CN1604900A - 6－氨基吗啡喃类衍生物,制备方法和它们的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)结构的化合物。
Description
本发明的内容包括一类可作为高活性镇痛药使用的6-氨基吗啡喃类化合物，本发明的内容也包括6-氨基吗啡喃类化合物可作为药物的盐、容易转变的衍生物(如：酯或氨基酸衍生物的酰胺)以及它们的制备过程和所制备成药物的用途。
作为介导镇痛效应的中枢神经系统(CNS)受体，阿片受体的存在具有明确的证据。阿片受体分为μ、κ和δ三种亚型，阿片激活这些受体导致镇痛效应。μ受体的激活产生的镇痛效应最高，这就是我们使用6位具有含氧官能团的吗啡喃类(吗啡、14-羟基二氢吗啡酮、氢化吗啡酮等)作为镇痛剂的原因。过去，人们对该类物质的构效关系研究已经进行了大量的工作。
Journal of Medicinal Chemistry 1984，27，pp.1575-1579对3位带有各种取代基的14-甲氧基吗啡喃-6-酮进行了描述，这些衍生物比它们相应的14-羟基物存在更高的镇痛活性。
5-甲基氧吗啡酮(即14-羟基-5甲基二氢吗啡酮)的详细研究发表在HelveticaChimica Acta(1988，71，pp.1801-1804)上。结果表明，5-位甲基的引入降低了氧吗啡酮的阿片激动剂特征。
14-烷氧基吗啡喃-6-酮的进一步研究发表在Helvetica Chimica Acta(1989，72，pp.1801-1804)上，该论文评价了在3位和氨基氮原子上的各种取代基的影响。
德国专利3412727描述了14-烷氧基-N-甲基吗啡喃-6-酮(14-O-烷氧基吗啡酮)比它们相应的14-羟基物具有更高的活性。
最近在外周(如：骨组织，关节，软骨，肌肉等)检测到阿片受体的存在，这显示痛觉的消失也能通过这些外周阿片受体介导(C.Stein，New Engl.J.Med.1995，332，pp.1685-1690).。这样，只需要以微小的剂量将阿片物质(如：吗啡)直接注射到受伤的组织，而这样一个微小的剂量将不会导致任何通过中枢神经系统介导而产生的那些副作用。这种镇痛作用在炎症和神经性痛疼的治疗中已经观察到(R.Likar et al.，Brit.J.Anaesth.1999，83，pp.241-244；V.Kayser et al.，Neurosci.1995，64，537-545).，但这种治疗方式(注射)产生了严重的损害，反复对患部组织或关节进行注射会产生出血、感染和软骨损伤等风险。因而那些通过全身或口服给药的且进入中枢神经系统有限的镇痛物质(因为它们不能通过或者只能极少量通过血脑屏障)引起了人们的很大兴趣。
本发明的目的是发明高活性的镇痛药，它们通过CNS的能力是受限的而优先作用于外周不
产生中枢作用，它们也能全身或口服给药。在这一点上，这些物质显示出了成功的目的，它们具有极好的外周镇痛效应，而没有中枢作用样的副作用。
本发明前述的目的是通过独立权利要求解决的，从属权利要求给出了优选的方案。
本发明公开的高活性化合物见结构式(I)，
结构式中的取代基如下：
R1是：氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的一羟基烷基；C2-C6个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基。
氮原子上的R1可以是两个R1取代而季铵化，这两个R1取代基可以是相同或不同的上述基团。另外季铵化也可以是被羟基、氧(氮氧化物)及烷氧基取代而形成。
R2随X的不同可以是：氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的一羟基烷基；C2-C6个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C2-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷酰基是指C1-C6个碳原子的烷酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6个碳原子的烯酰基；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔酰基是指C3-C6个碳原子的炔酰基。
R3是：氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子的烷氧基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。
R4随Y的不同可以是：氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C2-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10芳基，烷酰基是指C1-C6烷酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6个碳原子的烯酰基；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔酰基是指C3-C6个碳原子的炔酰基；亚氨基甲基；甲酰胺基；C1-C6个碳原子的-N-烷基和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C6个碳原子的-N-烯基和N，N’-二烯基甲酰胺基；C2-C6个碳原子的-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C16个碳原子的-N-环烷基烷基和N，N’-二环烷基烷基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的-N-环烷基烯基和N，N’-二环烷基烯基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的-N-环烷基炔基和N，N’-二环烷基炔基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的-N-芳基烷基和N，N’-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；
R5和R6可以是相同或者不同的：氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；此外，R5和R6可以是相同或者不同的CH(A)CO2B，其中A是氢；羟基；氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；氨基；C1-C6个碳原子的烷氨基；胍基；C1-C6个碳原子的烷基-CO2B；其中B是氢；C1-C30，优选C1-C6个碳原子的烷基；C2-C30，优选C2-C6个碳原子的烯基；C2-C30，优选C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；苯基；取代苯基；CH2OCO-C1-C6个碳原子的烷基；CH(C1-C6烷基)OCO-C1-C6个碳原子的烷基；CH2OCOO-C1-C6个碳原子的烷基；CH(C1-C6个碳原子的烷基)OCOO-C1-C6个碳原子的烷基；CH2CON(C1-C6个碳原子的烷基)2；CH(C1-C6个碳原子的烷基)CON(C1-C6个碳原子的烷基)2；酞基；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六环-4-基)甲基；也可以是CH(A)SO3B，其中的A和B是如上所述的基团；同时R5和R6也可以是相同或者不同的：亚氨甲基；甲酰胺基，C1-C6个碳原子的N-烷基和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C6个碳原子的-N-烯基和N，N’-二烯基甲酰胺基；C2-C6个碳原子的-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C16个碳原子的-N-环烷基烷基和N，N’-二环烷基烷基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C3-C16个碳原子的-N-环烷基烯基和N，N’-二环烷基烯基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的-N-环烷基炔基和N，N’-二环烷基炔基甲酰胺基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的-N-芳基烷基和N，N’-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的-N-芳基烯基和N，N’-二芳基烯基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的N-芳基炔基和N，N’-二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C2-C7个碳原子的N-烷氧羰基和N，N’-双(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8个碳原子的-N-烯氧羰基和N，N’-双(烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C8个碳原子的-N-炔氧羰基和N，N’-双(炔氧羰基)甲酰胺基；C8-C17个碳原子的N-芳基烷氧羰基和N，N’-双(芳基烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷氧基是指C1-C6个碳原子的烷氧基；C9-C17个碳原子的-N-芳基烯氧羰基和N，N’-双(芳基烯氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯氧基是指C2-C6个碳原子的烯氧基；C9-C17个碳原子的-N-芳基炔氧羰基和N，N’-双(芳基炔氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10芳基，炔氧基是指C2-C6炔氧基；C2-C7-N-烷酰基和N，N’-二烷酰基甲酰胺基；C3-C8-N-烯酰基和N，N’-二烯酰基甲酰胺基；C3-C8-N-炔酰基和N，N’-二炔酰基甲酰胺基；C8-C16-N-芳基烷酰基和N，N’-二芳基烷酰基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10芳基，烷酰基是C2-C6烷酰基；C9-C16-N-芳基烯酰基和N，N’-二芳基烯酰基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10芳基，烯酰基是C3-C6个碳原子的烯酰基；C9-C16个碳原子的-N-芳基炔酰基和N，N’-二芳基炔酰基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔酰基是C3-C6个碳原子的炔酰基；R5和R6也可以是相同或者不同的：4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基；4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂卓-2-基。
X是氧、硫、亚甲基或者X-R2基团是H。
Y是氧或者Y-R4基团是H。
本发明也包括结构式(I)化合物可作药用的酸及酸的盐、易得的衍生物(如：酯或氨基酸衍生物的酰胺)。
本发明中的名称烷基、烯基、炔基包括支链和直链的烷基、烯基、炔基，也包括一、二和三羟基取代的支链和直链的烷基、烯基、炔基。芳基可以是未取代的、一、二和三取代的，取代基可以是羟基、卤素、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、C1-C3个碳原子的烷基、C1-C3个碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CO2(C1-C3个碳原子的烷基)、CONH(C1-C3个碳原子的烷基)、CON(C1-C3个碳原子的烷基)2、CO(C1-C3个碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3个碳原子的单烷基)氨基，(C1-C3个碳原子的二烷基)氨基，C5-C6个碳原子的环烷基氨基；(C1-C3个碳原子的烷酰基)氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3个碳原子的烷基)，SO2(C1-C3个碳原子的烷基)，SO(C1-C3个碳原子的烷基)，C1-C3个碳原子的烷硫基或C1-C3个碳原子的烷醇硫基。上述所列的烷基、烯基、炔基、芳基的种类对于本次申请中的所有取代基都是适用的。
本发明的化合物也包含结构式(I)所示化合物可作为药用和药理学用途的盐。按照本发明前述的合适的盐可以是无机盐和有机盐，例如：本发明中合适的无机盐有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和四氟硼酸盐。合适的有机盐有乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、硬脂酸盐、帕姆酸盐(pamoate)、甲磺酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐和乳清酸盐。
与酸形成的盐优先常规作为可药用的盐，特别优选的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、四氟硼酸盐和三氟乙酸盐。X和Y优选氧，优选的R1是如上所述的烷基，特别是甲基或乙基，其中甲基更好，或者是环烷基烷基，优选环丙基甲基。R2不优选氢或者与X形成酯的基团，R2的其他定义如权利要求1中所定义的，相反地，优选如上所述的烷基，特别优选甲基、乙基和丙基，如需要取代时，如用苯基取代产生3-苯基丙基(即：使其产生差异，对于R2来说，芳基烷基也是优选的，特别是3-苯基丙基)。R1和R2特别优选同时为烷基，尤其是同时为甲基或甲基(R1)和乙基(R2)。R1和R2更优选的组合是环烷基烷基，特别是R1为环丙基甲基时R2为芳基烷基，优选苯基丙基。R3和R4在所有情况中都都优选氢和烷基，如为烷基是甲基是特别优选的。R4还可以优选C(N-Boc)(NH-Boc)。R5和R6的优选是其中一个是氢另一个是非氢基团，在这些非氢基团中不优选卤素。R5和R6的优选方案取决于它们独立地从氢、CH2COOC(CH3)3、CH2COOH、CH(CH3)COOC(CH3)、CH(CH3)COOH、CH(CH2Ph)COOC(CH3)3、CH(CH2Ph)COOH、C(N-Boc)nh-Boc和c(NH)NH2中确定，当R6优选H时，R5优选上述基团之一或为H。R5和R6也可以同时优选H。
当X和Y特别优选氧时，R1优选甲基和环丙基甲基；R2优选烷基和芳基烷基，其中特别是甲基和3-苯基丙基；R3、R4和R6是氢；R5的优选还可以是叔丁氧羰基甲基、羟基羰基甲基、2-(叔丁氧羰基乙基)、2-(羟基羰基乙基)、2-(叔丁氧羰基-1-苯基乙基)、2-(羟基羰基-2-苯基乙基)、氢、苄基(在这种情况下R6也是苄基)、N，N’-双(叔丁氧羰基)甲酰胺基和甲酰胺基。
本发明中特别优选的结构式I化合物如下：
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸叔丁酯
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸叔丁酯
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)丙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)丙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)丙酸
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)丙酸
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3’-苯基丙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3’-苯基丙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3’-苯基丙酸
(2’S)-2’-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3’-苯基丙酸
6α-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇
6β-二苄基氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇
6β-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇
4，5α-环氧-6β-[N，N’-双-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇
4，5α-环氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇
1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6β-[N，N’-双-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}-异脲
1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6α-[N，N’-双-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}-异脲
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸乙酯二盐酸盐
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸乙酯二盐酸盐
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸叔丁酯
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸叔丁酯
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸双四氟硼酸酯
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸双四氟硼酸酯
(2’S)-2’-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸双四氟硼酸酯
{17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯
{17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯
(2’S)-2’-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基)3-苯基丙酸叔丁酯
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸二盐酸盐、
这些化合物的新发现导致了6-氨基吗啡喃作为有效的阿片受体配基的发明，它们作为镇痛药、具有免疫增强或免疫抑制作用的免疫调节剂、肿瘤治疗剂、炎症抑制剂、抗风湿药物、利尿药、食欲抑制剂、止泻剂、麻醉药、神经保护活性物质具有很高的治疗价值。
提交在权利要求中的化合物在痛疼、功能性肠道疾病，如腹痛，肠梗阻(ileus)或顽固性便秘的治疗中，在哺乳动物特别是人类的Raynaud’s疾病、由血管收缩引起的疾病的治疗，痛经、心绞痛、心肌梗死，肺气肿、支气管痉挛、慢性支气管炎、风湿性疾病、肾脏疾病、与风湿疾病有关的肾病的治疗中，在肿瘤、黑色素细胞瘤、Addison’s病、肝硬化、小肠和大肠的慢性炎症(如：应激性肠道综合征—肠道易激，溃疡性节肠炎，Crohn’s病)的治疗中，成瘾物质如阿片、可卡因、乙醇的去瘾，精神疾病如焦虑或精神分裂症的治疗中都具有很好的用途。
本发明中的化合物制成的药品可以用于急性和慢性痛疼的治疗，包括运动系统如在颈部、背部、臀部、膝盖、肩部或脸面部的痛疼，用于复杂的局部痛疼综合征、幻觉性痛疼、面部神经痛、风湿痛、癌症痛疼、烧伤引起的痛疼、意外伤害引起的痛疼、慢性炎症引起的痛疼、内脏痛、头痛如紧张性头痛、与颈部有关的头痛、偏头痛、带状疱疹性痛疼、后带状疱疹性痛疼、缺血性痛疼如心绞痛或外周栓塞性动脉疾病、手术后痛疼、神经性痛疼如糖尿病性神经痛、病毒感染后痛疼或神经损伤后痛疼的治疗。
按照本发明，这些药品含有本发明中的一个化合物和/或它的可作为药用的盐。这些活性成分与可药用的辅料一起适合于治疗说明书中所述的疾病。
按照本发明的申请包括了它们可作为镇痛药、免疫调节剂、抗癌药、抗增生剂、抗炎药、抗风湿药、利尿剂、食欲抑制剂、止泻剂、麻醉药、神经保护的活性物质以及预防和治疗肠梗阻(ileus)的活性物质。
这些医药产品优选应用于痛疼、功能性肠道疾病、Raynaud′s病、由血管收缩引起的疾病的治疗，以及心绞痛、心肌梗死、肺气肿、支气管痉挛、慢性阻塞性支气管炎、风湿性疾病(包括风湿性关节炎、关节病、骨关节炎、椎关节强直症、腰痛、红斑狼疮、椎关节炎)肾病、与风湿疾病有关的肾炎的治疗，以及肿瘤、癌症、黑色素细胞瘤、Addison’s病、肝硬化、小肠和大肠的慢性炎症(如：应激性肠道综合征—肠道易激，溃疡性节肠炎，Crohn’s病)的治疗，以及用于药物滥用、精神性疾病、勃起功能障碍和/或在哺乳动物尤其是人类进行器官移植后抑制移植物的排斥作用的治疗。
令人惊讶的是本发明发现的化合物不能通过血脑屏障或者仅能通过极少的量。因而，其重大的意义在于它们能够作为外周有效的治疗剂使用。例如：可用于痛疼的治疗，风湿的治疗，在哺乳动物特别是人类进行器官移植后用于抑制器官的排斥反应及勃起功能障碍的治疗。由于限制其进入中枢神经系统可以随之大大减少与中枢神经系统有关的副反应例如：恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、精神错乱、呼吸抑制和焦虑的发生。
另外，同样惊奇的发现是本发明中的化合物具有十分长的镇痛作用时间，这样的药品就具有更低的剂量，并可以减少给药次数，在服药时就能使副反应和毒性更低，病人的耐受性更好。
化合物的制备
本发明中结构式I表示的化合物可以通过下法获得：
以结构式(II)的蒂巴因作为起始物质，
此化合物与二烷基硫酸酯，氟磺酸烷基酯，烷基磺酸烷基酯，芳基磺酸烷基酯，芳基卤化物，芳烷基卤化物，烷基磺酸芳烷基酯，芳基磺酸芳烷基酯，芳基烯基卤化物，氯甲酸酯反应，或者将它们在一个溶剂，如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙醚中反应，或者将它们在一个强碱如正丁基锂，二乙胺基锂，二异丙胺基锂存在下反应，或者将它们在低温下(-20℃～-80℃)反应。(见Boden et al.，J.Org.Chem.，Vol 47，pp.1347-1349，1982；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.642-647，1988；Gates et al.，J.Org.Chem.，Vol.54，pp.972-975，1984)这样获得结构式(III)的化合物，其中R3是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳烷基，其中的芳基是C6-C10个碳原子的芳基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳烯基，其中的芳基是C6-C10个碳原子的芳基，烯基是C2-C6个碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H。
结构式(III)的化合物或蒂巴因(结构式II)能够转变成相应的14-羟基可待因酮结构式(IV)
此处的R3分别是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳烷基，其中的芳基是C6-C10个碳原子的芳基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳烯基，其中的芳基是C6-C10个碳原子的芳基，烯基是C2-C6个碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；这个反应可使用过甲酸(见H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，1801-1804，1988)、间氯过苯甲酸完成或者类似的反应在0℃～60℃完成，优选的方法是使用过甲酸在0℃～40℃完成。
结构式(IV)的14-羟基可待因酮与二烷基硫酸酯，芳基卤化物，烯基卤化物，炔基卤化物，芳烷基卤化物，芳基烯基卤化物，芳基炔基卤化物或氯甲酸酯在溶剂中如N，N-甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)，在强碱如氢化钠，氢化钾，或氨基钠存在下反应可得到结构式V的化合物。
其中R3如前述所确定，R2分别是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷酰基是指C1-C6个碳原子的烷酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6个碳原子的烯酰基；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔酰基是指C2-C6个碳原子的炔酰基。
这些化合物然后使用催化氢化用如Pd/C，PdO，Pd/Al2O3，Pt/C，PtO2，Pt/Al2O3或类型物质做催化剂进行还原，在溶剂如醇，醇/水混合溶剂，冰醋酸或类似的溶剂中进行得到结构式(VI)的化合物。
其中，R2和R3如前述定义。
下列的N-去甲基化是使用氯甲酸酯或溴化氰在溶剂如1，2-二氯甲烷，氯仿或类似的溶剂中发生，得到结构式(VII)的化合物
其中R1分别为CO2CH(Cl)CH3，CO2CH＝CH2，CO2CH2CCl3，CO2CH2CH3，CO2Ph，CN或类似基团，R2和R3如前述确定。
结构式(VII)的氨基甲酸酯的裂解既可以在醇中加热回流(这种情况是氨基甲酸1-氯乙基酯)，也可以加入氢卤酸或卤素在醇中加热回流(这种情况是氨基甲酸乙烯酯)发生，结构式(VII)的氰胺可通过酸性或碱性水解获得，这样就可得到结构式(VIII)样的N上无取代的化合物。
其中，R2及R3定义同前。
结构为VIII的化合物的N-烷基化可以通过其与卤代烷烃、二烷基磺酸酯、卤代烯烃、卤代炔烃、环烷基卤代烷烃、环烯基卤代烷烃、芳基卤代烷烃、芳基卤代烯烃、芳基卤代炔烃或类似试剂在诸如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在诸如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似碱存在条件下，反应制得结构为IX的化合物。
R2及R3定义同前。R1代表氢；C1～C6个碳原子的烷基；C2～C6个碳原子的烯基；C2～C6个碳原子的炔基；C4～C16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；
结构IX这一类化合物与三溴化硼(以二氯甲烷或氯仿为溶剂)在0℃反应；或在48％的氢溴酸中加热回流；或与烷基磺酸钠(以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂)反应；或与其他常见醚裂解试剂反应，发生醚裂解，得到结构为X这样的游离酚类化合物。
其中，R1、R2及R3定义同前。
结构为X的化合物的3位O-烷基化可以通过其与卤代烷烃、二烷基磺酸酯、卤代烯烃、卤代炔烃、环烷基卤代烷烃、环烯基卤代烷烃、芳基卤代烷烃、芳基卤代烯烃、芳基卤代炔烃或类似试剂在诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似碱存在条件下，反应制得。结构为IX的化合物。3位O-酰基化可以通过其与酰卤、酸酐或类似试剂在诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等溶剂中，反应制得。这类化合物的结构为XI。
其中R1、R2及R3定义同前。R4代表C1～C6个碳原子的烷基；C2～C6个碳原子的烯基；C2～C6个碳原子的炔基；C4～C16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C1～C6个碳原子的烷酰基；C3～C6个碳原子的烯酰基；C3～C6个碳原子的炔酰基；C7～C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷酰基为C1～C6个碳原子；C9～C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯酰基为C3～C6个碳原子；C9～C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔酰基为C3～C6个碳原子。
结构为XI的化合物在诸如醇类、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯等试剂中，与乙酸铵、伯胺、仲胺、盐酸羟胺、氨基酸、氨基酸酯或类似试剂反应可以制得亚胺(结构XII)和季铵盐(结构XIII)。
其中R1、R2、R3及R4定义同前。R5和R6可相同也可以不同，代表氢、羟基；C1～C6个碳原子的烷基；C2～C6个碳原子的烯基；C2～C6个碳原子的炔基；C4～C16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；CH(A)CO2B，其中A为氢原子；羟基；C1～C6个碳原子的烷基；C2～C6个碳原子的烯基；C2～C6个碳原子的炔基；C4～C16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；氨基；C1～C6个碳原子的烷氨基；胍基；C1～C6个碳原子的烷胍基；C1～C6个碳原子的烷基-CO2B；其中B代表氢原子；C1～C6个碳原子的烷基；C2～C6个碳原子的烯基；C2～C6个碳原子的炔基；C4～C16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C5～C16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为C3～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烷基为C1～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基为C6～C10个碳原子，烯基为C2～C6个碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基为C6～C10个碳原子，炔基为C2～C6个碳原子。
亚胺和季铵盐可以在乙醇中被金属负氢离子配合物如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原，或是在四氢呋喃中被硼烷还原；或在环己烯、环己二烯或类似试剂中由氢化催化剂如钯碳催化，发生转移氢化还原；或在乙醇、冰醋酸或类似溶剂中，由氢化催化剂如钯碳、氧化钯、钯/三氧化二铝、铂碳、铂碳(被硫化)、二氧化铂、铂/三氧化二铝、铑碳、铑/三氧化二铝等催化，发生催化氢化。这样可以制得相应的胺(结构XIV)。
其中R1、R2、R3及R4定义同前。R5和R6可相同也可以不同，代表氢原子；1～6个碳原子的烷基；2～6个碳原子的烯基；2～6个碳原子的炔基；4～16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为3～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为3～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为3～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基为6～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基为6～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；CH(A)CO2B，其中A为氢原子；羟基；1～6个碳原子的烷基；2～6个碳原子的烯基；2～6个碳原子的炔基；4～16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为3～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为3～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为3～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基为6～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基为6～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；氨基；1～6个碳原子的烷氨基；胍基；1～6个碳原子的烷胍基；1～6个碳原子的烷基-CO2B；其中B代表氢原子；1～6个碳原子的烷基；2～6个碳原子的烯基；2～6个碳原子的炔基；4～16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为3～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为3～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为3～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基为6～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基为6～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子。这类化合物与本发明中提到的结构I相吻合。
其中R1，R2，R3，R4，R5及R6定义同前，X和Y均为氧。
如果结构I的化合物中，R5及R6为氢、X和Y均为氧，即结构XV代表的6氨基化合物。
其中R1，R2，R3及R4定义同前。这类化合物可以与胍基试剂如N，N′-二-(叔丁氧碳酰基)-S-甲基异硫脲，在氯化亚汞、硝酸银或类似的盐以及三乙胺、N-乙基二异丙胺或类似碱的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺或类似溶剂中发生反应，根据胍基试剂的用量不同可以制得结构XVI或结构XVIa，这样不同的化合物。
其中R1，R2，R3及R4定义同前，R5和R6可相同也可以不同，代表氢原子；保护基团如：叔丁氧碳酰基(Boc)或苯氧碳酰基(Z)；2～7个碳原子的烷氧碳酰基；3～8碳原子的烯氧碳酰基；3～8碳原子的炔氧碳酰基；8～17个碳原子的芳基烷氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烷氧基为1～6个碳原子；9～17碳原子的芳基烯氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烯氧基为2～6个碳原子；9～17碳原子的芳基炔氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，炔氧基为2～6个碳原子；2～7个碳原子的烷酰基；8～17个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为2～7个碳原子；1～6个碳原子的烷基；2～6个碳原子的烯基；2～6个碳原子的炔基；4～16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为3～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为3～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为3～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基为6～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基为6～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子。
接下来这些保护基团(R5，R6)可以与氢卤酸、三氟乙酸、四氟硼酸或类似的酸反应，在二氯甲烷、乙醚、醇或醇水溶液等溶剂中脱保护，最后得到6-胍基化合物(结构XVII)。
其中R1，R2，R3及R4定义同前。这类化合物与本发明中提到的结构I相吻合，其中R1，R2，R3及R4定义同前，且R5为甲脒基，R6为氢原子，X和Y为氧原子。
如果结构I的化合物中，R5及R6为氢、X和Y均为氧，即结构XV代表的6-氨基化合物。
其中R1，R2，R3及R4定义同前。
例如与N-酰基-2-(甲硫基)-2-咪唑(可以由市售的2-(甲硫基)-2-咪唑制得，详见Mundla et al.，Tetrahedron Lett.，Vol.41，p.6563，2000)或类似试剂在乙酸，乙酸∶乙醇＝1∶10，乙酸∶异丙醇＝1∶10，等溶剂中反应可以得到结构为XVIII的化合物
其中R1，R2，R3及R4定义同前，R5代表氢原子；保护基团如：叔丁氧碳酰基(Boc)或苯氧碳酰基(Z)；2～7个碳原子的烷氧碳酰基；3～8碳原子的烯氧碳酰基；3～8碳原子的炔氧碳酰基；8～17个碳原子的芳基烷氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烷氧基为1～6个碳原子；9～17碳原子的芳基烯氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烯氧基为2～6个碳原子；9～17碳原子的芳基炔氧碳酰基，其中芳基为6～10个碳原子，炔氧基为2～6个碳原子；2～7个碳原子的烷酰基；8～17个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为2～7个碳原子；1～6个碳原子的烷基；2～6个碳原子的烯基；2～6个碳原子的炔基；4～16碳原子的环烷基烷基，其中环烷基为3～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基烯基，其中环烷基为3～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；5～16碳原子的环烷基炔基，其中环烷基为3～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基为6～10个碳原子，烯基为2～6个碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基为6～10个碳原子，炔基为2～6个碳原子；n为2～4。
接下来这些结构为XVIII的化合物可以通过在乙酸∶乙醇＝1∶10，乙酸∶异丙醇＝1∶10，甲醇∶水＝3∶1或类似溶剂中加热回流发生保护基团的脱保护，制得结构为XIX的化合物。
其中R1，R2，R3及R4定义同前；n为2～4。这类化合物与本发明中提到的结构I相吻合，其中R1，R2，R3及R4定义同前，R5为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基(n＝2)或1，4，5，6-四氢吡啶-2-基(n＝3)或4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮卓-2-基(n＝4)，R6为氢原子，X和Y为氧原子。
另一条路线以结构为XX的化合物为起始，其中R1及R3定义同前(例如结构IX)(参见Weiss et al.，J.Amer.Chem.Soc.，Vol.77，p.5891，1955；Iijima et al.，J.Med.Chem.，Vol.21，pp.398-400，1978；Coop et al.，J.Org.Chem.，Vol.63，pp.4392-4396，1998；Schmidhammer etal.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.1801-1804，1988；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.73，pp.1986-1990，1990)
结构XX的羰基在某些酸如甲磺酸的存在下，与乙二醇(同时作为溶剂)反应得到结构为XXI的化合物。
其中R1及R3定义同前
结构为XXI的化合物3位氧的保护基团的引入，可以通过与卤苯或者三烷基卤化硅烷，在二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似碱存在下反应得到，结构为XXII。
其中R1及R3定义同前，R4为保护基例如：苯基，三-(1～6个碳原子的烷基)硅基或者三-(7～16个碳原子的芳基烷基)硅基，其中芳基为6～10个碳原子，烷基为1～6个碳原子。
这些14-羟基化合物接下来与二烷基磺酸酯、卤代烷烃、卤代烯烃、卤代炔烃、芳基卤代烷烃、芳基卤代烯烃、芳基卤代炔烃或甲酰氯在诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)等溶剂中，在氢化钠、氢化钾、氨基钠或类似强碱存在条件下，反应制得结构为XXIII的化合物。
其中R1，R2及R3定义同前(见结构IX)，R4定义同结构XXII。如果R2和R4为苯基，结构为XXI的化合物可以直接同两当量的溴苯在DMF中在氢化钠存在下反应生成结构XXIII的3，14-O-二苯基衍生物，其中R2及R4为苯基，R1及R3定义同前。
结构为XXIII的化合物3-O脱保护及缩酮酸性脱保护，可以在盐酸甲醇溶液、四氟硼酸的二氯甲烷溶液、或三氟乙酸中一步进行，得到结构为X的化合物(见路线1)。
其中R1，R2及R3定义同前
另外，如果在结构为XXIII的化合物中R4为苯基，可以通过钯碳、氧化钯、钯/三氧化二铝、铂碳、二氧化铂、铂/三氧化二铝等催化加氢达到3-O-苯基的氢解的目的，反应在醇、醇水溶液、冰乙酸或类似溶剂中进行。接下来6位缩酮通过酸水解，如甲醇与浓盐酸混合液，可以制得结构为X的化合物。
依据本发明，结构为X的化合物依照第一条路线，通过结构XI到结构XIV最后合成结构为I的化合物。
下列实施例详细叙述了本发明提到的化合物的合成方法。
实施例1
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物1)and(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物2)的合成
化合物1 化合物2
14-O-甲氧基吗啡氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1179-1783)(2.36g，5.96mmol)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.11g，6.62mmol)溶于无水甲醇中(100ml)，N2保护室温搅拌1小时。然后缓慢滴加NaCNBH3(0.55g，8.75mmol)甲醇溶液(50ml)，至少20分钟滴完。反应液继续N2保护室温搅拌。19小时后加水20ml，蒸干溶剂。残留物加水400ml，用浓氨水碱化，NaCl饱和，乙醚萃取(1×100ml，3×50ml)。合并有机相，水洗(1×200ml)后饱和NaCl洗涤(1×200ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干；水相用二氯甲烷/异丙醇4∶1萃取(1×100ml，3×50ml)。合并有机相处理方法同醚相。从醚相萃取物中得到1.05g黄色油状物，含有两种产物(化合物I和化合物II)。从第二次萃取物(二氯甲烷/异丙醇)中得到0.72g黄色油状物，除了含有上述两种化合物外还含有相应的6-羟基衍生物。通过MPLC分离纯化得到两种产物(p＝5bar，硅胶60，二氯甲烷/甲醇10∶1)。
化合物1：产量：0.28g(11％)，橙色膏状样化合物。IR(KBr)：3407(OH)，1731(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.66(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.48(d，J＝8.1，1芳环.H)；5.05(s，br，OH-C(3)，-NH-C(6))；4.65(d，J＝3.6，H-C(5))；3.42(s，C(6)-NH-CH2-)；3.21(s，CH3O-C(14))；2.36(s，CH3N)；1.43(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 431(M++1)。
化合物2：产量：0.63g(24％)橙色膏状样化合物。IR(KBr)：3421(OH)，1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.68(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.53(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.71(s，br，OH-C(3)，C(6)-NH-)；4.47(d，J＝7.0，H-C(5))；3.48(d，J＝17.3，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.32(d，J＝17.3，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.19(s，CH3O-C(14))；2.42(s，CH3N)；1.42(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 431(M++1)。
实施例2
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡-6α-基氨基)-乙酸倍半(三氟乙酸盐)(化合物3·1,5TFA)的合成。
化合物3
化合物1(0.18g，0.42mmol)和30％三氟乙酸(TFA)溶于二氯甲烷(7ml)，室温搅拌9小时，蒸干溶剂。残留物(0.26g橙色膏状物)用异丙醇/乙醚/甲醇重结晶。预期的双三氟乙酸酯未能得到，而是得到的倍半三氟乙酸盐，结果通过基本的分析证实。产量0.13g(57％)类白色化合物3·1,5TFA：Fp＞190℃(Brkd.)；IR(KBr)：3428(OH)，1677(C＝O)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.90(d，J＝8.4，1芳环.H)；6.81(d，J＝8.4，1芳环.H)；4.47(dd，3J＝3.0，4J＝1.0，H-C(5))；3.87(d，J＝1.4，C(6)-NH-CH2-)；3.35(s，CH3O-C(14))；2.94(s，CH3N)；ESI-MS：m/z 375(M++1)。
实施例3
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸倍半(三氟乙酸盐)(化合物4·1.5TFA)的合成。
化合物4
化合物2(0.30g，0.70mmol)和30％三氟乙酸(TFA)的混合物在CH2Cl2(11ml)中室温搅拌反应5小时，蒸干溶剂，残留物(0.43g黄色膏状物)在异丙醇-乙醚-甲醇中析晶。预期的双(三氟乙酸盐)未得到，而只得到倍半(三氟乙酸盐)，结果通过基本的分析而证实，产量0.21g(55％)，类白色产物4·1.5TFA：Fp＞210℃(Brkd.)，IR(KBr)：3419(OH)，1677(C＝O)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.89(d，J＝8.6，1芳环.H)；6.83(d，J＝8.6，1芳环.H)；4.90(d，J＝7.8，H-C(5))；4.04(s，C(6)-NH-CH2-)；3.32(s，CH3O-C(14))；2.91(s，CH3N)；ESI-MS：m/z 375(M++1)。
实施例4
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-丙酸叔丁酯(化合物5)和(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-丙酸叔丁酯(化合物6)的合成。
化合物5 化合物6
在室温和氮气存在下，14-O-甲氧基吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.54g，6.41mmol)，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.75g，9.63mmol)，无水乙醇(150ml)，N-乙基二异丙胺(2.8ml，16.07mmol)和分子筛(2.8g)的混合物搅拌反应5小时。然后滴加NaCNBH3(0.51g，8.12mmol)滴加到20ml乙醇中且滴加时间超过20min而形成的溶液，加毕，在室温和氮气下进一步搅拌，两天后加5ml水，混合物蒸干。残留物加水200ml，用乙醚(2×100ml，2×50ml)提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。水相用二氯甲烷(2×100ml，2×50ml)提取。合并有机相，其处理同乙醚相。从乙醚提取物中得到黄色油状物1.34g，其中包含两个产物(化合物5和化合物6)。从二氯甲烷提取物中得到黄色油状物0.68g，除上述两个产物外，还有6-羟基衍生物。两个产物用MPLC(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)分离纯化。化合物5从甲醇中析晶，化合物6从异丙醇中析晶，但仅得分析量(50mg)，其残留物(0.75g)为白色膏状物。
化合物5：：0.32g(11％)：Fp 196-200℃；IR(KBr)：3203(OH)，1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.69(d，J＝8.2，1芳环.H)；6.47(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.70(d，J＝3.2，H-C(5))；3.55(q，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.19(s，CH3O-C(14))；2.35(s，CH3N)；1.47(s，-COOC(CH3)3)；1.26(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；CI-MS：m/z 445(M++1)。
化合物6：：产量0.80g(24％)，得到无色结晶和白色膏状物：Fp 235-240℃(Brkd.)；IR(KBr)：3423(OH)，1722(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.69(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.54(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.39(d，J＝7.2，H-C(5))；3.32(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.20(s，CH3O-C(14))；2.39(s，CH3N)；1.41(s，-COOC(CH3)3)；1.26(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；CI-MS：m/z 445(M++1)。
实施例5
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-丙酸二(四氟硼酸盐)(化合物7·2 HBF4)的合成。
化合物7
室温下，化合物5(0.30g，0.70mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，与溶于乙醚(0.33ml，2.39mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超声1h，所得沉淀过滤，干燥。产量0.21g(79％)，得到白色的7·2HBF4：Fp＞290℃(Brkd.)；IR(KBr)：3423(OH)，1741(C＝O)，1064(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.90(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.81(d，J＝8.0，1芳环.H)；5.02(d，J＝2.8，H-C(5))；4.24(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.35(s，CH3O-C(14))；2.94(s，CH3N)；1.63(d，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)。
实施例6
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-丙酸二(四氟硼酸盐)(化合物8·2HBF4)的合成。
化合物8
室温下，化合物6(0.25g，0.56mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，与溶于乙醚(0.39ml，2.85mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超声1h，所得沉淀过滤，干燥。产量0.28g(89％)，得到白色的8·2HBF4：Fp＞290℃(Brkd.)；IR(KBr)：3423(OH)，1720(C＝O)，1083(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.87(s，2芳环.H)；4.86(d，J＝7.6，H-C(5))；4.31(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.33(s，CH3O-C(14))；2.92(s，CH3N)；1.58(d，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)。
实施例7
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯(化合物9)和(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯(化合物10)的合成。
化合物9 化合物10
在室温和氮气存在下，14-O-甲氧基吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.70g，6.81mmol)，L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(2.74g，10.63mmol)，无水乙醇(150ml)，N-乙基二异丙胺(3.04ml，17.49mmol)和分子筛(3.0g)混合物搅拌反应2.5小时。然后滴加NaCNBH3(0.47g，7.48mmol)滴加到20ml乙醇中且滴加时间超过20min而形成的溶液，加毕，在室温和氮气下进一步搅拌。三天后加10ml水，再将混合物蒸干，残留物加水300ml，用二氯甲烷(1×100ml，4×50ml)提取。合并有机相，通过硅藻土过滤，用饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤滤液，无水硫酸钠，蒸去溶剂得到黄色油状物3.96g，用MPLC(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，分别得到两个产物。0.68g起始化合物(14-O-甲氧基吗啡酮)以棕色膏状物形式被除去。
化合物9：产量0.34g(10％)，得到橙色的膏状物：IR(KBr)：3336(OH)，1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.31-7.17(m，5芳环.H)；6.71(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.47(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.71(d，J＝3.2，H-C(5))；3.77-3.69(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.12(s，CH3O-C(14))；2.94-2.90(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；2.35(s，CH3N)；1.32(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 521(M++1)。
化合物10：产量0.81g(23％)得到橙色的膏状物：IR(KBr)：3409(OH)，1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.29-7.17(m，5芳环.H)；6.70(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.54(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.39(d，J＝7.4，H-C(5))；3.51-3.43(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.20(s，CH3O-C(14))；2.98-2.78(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；2.44(s，CH3N)；1.28(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 521(M++1)。
实施例8
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸二(四氟硼酸盐)(化合物11·2HBF4)的合成。
化合物11
室温下，化合物9(0.16g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，与溶于乙醚(0.25ml，1.81mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超声30min。将混合物蒸干，残留物(0.21g橙色油状物)用水溶解，冷冻干燥。产量：0.18g(90％)，得到白色冻干样物质：1H-NMR(D2O)：δ7.46-7.35(m，5芳环.H)；6.86(d，J＝8.2，1芳环.H)；6.77(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.90(d，J＝3.4，H-C(5))；4.46(t，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.35(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.25(s，CH3O-C(14))；2.90(s，CH3N)。
实施例9
(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸二(四氟硼酸盐)(化合物12·2HBF4)的合成。
化合物12
室温下，化合物10(0.41g，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，与溶于乙醚(0.60ml，4.35mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超声30min。将混合物蒸干，残留物(0.54g橙色油状物)用水溶解，冷冻干燥。产量：0.46g(90％)，得到白色冻干样物质：1H-NMR(D2O)：δ7.28(s，5芳环.H)；6.88(d，J＝8.4，1芳环.H)；6.81(d，J＝8.4，1芳环.H)；4.83(d，J＝7.6，H-C(5))；4.54(t，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.25(s，CH3O-C(14))；2.86(s，CH3N)。
实施例10
6α-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇(化合物13)的合成。
化合物13
在室温和氮气存在下，14-O-甲氧基吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(6.22g，15.70mmol)，乙酸铵(12.00g，156mmol)，NaCNBH3(0.81g，7.64mmol)和无水甲醇(100ml)搅拌反应23h。然后用浓盐酸酸化(有浅褐色沉淀析出)反应液，将混合物蒸干。残留物用水550ml溶解，用二氯甲烷(1×200ml)提取以除去不溶于水的物质。水相用浓氨水碱化，再用氯化钠饱和，最后用二氯甲烷/异丙醇4∶1(2×250ml，3×125ml)提取.合并有机相，用饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得残留物(浅褐色结晶)用甲醇重结晶。得到白色粉末：1.95g(39％)：Fp＞300℃(Brkd)；IR(KBr)：3421(OH)cm-1；1H-NMR(Me2SO-d6)：δ6.55(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.29(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.33(dd，3J＝4.0，4J＝0.8，H-C(5))；3.38(s，br，OH-C(3)，NH2-C(6))；3.13(s，CH3O-C(14))；2.24(s，CH3N)；CI-MS：m/z 317(M++1)。
实施例11
6β-二苄基氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇(化合物14)的合成。
化合物14
将溶于甲醇/水9∶1(80ml)中的14-O-甲氧基吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.00g，5.05mmol)与苯甲酸银(1.17g，5.11mmol)混和，40℃下搅拌90min。将溴化银沉淀滤除，滤液蒸干。残留物加乙醇/甲苯2∶3(50ml)，混和，将溶剂倾出。这样可得14-O-甲氧基吗啡酮苯甲酸盐2.35g，为黄色膏状物质。将它与甲苯(250ml)，苯甲酸(0.93g，7.62mmol)，二苄基胺(1.49g，7.54mmol)和催化量的对甲苯磺酸一水化物混和，用水分离器加热回流20h。当溶液体积减少了50ml时，加入无水乙醇(220ml)、NaCNBH3(0.30g，4.77mmol)和分子筛，在室温和氮气存在下，搅拌6h。混合物用甲醇(100ml)稀释，过滤，滤液蒸干。残留物加水550ml，加浓氨水使碱化，以二氯甲烷(1×200ml，3×100ml)提取。合并有机相，有机相分别用水(5×300ml)和饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得残留物(棕色油状物2.42g)用甲醇结晶。产量：1.43g(57％)，得类白色结晶：Fp 124-128℃；IR(KBr)：3178(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.20(m，10芳环.H)；6.56(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.44(d，J＝8.1，1芳环.H)；4.72(d，J＝6.8，H-C(5))；3.87(d，J＝14.0，2H，(PhCH2)2N-C(6))；3.61(d，J＝14.0，2H，(PhCH2)2N-C(6))；3.20(s，CH3O-C(14))；2.34(s，CH3N)；CI-MS：m/z 497(M++1)。
实施例12
6β-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇(化合物15)的合成。
化合物15
在氮气存在下，将化合物14(1.02g，2.05mmol)，10％Pd/C催化剂(0.52g)，环己烯(30ml)和无水甲醇(30ml)混和，加热回流16h之后，将催化剂滤除，滤液蒸干。残留物(白色膏状物0.66g)用异丙醇/乙醚1∶1(2ml)析晶。产量0.33g(42％)得类白色结晶，Fp＞235-239℃；IR(KBr)：3348(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：6.62(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.54(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.26(d，J＝7.0，H-C(5))；3.22(s，CH3O-C(14))；2.36(s，CH3N)；CI-MS：m/z 317(M++1)。
实施例13
4，5α-环氧-6β-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇(化合物16)的合成。
化合物16
将化合物15(0.94g，2.97mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.92g，3.17mmol)和N-乙基二异丙胺(0.58ml，3.33mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，与硝酸银(0.54g，3.18mmol)混和，搅拌4h。通过硅藻土将硫醇银滤除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗涤。滤液分别用水(10×150ml)和饱和氯化钠溶液(2×150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。可得1.46g黄色膏状物质，通过MPLC纯化(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水95∶4.5∶0.5)。产量：0.77g(46％)，得绿色膏状物：1H-NMR(CDCl3)：δ11.49(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.59(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；6.71(d，J＝8.4，1芳环.H)；6.56(d，J＝8.4，1芳环.H)；4.41(d，J＝7.2，H-C(5))；3.22(s，CH3O-C(14))；2.38(s，CH3N)；1.51(s，C(CH3)3)，1.47(s，C(CH3)3)。
实施例14
4，5α-环氧-6β-胍基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇二盐酸盐(化合物17·2HCl)的合成。
化合物17
化合物16(50mg，0.089mmol)溶于3ml乙醚后，加入乙醚HCl溶液进行酸化反应，补加4滴水。混合物在室温下超声1h，再蒸干得残留物(白色膏状物40mg)。用水溶解后再冷冻干燥。产量：30mg(79％)，得白色冻干样物质17·2HCl：1H-NMR(CDCl3)：δ9.59(s，OH-C(3))；9.29(s，br，NH+)；8.53(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；7.29(s，br，C(6)-NH-C(NH2)2+)，6.78(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.69(d，J＝8.1，1芳环.H)；4.49(d，J＝7.2，H-C(5))；3.26(s，CH3O-C(14))；2.84(s，CH3N)。
实施例15
4，5α-环氧-6α-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇(化合物18)的合成。
化合物18
将化合物13(1.00g，3.16mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(1.00g，3.44mmol)和N-乙基二异丙胺(0.60ml，3.44mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，与硝酸银(0.55g，3.24mmol)混和，搅拌1.5h。通过硅藻土将硫醇银滤除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗涤。滤液分别用水(6×200ml)和饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得1.85g黄色油状物质，通过MPLC纯化(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH10∶1)。产量：0.67g(38％)得白色膏状物∷1H-NMR(CDCl3)：δ11.53(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.81(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；6.73(d，J＝8.2，1芳环.H)；6.56(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.66(dd，3J＝2.6，4J＝1.6，H-C(5))；3.25(s，CH3O-C(14))；2.35(s，CH3N)；1.50(s，2×C(CH3)3)。
实施例16
4，5α-环氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇二盐酸盐(化合物19·2HCl)的合成。
化合物19
化合物18(50mg，0.089mmol)溶于3ml乙醚后，加入醚性HCl进行酸化反应，补加4滴水。混合物在室温下超声1.5h，再蒸干得残留物(白色膏状物40mg)用水溶解后冷冻干燥。产量：35mg(92％)，得白色冻干样物质19·2HCl∷1H-NMR(CDCl3)：δ9.29(s，br，NH+)；9.20(s，OH-C(3))；7.57(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；7.46(s，br，C(6)-NH-C(NH2)2+)，6.76(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.62(d，J＝8.1，1芳环.H)；4.70(d，J＝4.0，H-C(5))；3.36(s，CH3O-C(14))；2.88(s，CH3N)。
实施例17
1，3-二(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6β-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}-异脲(化合物20)。
化合物20
将化合物15(0.12g，0.38mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.24g，0.83mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，与硝酸银(0.14g，0.82mmol)混和，搅拌17h。通过硅藻土将硫醇银滤除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗涤.滤液分别用水(5×200ml)和饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得0.10g黄色膏状物质，通过MPLC纯化(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水100∶5∶0.5)。产量：45mg(15％)，得白色膏状物质：1H-NMR(CDCl3)：δ11.54(s，NH-COO(CH3)3)；10.44(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.59(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；6.91(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.64(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.51(d，J＝4.4，H-C(5))；3.28(s，CH3O-C(14))；2.37(s，CH3N)；1.51(s，2×C(CH3)3)，1.47(s，2×C(CH3)3).FAB-MS：m/z 801(M++1)。
实施例18
1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6α-[N，N’-双-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}-异脲(化合物21)的合成
化合物21
将化合物13(0.50g，1.58mmol)，N，N′-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(1.00g，3.54mmol)和三乙胺(0.5ml，4.94mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，与硝酸银(0.58g，3.12mmol)混和，搅拌20h。通过硅藻土将硫醇银滤除，渣用二氯甲烷(5×50ml)洗涤。滤液分别用水(5×200ml)和饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得1.14g黄色膏状物质。通过MPLC纯化(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水100∶5∶0.5)，产量：0.75g(62％)得白色膏状物。1H-NMR(CDCl3)：δ11.56(s，NH-COO(CH3)3)；10.69(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.68(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；6.87(d，J＝8.0，1芳烃H)；6.66(d，J＝8.0，1芳烃H)；4.63(d，J＝3.6，H-C(5))；3.27(s，O-C(14))；2.36(s，CH3N)；1.51(s，4×C(CH3)3).ESI-MS：m/z 801(M++1)。
实施例19
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸乙酯二盐酸盐(化合物22·2HCl)和(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸乙酯二盐酸盐(化合物23·2HCl)的合成
化合物22 化合物23
在室温和氮气存在下，14-O-甲氧基吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.00g，5.05mmol)，氨基乙酸乙酯HCl(1.06g，7.59mmol)，无水EtOH(100ml)，三乙胺(1.8ml，12.91mmol)和分子筛2.5g搅拌3.5h，然后分次加入0.49gNaCNBH3(7.80mmol)，溶液进一步在室温和氮气存在下搅拌4天，加入5mlH2O，蒸干混合物，残渣用200ml H2O溶解，CH2Cl2萃取(2×100ml，2×50ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干得0.76g棕褐色油状物，用MPLC分离纯化(p＝4bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH 10∶2)得到两个产物，然后分别将其溶于少量MeOH，用乙醚HCl溶液转化成二盐酸盐。22·2HCl未结晶，蒸干溶剂，残渣溶于水，冷冻干燥，23·2HCl母液也蒸干溶剂，残渣溶于水，冷冻干燥。化合物22·2HCl：产量：0.20g(8％)，得黄色冻干样物质：IR(KBr)：3423(OH)，1743(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.81，9.50，9.34(3s，4H，OH，NH+，NH2 +)，6.81(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.64(d，J＝8.1，1芳环.H)；4.50(d，J＝3.6，H-C(5))；4.23(q，J＝6.9，-COOCH2CH3)；3.13(s，CH3O-C(14))；2.88(d，J＝4.4，CH3N)；1.26(t，J＝6.9，-COOCH2CH3)。
化合物23·2HCl：产量：0.20g(8％)，得白色结晶(0.11g)和黄色冻干样物质(0.09g)：Fp＞200℃(Brkd.)；IR(KBr)：3413(OH)，1745(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.02，9.61，9.51(3s，4H，OH，NH+，NH2 +)，6.82(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.70(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.95(d，J＝7.4，H-C(5))；4.22(q，J＝7.0，-COOCH2CH3)；3.26(s，CH3O-C(14))；2.85(s，CH3N)；1.25(t，J＝7.0，-COOCH2CH3)。
实施例20
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物24)(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物25)的合成
化合物24 化合物25
在室温和氮气存在下，14-O-乙氧基吗啡酮(H.Schmidhammer，R.Krassnig，Sci.Pharm.1990，Vol.58，pp.255-257)(1.02g，3.09mmol)，氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(0.7g，4.63mmol)，无水EtOH(100ml)，N-乙基二异丙胺(0.9ml，5.0mmol)和分子筛2g的混合物搅拌3h，然后滴加NaCNBH3(0.25g，3.98mmol)溶于20ml乙醇的溶液，溶液进一步在室温和氮气存在下搅拌2天，加入5ml H2O，通过硅藻土过滤，蒸干滤液，残渣用150ml H2O溶解，Et2O萃取(2×100ml，1×80ml，2×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干得1.05g黄色膏状物。水相用CH2Cl2/i-PrOH 4∶1(2×100ml)萃取，合并的有机相按上述醚层同法处理，得0.17g白色膏状物，经MPLC分离纯化(p＝5bar，硅胶60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到两个产物。
化合物24：产量：0.09g(7％)，白色膏状物：，IR(KBr)：3425(OH)，1735(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.66(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.47(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.68(d，J＝2.6，H-C(5))；3.43(s，C(6)-NH-CH2-)；2.32(s，CH3N)；1.45(s，-COOC(CH3)3)；1.15(t，J＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；CI-MS：m/z 445(M++1)。
化合物25：产量：0.19g(14％)，白色膏状物：，IR(KBr)：3440(OH)，1734(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ6.67(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.53(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.48(d，J＝7.0，H-C(5))；3.50(d，J＝17.2，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.23(d，J＝17.2，1H，C(6)-NH-CH2-)；2.33(s，CH3N)；1.44(s，-COOC(CH3)3)；1.19(t，j＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；CI-MS：m/z 445(M++1)。
实施例21
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸二硼酸盐(化合物26·2HBF4)的合成
化合物26
化合物24(0.05g，0.11mmol)溶于3ml CH2Cl2，加入0.08ml的54％HBF4的乙醚溶液，室温超声15min，产物沉淀，过滤，干燥，
产量：0.03g(53％)，得到白色3·2HBF4：Fp＞286℃(Brkd.)；IR(KBr)：3466(OH)，1735(C＝O)，1067(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.90(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.81(d，J＝8.0，1芳环.H)；5.07(d，J＝3.6，H-C(5))；4.02(s，C(6)-NH-CH2-)；2.96(s，CH3N)；1.24(t，J＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；ESI-MS：m/z 389(M++1)。
实施例22
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸二硼酸盐(化合物27·2HBF4)的合成
化合物27
化合物25(0.10g，0.22mmol)溶于6ml CH2Cl2，加入0.16ml的54％HBF4的乙醚溶液，室温超声15min，产物沉淀，过滤，干燥，产量：0.09g(73％)，得到白色3·2HBF4：Fp＞280℃(Brkd.)；IR(KBr)：3426(OH)，1758(C＝O)，1064(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)：δ6.90(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.85(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.92(d，J＝7.6，H-C(5))；4.03(s，C(6)-NH-CH2-)；2.94(s，CH3N)；1.29(t，J＝6.8，C(14)-OCH2CH3)；ESI-MS：m/z 389(M++1)。
实施例23
(2′S)-2′-(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物28)的合成
化合物28
环丙甲羟二羟吗啡酮(5.46g，13.23mmol)(英国专利GB 1119270，1968)，L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐(5.46g 21.18mmol)，无水EtOH(250ml)，N-乙基二异丙胺(6ml，43.4mmol)，5g分子筛的混和物在室温，氮气下回流，搅拌6h，然后加入NaCNBH3(0.91g，14.48mmol)，溶液进一步在室温，氮气回流，搅拌6天，加入20ml H2O，过滤，蒸干滤液，残渣用300ml H2O溶解，氨水碱化，CH2Cl2(1×100ml，4×50ml)萃取，合并有机相，用水(2×200ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，8.44g残渣反复色谱纯化得2g产物(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶1∶0.1至150∶2.5∶0.2)。
产率：0.33g(19％相对于粗品)，纯化合物28是白色膏状物：1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.98(s，OH-C(3))，7.22(m，5芳环.H)，6.56(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.46(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.78(s，OH-C(14))；4.14(d，J＝6.0，H-C(5))；1.20(s，-COOC(CH3)3)；0.84(m，CH(环丙基))；0.47(m，CH2(环丙基))；0.09(m，CH2(环丙基))；CI-MS：m/z 547(M++1)。
实施例24
(2′S)-2′-(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-胺)-3-苯基丙酸·2HBF4(化合物29·2HBF4)的合成
化合物29
化合物28(0.18g，0.33mmol)溶于5ml CH2Cl2，加入0.22ml的54％HBF4的乙醚溶液，混合物0℃搅拌1h，产物沉淀，过滤，干燥，粗品反复色谱纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH从7∶3至3∶7，然后单独使用MeOH)。产量：0.06g(27％)，得白色膏状物29·2HBF4.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.17(m，5芳环.H)，6.45(d，J＝8.2，1芳环.H)；6.35(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.73(s，OH-C(14))；4.08(d，J＝7.4，H-C(5))；0.80(m，CH(环丙基))；0.44(m，CH2(环丙基))；0.09(m，CH2(环丙基))；HR-FAB-MS：m/z理论值：C29H35N2O5(M++1)：491.2536，实验值：491.2540。
实施例25
3-苄氧基-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-羟基-吗啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊环(化合物30)的合成
化合物30
在室温和氮气存在下，将17-环丙基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6-螺-2′-二氧戊环(6.90g，17.90mmol)(H.Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，Vol.49，pp.489-497)，K2CO3(6.70g，48.48mmol)，溴苄(2.34ml，19.66mmol)，70ml DMF混和搅拌21h，滤去无机物，CH2Cl2洗涕，滤液蒸干，残渣(黄色结晶)用MeOH重结晶。
产量：7.37g(87％)，黄色结晶.Fp 130-131℃；IR(KBr)：3352(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ7.42-7.27(m，5芳环.H)；6.75(d，J＝8.3，1芳环.H)；6.54(d，J＝8.3，1芳环.H)；5.17(d，J＝11.7，OCH2Ph)，5.10(d，J＝11.7，OCH2Ph)，4.58(s，H-C(5))；4.19-3.73(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；CI-MS：m/z 476(M++1)。
实施例26
3-苄氧基-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-{[(E)-3-苯丙基-2-烯]氧}吗啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊环盐酸盐(化合物31·HCl)的合成
化合物30(4.00g 8.41mmol)，无水DMF(50ml)，NaH(0.60g，25.23mmol，使用石油醚多次洗涤1.00g，60％NaH得到)混和，0℃，氮气存在下搅拌20min，然后滴加溴苯丙烯盐(2.15g，10.93mmol)/20ml DMF溶液，室温、氮气存在下继续搅拌3h，缓慢加入少量冰片，分解过量的NaH，混合物倒入400ml水，用CH2Cl2(4×75ml)萃取。合并有机相，用H2O(5×300ml)饱和溶液(1×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残渣(5.25g橙色油状物)柱色谱纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶2∶0.5)。
产量：1.86g(37％)。因分析所需0.2g溶于醚中，加入醚性HCl后生成赭色沉淀31·HCl。Fp 133-136℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.33(brs，NH+)；7.53-7.24(m，10芳环.H)；6.93(d，J＝8.4，1芳环.H)；6.72-6.68(m，1芳环.H，2 olef.H)；5.15(s，OCH2Ph)；4.65(s，H-C(5))；4.31-4.21(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；1.09(m，CH(环丙基))；0.72-0.44(m，2×CH2(环丙基))；CI-MS：m/z 592(M++1)。
实施例27
17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[3-(苯丙基)氧]吗啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊环盐酸盐(化合物32·HCl)的合成
化合物32
化合物31(0.89g 1.51mmol)，MeOH(50ml)，THF(15ml)and 10％Pd/C(90mg)室温和30psi压力下氢化2h，滤过催化剂，滤液蒸干，残渣(1.0g黄色油状物)，柱色谱纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶5∶0.5)。
产量：0.41g(53％)。为分析所需70mg溶于醚中，加入稀HCl后生成白色沉淀32·HCl，。Fp 158-162℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.24(s，OH)；7.79(br，s，NH+)；7.35-7.19(m，5芳环.H)；6.68(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.57(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.51(s，H-C(5))；4.31-4.21(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；CI-MS：m/z 504(M++1)。
实施例28
17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[3-(苯基丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物33·HCl)的合成
化合物33
化合物32(4.00g 7.94mmol)溶于28ml MeOH，加入12ml浓HCl，加热回流1.5h，然后倒入大于100ml的冰水混合物，浓氨水碱化，混合物用CH2Cl2(4×100ml)萃取，合并有机相，用水(2×100ml)、饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残渣(3.98g棕色油状物)柱色谱纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶3∶0.5)。产量3.05g(83％)。因分析所需90mg溶于醚中，加入稀HCl后生成无色结晶33·HCl，Fp 220-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.52(s，OH)；8.20(s，NH+)；7.30-7.18(m，5芳环.H)；6.71(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.64(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.89(s，H-C(5))；CI-MS：m/z460(M++1)。
实施例29
{17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯(化合物34)和{17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]-吗啡喃-6β-基氨基}乙酸叔丁酯(化合物35)的合成
化合物34 化合物35
化合物33(0.7g，1.41mmol)，氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(0.26g，1.55mmol)，20ml无水乙醇，三乙胺(0.49ml，3.53mmol)和0.7g分子筛混和，在室温和氮气存在下搅拌23h，然后加入NaCNBH3(0.13g，2.07mmol)，溶液进一步在室温和氮气存在下搅拌3天，加入5ml H2O，过滤，蒸干滤液，残渣用20ml H2O溶解，浓氨水碱化，CH2Cl2(1×50ml，3×30ml)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(3×200ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残渣(0.62g棕色油状化合物)用柱色谱分离纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶2∶0.5)。
化合物34：产量：70mg(9％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.16(m，5芳环.H)；6.67(d，J＝8.1，1芳环.H)；6.45(d，J＝8.1，1芳环.H)；4.70(d，J＝3.4，H-C(5))；1.44(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 575(M++1)。
化合物35：产率40mg(5％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.96(s，OH)；7.31-7.16(m，5芳环.H)；6.54(d，J＝8.3，1芳环.H)；6.45(d，J＝8.3，1芳环.H)；4.25(d，J＝6.6，H-C(5))；1.39(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 575(M++1)。
实施例30.
(2′S)-2′-(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]-吗啡喃-6α-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物36)和(2′S)-2′-(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]-吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物37)的合成
化合物36 化合物37
化合物33(0.7g，1.41mmol)，L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.55g，2.13mmol)，20ml无水EtOH，三乙胺(0.49ml，3.53mmol)和0.7g分子筛混合，在室温和氮气存在下搅拌23h，然后加入NaCNBH3(0.13g，2.07mmol)，溶液进一步在室温和氮气存在下搅拌4天，加入5ml H2O，过滤，蒸干滤液，残渣用20ml H2O溶解，浓氨水碱化，CH2Cl2(1×50ml，3×30ml)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残渣(棕色油状化合物)用柱色谱分离纯化(硅胶60，CH2Cl2/MeOH/浓氨水250∶2∶0.5)。
化合物36：产量：70mg(7％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(s，OH)；7.31-7.12(m，5芳环.H)；6.56(d，J＝8.2，1芳环.H)；6.40(d，J＝8.2，1芳环.H)；4.52(d，J＝3.6，H-C(5))；1.22(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 665(M++1)。
化合物37：产量：0.33g(35％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.98(s，OH)；7.27-7.13(m，5芳环.H)；6.54(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.44(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.21(d，J＝7.0，H-C(5))；1.20(s，-COOC(CH3)3)；CI-MS：m/z 665(M++1)。
实施例31.
{17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]-吗啡喃-6β-基氨基}乙酸二盐酸盐(化合物38·2HCl)的合成
化合物38
化合物35(40mg，0.07mmol)与4MHCl溶于2ml二氧六环的溶液混和，加热回流6h，滤出沉淀，干燥。产量：10mg(24％)得到白色化合物38·2HCl：1H-NMR(D2O)：δ7.38-7.26(m，5芳环.H)；6.89(d，J＝8.0，1芳环.H)；6.83(d，J＝8.0，1芳环.H)；4.91(d，J＝7.4，H-C(5))；4.00(s，C(6)-NH-CH2-)。
实施例32.
与阿片受体结合的研究
与阿片受体结合的研究在大鼠脑组织匀浆中进行，采用[3H]DAMGO(μ-受体激动剂)作为放射配基，使用与早期文献报道一致的方法(M.Spetea et al.，Neurochemical Research1998，Vol.23，pp.1213-1218)。
化合物1-4，7，8，11，16，17，22，23和38显示很高的μ-阿片受体亲和力，μ-阿片受体主要是起镇痛作用(表1)。相比之下，吗啡显示较低的μ-阿片受体亲和力。
表1.化合物1-4，7，8，11，16，17，22，23，38和吗啡的μ-阿片受体亲和力研究
| 化合物 | Ki(nM)(μ-受体) |
| 1 | 0.48 |
| 2 | 1.30 |
| 3 | 0.90 |
| 4 | 0.83 |
| 7 | 0.77 |
| 8 | 1.90 |
| 11 | 0.95 |
| 16 | 0.61 |
| 17 | 0.25 |
| 22 | 0.21 |
| 23 | 0.80 |
| 38 | 0.24 |
| 吗啡 | 6.55 |
实施例33
镇痛试验
在大鼠上进行试验(大鼠甩尾试验)。这个实验按照先前的文献进行(Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，Vol.236，pp.209-215)。
化合物3，4，7，8显示很高的镇痛活性，化合物4皮下给药(sc)时活性是吗啡的68倍，脑室给药(icv)时活性是吗啡的238倍(表2)，化合物3.4.7.8的sc/icv比值很高，表明和吗啡相比这些化合物优先分布在外周，因而优先发挥外周镇痛作用。表格数据表明只有化合物3能够有限的克服血脑屏障的障碍，因而其作用主要是在外周(中枢系统之外)，这就可以减少副反应发生率(中枢)，比如：恶心、呕吐、镇静、头晕、思维混乱、呼吸抑制和狂躁。
化合物3、4镇痛有效期长于吗啡。大鼠试验，化合物3 0.5μg/只，化合物4 0.25μg/只给药120分钟后仍显示100％的镇痛活性，而吗啡50μg/只给药120分钟后镇痛活性降至20％(表3)。化合物3、4给药180分钟后活性仍有90％的镇痛活性。
表2.化合物3，4，7，8和吗啡的“大鼠甩尾试验”
| 化合物 | ED50(μg/kg，sca) | ED50(μg/kg，icvb) | sc/icv |
| 3 | 86 | 0.49 | 176 |
| 4 | 28 | 0.42 | 67 |
| 7 | 100 | 0.75 | 133 |
| 8 | 500 | 0.67 | 746 |
| 吗啡 | 1900 | 100 | 19 |
asc＝皮下给药。bicv＝脑室给药
表3.脑室给药10，20，30，60，120，180分钟后大鼠甩尾试验中化合物3、4和吗啡的镇痛作
用(百分率)
| 化合物(μg/只a) | 10 | 20 | 30 | 60 | 120 | 180minutes |
| 3(0.5) | 46 | 62 | 59 | 100 | 100 | 90 |
| 4(0.25) | 61 | 74 | 76 | 100 | 100 | 90 |
| 吗啡(50) | 57 | 91 | 74 | 59 | 20 | NDb |
a所用大鼠体重每只为120g bND为没有测定。
实施例34
Randall-Selitto实验
Randall-Selitto实验(L.O.Randall和J.J.Selitto，Arch.Int.Pharmacodyn.1957，Vol.111，pp.409-419)被用来研究角叉菜在大鼠的右后爪诱导的痛觉刺激镇痛效应。通过这种方法能够测量到机械刺激(e.g.I.Bileviciute-Ljungar和M.Spetea，Br.J.Pharmcol.2001，Vol.132，pp.252-258)引起的“后爪收缩反应时间”(HWL；右后爪收缩反应的潜伏期)。化合物4和中枢作用对照品14-甲氧基甲基二氢吗啡酮(Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，Vol.236，pp.209-215)，分别以20μg/kg皮下给药，两者显示显著的镇痛活性(右后爪(HWL)收缩反应时间增加至少100％被认为有显著的镇痛活性)。化合物4显示一个长期持续的作用(大约14小时)，而14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的作用是很短的，仅2小时。
化合物4的特有外周镇痛作用通过下面的实验能够证明。化合物4的镇痛作用(20μg/kg)能够完全被通过皮下给药的对外周有选择性活性的阿片拮抗剂纳络酮甲碘化物(等当量)所抵消。然而通过皮下给药的14-甲氧基甲基二氢吗啡酮(20μg/kg)的镇痛作用不受对外周有选择性活性的阿片样拮抗剂纳络酮(等当量)的影响。这证明了化合物4的镇痛作用经外周阿片受体传递，而14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的镇痛作用是通过中枢神经系统的阿片受体产生的。这样得出结论：化合物4不能通过血脑屏障并且不会有任何的中枢神经系统副作用(呼吸抑制、头晕、意识错乱、镇静作用、嗜睡、躁狂)
实施例35
大鼠的呼吸抑制实验
大鼠麻醉后观察其吸气量和呼吸频率
检测化合物3，4引起呼吸抑制作用的强弱见表4。化合物3，4皮下给药(sc)时需极高剂量时才能引起呼吸抑制作用，而脑室给药(icv)时极低剂量时就能引起呼吸抑制作用，化合物的sc/icv比值(1205至1190)很高，吗啡和芬太尼的sc/icv比值(34至0.2)。明显低的多。
尽管脑室给药后镇痛的ED50值(大鼠甩尾试验)与呼吸抑制的ED50值非常相似，但皮下给药后这个比值就明显不同。如果化合物3和4皮下给药后其呼吸抑制的的ED50值较皮下给药后测得的大鼠甩尾试验的ED50值高，我们可以看出，化合物3要造成呼吸抑制必须使用12倍的镇痛剂量。而化合物4则要求18倍的剂量。因此化合物3和4镇痛剂量不能启动呼吸抑制。
表4.化合物3，4，吗啡和芬太尼的“大鼠呼吸抑制测试”
| Compound | ED50(μg/kg，sca) | ED50(μg/kg，icvb) | sc/icv |
| 3 | 1000 | 0.83 | 1205 |
| 4 | 500 | 0.42 | 1190 |
| 芬太尼 | 25 | 125 | 0.2 |
| 吗啡 | 2800 | 83 | 34 |
asc＝皮下给药。bicv＝脑内给药
实施例36
抗异常痛疼作用的测定
对大鼠进行两个实验
a)Von Frey实验(机械异常痛疼)
b)冷水异常痛疼实验(热的异常痛疼)
这个测试包括一个神经性痛疼物质的测试模型。
这两个测试把坐骨神经的外围结扎(G.J.Bennett和Y.K.Xie，Pain 1988，Vol.33，87-107).。
a)Von Frey实验(机械异常痛疼)
使用Von Frey毛发给大鼠(200-250g)后爪的体表一个轻微的压力(2至60g)，用来研究各个时间间隔(给药后5，15，30和60分钟)的后爪收缩潜伏期。被研究的物质通过内植入(ipl)给药。
每只大鼠按100μg皮下给药后，化合物4表明显著的抗异常痛疼活性(后爪收缩的潜伏期至少增加100％被认为其有显著的抗异常痛疼活性)。纳络酮甲碘化物(ipl)的外周阿片样拮抗作用能够完全被化合物4消除。
b)冷水异常痛疼实验(热异常痛疼)
用热刺激(冷水)来激发大鼠(200-300g)后爪的收缩。给药5，15和30分钟后，研究大鼠的后爪收缩潜伏期(J.C.Hunter et al.，Eur.J.Pharmacol.，1997，Vol.324，153-160)。被研究物质通过内植入方式(ipl)给药。
每只大鼠按100μg皮下给药后化合物4表明显著的抗异常痛疼活性(后爪收缩的潜伏期至少增加100％被认为其有显著的抗异常痛疼活性)。纳络酮甲碘化物的外周阿片样拮抗作用能够完全被化合物4消除。
Claims (11)
1，结构式(I)的化合物
其取代基方式如下：
R1是氢，C1-C6一个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的单羟基烷基；C2-C6-个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6一个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；
相连有R1的氮能够被两个R1取代后季胺化，R1可以相同或不同，其定义与前述一样，另外，季胺化也可是羟化、氮氧化(N氧化)以及烷氧化而形成；
R2随X的定义可以是：氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C1-C6-个碳原子的单羟基烷基；C2-C6-个碳原子的二羟基烷基；C3-C6-个碳原子的三羟基烷基；C2-C6-个碳原子的烷烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10一个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16一个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10一个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C2-C6-个碳原子的烷酰基；C3-C6-个碳原子的烯酰基；C3-C6-个碳原子的炔酰基；C7-C16-个碳原子的芳烷基酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6一个碳原子的烷酰基；C9-C16-个碳原子的芳烯基酰基，芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯酰基是C3-C6一个碳原子的烯酰基；C9-C16-个碳原子的芳炔基酰基，芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔酰基是C3-C6一个碳原子的炔酰基；
R3是氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳烷基是C6-C10-个碳原子的芳烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6-个碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；CO2(C1-C6-个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH；
R4随Y的定义可以是：氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烷烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C2-C6-个碳原子的烷酰基；C3-C6-个碳原子的烯酰基；C3-C6-个碳原子的炔酰基；C7-C16-个碳原子的芳香烷酰基，其中芳香基C6-C10-个碳原子的芳香基，烷酰基是C1-C6-个碳原子的烷酰基；C9-C16-个碳原子的芳香烯酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯酰基是C3-C6-个碳原子的烯酰基；C9-C16-个碳原子的芳香炔酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔酰基是C3-C6-个碳原子的炔酰基；亚胺甲基，甲酰胺基；C1-C6-个碳原子的N-烷基-和N，N′-二烷基甲酰胺基；C2-C6-个碳原子的N-烯基-和N，N′-二烷烯基甲酰胺基；C2-C6-个碳原子的N-炔基-和N，N′-二炔基甲酰胺基；C4-C16-个碳原子的N-环烷基烷基-和N，N′-二环烷基烷基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的N-环烷基烯基-和N，N′-二环烷基烯基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-N-环烷基炔基-和N，N′-二环烷基炔基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-N-芳基烷基-和N，N′-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基和烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；
R5和R6可是相同或不同的：氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；此外，CH(A)CO2B，其中A是：氢；羟基；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；氨基；C1-C6-个碳原子的烷基氨基；胍基；C1-C6-个碳原子的烷基-CO2B；其中B是：氢；C1-C30-，优先为C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C30-，优先为C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C30-，优先为C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；苯基；取代苯基；CH2OCO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)OCO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH2OCOO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)OCOO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH2CON(C1-C6-个碳原子的烷基)2；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)CON(C1-C6-个碳原子的烷基)2；苯酞基，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六环-4-基)甲基，此外CH(A)SO3B，其中A和B与前述相同时；也可以是亚氨基甲基，甲酰胺基，C1-C6-个碳原子的N-烷基-和N，N′-二烷基甲酰胺基；C2-C6-个碳原子的N-烯基-和N，N′-二烯基甲酰胺基；C2-C6-N-个碳原子的炔基-和N，N′-二炔基甲酰胺基；C4-C16-个碳原子的N-环烷基烷基-和N，N′-二环烷基烷基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的-N-环烷基烯基-和N，N′-二环烷基烯基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的-N-环烷基炔基-和N，N′-二环烷基炔基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的N-芳基烷基-和N，N′-个碳原子的二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的N-芳基烯基-和N，N′-个碳原子的二芳基烯基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的N-芳基炔基-和N，N′-个碳原子的二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C2-C7-个碳原子的N-烷氧羰基-和N，N′-二(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-个碳原子的N-烯基氧羰基-和N，N′-二(烯基氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-个碳原子的N-炔基氧羰基-和N，N′-二(炔基氧羰基)甲酰胺基；C8-C17-个碳原子的N-芳基烷氧羰基-和N，N′-二(芳基烷基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷氧基是C1-C6-个碳原子的烷氧基；C9-C17-个碳原子的N-芳基烯基氧羰基-和N，N′-二(芳基烯基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基氧基是C2-C6-个碳原子的烯基氧基；C9-C17-个碳原子的N-芳基炔基氧羰基-和N，N′-二(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基和炔基氧基是C2-C6-个碳原子的炔基氧基；C1-C6-个碳原子的N-烷酰基-和N，N′-二烷酰基甲酰胺基；C3-C6-个碳原子的N-烯酰基-和N，N′-二烯酰基甲酰胺基；C3-C6-个碳原子的N-炔酰基-和N，N′-二炔酰基甲酰胺基；C7-C16-个碳原子的N-芳基烷酰基-和N，N′-二芳基烷酰基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷酰基是C1-C6-个碳原子的烷酰基；C9-C16-个碳原子的N-芳基烯酰基-和N，N′-二芳基烯酰基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯酰基是C3-C6-个碳原子的烯酰基；C9-C16-个碳原子的N-芳基炔酰基-和N，N′-二芳基炔酰基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔酰基是C3-C6-个碳原子的炔酰基；4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂卓-2-基；
X是氧、硫、亚甲基或基团(X-R2)是H和
Y是氧或基团(Y-R4)是H；
以及该化合物药学上可用的酸及盐和易得的衍生物(如.酯或氨基酸衍生物的酰胺)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1是C1-C6-个碳原子的烷基；R2是C1-C6-个碳原子的烷基或C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；R3，R4和R6为氢；R5是CH(A)CO2B，其中A是氢；羟基；C1-C6-个碳原子的烷基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；氨基；或胍基；B是氢或C1-C6-个碳原子的烷基；R5还可以是甲酰胺基；C2-C7-个碳原子的(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-个碳原子的(烯基氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-个碳原子的(炔基氧羰基)甲酰胺基；C8-C17-个碳原子的(芳基烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷氧基是C1-C6-个碳原子的烷氧基；C9-C17-个碳原子的(芳基烯基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基氧基是C2-C6-烯基氧基；C9-C17-个碳原子的(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基氧基是C2-C6-个碳原子的炔基氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于X是氧。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物选自：
(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸，6α-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，6β-二苄氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，6β-氨基-4，5α-环氧-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，4，5α-环氧-6β-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，4，5α-环氧-6β-胍基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，4，5α-环氧-6α-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，4，5α-环氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇，1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6β-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}异脲，1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-环氧-6α-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-基}异脲，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸乙酯二盐酸盐，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸乙酯二盐酸盐，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6α-基氨基)乙酸二(四氟硼酸盐)，(4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙氧基-17-甲基吗啡喃-6β-基氨基)乙酸二(四氟硼酸盐)，(2′S)-2′-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸二(四氟硼酸盐)，{17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯，{17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6α-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯，{17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6β-基氨基}乙酸二盐酸盐；或者任何他们可药用的盐及易得的衍生物。
5.含有权利要求1至4之一所述的化合物和/或其药学上可用的酸或盐，或其他可药用的辅料的组合物。
6.作为药物的权利要求1至4所述的化合物。
7.权利要求1至4所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中应用。
8.权利要求1至4所述的化合物在制备治疗肠道疾病的药物，特别是大肠或小肠慢性炎症，腹泻或便秘药物中应用。
9.权利要求1至4所述的化合物在制备治疗风湿包括风湿性关节炎，骨关节炎，关节疼痛，椎关节强硬，腰痛，红斑狼疮，脊椎病的药物中应用。
10.权利要求1至4所述的化合物在制备治疗肿瘤、癌症、肥胖症的药物，用于移植手术抗排斥反应和防治肠梗塞的药物中的应用。
11.权利要求1至4所述的化合物在制备治疗戒除药物(如鸦片、可卡因、酒精)成瘾的药物，以及治疗心理疾病的药物中的应用。
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