JP2005516937A - 6−アミノ−モルフィナン誘導体、その製造法と適用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
さらに、R5およびR6は、同一または異なるものとすることができ、CH(A)CO2B(式中、Aは水素;ヒドロキシル;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);アミノ;C1−C6−アルキルアミノ;グアニジノ;C1−C6−アルキル−CO2Bを表し;かつBは水素;C1−C30−、好ましくはC1−C6−アルキル;C2−C30−、好ましくはC2−C6−アルケニル;C2−C30−、好ましくはC2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);フェニル;置換フェニル;CH2OCO−C1−C6−アルキル;CH(C1−C6−アルキル)OCO−C1−C6−アルキル;CH2OCOO−C1−C6−アルキル;CH(C1−C6−アルキル)OCOO−C1−C6−アルキル;CH2CON(C1−C6−アルキル)2;CH(C1−C6−アルキル)CON(C1−C6−アルキル)2;フタリジル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルを表す)を表し;
さらに、CH(A)SO3B(式中、AおよびBは上に定義された通りである)を表し;
またR5およびR6は、同一または異なるものとすることができ、イミノメチル、ホルムアミジニル、C1−C6−N−アルキル−およびN,N’−ジアルキルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルケニル−およびN,N’−ジアルケニルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルキニル−およびN,N’−ジアルキニルホルムアミジニル;C4−C16−N−シクロアルキルアルキル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルケニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルキニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−N−アリールアルキル−およびN,N’−ジアリールアルキルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−N−アリールアルケニル−およびN,N’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−N−アリールアルキニル−およびN,N’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C2−C7−N−アルキルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−N−アルケニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−N−アルキニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C8−C17−N−アリールアルキルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルオキシはC1−C6−アルキルオキシである);C9−C17−N−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルオキシはC2−C6−アルケニルオキシである);C9−C17−N−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルオキシはC2−C6−アルキニルオキシである);C1−C6−N−アルカノイル−およびN,N’−ジアルカノイルホルムアミジニル;C3−C6−N−アルケノイル−およびN,N’−ジアルケノイルホルムアミジニル;C3−C6−N−アルキノイル−およびN,N’−ジアルキノイルホルムアミジニル;C7−C16−N−アリールアルカノイル−およびN,N’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルキルである);C9−C16−N−アリールアルケノイル−およびN,N’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−N−アリールアルキノイル−およびN,N’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである);4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピン−2−イルも表す。
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸
6α−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
6β−ジベンジルアミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
6β−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
4,5α−エポキシ−6β−グアニジニル−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
4,5α−エポキシ−6α−グアニジニル−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール
1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア
1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル 二塩酸塩
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル 二塩酸塩
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸 ビス(テトラフルオロホウ酸塩)
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸 ビス(テトラフルオロホウ酸塩)
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシモルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシモルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸塩)
{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル
{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル
{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6β−イルアミノ}−酢酸 二塩酸塩。
式(I)で表される本発明の化合物は、以下の方法によって得ることができる。
(式中、R3は、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);アルコキシアルキル(アルコキシはC1−C6−アルコキシであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);CO2(C1−C6−アルキル)を表す。)
(式中、R3は上記の定義の通りであり;R2は、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C1−C6−アルカノイル;C3−C6−アルケノイル;C3−C6−アルキノイル;C7−C16−アリールアルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルカノイルである);C9−C16−アリールアルケノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−アリールアルキノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである)を表す。)
(式中、R2とR3は上記の通りに定義され;R1が水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表す。)
(式中、R1、R2およびR3は上記の通りに定義され;R4はC1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C1−C6−アルカノイル;C3−C6−アルケノイル;C3−C6−アルキノイル;C7−C16−アリールアルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルキルである);C9−C16−アリールアルケノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−アリールアルキノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである)を表す。)
(式中、R1、R2、R3およびR4は上記の通りに定義され;R5およびR6は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);CH(A)CO2Bを表す(式中、Aは水素;ヒドロキシル;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);アミノ;C1−C6−アルキルアミノ;グアニジノ;C1−C6−アルキルグアニジノ;C1−C6−アルキル−CO2Bを表し;Bは、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルがC2−C6−アルキニルである)を表す)。)
(式中、R1、R2、R3およびR4を上記の通りに定義され;R5およびR6は、同一でも異なってもよく、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);CH(A)CO2Bを表す(式中、Aは水素;ヒドロキシル;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);アミノ;C1−C6−アルキルアミノ;グアニジノ;C1−C6−アルキルグアニジノ;C1−C6−アルキル−CO2Bを表し;Bは水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表す))
(式中、R1、R2、R3およびR4は上記の通りに定義され;R5およびR6は、同一でも異なってもよく、水素;tert−ブトキシカルボニル(Boc)やベンジルオキシカルボニル(Z)などの保護基;C2−C7−アルキルオキシカルボニル;C3−C8−アルケニルオキシカルボニル;C3−C8−アルキニルオキシカルボニル;C8−C17−アリールアルキルオキシカルボニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルオキシはC1−C6−アルキルオキシである);C9−C17−アリールアルケニルオキシカルボニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルオキシはC2−C6−アルケニルオキシである);C9−C17−アリールアルキニルオキシカルボニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルオキシはC2−C6−アルキニルオキシである);C2−C7−アルカノイル;C8−C17−アラルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC2−C7−アルキルである);C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表す)
(式中、R1、R2、R3およびR4は上記の通りに定義され;R5は水素;例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Z)などの保護基;C2−C7−アルキルオキシカルボニル;C3−C8−アルケニルオキシカルボニル;C3−C8−アルキニルオキシカルボニル;C8−C17−アリールアルキルオキシカルボニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルオキシはC1−C6−アルキルオキシである);C9−C17−アリールアルケニルオキシカルボニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルオキシはC2−C6−アルケニルオキシである);C9−C17−アリールアルキニルオキシカルボニル(C6−C10−アリールであり、アルキニルオキシはC2−C6−アルキニルオキシである);C2−C7−アルカノイル;C8−C17−アラルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC2−C7−アルキルである);C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表し;nは2から4までの数を表す)
(式中、R1およびR3は上記の通りに定義され;R4はベンジル、トリ−(C1−C6−アルキル)シリルまたはトリス−(C7−C16−アリールアルキル)シリル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである)などの保護基である)
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物1)および(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物2)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸 セスキ(トリフルオロアセテート)(化合物3・1.5TFA)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸 セスキ(トリフルオロアセテート)(化合物4・1.5TFA)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物5)および(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物6)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物7・2HBF4)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物8・2HBF4)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物9)および(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物10)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物11・2HBF4)の合成
(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物12・2HBF4)の合成
6α−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール(化合物13)の合成
6β−ジベンジルアミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール(化合物14)の合成
6β−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール(化合物15)の合成
4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール(化合物16)の合成
4,5α−エポキシ−6β−グアニジニル−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール 二塩酸塩(化合物17・2HCL)の合成
4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール(化合物18)の合成
4,5α−エポキシ−6α−グアニジニル−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール 二塩酸塩(化合物19・2HCl)の合成
1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア(化合物20)の合成
1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア(化合物21)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル 二塩酸塩(化合物22・2HCl)および(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル 二塩酸塩(化合物23・2HCl)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物24)および(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物25)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物26・2HBF4)の合成
(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物27・2HBF4)の合成
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシモルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物28)の合成
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシモルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸 ビス(テトラフルオロホウ酸)(化合物29・2HBF4)の合成
3−ベンジルオキシ−17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−14β−ヒドロキシ−モルフィナン−6−スピロ−2’−1,3−ジオキソラン(化合物30)の合成
3−ベンジルオキシ−17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−14β−{[(E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}モルフィナン−6−スピロ−2’−1,3−ジオキソラン 塩酸塩(化合物31・HCl)の合成
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[3−(フェニルプロピル)オキシ]モルフィナン−6−スピロ−2’−1,3−ジオキソラン 塩酸塩(化合物32・HCl)の合成
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[3−(フェニルプロピル)オキシ]モルフィナン−6−オン 塩酸塩(化合物33・HCl)の合成
{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物34)および{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6β−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル(化合物35)の合成
(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物36)および(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル(化合物37)の合成
{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6β−イルアミノ}酢酸 二塩酸塩(化合物38・2HCl)の合成
オピオイドレセプター結合実験
鎮痛試験
ランダル・セリット試験
ラットにおける呼吸抑制試験
抗アロディニア(抗異痛症)効果の決定
a)フォンフレイ試験(機械的アロディニア)
b)冷水アロディニア試験(熱アロディニア)
ラット(200〜250g)の後足の皮膚にフォンフレイヘアでわずかに圧力(2〜60g)を加え、各種の時間間隔(物質投与後から5、15、30および60分後)における後ろ足払いのけ時間を調べた。被験物質は足底内(ipl)投与した。
熱刺激(冷水)を使用して、ラット(200〜300g)の後足の払いのけを誘発した。(物質投与後)5、15および30分後に、後足の払いのけ時間を検討した(J.C.Hunterら、Eur.J.Pharmacol.,1997年,324巻,153−160頁)。被験物質は足底内投与(ipl)した。
Claims (11)
- 式(I)
(式中、
R1は、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C1−C6−モノヒドロキシアルキル;C2−C6−ジヒドロキシアルキル;C3−C6−トリヒドロキシアルキル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表し;
R1に結合した窒素は、2個の置換基R1で4級化されることもでき、置換基R1は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第2の4級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル(Nオキサイド)およびアルコキシルを意味することができ;
R2は、以下のXの定義を条件に、水素;C1−C6−アルキル;C1−C6−モノヒドロキシアルキル;C2−C6−ジヒドロキシアルキル;C3−C6−トリヒドロキシアルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C2−C6−アルカノイル;C3−C6−アルケノイル;C3−C6−アルキノイル;C7−C16−アリールアルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルカノイルである);C9−C16−アリールアルケノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−アリールアルキノイル(アリールがC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである)を表し;
R3は、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);アルコキシアルキル(アルコキシはC1−C6−アルコキシであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);CO2(C1−C6−アルキル);CO2H;CH2OHを表し;
R4は、Yの定義を条件に、水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C2−C6−アルカノイル;C3−C6−アルケノイル;C3−C6−アルキノイル;C7−C16−アリールアルカノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルカノイルである);C9−C16−アリールアルケノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−アリールアルキノイル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである);イミノメチル、ホルムアミジニル、C1−C6−N−アルキル−およびN,N’−ジアルキルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルケニル−およびN,N’−ジアルケニルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルキニル−およびN,N’−ジアルキニルホルムアミジニル;C4−C16−N−シクロアルキルアルキル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルケニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルキニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−N−アリールアルキル−およびN,N’−ジアリールアルキルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである)を表し;
R5およびR6は、同一または異なるものとすることができ、
水素;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである)を表し;
さらに、CH(A)CO2B(式中、Aは水素;ヒドロキシル;C1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;C2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);アミノ;C1−C6−アルキルアミノ;グアニジノ;C1−C6−アルキル−CO2Bを表し;かつBは水素;C1−C30−、好ましくはC1−C6−アルキル;C2−C30−、好ましくはC2−C6−アルケニル;C2−C30−、好ましくはC2−C6−アルキニル;C4−C16−シクロアルキルアルキル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−シクロアルキルアルケニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−シクロアルキルアルキニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−アリールアルケニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−アリールアルキニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);フェニル;置換フェニル;CH2OCO−C1−C6−アルキル;CH(C1−C6−アルキル)OCO−C1−C6−アルキル;CH2OCOO−C1−C6−アルキル;CH(C1−C6−アルキル)OCOO−C1−C6−アルキル;CH2CON(C1−C6−アルキル)2;CH(C1−C6−アルキル)CON(C1−C6−アルキル)2;フタリジル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルを表す)を表し、
さらに、CH(A)SO3B(式中、AおよびBは上に規定された通りである)を表し、
また、イミノメチル、ホルムアミジニル、C1−C6−N−アルキル−およびN,N’−ジアルキルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルケニル−およびN,N’−ジアルケニルホルムアミジニル;C2−C6−N−アルキニル−およびN,N’−ジアルキニルホルムアミジニル;C4−C16−N−シクロアルキルアルキル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルケニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C5−C16−N−シクロアルキルアルキニル−およびN,N’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル(シクロアルキルはC3−C10−シクロアルキルであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C7−C16−N−アリールアルキル−およびN,N’−ジアリールアルキルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);C8−C16−N−アリールアルケニル−およびN,N’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルはC2−C6−アルケニルである);C8−C16−N−アリールアルキニル−およびN,N’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルはC2−C6−アルキニルである);C2−C7−N−アルキルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−N−アルケニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−N−アルキニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C8−C17−N−アリールアルキルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルオキシはC1−C6−アルキルオキシである);C9−C17−N−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルオキシはC2−C6−アルケニルオキシである);C9−C17−N−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびN,N’−ビス(アリールアルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルオキシはC2−C6−アルキニルオキシである);C1−C6−N−アルカノイル−およびN,N’−ジアルカノイルホルムアミジニル;C3−C6−N−アルケノイル−およびN,N’−ジアルケノイルホルムアミジニル;C3−C6−N−アルキノイル−およびN,N’−ジアルキノイルホルムアミジニル;C7−C16−N−アリールアルカノイル−およびN,N’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルカノイルはC1−C6−アルキルである);C9−C16−N−アリールアルケノイル−およびN,N’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケノイルはC3−C6−アルケノイルである);C9−C16−N−アリールアルキノイル−およびN,N’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキノイルはC3−C6−アルキノイルである);4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピン−2−イルも表す;
Xは酸素、硫黄またはメチレンであり、または基(X−R2)はHであり、かつ
Yは酸素であり、または基(Y−R4)はHである。)
である化合物、薬学的に許容される酸付加塩および容易に入手できる誘導体(例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド)。 - R1がC1−C6−アルキルを表し;R2がC1−C6−アルキルまたはC7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである)を表し;R3、R4およびR6が水素を表し;R5がCH(A)CO2B(式中、Aは水素;ヒドロキシル;C1−C6−アルキル;C7−C16−アリールアルキル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルはC1−C6−アルキルである);アミノ;またはグアニジノを表し;Bは水素またはC1−C6−アルキルを表す)を表し;R5はさらにホルムアミジニル;C2−C7−(アルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−(アルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C3−C8−(アルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル;C8−C17−(アリールアルキルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキルオキシはC1−C6−アルキルオキシである);C9−C17−(アリールアルケニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルケニルオキシはC2−C6−アルケニルオキシである);C9−C17−(アリールアルキニルオキシカルボニル)ホルムアミジニル(アリールはC6−C10−アリールであり、アルキニルオキシはC2−C6−アルキニルオキシである)であってもよい、請求項1に記載の化合物。
- Xが酸素である、請求項1または2に記載の化合物。
- (4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−プロピオン酸、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−プロピオン酸、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸、(2’S)−2’−(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−3’−フェニルプロピオン酸、6α−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、6β−ジベンジルアミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、6β−アミノ−4,5α−エポキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、4,5α−エポキシ−6β−グアニジニル−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、4,5α−エポキシ−6α−グアニジニル14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール、1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6β−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア、1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2−{4,5α−エポキシ−6α−[N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジニル]−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−イル}−イソウレア、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸−tert−ブチルエステル、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6α−イルアミノ)−酢酸ビス(テトラフルオロホウ酸塩)、(4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−エトキシ−17−メチルモルフィナン−6β−イルアミノ)−酢酸ビス(テトラフルオロホウ酸塩)、(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシ−モルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシモルフィナン−6β−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸ビス(テトラフルオロホウ酸塩)、{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル、{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ}−酢酸−tert−ブチルエステル、(2’S)−2’−(17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6α−イルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸−tert−ブチルエステル、{17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14β−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−モルフィナン−6β−イルアミノ}−酢酸二塩酸塩;またはそれらの薬学的に許容される任意の塩もしくは容易に入手できる誘導体から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体物質と、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される酸付加塩とを含む組成物。
- 医薬品としての請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛治療用医薬品の製造のための請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の適用。
- 腸疾患、特に、小腸および大腸の慢性炎症(過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病)、下痢または便秘の治療用の医薬品製造への請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の適用。
- 関節リウマチ、骨関節炎、関節症、脊椎症、腰痛、エリテマトーデス、脊椎関節症を含むリウマチ疾患の治療用の医薬品製造への請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の適用。
- 腫瘍および癌の治療用、ならびに、肥満および過体重の治療用、さらに、移植後の移植片の拒絶抑制用および腸閉塞(イレウス)の予防および治療用の医薬品製造への請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の適用。
- 例えばアヘン、コカインまたはアルコールへの薬物依存からの離脱用、および、精神疾患治療用の医薬品製造への請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の適用。
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