CN102317302B

CN102317302B - 吗啡-6-葡糖苷酸的双环衍生物，其制备方法及其在治疗中的用途

Info

Publication number: CN102317302B
Application number: CN200980156458.3A
Authority: CN
Inventors: A.德鲁巴拉; I.里波切; C.特雷坎特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2029-12-08
Also published as: CL2011001401A1; TN2011000277A1; EA201170791A1; ZA201104389B; HN2011001614A; AU2009326907A1; BRPI0923368A2; AR074578A1; ECSP11011107A; ES2470684T3; NI201100113A; CA2746701A1; MY153779A; TW201026313A; SG172070A1; US20110275580A1; CR20110317A; IL213380A0; MX2011006251A; CN102317302A

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：R1表示氢原子或基团(C₁-C₄)烷基；R2表示羟基、巯基、(C₁-C₄)烷氧基或(C₁-C₄)烷硫基；且n为等于1或2的整数，其碱或酸加成盐形式以及水合物或溶剂合物形式。本发明还涉及其制备方法及其在治疗中的用途。

Description

吗啡-6-葡糖苷酸的双环衍生物,其制备方法及其在治疗中的用途

发明领域

本发明涉及双环的吗啡-6-葡糖苷酸衍生物，其制备以及其在治疗和预防疼痛中的用途。

本发明的一个主题为式(I)化合物：

其中：

R1表示氢原子或基团(C₁-C₄)烷基，

R2表示羟基、巯基、基团(C₁-C₄)烷氧基或基团(C₁-C₄)烷硫基，和

n为等于1或2的整数，

其碱形式或酸加成盐的形式，以及水合物或溶剂合物的形式。

式(I)化合物可包括不对称碳。因此它们可以以两种对映异构体的形式存在。这些对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。

式(I)化合物包括异头碳(anomeric carbon)。它们可以以α或β端基异构体(anomer)的形式存在。所述α和β端基异构体及其混合物构成本发明的一部分。

式(I)化合物可以以碱形式或酸加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。

这些盐可用药学上可接受的酸制备，但是有用于例如纯化或分离式(I)化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。

式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或溶剂结合或组合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。

在本发明上下文中，适用以下定义：

-基团(C₁-C₄)烷基：含有1至4个碳原子的取代的或未取代的、直链的或支链的、饱和脂族基团；可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；

-羟基：-OH基团；

-巯基：基团-SH;

-基团(C₁-C₄)烷氧基：基团–O-(C₁-C₄)烷基，其中基团(C₁-C₄)烷基如上定义；可提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；

-基团(C₁-C₄)烷基硫(thio(C₁-C₄)alkyl)：其中基团(C₁-C₄)烷基如上定义的基团–S-(C₁-C₄)烷基；可提及的实例包括甲硫基(thiomethyl)、乙硫基(thioethyl)、丙硫基(thiopropyl)和丁硫基(thiobutyl)。

在本发明的式(I)化合物中，第一组化合物具有一个或多个以下特征：

-R1为氢原子，

-R2为羟基，且

-n等于2。

在本发明的式(I)化合物中，特别提及以下化合物：

-吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷。

制备方法

在下文中，术语“保护基”是指以下基团：其在合成中首先可保护活性官能团(例如羟基或胺)，然后在合成结束时再产生完整的活性官能团。保护基的实例以及保护和脱保护的方法可参考“Protective Groups in OrganicSynthesis”Greene等，2^nd Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。

在下文中，术语“离去基团”是指可通过异裂(breaking a heterolytic bond)失去电子对容易地从分子中脱除的基团。因此，该基团可例如，容易地在取代反应中被另一基团取代。该离去基团为例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基氧基(methanesulfonate)、苯磺酰基氧基(benzenesulfonate)、三氟甲磺酰基氧基(triflate)、乙酰氧基(acetate)等。离去基团的实例及其制备的参考文献可参考 “Advances in Organic Chemistry”,J.March,3^rd Edition,WileyInterscience,pp.310-316。

以下的反应方案1例示了具体实施例吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷的反应。

反应方案1

在第一步中，化合物(7)(其在吗啡环的3位具有保护基，例如新戊酰基，且在17位上具有羧酸乙酯基)可与化合物(6)(其预先用例如苯甲酰基保护，且异头碳上的羟基被活化，例如用亚氨代三氯乙酰基(trichloroacetimidategroup)–CNHCCl₃活化)偶合，得到化合物(8)。

该偶合反应可例如，在Lewis酸(例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf))的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在0至25℃的温度进行。

化合物(7)可例如，按照Portoghese et al.,J.Med.Chem.1972,15,208-210中所述的方法制备。

化合物(6)可通过活化化合物(5)的羟基获得。当活化基团为亚氨代三氯乙酰基(-CNHCCl₃)时，该反应可在三氯乙腈和强碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。

化合物(5)可通过化合物(4)的端基异构体的脱保护(anomeric deprotection)预先获得。例如，当保护基为苯甲酰基时，羟基的脱保护可在乙酸肼(NH₂NH₂·CH₃COOH)的存在下进行。

在第二步中，化合物(8)同时被还原和脱保护，例如在氢化铝锂的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在反应介质的回流温度进行，然后在无机酸(例如盐酸)的存在下分离。因此获得化合物(9)，其为通式(I)化合物的一个实施例。

本发明通过以下实施例以非限制性方式进行例示。

实施例

1.1.1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-α/β-D-葡萄糖醛酸腈(glucurononitrile)

在室温经30分钟向D-葡萄糖醛酰胺(25.0g,0.129mol)在吡啶(100mL)的悬浮液中加入苯甲酰氯(102mL,0.878mol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液。将反应介质在室温搅拌过夜，然后加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)。将有机相用1N盐酸溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3x200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。将残余物(黄色油状物)在乙醇(200mL)中研磨，得到端基异构体的混合物(43.4g,57%)，其为淡黄色结晶的形式。在氘代氯仿(CDCl₃)中的质子NMR谱显示α/β的比例为2/1。

熔点:209-212℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10-7.30(m,20Hα+20Hβ,H-芳香),6.88(d,1Hα,J3.5Hz,H-1α),6.57(d,1Hβ,J3.0Hz,H-1β),6.21(t,1Hα,J9.5Hz,H-3α),5.93(t,1Hα,J9.5Hz,H-4α),5.84(t,1Hβ,J4.0Hz,H-3β),5.71-5.65(m,1Hα+1Hβ,H-2α,H-4β),5.64(m,1Hβ,H-2β),5.16(d,1Hβ,J4.0Hz,H-5β),5.11(d,1Hα,J9.5Hz,H-5)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.5,165.1,164.8,164.6,164.3,163.8(C=O),134.4-128.0(C-芳香),115.3(C-6β),114.1(C-6α),90.9(C-1β),89.4(C-1α),69.3,69.2,69.0(C-2α,C-3α,C-4α),67.4(C-4β),66.7,66.5(C-2β,C-3β),61.9(C-5α),60.8(C-5β)。

质量：计算值：C₃₄H₂₅NO₉Na[M+Na]⁺614.1427，实测值：614.1422。

1.2.1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖

向预先制备的1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-α/β-D-葡萄糖醛酸腈(43.0g,72.8mmol)在甲苯(500mL)的溶液中加入双(三丁基锡)氧化物(3.70mL,7.26mmol)和叠氮三甲基硅烷(28.7mL,216mmol)。将反应介质在回流下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去且将残余物通过硅胶色谱(1:1至0:1环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖(27.0g,59%)，其为棕色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示α/β的比例为2/1。

熔点144-147℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.19-7.28(m,20Hα+20Hβ,H-芳香),7.06(d,1Hα,J3.5Hz,H-1α),6.50-6.44(m,1Hβ+1Hα,H-1β.H-3α),6.21(t,1Hβ,J9.0Hz,H-3β),6.13-6.01(m,2Hβ+1Hα,H-4β,H-4αH-2β),5.90-5.85(m,2Hα,H-2α,H-5α),5.66(d,1Hβ,J9.0Hz,H-5β)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.79,165.2,164.7(C=O,C=N),134.4-128.1(C-芳香),93.0(C-1β),89.9(C-1α),72.0,70.5,70.4,70.3,69.5(C-2α,C-2β,C-3α,C-3β,C-4α,C-4β),68.9(C-5β),67.0(C-5α)。

质量：计算值：C₃₄H₂₆N₄O₉Na[M+Na]⁺657.1597，实测值：657.1595。

1.3.1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4a)

1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4b)

将1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖(2)(3.0g,4.73mmol)和2-氯嘧啶(813mg,7.10mmol)在吡啶(38mL)中的溶液维持在回流搅拌过夜。

将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(3/7环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到异构体1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4a)(1.8g)和1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4b)(0.6g)的混合物，其为淡黄色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示：异构体1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4a)中α:β的比例为2/1且1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4b)中α:β的比例为7/3。

反应总产率为74%。

1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4a)的分析

Rf=0.55(1/4环己烷/乙酸乙酯)

熔点：175-179℃

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.93(m,1Hα,H-5’α或H-7’α),8.87(m,1Hβ,H-5’β或H-7’β),8.73(m,1Hα,H-5’α或H-7’α),8.64(m,1Hβ,H-5’β或H-7’β),8.22-7.25(m,20Hα+20Hβ,H-芳香),7.04(d,1Hα,J3.5Hz,H-1α),7.00(dd,1Hα,J4.0Hz,J7.0Hz,H-6’α),6.93(dd,1Hβ,J3.5Hz,J6.5Hz,H-6’β),6.57(t,1Hα,J9.5Hz,H-3α),6.52(d,1Hβ,J7.5Hz,H-1β),6.29(m,2Hβ,H-3β,H-4β),6.11-6.01(m,2Hα+1Hβ,H-4α,H-5α,H-2β),5.93(dd,1Hα,J3.5Hz,J10.0Hz,H-2α),5.90-5.86(m,1Hβ,H-5β)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ165.5,165.2,165.1,(C=O),164.6(C-3’β),164.4(C-3’α),155.1(C-8a’α,C-8a’β),154.2(C-5’α或C-7’α),154.0(C-5’β或C-7’β),140.3(C-5’β或C-7’β),140.1(C-5’α或C-7’α),134.4,134.2,133.8,133.7,133.5,132.5,132.4,130.2-128.3(C-芳香),110.4(C-6’α,C-6’β),93.0(C-1β),89.7(C-1α),71.5(C-2β或C-3β或C-4β或C-5β),70.6(C-2β或C-3β或C-4β或C-5β),70.4(C-2α),70.0(C-2β或C-3β或C-4β或C-5β),69.5(C-3α或C-4α),69.1(C-3α或C-4α),68.7(C-5β)。

质量：计算值：C₃₈H₂₉N₄O₉[M+H]⁺：685.1935，实测值：685.1953。

1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4b)的分析

Rf=0.65(1/4环己烷/乙酸乙酯)

熔点：188-190℃

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.80-8.71(m,2Hα+2Hβ,H-5’α,H-7’α,H-5’β,H-7’β),8.22-7.30(m,20Hα+20Hβ,H-芳香),7.10(dd,1Hα,J6.5Hz,J4.5Hz,H-6’α),7.07-7.02(m,1Hα+1Hβ,H-6’β,H-1α),6.47(m,1Hα+1Hβ,H-1β+H-3α),6.27-6.16(m,1Hα+2Hβ,H-4α,H-3β,H-4β),6.06(m,1Hβ,H-2β),5.89(dd,1Hα,J3.5Hz,J10.0Hz,H-2α),5.73(d,1Hα,J10.0Hz,H-5α),5.53(d,1Hβ,J9.0Hz,H-5β)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ165.8,165.6,165.3,165.0,164.8,164.5,164.2(C=O),164.0(C-2’α),163.8(C-2’β),155.3(C-3a’α,C-3a’β),155.1(C-7’α),155.0(C-7’β),136.0(C-5’α,C-5’β),134.0,133.7,133.4-133.2,130.2-128.2(C-芳香),110.7(C-6’α),110.6(C-6’β),92.9(C-1β),90.0(C-1α),72.5(C-3β或C-4β或C-5β),72.0(C-3β或C-4β或C-5β),71.3(C-4α),70.6(C-3α),70.3(C-2α),69.4(C-5α)。

质量：计算值：C₃₈H₂₉N₄O₉[M+H]⁺：685.2524，实测值：685.1953。

1.4.2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α/β-D-吡喃木糖(5b)

在0℃经10分钟向化合物1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4a)或1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-α/β-D-吡喃木糖(4b)(500mg,0.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(19mL)的溶液中分次加入乙酸肼(101mg,1.10mmol)。将反应介质在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。

将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(1/4环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α/β-D-吡喃木糖5(284mg,67%)，其为白色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示α:β的比例为4/1。

Rf=0.30(1/4环己烷/乙酸乙酯)

熔点：133-135℃

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，对于α端基异构体：δ8.77(dd,1H,J2.0Hz,J7.0Hz,H-5’或H-7’),8.69(m,1H,H-5’或H-7’),8.02-7.27(m,15H,H-芳香),7.04(m,1H,H-6’),6.43(t,1H,J10.0Hz,H-3),6.11(t,1H,J10.0Hz,H-4),5.95(d,1H,J3.5Hz,H-1),5.88(d,1H,J10.0Hz,H-5),5.49(dd,1H,J3.5Hz,J10.0Hz,H-2)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)，对于α端基异构体：δ165.8,165.7,165.0(C=O),164.9(C-2’),155.2(C-3a’),155.1(C-7’),136.1(C-5’),133.2-132.9,129.3-128.2(C-芳香),110.8(C-6’),90.8(C-1),72.2(C-2),71.7(C-4),70.5(C-3),66.3(C-5)。

质量：计算值：C₃₁H₂₅N₄O₈[M+H]⁺：581.1672，实测值：581.1661。

1.5.2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α-D-吡喃木糖基三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)(6)

在室温向2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α/β-D-吡喃木糖5(650mg,1.12mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(186μL,1.24mmol)，然后加入三氯乙腈(2.2ml,21.94mmol)。将反应介质在室温搅拌1.5小时。加入乙酸(70μL,1.22mmol)在水(7mL)中的溶液。分离各相，然后将有机相用水(7mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。

将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(二氧化硅预先通过用5%三乙胺的乙酸乙酯溶液洗涤进行中和)(1/1环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α-D-吡喃木糖基三氯乙酰亚胺酯(6)(565mg,70%)，其为黄色结晶的形式。

Rf=0.35(2/3环己烷/乙酸乙酯)

熔点：72-73℃

[α]²⁵ _D=117.2(c=0.1,CDCl₃)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.81-8.76(m,2H,H-5’,H-7’),8.69(s,1H,NH),8.00-7.29(m,15H,H-芳香),7.11(dd,1H,J4.0Hz,J7.0Hz,H-6’),7.00(d,1H,J3.5Hz,H-1),6.43(t,1H,J10.0Hz,H-3),6.20(t,1H,J10.0Hz,H-4),5.81(dd,1H,J3.5Hz,J10.0Hz,H-2),5.71(d,1H,J10.0Hz,H-5)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ165.6,165.3,164.7(C=O),164.0(C-2’),160.4(C=N),155.4(C-3a’),155.1(C-7’),135.9(C-5’),133.5-133.2,129.9-128.2(C-芳香),110.7(C-6’),93.3(C-1),71.1(C-4),70.6(C-2),70.1(C-3),69.4(C-5)。

1.6.3-O-新戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷(8)

向冷却至0℃的2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-α-D-吡喃木糖基三氯乙酰亚胺酯(6)(1.5g,2.07mmol)和3-O-新戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡(7)(738mg,1.73mmol)在二氯甲烷(24mL)的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.2mL,6.61mmol)。

将反应介质在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。

加入Hünig’s碱(1.1mL)，并将混合物搅拌15分钟，然后在减压下浓缩至干。残余物通过硅胶色谱(1/4环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物3-O-新戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷(8)(470mg,31%)，其为黄色结晶的形式。

Rf=0.45(1/4环己烷/乙酸乙酯)

熔点：171.5℃

[α]²⁵ _D=-65.3(c=0.5,CDCl₃)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.80(dd,1H,J2.0Hz,4.0Hz,H-5”或H-7”),8.75(dd,1H,J2.0Hz,7.0Hz,H-5”或H-7”),8.02-7.29(m,15H,H-芳香),7.10(dd,1H,J4.0Hz,J7.0Hz,H-6”),6.71(d,1H,J8.0Hz,H-1),6.52(d,1H,J8.0Hz,H-2),6.21(m,1H,H-4’),5.95(t,1H,J9.0Hz,H-3’),5.75-5.69(m,2H,H-2’,H-8),5.47(d,1H,J7.0Hz,H-1’),5.34(d,1H,J9.5Hz,H-5’),5.23(m,1H,H-7),4.98(d,1H,J5.5Hz,H-5),4.93(m,1H,H-9),4.46(m,1H,H-6),4.20-4.05(m,2H,OCH₂CH₃),3.99(m,1H,H-16a),3.00(m,1H,H-16b),2.90-2.70(m,2H,H-10),2.48(m,1H,H-14),1.88(m,2H,H-15),1.31-1.25(m,12H,C(CH₃)₃,OCH₂CH₃)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ165.7,165.2,164.7(C=O),155.4(C-3a’’),154.9(C-7’’),136.0(C-5’’),133.1-128.2(C-芳香),122.2(C-1),119.2(C-2),110.6(C-6’’),99.4(C-1’),89.9(C-5),73.0(C-6),72.7(C-3’),72.2(C-2’),71.3(C-4’,C-5’),61.5(OCH₂CH₃),49.8(C-9),44.3(C-13),39.8(C-14),37.2(C-16),35.3(C-15),30.0(C-10),27.2(C(CH₃)₃),14.7(OCH₂CH₃)。

质量：计算值：C₅₅H₅₂N₅O₁₃[M+H]⁺：990.356，实测值：990.3596。

1.7.吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷(9)

向氢化铝锂(140mg,3.69mmol)在四氢呋喃(6mL)的悬浮液中加入化合物3-O-新戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2,3,4-三-O-苯甲酰基-5-C-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷(8)(250mg,0.28mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。

将反应介质回流下搅拌1小时。加入乙酸乙酯破坏过量的氢化铝锂，然后通过加入1N盐酸溶液将介质调节为pH1。将反应介质浓缩至干。将残余物首先在反相色谱柱(纯H₂O，然后80/20(H₂O+1%三氟乙酸)/乙腈)上纯化，以除去盐。

通过反相制备型色谱(95/5至20/80梯度的(H₂O+0.1%三氟乙酸)/乙腈)进行第二次纯化，得到吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷(9)，其为白色结晶的形式(61mg,40%)。

熔点：201℃

[α]²³ _D=-118.4(c=0.5,甲醇)

¹H NMR(300MHz,D₂O)：δ6.80(d,1H,J8.0Hz,H-1),6.72(d,1H,J8.0Hz,H-2),5.83(m,1H,H-8),5.43(m,1H,H-7),5.36(m,1H,H-5’’),5.29(d,1H,J5.5Hz,H-5),4.91(d,1H,J8.0Hz,H-1’),4.52(m,1H,H-6),4.51(d,1H,J9.5Hz,H-5’),4.32-4.20(m,2H,H-9,H-6”a),4.10(m,1H,H-6”b),3.78(t,1H,J9.5Hz,H-4’),3.68(t,1H,J9.5Hz,H-3’),3.53(dd,1H,J8.0Hz,J9.5Hz,H-2’),3.40(m,1H,H-16a),3.25(m,1H,H-10a),3.12(m,1H,H-16b),3.05-2.89(m,5H,H-10b,H-14,NCH₃),2.35-2.11(m,4H,H-15,H-7”)。

¹³C NMR(75MHz,D₂O)：δ131.2(C-8),126.1(C-7),120.5(C-2),117.8(C-1),102.5(C-1’),88.3(C-5),74.9(C-3’),73.7(C-6),72.9(C-2’),71.7(C-4’),71.1(C-5”),70.4(C-5’),60.6(C-9),47.2(C-16),40.9(NCH₃),40.1(C-6”),38.5(C-14),32.4(C-15),26.2(C-7”),20.9(C-10)。

质量：计算值：C₂₇H₃₄N₅O₈[M+H]⁺：556.2407，实测值：556.3278。

生物活性

对本发明化合物进行了药理学试验，以确定其镇痛作用。

进行了包括测量本发明化合物对伤害反射响应(nociceptive reflexresponse)的体内活性的测试。在该方法中，测量动物的伤害反射响应的潜伏时间作为疼痛的指标。

“甩尾(Tail-Flick)”测试

操作

通过“甩尾”测试的方式，在雄性Swiss小鼠(Iffa Credo)中测定镇痛活性。该测试根据疼痛的热刺激(红外光源)导致动物移动尾巴的本能的伤害反射。所述“甩尾”测试(D’Amour-Smith test,1941,Pharmacol.Exp.Ther.；72:74-79)由以下组成：给药产物后，将小鼠的尾巴放置在红外光源的焦点处，以产生伤害性热刺激(表面温度约为55-60℃)。在给药产物后20分钟至120分钟的不同时间，以双重复制方式测量小鼠的反应时间(RT)(光束接通时与小鼠移动尾巴时之间的潜伏时间)。调整热强度，使得对照动物中的移动反射在0.5至3.5秒，且任意地代表最小止痛的标准(0%)。对各小鼠，在给药产物前进行两次反应时间测量，以建立基线测量时间。选择8秒的最大时间作为最大反应时间，以避免烧灼动物产生组织伤害，且任意地代表最大止痛的标准(100%)。相对于未接受任何治疗的对照动物，该反应时间被镇痛药延长。该产物皮下和口服给药，剂量为1.25至30mg/kg。

结果

由以下数据表示本发明化合物获得的结果：

-各个化合物(在测试剂量)获得的镇痛活性的最大百分比(%MPE最大指数)，

-ED₅₀(以mg/kg表示)，其对应于各个化合物获得50%镇痛的有效剂量；该值在给药化合物后的指定时间计算；和

-在给定剂量的镇痛作用的持续时间。

通过以下公式确定镇痛活性的百分比(%MPE)：

%MPE=(RT给药后–RT给药前)*100/(RT最大值–RT给药前)。

在皮下评价其活性的最有活性的化合物中，例如，吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷在1.25mg/kg的剂量具有80%的最大镇痛活性百分比(%MPE最大指数)，且低于1.25mg/kg的ED₅₀(在给药后60分钟测得)。该镇痛作用是持久的，且经该给药途径持续超过120分钟。

由此可见，本发明化合物具有镇痛活性。

因此，本发明化合物可用于制备药物，尤其制备计划治疗或预防疼痛的药物。

因此，根据另一方面，本发明的一个主题为药物，其包括式(I)化合物，或其与药学上可接受的酸形成的加成盐，或水合物或溶剂合物。

这些药物具有治疗用途，尤其在治疗和预防急性或慢性疼痛，尤其外周痛或与炎性疾病(例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病以及过敏性肠综合征)有关的疼痛、神经性疼痛、肌肉痛、骨痛、术后疼痛或偏头痛-相关疼痛、腰痛，以及癌症-相关、糖尿病-相关或AIDS-相关疼痛。

本发明化合物还作为镇痛剂用于治疗性功能障碍，尤其用于治疗雄性早泄。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为有效成分的本发明化合物。这些药物组合物包含有效量的至少一种本发明化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据药学形式和所需的给药方式，从本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择所述赋形剂。

在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、表面局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的有效成分，或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以以单位给药形式，以与标准药学赋形剂的混合物，给予人或动物用于治疗上述病症或疾病。

给药的合适单位形式包括口服剂型，例如片剂、软和硬明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内和吸入给药形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉注射给药形式，直肠给药形式和埋植剂。对于表面局部应用，本发明化合物可以以霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。

通过实例的方式，以片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包括以下成分：

根据另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。

Claims

1.下式化合物

其中

所述化合物为吗啡-6-基-5-C-(5-羟基-4,5,6,7-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷，

其为碱形式或酸加成盐的形式。

2.药物，其特征在于其包括权利要求1的化合物，或该化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐。

3.药物组合物，其特征在于其包括权利要求1化合物，或该化合物药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

4.权利要求1化合物在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。