JP5017629B2

JP5017629B2 - ６−アミノ−モルフィナン誘導体、その製造法と適用

Info

Publication number: JP5017629B2
Application number: JP2003552770A
Authority: JP
Inventors: ヨハネスシュッツ，; ヘルムートシュミッドハンマー，
Original assignee: シロンヴェルズゲーエムベーハー
Priority date: 2001-12-17
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2022-12-16
Also published as: RU2004121952A; HUP0500024A2; ES2278083T3; CA2470809A1; DE10161963A1; JP2005516937A; NZ533966A; US20090209570A1; EP1456212B1; PL371127A1; ZA200404752B; CA2470809C; US20050038061A1; ATE347555T1; WO2003051888A1; HUP0500024A3; CN1604900A; US7538118B2; EP1456212A1; AU2002356660B2

Description

本発明は、高活性鎮痛剤として使用可能な６−アミノ−モルフィナン化合物のクラスに関する。本発明は、それらの薬学的に許容される塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）にも関し、それらの製造方法及び医薬品の製造の応用にも関する。

鎮痛効果を伝達する中枢神経系（ＣＮＳ）レセプターとしてのオピオイドレセプターの存在は、明確に証明されている。これらのレセプターは、μ、κおよびδの３種類のサブタイプに細分される。オピオイドによるこれらのレセプターの活性化が鎮痛効果を生じる。μレセプターの活性化は最強の鎮痛効果を引き起こし、この場合、特に６位に酸素を有するモルフィナン（モルヒネ、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンなど）が、有効な鎮痛剤として使用される。過去に、このクラスの物質の構造−活性関係の研究に多大な労力が費やされている。

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８４年，２７巻，１５７５−１５７９頁には、３位に様々な置換基を持った様々な１４−メトキシモルフィナン−６−オンが記述されている。これらの誘導体は、１４−ヒドロキシ体よりも高い鎮痛効果を呈する。

５−メチルオキシモルフォン（＝１４−ヒドロキシ−５−メチルジヒドロモルフィノン）の詳細な研究がＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ（１９８８年，７１巻，１８０１−１８０４頁）に記述されており、これは、５−メチル基の導入がオキシモルフォンのオピオイド作動性を減少させるという結果に達している。

１４−アルコキシモルフィナン−６−オンに関する別の研究がＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ１９８９年，７２巻，１２３３−１２３９頁に記述されており、そこでは、３位の各種置換基とアミノ窒素の影響が評価された。

ドイツの開示文献ＤＥ３４１２７２７は、１４−ヒドロキシ体よりも高い活性を持つ１４−アルコキシ−Ｎ−メチルモルフィナン−６−オン（１４−Ｏ−アルコキシモルフォン）を記述している。

最近、末梢におけるオピオイドレセプターの存在も検出されている（例えば、骨、関節、軟骨、筋肉など）。これらの末梢オピオイドレセプターによっても、無痛覚が得られることが立証できた（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９５年，３３２巻，１６８５−１６９０頁）。この場合、注射によって損傷組織に直接適用するオピオイド（例えばモルヒネ）は、少量しか必要でない。少ない投与量は、中枢神経系により伝えられる副作用を引き起こさない。特に炎症やニューロパチー痛の治療中に、鎮痛効果が認められている（Ｒ．Ｌｉｋａｒら、Ｂriｔ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．１９９９年，８３巻，２４１−２４４頁；Ｖ．Ｋａｙｓｅｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９５年，６４巻，５３７−５４５頁）。その種の適用（注射）は、治療上、非常に不利になる。罹患組織または関節への反復注射は、出血、感染症または軟骨損傷などのリスクを伴う。中枢神経系への進入がごく限られており（血液脳関門を通過できない、あるいは、通過しても非常にごくわずかであることから）、全身または経口投与できる鎮痛効果のある物質が大きな関心をもたれている。

本発明の目的は、好ましくはＣＮＳへの進入を制限され、好ましくは中枢ではなく末梢で作用し、好ましくは全身または経口投与も可能な高活性鎮痛剤を製造することであった。これに関して成功する見込みのある物質は、中枢作用によって起こる副作用を持たずに末梢鎮痛効果のみを発揮する物質であろう。

本発明は、独立クレームの課題を介して上述の課題を解決する。好ましい実施態様をサブクレームに示す。

本発明は、式（Ｉ）の高活性化合物を提供する。

式中、置換基は以下の意味を有する。

Ｒ_１は、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_１−Ｃ_６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ_３−Ｃ_６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す。

Ｒ_１に結合した窒素は、２個の置換基Ｒ_１で４級化されることもでき、置換基Ｒ_１は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第２の４級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル（Ｎオキサイド）およびアルコキシルを意味することができる。

Ｒ_２は、以下のＸの定義を条件に、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ_３−Ｃ_６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２−Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルカノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルキノイル（アリールがＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）を表す。

Ｒ_３は、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＯＨを表す。

Ｒ_４は、以下のＹの定義を条件に、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２−Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルカノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）；イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ_１−Ｃ_６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ_２−Ｃ_６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ_２−Ｃ_６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）を表す。

Ｒ_５およびＲ_６は、同一または異なるものとすることができ、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表し；
さらに、Ｒ_５およびＲ_６は、同一または異なるものとすることができ、ＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯ_２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ_１−Ｃ_３０−、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_３０−、好ましくはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_３０−、好ましくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；フェニル；置換フェニル；ＣＨ_２ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを表す）を表し；
さらに、ＣＨ（Ａ）ＳＯ_３Ｂ（式中、ＡおよびＢは上に定義された通りである）を表し；
またＲ_５およびＲ_６は、同一または異なるものとすることができ、イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ_１−Ｃ_６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ_２−Ｃ_６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ_２−Ｃ_６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２−Ｃ_７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ_８−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_１−Ｃ_６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルホルムアミジニル；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルホルムアミジニル；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルホルムアミジニル；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルも表す。

Ｘは酸素、硫黄またはメチレンであり、あるいは、基（Ｘ−Ｒ_２）はＨである。

Ｙは酸素であり、あるいは基（Ｙ−Ｒ_４）はＨである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）も含む。

本発明では、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの用語は、分岐および非分岐の両アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、並びに、モノ、ジおよびトリヒドロキシ置換分岐および非分岐アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アリールは、非置換またはモノ、ジまたはトリ置換体であることができ、この場合、置換基をヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナート、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）；アミノ；（Ｃ_１−Ｃ_３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_３−ジアルキル）アミノ、Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオまたはＣ_１−Ｃ_３−アルカノイルチオから独立して選択できる。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールに関する上記の定義は、本出願の全置換基に有効である。

本発明の化合物は、薬学的に、かつ、薬理学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩を含む。本発明によれば、無機塩および有機塩は、いずれも適している。本発明において適切な無機塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩である。可能な有機塩は、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、ステアリン酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸およびオロチン酸塩である。

酸付加塩は、従来の薬学的に許容される付加塩として好ましく、特に好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩およびテトラフルオロ酢酸塩である。ＸとＹは酸素であるのが好ましい。好ましくは、Ｒ_１は上に定義されたアルキル、特にメチルまたはエチルであり、この場合、メチルが好ましく、あるいは、シクロアルキルアルキル、好ましくは、シクロプロピルメチルである。好ましくは、Ｒ_２はＨでなく、Ｘとのエステル単位を形成する基でもない。対照的に、請求項１に定義したＲ_２の他の定義が好ましく、この場合、特に上に定義したアルキルであるのが好ましく、特に好ましいのはメチル、エチルおよびプロピルで、必要によって、例えばフェニル基で置換され、例えば、３−フェニルプロピル基を形成する（即ち、言い換えれば、Ｒ_２にはアリールアルキル基、特に３−フェニルプロピルが好ましい）。Ｒ_１とＲ_２は、特に好ましくは、共に同時にアルキル、特にいずれも同時にメチルか、メチル（Ｒ_１）とエチル（Ｒ_２）である。さらに好ましいＲ_１とＲ_２の組み合わせは、シクロアルキルアルキル、特にＲ_１がシクロプロピルメチルおよびＲ_２がアリールアルキル、好ましくはフェニルプロピルである。Ｒ_３とＲ_４は、いずれの場合も、好ましくは水素かアルキルで、この場合、アルキル基としてメチルが特に好ましい。さらに、Ｒ_４は、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）（ＮＨ−Ｂｏｃ）が好ましい。Ｒ_５とＲ_６は、好ましくは、一方がＨで、他方がＨと異なるように選択し、この場合、このラジカルは、Ｈとは異なり、ハロゲン化されていないのが好ましい。Ｒ_５とＲ_６は、好ましくは、互いに独立して、水素、ＣＨ_２ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−ＢｏｃおよびＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から選択され、Ｒ_６は好ましくはＨであり、Ｒ_５は好ましくは上記の基のいずれかであるかＨである。Ｒ_５とＲ_６は共にＨであるのも好ましい。

特に好ましい態様では、ＸとＹは酸素である。そして、好ましくは、Ｒ_１はメチルおよびシクロプロピルメチルで、Ｒ_２はアルキルおよびアリールアルキル、特にメチルおよび３−フェニルプロピルであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６は水素である。そして、好ましくは、Ｒ_５はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）、２−（ヒドロキシカルボニルエチル）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニルエチル）、２−（ヒドロキシカルボニル−２−フェニルエチル）、水素、ベンジル（この場合、Ｒ_６もベンジル基である）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホルムアミジニルおよびホルムアミジニルとして選択される。

本発明の特に好ましい態様では、式Ｉの化合物は以下の化合物から選択される：
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸
６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸二塩酸塩。

現在、関連発明の化合物は、有効な６−アミノモルフィナンタイプのオピオイドレセプターリガンドであり、鎮痛薬として、免疫刺激または免疫抑制効果を持つ免疫調節薬として、癌治療薬、炎症抑制剤として、抗リウマチ薬、利尿剤、食欲低下薬として、止瀉薬、麻酔薬として、または神経保護活性物質として、高い治療適用能力を持つことが判明している。

そのため、特許請求の範囲に挙げた化合物は、疼痛、機能性腸疾患、例えば腹痛、腸閉塞（イレウス）または便秘の治療に、哺乳類、特にヒトの治療、レイノー病の治療、血管収縮によって惹起される愁訴の治療、月経困難、狭心症、心筋梗塞、気腫、気管支痙攣、慢性閉塞性気管支炎、リウマチ愁訴、ネフローゼ、リウマチ疾患に伴う腎炎の各治療、腫瘍、褐色細胞腫、アジソン病、肝硬変、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、例えばアヘン、コカインまたはアルコールなどの中毒からの離脱、あるいは、神経不安や統合失調症などの精神病の治療に適用できる可能性がある。

本発明の化合物は、急性および慢性疼痛を含む運動系の疼痛、例えば頸部痛、背痛、股関節痛、膝痛、肩痛または筋肉痛の治療、複合性局所性疼痛症候群、幻肢痛、顔面神経痛、リウマチ痛、癌性疼痛、火傷による疼痛、事故後の疼痛、慢性炎症による疼痛、内臓痛、例えば緊張性頭痛などの頭痛、頸部関連頭痛または偏頭痛、例えば対麻痺や視床病変などを伴う中枢性病変後の疼痛、帯状疱疹神経痛や帯状疱疹後神経痛などの神経痛、狭心症や末梢閉塞性動脈疾患などの虚血性疼痛、術後疼痛、糖尿病性ニューロパチーによる疼痛などのニューロパチー性疼痛、ウイルス感染症後疼痛、あるいは、神経病変後疼痛の治療用医薬品の製造への適用に適している。

本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体物質と共に含有し、本明細書に記載の病態の治療に適している。

本発明の適用には、鎮痛剤、免疫調節剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗リウマチ薬、利尿剤、食欲低下剤、抗下痢薬、麻酔薬、神経保護活性物質として、また、腸閉塞（イレウス）の予防および治療用の活性物質としての適用がある。

好ましい適用は、疼痛、機能性腸疾患の治療、レイノー病の治療、血管収縮によって惹起される愁訴、狭心症、心筋梗塞、気腫、気管支痙攣、慢性閉塞性気管支炎、リウマチ愁訴（慢性関節リウマチ、関節症、骨関節炎、脊椎症、腰痛、エリテマトーデス、脊椎関節障害を含む）、ネフローゼ、リウマチ疾患に伴う腎炎の各治療、腫瘍、癌、褐色細胞腫、アジソン病、肝硬変、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病など）の治療、薬物乱用、精神疾患、勃起不全の治療および／または哺乳動物、特にヒトへの移植後の移植片の拒絶の抑制のための医薬品の製造に対して行われる。

驚くべきことに、本発明の化合物は、血液脳関門を通過できない、もしくは、わずかにしか通過できないと判明しており、そのため、末梢に有効な治療薬としての適用の点で、例えば疼痛の治療、リウマチ療法、哺乳動物、特にヒトへの移植後の臓器の拒絶抑制および勃起不全の治療のための医薬品として、それらは特に重要であると思われる。中枢神経系への進入がわずかであるので、例えば悪心、嘔吐、鎮静、めまい、錯乱、呼吸抑制、躁病などの中枢性副作用に関連する副作用発現率が著しく低下している。

さらに、驚くべきことに、本発明の化合物は、鎮痛効果の持続時間が非常に長いことが分かった。これによって、該医薬品の投与量および投与回数を減少させることができ、これが、副作用と毒性の発現率を低下させ、並びに、患者の該医薬品の服用をさらに容易にする。

化合物の製造
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、以下の方法によって得ることができる。

式（ＩＩ）のテバインから出発し、この化合物を硫酸ジアルキル、フルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、ハロゲン化アリールアルケニル、クロロギ酸エステルなどと、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ジエチルアミドリチウム、ジイソプロピルアミドリチウムなどの強塩基の存在下、低温（−２０℃〜−８０℃）で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る（Ｂｏｄｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７巻，１３４７−１３４９頁，１９８２年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７１巻，６４２−６４７頁，１９８８年；Ｇａｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４巻，９７２−９７５頁，１９８４年参照）。式（ＩＩＩ）において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）；ＣＯ_２Ｈを表す。

式（ＩＩＩ）の化合物またはテバイン（式（ＩＩ））は、対応する式（ＩＶ）の１４−ヒドロキシコデイノンに転換できる。この反応は過ギ酸（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７１巻，１８０１−１８０４頁，１９８８年）、ｍ−クロロ過安息香酸などと、０℃〜６０℃の温度で実施する。好ましい方法は、０℃〜４０℃での過ギ酸との反応である。

（式中、Ｒ_３は、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）を表す。）

次に、これらの式（ＩＶ）の１４−ヒドロキシコデイノンを、ジアルキル硫酸塩、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたはクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミドなどの強塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_３は上記の定義の通りであり；Ｒ_２は、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルカノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）を表す。）

次に、これらの化合物を、アルコール、アルコール／水混合液、氷酢酸などの溶媒中でＰｄ／Ｃ，ＰｄＯ，Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３，Ｐｔ／Ｃ，ＰｔＯ_２，Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３などの触媒を使った接触水素化によって還元し、式（ＶＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_２とＲ_３は上記の通りに定義される。）

１，２−ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、クロロギ酸エステルまたはブロモシアノゲンによって以下のＮ−脱メチル化を実施し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_１は、ＣＯ_２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_３，ＣＯ_２ＣＨ＝ＣＨ_２，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＣｌ_３，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３，ＣＯ_２Ｐｈ，ＣＮなどを表し；Ｒ_２とＲ_３は上記の通りに定義される。）

式（ＶＩＩ）のカルバメートは、アルコール中の還流加熱（１−クロロエチルカルバメートの場合）またはハロゲン化水素またはハロゲンの添加に続くアルコール中の還流加熱（ビニルカルバメートの場合）によって開裂し、酸またはアルカリ加水分解によって式（ＶＩＩ）のシアナミドを得て、それによって、式（ＶＩＩＩ）のＮ−ノル化合物を得る。

（式中、Ｒ_２とＲ_３は、上記の通りに定義される。）

式（ＶＩＩＩ）の化合物のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルケニルアルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルなどと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの強塩基の存在下で反応させることで達成し、それによって、式（ＩＸ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_２とＲ_３は上記の通りに定義され；Ｒ_１が水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す。）

０℃の三臭化ホウ素（ジクロロメタンまたはクロロホルムの溶媒中）、４８％臭化水素酸（還流加熱）、アルカンチオール酸ナトリウム（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中）または他の一般に周知のエーテル開裂試薬によるこれら式（ＩＸ）の化合物のエーテル開裂によって、式（Ｘ）のフェノール化合物を得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上記の通りに定義される。）

式（Ｘ）の化合物の３−Ｏアルキル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルケニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルなどで達成する。式（Ｘ）の化合物の３−Ｏアシル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの溶媒中でハロゲン化カルボン酸、無水カルボン酸などで達成でき、それによって、式（ＸＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通りに定義され；Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルケノイル；Ｃ_３−Ｃ_６−アルキノイル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）を表す。）

式（ＸＩ）の化合物を、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中で、酢酸アンモニウム、一級および二級アミン、ヒドロキシアミン塩酸塩、アミノ酸、アミノ酸エステルなどと反応させ、式（ＸＩＩ）のイミンと式（ＸＩＩＩ）のイミニウム塩を得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義され；Ｒ_５およびＲ_６は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；ＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂを表す（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルグアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯ_２Ｂを表し；Ｂは、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルがＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す）。）

イミンおよびイミニウム塩の還元は、アルコール中、複合金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどにより、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ボランテトラヒドロフランなどにより、Ｐｄ／Ｃなどの水素添加触媒の存在下でシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどにより、アルコールや氷酢酸などの溶媒中、水素添加触媒、例えばＰｄ／Ｃ，ＰｄＯ，Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３，Ｐｔ／Ｃ，Ｐｔ／Ｃ（スルフィド化），ＰｔＯ_２，Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３，Ｒｈ／Ｃ，Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３などの存在下で水素により、起こり、対応する式（ＸＩＶ）のアミンを得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４を上記の通りに定義され；Ｒ_５およびＲ_６は、同一でも異なってもよく、水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；ＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂを表す（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルグアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯ_２Ｂを表し；Ｂは水素；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す））

これらの化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記の通りに定義され、ＸとＹは酸素である。）

本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ_５とＲ_６が水素で、ＸとＹが酸素である場合、これらの式（ＸＶ）の６−アミノ化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化水銀（ＩＩ）や硝酸銀などの塩、並びに、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアなどのグアニジン化剤と反応させ、使用するグアニジン化剤の量に応じて、式（ＸＶＩ）の化合物または式（ＸＶＩa）の化合物が得られる。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義される）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義され；Ｒ_５およびＲ_６は、同一でも異なってもよく、水素；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）やベンジルオキシカルボニル（Ｚ）などの保護基；Ｃ_２−Ｃ_７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルカノイル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アラルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_２−Ｃ_７−アルキルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す）

その後、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アルコール、アルコール／水混合液などの溶媒中のハロゲン化水素酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸などによって保護基（Ｒ_５，Ｒ_６）を開裂により、式（ＸＶＩＩ）の６−グアニジニル化合物が生成する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義される。）

これらの化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が上記の通りに定義され、Ｒ_５がホルムアミジニルであり、Ｒ_６が水素であり、ＸおよびＹが酸素である、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。

本発明に係る式（Ｉ）の化合物のＲ_５およびＲ_６が水素で、ＸおよびＹが酸素である場合、これらの式（ＸＶ）の６−アミノ化合物は、例えばＮ−アシル−２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン（これは、市販の２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩で容易に代用できる；Ｍｕｎｄｌａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，４１巻，６５６３頁，２０００年参照）などと、酢酸、酢酸／エタノール１：１０；酢酸／イソプロパノール１：１０などの溶媒中で反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通り定義される）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義され；Ｒ_５は水素；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）などの保護基；Ｃ_２−Ｃ_７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルカノイル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アラルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_２−Ｃ_７−アルキルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表し；ｎは２から４までの数を表す）

その後の保護基（Ｒ_５）の開裂は、酢酸／エタノール１：１０、酢酸／イソプロパノール１：１０、メタノール／水３：１などの溶媒中での式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還流加熱によって起こり、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の通りに定義され；ｎは２から４までの数である。）

これらの化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が上記の通りに定義され、Ｒ_５が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（ｎ＝２），１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル（ｎ＝３）または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イル（ｎ＝４）であり、Ｒ_６が水素であり、ＸとＹが酸素である、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。

別の経路は、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記の通りに定義される；例えば式（ＩＸ）参照）で開始する（Ｗｅｉｓｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７巻，５８９１頁，１９５５年；Ｉｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１巻，３９８−４００頁，１９７８年；Ｃｏｏｐら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３巻，４３９２−４３９６頁，１９９８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７１巻，１８０１−１８０４頁，１９８８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７３巻，１９８６−１９９０頁，１９９０年参照）。

式（ＸＸ）のケトンをメタンスルホン酸などの存在下でエチレングリコール（反応試薬および溶媒として）と反応させ、式（ＸＸＩ）の化合物を形成する。

（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記の通りに定義される）

式（ＸＸＩ）の化合物への３−Ｏ保護基の導入は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えば、ハロゲン化ベンジルまたはトリアルキルハロゲンシランによって達成され、それによって式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記の通りに定義され；Ｒ_４はベンジル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）シリルまたはトリス−（Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル）シリル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）などの保護基である）

次に、これらの１４−ヒドロキシ化合物を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたはクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミドなどの強塩基の存在下で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通りに定義され（例えば、式（ＩＸ）参照）、Ｒ_４は式（ＸＸＩＩ）の通りに定義される）

Ｒ_２およびＲ_４がベンジルである場合、式（ＸＸＩ）の化合物は、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中で、２当量の臭化ベンジルと直接反応させ、Ｒ_２およびＲ_４がベンジルであり、Ｒ_１およびＲ_３が上記の通りに定義される、式（ＸＸＩＩＩ）の３，１４−Ｏ−ジベンジル誘導体を形成できる。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の３−Ｏ保護基とケタール基の酸性開裂は、メタノール中の塩酸、ジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸によって一段階で実施し、式（Ｘ）の化合物を得る（第一経路参照）。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通りに定義される）

これに代る方法として、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のＲ_４がベンジルである場合、例えばアルコール、アルコール／水混合液、氷酢酸などの溶媒中、触媒、例えばＰｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３などの存在下、水素ガスとの３−Ｏベンジル結合の水添分解とそれに続く６位のケタール基の、例えばメタノールおよび濃塩酸による酸加水分解によって、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）の化合物を経る第一の手順に対応させて反応させ、本発明の式（Ｉ）の化合物とする。

以下の実施例で、本発明の化合物の製造を詳細に説明する。

実施例１
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１１７９−１７８３頁）（２．３６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．１１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍｌ）溶液を、室温、窒素下、１時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．５５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下し、その溶液を、さらに、室温、窒素下で攪拌した。１９時間後、水（２０ｍｌ）を添加し、混合液を蒸発させた。残渣を水（４００ｍｌ）と混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＮａＣｌで飽和し、ジエチルエーテル（１×１００ｍｌ、３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール４：１（１×１００ｍｌ、３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、上記のエーテル相と同じ方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から、２種類の生成物（化合物１及び化合物２）を含む黄色の油１．０５ｇが得られた。第二の抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール）から、前記の２種類の生成物とは別に、対応する６−ヒドロキシ誘導体を含む黄色の油０．７２ｇが得られた。これら２生成物をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール，シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：１）で分離、精製した。

化合物１：収量：オレンジ色の発泡樹脂０．２８ｇ（１１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７（ＯＨ）、１７３１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；５．０５（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３）、−ＮＨ−Ｃ（６））；４．６５（ｄ、Ｊ＝３．６，Ｈ−Ｃ（５））；３．４２（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．２１（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４３（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ^＋＋１）。

化合物２：収量：黄色の発泡樹脂０．６３ｇ（２４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１（ＯＨ）、１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７１（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３），Ｃ（６）−ＮＨ−）；４．４７（ｄ、Ｊ＝７．０，Ｈ−Ｃ（５））；３．４８（ｄ、Ｊ＝１７．３、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．３２（ｄ、Ｊ＝１７．３、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．１９（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．４２（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ^＋＋１）。

実施例２
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸セスキ（トリフルオロアセテート）（化合物３・１．５ＴＦＡ）の合成

化合物１（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）混合液を室温で９時間攪拌した後、蒸発させた。残渣（オレンジ色発泡樹脂０．２６ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル／メタノールで晶出させた。予想されたビス（トリフルオロアセテート）は得られていないが、代わりに、セスキ（トリフルオロアセテート）が得られ、これを数回の元素分析で証明している。収量ベージュ色の３・１．５ＴＦＡ０．１３ｇ（５７％）：融点＞１９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８（ＯＨ）、１６７７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．４７（ｄｄ、^３Ｊ＝３．０、^４Ｊ＝１．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．８７（ｄ、Ｊ＝１．４、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．３５（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ^＋＋１）。

実施例３
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸セスキ（トリフルオロアセテート）（化合物４・１．５ＴＦＡ）の合成

化合物２（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および３０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍｌ）混合液を室温で５時間攪拌した後、蒸発させた。残渣（黄色発泡樹脂０．４３ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル／メタノールで晶出させた。予想されたビス（トリフルオロアセテート）は得られていないが、その代わりに、セスキ（トリフルオロアセテート）が得られ、これを数回の元素分析で証明している。収量ベージュ色の４・１．５ＴＦＡ０．２１ｇ（５５％）：融点＞２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１９（ＯＨ）、１６７７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６、１芳香族Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６、１芳香族Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝７．８、Ｈ−Ｃ（５））；４．０４（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．３２（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９１（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ^＋＋１）。

実施例４
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５）および（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．５４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．７５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ、１６．０７ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２．８ｇ）の混合物を室温、窒素下で５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．５１ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて一滴ずつエタノール（２０ｍｌ）に添加し、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。２日後、水（５ｍｌ）を添加し、その混合物を蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）と混合し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、エーテル相と同じ方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から、２種類の生成物（化合物５および化合物６）を含む黄色油１．３４ｇが得られた。第二の抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２）から、前記の２種類の生成物とは別に、対応する６−ヒドロキシ誘導体を含む黄色油０．６８ｇが得られた。これら生成物２種類をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０，ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：１）で分離、精製した。化合物５をメタノールで晶出させ、化合物６は分析量（５０ｍｇ）のみをイソプロパノールから晶出でき、残渣（０．７５ｇ）が白色発泡樹脂として得られた。

化合物５：収量：無色結晶０．３２ｇ（１１％）：融点１９６−２００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０３（ＯＨ）、１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝３．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．５５（ｑ、Ｊ＝６．８，Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−）；３．１９（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３５（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４７（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _３）−）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ^＋＋１）。

化合物６：収量：無色結晶および白色発泡樹脂０．８０ｇ（２４％）：融点２３５−２４０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７２２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．２，１芳香族Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．３２（ｑ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−）；３．２０（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３９（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４１（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _３）−）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ^＋＋１）。

実施例５
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物７・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物５（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル溶液（０．３３ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で１時間超音波処理した。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量白色の７・２ＨＢＦ_４０．２１ｇ（７９％）：融点＞２９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７４１（Ｃ＝Ｏ）、１０６４（Ｂ−Ｆ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；５．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、Ｈ−Ｃ（５））；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−）；３．３５（ｓ，ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．６３（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _３）−）。

実施例６
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物８・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物６（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル溶液（０．３９ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で１時間超音波処理した。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量白色の８・２ＨＢＦ_４０．２８ｇ（８９％）：融点＞２９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１０８３（Ｂ−Ｆ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．８７（ｓ、２芳香族Ｈ）；４．８６（ｄ、Ｊ＝７．６，Ｈ−Ｃ（５））；４．３１（ｑ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−）；３．３３（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９２（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _３）−）。

実施例７
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）および（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．７４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．０４ｍｌ，１７．４９ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（３．０ｇ）の混合物を室温、窒素下で２．５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．４７ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて一滴ずつエタノール（２０ｍｌ）に加え、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。３日後、水（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）と混合し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍｌ、４×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、セライトで濾過し、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。黄色油３．９６ｇが得られ、その油から、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：１）を使って２種類の生成物をおのおの純粋な形として得た。元の化合物（１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン）０．６８ｇを褐色発泡樹脂として回収した。

化合物９：収量：オレンジ色発泡樹脂０．３４ｇ（１０％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６（ＯＨ）、１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３１−７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７１（ｄ、Ｊ＝３．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．７７−３．６９（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−）；３．１２（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４−２．９０（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−）；２．３５（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．３２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１（Ｍ^＋＋１）。

化合物１０：収量：オレンジ色発泡樹脂０．８１ｇ（２３％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９（ＯＨ）、１７２４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２９−７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；３．５１−３．４３（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−）；３．２０（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９８−２．７８（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−）；２．４４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．２８（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１（Ｍ^＋＋１）。

実施例８
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物１１・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物９（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル溶液（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で３０分間、超音波処理した。次に、この混合物を蒸発させ、残渣（オレンジ色の油０．２１ｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量白色凍結乾燥品０．１８ｇ（９０％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ７．４６−７．３５（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２，１芳香族Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝３．４，Ｈ−Ｃ（５））；４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−）；３．３５（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−）；３．２５（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９０（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）。

実施例９
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物１２・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物１０（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル溶液（０．６０ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で３０分間超音波処理した。次に、この混合物を蒸発させ、残渣（オレンジ色の油０．５４ｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量白色凍結乾燥品０．４６ｇ（９０％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ７．２８（ｓ、５芳香族Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４，１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．８３（ｄ、Ｊ＝７．６，Ｈ−Ｃ（５））；４．５４（ｔ，Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−）；３．２５（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８６（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）。

実施例１０
６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１３）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（６．２２ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．００ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ_３（０．８１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１００ｍｌ）の混合物を、室温、窒素下で２３時間攪拌した。次に、この溶液を濃ＨＣｌで酸性にし（ベージュ色の沈殿）、この混合物を蒸発させた。残渣を水（５５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２００ｍｌ）で抽出し、水不溶性成分を除去した。水相を濃アンモニアでアルカリ性にし、ＮａＣｌで飽和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール４：１（２×２５０ｍｌ、３×１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。蒸発残渣（ベージュ色の結晶）をメタノールから再結晶した。収量：白色粉末１．９５ｇ（３９％）：融点＞３００℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１（ＯＨ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）：δ ６．５５（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．３３（ｄｄ、^３Ｊ＝４．０、^４Ｊ＝０．８、Ｈ−Ｃ（５））；３．３８（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３）、ＮＨ_２−Ｃ（６））；３．１３（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．２４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ^＋＋１）。

実施例１１
６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１４）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のメタノール／水９：１（８０ｍｌ）溶液に安息香酸銀（１．１７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を混合し、４０℃で９０分間攪拌した。生じた臭化銀の沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣にエタノール／トルエン２：３（５０ｍｌ）を混合し、溶媒を留去した。このようにして、１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン安息香酸塩２．３５ｇを黄色発泡樹脂として得た。これにトルエン（２５０ｍｌ）、安息香酸（０．９３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．４９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端分の量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を混合し、水分離器を使って、この混合物を２０時間還流加熱した。次に、この溶液を５０ｍｌの体積まで減少させ、無水エタノール（２２０ｍｌ）、ＮａＣＮＢＨ_３（０．３０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブを添加し、その溶液を室温、窒素下で６時間攪拌した。混合物をメタノール（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した後、濾液を蒸発させた。残渣に水（５５０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２００ｍｌ、３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（５×３００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油２．４２ｇ）をメタノールで晶出させた。収量：ベージュ色の結晶１．４３ｇ（５７％）：融点１２４−１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７８（ＯＨ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４５−７．２０（ｍ、１０芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈ−Ｃ（５））；３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．０、２Ｈ、（ＰｈＣＨ _２）_２Ｎ−Ｃ（６））；３．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０、２Ｈ、（ＰｈＣＨ _２）_２Ｎ−Ｃ（６））；３．２０（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ^＋＋１）。

実施例１２
６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１５）の合成

化合物１４（１．０２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５２ｇ）、シクロヘキセン（３０ｍｌ）および無水メタノール（３０ｍｌ）の混合物を窒素下で１６時間還流加熱した。次に、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂０．６６ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル１：１（２ｍｌ）から晶出させた。収量：ベージュ色の結晶０．３３ｇ（４２％）：融点＞２３５−２３９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８（ＯＨ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．２６（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．２２（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ^＋＋１）。

実施例１３
４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１６）の合成

化合物１５（０．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（０．９２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５８ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を４時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（１０×１５０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。このようにしてして、黄色発泡樹脂１．４６ｇを得て、これを、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア９５：４．５：０．５）で精製した。収量：緑色発泡樹脂０．７７ｇ（４６％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １１．４９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．４１（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．２２（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３８（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．５１（ｓ、Ｃ（ＣＨ _３）_３），１．４７（ｓ、Ｃ（ＣＨ _３）_３）。

実施例１４
４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール二塩酸塩（化合物１７・２ＨＣＬ）の合成

化合物１６（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液にエーテル塩酸および水４滴を混合し、透明酸性反応物とした。この混合物を室温で１時間超音波処理した後、蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂４０ｍｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量：白色凍結乾燥品として３０ｍｇ（７９％）１７・２ＨＣｌ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５９（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））；９．２９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ^＋）；８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；７．２９（ｓ、ｂｒ、Ｃ（６）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ _２）_２ ^＋）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．４９（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．２６（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）。

実施例１５
４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１８）の合成

化合物１３（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６０ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１．５時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（６×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。このようにして、黄色油１．８５ｇを得て、これを、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：１）で精製した。収量：白色発泡樹脂０．６７ｇ（３８％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １１．５３（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；８．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．６６（ｄｄ、^３Ｊ＝２．６、^４Ｊ＝１．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．２５（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３５（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．５０（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ _３）_３）。

実施例１６
４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール二塩酸塩（化合物１９・２ＨＣｌ）の合成

化合物１８（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液にエーテル塩酸および水４滴を混合し、透明酸性反応物とした。この混合物を室温で１．５時間超音波処理した後、蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂４０ｍｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量：白色凍結乾燥品として１９・２ＨＣｌ３５ｍｇ（９２％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ^＋）；９．２０（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；７．４６（ｓ、ｂｒ、Ｃ（６）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ _２）_２ ^＋）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６２（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝４．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．３６（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８８（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）。

実施例１７
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア（化合物２０）の合成

化合物１５（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１７時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。このようにして、黄色の発泡樹脂０．１０ｇを得て、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア１００：５：０．５）で精製した。収量：白色発泡樹脂４５ｍｇ（１５％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １１．５４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；１０．４４（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝４．４、Ｈ−Ｃ（５））；３．２８（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３７（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．５１（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ _３）_３）、１．４７（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ _３）_３）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０１（Ｍ^＋＋１）。

実施例１８
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア（化合物２１）の合成

化合物１３（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を混合し、この混合液を２０時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。このようにして、黄色発泡樹脂１．１４ｇを得て、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア１００：５：０．５）で精製した。収量：白色発泡樹脂０．７５ｇ（６２％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １１．５６（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；１０．６９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ_３）_３）；８．６８（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．２７（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．５１（ｓ、４×Ｃ（ＣＨ _３）_３）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０１（Ｍ^＋＋１）。

実施例１９
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩（化合物２２・２ＨＣｌ）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩（化合物２３・２ＨＣｌ）の合成

１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１．０６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．９１ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２．５ｇ）の混合物を室温、窒素下で３．５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．４９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、その溶液を室温、窒素下でさらに攪拌した。４日後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。残渣に水（２００ｍｌ）を混合し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させ、褐色の油０．７６ｇを得た。ＭＰＬＣ（ｐ＝４バール，シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：２）で２生成物を分離、精製した。その後、それらを少量のメタノールに溶解し、エーテル塩酸で二塩酸塩に転換させた。２２・２ＨＣｌの結晶化は起こらなかったので、溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。２３・２ＨＣｌの母液も蒸発させ、残渣を水に溶解した後、凍結乾燥した。

化合物２２・２ＨＣｌ：収量：黄色凍結乾燥品０．２０ｇ（８％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７４３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．８１、９．５０、９．３４（３ｓ、４Ｈ、ＯＨ、ＮＨ^＋、ＮＨ_２ ^＋）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．５０（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．２３（ｑ、Ｊ＝６．９、−ＣＯＯＣＨ _２ＣＨ_３）；３．１３（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８８（ｄ、Ｊ＝４．４、ＣＨ_３Ｎ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ _３）。

化合物２３・２ＨＣｌ：収量：白色結晶０．２０ｇ（８％）（０．１１ｇ）および黄色凍結乾燥品（０．０９ｇ）：融点＞２００℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３（ＯＨ）、１７４５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０２、９．６１、９．５１（３ｓ、４Ｈ、ＯＨ、ＮＨ^＋、ＮＨ_２ ^＋）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；４．２２（ｑ、Ｊ＝７．０、−ＣＯＯＣＨ _２ＣＨ_３）；３．２６（ｓ、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８５（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ _３）。

実施例２０
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２４）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２５）の合成

１４−Ｏ−エチルオキシモルフォン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，Ｒ．Ｋｒａｓｓｎｉｇ，Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．１９９０年，５８巻，２５５−２５７頁）（１．０２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２ｇ）の混合物を室温、窒素下で３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．２５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加し、その溶液を室温、窒素下でさらに攪拌した。２日後、水（５ｍｌ）を添加し、セライトで濾過した後、その混合物を蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）と混合し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ、１×８０ｍｌ、２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール４：１（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、上記のエーテル相と同一の方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から黄色の発泡樹脂１．０５ｇが得られ、第二の抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール）から白色の発泡樹脂０．１７ｇが得られた。これら２生成物をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール１０：１）で分離、精製した。

化合物２４：収量：白色発泡樹脂０．０９ｇ（７％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５（ＯＨ）、１７３５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝２．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．４３（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；２．３２（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４５（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ_２ＣＨ _３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ^＋＋１）。

化合物２５：収量：白色発泡樹脂０．１９ｇ（１４％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨ）、１７３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５３（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．５０（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；３．２３（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；２．３３（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．４４（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ_２ＣＨ _３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ^＋＋１）。

実施例２１
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２６・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物２４（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル（０．０８ｍｌ）溶液を混合し、この混合物を室温で１５分間超音波処理した。次に、生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量：白色の３・２ＨＢＦ_４０．０３ｇ（５３％）：融点＞２８６℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６６（ＯＨ）、１７３５（Ｃ＝Ｏ）、１０６７（Ｂ−Ｆ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；５．０７（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．０２（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；２．９６（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ_２ＣＨ _３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ^＋＋１）。

実施例２２
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２７・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物２５（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル（０．１６ｍｌ）溶液を混合し、この混合物を室温で１５分間超音波処理した。次に、生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量：白色の３・２ＨＢＦ_４０．０９ｇ（７３％）：融点＞２８０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６（ＯＨ）、１７５８（Ｃ＝Ｏ）、１０６４（Ｂ−Ｆ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９２（ｄ、Ｊ＝７．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．０３（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）；２．９４（ｓ、ＣＨ_３Ｎ）；１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８、Ｃ（１４）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ^＋＋１）。

実施例２３
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２８）の合成

ナルトレキソン塩酸塩（英国特許ＧＢ１１１９２７０、１９６８）（５．４６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．４６ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（５ｇ）の混合物を室温、窒素下で６時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．９１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。６日後、水（２０ｍｌ）を添加し、濾過した後、濾液を蒸発させた。残渣に水（３００ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍｌ、４×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。蒸発残渣（８．４４ｇ）から、サーキュラークロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：１：０．１〜１５０：２．５：０．２）を使って、２ｇを精製した。収量：白色発泡樹脂として純粋な２８を０．３３ｇ（全粗生成物の１９％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９８（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））、７．２２（ｍ、５芳香族Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７８（ｓ、ＯＨ−Ｃ（１４））；４．１４（ｄ、Ｊ＝６．０、Ｈ−Ｃ（５））；１．２０（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；０．８４（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．４７（ｍ、ＣＨ_２（シクロプロピル））；０．０９（ｍ、ＣＨ_２（シクロプロピル））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４７（Ｍ^＋＋１）。

実施例２４
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２９・２ＨＢＦ_４）の合成

化合物２８（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）のジエチルエーテル（０．２２ｍｌ）溶液を混合し、この混合液を０℃で１時間攪拌した。生じた沈殿を濾過、乾燥した。粗生成物をサーキュラークロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール７：３〜３：７、その後メタノール単独）で精製した。収量黄色発泡樹脂として純粋な２９・２ＨＢＦ_４０．０６ｇ（２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．７３（ｓ、ＯＨ−Ｃ（１４））；４．０８（ｄ、Ｊ＝７．４，Ｈ−Ｃ（５））；０．８０（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．４４（ｍ、ＣＨ_２（シクロプロピル））；０．０９（ｍ、ＣＨ_２（シクロプロピル））；ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚＣ_２９Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ^＋＋１）の計算値４９１．２５３６、実測値４９１．２５４０。

実施例２５
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン（化合物３０）の合成

１７−シクロプロピル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−ジオキソラン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９８年，４９巻，４８９−４９７頁）（６．９０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．７０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２，３４ｍｌ、１９．６６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）の混合物を室温、窒素下で２１時間攪拌した。無機物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣（黄色結晶）をメタノールから再結晶させた。収量：黄色結晶として純粋な３０を７．３７ｇ（８７％）。融点１３０−１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２（ＯＨ）ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４２−７．２７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；５．１７（ｄ、Ｊ＝１１．７、ＯＣＨ_２Ｐｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１．７、ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５８（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．１９−３．７３（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ _２−Ｏ−Ｃ（６））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ^＋＋１）。

実施例２６
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−｛［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン塩酸塩（化合物３１・ＨＣｌ）の合成

化合物３０（４．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）、ＮａＨ（０．６０ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、石油エーテルによって数回洗浄した６０％ＮａＨ分散液１．００ｇから）の混合物を０℃、窒素下で２０分間攪拌した。その後、臭化シンナミル（２．１５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素下、室温でさらに３時間攪拌した。小片の氷を慎重に添加して過剰のＮａＨを分解した後、混合物を水４００ｍｌに注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（５×３００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、蒸発させた。蒸発残渣（オレンジ色の油）５．２５ｇをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：２：０．５）で精製した。収量純粋な３１を１．８６ｇ（３７％）。分析目的で、０．２ｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加によって３１・ＨＣｌが黄土色の粉末として沈殿した。融点１３３−１３６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３３（ｂｒｓ、ＮＨ^＋）；７．５３−７．２４（ｍ、１０芳香族Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．７２−６．６８（ｍ、１芳香族Ｈ、２オレフィンＨ）；５．１５（ｓ、ＯＣＨ_２Ｐｈ）；４．６５（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．３１−４．２１（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ _２−ＣＨ _２−Ｏ−Ｃ（６））；１．０９（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．７２−０．４４（ｍ、２×ＣＨ_２（シクロプロピル））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９２（Ｍ^＋＋１）。

実施例２７
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［３−（フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン塩酸塩（化合物３２・ＨＣｌ）の合成

３１（０．８９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を室温、３０ｐｓｉ下で２時間水素添加した。次に、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣（黄色油１．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：５：０．５）で精製した。収量純粋な３２を０．４１ｇ（５３％）。分析目的で、７０ｍｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加によって３２・ＨＣｌが白色粉末として沈殿した。融点１５８−１６２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２４（ｓ、ＯＨ）；７．７９（ｂｒ、ｓ、ＮＨ^＋）；７．３５−７．１９（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．５１（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．３１−４．２１（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ _２−ＣＨ _２−Ｏ−Ｃ（６））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０４（Ｍ^＋＋１）。

実施例２８
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［３−（フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン塩酸塩（化合物３３・ＨＣｌ）の合成

３２（４．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍｌ）および濃塩酸（１２ｍｌ）の溶液を１．５時間還流加熱した後、氷／水１００ｍｌに注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性にした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、水（２×１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油３．９８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：３：０．５）で精製した。収量純粋な３３を３．０５ｇ（８３％）。分析のため９０ｍｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加により、３３・ＨＣｌが無色の結晶として沈殿した。融点２２０−２３０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５２（ｓ、ＯＨ）；８．２０（ｓ、ＮＨ^＋）；７．３０−７．１８（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．８９（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６０（Ｍ^＋＋１）。

実施例２９
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３４）および｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３５）の合成

化合物３３（０．７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（０．７ｇ）の混合物を窒素下、室温で２３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を窒素下、室温でさらに攪拌した。３日後、水（５ｍｌ）を添加し、濾過後、濾液を蒸発させた。残渣に水（２０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×５０ｍｌ，３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油０．６２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：２：０．５）で分離、精製した。

化合物３４：収量７０ｍｇ（９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２８−７．１６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝３．４、Ｈ−Ｃ（５））；１．４４（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７５（Ｍ^＋＋１）。

化合物３５：収量４０ｍｇ（５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９６（ｓ、ＯＨ）；７．３１−７．１６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；４．２５（ｄ、Ｊ＝６．６、Ｈ−Ｃ（５））；１．３９（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７５（Ｍ^＋＋１）。

実施例３０
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３６）および（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３７）の合成

化合物３３（０．７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（０．７ｇ）の混合物を窒素下、室温で２３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ_３（０．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を窒素下、室温でさらに攪拌した。４日後、水（５ｍｌ）を添加し、濾過後、濾液を蒸発させた。残渣に水（２０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×５０ｍｌ，３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／濃アンモニア２５０：２：０．５）で分離、精製した。

化合物３６：収量７０ｍｇ（７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９０（ｓ、ＯＨ）；７．３１−７．１２（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；１．２２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６５（Ｍ^＋＋１）。

化合物３７：収量０．３３ｇ（３５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９８（ｓ、ＯＨ）；７．２７−７．１３（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．２１（ｄ、Ｊ＝７．０，Ｈ−Ｃ（５））；１．２０（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ _３）_３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６５（Ｍ^＋＋１）。

実施例３１
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝酢酸二塩酸塩（化合物３８・２ＨＣｌ）の合成

化合物３５（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌのジオキサン（２ｍｌ）混合物を６時間還流加熱した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量白色の３８・２ＨＣｌを１０ｍｇ（２４％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ７．３８−７．２６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；４．００（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ _２−）。

実施例３２
オピオイドレセプター結合実験

放射性リガンドとして［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μ−レセプターアゴニスト）を使用し、先の刊行物（Ｍ．Ｓｐｅｔｅａら、ＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１９９８年，２３巻，１２１３−１２１８頁）に厳密に従って、ラット脳のホモジネートに対するオピオイドレセプター結合実験を行った。

化合物１−４、７、８、１１、１６、１７、２２、２３および３８は、主として鎮痛を司るμ−オピオイドレセプターに非常に高い親和性を示す（表１）。これらの化合物と比較して、モルヒネはμ−オピオイドレセプターに対して低い親和性を明らかに示す。

実施例３３
鎮痛試験

ラットに対する試験（「ラットテールフリック試験」）を適用した。この試験を既述の通りに実施した（Ｚｓ．Ｆｕｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９９３年，２３６巻，２０９−２１５頁）。

化合物３、４、７および８は、非常に高い鎮痛活性を示した。化合物４は、皮下投与（ｓｃ）後にモルヒネの６８倍の活性があり、脳室内投与（ｉｃｖ）後にモルヒネの２３８倍の活性がある（表２）。化合物３、４、７および８の高ｓｃ／ｉｃｖ比値は、モルヒネに比較して、これらの化合物が優先的に末梢に分布し、末梢で優先的に鎮痛効果も生じることを示している。これは、これらの数字から、化合物３が非常に限定的にしか血液脳関門を通過できず、そのため、その有効性が主として末梢（中枢神経系外）で認められることを意味する。これは、例えば悪心、嘔吐、鎮静、めまい、錯乱、呼吸抑制および躁病などの中枢性の副作用に関する副作用の非常に低い発現率と合致する。

化合物３および４は、モルヒネよりも実質的に長い鎮痛効果期間を示す。化合物３（０．５μｇ／ラット）および４（０．２５μｇ／ラット）は、１２０分後でもなお１００％の鎮痛活性を示したが、モルヒネ（５０μｇ／ラット）の鎮痛活性は、１２０分後に２０％まで低下した（表３）。化合物３および４は、１８０分後、なおも９０％の鎮痛活性を維持している。

実施例３４
ランダル・セリット試験

ランダル・セリット試験（Ｌ．Ｏ．ＲａｎｄａｌｌおよびＪ．Ｊ．Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１９５７年，１１１巻，４０９−４１９頁）を適用し、ラットの右後足のカラギーン誘発痛覚過敏への鎮痛効果を検討した。このようにして、機械的刺激（例えば、Ｉ．Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−ＬｊｕｎｇａｒおよびＭ．Ｓｐｅｔｅａ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２００１年，１３２巻，２５２−２５８頁）による「後足払いのけ時間」（“ｈｉｎｄ−ｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｌａｔｅｎｃｙ” ＨＷＬ；右後足を払いのけるまでの時間）を測定する。

化合物４および中枢作用参照物質１４−メトキシメトポン（Ｚｓ．Ｆｕｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，２３６巻，２０９−２１５頁）は、共に、皮下投与後、それぞれ２０μｇ／ｋｇの用量で、有意な鎮痛活性を示した（後足払いのけ時間（ＨＷＬ）の少なくとも１００％の増加を有意な鎮痛活性と見なす）。化合物４は、長い持続効果を示す（約１４時間）が、１４−メトキシメトポンの効果は、実質的に短く２時間であった。

化合物４の末梢のみの鎮痛効果は以下の試験で証明された。化合物４（２０μｇ／ｋｇ）の鎮痛効果は、選択的末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（等量）の皮下投与によって完全に中和されたが、１４−メトキシメトポン（２０μｇ／ｋｇ）の鎮痛効果は、選択的末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（等量）の皮下投与に影響されなかった。これは、化合物４の鎮痛効果が末梢オピオイドレセプターを経由するが、１４−メトキシメトポンの鎮痛効果は、中枢神経系のオピオイドレセプターを経由することの証明になる。これによって、化合物４が血液脳関門を通過できず、それ故、中枢神経系を経由する副作用（例、呼吸抑制、めまい、錯乱、鎮静、眠気、躁病）を示し得ない、という結論に達する。

実施例３５
ラットにおける呼吸抑制試験

本試験では、麻酔ラットの呼吸量および呼吸頻度を測定した。

化合物３および４を、その呼吸抑制を惹起できる性質について検査した（表４参照）。化合物３および４の皮下投与（ｓｃ）の場合、呼吸抑制を惹起するには、非常に高い用量が必要であった。脳室内投与（ｉｃｖ）では、実質的により低めの用量で呼吸抑制が惹起されるので、化合物３および４については、非常に高いｓｃ／ｉｃｖ比（１２０５と１１９０）となる。モルヒネとフェンタニルのｓｃ／ｉｃｖ比は、顕著に低い（３４と０．２）。

脳室内投与後、鎮痛ＥＤ_５０値（「ラットテールフリック試験」）は、呼吸抑制試験のＥＤ_５０値と酷似しているが、これらの数値は皮下投与後には非常に異なる。３および４皮下投与後の呼吸抑制試験の高ＥＤ_５０値を皮下投与後の「ラットテールフリック試験」の低ＥＤ_５０値と比較すると、化合物３に関しては、呼吸抑制を惹起するには、鎮痛量よりも１２倍高い用量が必要である事が分かる。化合物４の場合、１８倍高い用量が必要である。従って、化合物３および４の鎮痛量は、呼吸抑制を誘発できない。

実施例３６
抗アロディニア（抗異痛症）効果の決定

ラットに対して２種類の試験を実施した：
ａ）フォンフレイ試験（機械的アロディニア）
ｂ）冷水アロディニア試験（熱アロディニア）

これらの試験は、ニューロパチー痛に対する物質の効果を検討するモデルに関する。両試験とも、坐骨神経周囲の結紮を適用した（Ｇ．Ｊ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＹ．Ｋ．Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ１９８８年，３３巻，８７−１０７頁）。

ａ）フォンフレイ試験（機械的アロディニア）
ラット（２００〜２５０ｇ）の後足の皮膚にフォンフレイヘアでわずかに圧力（２〜６０ｇ）を加え、各種の時間間隔（物質投与後から５、１５、３０および６０分後）における後ろ足払いのけ時間を調べた。被験物質は足底内（ｉｐｌ）投与した。

化合物４は、皮下投与後、１００μｇ／ラットの用量で、有意な抗アロディニア活性を示す（少なくとも１００％の後ろ足払いのけ時間の増加を有意な抗アロディニア活性と見なす）。末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（ｉｐｌ）は、化合物４の抗アロディニア効果を完全に中和できた。

ｂ）冷水アロディニア試験（熱アロディニア）
熱刺激（冷水）を使用して、ラット（２００〜３００ｇ）の後足の払いのけを誘発した。（物質投与後）５、１５および３０分後に、後足の払いのけ時間を検討した（Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７年，３２４巻，１５３−１６０頁）。被験物質は足底内投与（ｉｐｌ）した。

Claims

式（Ｉ）
（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）を表し；
Ｒ_１に結合した窒素は、２個の置換基Ｒ_１で４級化されることもでき、置換基Ｒ_１は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第２の４級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル（Ｎオキサイド）およびアルコキシルを意味することができ；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）を表し；
Ｒ_３は、水素を表し；
Ｒ_４は、Ｙの定義を条件に、水素；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ（Ｂｏｃは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である）を表し；
Ｒ_５は、Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）、
さらにＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂ（式中、Ａはヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯ_２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ_１−Ｃ_３０−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_３０−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_３０−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；フェニル；ＣＨ_２ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルを表す）を表し、
また、イミノメチル；Ｎ，Ｎ’−ジアルケニルアミジノ；Ｃ_２−Ｃ_６−Ｎ−アルキニル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキニルアミジノ；Ｃ_４−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２−Ｃ_７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_８−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_１−Ｃ_６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルアミジノ；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルアミジノ；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルアミジノ；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルを表し；
Ｒ_６は、水素、Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）、
さらにＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂ（式中、Ａはヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯ_２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ_１−Ｃ_３０−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_３０−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_３０−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；フェニル；ＣＨ_２ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルを表す）を表し、
また、イミノメチル；Ｎ，Ｎ’−ジアルケニルアミジノ；Ｎ，Ｎ’−ジアルキニルアミジノ；Ｃ_４−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルアミジノ（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_２−Ｃ_７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_８−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_１−Ｃ_６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルアミジノ；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルアミジノ；Ｃ_３−Ｃ_６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルアミジノ；Ｃ_７−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルカノイルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルケノイルである）；Ｃ_９−Ｃ_１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルアミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキノイルはＣ_３−Ｃ_６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルを表し；
Ｘは酸素を表し；かつ
Ｙは酸素を表し、または基（Ｙ−Ｒ_４）はＨを表す。）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し；Ｒ_４およびＲ_６が水素を表し；Ｒ_５がＣＨ（Ａ）ＣＯ_２Ｂ（式中、Ａはヒドロキシル；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；アミノ；またはグアニジノを表し；Ｂは水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表す）を表し；Ｒ_５はさらにアミジノ；Ｃ_２−Ｃ_７−（アルキルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−（アルケニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_３−Ｃ_８−（アルキニルオキシカルボニル）アミジノ；Ｃ_８−Ｃ_１７−（アリールアルキルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−（アリールアルケニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−（アリールアルキニルオキシカルボニル）アミジノ（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）であってもよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、下記式（Ａ）で表される基及び下記式（Ｂ）で表される基から選択され、
Ｒ_６が、水素、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、下記式（Ａ）で表される基及び下記式（Ｂ）で表される基から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、同一でも異なってもよく、水素；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルカノイル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アラルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_２−Ｃ_７−アルキルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表す。
また、式中、Ｒ_９は、水素；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ_３−Ｃ_８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシである）；Ｃ_９−Ｃ_１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルオキシである）；Ｃ_２−Ｃ_７−アルカノイル；Ｃ_８−Ｃ_１７−アラルカノイル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_２−Ｃ_７−アルキルである）；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル；Ｃ_４−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_５−Ｃ_１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）；Ｃ_７−Ｃ_１６−アリールアルキル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルケニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６−アルケニルである）；Ｃ_８−Ｃ_１６−アリールアルキニル（アリールはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであり、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである）を表し；ｎは２から４までの数を表す。］
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−モルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸二塩酸塩；から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される担体物質と、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される酸付加塩とを含む医薬組成物。
医薬品としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。