却後、無機物質を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。蒸発残渣（５３８ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（３３７ｍｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、１８・ＨＣｌを純粋な物質として沈殿させた。収量：３４７ｍｇ（７４％）。Ｆｐ．１４５−１５０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７（ＣＯ），２１１８（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２１（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．７１−７．３２（ｍ，４芳香族Ｈ），６．９６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２０（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４ＯＣＨ_２，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｃ_３ＯＣＨ_２，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．９４（ｄ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（化合物１９）の合成

化合物１９
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（実施例１参照）（４．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．９９ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で、５時間攪拌した。無機残渣から濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣（４．７ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：８Ｌ：（２５０／２／０．５））；０．５Ｌ：（２５０／３／０．５）、（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５）、（２５０／８／０．５）、（２５０／１０／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（１．３ｇの明黄色油）を、ＭｅＯＨから晶出させた。収量：１．２ｇ（３０％）の化合物１９。Ｆｐ．９５−１０１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３０−７．１３（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５−Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ _３ ），Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２０・ＨＣｌ）の合成

化合物２０
４８％ＨＢｒ（１０ｍＬ）中の化合物１９（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１３分間還流加熱した。冷却した後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、氷を添加し、これを濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（３×５０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．３ｇの褐色泡状樹脂）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（４４８ｍｇの黄色泡状樹脂）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加して、化合物２０・ＨＣｌを単離した。収量：３８０ｍｇ（３６％）。Ｆｐ．１７８−１８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．１４（ｓ，ＯＨ），７．２９−７．０３（ｍ，５芳香族Ｈ），６．５６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６９（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ _３ ），Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］−１７−プロピルモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２１・ＨＣｌ）の合成

化合物２１
ナロキソン・ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ（２０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３．９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール中１５０ｍＬの溶液を、Ｎ_２下８０〜９０℃の浴温度で１８時間攪拌した。２００ｍＬの氷水の添加及び濃ＮＨ_４ＯＨでのアルカリ性化の後、抽出をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で行った。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（ベージュ色結晶）を沸騰ＭｅＯＨで処理し、それによって４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）の無色結晶１６．５２ｇ（８９％）を得た。Ｆｐ．２４４−２４７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８７（ｓ，Ｃ_３−ＯＨ），６．５４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９３−５．７０（ｍ，１オレフィンＨ），５．２７−５．０４（ｍ，２オレフィンＨ），４．７９（ｓ，Ｃ_１４−ＯＨ），４．３３（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．１１−３．６１（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３７２（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（１６．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．６３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬからなる混合物を、Ｎ_２下室温で２４時間攪拌した。無機物質を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣（白色結晶）を、還流沸騰エーテルで１時間処理して、溶媒及び臭化ベンジルを除去した。冷却した混合物を濾別し、残留する結晶を少量の冷却したエーテルで再び洗浄し、次いで還流沸騰ＭｅＯＨで処理した。１２．５３ｇ（６３％）の３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）が、無色結晶として得られた。Ｆｐ．１４２−１４４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０−７．２２（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９５−５．６８（ｍ，１Ｈ，１オレフィンＨ），５．３０−５．０１（ｍ，４Ｈ，２オレフィンＨ，Ｃ_３ＯＣＨ_２），４．８１（ｓ，ＯＨ），４．４０（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．０８−３．６５（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４６３（Ｍ^＋＋１）。

ＮａＨ（６５０ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液１．１ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（５．００ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。１５分後、臭化３，３−ジメチルアリル（１．９０ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、最初に０℃（浴温度）で１時間攪拌し、次いで冷却を弱めながら更に４時間攪拌した。反応を終結させるために、更なる水素が生成しなくなるまで、氷片を添加した。この混合物を１００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び２５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（６．０２ｇの黄色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（５．０１ｇの明黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、純粋な３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩を沈殿させた。収量：４．８３ｇ（７９％）。Ｆｐ．１２２−１２４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６１（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．５０−７．２５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．７０（ｄ，^３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ），５．９９−５．４１（ｍ，４オレフィンＨ），５．１４（ｓ，Ｃ_３−ＯＣＨ_２），４．５７（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＣＨ _３），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＣＨ _３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５３１（Ｍ^＋＋１）。

３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］−１７−（プロプ−２−エニル）モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（４．５９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、４６０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒及びＭｅＯＨ１００ｍＬの混合物を、室温、３０ｐｓｉで４時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。蒸発残渣（僅かにグレー色の結晶）を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶した。収量：３．５４ｇ（９１％）の純粋な４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］−１７−プロピルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩。Ｆｐ．１７６−１８５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２２（ｓ，ＯＨ），８．１２（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋ＮＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５−Ｈ），４．１１−３．６２（ｍ，４Ｈ，Ｃ_６（ＯＣＨ_２）_２），０．９９−０．８５（ｍ，９Ｈ，Ｎ^＋（ＣＨ_２）_２ＣＨ _３，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４５（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］−１７−プロピルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（３．４０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ（５０：８５：１５）４０ｍＬ中の溶液を、４時間還流加熱した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）の添加及び濃ＮＨ_４ＯＨでのアルカリ性化の後、抽出をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍＬ）で行った。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２．６１ｇの暗褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：３：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（１．７７ｇの白色泡状樹脂，６２％）から一部（１．３９ｇ）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、２１・ＨＣｌ（１．４２ｇ）を純粋な物質として沈殿させた。Ｆｐ．１７５−１８５℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５２（ｓ，ＯＨ），８．３３（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９１（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，９Ｈ，Ｎ^＋（ＣＨ_２）_２ＣＨ _３，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４０１（Ｍ^＋＋１）。

５β−ベンジル−１４−メトキシコデイノン塩酸塩（＝５β−ベンジル−７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）塩酸塩（化合物２２・ＨＣｌ）の合成

化合物２２
ＮａＨ（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液２．０ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、５β−ベンジル−１４−ヒドロキシコデイノン（Ｍ．Ｇａｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、第９７２〜９７４頁）（７．９５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。１５分後、硫酸ジメチル（２．４３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃（浴温度）で１時間攪拌した。反応を終結させるために、更なる水素が生成しなくなるまで、氷片を添加した。この混合物を２５０ｍＬの水の上に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（１×１００ｍＬ、３×６０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（８．３ｇの黄褐色油）から、一部を更に変性することなく使用し、残り（５００ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（２１０ｍｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、純粋な化合物２２・ＨＣｌが沈殿した。収量：１４８ｍｇ。Ｆｐ．１６４−１６６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８０（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．４７（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．３７−７．０９（ｍ，５芳香族Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｃ_８Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｃ_７−Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ，Ｃ_３ＯＣＨ_３），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｃ_５−ＣＨ_２，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｃ_５−ＣＨ_２），Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ，Ｃ_１４−ＯＣＨ_３），２．８８（ｄ，３Ｈ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４１９（Ｍ^＋＋１）。

５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（化合物２３）の合成

化合物２３
未精製の化合物２２（６．９６ｇ、１６．７ｍｍｏｌの黄褐色油）、０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒及び１５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、室温、３０ｐｓｉで３時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。蒸発残渣（明褐色泡状樹脂）を、イソプロパノールから再結晶し、それによって３．１４ｇ（４５％）の純粋な化合物２３を得た。Ｆｐ．１３６−１３８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３５−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，Ｃ_３−ＯＣＨ_３），３．４８（ｓ，２Ｈ，Ｃ_５−ＣＨ_２），３．３４（ｓ，Ｃ_１４−ＯＣＨ_３），２．４２（ｓ，ＮＣＨ_３）：ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ^＋＋１）。

５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２４・ＨＣｌ）の合成

化合物２４
化合物２３（２．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸中４０ｍＬ中の溶液を、１５分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、そして蒸発させた。蒸発残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、再び蒸発させた。得られた泡状樹脂（２．５０ｇ）を、塩基に変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：３：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（２．２７ｇの黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌで、純粋な化合物２４・ＨＣｌを沈殿させた。収量：２．３０ｇ（７５％）；Ｆｐ．２２２−２２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．４５（ｓ，ＯＨ），９．３８（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．３７−７．０９（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４１（ｓ，ＯＣＨ_３），２．８９（ｄ，３Ｈ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝３．４ＨＺ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ^＋＋１）。

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（化合物２５）の合成

化合物２５
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（＝１４−Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシコドン）（実施例１参照）（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ３０ｍＬの混合物を、攪拌しながら還流加熱した。次いで５分間以内に、活性化亜鉛粉末（０．９４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を６時間還流加熱した。無機残渣から濾過した後、濾液を蒸発させ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（６０５ｍｇ）を、少量のＭｅＯＨから晶出させた。収量：５６２ｍｇ（８６％）の化合物２５。Ｆｐ．＞２５８℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４５（ＯＨ），１７３４（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３７−７．０５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７９（ｓ，ＯＣＨ_３），２．３０（ｓ，ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４３６（Ｍ^＋＋１）。

３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オンサリチル酸塩（化合物２６・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_３）の合成

化合物２６
化合物２５（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びフェニルトリメチルアンモニウムクロリド（２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で９時間攪拌した。無機残渣から濾過した後、濾液を蒸発させ、そして蒸発残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（９３：７：１））を使用して精製した。蒸発残渣（２５０ｍｇの泡状樹脂）をＭｅＯＨ中に溶解させ、それにサリチル酸を添加した。１０２ｍｇ（４１％）の化合物２６・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_３が、単離された。Ｆｐ．１１０−１１５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２９−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７５（ｓ，２芳香族Ｈ），３．９３（ｓ，Ｃ_４−ＯＣＨ_３），３．８０（ｓ，Ｃ_３−ＯＣＨ_３），２．３１（ｓ，ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２７・ＨＣｌ）の合成

化合物２７
４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｌｅｓｔｅｒら、１９６５年、第２１巻、第７７１頁）（６．０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）、３．６ｇの６０％分散液から石油エーテルで洗浄することによって得たＮａＨ（２．１６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下０℃（浴温度）で２０分間攪拌した。臭化ベンジル（４．０ｍＬ、３３．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、これを室温で更に１６時間攪拌した。次いで、更なるＨ_２が発生しなくなるまで、氷片を添加し、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２５０ｍＬ、３×１５０ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（４×２５０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（７．４７ｇの赤褐色油）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）から晶出させた。６．０１ｇの無色の４，５α−エポキシ−１４β−ベンジルオキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）が単離された。母液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：２Ｌ：（２５０／２／０．５）；各１Ｌ：（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５）、（２５０／８／０．５）、（２５０／１０／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（５５１ｍｇ、明黄色油）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）から晶出させた。全収量：６．３２ｇ（８４％）の４，５α−エポキシ−１４β−ベンジルオキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１２１−１２４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４４−７．２６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５５（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４−Ｏ−ＣＨ _２ ．Ｃ_６Ｈ_５，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４１（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．３１（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｃ_６Ｈ_５，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０２−３．６７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），３．７７（ｓ，ＯＣＨ_３）；２．３１（ｓ，ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−１４β−ベンジルオキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（９５７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液及び２Ｎ ＨＣｌ（２２．５ｍＬ）を、４時間還流加熱した。冷却した後、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ、３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（１×１００ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（８７９ｍｇの暗黄色油）を、ＭｅＯＨから晶出させた。収量：８０１ｍｇ（８９％）の１４β−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン。Ｆｐ．１３６−１３８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４５−７．２４（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．６４（ｓ，ＣＨ−５），４．３７（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．８８（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．３９（ｓ，ＣＨ_３Ｎ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ^＋＋１）。

亜鉛粉末を、１４β−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（８７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．４ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の還流沸騰混合物に、攪拌しながら少しずつ（全量１．４ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）注意深く添加した。この混合物を２時間還流加熱した。無機物質から濾過した後、濾液を蒸発させ、水（４０ｍＬ）を蒸発残渣に添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びイソプロパノール（３：１）の混合物（３×各４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を水（１×２０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（９６１ｍｇの白色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：４：０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（７５０ｍｇ）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌをこれに添加した。収量：７３０ｍｇ（７７％）の化合物２７・ＨＣｌ。Ｆｐ．＞２２０−２２４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２６（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），８．８４（ｓ，Ｃ４−ＯＨ），７．５５−７．３１（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８７（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ Ｃ_６Ｈ_５，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６６（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ Ｃ_６Ｈ_５，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７６（ｓ，Ｃ_３−ＯＣＨ_３），２．８８（ｄ，３Ｈ，^＋Ｎ−ＣＨ_３）．ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２８・ＨＣｌ）の合成

化合物２８
２７・ＨＣｌ（３４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びフェニルトリメチルアンモニウムクロリド（２８５ｍｇ、１．６８リモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で４時間攪拌した。無機物質から濾過した後、濾液を蒸発させ、蒸発残渣（赤褐色油）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×２０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（４７０ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：各１Ｌ；（２５０／２／０．５）、（２５０／３／０．５）、（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５）、（２５０／８／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（２８０ｍｇ、黄色油）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを使用して化合物２８・ＨＣｌとして沈殿させた。収量：２５１ｍｇ（６６％）；Ｆｐ．１４０−１４５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２７（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．５３−７．３０（ｍ，５芳香族Ｈ），７．０２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８４（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ Ｃ_６Ｈ_５）Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６４（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ Ｃ_６Ｈ_５），Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７８及び３．８２（２ｓ，２ＯＣＨ_３），２．８７（ｓ，^＋Ｎ−ＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４２２（Ｍ^＋＋１）。

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物２９・ＨＣｌ）の合成

化合物２９
４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（Ｌｅｓｔｅｒら、１９６５年、第２１巻、第７７１頁）（１．９６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６８２ｍｇ、２８．４３ｍｍｏｌ、１．６０％分散液１４ｇから石油エーテルで洗浄することによって得た）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下０℃（浴温度）で４５分間攪拌した。２−ブロモメチルナフタリン（９６％、２．３１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した後、攪拌を０℃（浴温度）で２時間続けた。次いで、更なるＨ_２が発生しなくなるまで小さい氷片を添加し、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（４×５０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。結晶性蒸発残渣（１．２６ｇ）を、精製のために各回１０ｍＬの還流沸騰ＭｅＯＨで２回処理した。収量：９６０ｍｇ（３５％）の４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１８４−１８５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９３−７．８９（ｍ，４芳香族Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３芳香族Ｈ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７２（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ ナフチル，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４７（ｄ，１脂肪族Ｈ，ＯＣＨ _２ ナフチル，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４３（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．０６−３．６８ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｓ，ＯＣＨ_３），２．３４（ｓ，Ｎ−ＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５００（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（２．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）中の溶液を、４時間還流加熱した。冷却した後、これを水（４０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（１×２００ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．８４ｇの暗黄色油）を、ＭｅＯＨから晶出させた。収量：１．６３ｇ（７８％）の４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン。Ｆｐ．１９５−１９９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（νＣ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．００−７．９０（ｍ，４芳香族Ｈ），７．６８−７．４８（ｍ，３芳香族Ｈ），６．７７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８８（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），４．８４（ｄ，脂肪族１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６４（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８０（ｓ，３ＯＣＨ_３），２．３７（ｓ，Ｎ−ＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５６（Ｍ^＋＋１）。

亜鉛粉末を、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．７５ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４２ｍＬ）の還流沸騰混合物に、攪拌しながら、少しずつ（全量１．７５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を３時間還流加熱した。無機残渣から濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、濾液を蒸発させ、水（４０ｍＬ）を蒸発残渣に添加し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×７０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（１×４０ｍＬ、１×３０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．０９ｇの明褐色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：１．５Ｌ：（２５０／２／０．５）；各０．５Ｌ：（２５０／３／０．５）、（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（８３６ｍｇのベージュ色泡状樹脂）をエーテル中に溶解させ、化合物２９を、エーテル性ＨＣｌで塩酸塩（２９・ＨＣｌ）として沈殿させた。収量：７２９ｍｇ（６８％）。Ｆｐ．１９５−１９７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２４（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），８．８６（ｓ，４−ＯＨ），８．０２−７．９１（ｍ，４芳香族Ｈ，ナフチル），７．７０−７．４８（ｍ，３芳香族Ｈ，ナフチル），６．９１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８２（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７７（ｓ，３ＯＣＨ_３），２．９０（ｐｓ−ｄ，^＋ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５８（Ｍ^＋＋１）。

３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物３０・ＨＣｌ）の合成

化合物３０
２９・ＨＣｌ（３１６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３０４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド（２８０ｍｇ、１．５３リモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で２時間攪拌した。無機物質から濾過した後、濾液を蒸発させ、蒸発残渣（赤褐色油）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に吸収させ、水（２×２０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２３７ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：１．５Ｌ；（２５０／２／０．５）；各０．５Ｌ：（２５０／３／０．５）、（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５）、（２５０／８／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（２６５ｍｇ、ベージュ色泡状樹脂）をエーテル中に溶解させ、化合物３０を、エーテル性ＨＣｌで塩酸塩（３０・ＨＣｌ）として沈殿させた。収量：２５７ｍｇ（８０％）；Ｆｐ．１６５〜１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２７（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），８．０３−７．９１（ｍ，４芳香族Ｈ），７．７０−７．５１（ｍ，３芳香族Ｈ），７．０５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０１（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．８３（ｄ，１脂肪族Ｈ，１４ＯＣＨ _２ −ナフチル，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．８４及び３，７９（ｓ，２ＯＣＨ_３），２．９０（ｄ，^＋ＮＣＨ_３）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４７２（Ｍ^＋＋１）。

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物３１・ＨＣｌ）の合成

化合物３１
亜鉛粉末を、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（実施例１７参照）（３．７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．５ｇ、８３．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の還流沸騰混合物に、攪拌しながら、少しずつ（全量５．５ｇ、８４．１２ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を４７時間還流加熱した。無機残渣から濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を蒸発させ、水（２００ｍＬ）を蒸発残渣（６．３５ｇの白色泡状樹脂）に添加し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（４×２００ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（３．９３ｇの黄色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０／２／０．５））を使用して精製した。２．９９ｇ（８０％）の純粋な化合物３１が、黄色油として得られた。これの５００ｍｇをエーテル中に溶解させ、化合物３１を、エーテル性ＨＣｌで塩酸塩（３１・ＨＣｌ）として沈殿させた。Ｆｐ．＞２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．６４（ｓ，Ｃ４−ＯＨ），８．８８（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．３３−７．１７（ｍ，５芳香族Ｈ），６．９１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３ＯＣＨ_３），２．８０（ｄ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．２８（ｄ，Ｃ_５−ＣＨ_３，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ^＋＋１）。

３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物３２・ＨＣｌ）の合成

化合物３２
化合物３１（塩基）（１．５５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、２０ｇの４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液中に、Ｎ_２下室温で溶解させた。次いで、１５ｍＬのジクロロメタン中の硫酸ジメチル（０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、Ｎ_２下室温で１２．５時間激しく攪拌し、次いで３００ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を濃アンモニア（１×５０ｍＬ）、水（６×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．２５ｇの黄色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０／２／０．５））を使用して精製した。１．０ｇ（５３％）の純粋な化合物３２が、黄色油として得られた。これの８１０ｍｇをエーテル中に溶解させ、化合物３２を、エーテル性ＨＣｌで塩酸塩（３２・ＨＣｌ）として沈殿させた。Ｆｐ．１３５−１３８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．３６（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．３１−７．２１（ｍ，５芳香族Ｈ），７．０５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０及び３．７９（２ｓ，２ＯＣＨ_３），２．８１（ｄ，^＋ＮＣＨ_３，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．２５（ｄ，Ｃ_５−ＣＨ_３，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ^＋＋１）。

１４β−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン（化合物３３）の合成

化合物３３
亜鉛粉末を、４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９０年、第７３巻、第１７８４〜１７８７頁）（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１５．０ｇ、２８０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の還流沸騰混合物に、攪拌しながら、少しずつ（全量１５．０ｇ、２２９．４ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を２４時間還流加熱した。無機残渣から濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、濾液を蒸発させ、蒸発残渣を、希ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨ（２：１）の混合物（１×１００ｍＬ、３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２．８２ｇの褐色泡状樹脂）を、ＭｅＯＨから晶出させ、この方法で６８４ｍｇの純粋な化合物３３が得られた。母液を蒸発させ、蒸発残渣（１．８９５ｇの褐色泡状樹脂）を、更に精製することなく化合物３４の製造のために使用した。化合物３３：Ｆｐ．１２２−１２９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０（ＯＨ），１７１５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８２（ｓ，ＯＣＨ_３），２．３２（ｓ，ＮＣＨ_３），１．５４（ｓ，Ｃ_５−ＣＨ_３），１．１８（ｔ，ＣＨ _３ ＣＨ_２，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ^＋＋１）。

１４β−エトキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オンサリチル酸塩（化合物３４・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_３）の合成

化合物３４
化合物３３（１．８９５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（母液からの蒸発残渣、上記参照）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で３時間攪拌した。無機物資から濾過し、ジクロロメタンで洗浄した後、濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、ジクロロメタン中に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２．１１ｇの暗褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（塩基性酸化アルミニウム、活性度レベルIII；ジクロロメタン）を使用して精製した。蒸発残渣をジイソプロピルエーテル中のサリチル酸により、化合物３４・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_３として結晶化させた。収量：１．３２ｇ（４９％）。Ｆｐ．１３５−１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（^＋ＮＨ，ＯＨ），１７１０（Ｃ＝Ｏ），１６３０（ＣＯ_２）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８８（ｍ，^＋ＮＨ），７．２７（ｍ，２芳香族Ｈ），６．８１（ｍ，４芳香族Ｈ），３．８６（ｓ，ＯＣＨ_３），３．８３（ｓ，ＯＣＨ_３），２．８４（ｓ，^＋ＮＣＨ_３），１．４０（ｄ，Ｃ_５−ＣＨ_３，５．８Ｈｚ），１．１７（ｔ，ＣＨ _３ ＣＨ_２，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン（化合物３７）の合成

化合物３７
亜鉛粉末を、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８８年、第７１巻、第１８０１〜１８０４頁）（４．１７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（７．０ｇ、１３０．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の還流沸騰混合物に、攪拌しながら、少しずつ（全量１０．５ｇ、１６０．６ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を６８時間還流加熱した。無機残渣から濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を蒸発させ、水（１５０ｍＬ）を蒸発残渣（７．６５ｇの白色泡状樹脂）に添加し、これを、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール（３：１）（２×８０ｍＬ、１×６０ｍＬ、１×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（３×７０ｍＬ）及びＮａＣｌ溶液（１×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（５．０２ｇの褐色油）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール（５：３）から晶出させて、化合物３５（４，１４β−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン）（３．３９ｇ、８１％）を生成させた。これの２００ｍｇを、アセトン中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌで１３５ｍｇを沈殿させて、化合物３５・ＨＣｌを得た。Ｆｐ．＞１８５℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００（ＯＨ），１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；塩基化合物３５の分析データ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．４３（ｓ，Ｃ_４−ＯＨ），６．７７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４，４９（ｓ，Ｃ_１４−ＯＨ），３．７４（ｓ，Ｃ_３−ＯＣＨ_３），２．２５（ｓ，ＮＣＨ_３），１．３０（ｄ，Ｃ_５−ＣＨ_３，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３３２（Ｍ^＋＋１）。

化合物３５
化合物３５（塩基）（９．５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）を、４５ｇの４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液中に、Ｎ_２下室温で溶解させた。次いで、５０ｍＬのジクロロメタン中の硫酸ジメチル（２．７５ｍＬ（＝３．６７ｇ）、２９．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、Ｎ_２下室温で５時間激しく攪拌し、次いで１００ｍＬの水を添加した。水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を２Ｍアンモニア溶液（１×７０ｍＬ）、水（１２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（８．１６ｇの明着色油）を、４ｍＬのＭｅＯＨから晶出させた。収量：５．０６ｇ（５１％）の１４β−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン（化合物３６）。Ｆｐ．１２２−１２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．７８（ｓ，２芳香族Ｈ），４．３１（ｓ，Ｃ１４−ＯＨ），３．８７及び３．８２（２ｓ，２ＯＣＨ_３），２．３２（ｓ，ＮＣＨ_３）；１．２８（ｄ，Ｃ_５−ＣＨ_３，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ^＋＋１）。

化合物３６
化合物３６（７．４２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、２．２０ｍＬのメタンスルホン酸（３．２６ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのジエチレングリコールの混合物を、Ｎ_２下及び８０℃の浴温度で１時間攪拌した。次いで、この混合物を、６００ｍＬの氷水の上に注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（１×２００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（５×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（８．１３ｇの赤みを帯びた結晶）を、８ｍＬのメタノールから再結晶した。収量：４．９１ｇ（５９％）の１４β−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．１５５−１５７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．７６（ｓ，２芳香族Ｈ），４．３６（ｓ，Ｃ１４−ＯＨ），３．９１−３．５７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−Ｃ），３．８３及び３．７４（２ｓ，２ＣＨ_３Ｏ），２．３０（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．３５（ｄ，Ｃ５−ＣＨ_３，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３９０（Ｍ^＋＋１）。

ＮａＨ（０．１３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液０．２１ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、１４β−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌下に添加した。１５分後、臭化ベンジル（０．８８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、過剰の水素化ナトリウムを氷片で分解し、この反応混合物を３００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン／イソプロパノール（５：２）（３×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ_２Ｏ（５×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１．６５ｇの黄色みを帯びた結晶）を２ｍＬのエタノールから晶出させた。収量：０．６５ｇ（５３％）の１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）。Ｆｐ．２０１−２０２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４９−７．２３（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７７（ｓ，２芳香族Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ _２ Ｏ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２９（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ _２ Ｏ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８８−３．５６（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），３．８３及び３．７６（２ｓ，２ＣＨ_３Ｏ），２．３０（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．２５（ｄ，Ｃ５−ＣＨ_３，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ^＋＋１）。

１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（０．５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール、４ｍＬの水及び１ｍＬの濃ＨＣｌの混合物１０ｍＬ中の溶液を、３０分間還流加熱した。次いで、この混合物を１５０ｍＬの氷水の上に注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）（２×５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（０．５１ｇの明着色油）を１ｍＬのメタノールから晶出させた。収量：０．３４ｇ（７６％）の化合物３７。Ｆｐ．１６６−１６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３４−７．２１（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６，７８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ _２ Ｏ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ _２ Ｏ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．８６及び３．８３（２ｓ，２ＣＨ_３Ｏ），２．３０（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），１．４３（ｄ，Ｃ５−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４３６（Ｍ^＋＋１）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド（化合物３８）の合成

化合物３８
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（＝１４−Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシコドン；実施例１参照）（３．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）中の溶液を、１５分間還流加熱した。反応が完結した後、この溶液を氷で冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（３×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（３．５ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ：６Ｌ；（２５０／２／０．５）；各０．５Ｌ：（２５０／３／０．５）、（２５０／４／０．５）、（２５０／６／０．５）、（２５０／８／０．５））を使用して精製した。蒸発残渣（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、１．３６ｇの黄色油、４７％）を、晶出させることができなかった。したがって、一部を油として次の反応に通過させ、そして残りを、通常通り、塩酸塩（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩）に変換させた。塩酸塩の分析データ：Ｆｐ．１８５−１８９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５０（ｓ，Ｃ_３−ＯＨ），８．６８（ｓ，ワイド，^＋ＮＨ），７．３４−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８７（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），２．９２（ｄ，^＋ＮＣＨ_３）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（油、２５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ_２下５０℃（浴温度）で２日間攪拌した。ＤＣ検査によって、反応が終結しなかったことが示された。したがって、更なるヨウ化メチル（０．３８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を同じ条件下で更に３日間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、蒸発残渣（３６７ｍｇの黄色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用して精製した。蒸発残渣２４０ｍｇ（７１％）無定形化合物３８。Ｆｐ．１６４−１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５７（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），７．３−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６７（ｓ，２芳香族Ｈ，Ｃ_１−Ｈ，Ｃ_２−Ｈ），４．８８（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），３．５６（ｓ，Ｎ^＋ＣＨ_３，アキシアル），３．２１（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，エクアトリアル）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋）。

（１７Ｓ）−４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド（化合物３９）の合成

化合物３９
化合物２０（実施例２０参照）（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ_２下５０℃（浴温度）で６日間攪拌した。この溶液を蒸発させ、そして蒸発残渣（３２０ｍｇの明ベージュ色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：各１Ｌ：（９５／５）、（９２．５／７．５））を使用して精製した。無定形化合物３９の蒸発残渣（２４０ｍｇ、７２％）。Ｆｐ．１７１−１７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５５（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），７．３１−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６８（ｓ，２芳香族Ｈ，Ｃ_１−Ｈ，Ｃ_２−Ｈ），４．８７（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），３．４４（３Ｈ，Ｎ^＋ＣＨ_３，アキシアル），１．３４（ｔ，３Ｈ，^＋ＮＣＨ_２ ＣＨ _３ ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ^＋）。

（１７Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１７−［（２−Ｒ，Ｓ−テトラヒドロフルフラン−２−イル）メチル］モルフィナニウム−ヨージド（化合物４０）の合成

化合物４０
化合物１０（実施例１０参照）（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液を、Ｎ_２下４０〜５０℃（浴温度）で１０日間攪拌した。この溶液を蒸発させ、そして蒸発残渣（２４８ｍｇのベージュ色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：２Ｌ：（２５０／５）；１Ｌ：（２５０／７．５））を使用して精製した。得られた蒸発残渣（７０ｍｇの黄色泡状樹脂、２８％）は、純粋な化合物４０であった。Ｆｐ．１５６−１５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５３（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），７．３０−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６８（ｓ，２芳香族Ｈ，Ｃ_１−Ｈ，Ｃ_２−Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５−Ｈ），３．５８（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，ａｘｉａｌ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５０４（Ｍ^＋）。

（１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４１）の合成

化合物４１
１４−Ｏ−エチルナロキソン（Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２５巻、第１１６頁）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の８ｍＬのアセトニトリル中の溶液を、３０℃（浴温度）で７日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（４５０ｍｇの明褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５０：４））を使用して精製した。無定形化合物４１の蒸発残渣（１１０ｍｇ、３５％）。Ｆｐ．１３０−１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５４（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），６．７０（ｓ，２芳香族Ｈ），６．３２−６．０７（ｍ，１オレフィンＨ），５．８４−５．６３（ｍ，２オレフィンＨ），４．９２（ｓ，Ｃ５−Ｈ），３．４９（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，アキシアル），１．２４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ ＣＨ _３ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３７０（Ｍ^＋）。

（１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４２）の合成

化合物４２
１４−Ｏ−メチルナロキソン（Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２５巻、第１１６頁）（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのアセトニトリル中で、４０℃（浴温度）で７日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（３４１ｍｇの明褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５０：４．５→２５０：９））を使用して精製した。無定形化合物４２の蒸発残渣（２０２ｍｇ、６２％）。Ｆｐ．１７８−１８１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２２（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５５（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），６．７０（ｓ，２芳香族Ｈ），６．２８−６．０６（ｍ，１オレフィンＨ），５．８２−５．６４（ｍ，２オレフィンＨ），４．９４（ｓ，Ｃ５−Ｈ），３．４５（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，アキシアル），３．３８（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ^＋）。

（１７Ｓ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４３）の合成

化合物４３
１４−Ｏ−メチルオキシモルホン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、第２７巻、第１５７５〜１５７９頁）（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化アリル（０．２８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を、４０℃（浴温度）で７日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（４８４ｍｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５０：５→２５０：１２））を使用して精製した。この蒸発残渣（１３４ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５０：４．５））を使用して再び精製した。無定形化合物４３の蒸発残渣７７ｍｇ（２７％）。Ｆｐ．＞１４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４（ＣＯ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５７（ｓ，Ｃ３−ＯＨ），６．６８（ｓ，２芳香族Ｈ），６．２８−６．０８（ｍ，１オレフィンＨ），５．７５−５．６３（ｍ，２オレフィンＨ），４．９５（ｓ，Ｃ５−Ｈ），３．４２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），３．０５（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，エクアトリアル）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ^＋）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４４）の合成

化合物４４
１４−Ｏ−メチルオキシモルホン（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、第２７巻、第１５７５〜１５７９頁）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ_２下５０℃（浴温度）で２１時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を再び添加し、同じ条件下で更に２４時間攪拌し、蒸発させた。蒸発残渣（３２４ｍｇの褐色泡状樹脂）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）から晶出させ、ＭｅＯＨからの再結晶によって精製した。収量：２４４ｍｇ（８４％）の化合物４４。Ｆｐ．２２５−２４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５５（ｓ，Ｃ_３−ＯＨ），６．６９（ｓ，２芳香族Ｈ，Ｃ_１−Ｈ，Ｃ_２−Ｈ），４．９４（ｓ，Ｃ_５−Ｈ），３．５５（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，アキシアル），３．３８（ｓ，ＯＣＨ_３），３，２２（ｓ，^＋ＮＣＨ_３，エクアトリアル）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３３０（Ｍ^＋）。

５β−ベンジル−１４β−（ブチルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４５）の合成

化合物４５
ＮａＨ（０．５２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液０．８６ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、５β−ベンジル−１４−ヒドロキシコデイノン（Ｍ．Ｇａｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、第９７２〜９７４頁）（２．９０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中４０ｍＬの溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌下に添加した。２０分後、臭化トランス−クロチル（１．２６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、最初に０℃（浴温度）で４０分間、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、更なる水素が発生しなくなるまで、氷の小片を添加し、この反応混合物を１００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（１×１００ｍＬ、５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（６×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発残渣（３．２５ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：６：０．５）を使用して精製した。得られた黄色みを帯びた油（１．８６ｇ、５６％）から、０．１ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加した。０．１ｇの５β−ベンジル−１４β−｛［（Ｅ）−（ブト−２−エニル］オキシ｝−７，８α−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩の無色結晶が単離された。Ｆｐ．１２５−１３０℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４５８（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．２２（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．２８−７．１３（ｍ，５芳香族Ｈ；１オレフィンＨ，ＣＨ−８），６．８４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２３（ｄ，１オレフィンＨ，ＣＨ−７，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．６９−５．３４（ｍ，２オレフィンＨ），３．７５（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．９１（ｄ，ＣＨ_３Ｎ^＋），１．６９−１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ_２ＣＨＣＨＣＨ _３ ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

６０ｍＬのメタノール中の、５β−ベンジル−１４β−｛［（Ｅ）−（ブト−２−エニル］オキシ｝−７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（１．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び０．２４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、３５ｐｓｉ、室温で１．５時間水素化した。触媒を濾別し、２０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：１．４３ｇ（８１％）の明黄色油。その０．１ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、その塩酸塩を沈殿させた。５β−ベンジル−１４β−（ブトキシ）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩の無色結晶０．１ｇが単離された。Ｆｐ．１４８−１５２℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６２（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．００（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．２９−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ）；６．８５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．９４（ｄ，ＣＨ_３Ｎ^＋，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｃ１４−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（１．３０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ１０ｍＬ中の溶液を、２０分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、１００ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（０．９７ｇのグレイ−黒色泡状樹脂）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：６：０．５）を使用して精製した。収量：０．８２ｇ（６５％）の暗黄色油。その０．０６ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌの添加によって、その塩酸塩を沈殿させた。５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩のベージュ色結晶０．０６ｇが単離された。Ｆｐ．２００−２０４℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４４８（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．４５（ｓ，ＯＨ），８．７２（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．２５−７．２２（ｍ，５芳香族Ｈ）；６．６７−６．６３（ｓ，２芳香族Ｈ，ＣＨ−１及びＣＨ−２），２．９３（ｄ，ＣＨ_３Ｎ^＋），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｃ１４−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル１０ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で２日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（０．４１ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：６）を使用して精製した。収量：０．２２ｇ（５４％）の化合物４５の僅かにベージュ色結晶。Ｆｐ．１８８−１９５℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６２（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．４９（ｓ，ＯＨ），７．２８−７．２０（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル），３．２３（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，エクアトリアル），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｃ１４−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

（１７Ｓ）−１７−アリル−５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４６）の合成

化合物４６
５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（実施例４５参照）（０．３１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．９４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル中１０ｍＬの溶液を、Ｎ_２下で４０℃（浴温度）で１日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（０．４５ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：５）を使用して精製した。収量：０．１１ｇ（２６％）の化合物４６のベージュ色結晶。Ｆｐ．２００−２０５℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４８８．２（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．４９（ｓ，ＯＨ），７．２６−７．２３（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６７（ｓ，２芳香族Ｈ，ＣＨ−１及びＣＨ−２），６．２２−６．１３（ｍ，１オレフィンＨ），５．８０−５．６６（ｍ，２オレフィンＨ），３．５０（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，エクアトリアル），１．０２（ｔ，Ｃ１４−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物４７）の合成

化合物４７
ＮａＨ（０．９２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液１．５３ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、１４−ヒドロキシコデイノン（Ｉｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第２１巻、第３９８頁）（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の懸濁液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。２０分後に、２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた臭化トランス−クロチル（２．２４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この混合物を、０℃（浴温度）で４０分間、次いで室温で３時間更に攪拌した。次いで、更なる水素が発生しなくなるまで、氷の小片を添加し、この混合物を１００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（１×１００ｍＬ、５×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（６×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発残渣（５．２ｇの黄褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：５：０．５））を使用して精製した。黄色みを帯びた油（２．２０ｇ）が得られ、これをメタノールから晶出させた。収量：１．７５ｇ（３６％）の１４β−｛［（Ｅ）−（ブト−２−エニル］オキシ｝−７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンの黄色みを帯びた結晶。Ｆｐ．１１３−１１７℃；ＭＳ（Ｃｌ）：３６８．２（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：７．１３（ｄ，１オレフィンＨ；ＣＨ−８，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１４（ｄ，１オレフィンＨ，ＣＨ−７，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．６９−５．４３（ｍ，２オレフィンＨ），４．７８（ｓ，ＣＨ−５），４．０３−３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ −），３．７２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．３４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋），１．６４（ｄ，ＯＣＨ_２ＣＨＣＨＣＨ _３ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

１４β−｛［（Ｅ）−（ブト−２−エニル］オキシ｝−７，８α−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（０．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び０．８２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のメタノール５０ｍＬ中の混合物を、３０ｐｓｉ、室温で４５分間水素化した。触媒を濾別し、２０ｍＬのメタノールで洗浄して、濾液を蒸発させた。収量：１．０２ｇの明黄色油であり、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。これによって、黄色みを帯びた油が得られ、これをメタノールから晶出させた。収量：０．５２ｇ（６３％）の１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンの無色結晶が単離された。Ｆｐ．１１２−１１７℃；ＭＳ（Ｃｌ）：３７１．１（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：６．７４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７５（ｓ，ＣＨ−５），３．７８（ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．２９（ｓ，ＣＨ_３Ｎ），０．９３（ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ３．２ｍＬ中の溶液を、８分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、２０ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（０．２９ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：５：０．５）を使用して精製した。収量：０．０６ｇ（２１％）の暗黄色油であり、これを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって、その塩酸塩に変換させた。１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸塩の明褐色結晶０．０６ｇが単離された。Ｆｐ．１６８−１７２℃；ＭＳ（Ｃｌ）：３５８．２（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５１（ｓ，ＯＨ），８．７５（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９２（ｓ，ＣＨ−５），２．８２（ｄ，ＣＨ_３Ｎ^＋，Ｊ＝４．４Ｈｚ），０．９５（ｔ，Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（０．５３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル１０ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で２日間攪拌し、次いで蒸発させた。蒸発残渣（０．７０ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：４）を使用して精製した。収量：０．３１ｇ（４２％）の化合物４７の無色結晶。Ｆｐ．１８０−１８５℃；ＭＳ（Ｃｌ）：３７２．２（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５５（ｓ，ＯＨ），６．６８（ｓ，２芳香族Ｈ），４．９５（ｓ，ＣＨ−５），３．５７（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル），３．２１（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，エクアトリアル），０．９４（ｔ，Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _３ ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド（化合物４８）及び（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド（化合物４９）の合成

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）−３，１４β−ジオール（Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９８年、第４９巻、第１号、第４８９〜４９８頁）（７．９２ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．６７ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．５７ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下室温で１２時間攪拌した。無機物資を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した後、濾液を蒸発させた。結晶性蒸発残渣（１０．９７ｇ）をメタノールから再結晶した。収量：８．８０ｇ（９０％）の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）の無色結晶。Ｆｐ．１３０−１３１℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４７６（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２（ＯＨ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：７．４２−７．２７（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７５（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５８（ｓ，ＣＨ−５），４．１９−３．７３（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）。

ＮａＨ（２．２４ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液３．７５ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（１４．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌下に添加した。２０分後、２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた臭化シンナミル（７．９９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この混合物を、０℃（浴温度）で２５分間、次いで室温で３．５時間更に攪拌した。次いで、更なる水素が発生しなくなるまで、氷の小片を添加した。この反応混合物を２００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（１８．２ｇの黄褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３：０．５）を使用して精製した。黄色みを帯びた油（６．１ｇ、３３％）が製造され、これの０．２ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって塩酸塩に変換させた。０．１ｇの３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−｛［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩のベージュ色結晶が単離された。Ｆｐ．１３３−１３６℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５９２（Ｍ^＋＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２３（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．６３−７．２４（ｍ，１０芳香族Ｈ），６．９３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｍ，２オレフィンＨ），５．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ Ｐｈ），４．６５（ｓ，ＣＨ−５），４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ ＣＨＣＨＰｈ），４．０４−３．７４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２）。

３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−｛［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（６．０８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び０．６０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のメタノール１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン５０ｍＬの混合液中の混合物を、３０ｐｓｉ、室温で２．５時間水素化した。触媒を濾別し、それぞれ２０ｍＬのメタノール及びテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。明黄色油の蒸発残渣４．０２ｇを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：５：０．５）を使用して精製した。これによって、黄色みを帯びた油（２．７５ｇ、５３％）が得られ、これの０．０７ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって塩酸塩に変換させた。１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩の無色結晶０．０６ｇが単離された。Ｆｐ．１５８−１６２℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５０４（Ｍ^＋＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．２４（ｓ，ＯＨ），７．７９（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３５−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１（ｓ，ＣＨ−５），４．０９−３．７１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４：９）５ｍＬの混合液中の溶液を、１時間還流加熱した。冷却した後、得られた結晶を濾別し、濾液を蒸発させ、そして残渣をエーテルから晶出させた。収量：０．１２２ｇ（６１％）の１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩の無色針状結晶。Ｆｐ．２００−２３０℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６０．３（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５２（ｓ，ＯＨ），８．２０（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３０−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７１（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８９（ｓ，ＣＨ−５）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（０．５４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル１０ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で５日間攪拌し、次いで蒸発させた。この残渣（０．７２ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：４）を使用して精製した。２種類の異なった生成物が単離された。

化合物４８：収量：０．２１ｇ（３０％）の無色結晶。Ｆｐ．１７５−１７６℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４７４（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５３（ｓ，ワイド，ＯＨ），７．３１−７．１７（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６９（ｓ，２芳香族Ｈ），４．８７（ｓ，ＣＨ−５），３．５３（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル）。

化合物４９：収量：０．０３ｇ（４％）の明橙色結晶。Ｆｐ．１３３−１３６℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：７．３１−７．１９（ｍ，５芳香族Ｈ），６．８９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９４（ｓ，ＣＨ−５），３．８１（ｓ，Ｃ３−ＯＣＨ_３），３．５５（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル）。

（１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド（化合物５０）

化合物５０
ＮａＨ（１．５１ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液２．５１ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（実施例４６参照）（５．９９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍＬ中の溶液に、Ｎ_２下０℃（浴温度）で攪拌下に添加した。２０分後、臭化フェニルベンジル（４．０４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃（浴温度）で２０分間、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、更なる水素が発生しなくなるまで氷の小片を添加し、この混合物を２００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（１×１００ｍＬ、２×７５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を水（５×３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（７．９０ｇの褐色油）から３．５２ｇを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２．５：０．５）を使用して精製した。黄色みを帯びた油（２．８３ｇ）が製造され、これを１５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって塩酸塩に変換させた。この方法で、２．２０ｇの３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩の無色結晶が得られた。Ｆｐ．１４２−１４４℃；ＭＳ（Ｃｌ）：６４２（Ｍ^＋＋１）；精製された塩基の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７０−７．２５（ｍ，１４芳香族Ｈ），６．７６（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ Ｐｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．４６（ｓ，ＣＨ−５），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．１０−３．６９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）。

３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）塩酸塩（２．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４：９）の混合液４０ｍＬ中の溶液を、１．５時間還流加熱した。冷却した後、この混合物を１００ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（１×１００ｍＬ、４×７５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を水（２×１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。黄色油（１．９０ｇ）が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：３：０．５））を使用して精製した。これによって黄色みを帯びた油（０．７ｇ、４２％）が得られ、その０．１６ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって、その塩酸塩に変換させた。１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４ββ−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩の無色結晶０．１２ｇが単離された。Ｆｐ．１８１−１８６℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５０８（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５８（ｓ，ＯＨ），８．３３（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．９５−７．２５（ｍ，９芳香族Ｈ），６．７２（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１４（ｓ，ＣＨ−５），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２−Ｒ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ −Ｒ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）。

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−オン（０．３９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル６ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で２日間攪拌し、次いで蒸発させた。この残渣（０．５ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：４）を使用して精製した。収量：０．０２ｇ（４％）の化合物５０のベージュ色結晶。Ｆｐ．２１９−２２１℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５２２（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５３（ｓ，ＯＨ），７．６８−７．２５（ｍ，９芳香族Ｈ），６．６７（ｓ，２芳香族Ｈ），４．７３（ｄ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ），４．６１（ｓ，ＣＨ−５），３．２６（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル）。

（１７Ｒ）−１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド（化合物５１）の合成

化合物５１
ＮａＨ（１．２８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）（油中の６０％ＮａＨ分散液２．１３ｇから、石油エーテルで洗浄することによって得た）を、７５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（ベンジルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（実施例４８参照）（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で０℃（浴温度）で攪拌しながら添加した。２０分後、臭化４−クロロベンジル（２．９５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、最初に０℃（浴温度）で３０分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。次いで、更なる水素が発生しなくなるまで、氷の小片を添加し、この混合物を４００ｍＬの水の上に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を水（５×４００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（６．４５ｇの黄色油）をメタノールから晶出させた。収量：４．７２ｇ（７５％）の３−ベンジルオキシ−１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）の無色結晶。Ｆｐ．１２２−１２５℃；ＭＳ（Ｃｌ）：６００（Ｍ^＋＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：７．５３−７．３５（ｍ，９芳香族Ｈ），６．７８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１１（ｄ，２Ｈ，Ｃ_３−ＯＣＨ _２ Ｐｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（ｓ，ＣＨ−５），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）。

３−ベンジルオキシ−１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（１，３−ジオキソラン）（４．６０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４：９）の混合液１００ｍＬ中の溶液を、１．５時間還流加熱した。冷却した後、この反応混合物を３００ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を水（２×１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（４．８６ｇの黄色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：３：０．５）を使用して精製した。これによって黄色みを帯びた油（１．１８ｇ、３３％）が得られ、その０．２６ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって、その塩酸塩に変換させた。１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン塩酸塩の無色結晶０．２３ｇが単離された。Ｆｐ．１９５−２００℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４６６．１（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５９（ｓ，ＯＨ），８．６３（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．６１（ｄ，２芳香族Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ_２ Ｐｈ−Ｃｌ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２芳香族Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ_２ Ｐｈ−Ｃｌ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，ＣＨ−５），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。

１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（０．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．７６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル８ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で６日間攪拌し、次いで蒸発させた。この残渣（０．５６ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：４）を使用して精製した。収量：０．０７ｇ（１１％）の化合物５１のベージュ色結晶。Ｆｐ．２１４−２１９℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４８０（Ｍ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５７（ｓ，ＯＨ），７．５７（ｄ，２芳香族Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ_２ Ｐｈ−Ｃｌ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（ｄ，２芳香族Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ_２ Ｐｈ−Ｃｌ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（ｓ，２芳香族Ｈ），５．１０（ｓ，ＣＨ−５），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．７５−４．６６（ｍ，３Ｈ，Ｃ１４−ＯＣＨ _２ 及びＣＨ−９），３．４４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル）。

１７（Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナニウム−ヨージド（化合物５２）の合成

化合物５２
４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシモルフィナン−６−オン（Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２５巻、第２号、第１１６〜１２０頁）（１．４４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、臭化２−フェニルエチル（１．１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬの混合物を、Ｎ_２下８０℃（浴温度）で５．５時間攪拌した。次いで、２００ｍＬの水をこれに添加し、そしてジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出を行った。一緒にした有機相を水（６×１３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。収量：１．９５ｇの４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナン−６−オンの黄色みを帯びた油を、変性しないで次の合成工程のために使用した。分析データ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：７．３０−７．１８（ｍ，５芳香族Ｈ），６．６９（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１芳香族Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６４（ｓ，ＣＨ−５），３．８９（ｓ，Ｃ３−ＯＣＨ_３），３．１８（ｓ，Ｃ１４−ＯＣＨ_３）。

４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナン−６−オン（２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ２５ｍＬ中の溶液を、１３分間還流加熱した。次いで、この溶液を冷却し、１００ｍＬの氷の上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（２．４０ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ ２５０：２：０．５）を使用して精製した。収量：０．４ｇ（１７％）の暗黄色油。これの０．０４ｇを５ｍＬのエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌによって、その塩酸塩を得た。４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナン−６−オン塩酸塩の無色結晶０．０２ｇが単離された。Ｆｐ．２５９−２６２℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４０６（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）：９．５２（ｓ，ＯＨ），９．２８（ｓ，ワイド，ＨＮ^＋），７．３８−７．２５（ｍ，５芳香族Ｈ），６．７０（ｓ，２芳香族Ｈ，ＣＨ−１及びＣＨ−２），４．９６（ｓ，ＣＨ−５），３．４０（ｓ，Ｃ１４−ＯＣＨ_３）。

４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナン−６−オン（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル６ｍＬ中の溶液を、Ｎ_２下４０℃（浴温度）で２日間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣（０．３２ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５０：２）を使用して精製した。収量：０．０７ｇ（１６％）の化合物５２の無色結晶。Ｆｐ．１８０−１８１℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４２０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δｐｐｍ）：７．１７−７．１４（ｍ，５芳香族Ｈ），６．５６（ｓ，２芳香族Ｈ），５．１８（ｓ，ＣＨ−５），３．６４（ｓ，ＣＨ_３Ｎ^＋，アキシアル），３．４４（ｓ，ＯＣＨ_３）。

４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（化合物５３）

化合物５３
無水Ｋ_２ＣＯ_３（５．６７ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（３．０２ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（実施例３６参照）（６．３８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の溶液に添加し、この混合物を室温で２３時間攪拌した。３００ｍＬのＨ_２Ｏを添加した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出を行った。一緒にした有機相を、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（７．４８ｇの黄色みを帯びた油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：２：０．５））を使用して精製した。適切な画分を蒸発させた。これによって、６．４１ｇの黄色油（４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］モルフィナン−６−オン；７５％）が得られ、これを、更に精製することなく次の反応工程のために使用した。分析のため少量をエーテルから晶出させ、５α−エポキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］モルフィナン−６−オンを、無色結晶として得た。Ｆｐ．１１７−１１９℃；ＭＳ（Ｃｌ）：５６４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８８−７．８３７（ｍ，２芳香族Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，３芳香族Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，６芳香族Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．９３（ｓ，ＣＨ−５），２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ _３ ）。

４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］モルフィナン−６−オン（６．２０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２．４８ｇ）及び１００ｍＬの氷酢酸の混合物を、５０ｐｓｉ、４０℃で１７時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を３０ｍＬの体積にまで減少させ、１５０ｍＬの氷／水混合物をこれに添加し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にした後、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ、３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。蒸発残渣（４．１５ｇの黄色みを帯びた油、ＤＣ純粋）を、少量のメタノールから晶出させ、この方法で、３．２０ｇ（７２％）の化合物５３を、無色結晶として得た。Ｆｐ．１０５−１０９℃；ＭＳ（Ｃｌ）：４０４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．２９−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ _３ ）。

１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物５４・ＨＣｌ）

化合物５４・ＨＣｌ
ＮａＨＣＯ_３（３．３３ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１−クロロエチル（４．３２ｍＬ、３９．６５ｍｍｏｌ）を、５３（３．２０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のエタノール非含有１，２−ジクロロエタン４０ｍＬ中の溶液に添加した。この混合物を、Ｎ_２下６０℃（油浴温度）で１３．５時間攪拌した。次いで、無機残渣からの濾過を行い、残渣を、エタノール非含有１，２−ジクロロエタンで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。この蒸発残渣（３．７ｇの黄褐色油、ＤＣ−純粋）を、（更に精製及び同定することなく）１５ｍＬの濃ＨＣｌ及び３５ｍＬのＭｅＯＨの混合物中で、１時間還流加熱した。この反応溶液を蒸発させ、そして蒸発残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから晶出させた。２．７７ｇ（８２％）の４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩が単離された。Ｆｐ．＞２２５℃（分解）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ３９０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２５（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋ＨＮ），８．１１（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋ＨＮ），７．３４−７．１２（ｍ，５芳香族Ｈ），７．１６（ｔ，ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．２８（ｐｓ−ｄ，Ｃ９−Ｈ）。

無水Ｋ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）及び臭化シクロプロピルメチル（０．６４ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（２．３６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の溶液にＮ_２下で添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃の浴温度で攪拌した。７時間後に、ＤＣ検査によって、反応が未だ完全に完結していなかったことが示されたので、更に０．５０ｍＬの臭化シクロプロピルメチル（５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後反応が完結し、無機物質を冷却しながら濾過をした後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣を１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（５×１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。これによって、２．４３ｇ（９９％）の１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（５４）を黄色みを帯びた油として得、これを更に精製することなく次の反応のために使用した。この油の０．３０ｇをエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加した後、０．２３ｇの１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物５４・ＨＣｌ）を無色粉末として単離した。Ｆｐ．１４５−１５０℃；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２６（ｓ，ワイド，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，５芳香族Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．５５（ｐｓ−ｄ，Ｃ９−Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，１Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２）_２），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ）_２），０．５５−０．４２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ）_２）。

１７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物５５・ＨＣｌ）

化合物５５・ＨＣｌ
ＮＨ_４Ｃｌ（０．７２ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を、５４（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５０ｍＬ中の還流沸騰溶液に、攪拌しながら添加した。０．８８ｇ（１３．４６ｍｍｏｌ）の活性化亜鉛粉末を、この混合物に少しずつ添加した。この混合物を還流下で８０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、そして無機残渣から濾別した。この無機残渣を熱メタノールで洗浄し、次いで濾液を蒸発させた。５０ｍＬのＨ_２Ｏを蒸発残渣に添加し、次いでこれを濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ性にした。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×８０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。１．２０ｇ（９９％）の１７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン（５５）が黄色みを帯びた油として得られ、これを更に精製することなく次の反応工程のために使用した。分析のために、この油の０．０８ｇをエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加した後、０．０５９ｇの１７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（５５・ＨＣｌ）を無色粉末として単離した。Ｆｐ．＞１７０℃（分解）；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４４６（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＯＨ），８．４３（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋Ｎ１７−Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，５芳香族Ｈ，Ｃ１４−Ｏ（ＣＨ_２）_３ Ｐｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ，Ｃ２−Ｈ），６．６６（ｍ，２芳香族Ｈ），４．４０（ｐｓ−ｄ，Ｃ９−Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２）_２），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ）_２），０．５２−０．４０（ｍ，２Ｈ，Ｎ１７−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ）_２）。

１７−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（５６・ＨＣｌ）

化合物５６・ＨＣｌ
無水Ｋ_２ＣＯ_３（０．３７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び０．４６ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のフェニルトリメチルアンモニウムクロリドを、５５（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の溶液にＮ_２下で添加した。この混合物をＮ_２下８０℃の浴温度で３．５時間攪拌した。無機物質からの冷却濾過を行った後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。蒸発残渣を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。この蒸発残渣（０．３０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０／４／０．５））を使用して精製し、適切な画分を蒸発させた。この蒸発残渣（０．２３ｇ）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加した後、０．２２ｇ（４８％）の化合物５６・ＨＣｌを無色粉末として単離した。Ｆｐ．１２１−１２６℃；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ４６０（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：（Ｃ＝Ｏ）１７１０ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３４（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋Ｎ−Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，５芳香族Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．４２（ｐｓ−ｄ，Ｃ９−Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−ＯＣＨ _３ ），１．０８（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２）_２），０．７０−０．４２（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ） _２ ）。

４−（ｎ−ブトキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（５７・ＨＣｌ）

化合物５７・ＨＣｌ
無水Ｋ_２ＣＯ_３（０．５５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びヨード−ブタン（０．３１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、５５（０．６０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の溶液に、Ｎ_２下で添加した。この混合物をＮ_２下で９０℃の浴温度で７時間攪拌した。次いで、無機物質からの濾過を行い、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。蒸発残渣を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させた。この蒸発残渣（０．４３ｇの褐色油）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２５０：４：０．５））を使用して精製し、適切な画分を蒸発させた。この蒸発残渣（０．２６ｇ）をエーテル中に溶解させ、エーテル性ＨＣｌを添加した後、０．１９ｇ（２６％）の５７・ＨＣｌを無色粉末として単離した。Ｆｐ．１７２−１７７℃；ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ５０２（Ｍ^＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：（Ｃ＝Ｏ）１７１１ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５２（ｓ，ワイド，１Ｈ，^＋Ｎ−Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６芳香族Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１芳香族Ｈ），４．４２（ｐｓ−ｄ，Ｃ９−Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ４−ＯＣＨ _２ （ＣＨ_２） _２ ＣＨ_３），１．１３−１．０６（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２）_２），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ４−Ｏ（ＣＨ_２） _３ ＣＨ _３ ），０．６９−０．４０（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _２ ） _２ ）。

オピオイド受容体結合の検討
放射性リガンドとして［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μ−受容体作用薬）を使用し、以前に刊行された明細（Ｍ．Ｓｐｅｔｅａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第２３巻、第１２１３〜１２１８頁）に厳密に一致させて、ラットの脳均質物（ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｅｓ）上でオピオイド受容体結合の検討を行った。

化合物８、１７、１７ａ、１７ｂ、３８、４０〜４３、４８、４９及び５４〜５６は、主として鎮痛に関係するμ−オピオイド受容体に対して非常に高い親和性を示す（表１）。これらは全て、μ−オピオイド受容体に対して選択的である拮抗薬シプロジム（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第３８巻、第３０７１〜３０７７頁参照）よりも明らかに高い親和性を有する。化合物８、１７、１７ａ、１７ｂ、４０、４８及び５４〜５６は、（ナノモル濃度以下の範囲内で）μ−オピオイド受容体に対して極めて高い親和性を示す。モルヒネ及びオピオイド拮抗薬３−ヒドロキシシプロジム（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第３８巻、第３０７１〜３０７７頁参照）は、これらの２種の化合物と比較してμ−オピオイド受容体に対する親和性が明らかに低く、一方、１４−メトキシメトポンは同様の親和性を示す。

鎮痛試験
ａ）「ホット−プレート試験」
マウスでの試験（「ホット−プレート試験」）を、以前に記載された（Ｅ．Ｌ．Ｍａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、第５０３０〜５０３６頁）ようにして行った。

全ての試験した物質は、モルヒネよりも実質的に高い鎮痛活性を示す。化合物６〜１１、１７ａ、１７ｂ及び５３は、参照物質である１４−メトキシメトポン（Ｚｓ．Ｆuｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３年、第２３６巻、第２０９〜２１５頁参照）のものよりも著しく高く、極めて高い鎮痛活性を示す。化合物４及び３２は、３位にエーテル官能性（メトキシ基）を有するために化合物６〜１１に比較してある程度低い鎮痛活性を示すが、このことから、それが３−ヒドロキシの類縁体に比較して鎮痛活性を低下させることがわかる。しかしながら、化合物４及び３２の鎮痛活性は、なおも驚くほど高い。また、３位に異なったエーテル官能性（プロパルギルオキシ基）を有する化合物１７の鎮痛活性は驚くほど高い。

ｂ）「マウステールフリック試験」
非四級化化合物の鎮痛活性を決定するために、「マウステールフリック試験」を、以前に記載された（Ｅ．Ｌ．Ｍａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、第５０３０〜５０３６頁）ようにして行った。

全ての試験した物質は、モルヒネよりも実質的に高い鎮痛活性を示す。化合物６〜８、１０、１１、１７ａ、１７ｂ及び５３は、参照物質である１４−メトキシメトポン（Ｚｓ．Ｆuｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３年、第２３６巻、第２０９〜２１５頁参照）のものよりも著しく高く、極めて高い鎮痛活性を示す。化合物４は、３位にメトキシ基を有しているために化合物６〜８、１０、１１、１７ａ、１７ｂ及び５３に比較してある程度低い鎮痛活性を示すが、このことから、それが３−ヒドロキシ類似体に比較して鎮痛活性を低下させることがわかる。しかしながら、化合物４の鎮痛活性は、驚くほど高い。同様に、驚くべきことに非常に高い鎮痛活性を有する化合物１７ａ及び３２は、３位にメトキシ基を有する。このシリーズで最も活性の化合物である０．０８のＥＤ_５０（μｇ／ｋｇ、皮下適用）を示す化合物１７ｂは、承認された最も活性の高い鎮痛的有効物質であるエトルフィネ（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）及びジヒドロエトルフィネ（Ｍ．Ｄ．Ａｃｅｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、第３３８巻、第２１５〜２２３頁）よりも一層高活性である。

ｃ）「ラットテールフリック試験」
四級化化合物の鎮痛活性を決定するために、ラットでの試験である「ラットテールフリック試験」を用いた。この試験は、以前に記載された（Ｚｓ．Ｆuｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３年、第２３６巻、第２０９〜２１５頁参照）ようにして行った。

四級アンモニウム塩である化合物３８及び４２は、非常に高い鎮痛効果を示し、共に、皮下適用の後でモルヒネよりも実質的に一層活性である（表３）。化合物４２は、皮下適用の後で、１４−メトキシメトポンよりも幾らか低い活性である。大脳室内適用の後で、化合物４２は極めて活性であるが、このことは、限定された程度でしか血液脳関門を乗り越えることができず、主として（中枢神経系の外の）末梢においてその有効性を発現すること示している。これにより、吐き気、嘔吐、鎮静、目眩、錯乱、呼吸低下及び躁病のような中枢副作用に関係する副作用の確立が非常に減少する。

拮抗薬活性の決定
マウスの精管標本
この試験は、ＤＡＭＧＯ（μ−受容体作用薬）を使用して、以前に記載された（Ｓ．Ｇａｒａｄｎａｙら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、第８巻、第６２１〜６２６頁）ようにして行った。

化合物４８はμ−オピオイド受容体に対する驚くほど非常に高い拮抗薬活性を示し（表４）、これは、四級化モルフィナンについては異常なほどの活性である。

通常、四級化されたモルフィナンは、非四級化モルフィナンに比較して実質的により低い活性を有する。それは、μ−選択的オピオイド受容体拮抗薬シプロジムよりも実質的に高い拮抗薬活性を有する。それは、ナロキソンと比較して幾らか低い活性を有し、一方、３−ヒドロキシシプロジムと比較して幾らか高い活性を有する。第四級アンモニウム塩としてのその構造のために、これは困難を伴って血液脳関門を乗り越えることができるのみであり、主として末梢にその効果をもたらす。このために、これは、例えば、投薬されたオピオイドの鎮痛を消すことなく、オピオイドによって起こされる便秘又は腸閉塞を阻止又は予防するために使用することができる。これに比較して、ナロキソン、シプロジム及び３−ヒドロキシシプロジムは、血液脳関門を比較的容易に通過し、したがってオピオイドの鎮痛効果もキャンセルする。

Claims (18)

1. 式（I）又は（Ia）の化合物であって、
   

   

   ［式中、置換基は下記の意味：
   Ｒ_１：Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；
   Ｒ_２：下記のＸの定義に従い、水素、Ｃ_４〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）；
   Ｒ_３：水素；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨ；
   Ｒ_４：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシである）；
   Ｒ_５：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；
   を有し、
   Ｘは、酸素、硫黄又はメチレンであり、
   ７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に単結合又は二重結合が存在していてよく、
   アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオ若しくはＣ_１〜Ｃ_３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよく、
   −（環式飽和基）は、好ましくは、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、又は２〜９個の炭素原子を有し更に１個以上のヘテロ原子を含有する複素環基である。］
   Ｘが酸素であるときに、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２がＣ_４〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ_３が水素又はメチルであり、Ｒ_４がヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ_５がヒドロキシ、メトキシ又は５位の炭素原子に結合した酸素原子である化合物を除き、
   Ｒ_４が酸素又はベンジルオキシでありＲ_５が５位の炭素原子に結合した酸素原子であるときに、Ｒ_１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ_２がベンジルオキシである化合物を更に除き、
   Ｒ_４が酸素、ヒドロキシ又はベンジルオキシでありＲ_５がヒドロキシ又はメトキシであるときに、Ｒ_１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ_２がベンジルオキシである化合物を更に除く、化合物。
2. 式（IA）又は（IAa）の化合物であって、
   

   

   ［式中、置換基は下記の意味：
   Ｒ_１：Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；
   但し、２個の置換基Ｒ_１は、同一でも又は異なっていてもよく、
   Ｒ_２：下記のＸの定義に従い、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルカノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）；
   Ｒ_３：水素；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨ；
   Ｒ_４：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシ；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルオキシである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルオキシである）；
   Ｒ_５：水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ_１〜Ｃ_４であり、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシ；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシである）；
   を有し、
   Ｘは、酸素、硫黄又はメチレンであり、
   Ｙ⁻は、Ｉ⁻、Ｂｒ⁻、Ｃｌ⁻，ＯＨ⁻又は他の薬理的に許容される対イオンであり、
   ７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合又は二重結合が存在していてよく、
   アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオ若しくはＣ_１〜Ｃ_３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよく、
   −（環式飽和基）は、好ましくは、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、又は２〜９個の炭素原子を有し更に１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式基である。］
3. Ｘが酸素であり、
   Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）であり、
   Ｒ_２が、Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）であり、
   Ｒ_３が水素又はメチルであり、
   Ｒ_４が、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシである、
   請求項１記載の式（I）又は請求項２記載の式（IA）の化合物。
4. Ｘが酸素であり、
   Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_４〜Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_１０であり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）であり、
   Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルであり、Ｒ_３が、水素又はメチルであり、
   Ｒ_４が、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシである、
   請求項２記載の式（IA）の化合物。
5. １７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−プロピル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−テトラヒドロフルフリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−（２−フェニルエチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−エチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−エチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−エチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−エチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５β−メチル−１４β−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（２−メチルベンジル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １４β−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
   １４β−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
   １４β−ブトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−オン、
   １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １４β−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４，５α−エポキシ−１７−メチル−３−［（プロプ−２−イニル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−メチルブチル）オキシ］−１７−プロピルモルフィナン−６−オン、
   ５β−ベンジル−１４−メトキシコデイノン（＝５−ベンジル−７，８−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、
   ５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
   ５β−ベンジル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
   ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １４β−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
   １４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
   ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １４β−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
   １４β−エトキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
   １４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｓ）−４，５α−エポキシ−１７−エチル−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１７−［（２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフルフラン−２−イル）メチル］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｓ）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   ４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   ５β−ベンジル−１４β−（ブチルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｓ）−１７−アリル−５β−ベンジル−１４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   １４β−ブトキシ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７，１７−ジメチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］モルフィナニウム−ヨージド、
   （１７Ｒ）−１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム−ヨージド、
   １７（Ｒ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチル−６−オキソ−１７−（２−フェニルエチル）モルフィナニウム−ヨージド、
   ４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   １７−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
   ４−（ｎ−ブチルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン
   及びこれらの薬学的に許容される塩若しくは容易に入手可能な誘導体から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
6. 薬学的に許容される担体物質とともに、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩を備える組成物。
7. 医薬としての、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
8. 慢性及び急性疼痛を含む疼痛、術後性疼痛、リウマチ疾患（例えば、関節炎）、腸閉塞、便秘、過体重、又はオピオイド、コカイン及びアルコール中毒を含む中毒の治療のための医薬の製造並びに麻酔薬の製造のための、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物の使用。
9. Ｘが酸素である、請求項１又は２記載の化合物。
10. Ｒ_５がＯＨ又はアルコキシである、請求項１、２又は９記載の化合物。
11. Ｒ_３が、水素、アルキル又はアラルキル、好ましくは水素又はアルキルである、請求項１、２、９又は１０記載の化合物。
12. Ｒ_４が、ＯＨ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシである、請求項１、２、９、１０又は１１記載の化合物。
13. ７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合が存在する、請求項１、２、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
14. Ｒ_２が、水素、アルキル又はアラルキル、好ましくはアラルキルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
15. Ｒ_１が、アルキル、（環式飽和基）アルキル、アラルキル又はアルケニルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３又は１４記載の化合物。
16. Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_７〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）である、請求項１又は２記載の化合物。
17. Ｒ_２が、Ｃ_４〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）である、請求項１記載の化合物。
18. Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_４〜Ｃ_１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６である）；Ｃ_６〜Ｃ_１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８〜Ｃ_１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９〜Ｃ_１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３〜Ｃ_６−アルキノイルである）である、請求項２記載の化合物。