ES2586846T3 - Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 - Google Patents

Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 Download PDF

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Ioannis Nicolaos Houpis
Sebastien François Emmanuel LEMAIRE
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Proceso de preparación de compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en los que el anillo A y el anillo B son uno de las siguientes: (1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencénico opcionalmente sustituido; o (2) el anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está unido al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico condensado; o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto azúcar X-(azúcar) y el resto -Y-(anillo B) se encuentran ambos en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico condensado, y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencénico opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es -(CH2)n-; en el que n es 1 ó 2; siempre que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; que comprende**Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (VI), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;**Fórmula** incorporar a la mezcla del compuesto de fórmula (VI) y la sal de cinc un primer disolvente etérico; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;**Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII), con un compuesto de fórmula (VIII), en el que cada Z es un grupo protector de oxígeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IX);**Fórmula** desproteger el compuesto de fórmula (IX); para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I).

Description

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Proceso de preparacion de compuestos utiles como inhibidores de SGLT2 Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un proceso novedoso de preparacion de compuestos con actividad inhibidora frente al transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) presente en el intestino o el rinon.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El tratamiento dietetico y el tratamiento con ejercicios son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estos tratamientos no controlan lo suficiente las afecciones de los pacientes, se utiliza adicionalmente insulina o un antidiabetico oral para tratar la diabetes. En la actualidad, se han utilizado como antidiabetico compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de a-glucosidasa. Sin embargo, estos antidiabeticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis lactica, los compuestos de sulfonilurea provocan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan edema e insuficiencia cardiaca, y los inhibidores de a-glucosidasa provocan distension abdominal y diarrea. En tales circunstancias, se ha deseado desarrollar nuevos farmacos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha descrito que la hiperglucemia participa en la aparicion y el deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, una teorla de toxicidad de la glucosa. A saber, la hiperglucemia cronica conduce a la disminucion de la secrecion de insulina y, ademas, a la disminucion de la sensibilidad a la insulina, y como resultado, aumenta la concentracion de glucosa en sangre de manera que la diabetes mellitus se auto-exacerba (UNGER, R.H., et al., "Hyperglycemia as an Inducer as well as a Consequence of Impaired Islet Cell Function and Insulin Resistance: Implications for the Management of Diabetes", Diabetologia 1985, pags. 119-121, vol. 28, n° 3; ROSSETTI, L. et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, pags. 610-630, vol. 13, n° 6). Por lo tanto, tratando la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de auto-exacerbacion anteriormente mencionado de manera que se hace posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
Como uno de los metodos para tratar la hiperglucemia, se considera excretar la cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina, de manera que se normalice la concentracion de glucosa en sangre. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que esta presente en el tubulo contorneado proximal del rinon, se inhibe la reabsorcion de glucosa en el rinon, con lo que se promueve la excrecion de glucosa en la orina de manera que disminuye el nivel de glucosa en sangre. De hecho, se confirma que mediante la administration subcutanea continua de florizina que tiene actividad inhibidora de SGLT a los modelos animales diabeticos, la hiperglucemia se normaliza y el nivel de glucosa en sangre de los mismos puede mantenerse normal durante mucho tiempo de manera que se mejoran la secrecion de insulina y la resistencia a la insulina (ROSSETTI, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", Journal of Clinical Investigation, 1987, pags. 1510-1515, vol. 79, n° 5, pags. 1510-1515; ROSSETTI, L., et al., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", Journal of Clinical Investigation, 1987, pags. 1037-1044, vol. 80, n° 4; KAHN, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991, pags. 561-570, vol. 87).
Ademas, tratando modelos animales diabeticos con agentes inhibidores de SGLT durante mucho tiempo, se mejoran la respuesta de secrecion de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin incurrir en efectos adversos sobre el rinon ni desequilibrio en los niveles sangulneos de electrolitos, y como resultado, se evitan el inicio y el avance de la nefropatla diabetica y la neuropatla diabetica (KENJI, T., et al., "Na+-Glucose Co-transporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med Chem, 1999, pags. 5311-5324, vol. 42; KENJI, A., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/KsJ-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T- 1095", British Journal of Pharmacology, 2001, pags. 578-586, vol. 132, n° 2, UETA, K., et al., "Long Term Treatment with the Na+ Glucose Co-transporter Inhibitor T-1095 causes Sustained Improvement in Hyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats", Life Sci., 2005, pags. 2655-2668, vol. 76, n° 23).
A partir de lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secrecion de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabeticos y eviten ademas la aparicion y el avance de la diabetes mellitus y las complicaciones diabeticas.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de compuestos de formula (I)
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en los que el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes:
(1) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencenico opcionalmente sustituido; o
(2) el anillo A es un anillo bencenico opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico condensado; o
(3) el anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto azucar X-(azucar) y el resto -Y-(anillo B) se encuentran ambos en el mismo anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico condensado, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencenico opcionalmente sustituido;
X es un atomo de carbono;
Y es -(CH2)n-; en el que n es 1 o 2;
siempre que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;
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incorporar a la mezcla del compuesto de formula (VI) y la sal de cinc, un primer disolvente eterico; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;
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hacer reaccionar el compuesto de formula (VII) con un compuesto de formula (VIII), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico y un segundo disolvente hidrocarburo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX);
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desproteger el compuesto de formula (IX); para producir el correspondiente compuesto de formula (I).
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I), como se define en el presente documento, que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V), en el que LG1 es un grupo saliente, con
(a) una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente;
(b) a continuacion, incorporar un primer disolvente eterico; y
(c) a continuacion, hacer reaccionar la mezcla resultante con un compuesto de formula (VIII), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente;
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opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico y un segundo disolvente hidrocarburo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX);
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desproteger el compuesto de formula (IX); para producir el correspondiente compuesto de formula (I).
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En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S)
o solvato del mismo; (tambien conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno); que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI-S), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;
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incorporar a la mezcla del compuesto de formula (VI-S) y la sal de cinc un primer disolvente eterico; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;
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hacer reaccionar un compuesto de formula (VII-S), con un compuesto de formula (VIII-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico y un segundo disolvente hidrocarburo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-S);
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desproteger el compuesto de formula (IX-S); para producir el correspondiente compuesto de formula (I-S).
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S), como se define en el presente documento, que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S), en el que LG1 es un grupo saliente, con
(a) una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente;
(b) a continuacion, incorporar un primer disolvente eterico; y
(c) a continuacion, hacer reaccionar la mezcla resultante con un compuesto de formula (VIII-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico y un segundo disolvente hidrocarburo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-S);
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desproteger el compuesto de formula (IX-S); para producir el correspondiente compuesto de formula (I-S).
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En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparation de un compuesto de formula (I-K)
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o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (tambien conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro- 3-[5-(4-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno); que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V-K) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI-K), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;
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incorporar a la mezcla del compuesto de formula (VI-K) y la sal de cinc un primer disolvente eterico; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-K), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;
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correspondiente compuesto de formula (IX-K);
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desproteger el compuesto de formula (IX-K); para producir el correspondiente compuesto de formula (I-K).
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-K), como se define en el presente documento, que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (V-K) en el que LG1 es un grupo saliente, con
(a) una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente;
(b) a continuacion, incorporar un primer disolvente eterico; y
(c) a continuacion, hacer reaccionar la mezcla resultante con un compuesto de formula (VIII-K), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico y un segundo disolvente hidrocarburo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-K);
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desproteger el compuesto de formula (IX-K); para producir el correspondiente compuesto de formula (I-K).
La presente invencion se refiere ademas a un producto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Es ilustrativa de la invencion una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y el producto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica que se elabora mezclando el producto preparado segun
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cualquiera de los procesos descritos en el presente documento y un vehlcuio farmaceuticamente aceptable. Ilustra la invencion un proceso para elaborar una composicion farmaceutica que comprende mezclar el producto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Son ejemplos de la invencion metodos de tratamiento de un trastorno mediado por SGLT (que incluye tratar o retardar el avance o aparicion de la diabetes mellitus, la retinopatla diabetica, la neuropatla diabetica, la nefropatla diabetica, el retardo de la cicatrizacion, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, niveles sangulneos elevados de acidos grasos, niveles sangulneos elevados de glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el Slndrome X, las complicaciones diabeticas, la aterosclerosis o la hipertension) que comprenden administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos anteriormente.
Ejemplifican adicionalmente la invencion metodos de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, que comprenden administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos anteriormente, solos o en combinacion con al menos un antidiabetico, un agente para el tratamiento de las complicaciones diabeticas, un agente contra la obesidad, un antihipertensor, un antiplaquetario, un antiaterosclerotico y/o agente hipolipidemico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de compuestos de formula (I)
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en los que X, Y, el anillo A y el anillo B son como se define en el presente documento; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; como se describe con mas detalle en el presente documento. Los compuestos de formula (I) presentan actividad inhibidora frente al transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el intestino y el rinon de especies de mamlferos, y es util en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones diabeticas tales como la retinopatla diabetica, la neuropatla diabetica, la nefropatla diabetica, la obesidad, y el retardo de la cicatrizacion. En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S), como se describe con mas detalle en el presente documento. En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-K), como se describe con mas detalle en el presente documento.
El termino "halogeno", incluye cloro, bromo, fluor y yodo. Cuando se refiere a sustituyentes en el compuesto de formula (I), la expresion "atomo de halogeno" o el termino "halo" se refieren a cloro, bromo y fluor, y resultan preferentes el cloro y el fluor.
La expresion "grupo alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Resulta preferente el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo, y diversos isomeros de cadena ramificada de los mismos. Ademas, el grupo alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como aparecen mas adelante, en caso necesario.
La expresion "grupo alquileno" o el termino "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Resulta preferente el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo
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metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. En caso necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido de la misma manera que el "grupo alquilo" anteriormente mencionado. Cuando los grupos alquileno como se ha definido anteriormente se fijan a dos atomos de carbono diferentes del anillo bencenico, forman un carbociclo anelado de cinco, seis o siete miembros junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes definidos mas adelante.
La expresion "grupo alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Un grupo alquenilo preferente es un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4-decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4-dodecenilo, grupo 4,8,12- tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario.
La expresion "grupo alquenileno" se refiere a un hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Resulta preferente el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. En caso necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante. Cuando los grupos alquenileno como se ha definido anteriormente se fijan a dos atomos de carbono diferentes del anillo bencenico, forman un carbociclo anelado de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo bencenico condensado) junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes definidos mas adelante.
La expresion "grupo alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace. El grupo alquinilo preferente es un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo 2-propinilo, grupo 3- butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 3-octinilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecinilo, grupo 4- dodecinilo, etc. El grupo alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario.
La expresion "grupo cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado monovalente monoclclico o biclclico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, y resulta mas preferente el grupo hidrocarburo saturado monoclclico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son un grupo alquilo monoclclico y un grupo alquilo biclclico tal como un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarburo saturado o un anillo hidrocarburo insaturado (dichos anillo hidrocarburo saturado y anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario), y el anillo hidrocarburo saturado condensado y el anillo hidrocarburo insaturado condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion "grupo cicloalquilideno" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado divalente monoclclico o biclclico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, y resulta preferente el grupo hidrocarburo saturado monoclclico que tiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son un grupo alquilideno monoclclico y un grupo alquilideno biclclico tal como un grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilideno, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario. Ademas, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarburo saturado o un anillo hidrocarburo insaturado (dichos anillo hidrocarburo saturado y anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario), y el anillo hidrocarburo saturado condensado y el anillo hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion "grupo cicloalquenilo" se refiere a un anillo hidrocarburo insaturado monovalente monoclclico o biclclico que tiene de 4 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo cicloalquenilo preferente es un grupo hidrocarburo insaturado monoclclico que tiene de 4 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son grupos alquenilo monoclclicos tales como el grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario. Ademas, el grupo cicloalquenilo puede
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estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarburo saturado o un anillo hidrocarburo insaturado (dichos anillo hidrocarburo saturado y anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario), y el anillo hidrocarburo saturado condensado y el anillo hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion “grupo cicloalquinilo" se refiere a un anillo hidrocarburo insaturado monoclclico o biclclico que tiene de 6 a 12 atomos de carbono, y que tiene al menos un triple enlace. El grupo cicloalquinilo preferente es un grupo hidrocarburo insaturado monoclclico que tiene de 6 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son grupos alquinilo monoclclicos tales como el grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario. Ademas, el grupo cicloalquinilo puede estar opcional e independientemente condensado con un anillo hidrocarburo saturado o un anillo hidrocarburo insaturado (dichos anillo hidrocarburo saturado y anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario), y el anillo hidrocarburo saturado condensado o el anillo hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion “grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente monoclclico o biclclico que tiene de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo son el grupo fenilo, grupo naftilo (incluidos el grupo 1-naftilo y el grupo 2-naftilo). Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario. Ademas, el grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarburo saturado o un anillo hidrocarburo insaturado (dichos anillo hidrocarburo saturado y anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario), y el anillo hidrocarburo saturado condensado o el anillo hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion "anillo heterocfclico monoclclico insaturado" se refiere a un anillo hidrocarburo insaturado que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre, y el preferente es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre. Los ejemplos del mismo son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Entre ellos, pueden utilizarse preferentemente piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol y tiazol. El "anillo heteroclclico monoclclico insaturado" puede estar opcional e independientemente sustituido por 1-4 sustituyentes como se menciona mas adelante, en caso necesario.
La expresion "anillo heterobicfclico condensado insaturado" se refiere a un anillo hidrocarburo compuesto por un anillo hidrocarburo saturado o insaturado condensado con el anillo heteroclclico monoclclico insaturado anteriormente mencionado en el que dicho anillo hidrocarburo saturado y dicho anillo hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, en caso necesario. El "anillo heterobiclclico condensado insaturado" incluye, por ejemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. Ademas, el "anillo heteroclclico" tambien incluye posibles N-oxidos o S-oxidos del mismo.
El termino "heterociclilo" se refiere a un grupo monovalente del anillo heteroclclico monoclclico insaturado o anillo heterobiclclico condensado insaturado anteriormente mencionado y un grupo monovalente de la version saturada del anillo heteroclclico monoclclico insaturado o heterobiclclico condensado insaturado anteriormente mencionado. En caso necesario, el heterociclilo puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante.
La expresion “grupo alcanoilo" se refiere a un grupo formilo y a los formados por la union de un "grupo alquilo" a un grupo carbonilo.
La expresion “grupo alcoxi" se refiere a los formados por la union de un "grupo alquilo" a un atomo de
oxlgeno.
El sustituyente para cada uno de los grupos anteriores incluye, por ejemplo, un atomo de halogeno (fluor, cloro, bromo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo hetero-ciclilcarbonilo, un grupo alcoxi-carbonilo, un grupo alqueniloxi-carbonilo, un
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grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi-carbonilo, un grupo cicloalquenil-oxi-carbonilo, un grupo cicloalquinil-oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenil-carboniloxi, un grupo alquinil-carboniloxi, un grupo cicloalquil-carboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinil-carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo hetero-ciclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquenil-tio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalquenil-tio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquil-amino, un grupo mono o di- alcanoilamino, un grupo mono o di-alcoxi-carbonil-amino, un grupo mono o di-arilcarbonil-amino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquil-sulfonil-amino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquil-carbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenil-sulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquil-sulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinil-sulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclil-sulfinilo, un grupo alquil-sulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenil-sulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo como se ha mencionado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido por estos sustituyentes.
Ademas, las expresiones tales como grupo haloalquilo, grupo halo-alquilo inferior, grupo haloalcoxi, grupo halo-alcoxi inferior, grupo halofenilo o grupo haloheterociclilo se refieren a que un grupo alquilo, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi, grupo alcoxi inferior, grupo fenilo o grupo heterociclilo (denominados en lo sucesivo en el presente documento grupo alquilo, etc.) esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno, respectivamente. Los preferentes son un grupo alquilo, etc. que esta sustituido por 1 a 7 atomos de halogeno, y los mas preferentes son un grupo alquilo, etc. que esta sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno. Del mismo modo, expresiones tales como grupo hidroxialquilo, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo hidroxialcoxi, grupo hidroxi-alcoxi inferior y grupo hidroxifenilo se refieren a un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por uno o mas grupos hidroxi. Los preferentes son un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por 1 a 4 grupos hidroxi, y los mas preferentes son un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi. Ademas, expresiones tales como grupo alcoxialquilo, grupo alcoxialquilo inferior, grupo alcoxi-alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, grupo alcoxialcoxi, grupo alcoxialcoxi inferior, grupo alcoxi-alcoxi inferior, grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, grupo alcoxifenilo y grupo alcoxifenilo inferior se refieren a un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por uno o mas grupos alcoxi. Los preferentes son un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por 1 a 4 grupos alcoxi, y los mas preferentes son un grupo alquilo, etc., que esta sustituido por 1 a 2 grupos alcoxi.
Los terminos "arilalquilo" y "arilalcoxi", tal como se utilizan en solitario o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo y alcoxi como se ha descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
El termino "inferior" utilizado en las definiciones de las formulas en la presente memoria descriptiva se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, a menos que se indique otra cosa. Mas preferentemente, se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "profarmaco" se refiere a un ester o carbonato, que se forma por reaccion de uno o mas grupos hidroxi del compuesto de formula I con un agente acilante sustituido por un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo arilo mediante un metodo convencional para producir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato, etc. Ademas, el profarmaco incluye tambien un ester o amida, que se forma de manera similar por reaccion de uno o mas grupos hidroxi del compuesto de formula I con un a-aminoacido o un p-aminoacido, etc., utilizando un agente de condensacion mediante un metodo convencional.
La sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula I incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinoterreo tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con cinc o aluminio; una sal con una base organica tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil glucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; una sal con un acido inorganico tal como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido yodhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, etc.; o una sal con un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido cltrico, acido etansulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, etc.; o una sal con un aminoacido acido tal como acido aspartico, acido glutamico, etc.
El compuesto de la presente invencion incluye tambien una mezcla de estereoisomeros, o de cada isomero puro o esencialmente puro. Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion puede tener opcionalmente uno o mas centros asimetricos en un atomo de carbono que contiene cualquiera de los sustituyentes. Por lo tanto, el compuesto de formula I puede existir en forma de enantiomero o diastereomero, o una mezcla de los mismos. Cuando el compuesto de la presente invencion (I) contiene un doble enlace, el compuesto de la presente invencion puede existir en forma de isomerla geometrica (compuesto cis, compuesto trans), y cuando el compuesto de la presente invencion (I) contiene un enlace insaturado tal como carbonilo, el compuesto de la presente invencion puede existir en forma de tautomero, y el compuesto de la presente invencion tambien incluye estos isomeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida en forma de mezcla racemica, enantiomero o diastereomero puede utilizarse en los procesos de preparation del compuesto de la presente invencion. Cuando el compuesto de la
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presente invencion se obtiene en forma de diastereomero o enantiomero, puede separase mediante un metodo convencional tal como la cromatografla o la cristalizacion fraccionada.
Ademas, el compuesto de la presente invencion (I) incluye un hidrato, solvato, polimorfo o sal intramolecular del mismo.
Los ejemplos del anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido de la presente invencion incluyen un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo mono o di-alcanoilamino, un grupo mono o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
Los ejemplos del anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido de la presente invencion incluyen un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiliden-metilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenil-carbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo ciclo-alquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo ciclo-alquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclil-carboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo mono o di-alcanoil-amino, un grupo mono o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, y un grupo heterociclilsulfonilo, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
Los ejemplos del anillo bencenico opcionalmente sustituido de la presente invencion incluyen un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un
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grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo mono o di-alcanoilamino, un grupo mono o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, y un grupo alquenileno en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
Por otra parte, los ejemplos del anillo bencenico opcionalmente sustituido incluyen un anillo bencenico sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo anelado junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, y tambien incluye un anillo bencenico sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo anelado tal como un anillo bencenico condensado junto con los atomos de carbono a los que estan fijados.
Los ejemplos preferentes del anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo.
Los ejemplos preferentes del anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo.
Los ejemplos preferentes del anillo bencenico opcionalmente sustituido incluyen un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, y un grupo alquenileno.
En otra forma de realizacion preferente de la presente invencion, el anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo; el anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
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alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo
alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilo, un grupo
heterociclilo, y un grupo oxo; y
el anillo bencenico opcionalmente sustituido es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo
alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno;
en el que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heteroclclico monoclclico insaturado, el anillo heterobiclclico condensado insaturado y el anillo bencenico pueden estar sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo oxo, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo.
En una forma de realizacion preferente, el anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo;
el anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo; y
el anillo bencenico opcionalmente sustituido es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno; en el que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heteroclclico monoclclico insaturado, el anillo heterobiclclico condensado insaturado y el anillo bencenico pueden estar sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o di- alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo.
En otra forma de realizacion preferente,
(1) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado, un anillo heterobiclclico condensado insaturado, o un anillo bencenico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di- alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno;
(2) el anillo A es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo
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cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di- alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo; o
(3) el anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 13 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo, y
El anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado, un anillo heterobiclclico condensado insaturado, o un anillo bencenico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di- alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo;
en el que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo A y el anillo B puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo mono o di- alquilcarbamoilo.
En una forma de realizacion mas preferente de la presente invencion, el anillo A y el anillo B son
(1) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo haloalcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior;
(2) el anillo A es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, o un grupo
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alquenileno inferior, y el anillo B es (a) un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo- alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, o un grupo carbamoilo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di- alquilamino inferior o un grupo carbamoilo; (b) un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo- alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo- alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o
(3) el anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior.
En otra forma de realization mas preferente, Y es -CH2- y esta unido en la position 3 del anillo A, con respecto a X que esta en la posicion 1, el anillo A es un anillo bencenico que esta sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo halo-alcoxi fenilo inferior, un grupo alquilendioxifenilo inferior, un grupo alquilenoxifenilo inferior, un grupo mono o di-alquilaminofenilo inferior, un grupo carbamoil fenilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilfenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, un grupo alcoxiheterociclilo inferior, un grupo mono o di- alquilaminoheterociclilo inferior, un grupo carbamoilheterociclilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior.
En otra forma de realizacion mas preferente, Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X que esta en la posicion 1, el anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo bencenico que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un grupo alcoxiheterociclilo inferior.
Ademas, en otra forma de realizacion preferente, Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X que esta en la posicion 1, el anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un atomo de
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halogeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo halo-alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un grupo alcoxiheterociclilo inferior.
En una forma de realization mas preferente de la presente invention, X es un atomo de carbono e Y es
-CH2-.
Ademas, en otra forma de realizacion preferente, el anillo A y anillo B son:
(1) el anillo A es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y
el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo carbamoilo; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo carbamoilo; y un grupo oxo,
(2) el anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, y
el anillo B es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo alquileno inferior,
(3) el anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo;
(4) el anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 13 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo
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heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior, o
(5) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
El anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo.
En otra forma de realization preferente de la presente invention, Y esta unido en la position 3 del anillo A, con respecto a X que esta en la posicion 1, el anillo A es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y un grupo oxo.
En otra forma de realizacion mas preferente de la presente invencion, Y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X que esta en la posicion 1, el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior.
Los ejemplos preferentes del anillo heteroclclico monoclclico insaturado incluyen un anillo heteroclclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre. Mas concretamente, los preferentes son furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina, y tiazol. El anillo heterobiclclico condensado insaturado preferente incluye un anillo heteroclclico condensado insaturado de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre. Mas concretamente, resultan preferentes indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno, y dihidroisoquinolina.
En una forma de realizacion mas preferente de la presente invencion, el anillo A es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo fenilo, y el anillo B es un anillo heteroclclico seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno, y benzotiazol, en el que el anillo heteroclclico puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo tienilo, un grupo halotienilo, un grupo piridilo, un grupo halopiridilo, y un grupo tiazolilo.
En otra forma de realizacion preferente, Y es -CH2-, el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado o un anillo heterobiclclico condensado insaturado seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, dihidroisoquinolina, dihidroisoxazol, triazol, pirazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, y una isoindolina, en el que el anillo heteroclclico puede opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo bencenico que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del
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siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
En una forma de realizacion preferente adicional de la presente invencion, el anillo A es un anillo bencenico que esta sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior, y el anillo B es un grupo tienilo que esta sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterociclilo en el que dicho grupo fenilo y grupo heterociclilo esta sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
Ademas, en otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferentes del compuesto de formula I incluyen un compuesto en el que el anillo A es
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en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo fenilsulfonilo, y el anillo B es
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en el que R4a y R5a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono o di- alquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di- alquilcarbamoilo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di- alquilcarbamoilo, o R4a y R5a estan unidos entre si en sus extremos para formar un grupo alquileno; y R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono o di- alquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un grupo mono o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
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Resulta mas preferente un compuesto en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo;
R4a y R5a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior, o R4a y R5a estan unidos entre si en sus extremos para formar un grupo alquileno inferior; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior.
Resulta mas preferente un compuesto en el que el anillo B es
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en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di- alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior, y
R es un atomo de hidrogeno, o
R4a y R5a estan unidos entre si en sus extremos para formar un grupo alquileno inferior.
Resulta mas preferente un compuesto en el que el anillo A es
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en el que R1a es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son atomos de hidrogeno; y el anillo B es
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en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior, y R5a es un atomo de hidrogeno, e Y es -CH2-.
En una forma de realizacion mas preferente, R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un
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grupo halo-alcoxi inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
En otra forma de realizacion preferente de la presente invencion, un compuesto preferente puede representarse mediante la siguiente formula IA:
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en la que RA es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di- alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; y RC es un atomo de hidrogeno; o RB y RC en conjunto son un anillo bencenico condensado que puede estar sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
En una forma de realizacion preferente, RA es un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior, RC es un atomo de hidrogeno, y RB es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior. La estructura qulmica de tales compuestos esta representada por la siguiente formula (IA'):
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en la que RA es un atomo de halogeno, o un grupo alquilo inferior, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
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grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di- alquilcarbamoilo inferior.
En una forma de realizacion mas preferente, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, y un grupo mono o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
Entre ellos, resulta preferente un compuesto en el que el anillo C es un grupo fenilo sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
Un grupo heterociclilo preferente incluye un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre, o un grupo heterociclilo de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre. Concretamente, resultan preferentes un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrazolilo y un grupo oxazolilo.
En una forma de realizacion preferente adicional, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por un atomo de halogeno o un grupo ciano, o un grupo piridilo sustituido por un atomo de halogeno.
En otra forma de realizacion preferente de la presente invencion, resulta preferente un compuesto en el que el anillo A es
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en el que R1a es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son atomos de hidrogeno; y el anillo B es
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en el que R4b y R5b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior.
En otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferentes del compuesto I incluyen un compuesto representado por la siguiente formula IB:
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en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por:
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en el que R6a y R7a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo, y R6b y R7b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo alcoxi.
Entre los compuestos representados por la formula IB, resulta mas preferente un compuesto en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, y
un grupo representado por:
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en el que R6a, R7a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, o un grupo representado por:
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es
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en el que R6b y R7b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
En otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferentes del compuesto I incluyen un compuesto representado por la siguiente formula IC:
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en la que el anillo B' es un anillo bencenico opcionalmente sustituido, un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido.
Los ejemplos preferentes del anillo B' incluyen un anillo bencenico y un anillo heteroclclico, pudiendo tener ambos un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente
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sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcanoilo inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo; un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) de entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo alquileno; y un grupo oxo.
Los ejemplos mas preferentes de anillo B' incluyen un anillo bencenico que puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno.
El compuesto preferente que puede prepararse segun el proceso de la presente invencion puede seleccionarse del siguiente grupo:
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(2-pi rimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(2-pi rimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno;
la sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y el profarmaco de los mismos.
Los compuestos especialmente preferentes que pueden prepararse segun el proceso de la presente invencion incluyen:
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo;
o una sal farmaceuticamente
y 1-(p-D-glucopiranosil)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un profarmaco del mismo.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
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AcOEt
= acetato de etilo
CPME
= ciclopentil metil eter
DI (agua)
= desionizada (agua)
DMAP
= 4-dimetilaminopiridina
HPLC
= cromatografla de llquidos a alta presion
IPA
= alcohol isopropllico
2-Me-THF
= 2-metil-tetrahidrofurano
MPLC
= cromatografla de llquidos a presion media
MTBE
= metil-t-butil eter
n-BuLi
= n-butil-litio
n-Bu2O
= di-(n-butil) eter
Pd/C
= paladio sobre carbono
Pd(OAc)2/Et3SiH
= acetato de paladio y trietilsilano
RaNi
= nlquel RANEY® (aleacion de aluminio y nlquel)
RBF
= matraz de fondo redondo
TEA
= trietilamina
THF
= tetrahidrofurano
TMEDA
= tetrametiletilendiamina
TMS
= trimetilsililo
TMSBr
= bromuro de trimetilsililo
TMSCH2
= trimetilsililo-CH2-
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "forma aislada" se refiere a que el compuesto esta presente en una forma que esta separada de cualquier mezcla solida con otro(s) compuesto(s), sistema de disolventes o medio biologico. En una forma de realizacion, el producto preparado segun el proceso descrito en el presente documento (mas concretamente, un compuesto de formula (I), preferentemente un compuesto de formula (I-S) o un compuesto de formula (I-K)) se prepara como forma aislada.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "esencialmente puro" se refiere a que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es inferior a aproximadamente un 5 por ciento en moles, preferentemente inferior a aproximadamente un 2 por ciento en moles, mas preferentemente, inferior a aproximadamente un 0,5 por ciento en moles, lo mas preferentemente, inferior a aproximadamente un 0,1 por ciento en moles.
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I), en el que el compuesto de formula (I) es esencialmente puro. En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S), en el que el compuesto de formula (I-S) es esencialmente puro. En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-K), en el que el compuesto de formula (I-K) es esencialmente puro.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "esencialmente libre de una(s) forma(s) salina(s) correspondiente(s)" cuando se utiliza para describir el compuesto de formula (I) se refiere a que el porcentaje en moles de la(s) forma(s) salina(s) correspondiente(s) en la base aislada de formula (I) es inferior a aproximadamente un 5 por ciento en moles, preferentemente inferior a aproximadamente un 2 por ciento en moles, mas preferentemente, inferior a aproximadamente un 0,5 por ciento en moles, lo mas preferentemente inferior a aproximadamente un 0,1 por ciento en moles.
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I), en el que el compuesto de formula (I) esta esencialmente libre de las formas de sal correspondientes. En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S), en el que el compuesto de formula (I-S) esta esencialmente libre de las formas de sal correspondientes. En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-K), en el que el compuesto de formula (I-K) esta esencialmente libre de las formas de sal correspondientes.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, los terminos "tratar", "tratamiento" y similares, incluyen la gestion y el cuidado de un sujeto o paciente (preferentemente un mamlfero, mas preferentemente un ser humano) a fin de combatir una enfermedad, afeccion o trastorno, e incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para prevenir la aparicion de los slntomas o las complicaciones, aliviar los slntomas o las complicaciones, o eliminar la enfermedad, afeccion o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "prevencion" incluye (a) la reduccion de la frecuencia de uno o mas slntomas; (b) la reduction de la gravedad de uno o mas
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slntomas; (c) el retardo o la evitacion del desarrollo de slntomas adicionales; y/o (d) el retardo o la evitacion del desarrollo de la enfermedad o afeccion.
Un experto en la materia reconocera que cuando la presente divulgacion se refiere a metodos de prevencion, un sujeto que la necesita (es decir, un sujeto que necesita prevencion) incluira cualquier sujeto o paciente (preferentemente un mamlfero, mas preferentemente un ser humano) que haya experimentado o presentado al menos un slntoma del trastorno, enfermedad o afeccion a prevenir. Ademas, un sujeto que lo necesita puede ser adicionalmente un sujeto (preferentemente un mamlfero, mas preferentemente un ser humano) que no haya presentado ningun slntoma del trastorno, enfermedad o afeccion a prevenir, pero que un medico, cllnico u otro profesional de la medicina considera que esta en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afeccion. Por ejemplo, puede considerarse que el sujeto corre el riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afeccion (y por tanto que necesita prevencion o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial medico del sujeto, incluido, pero no limitado a, los antecedentes familiares, la predisposicion, la coexistencia (comorbilidad) de trastornos o afecciones, pruebas geneticas, y similares.
El termino "sujeto" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamlfero, lo mas preferentemente un ser humano, que haya sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion. Preferentemente, el sujeto ha experimentado y/o presentado al menos un slntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que induce la respuesta biologica o medica en un sistema tisular, animal o humano que busca un investigador, veterinario, medico u otro cllnico, que incluye el alivio de los slntomas de la enfermedad o trastorno tratado.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El compuesto de formula (I) de la presente invencion presenta una excelente actividad inhibidora frente al transportador de glucosa dependiente de sodio, y un excelente efecto de disminucion de la glucosa en sangre. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion es util para tratar o retardar el avance o la aparicion de la diabetes mellitus, la retinopatla diabetica, la neuropatla diabetica, la nefropatla diabetica, el retardo de la cicatrizacion, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles sangulneos elevados de acidos grasos, los niveles sangulneos elevados de glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el Slndrome X, las complicaciones diabeticas, la aterosclerosis o la hipertension. En particular, el compuesto de la presente invencion es util en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), las complicaciones diabeticas (tales como la retinopatla diabetica, la neuropatla diabetica, la nefropatla diabetica) o la obesidad, o es util en el tratamiento de la hiperglucemia postprandial.
El compuesto de formula (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse por via oral o parenteral, y puede utilizarse en forma de preparacion farmaceutica adecuada. La preparacion farmaceutica adecuada para la administracion oral incluye, por ejemplo, una preparacion solida tal como comprimidos, granulos, capsulas, polvos, etc., o preparaciones en solucion, preparaciones en suspension, o preparaciones de emulsion, etc. Una preparacion farmaceutica adecuada para la administracion parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyeccion y preparaciones para goteo intravenoso utilizando agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica o solucion acuosa de glucosa; o preparaciones para inhalacion.
La posologla del compuesto de formula (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede variar segun las vlas de administracion, la edad, el peso corporal, el estado de un paciente, o el tipo y gravedad de una enfermedad a tratar, y suele estar en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg/dla y 300 mg/kg/dla, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, preferentemente en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,1 mg/kg/dla y 50 mg/kg/dla, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, preferentemente en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,1 mg/kg/dla y 30 mg/kg/dla, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo.
El compuesto de formula I puede utilizarse, en caso necesario, en combination con uno o mas de otros antidiabeticos, uno o mas agentes para tratar las complicaciones diabeticas, y/o uno o mas agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El compuesto de la presente invencion y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma farmaceutica, o en una forma farmaceutica oral distinta o mediante inyeccion.
Los otros antidiabeticos incluyen, por ejemplo, antidiabeticos o antihiperglucemicos incluidos la insulina, secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros antidiabeticos que tienen un mecanismo de action diferente de la inhibition de SGLT, y pueden utilizarse preferentemente 1, 2, 3 o 4 de estos otros antidiabeticos. Los ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores de la a- glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas dobles de PPARa/Y,
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inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida, y/compuestos de nateglinida, e insulina, peptido 1 similar al glucagon (GLP-1), inhibidores de PTP1 B, inhibidores de la glucogeno fosforilasa, moduladores de RXR, y/o inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa.
Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente antiobesidad, un antihipertensor, un antiplaquetario, un antiaterosclerotico y/o un agente hipolipidemico.
Los inhibidores de SGLT de formula I pueden utilizarse en combinacion con agentes para el tratamiento de las complicaciones diabeticas, en caso necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE.
La posologla de esos agentes puede variar segun la edad, el peso corporal, y el estado de los pacientes, y las vlas de administracion, las formas farmaceuticas, etc.
Estas composiciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral a especies de mamlferos incluidos seres humanos, monos, perros, etc., por ejemplo, en la forma farmaceutica de comprimido, capsula, granulo o polvo, o pueden administrarse por via parenteral en forma de preparacion para inyeccion, o por via intranasal, o en forma de parche transdermico.
Un experto en la materia reconocera que, cuando no se especifique otra cosa, la(s) etapa(s) de reaccion se realiza(n) en condiciones adecuadas, segun metodos conocidos, para proporcionar el producto deseado.
Un experto en la materia reconocera ademas que, en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tal como se presentan en el presente documento, cuando se menciona un reactivo o ciase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, disolvente, etc.) en mas de una etapa de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reaccion y pueden ser iguales o diferentes entre si. Por ejemplo, cuando dos etapas de un proceso mencionan una base organica o inorganica tal como un reactivo, la base organica o inorganica seleccionada para la primera etapa puede ser igual o diferente de la base organica o inorganica de la segunda etapa. Ademas, un experto en la materia reconocera que cuando una etapa de reaccion de la presente invencion pueda llevarse a cabo en diversos disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reaccion tambien puede llevarse a cabo en una mezcla de los disolventes o sistemas de disolventes adecuados.
Los ejemplos de bases, temperaturas de reaccion, disolventes adecuados, y otros parametros y componentes de la reaccion se proporcionan en las siguientes descripciones detalladas del presente documento. Un experto en la materia reconocera que la inclusion de dichos ejemplos no pretende ser, y no debe interpretarse como, limitativa en modo alguno de la invencion que se expone en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se mencionan como un intervalo entre aproximadamente una cantidad X y aproximadamente una cantidad Y. Se entiende que cuando se menciona un intervalo, el intervalo no se limita a los llmites superior e inferior mencionados, sino que incluye todo el intervalo entre aproximadamente una cantidad X hasta aproximadamente una cantidad Y, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo.
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento no se califican con el termino "aproximadamente". Se entiende que se utilice expllcitamente o no el termino "aproximadamente", cada cantidad proporcionada en el presente documento pretende referirse al valor real proporcionado, y tambien pretende referirse a la aproximacion a dicho valor proporcionado que se deducirla razonablemente en base a la experiencia en la materia, incluidas las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor proporcionado.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reaccion de sustitucion o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, tosilato, y similares, preferentemente el grupo saliente es un halogeno, tal como Br, Cl o I.
Durante cualquiera de los procesos de preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "grupo protector de nitrogeno" se refiere a un grupo que puede fijarse a un atomo de nitrogeno para evitar que dicho atomo de nitrogeno participe en una reaccion y que puede eliminarse facilmente despues de la reaccion. Los grupos protectores de nitrogeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbamatos - que contienen grupos de formula
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-C(O)O-R en los que R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - que contienen grupos de formula -C(O)-R' en los que R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - que contienen grupos de formula -SO2-R" en los que R" es, por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Pueden encontrarse otros grupos protectores de nitrogeno adecuados en textos tales como T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresion "grupo protector de oxlgeno" se refiere a un grupo que puede fijarse a un atomo de oxlgeno para evitar que dicho atomo de oxlgeno participe en una reaccion y que puede eliminarse facilmente despues de la reaccion. Los grupos protectores de oxlgeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butil-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP, y similares. Pueden encontrarse otros grupos protectores de oxlgeno adecuados en textos tales como T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Cuando los procesos de preparacion de los compuestos segun la invencion dan lugar a mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como la cromatografla preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racemica, o pueden prepararse enantiomeros individuales mediante slntesis enantioespeclfica o mediante resolucion. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiomeros componentes mediante tecnicas convencionales, tales como la formacion de pares diastereomericos por formacion de sal con un acido opticamente activo, tales como acido (-)-di-p-toluoil-D-tartarico y/o acido (+)-di-p- toluoil-L-tartarico seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse mediante formacion de amidas o esteres diastereomericos, seguido de separacion cromatografica y eliminacion del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.
Un experto en la materia reconocera que en cualquiera de los procesos descritos en el presente documento, los sustituyentes reactivos en los compuestos de formula (I), tales como los grupos hidroxi, los grupos oxo, los grupos carboxi, y similares, preferentemente se protegen y posteriormente se desprotegen, segun metodos conocidos, en puntos adecuados a lo largo de la ruta de slntesis.
La presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de compuestos de formula (I) como se esboza en el siguiente Esquema 1.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V), en el que LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, yodo, y similares, preferentemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos, se hace reaccionar con una mezcla de una sal de cinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de cinc (ZnBr2), diyoduro de cinc (Znh), ditriflato de cinc, y similares, preferentemente ZnBr2; o con un complejo amlnico de haluro de cinc tal como el complejo piridina-bromuro de cinc, el complejo N-metilmorfolina-bromuro de cinc, y similares; en el que la sal de cinc o el complejo amlnico de haluro de cinc esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares; y un reactivo de organolitio adecuadamente seleccionado tal como trimetilsililmetil-litio, n-hexil-litio, sec-butil-litio, n-butil-litio, t-butil-litio, metil- litio, y similares, preferentemente n-hexil-litio o n-butil-litio; en el que el reactivo de organolitio esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,2 equivalentes molares; en un primer disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; preferentemente a una temperatura inferior a aproximadamente temperatura ambiente, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; mas preferentemente a aproximadamente 0°C; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI), en el que M1 es litio y la sal de cinc. Preferentemente, el compuesto de formula (VI) no se alsla.
En una forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc es ZnBr2 y el reactivo de organolitio es n-butil-litio. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la relacion molar entre la sal de cinc y el reactivo de organolitio es de aproximadamente 1:2. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc y el reactivo de organolitio se mezclan previamente; preferentemente durante un perlodo de tiempo en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 horas.
Se ha descubierto que (a) mezclar previamente la sal de cinc y el reactivo de organolitio y (b) anadir el compuesto de formula (V) a la sal de cinc y el reactivo de organolitio previamente mezclados, mejora las condiciones de reaccion para elaborar el compuesto de formula (VII). Mas concretamente, el uso de la mezcla de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados permite la preparacion del compuesto de formula (VI) a una temperatura de aproximadamente 0°C. Resulta preferente la temperatura mas alta, en particular para la fabrication a gran escala. Ademas, el uso de la mezcla de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados da como resultado la mejora del rendimiento del compuesto de formula (IX).
A la mezcla del compuesto de formula (VI) y la sal de cinc se incorpora un primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado tal como eter dietllico, eter diisopropllico, di-n-butil eter, MTBE, ciclopentil metil eter, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; en el que el primer disolvente eterico esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15% en volumen (con respecto al volumen total del primer disolvente hidrocarburo y el primer disolvente eterico), o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 7% y aproximadamente un 10%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; mas preferentemente, en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 8% y aproximadamente un 9%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; (para minimizar la formation de un subproducto no deseado, mas concretamente para minimizar la formacion del compuesto de formula (U)
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para producir el correspondiente compuesto de formula (VII), en el que M2 es una especie de cinc reactiva correspondiente, compuesto que no se alsla.
Se teoriza que cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ZnBr2, en el compuesto de formula (VII) M2 puede incluir ZnBr; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es Znl2, en el compuesto de formula (VII) M2 puede incluir Znl; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ditriflato de cinc, en el compuesto de formula (VII) M2 puede incluir triflato de cinc. En este momento, el producto intermedio de formula (VII) no se ha aislado ni caracterizado totalmente (en particular, en cuanto a la identidad del grupo M2).
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Tambien se tiene la teorla de que incorporar el primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado a la mezcla del compuesto de formula (VI) y la sal de cinc, preferentemente bromuro de cinc, da como resultado la quelacion de la sal de cinc. A continuacion, el bromuro de cinc quelado reacciona con el compuesto de formula (VI) para producir el correspondiente compuesto de formula (VII).
El compuesto de formula (VII) se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII) adecuadamente sustituido, en el que LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferentemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxlgeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoilo, pivaloilo, isobutirilo, p- metoxi-bencilo, acetilo, propionilo, y similares, preferentemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferentemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado y un segundo disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, en el que el segundo disolvente eterico es, por ejemplo, eter dietllico, di-n-butil eter, MTBE, 2-metil-THF, eter di-isopropllico, ciclopentil metil eter, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; y en el que el segundo disolvente hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; (en una forma de realizacion, el segundo disolvente eterico y el segundo disolvente hidrocarburo son los mismos que el primer disolvente eterico y el primer disolvente hidrocarburo, respectivamente); a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 95°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX).
Preferentemente, el compuesto de formula (VIII), como una solucion en un segundo disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, mas preferentemente un segundo hidrocarburo aromatico adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, mas preferentemente, tolueno; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII) en un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado distinto de THF, tal como eter diisopropllico, 1,4-dioxano, 2-metil-THF, MTBE, ciclopentil metil eter (CPME), di-n-butil eter, y similares, mas preferentemente CPME o di-(n-butil) eter, mas preferentemente, di-(n-butil) eter. Preferentemente, la mezcla de disolventes final esta presente en una relacion en volumen de segundo disolvente eterico:segundo disolvente hidrocarburo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 .
El compuesto de formula (IX) se desprotege segun metodos conocidos, para producir el correspondiente compuesto de formula (I). Por ejemplo, cuando cada Z es pivaloilo, el compuesto de formula (IX) puede desprotegerse por reaccion con una base de hidroxido o alcoxido adecuadamente seleccionada tal como metoxido sodico, etoxido sodico, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el correspondiente compuesto de formula (I).
Un experto en la materia reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, pueden utilizarse otros reactivos en la etapa de desproteccion, incluidos, pero no limitados a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, un acido adecuadamente seleccionado, una base adecuadamente seleccionada, fluoruro, y similares.
El compuesto de formula (I) se alsla preferentemente segun metodos conocidos, por ejemplo mediante extraccion, filtracion o cromatografla en columna. El compuesto de formula (I) se purifica preferentemente ademas segun metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un compuesto de formula (I-S), como se esboza en el siguiente Esquema 2.
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Por consiguiente, un compuesto de formula (V-S) adecuadamente sustituido, en el que LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, yodo, y similares, preferentemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos, se hace reaccionar con una mezcla de una sal de cinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de cinc (ZnBr2), diyoduro de cinc (Znl2), ditriflato de cinc, y similares, preferentemente ZnBr2; o con un complejo amlnico de haluro de cinc tal como el complejo piridina-bromuro de cinc, el complejo N-metilmorfolina-bromuro de cinc, y similares; en el que la sal de cinc o el complejo amlnico de haluro de cinc esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares; y un reactivo de organolitio adecuadamente seleccionado tal como trimetilsililmetil-litio, n-hexil-litio, sec-butil-litio, n-butil-litio, t-butil-litio, metil- litio, y similares, preferentemente n-hexil-litio o n-butil-litio; en el que el reactivo de organolitio esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,2 equivalentes molares; en un primer disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; preferentemente a una temperatura inferior a aproximadamente temperatura ambiente, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente;
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mas preferentemente a aproximadamente 0°C; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI-S), en el que M1 es litio, y la sal de cinc. Preferentemente, el compuesto de formula (VI-S) no se alsla.
En una forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc es ZnBr2 y el reactivo de organolitio es n-butil-litio. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la relacion molar entre la sal de cinc y el reactivo de organolitio es de aproximadamente 1:2. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc y el reactivo de organolitio se mezclan previamente; preferentemente durante un perlodo de tiempo en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 horas.
Se ha descubierto que (a) mezclar previamente la sal de cinc y el reactivo de organolitio (b) anadir el compuesto de formula (V-S) a la sal de cinc y el reactivo de organolitio previamente mezclados, mejora las condiciones de reaccion para elaborar el compuesto de formula (VII-S). Mas concretamente, el uso de la solucion de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados permite la preparacion del compuesto de formula (VI-S) a una temperatura de aproximadamente 0°C. Resulta preferente la temperatura mas alta, en particular para la fabrication a gran escala. Ademas, el uso de la mezcla de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados da como resultado la mejora del rendimiento del compuesto de formula (IX-S).
A la mezcla del compuesto de formula (VI-S) y la sal de cinc se incorpora un primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado tal como eter dietllico, eter diisopropllico, di-n-butil eter, MTBE, ciclopentil metil eter, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; en el que el primer disolvente eterico esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15% en volumen (con respecto al volumen total del primer disolvente hidrocarburo y el primer disolvente eterico), o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 7% y aproximadamente un 10%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; mas preferentemente, en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 8% y aproximadamente un 9%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; (para minimizar la formation de un subproducto no deseado, mas concretamente para minimizar la formacion del compuesto de formula (U-S)
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tambien conocido como 2-(4-fluorofenil)-5-(2-metilbencil)tiofeno); para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie de cinc reactiva correspondiente, compuesto que no se alsla.
Se tiene la teorla de que, cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ZnBr2, en el compuesto de formula (VII-S) M2 puede incluir ZnBr; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es Znl2, en el compuesto de formula (VII-S) M2 puede incluir ZnI; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ditriflato de cinc, en el compuesto de formula (VII-S) M2 puede incluir triflato de cinc. En este momento, el producto intermedio de formula (VII) no se ha aislado ni caracterizado totalmente (en particular, en cuanto a la identidad del grupo M2).
Tambien se tiene la teorla de que incorporar el primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado a la mezcla del compuesto de formula (VI-S) y la sal de cinc, preferentemente bromuro de cinc, da como resultado la quelacion de la sal de cinc. A continuation, el bromuro de cinc quelado reacciona con el compuesto de formula (VIS) para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-S).
El compuesto de formula (VII-S) se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII-S) adecuadamente sustituido, en el que LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferentemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxlgeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoilo, pivaloilo, isobutirilo, p- metoxi-bencilo, acetilo, propionilo, y similares; preferentemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferentemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII-S) esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado y un segundo disolvente hidrocarburo
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adecuadamente seleccionado, en el que el segundo disolvente eterico es, por ejemplo, eter dietllico, di-n-butil eter, MTBE, 2-Me-THF, ciclopentil metil eter, eter di-isopropllico, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; y en el que el segundo disolvente hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; (en una forma de realizacion, el segundo disolvente eterico y el segundo disolvente hidrocarburo son los mismos que el primer disolvente eterico y el primer disolvente hidrocarburo, respectivamente); a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 95°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-S).
Preferentemente, el compuesto de formula (VIII-S), como una solucion en un segundo disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, mas preferentemente un segundo hidrocarburo aromatico adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, mas preferentemente, tolueno; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII) en un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado distinto de THF, tal como eter diisopropllico, 1,4-dioxano, 2-metil-THF, MTBE, ciclopentil metil eter (CPME), di-n-butil eter, y similares, mas preferentemente CPME o di-(n-butil) eter, mas preferentemente di-(n-butil) eter. Preferentemente, la mezcla de disolventes final esta presente en una relacion en volumen de segundo disolvente eterico:segundo disolvente hidrocarburo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 .
El compuesto de formula (IX-S) se desprotege segun metodos conocidos, para producir el correspondiente compuesto de formula (I-S). Por ejemplo, cuando cada Z es pivaloilo, el compuesto de formula (IX-S) puede desprotegerse por reaccion con una base de hidroxido o alcoxido adecuadamente seleccionada tal como metoxido sodico, etoxido sodico, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el correspondiente compuesto de formula (I-S).
Un experto en la materia reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, pueden utilizarse otros reactivos en la etapa de desproteccion, incluidos, pero no limitados a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, un acido adecuadamente seleccionado, una base adecuadamente seleccionada, fluoruro, y similares.
El compuesto de formula (I-S) se alsla preferentemente segun metodos conocidos, por ejemplo mediante extraccion, filtracion o cromatografla en columna. El compuesto de formula (I-S) se purifica preferentemente ademas segun metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso de preparation de un compuesto de formula (I-K), como se esboza en el siguiente Esquema 3.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V-K), en el que LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, yodo, y similares, preferentemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos, se hace reaccionar con una mezcla de una sal de cinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de cinc (ZnBr2), diyoduro de cinc (ZnI2), ditriflato de cinc, y similares, preferentemente ZnBr2; o con un complejo amlnico de haluro de cinc tal como el complejo piridina-bromuro de cinc, el complejo N-metilmorfolina-bromuro de cinc, y similares; en el que la sal de cinc o el complejo amlnico de haluro de cinc esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares; y un reactivo de organolitio adecuadamente seleccionado tal como trimetilsililmetil-litio, n-hexil-litio, sec-butil-litio, n-butil-litio, t-butil-litio, metil- litio, y similares, preferentemente n-hexil-litio o n-butil-litio; en el que el reactivo de organolitio esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,2 equivalentes molares; en un primer disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; preferentemente a una temperatura inferior a aproximadamente temperatura ambiente, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; mas preferentemente a aproximadamente 0°C; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI-K), en el que M1 es litio, y la sal de cinc. Preferentemente, el compuesto de formula (VI-K) no se alsla.
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En una forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc es ZnBr2 y el reactivo de organolitio es n-butil-litio. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la relacion molar entre la sal de cinc y el reactivo de organolitio es de aproximadamente 1:2. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la sal de cinc y el reactivo de organolitio se mezclan previamente; preferentemente durante un perlodo de tiempo en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 horas.
Se ha descubierto que (a) mezclar previamente la sal de cinc y el reactivo de organolitio (b) anadir el compuesto de formula (V-K) a la sal de cinc y el reactivo de organolitio previamente mezclados, mejora las condiciones de reaccion para elaborar el compuesto de formula (VII-K). Mas concretamente, el uso de la solucion de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados permite la preparacion del compuesto de formula (VI-K) a una temperatura de aproximadamente 0°C. Resulta preferente la temperatura mas alta, en particular para la fabrication a gran escala. Ademas, el uso de la mezcla de sal de cinc y reactivo de organolitio previamente mezclados da como resultado la mejora del rendimiento del compuesto de formula (IX-K).
A la mezcla del compuesto de formula (VI-K) y la sal de cinc se incorpora un primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado tal como eter dietllico, eter diisopropllico, di-n-butil eter, MTBE, ciclopentil metil eter, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; en el que el primer disolvente eterico esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15% en volumen (con respecto al volumen total del primer disolvente hidrocarburo y el primer disolvente eterico), o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 7% y aproximadamente un 10%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; mas preferentemente, en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 8% y aproximadamente un 9%, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; (para minimizar la formation de un subproducto no deseado, mas concretamente para minimizar la formacion del compuesto de formula (U-K)
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tambien conocido como 5-(5-(2-clorobencil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina); para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-K), en el que M2 es una especie de cinc reactiva correspondiente, compuesto que no se alsla.
Se tiene la teorla de que, cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ZnBr2, en el compuesto de formula (VII-K) M2 puede incluir ZnBr; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ZnI2, en el compuesto de formula (VII-K) M2 puede incluir ZnI; cuando la sal de cinc utilizada en la etapa de reaccion anterior es ditriflato de cinc, en el compuesto de formula (VII-K) M2 puede incluir triflato de cinc. En este momento, el producto intermedio de formula (VII-K) no se ha aislado ni caracterizado totalmente (en particular, en cuanto a la identidad del grupo M2).
Tambien se tiene la teorla de que incorporar el primer disolvente eterico adecuadamente seleccionado a la mezcla del compuesto de formula (VI-K) y la sal de cinc, preferentemente bromuro de cinc, da como resultado la quelacion de la sal de cinc. A continuation, el bromuro de cinc quelado reacciona con el compuesto de formula (VI- K) para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-K).
El compuesto de formula (VII-K) se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII-S) adecuadamente sustituido, en el que LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferentemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxlgeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoilo, pivaloilo, isobutirilo, p- metoxi-bencilo, acetilo, propionilo, y similares; preferentemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferentemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares; opcionalmente en una mezcla de un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado y un segundo disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, en el que el segundo disolvente eterico es, por ejemplo, eter dietllico, di-n-butil eter, MTBE, 2-Me-THF, ciclopentil metil eter, y similares, preferentemente di-n-butil eter o ciclopentil metil eter; y en el que el segundo disolvente hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferentemente tolueno; (en una forma de realizacion, el segundo disolvente eterico y el segundo
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disolvente hidrocarburo son los mismos que el primer disolvente eterico y el primer disolvente hidrocarburo, respectivamente); a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 95°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX- K).
Preferentemente, el compuesto de formula (VIII-S), como una solucion en un segundo disolvente hidrocarburo adecuadamente seleccionado, mas preferentemente un segundo hidrocarburo aromatico adecuadamente seleccionado, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, mas preferentemente, tolueno; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII-K) en un segundo disolvente eterico adecuadamente seleccionado distinto de THF, tal como eter diisopropllico, 1,4-dioxano, 2-metil-THF, MTBE, ciclopentilo metil eter (CPME), di-n-butil eter, y similares, mas preferentemente CPME o di-(n-butil) eter, mas preferentemente di-(n-butil) eter. Preferentemente, la mezcla de disolventes final esta presente en una relacion en volumen de segundo disolvente eterico:segundo disolvente hidrocarburo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 .
El compuesto de formula (IX-K) se desprotege segun metodos conocidos, para producir el correspondiente compuesto de formula (I-K). Por ejemplo, cuando cada Z es pivaloilo, el compuesto de formula (IX-K) puede desprotegerse por reaccion con una base de hidroxido o alcoxido adecuadamente seleccionada tal como metoxido sodico, etoxido sodico, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el correspondiente compuesto de formula (I-K).
Un experto en la materia reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, pueden utilizarse otros reactivos en la etapa de desproteccion, incluidos, pero no limitados a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCh, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, un acido adecuadamente seleccionado, una base adecuadamente seleccionada, fluoruro, y similares.
El compuesto de formula (I-K) se alsla preferentemente segun metodos conocidos, por ejemplo mediante extraccion, filtracion o cromatografla en columna. El compuesto de formula (I-K) se purifica preferentemente ademas segun metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
La presente invencion comprende adicionalmente composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento con un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo uno o mas de los compuestos de la invencion descritos en el presente documento pueden prepararse mezclando Intimamente el compuesto o los compuestos con un vehlculo farmaceutico segun tecnicas farmaceuticas convencionales de preparacion de compuestos. El vehlculo puede adoptar gran diversidad de formas dependiendo de la via de administracion deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales llquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehlculos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, saporlferos, conservantes, estabilizadores, colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y comprimidos, los vehlculos y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Las preparaciones orales solidas tambien pueden estar recubiertas con sustancias tales como azucares o dotarse de recubrimiento enterico para modular el sitio principal de absorcion. Para la administracion parenteral, el vehlculo consistira normalmente en agua esteril, y pueden anadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservacion. Tambien pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehlculos acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se mezclan Intimamente uno o mas compuestos de la presente invencion como principio activo con un vehlculo farmaceutico segun tecnicas farmaceuticas convencionales de preparacion de compuestos, vehlculo que puede adoptar gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparacion de las composiciones en una forma farmaceutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales. Por lo tanto, para preparaciones orales llquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehlculos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, saporlferos, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales solidas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas, comprimidos oblongos, capsulas de gelatina y comprimidos, los vehlculos y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma de unidad posologica oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehlculos farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden dotarse de recubrimiento de azucar o recubrimiento enterico mediante tecnicas convencionales. Para las preparaciones parenterales, el vehlculo comprendera normalmente agua esteril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como facilitar la solubilidad o para la conservacion. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspension, vehlculos llquidos apropiados, y similares. Las composiciones farmaceuticas del presente documento contendran, por unidad posologica, por ejemplo, comprimido, capsula, polvo, inyeccion, cucharadita y similares, una cantidad del principio activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmaceuticas del presente documento pueden contener, por unidad posologica, por ejemplo, comprimido, capsula,
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polvo, inyeccion, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, y pueden darse a una posologia de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 300 mg/kg/dia, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo. Sin embargo, las posologias pueden variarse en funcion de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la afeccion tratada y el compuesto empleado. Puede aplicarse el uso de una administracion diaria o una dosificacion post- periodica.
Preferentemente, estas composiciones estan en formas farmaceuticas unitarias tales como comprimidos, pildoras, capsulas, polvos, granulos, suspensiones o soluciones parenterales esteriles, descargas liquidas o aerosol de dosis medida, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyeccion o supositorios; para la administracion oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administracion por inhalacion o insuflacion. Como alternativa, la composition puede presentarse en una forma adecuada para la administracion una vez por semana o una vez al mes; por ejemplo, puede adaptarse una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparation de liberation prolongada para inyeccion intramuscular. Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehiculo farmaceutico, por ejemplo, ingredientes para formation de comprimidos convencionales tales como almidon de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo, agua, para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invention, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, se entiende que el principio activo esta disperso uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas farmaceuticas igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y capsulas. A continuation, esta composicion de preformulacion solida se subdivide en formas farmaceuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, del principio activo de la presente invencion. Los comprimidos o pildoras de la composicion novedosa pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma farmaceutica que proporcione la ventaja de una action prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificacion interno y un componente de dosificacion externo, estando este ultimo en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retarde su liberacion. Pueden utilizarse diversos materiales para tales recubrimientos o capas entericas, incluyendo dichos materiales varios acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa.
Las formas Kquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invencion pueden incorporarse para la administracion por via oral o mediante inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asi como elixires y vehiculos farmaceuticos similares. Los agentes de suspension o dispersantes adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sinteticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Los metodos de tratamiento descritos en la presente invencion tambien pueden llevarse a cabo utilizando una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos tal como se definen en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1.000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo; preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, y puede componerse en cualquier forma adecuada para el modo de administracion seleccionado. Los vehiculos incluyen excipientes farmaceuticos necesarios e inertes, incluidos pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspension, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administracion oral incluyen formas solidas, tales como pildoras, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberacion inmediata, de liberacion temporizada y de liberacion sostenida), granulos y polvos, y formas liquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas utiles para la administracion parenteral incluyen soluciones esteriles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dia. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso topico de vehiculos intranasales adecuados, o mediante parches cutaneos transdermicos bien conocidos para los expertos habituales en la materia. Para administrarse en forma de sistema de liberacion transdermica, la administracion de la pauta sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo de la pauta posologica.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente principio activo puede combinarse con un vehiculo inerte oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes
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adecuados; lubricantes, disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitacion, almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto u oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Las formas llquidas incluyen agentes de suspension o dispersion adecuadamente aromatizados tales como gomas sinteticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa, y similares. Para la administracion parenteral, se desean suspensiones y soluciones esteriles. Las preparaciones isotonicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administracion intravenosa.
Para preparar una composicion farmaceutica de la presente invencion, se mezcla Intimamente un compuesto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento como principio activo con un vehlculo farmaceutico segun tecnicas farmaceuticas convencionales de preparacion de compuestos, vehlculo que puede adoptar gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (por ejemplo oral o parenteral). Los vehlculos farmaceuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la tecnica. Las descripciones de algunos de estos vehlculos farmaceuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los metodos de formulacion de composiciones farmaceuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edicion, revisada y ampliada, volumenes 1-3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volumenes 1-2, editado por Avis et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volumenes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y segun pautas posologicas establecidas en la tecnica siempre que sea necesario tratar los trastornos que se describen en el presente documento.
Los expertos en la materia pueden determinar facilmente las posologlas optimas a administrar, y variaran en funcion del compuesto concreto utilizado, el modo de administracion, la potencia de la preparacion, el modo de administracion, y la evolucion de la patologla. Ademas, factores asociados con el paciente concreto en tratamiento, incluidos la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administracion, daran como resultado la necesidad de ajustar las posologlas.
Un experto en la materia reconocera que, tanto los ensayos in vivo como in vitro utilizando modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un determinado trastorno.
Un experto en la materia reconocera ademas que pueden llevarse a cabo ensayos cllnicos en seres humanos, incluidos el primer ensayo en seres humanos, el estudio de determinacion de la dosis y el estudio de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un determinado trastorno, segun procesos bien conocidos en las tecnicas cllnicas y medicas.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invencion, y no pretenden ni deben interpretarse que limitan en modo alguno la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente. En los siguientes ejemplos, algunos productos de slntesis aparecen como que han sido aislados como residuo. Un experto habitual en la materia entendera que el termino "residuo" no limita el estado flsico en el que se aislo el producto y puede incluir, por ejemplo, un solido, un aceite, una espuma, una goma, una jarabe, y similares.
Ejemplo 1
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un RBF de 250 ml con agitador mecanico, seco y en atmosfera de argon, se disolvio 2-(4-fluorofenil)-5- (5-yodo-2-metilbencil)tiofeno (22,20 mmoles; 9,06 g) en una mezcla de tolueno seco y desgasificado (37,00 ml; 32,23 g)/eter dietllico (37,00 ml; 26,24 g) a temperatura ambiente. Despues de enfriar a -50°C (isopropanol + bano de hielo seco) con agitacion energica, se anadio gota a gota a la mezcla heterogenea (trimetilsilil)metil-litio (1 M en pentano, 37,00 ml). 30 minutos despues de finalizada la adicion, se comprobo la conversion mediante muestreo y se anadio (trimetilsilil)metil-litio adicional, en caso necesario. Despues de 15 minutos, se anadio en una sola porcion dibromuro de cinc (22,20 mmoles; 5,00 g) (solido extra seco de Aldrich) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta 25°C durante 1 hora. Despues de 1 hora de agitacion a temperatura ambiente, el eter dietllico y el pentano se
evaporaron a presion reducida (400 mmHg) a 15°C. Por ultimo, se anadio gota a gota durante 10 minutos a-D-
glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (10,72 g, 18,50 mmoles) disuelto en tolueno desgasificado (18,50 ml) y la mezcla resultante se calento a 75°C durante 21 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 100 ml) y acetato de etilo (150 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las 2 fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (100 ml) y una vez con salmuera (100 ml). La capa organica se seco posteriormente sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro. El aceite se purifico mediante MpLC (cartucho: 330 g de SiO2, sistema disolvente: 95/5 a 85/15 de heptano/AcOEt) para producir el compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un isomero individual. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN anteriormente medidos para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 2
Tris(2,2-dimetilpropanoato)_______de_____(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor Schlenk de 25 ml, seco y en atmosfera de argon, se disolvio 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2- metilbencil)tiofeno (1,99 mmoles; 813,71 mg) en ciclopentil metil eter seco (CPME) (7,2 ml) a temperatura ambiente. Despues de enfriar a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) con agitacion energica, se anadio gota a gota a la mezcla n- hexil-litio (2,3 M en hexano, 966,31 |jl). Despues de 15 minutos, se anadio dibromuro de cinc (996,50 jl; solucion 2 M en CPME) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta 15°C durante 1,5 horas. A continuation, se anadio gota a gota durante 10 minutos a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (1,05 g, 1,81 mmoles) disuelto en CPME desgasificado (1,81 ml) y la mezcla resultante se calento a 85°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las 2 fases se separaron, y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2- il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un unico isomero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 3
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor Schlenk de 25 ml, seco y en atmosfera de argon, se disolvio 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2- metilbencil)tiofeno (1,90 mmoles; 775 mg) en tolueno (3,45 ml)/eter dietllico (3,45 ml) a temperatura ambiente. Despues de enfriar a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) con agitacion energica, se anadio gota a gota a la mezcla n- hexil-litio (2,3 M en hexano, 920,29 jl). Despues de 15 minutos, se anadio en una sola portion dibromuro de cinc (2,07 mmoles; 466 mg) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta 15°C durante 1,5 horas. A continuacion, la mezcla resultante se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota (trimetilsilil)metil-litio (1 M en pentano, 1,9 ml). Despues de 1 hora, el eter dietllico y el hexano se evaporaron a presion reducida (400 mmHg) a 15°C. A continuacion, se anadio gota a gota durante 10 minutos a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (1,73 mmoles; 1,00 g) disuelto en tolueno desgasificado (1,73 ml) y la mezcla resultante se calento a 85°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las 2 fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4- fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un unico isomero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 4
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor Schlenk de 25 ml, seco y en atmosfera de argon, se disolvio 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2- metilbencil)tiofeno (1,58 mmoles; 643 mg) en tolueno (2,86 ml)/2-metiltetrahidrofurano (2,86 ml) a temperatura ambiente. Despues de enfriar a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) con agitaciOn energica, se anadiO gota a gota a la mezcla n-hexil-litio (2,3 M en hexano; 764 pl). Despues de 15 minutos, se anadiO en una sola porciOn dibromuro de cinc (1,72 mmoles; 387 mg) disuelto en 2-metiltetrahidrofurano (859 pl) y la mezcla resultante se dejO calentar hasta 15°C durante 1,5 horas. A continuaciOn, se anadiO gota a gota durante 10 minutos a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (1,43 mmoles; 830 mg) disuelto en tolueno desgasificado (1,43 ml) y la mezcla resultante se calentO a 85°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron una soluciOn acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitaciOn, las fases se separaron y la capa organica se lavO dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se secO sobre sulfato sOdico y el disolvente se evaporO a presiOn reducida para producir un aceite marrOn claro, que se determinO mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo tris(2,2- dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un unico isOmero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 5
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4.5-triilo
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En un reactor Schlenk de 25 ml, seco y en atmOsfera de argOn, se disolviO 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2- metilbencil)tiofeno (1,90 mmoles; 775 mg) en tolueno (3,45 ml)/eter dietllico (3,45 ml) a temperatura ambiente.
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Despues de enfriar a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) con agitacion energica, se anadio gota a gota a la mezcla n- hexil-litio (2,3 M en hexano, 920 pl). Despues de 15 minutos, se anadio en una sola porcion dibromuro de cinc (2,07 mmoles; 466 mg) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta 15°C durante 1,5 horas. Despues de 1 hora, el eter dietllico y el hexano se evaporaron a presion reducida (400 mmHg) a 15°C. A continuation, se anadio gota a gota durante 10 minutos a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (1,73 mmoles; 1,00 g) disuelto en tolueno desgasificado (1,73 ml) y la mezcla resultante se calento a 50°C durante 2 dlas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron solution acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4- metilfenil)-6-(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un unico isomero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 6
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor Schlenk de 25 ml, seco y en atmosfera de argon, se disolvio 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2- metilbencil)tiofeno (2,60 mmoles; 1,06 g) en tolueno (4,73 ml)/metoxi-ciclopentano (4,73 ml) a temperatura ambiente. Despues de enfriar a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) con agitacion energica, se anadio gota a gota a la mezcla n- hexil-litio (2,3 M en hexano, 1,26 ml). Despues de 15 minutos, se anadio gota a gota dibromuro de cinc (2,84 mmoles; 639 mg) disuelto en metoxi-ciclopentano seco (1,40 ml) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta 15°C durante 1 hora. A continuacion, se anadio gota a gota durante 10 minutos a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6- tetrakis(2,2-dimetil propanoato) (2,36 mmoles; 1,37 g) disuelto en tolueno desgasificado (2,36 ml) y la mezcla resultante se calento a 75°C durante 2 dlas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5- triilo como un unico isomero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 7
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor Schlenk de 50 ml en atmosfera de argon a temperatura ambiente, se disolvio 2-(4-fluorofenil)- 5-(5-yodo-2-metilbencil)tiofeno (2,45 mmoles; 1,00 g) en n-butil eter (980 pl)/tolueno (8,8 ml). A continuacion, se redujo la temperatura a -60°C. Se anadio gota a gota N-hexil-litio (2,3 M en hexano, 1,20 ml). Despues de 2 horas, se anadio en una sola porcion dibromuro de cinc (607 mg) a -60°C. La mezcla resultante se dejo calentar lentamente hasta 10°C durante 2 horas. A 10°C, se anadio durante 1 minuto a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2- dimetil propanoato) (2,69 mmoles; 1,56 g) disuelto en tolueno (2,69 ml) y la temperatura se aumento a 50°C durante la noche. La temperatura de la mezcla se aumento a 60°C durante 1 hora y, por ultimo, durante 2 dlas a 70°C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 ml) y una vez con salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa que contenla el compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4- fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo como un unico isomero. El espectro de 1H RMN era coherente con los espectros de 1H RMN medidos anteriormente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 8
Tetrakis(2,2-dimetilpropanoato) de (2R.3R.4S.5R,6R)-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-2.3.4.5-tetrailo
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Se suspendio D-glucosa (25,0 g, 0,139 mol) en diclorometano anhidro (416 ml) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente, a continuacion se enfrio a 0°C y se agito durante 10 minutos. A continuacion, se anadio a la mezcla resultante TEA (154,7 ml), gota a gota durante aproximadamente 10-15 minutos, con agitacion; a continuacion, DMAP (1,25 g, 0,0102 mol) en una sola porcion. A la mezcla resultante se anadio cloruro de pivaloilo (136 ml) diluido con diclorometano (83 ml) a 0°C, durante 30
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minutos. Se retiro el bano de hielo y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuacion, la mezcla resultante se vertio en diclorometano (500 ml) y acido clorhldrico (1,5 M, 375 ml) y las fases resultantes se separaron. La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato sodico (550 g en 500 ml de agua DI, 1 N) y, a continuacion, se evaporo hasta un pequeno volumen. Al residuo resultante se anadio etanol (95%, 240 ml) y se calento la mezcla a temperatura de reflujo para producir una mezcla homogenea. La mezcla resultante se enfrio a 0°C, lo que dio como resultado la formacion de cristales de color blanco, que se filtraron y se secaron a vaclo a temperatura ambiente, durante la noche, para producir el compuesto del tltulo.
Ejemplo 9
Tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2R.3R.4S.5R.6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4.5-triilo
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Se disolvio tetrakis(2,2-dimetilpropanoato) de (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran- 2,3,4,5-tetrailo (10,0 g, 16,65 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) en atmosfera de nitrogeno y se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio a la mezcla bromuro de cinc (0,76 g, 3,33 mmol) y la solucion amarilla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio a la mezcla bromuro de TMS (10,2 g, 66,58 mmol) diluido con diclorometano (10 ml) durante aproximadamente 15-20 minutos y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se filtro para eliminar los solidos y el filtrado se enfrio a 0°C. A continuacion, se anadio al filtrado enfriado solucion de bicarbonato sodico (132 g en 120 ml de agua) hasta un pH final en el intervalo de 7-8. Las fases resultantes se separaron, la capa organica se lavo con agua (120 ml) y las capas acuosas combinadas se evaporaron hasta un pequeno volumen. Al residuo resultante se anadio IPA (39,3 g) y se calento la mezcla para disolverla. La mezcla resultante se enfrio a 0°C, lo que dio como resultado la formacion de cristales de color blanco, que se filtraron y se secaron a vaclo a temperatura ambiente, durante la noche, para producir el compuesto del tltulo.
Ejemplo 10
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4.5-triilo
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ETAPA A: Preparacion de la mezcla de aril-litio
Se puso 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbencil)tiofeno (12,81 g, 31,37 mmol) en un tubo Schlenk seco en atmosfera de argon. Se anadieron con una jeringa tolueno anhidro (15,7 ml) y CPME anhidro (9,4 ml), sin agitacion, y la mezcla resultante se enfrio a -45°C y, a continuacion, se agito. A continuacion, se anadio a la mezcla enfriada resultante n-hexil-litio (14,3 g, 32,94 mmol), como una solucion 2,5 M en hexano (14,3 ml) durante aproximadamente 5-10 minutos; y se calento la mezcla a -25°C durante 1 hora.
Etapa B: Preparacion del compuesto del titulo
Se secaron a 200°C, a vaclo, bromuro de cinc (3,88 g, 17,25 mmol) y bromuro de litio (2,72 g, 34,50 mmol), en CPME anhidro (18,6 ml) en un tubo Schlenk. A continuacion, la mezcla se anadio con una canula, a -25°C, a la mezcla de aril-litio (preparada como se ha descrito en el ETAPA A anterior) y la mezcla resultante se calento a 0°C durante 1 hora. A continuacion, se anadio a la mezcla resultante tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2R,3R,4S,5R,6R)-2- bromo-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (20,0 g, 34,50 mmol) en tolueno anhidro (31,4 ml). Se retiro el bano de hielo y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos; a continuacion, se calento a 65°C durante 48 horas. La suspension resultante se filtro a traves de un filtro de vidrio poroso, se aclaro con tolueno (20 ml) y el filtrado se lavo con solucion de cloruro de amonio 1 N (100 ml) y agua (100 ml). El tolueno se separo por destilacion hasta un pequeno volumen. Se anadio metanol (157 ml) al residuo resultante y la mezcla se enfrio a 0°C, lo que dio como resultado la formation de cristales, que se filtraron y se secaron a vaclo a 40°C, durante la noche, para producir el compuesto del titulo. Rendimiento: 18,30 g, 75%.
Ejemplo 11
(2S.3R.4R.5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triol
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Se suspendio tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4- metilfenil)-6-(pivaloiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (39,0 g, 50,0 mmol) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente. Se anadio solucion de metoxido sodico (9,3 ml) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente, se calento a 60°C durante 16 horas y, a continuacion, se enfrio. A continuacion, se anadio agua (50 ml) a la solucion amarilla resultante y se sembro al compuesto del titulo. Se anadio una portion adicional de agua (50 ml), y la mezcla se agito a 0°C durante 1 hora, lo que dio como resultado la formacion de un precipitado, que se recogio por filtracion para producir el compuesto del titulo. Rendimiento: 20,00 g, 90%.
Ejemplo 12
(2S.3R.4R.5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triol
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ETAPA A: Acoplamiento a tris(2.2-dimetilpropanoato) de (2S.3S.4R.5R.6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4- metilfenil)-6-( (pivaloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triilo
Un reactor encamisado con agitador superior. en corriente de nitrogeno seco. se calento a 100°C durante 16 horas. a continuation se enfrio a ~20°C en corriente de nitrogeno. A continuation. se cargo al reactor ZnBr2 (10 g. 44.45 mmol. 0.55 eq.) y tolueno (264 ml. 8V). en atmosfera de nitrogeno; y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. A continuacion. se anadio n-BuLi 2.3 M en heptano (84.87 mmol. 1.05 eq.) a ~20°C. en atmosfera de nitrogeno en una sola portion. La mezcla resultante se agito durante 2 horas. a continuacion se enfrio a 0°C en el plazo de 30 minutos. Se anadio al reactor 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbencil)tiofeno. en forma de solido (1 eq.. 33 g. 80.83 mmol). en atmosfera de nitrogeno en un plazo de 10 minutos. y la mezcla resultante se agito durante 1 hora a 0°C. Se anadio al reactor n-Bu2O (26.4 ml. 0.8 V. 10% v). en atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a ~25°C y. a continuacion. se agito durante 3 horas.
A continuacion. se anadio a la mezcla resultante tris(2.2-dimetilpropanoato) de (2R.3R.4S.5R.6R)-2-bromo- 6-((pivaloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triilo en forma de solido (1 eq.. 47.75 g. 80.83 mmol)). a ~25°C. en una sola porcion. La mezcla resultante se calento a ~95°C en un plazo de ~15 minutos. a continuacion. se agito a ~95°C durante 1 hora.
La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente. se inactivo con amoniaco acuoso al 50% p/p (132 ml. 4 V) y se agito durante 1 hora a 30°C. Se anadio agua (4 V. 132 ml) y la mezcla resultante se agito durante 1 hora mas a 30°C. Las fases resultantes se separaron a 30°C. y se recogio la capa organica. A continuacion. la capa organica se sometio a presion reducida (90 mbar). y se destilaron 300 ml de disolvente. a una temperatura maxima de 50°C. Al residuo resultante se anadio 1-butanol (150 ml. 4.5 V) y se destilaron 150 ml a presion reducida (90 mbar). Al residuo resultante se anadio de nuevo 1-butanol (150 ml. 4.5 V) y se destilaron 150 ml a presion reducida (90 mbar) a una temperatura maxima de 80°C. Al residuo resultante se anadio 1-butanol (150 ml. 4.5 V) una tercera vez. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente. a continuacion a 0°C. y despues de 1 hora a 0°C. se filtro la mezcla. La torta de filtration se lavo con 1-butanol (1 V. 33 ml). a continuacion se seco a presion reducida a 50°C para producir tris(2.2-dimetilpropanoato) de (2S.3S.4R.5R.6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2- il)metil)-4-metilfenil)-6-((pivaloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triilo como una solution de color amarillo claro. con un 84% de rendimiento in situ. segun se determina frente a un patron cualificado.
ETAPA B: (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran- 3.4.5-triol
Se cargo un reactor con metanol (13 ml. 2.56 V) y tris(2.2-dimetilpropanoato) de (2S.3S.4R.5R.6R)-2-(3-((5- (4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-((pivaloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5-triilo (5.08 g. 6.50 mmoles. 1 eq.). Se anadio NaOCH3 al 30% p/p en metanol (0.233 g. 0.2 eq.) y la mezcla resultante se calento a reflujo (65°C) y se agito durante 5 horas.
La mezcla resultante se calento para destilar el metanol (1.3 V. 6.5 ml) a 66°C a presion atmosferica. Se anadio al residuo resultante metanol (1.3 V. 6.5 ml). y se calento la mezcla para destilar el metanol (1.3 V. 6.5 ml) a 66°C a presion atmosferica. Se anadio metanol (1.3 V. 6.5 ml) una segunda vez. y se calento la mezcla para destilar de nuevo el metanol (1.3 V. 6.5 ml) a 66°C a presion atmosferica. A continuacion. la mezcla resultante se enfrio a 60°C. Se anadieron acido acetico (78 mg. 0.2 eq.) y agua (0.96 V. 4.88 ml) y la mezcla resultante se enfrio a 26°C. se sembro con el producto deseado (14.5 mg. 0.005 mol/mol) y se agito durante 6 horas (mlnimo 4 horas). Se anadio agua (0.77 V. 3.9 ml) durante 2 horas y la mezcla resultante se agito durante al menos 1 hora. A continuacion. la suspension resultante se enfrio a 20°C (15°C-25°C) y se agito durante al menos 5 horas. a continuacion se filtro. La torta de filtracion se lavo con una mezcla de agua/metanol (1/1 v/v. 0.63 V. 3.24 ml). a continuacion se seco a presion reducida a 50°C durante la noche para producir (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-((5-(4-
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fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en forma de hemihidrato con un rendimiento del 95% como un solido blanquecino.
Ejemplo 13
Tris(2,2-dimetilpropanoato)______de______(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-
(pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
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En un reactor encamisado con agitador superior (corriente de nitrogeno seco a 100°C durante 16 horas) a 20°C en corriente de nitrogeno, se cargaron ZnBr2 (15,17 g, 0,55 eq.) y tolueno (90 ml). Despues de 5 minutos de agitacion a 20°C en atmosfera de nitrogeno, se anadio n-butil-litio (46 ml, 2,8 M en heptano, 1,05 eq.) en una sola porcion y la mezcla resultante se agito durante 2 horas. Despues de enfriar a -10°C durante 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbencil)tiofeno en tolueno (50 g, 1 eq. disuelto en 325 ml de tolueno), y la mezcla resultante se mantuvo a -10°C durante 1 hora. A continuacion, se anadio n-butil eter (45 ml) en una sola porcion, en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se calento a 25°C. Despues de 1,5 horas a 25°C, se anadio una solucion de a-D-glucopiranosil bromuro, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoato) en tolueno (71 g, 1,0 eq, 1 M en tolueno), a 25°C, en una sola porcion. La mezcla resultante se calento a 95°C durante 90 minutos y, a continuacion, se agito a 95°C durante 5 horas. Despues de enfriar a 25°C, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio (500 ml). A continuacion, la mezcla resultante se agito durante 30 minutos, las dos fases se separaron y la capa organica se recogio y se determino que tenia un contenido del 86,6% del compuesto del tltulo, tris(2,2-dimetilpropanoato) de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6- (pivaloiloximetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo.
Ejemplo de formulation
Formulation oral solida - Ejemplo predictivo
Como forma de realization especifica de una composition oral, se formulan 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 11 anterior, con lactosa finamente dividida suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 mg a 590 mg para rellenar una capsula de gelatina dura de tamano O.
Aunque la memoria descriptiva precedente ilustra los principios de la presente invention, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se comprendera que la practica de la invencion abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que pertenezcan al alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Proceso de preparation de compuestos de formula (I)
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    en los que el anillo A y el anillo B son uno de las siguientes:
    (1) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencenico opcionalmente sustituido; o
    (2) el anillo A es un anillo bencenico opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico condensado; o
    (3) el anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto azucar X-(azucar) y el resto -Y-(anillo B) se encuentran ambos en el mismo anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico condensado, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo bencenico opcionalmente sustituido;
    X es un atomo de carbono;
    Y es -(CH2)n-; en el que n es 1 o 2;
    siempre que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprende
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    hacer reaccionar un compuesto de formula (V) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;
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    incorporar a la mezcla del compuesto de formula (VI) y la sal de cinc un primer disolvente eterico; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;
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    hacer reaccionar el compuesto de formula (VII), con un compuesto de formula (VIII), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX);
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    desproteger el compuesto de formula (IX); para producir el correspondiente compuesto de formula (I).
  2. 2. Proceso segun la reivindicacion 1 para preparar un compuesto de formula (I-S)
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    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; que comprende
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    hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S) en el que LG1 es un grupo saliente, con una mezcla de una sal de cinc y un reactivo de organolitio; en un primer disolvente hidrocarburo; a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de formula (VI-S), en el que M1 es litio, y la sal de cinc;
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    incorporar a la mezcla del compuesto de formula (VI-S) y la sal de cinc un primer disolvente eterico; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie reactiva de cinc;
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    hacer reaccionar un compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie de cinc, con un compuesto de formula (VIII-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-S);
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    desproteger el compuesto de formula (IX-S); para producir el correspondiente compuesto de formula (I-S).
  3. 3. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la sal de cinc es ZnBr2 y en el que el reactivo de organolitio es n-butil-litio.
  4. 4. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la sal de cinc y el reactivo de organolitio estan presentes en una relacion molar de aproximadamente 1:2.
  5. 5. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la sal de cinc y el reactivo de organolitio se mezclan previamente durante un perlodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas.
  6. 6. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el primer disolvente hidrocarburo es tolueno.
  7. 7. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que LG1 es yodo, la sal de cinc es ZnBr2, el reactivo de organolitio es n-butil-litio, la sal de cinc y el reactivo de organolitio se mezclan previamente, el primer disolvente hidrocarburo es tolueno, y en el que el compuesto de formula (V) se hace reaccionar con la mezcla de sal de cinc y reactivo de organolitio a una temperatura de aproximadamente 0°C.
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  8. 8. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el primer disolvente eterico es di-n-butil eter.
  9. 9. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el primer disolvente eterico esta presente en una cantidad en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 7% y aproximadamente un 10% en volumen.
  10. 10. Proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que LG1 es yodo, Z es pivaloilo y LG2 es bromo.
  11. 11. Proceso segun la reivindicacion 1, en el que X es un atomo de carbono;
    el anillo A esta seleccionado del grupo que consiste en 4-metilfenilo y 4-clorofenilo;
    Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A; y
    el anillo B esta seleccionado del grupo que consiste en 2-(5-(4-fluorofenil)-tienil) y 2-(5-(6-fluoro-pirid-3-il)-tienil).
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