KR20110091536A - 모르핀-６-글루쿠로니드의 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도 - Google Patents

모르핀-６-글루쿠로니드의 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20110091536A KR1020117013251A KR20117013251A KR20110091536A KR 20110091536 A KR20110091536 A KR 20110091536A KR 1020117013251 A KR1020117013251 A KR 1020117013251A KR 20117013251 A KR20117013251 A KR 20117013251A KR 20110091536 A KR20110091536 A KR 20110091536A
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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산-부가 염 형태뿐 아니라, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00019

(상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내며,
R2는 히드록실 기, 티올 기, (C1-C4)알킬옥시 기 또는 티오(C1-C4)알킬 기를 나타내며,
n은 1 또는 2의 정수임).

Description

모르핀-６-글루쿠로니드의 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도{BICYCLIC DERIVATIVES OF MORPHINE-6-GLUCURONIDE, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 비시클릭 모르핀-6-글루쿠로니드 유도체, 그의 제조 방법 및 통증의 치료 및 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 대상은 염기 형태 또는 산-부가 염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 해당하는 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내며,
R2는 히드록실 기, 티올 기, (C1-C4)알킬옥시 기 또는 티오(C1-C4)알킬 기를 나타내며,
n은 1 또는 2의 정수임).
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 이는 2종의 거울상이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 아노머 탄소를 포함한다. 이는 α 또는 β 아노머의 형태로 존재할 수 있다. α 및 β 아노머 및 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산-부가 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 생성될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 분리하기에 유용한 기타 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합 또는 조합의 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에서는 하기 정의를 적용하고자 한다:
- (C1-C4)알킬 기: 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환, 선형 또는 분지형 포화 지방족 기; 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 기를 들 수 있으며;
- 히드록실 기: -OH 기;
- 티올 기: -SH 기;
- (C1-C4)알킬옥시 기: (C1-C4)알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-(C1-C4)알킬 기; 언급할 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부틸옥시 기를 들 수 있으며;
- 티오(C1-C4)알킬 기: (C1-C4)알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -S-(C1-C4)알킬기; 언급할 수 있는 예로는 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필 및 티오부틸 기를 들 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다:
- R1이 수소 원자이며,
- R2가 히드록실 기이고,
- n이 2이다.
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 들 수 있다:
- 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드.
제조 방법
이하에서, 용어 "보호기"는 첫째로는 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 합성중에 보호할 수 있으며, 둘째로는 반응하지 않은 반응성 관능기를 합성 종료후 부활시킬 수 있는 기를 의미한다. 보호기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.
이하에서, 용어 "이탈기"는 전자쌍을 잃으면서, 불균일 결합을 분해하여 분자로부터 용이하게 분해될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응중에 또 다른 기로 용이하게 치환될 수 있다. 이와 같은 이탈기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조를 위한 참조는 문헌[Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제시된다.
하기 반응식 1은 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드의 특정예에 대한 반응을 예시한다.
<반응식 1>
Figure pct00002
제1 단계에서, 모르핀 고리의 위치 3에서 보호기, 예를 들어 피발로일 기를 갖고 그리고 위치 17에서 에틸 카르복실레이트 기를 갖는 화합물(7)은 예를 들어 벤조일 기로 미리 보호되고 그리고 아노머 탄소의 히드록실 관능기가 예를 들어 트리클로로아세트이미데이트 기 -CNHCCl3로 활성화된 화합물(6)과 결합되어 화합물(8)을 생성할 수 있다.
커플링 반응은 예를 들어 루이스산, 예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)의 존재하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 실시할 수 있다.
화합물(7)은 예를 들어 문헌[Portoghese et al., J. Med. Chem. 1972, 15, 208-210]에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다.
화합물(6)은 화합물(5)의 히드록실 관능기를 활성화시켜 얻을 수 있다. 활성화기가 트리클로로아세트이미데이트 -CNHCCl3 기인 경우, 반응은 트리클로로아세토니트릴 및 강염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실시될 수 있다.
화합물(5)은 화합물(4)의 아노머 탈보호에 의하여 미리 얻을 수 있다. 예를 들어 보호기가 벤조일 기를 나타내는 경우, 히드록실 기의 탈보호는 히드라진 아세테이트(NH2NH2·CH3COOH)의 존재하에서 실시될 수 있다.
제2 단계에서, 화합물(8)을 예를 들어 수소화리튬알루미늄의 존재하에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 반응 매체의 환류 온도에서 동시에 환원 및 탈보호시킨 후, 무기 산, 예컨대 염산의 존재하에서 분리하였다. 그리하여 화학식 I의 화합물의 예인 화합물(9)을 얻었다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 비제한적인 방식으로 예시될 것이다.
실시예
1.1. 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-α/β-D-글루쿠로노니트릴
Figure pct00003
실온에서 피리딘(100 ㎖) 중의 D-글루쿠론아미드(25.0 g, 0.129 mol)의 현탁액에 30 분에 걸쳐 디클로로메탄(90 ㎖) 중의 염화벤조일 용액(102 ㎖, 0.878 mol)을 첨가하였다. 반응 매체를 밤새 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 1N 염산 용액(200 ㎖), 탄산수소나트륨 포화 용액(3×200 ㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(200 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물(황색 오일)을 에탄올(200 ㎖) 중에서 분쇄시켜 아노머의 혼합물(43.4 g, 57%)을 담황색 결정의 형태로 얻었다. 중수소화 클로로포름, CDCl3 중의 양성자 NMR 스펙트럼에 의하면 α/β의 비가 2/1이었다.
융점: 209-212℃.
Figure pct00004
1.2. 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-(테트라졸-5-일)-α/β-D-크실로피라노스
Figure pct00005
톨루엔(500 ㎖) 중의 상기 생성한 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-α/β-D-글루쿠로노니트릴(43.0 g, 72.8 mmol)의 용액에 비스(트리부틸주석) 옥시드(3.70 ㎖, 7.26 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(28.7 ㎖, 216 mmol)를 첨가하였다. 반응 매체를 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(1/1로부터 0/1 시클로헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-(테트라졸-5-일)-α/β-D-크실로피라노스(27.0 g, 59%)를 갈색 결정의 형태로 얻었다. CDCl3 중의 양성자 NMR 스펙트럼에 의하면 α/β 비가 2/1이었다.
융점 144-147℃.
Figure pct00006
1.3. 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4a)
1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4b)
Figure pct00007
피리딘(38 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-(테트라졸-5-일)-α/β-D-크실로피라노스(2)(3.0 g, 4.73 mmol) 및 2-클로로피리미딘(813 ㎎, 7.10 mmol)의 용액을 밤새 교반하면서 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(3/7 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 이성질체 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4a)(1.8 g) 및 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4b)(0.6 g)의 혼합물을 담황색 결정의 형태로 얻었다. CDCl3 중의 양성자 NMR 스펙트럼에 의하면 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4a)의 경우 α:β 비가 2/1이었으며, 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4b)의 경우 7/3이었다.
전체 반응 수율은 74%이다.
1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4a)에 대한 분석
Rf=0.55(1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)
융점: 175-179℃
Figure pct00008
1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4b)에 대한 분석
Rf=0.65(1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)
융점: 188-190℃
Figure pct00009
1.4. 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α/β-D-크실로피라노스(5b)
Figure pct00010
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(19 ㎖) 중의 화합물 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4a) 또는 1,2,3,4-테트라-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-α/β-D-크실로피라노스(4b)(500 ㎎, 0.73 mmol)의 용액에 히드라진 아세테이트(101 ㎎, 1.10 mmol)를 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 매체를 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α/β-D-크실로피라노스(5)(284 ㎎, 67%)를 백색 결정의 형태로 얻었다. CDCl3 중의 양성자 NMR 스펙트럼에 의하면 α:β 비가 4/1이었다.
Rf=0.30 (1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)
융점: 133-135℃.
Figure pct00011
1.5. 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α-D-크실로피라노실 트리클로로아세트이미데이트(6)
Figure pct00012
실온에서 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α/β-D-크실로피라노스(5)(650 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(186 ㎕, 1.24 mmol)에 이어서 트리클로로아세토니트릴(2.2 ㎖, 21.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 매체를 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(7 ㎖) 중의 아세트산(70 ㎕, 1.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 물(7 ㎖)로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트중의 트리에틸아민 5% 용액으로 세정하여 미리 중화시킨 실리카)(1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α-D-크실로피라노실 트리클로로아세트이미데이트(6)(565 ㎎, 70%)를 황색 결정의 형태로 얻었다.
Rf=0.35(2/3 시클로헥산/에틸 아세테이트)
융점: 72-73℃
Figure pct00013
1.6. 3-O-피발로일-N-에톡시카르보닐노르모르핀-6-일 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드(8)
Figure pct00014
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(24 ㎖) 중의 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-α-D-크실로피라노실 트리클로로아세트이미데이트(6)(1.5 g, 2.07 mmol) 및 3-O-피발로일-N-에톡시카르보닐노르모르핀(7)(738 ㎎, 1.73 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.2 ㎖, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 매체를 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휴니그(Huenig) 염기(1.1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 3-O-피발로일-N-에톡시카르보닐노르모르핀-6-일 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드(8)(470 ㎎, 31%)를 황색 결정 형태로 얻었다.
Rf=0.45(1/4 시클로헥산/에틸 아세테이트)
융점: 171.5℃.
Figure pct00015
1.7. 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드(9)
Figure pct00016
테트라히드로푸란(6 ㎖) 중의 수소화리튬알루미늄(140 ㎎, 3.69 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란(6 ㎖) 중의 화합물 3-O-피발로일-N-에톡시카르보닐노르모르핀-6-일 2,3,4-트리-O-벤조일-5-C-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드(8)(250 ㎎, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 매체를 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 과량의 수소화리튬알루미늄을 분해시키고, 매체에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 반응 매체를 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 우선 역상 크로마토그래피 컬럼[순수한 H2O에 이어서 80/20(H2O+1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴]상에서 정제하여 염을 제거하였다. 역상 정제용 크로마토그래피[95/5로부터 20/80 구배의 (H2O+0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴]에 의한 2차 정제로 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드(9)를 백색 결정의 형태로 얻었다(61 ㎎, 40%).
융점: 201℃.
Figure pct00017
생물학적 활성
본 발명에 의한 화합물은 진통 효과를 측정하기 위한 약리 작용 실험을 실시하였다.
통각 반사 반응에 대한 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 측정하는 것으로 이루어진 테스트를 실시하였다. 이러한 접근법에서, 동물의 통각 반사 반응의 잠복기는 통증 지시로서 측정하였다.
"꼬리 치기" 테스트
절차
진통 활성은 "꼬리 치기" 테스트에 의하여 스위스 마우스[이파 크레도(Iffa Credo)] 수컷에서 측정하였다. 이러한 테스트는 고통스러운 열 자극(적외선 공급원)에 의하여 야기되는 동물의 꼬리 이동의 자발적인 통각 반사에 기초한다. "꼬리 치기" 테스트[D'Amour-Smith test, 1941, Pharmacol. Exp. Ther.; 72: 74-79]는 제품의 투여후 통각 열 자극(표면 온도 약 55℃ 내지 60℃)을 생성하도록 적외선 공급원의 초점에 마우스의 꼬리를 놓는 것으로 이루어진다. 마우스의 반응 시간(RT)(라이트 비임을 작동시킨 때의 시간 및 마우스가 꼬리를 움직인 때의 시간 사이의 잠복기)은 제품의 투여후 20 분 내지 120 분 범위내의 상이한 시간에서 2회 측정하였다. 열 강도는 이러한 이동 반사가 대조군 동물에서 0.5 내지 3.5 초가 되도록 조절하며, 이는 임의로 최소 진통에 대한 기준(0%)을 나타낸다. 각각의 마우스에게 제품을 투여전 반응 시간 측정을 2회 실시하여 기준 측정 시간을 설정한다. 동물에게 불이 붙어 조직 손상을 야기하지 않도록 8 초의 최대 시간을 최대 반응 시간으로 선택하고, 이는 임의로 최대 진통에 대한 기준(100%)을 나타낸다. 반응 시간은 어떠한 처치도 받지 않은 대조군 동물에 비하여 진통제에 의하여 증가되었다. 제품을 1.25 내지 30 ㎎/㎏의 투여량으로 피하 및 경구 투여하였다.
결과
본 발명의 화합물에 대하여 얻은 결과를 하기의 데이타에 의하여 나타낸다:
- 각각의 화합물(테스트 투여량)에 대하여 얻은 진통 활성의 최대 백분율(% MPE max 지수),
- 50% 진통을 얻은 각각의 화합물에 대한 유효 투여량에 해당하는 ED50(㎎/㎏으로 나타냄)(이는 화합물의 투여후 소정 시간에서 계산함); 및
- 소정 투여량에서의 진통 작용 기간.
진통 활성 백분율(% MPE)은 하기의 수학식으로 결정한다:
% MPE=(RT투여후- RT투여전)*100/(RTmax - RT투여전)
활성을 피하로 평가한 활성이 가장 큰 화합물 중에서, 예를 들면 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드는 최대 진통 활성 비율(% MPE max 지수)이 1.25 ㎎/㎏의 투여량에 대하여 80%이며, 투여후 60 분에서 측정한 ED50은 1.25 ㎎/㎏ 미만이다. 진통 효과는 투여 경로를 통하여 120 분 초과의 경우 끊임없이 장기간 지속된다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물은 진통 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 약제, 특히 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 산과의 그의 부가 염 또는 대안으로 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
이러한 약제는 급성 또는 만성 통증, 특히 말초 통증 또는 염증성 질환, 예컨대 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병 및 과민성 대장 증후군과 관련된 통증, 신경병증, 근육, 골, 수술후 또는 편두통 관련 통증, 허리 통증 및 암 관련, 당뇨병 관련 또는 AIDS 관련 통증의 치료 및 예방에서의 치료적 용도를 갖는다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 성기능 장애의 치료, 특히 남성의 조루증의 치료에서 진통제로서의 용도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 1종 이상의 본 발명에 의한 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 투여의 목적하는 유형에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국소적, 기관내, 비내, 경피, 직장 또는 안내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 단위 투여 제형내에 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 상기 질병 또는 질환의 치료를 위하여 사람 및 동물에게 투여될 수 있다.
투여의 적절한 단위 제형은 경구 제형, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 액제 또는 현탁제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 및 흡입의 투여 제형, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내의 투여 제형, 직장 투여 제형 및 임플란트를 포함한다. 국소 투여의 경우, 본 발명에 의한 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션에 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 의한 화합물의 단위 투여 제형은 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 의한 화합물 50.0 ㎎
만니톨 223.75 ㎎
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 ㎎
옥수수 전분 15.0 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 ㎎
스테아르산마그네슘 3.0 ㎎
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 의한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시한 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (6)

  1. 염기 형태 또는 산-부가 염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00018

    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내며,
    R2는 히드록실 기, 티올 기, (C1-C4)알킬옥시 기 또는 티오(C1-C4)알킬 기를 나타내며,
    n은 1 또는 2의 정수임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    - R1이 수소 원자이고,
    - R2가 히드록실 기이며;
    - n이 2인 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 모르핀-6-일 5-C-(5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-β-D-크실로피라노시드인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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