TW201026313A - Bicyclic morphine-6-glucuronide derivatives, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

Bicyclic morphine-6-glucuronide derivatives, preparation and therapeutic use thereof Download PDF

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TW201026313A TW098142583A TW98142583A TW201026313A TW 201026313 A TW201026313 A TW 201026313A TW 098142583 A TW098142583 A TW 098142583A TW 98142583 A TW98142583 A TW 98142583A TW 201026313 A TW201026313 A TW 201026313A
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Alain Dlubala
Isabelle Ripoche
Claire Trecant
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Sanofi Aventis
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Description

201026313 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 &苷衍生物 本發明係關於一種雙環嗎-6-葡萄糖酸 其製備及其治療及預防疼痛之用途。 【發明内容】 本發明之一個主題為呈鹼或呈酸加成鹽 v式及亦可呈 水合物或溶劑合物之形式之對應於下式（I)之化人物.
(I) 其中： R1表示氫原子或基團（Cl_C4)烷基， 團硫代（Cr R2表示羥基、巯基、基團（Ci_C4)烷氧基或基 C4)烧基，及 n為等於1或2的整數。 式⑴之化合物可包含不對稱碳原子。因此，其可呈兩 對映異構體之形式存在。該等對映異構體，及其混合 (包括外消旋混合物）係本發明之一部分。 式⑴之化合物可包含變旋異構碳原子。其可^或陳 異構體之形式存在。該等…變旋異構體及其混合物係 發明之一部分。 144937.doc 201026313 式（i)之化合物可呈鹼或呈酸加成鹽之形式存在。該等加 成鹽係本發明之《部分。 該等鹽可藉由醫藥可接受之酸進行製備，然而，適用於 例如純化或分離式（1)之化合物之其他酸之鹽亦係本發明之 一部分。 式（I)之化合物亦可呈水合物或溶劑合物之形式，亦即呈 與一個或多個水分子或與溶劑之結合或組合之形式存在。 • 該等水合物及溶劑合物亦係本發明之一部分。 在本發明之上下文中，應用如下定義： -基團（C^-C：4)烷基：經取代或未經取代之直鏈或分支鏈 飽和脂族基，其包含1至4個碳原子；可提及之實例包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基； •羥基：基團-OH ; -巯基：基團-SH ; -基團（CVCO烷氧基：基團-〇_(Cl_C4)烷基，其中基團 φ (Cl-C4)烧基為先前所定義；可能提及之實例包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基及丁氧基；及 •基團硫代（Ci-C4)烷基：基團S^Ct-Cd烷基，其中基團 (C1-C4)烧基為先前所定義；可能提及之實例包括硫代甲 基、硫代乙基、硫代丙基及硫代丁基。 在如本發明之式⑴之化合物中，第一組化合物具有一個 或多個如下特徵： • R1為風原子， • R2為經基，及 144937.doc 201026313 -η等於2。 在如本發明之式（I)之化合物中，特定而言可提及如下之 化合物： -嗎啡基5-C-(5-羥基-4,5,6,7-四氫[L2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶_2-基）-β-D-哌喃木糖苷。 製備方法 下文中，術語「離去基團」意指一個基團，首先，其可 在合成期間保護反應性官能基，諸如羥基或胺基，其次， 其可使完整的反應性官能基在合成結束時再生。保護美及 保護及脫除保護之方法之實例如「有機合成中之保護基」 ((Protective Groups in Organic Synthesis))，Greene等人第 二版（John Wiley & Sons, Inc.，New York)所示 〇 下文中，術語「離去基團」意指在失去一對電子下，很 容易經由不均勻鍵斷開而自分子上裂解之基團。例如，在 取代反應期間，該基團因此容易被另一個基團置換。該等 離去基團為例如，齒素或活化之羥基，諸如甲基磺酸根、 苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根等。離去基團之實例及 其製法之參考文獻如「有機化學之進展」（AdVanees in
Orgamc Chemistry)，j Mareh，第三版，顧巧 _叫“nee， pp· 3 10-316所示。 ’ 如下反應圖1列示嗎排-6_基5.-C-(5-羥基_4,5,6,7_四氫 [1，2,4]三唑并[1，5_a]嘧啶_2_基）-β-D-哌喃木糖苷之特定實 例之反應。 144937.doc -6 - 201026313 反應圖1
COjEt
TMSOTf
在第一步驟中，在嗎啡環之3位置帶有一個保護基，例 如特戊醯基，及在17位置帶有乙基羧酸酯基之化合物（7)， 可與例如藉由苯曱醯基預先保護及例如藉由三氣乙醯亞胺 酸根-CNHCC13活化其變旋異構碳原子上之羥基官能基之 化合物（6)偶聯，得到化合物（8)。
該偶聯反應可於例如，介於0與25°C之溫度間，在路易 斯酸（Lewis acid)之存在下，諸如三氟甲磺酸三甲基矽烷酯 (TMSOTf)，在溶劑，諸如二氯甲烧中進行。 化合物（7)，可根據例如Portoghese等人，J. Med. Chem. 1972, 15, 208-210中所述之方法製備。 化合物（6)可藉由化合物（5)之經基官能基活化而獲得。 當該活化基為三氯乙醯亞胺酸根-CNHCC13時，反應可在 三氯乙腈及強鹼，諸如1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯） 144937.doc 201026313 之存在下，在溶劑，諸如二氯曱烷中進行。 化合物（5)可預先透過化合物（4)之變旋異構性脫除保護 作用獲得。例如，當保護基為苯甲醯基時，羥基之脫除保 護作用可在肼乙酸（NH2NH2_CH3COOH)之存在下進行。 在第二步中，化合物（8)於反應介質之回流溫度下，例 如在氫化链銘之存在下，在溶劑，諸如四氫°夫喃中進行還 原並同時脫除保護，且然後，在礦物酸，諸如鹽酸之存在 下進行分離。因此得到化合物（9)，其為通式（I)化合物之 實例。 【實施方式】 本發明係藉由如下實例以非限制性之方式說明。 實例 1.1 1，2,3,4_四-Ο-苯甲醯基-α/β-D-葡萄糖醛腈
於室溫下，在30分鐘内，將苯甲醯氯（102 mL，0.878 mol)於二氯曱烷（90 mL)之溶液添加至D-葡萄糖醛醯胺 (25.0 g, 0.129 mol)於吡啶（100 mL)之懸浮液中。於室溫 下，將該反應介質攪拌一夜，然後添加二氣曱烷（200 mL) 及水（200 mL)。有機相係藉由1 N鹽酸溶液（200 mL)、飽和 破酸氫納溶液（3x200 mL)及飽和氣化鈉溶液（200 mL)洗 滌。該有機相係經過硫酸鈉乾燥然後減壓移去溶劑。在乙 醇（200 mL)中碾磨殘餘物（黃色油狀物）而得到呈淺黃色結 144937.doc 201026313 晶形式之變旋異構體混合物（43.4 g，57%)。於氘氯仿 CDC13中之質子NMR譜顯示α/β比為2/1。 熔點：209-212°C。 • !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.10-7.30 (m, 20Ηα+20Η β, H-aro), 6.88 (d, ΙΗα, J 3.5 Hz, Η-1α), 6.57 (d, 1H β, J 3.0 Hz, H-l β), 6.21 (t, ΙΗα, J 9.5 Hz, H-3a), 5.93 (t, lHa, J 9.5 Hz, H-4a), 5.84 (t, 1H β, J 4.0 Hz, H-3 β), 5.71-5.65 肇 (m, ΙΗα + ΙΗ β} H-2a, H-4 β), 5.64 (m, 1H β, H-2 β), 5.16 (d，1H β，J 4.0 Hz，H-5 β)，5.11 (d, lHa，J 9.5 Hz，H-5)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 165.5, 165.1, 164.8, 164.6, 164.3, 163.8 (C=0), 134.4-128.0 (C-aro), 115.3 (C-6 β), 114.1 (C-6a), 90.9 (C-l β), 89.4 (C-la), 69.3, 69.2, 69.0 (C-2 a, C-3 a, C-4 a), 67.4 (C-4 β), 66.7, 66.5 (C-2 β, C-3 β), 61.9 (C-5 a), 60.8 (C_5 β)。 C34H25N09Na [M+Na]+之質量計算值：614.1427，實驗 φ 值：614.1422 » 1.2 1，2,3,4-四-〇-苯甲醯基-5-C-(四唑-5-基）-α/p-D-哌喃 木糖
U
將雙（三丁基錫）氧化物（3.70 mL，7.26 mmol)及三甲基石夕 烧基疊氮化物（28.7 mL，216 mmol)添加至先前製得之 144937.doc -9· 201026313 1，2,3,4-四-Ο-苯甲醯基-α/β-D-葡萄糖醛腈（43.0 g，72.8 mmol)於曱苯（500 mL)之溶液中。回流下，將該反應介質 攪拌一夜。減壓移去溶劑，然後，殘餘物藉由矽膠層析法 (1/1至0/1之環己烷/乙酸乙酯）純化，得到呈棕色結晶形式 之1，2,3,4-四-Ο-本甲酿基- 5-C-(四〇坐-5-基）-α/β-D-略喃木糖 (27.0 g，59%)。於CDC13中之質子NMR譜顯示α/β比為2/1。 熔點：144-147°C。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.19-7.28 (m, 20Ηα+20Ηβ, H-aro), 7.06 (d, ΙΗα, J 3.5 Hz, H-la), 6.50-6.44 (m, 1Ηβ+1Ηα, Η-1β...Η-3α), 6.21 (t, ΙΗβ, J 9.0Hz, Η-3β), 6.13-6.01 (m, 2Ηβ+1Ηα, Η-4β, H-4a, Η-2β), 5.90-5.85 (m, 2Ha, H-2a，. H-5a), 5.66 (d，ΙΗβ，J 9.0 Hz, Η-5β)。 13C NMR (100 MHz，CDC13): δ 165.79，165.2，164.7 (C=0, C-N), 134.4-128.1 (C-aro), 93.0 (C-Ιβ), 89.9 (C-la), 72.0, 70.5, 70.4, 70.3, 69.5 (C-2a, C-2p, C-3a, 0-3β, C-4a, C-4β)，68·9 (05β)，67.0 (C-5a)。 C34H26N4〇9Na[M+Na]+之質量計算值：6571597，實驗 值：657.1595 。 1.3 Ϊ，2,3,4-四 _〇苯甲酿基-5-(：·([1，2,4Ι 三唑并[4,3-a]痛 咬-3-基）_a/p-D-派味木糖（4a) 1，2,3,4-四_0-苯甲醢基-5-(：-([1，2,41三唑并丨1，5_3]嘧啶-3- 基Va/p-D-n底喃木糖（4b) Ι 44937.doc -ΙΟ 201026313
使1，2,3,4四-〇_本甲酿基-5_c_(四唾巧 糖⑺a〇g，4.73職〇1)及2_氣嘴咬（813% =-底％木 吼唆（38mL)t之溶液維持於回流下，並㈣ _〇1)在 減塵移去溶劑’然後殘餘物藉切膠層析法二 燒/乙酸乙醋）純化，得到呈淺黃色結晶形式之(7之環已 Ο-苯甲醯基-5-C-(71 2 41 -山 #，’3,4-L(n，2,4]二 η坐并[4,3_a]鳴咬 _3 基） 喃木糖（4a)(1.8 g)與i，2,3,4•四苯甲酿基$ ， 四- 0底 混合物。於CDCl3中之質子NMR譜顯示異構體^从體 Ο-苯甲醯基-5心([1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧啶_3_基),七-哌 喃木糖（4a)之α: β比為2/1及異構體〗，^々四_〇苯甲醯基_ 5-C-([l，2,4]三嗤并_3_基广a/p_D锒味木糖⑽ 之a : β比為7/3。 反應總產率為74%。 1，2,3,4-四-0_苯甲醯基-5-C-([l，2,4]三嗤并[4,3-a】嘴唆_3_ 基）-α/β-D-旅喃木糖4a之分析
Rf=0.55(1/4之環己烷/乙酸乙酯）
熔點：175-179°C 】H NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.93 (m，ΙΗα，H-5'α或 H-7'α) 8,87 (m, ΙΗβ，H-5'β 或 H-7'β)，8.73 (m，ΙΗα，Η-5’α或 Η-7'α)， 144937.doc -Π - 201026313 8.64 (m，ΙΗβ,. Η·5，β或11-7,3)，8.22-7.25 (111，2011€1+201^，11-arc〇，7.04 (d，ΙΗα, J 3.5 Ηζ，Η-1α)，7.00 (dd，ΙΗα，J 4_0 Hz, J 7.0 Hz, H-6'α), 6.93 (dd, ΙΗβ, J 3.5 Hz, J 6.5 Hz, H-6'β), 6.57 (t, ΙΗα, J 9.5 Hz, H-3a), 6.52 (d, ΙΗβ, J 7.5 Hz, Η-1β), 6.29 (m, 2Ηβ, Η-3β, Η-4β), 6.11-6.01 (m, 2Ηα+1Ηβ, H-4a, Η-5α, Η-2β), 5.93 (dd, ΙΗα, J 3.5 Hz, J 10.0 Hz, H-2a)，5.90-5.86 (m, ΙΗβ，Η-5β) ° 13C NMR (100 MHz，CDC13): δ 165.5，165.2，165.1，（C = 〇)， 164.6 (C-3'β), 164.4 (C-3'a), 155.1 (C-8a'a, C-8a'p)} 154.2 (C-5'α 或 C-7’o〇，154.0 (C-5'β 或 C-7'β)，140.3 (C-5'β 或 C-7，β)，140.1 (C-5'α 或 C-7'α), 134.4, 134.2，133.8，133.7, 133.5, 132.5, 132.4, 130.2-128.3 (C-aro)5 110.4 (C-6'α, C-6’β)，93.0 (C-Ιβ)，89.7 (C-la)，71.5 (02β或 03β或 04β戒 05β)，70,6 ((：-2β 或 03β或(：-4β或 05β), 70.4 (C-2a)，70.0 (C-2p4C_30或 04β 或 ί：-5β), 69.5 (C-3a或 C-4a)，69.1 (〇 3a或 C-4a)，68.7 (05β)。 C38H29N4〇9 [M+H] +之質量計算值：685.1935，實驗值： 685.1953 ° 1，2,3,4-四-〇-苯曱醯基_5-C-([l，2,4】三唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-α/p-D-哌喃木糖4b之分析
Rf=0.65 (1/4之環己烷/乙酸乙酯）
熔點：188-190°C !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.80-8.71 (m, 2Ηα+2Ηβ, Η-5'a, H-7'a, H-5'β, H-7'β), 8.22-7.30 (m, 20Ηα+20Ηβ, Η- 144937.doc -12- 201026313 aro), 7.10 (dd, ΙΗα, J 6.5 Hz, J 4.5 Hz, H-6'α), 7.07-7.02 (m, 1Ηα+1Ηβ, H-6'β, Η-1α), 6.47 (m, 1Ηα+1Ηβ, Η-1β+Η3α), 6.27-6.16 (m, 1Ηα+2Ηβ, Η-4α, Η-3β,.Η-4β), 6.06 (m, ΙΗβ, ， Η-2β), 5.89 (dd, ΙΗα, J 3.5 Hz, J 10.0 Ηζ, Η-2α), 5.73 (d, ΙΗα, J 10.0 Ηζ，Η-5α)，5.53 (d，卿，J 9.0 Ηζ，Η-5β) ° 13C NMR (100 MHz, CDC13)： δ 165.8, 165.6, 165.3, 165.0, 164.8, 164.5, 164.2 (C=0), 164.0 (C-2'α), 163.8 (C-2'β), 155.3 (C-3a'a, C-3a'p), 155.1 (C-7'α), 155.0 (C-7'β), 136.0 (C-5'α, C-5'β), 134.0, 133.7, 133.4-133.2, 130.2-128.2 (C-aro), 110.7 (C-6'α), 110.6 (C-6'β), 92.9 (C-Ιβ), 90.0 (C-la), 72.5 (03β 或 04β或(：-5β)，72·0 (03β 或 04β 或(：-5β), 71.3 (C-4a), 70.6 (C-3a)，70.3 (C-2a)，69·4 (C-5a) » C38H29N409 [M+H]+之質量計算值：685.2524，實驗值： 685.1953。 1.4. 2,3,4-三-O-苯甲醯基-5-C-([l，2,4】三唑并[l，5-aj 嘧 癱 啶-2-基）-α/ρ-D-哌喃木糖（5b)
在〇°C下，於1〇分鐘内，將肼乙酸（1〇i mg, i·10 mm〇l)分 批添加至化合物1，2,3,4-四-Ο-苯曱酿基-5-C-([l，2,4]三坐并 [4,3-a]嘧啶-3-基）-α/β-D-哌喃木糖（4a)或1，2,3,4-四-0-苯甲 144937.doc •13- 201026313 -3-基）-α/β-D-n底喝木糖
(4b)(500 mg, 0.73 液中。於0°C下， 下，攪拌2小時。 減壓移去溶劑，然後，殘餘物係藉由矽膠層析法（1/4之 環己烷/乙酸乙酯）純化，得到呈白色結晶形式之2,3,4_三_ Ο-笨曱醯基-5-C-([l，2,4]二唑并[i，5_a]嘴咬 _2_基 喃木糖5(284 mg，67%)。於CDC13中之質子NMR譜顯示a : β比為4/1 »
Rf=0.30 (1/4之環己烷/乙酸乙酯）
熔點：133-135°C 變旋異構體 a之1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.77 (dd, 1H， J 2.0 Hz，J 7.0 Hz, H-5'或 H-7')，8.69 (m，1H，H-5,或 Η-7·), 8.02-7.27 (m, 15H, U-aro), 7.04 (m, 1H, H-6')s 6.43 (t, 1H, J 10.0 Hz, H-3), 6.11 (t, 1H, J 10.0 Hz, H-4), 5.95 (d, 1H, J 3.5 Hz, H-l), 5.88 (d, 1H, J 10.0 Hz, H-5), 5.49 (dd, 1H, J 3_5 Hz，J 10.0 Hz，H-2)。 變旋異構體a之丨3C NMR (100 MHz, CDC13): δ 165.8, 165.7, 165.0 (C=0), 164.9 (C-2'), 155.2 (C-3a'), 155.1 (C-7'), 136.1 (C-5'), 133.2-132.9, 129.3-128.2 (C-aro), 110.8 (C-6'), 90.8 (C-l), 72.2 (C-2), 71.7 (C-4), 70.5 (C-3), 66.3 (C- 5)。 C3丨H25N408 [M+H] +之質量計算值：581.1672;實驗值： 581.166卜 144937.doc -14- 201026313 1,5 2,3,4-三Ο-笨甲醯基-5-C-(丨1，2,4】三唑并[l，5-a】嘧啶 2-基）_a-D-哌喃木糖基三氣乙醯亞胺酸酯（6)
於室溫下，依次將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7_烯 ❿（186叫，1.24〇1«1〇1)、三氯乙腈（2.2!111，21.94 111111〇1)添加 至 2’3,4·二苯甲醯基-5-C-([l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 基）-α/β-D-派喃木糖5(65〇 mg，丄12 mm〇1)於二氯曱燒（Η mL)之溶液中。於室溫下，攪拌該反應介質1.5小時。添加 乙酸（70 pL，1.22 mmol)於水（7 mL)之溶液。使相分離，然 後藉由水（7 mL)洗滌有機相，接著經過硫酸鈉乾燥。 減壓移去溶劑，然後殘餘物係藉由矽膠層析法（預先藉 由5%三乙胺於乙酸乙酯之溶液洗滌而中和之二敦化 ❿ 矽）（1/1之環己烷/乙酸乙酯）純化，得到呈黃色結晶之2,3,4_ 三-0-苯甲醯基-5-C-([l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-tx-D- 0底喊木糖基三氯乙酿亞胺酸醋（6)(565 mg，
Rf=0.35(2/3環己烷/乙酸乙酯） 熔點：72-73°C [a]25D=117.2 (c=0.1, CDC13) !H NMR (400 MHz, CDC13)：5 8.81-8.76 (m, 2H, H-5', H-7'), 8.69 (s, 1H, NH), 8.00-7.29 (m, 15H, H-aro), 7.11 (dd, 1H, 144937.doc -15- 201026313 J 4.0 Hz, J 7.0 Hz, H-6'), 7.00 (d, 1H, J 3.5 Hz, H-l), 6.43 (t, 1H, J 10.0 Hz, H-3), 6.20 (t, 1H, J 10.0 Hz, H-4), 5.81 (dd, 1H, J 3.5 Hz, J 10.0 Hz, H-2), 5.71 (d, 1H, J 10.0 Hz, H-5)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 165.6, 165.3, 164.7 (C=〇), 164.0 (C-2'), 160.4 (C=N), 155.4 (C-3a'), 155.1 (C-7'), 135.9 (C-5'), 133.5-133.2, 129.9-128.2 (C-aro), 110.7 (C-6'), 93.3 (C-l), 71.1 (C-4), 70.6 (C-2), 70.1 (C-3), 69.4 (C-5)。 1.6 3-0-特戊酸基-N-乙氧基叛基去甲嗎啡-6-基2,3,4- 三-Ο-苯甲醯基-5-C-(【l，2,4]三唑并pAa】嘧啶 哌喃木糖苷（8)
將三氟甲績酸三曱基石夕烧酯（1.2 mL, 6.61 mmol)添加至 經冷卻至0C之2,3,4 -二-〇-笨曱酿基_5_〇([1，2,4]三。坐并 [l，5-a]嘧啶-2-基）-α-D-哌喃木糖基三氣乙醯亞胺酸酯 (6)(1.5 g，2.07 mmol)及3-0-特戊醯基_N_乙氧基羰基去曱 嗎啡（7)(738 mg，1.73 mmol)於二氣曱烷（24 mL)之溶液 中〇 於0°C下，將該反應介質攪拌30分鐘，然後於室溫下， 144937.doc -16 - 201026313 攪拌1小時。 添加Humg氏鹼（i，i mL)，並攪拌該混合物15分鐘，然後 減壓濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠層析法（1/4之環己烷/乙 ， 酸乙醋）純化，得到呈黃色結晶形式之化合物3-0-特戊醯 , 基_N_乙氧基羰基去曱嗎徘-6-基2,3,4-三-0-苯甲醯基-5- C-([l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-β-D-哌喃木糖苷（8)(470 mg，31%)。
Rf=〇‘45 (1/4環己烷/乙酸乙酯） 熔點：171.5C [a]25D=-65.3 (c=0.5, CDC13) 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.80 (dd，1H，J 2.0 Hz，4.0 Hz，H-5” 或 H-7”），8.75 (dd，1H，J 2.0 Hz，7.0 Hz，H-5"或11- 7"), 8.02-7.29 (m, 15H, Yi-aro), 7.10 (dd, 1H, J 4.0 Hz, J 7.0 Hz, H-6")，6.71 (d，1H, J 8.0 Hz, H-l), 6.52 (d，1H, J 8·0 Hz，H-2)，6.21 (m，1H，H-4’），5.95 (t, 1H，J 9·0 Hz，H-❹ 3i)，5.75-5.69 (m，2H，H-2’，H-8)，5.47(d，lH，J7.0Hz，H- Γ)，5.34 (d，1H，J 9·5 Hz，H-5'), 5.23 (m，1H，H-7)，4.98 (d， 1H, J 5.5 Hz, H-5), 4.93 (m, 1H, H-9), 4.46 (m, 1H, H-6), • 4.20-4.05 (m，2H，OCH2CH3)，3-99 (m，1H，H_16a)，3.00 (m， . 1H, H-16b), 2.90-2.70 (m, 2H, H-10), 2.48 (m, 1H, H-14), 1.88 (m, 2H, H-15), 1.31-1.25 (m, 12H, C (CH3)3, OCH2CH3)。 ,3C NMR (100 MHz, CDC13)： δ 165.7, 165.2, 164.7 (C=0), 155.4 (C-3a"), 154.9 (C-7"), 136.0 (C-5n), 133.1-128.2 (C- 144937.doc 201026313 aro), 122.2 (C-l), 119.2 (C-2), H〇·6 (C-6"), 99.4 (C-l')} 89.9 (C-5), 73.0 (C-6), 72.7 (C-3'), 72.2 (C-2'), 71.3 (C-4'5 C-5'), 61.5 (OCH2CH3), 49.8 (C-9), 44.3 (C-13), 39.8 (C- 14)，37.2 (C-16), 35.3 (CM5)，30·0 (C-10)，27·2 (C (CH3)3)， 14.7 (OCH2CH3)。 C55H52N5Ou [M+H] +之質量計算值：990.356，實驗值： 990.3596 ° 1.7嗎啡-6-基5-C-(5-難基-4,5,6,7-四氫丨1，2,4】三唑并 [l，5-a]嘧啶-2-基娘喃木糖普（9)
將化合物3-0-特戊醢基-N-乙氧基幾基去甲嗎啡_6_基 2,3,4-三苯甲醯基_5_〇([1,2,4]三唑并[l，5-a]喷咬_2_基）_ β-D-哌喃木糖苷（8)(250 mg，0.28 mmol)於四氫α夫喃（6 mL) 之溶液添加至氫化鋰鋁（140 mg，3.69 mmol)於四氣咬喊（6 mL)之懸浮液中。 回流下，攪拌該反應介質1小時。添加乙酸乙酯以除去
過量的氫化鋰鋁，然後添加以鹽酸溶液’使該介質之pH 為1。將該反應介質濃縮至乾◊殘餘物首先經逆相層析管 柱（依次使用純H2〇及讀〇之（112〇+1%三氟乙酸）/乙日猜）純 化’以移去鹽類。 144937.doc 18 201026313 藉由逆相製備型層析法（95/5至20/80梯度之（H2O+0.1 %三 氟乙酸）/乙腈）進行第二次純化，得到呈白色結晶之嗎啡_ 6-基5-C-(5-羥基·4,5,6,7_四氫[124]三唑并[15叫嘧啶2 基）-β-D-哌喃木糖苷（9)(61 mg，40%)。
熔點：201°C
[a]25D=-118.4 (c=0.5，甲醇） NMR (300 MHz，D20): 6.80 (d，1H，J 8.0 Hz，H-i、 )，6.72 (d, 1H, J 8.0 Hz, H-2), 5.83 (m, 1H, H-8), 5.43 (m> m 7), 5.36 (m, 1H, H-5"), 5.29 (d, 1H, J 5.5 Hz, H-5) d Λ '.91 (d 1H, J 8.0 Hz, Η-Γ), 4.52 (m, 1H, H-6), 4.51 (d, ’ 5 ' J 9.5
Hz, H-5'), 4.32-4.20 (m, 2H, H-9, H-6"a), 4.10 (m lfi，H. 6"b), 3.78 (t, 1H, J 9.5 Hz, H-4'), 3.68 (t, 1H, J 9 <; tT 3'), 3.53 (dd, 1H, J 8.0 Hz, J 9.5 Hz, H-2'), 3.40 (m，i H， 16a), 3.25 (m, 1H, H-lOa), 3.12 (m, 1H, H-16b), 3 nc U5'2.89
(m, 5H，H-10b，H-14, NCH3)，2.35-2.11 (m，4H，札15 7")。 Η. 1JC NMR (75 MHz，D20): 131.2 (C-8)，126.1 (C-7、, 5 u !2〇. (C-2), 117.8 (C-l), 102.5 (C-l'), 88.3 (C-5), 74.9 (ΓΛ ') 73.7 (C-6), 72.9 (C-2’），71.7 (C-4’），71.1 (C-5"), 7n / ’ 5')，60.6 (C-9)，47.2 (C-16)，40.9 (NCH3), 40.1 (C-6，，、 38.5 (C-14)，32.4 (C-15)，26·2 (C-7")，20.9 (C-10)。 C27H34N508 [M+H] +之質量計算值：556.2407,實驗值 556.3278 ° 生物活性 144937.doc -19- 201026313 使如本發明之化合物進行藥理試驗以測定其鎮痛效果。 進行測定本發明化合物對傷害感受性反射反應之活體内 活性之試驗。利用此方法’測定動物傷害感受性反射反應 之反應時間作為疼痛指標。 「閃尾」測試
鎮痛活性係藉由雄性瑞士小鼠（Iffa Credo)之「閃尾」測 試進行測定。該測試係基於藉由疼痛性熱刺激（紅外光源） 引起之動物尾部移動之自發性傷害感受性疼痛反射。該 「閃尾」測試（D丨Amour-Smith test, 1941 年，Pharmac〇l.
Exp. Ther.; 72:74-79)包括在投與產物後，使老鼠尾部位方 紅外光源之焦點處以產生疼痛熱刺激（表面溫度為約55 6〇C)。在投與產物後2〇分鐘至12〇分鐘之範圍内之不同压 間點進打兩重複測定老鼠的反應時間（RT)(打開光束瞬^ 至老鼠移動尾部瞬時之間的反應時間）。控制熱強度以崔 對照組動物之移冑反射相介於0.5至3.5秒之fs1，:代名
最小鎮痛標準（〇%)。在投與每隻老鼠該產物 二人反應柃間，以確定基峻射 ^ _ 啼疋丞綠劂疋時間。選擇最長時間8秒々 為最大的反應時間，以避免燒傷引起老鼠組織損害 表最大鎮純準（_。）。相對於未接收任何治^對^ 動物而言’藉由鎮痛藥而延長反應相。該產物俾 至30 mg/kg之間之劑量經皮下及經口投與。 ，、·. 結果 本發明化合物所得結果係由如下數據表示: 144937.doc 201026313 • -針對每種化合物（測試劑量下）所得之最大鎮痛活性百 分比（。/。MPE最大指標）， _ EDm值相當於每種化合物達鎮痛5〇%時之有效劑量（以 • mg/kS表示）；該值可在化合物投與後指定時間下計算；及 . -在所給劑量下，鎮痛作用之持續時間。 鎮痛活性（％ MPE)之百分比可藉由如下公式測得： % MPE=(RT投藥後-RT投"）*l〇〇/(RT最大_RT投"）。 φ 、經皮下投藥分析活性之最高活性化合物中，例如：嗎 啡-6-基5-C-(5-經基-4,5,6,7·四氫[以〆]三唑并[^斗密 啶-2-基）-|3_D_哌喃木糖普在125 mg/kg之劑量下具有8〇〇乂 之最大鎮痛活性百分比(％刪最大指標)及在投藥後6〇 分鐘測得小於L25 mg/kg2ED5。。透過該投藥途徑，鎮痛 效果具有持續性且可持續超過12〇分鐘。 由此可見，如本發明化合物具有鎮痛活性。 因此，如本發明化合物可用以製備藥物，特定而言之欲 φ 用於治療或預防疼痛之藥物。 因此根據其另-個態樣，本發明之一個主題為一種包 含通式⑴之化合物，或其與醫藥可接受酸之加成鹽，或水 .合物或溶劑合物之藥物。 該等藥物具有其醫療用途，特定而言，用於治'療及預防 急性或慢性疼痛，特定而言之末梢性疼痛或與炎症相關之 疼痛’諸：關節炎、類風濕關節炎'骨關節炎、脊椎炎、 痛風、血管炎、克羅恩氏病(Cr—，s disease)及大腸激燥症 候群神』]生疼痛、肌肉疼痛、骨疼痛、手術後疼痛或與 144937.doc -21 - 201026313 偏頭痛相關之疼痛、腰痛及與癌症相關之疼痛、與糖尿病 相關之疼痛或與aids相關之疼痛。 如本發明之化合物亦可用作鎮痛藥，治療性功能障礙及 特定而言，治療雄性早洩。 根據其另一個態樣，本發明係關於一種包括如本發明化 合物作為活性成分之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含至 少一種有效劑量之如本發明化合物，或該化合物之醫藥可
接嗳之鹽、水合物或溶劑合物，及亦包含至少一種醫藥可 接受之賦形齊ij。 根據醫藥形式及所欲之投藥途徑，該等賦形劑可選自熟 悉此項相關技藝之人士所知之常用賦形劑。 力在經口、經舌下、經皮下、經肌肉内、經靜脈内、外 部、局部、經氣管β、經鼻内、經皮、經直腸或經眼内投 =之本發明醫藥組合物中，上述式⑴之活性成分、或其可 能2鹽、水合物或溶劑合物可呈單位投藥形式，呈與標準 ❹ 醫藥職形劑之混合物投與人類或動物，以治療上述症狀或 疾病。 合適單位投藥形式包括經σ形式，諸如錠劑、軟或硬明 膠囊、粉末、顆粒及口服液或懸浮液’經舌下、經頰内、 :氣管内、經眼内、經鼻内及吸入之投與形式，經外部、 皮、差皮下、經肌肉内或經靜脈内之投與形式，經直 投與形式及植人物形式。就外部施用而言，如本發明之化 «物可呈礼霜、凝膠、軟膏或乳液之形式使用。 舉例而言’呈錠劑形式之單位投藥形式之如本發明之化 144937.doc -22- 201026313 合物可包括如下組分： 如本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧曱基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 根據其另一個態樣， 本發明亦關於一種治療以上所指出
之疾病之方法，其包括對病人投與有效劑量之如本發明化 合物，或其醫藥可接受之鹽或水合物或溶劑合物。
144937.doc 23-

Claims (1)

  1. 201026313 .七、申請專利範園 形式之如 種呈鹼或呈酸加成鹽形式 且亦可呈水合物或溶劑合物 下通式（I)之化合物：
    (I) 其中： R1表示氫原子或基團(be。烷基， R2表輸基1基、基團（cv⑽氧基或基團硫代& C4)烧基，及 n為專於1或2的整數。 2·如請求項1之通式⑴之化合物，其特徵在於該化合物具 有一個或多個如下特徵： R1為氯原子， R2為羥基；且 η等於2。 3·如請求項!或2之通式⑴之化合物，其特徵在於該化合物 為嗎啡-6-基5-C-(5-經基-4,5,6,7-四氫π,2,4]三唑并[π a]嘧咳-2-基）-β-D-旅喃木糖苷。 4. 一種藥物，其特徵在於其包括如請求項丨至3中任一項之 通式（I)之化合物’或該化合物與醫藥可接受之酸之力成 144937.doc 201026313 鹽，或該通式⑴化合物之水合物或溶劑合物。 5· -種醫藥組合物’其特徵在於其包括如請求項⑴中任 一項之通式（I)之化合物，或該化合物之醫藥可接受之 鹽、水合物或溶劑合物，且亦包括至少一種醫藥可接受 之賦形劑。 6. 一種以如請求項1至3中任一項之通式⑴之化合物於製備 治療或預防疼痛之藥物之用途。 144937.doc 2- 201026313 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144937.doc
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