ES2620469T3 - Procedimiento para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)**Fórmula** donde el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes: (1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monocíclico heterocíclico, un anillo heterobicíclico opcionalmente sustituido insaturado fusionado o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monocíclico heterocíclico, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está unido al anillo heterocíclico de anillo heterobicíclico condensado; o (3) el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido heterobicíclico insaturado fusionado, en el que el resto de azúcar X-(azúcar) y el resto -Y-(Anillo B) son ambos en el mismo anillo heterocíclico de anillo fusionado heterobicíclico, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monocíclico heterocíclico, un anillo heterobicíclico insaturado fusionado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 o 2; a condición de que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende**Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII), en la que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de fórmula (VIII), en la que cada Z es un grupo protector de oxígeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente de éter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX);**Fórmula** de-proteger el compuesto de fórmula (IX); para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).

Description

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Procedimiento para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de SGLT2 Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion esta dirigida a un nuevo procedimiento para la preparacion de compuestos que tienen actividad inhibidora contra transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que estan presentes en el intestino o rinon.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] La terapia de dieta y el tratamiento del ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, insulina o un agente antidiabetico oral se utiliza adicionalmente para el tratamiento de diabetes. En la actualidad, se han utilizado como un agente antidiabetico compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabeticos tienen varios efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida causan acidosis lactica, compuestos de sulfonilurea causan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan el edema y falla cardfaca, y los inhibidores de a-glucosidasa causan hinchazon abdominal y diarrea. En tales circunstancias, se ha deseado desarrollar nuevos farmacos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tienen tales efectos secundarios.
[0003] Recientemente, se ha informado de que la hiperglucemia participa en la aparicion y deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, la teona de toxicidad de la glucosa. A saber, la hiperglucemia cronica conduce a una disminucion de la secrecion de insulina y, ademas, a una disminucion de la sensibilidad a la insulina, y como resultado, la concentracion de glucosa en sangre aumenta de manera que la diabetes mellitus se autoexacerba (Unger, R.H., et al., "Hyperglycemia as an Inducer as well as a Consequence ofImpaired Islet Cell Function and Insulin Resistance: Implications for the Management of Diabetes", Diabetologia, vol. 28, Ed. 3, pp. 119-121 (1985); Rossetti, L. et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, vol. 13, Ed. 6, pp. 610-630 (1990)). Por lo tanto, mediante el tratamiento de la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de autoexacerbacion antes mencionado para que sea posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
[0004] Como uno de los metodos para tratar la hiperglucemia, se considera que excreta una cantidad en exceso de glucosa directamente a la orina de manera que la concentracion de glucosa en sangre se normaliza. Por ejemplo, al inhibir el transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el tubulo contorneado proximal del rinon, se inhibe la reabsorcion de glucosa en el rinon, mediante la cual se favorece la excrecion de glucosa en la orina para que disminuya el nivel de glucosa en la sangre. De hecho, se confirma que mediante administracion subcutanea continua de florizina que tiene actividad inhibidora de SGLT a modelos animales diabeticos, la hiperglicemia se normaliza y el nivel de glucosa en sangre de la misma puede mantenerse normal durante mucho tiempo para mejorar la secrecion de insulina y la resistencia a la insulina (Rossetti, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 79, Ed. 5, pp. 1510-1515; Rossetti, L., et a., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in vivo Insulin Secretion in Partially Pancrea- tectomized Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 80, Ed. 4, pp. 1037-1044; Kahn, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991, vol. 87, pp561-570).
[0005] Ademas, mediante el tratamiento de modelos animales diabeticos con agentes inhibidores de SGLT por un largo tiempo, la respuesta de la secrecion de insulina y sensibilidad a la insulina de los animales se mejoran sin incurrir en los efectos negativos sobre el rinon o desequilibrio en los niveles sangumeos de electrolitos, y como resultado, el inicio y progreso de nefropatfa diabetica y neuropatfa diabetica se previenen (Kenji T., et al., "Na+- Glucose Co-transporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'- Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., (1999), Vol. 42, pp.5311-5324); Kenji A., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/KsJ-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095", British Journal of Pharmacology, (2001), vol. 132, Ed. 2, pp. 578-586; Ueta, K., et al., "Long Term Treatment with the Na+ Glucose Co-transporter Inhibitor T-1095 causes Sustained Improvement in Hyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats", Life Sci., (2005), vol. 76, Ed. 23, pp. 2655-2668).
[0006] De lo anterior, se puede esperar que los inhibidores de SGLT d mejoren la secrecion de insulina y resistencia a la insulina por la disminucion del nivel de glucosa en sangre en pacientes diabeticos y previenen ademas la aparicion y el progreso de la diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0007] La presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I)
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En el que el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes:
(1) El anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o
(2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico fusionado; o
(3) El anillo A es un anillo heterobiclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto azucar X-(azucar) y el resto -Y-(Anillo B) estan ambos en el mismo anillo heteroclclico del anillo heterobiclclico condensado y el Anillo B es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heteroclclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
X es un atomo de carbono;
Y es -(CH2)n-; en la que n es 1 o 2;
con la condicion de que en el Anillo A, X forma parte de un enlace insaturado; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; que comprenden
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haciendo reaccionar un compuesto de formula (VIII), en la que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y LG2 es un grupo saliente, con un compuesto de formula (X), en el que el compuesto de formula (X) se selecciona del grupo que consiste en
(a) un derivado organico de zinc en el que Q1 es
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Q2 es un halogeno y Q3 esta ausente;
(b) un derivado de zinc di-sustituido, en el que Q1 y Q2 son los mismos y son cada uno
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y Q3 esta ausente;
(c) un derivado de organozincato, en el que Q1 es
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y Q2 y Q3 son cada uno un grupo no transferible seleccionado independientemente (en el que el zinc tiene una carga negativa y en el que el compuesto de formula (X) esta presente en conjuncion con un contraion); y
(d) un derivado de organozincato, en el que Q1, Q2 y Q3 son los mismos y son cada uno
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(Donde el zinc lleva una carga negativa y en el que el compuesto de formula (X) esta presente conjuntamente con un contraion);
En un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos; para dar el compuesto correspondiente de formula (IX); y
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Desproteger el compuesto de formula (IX) para producir el compuesto correspondiente de formula (I).
[0008] La presente invencion se dirige ademas a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (I)
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En el que el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes:
(1) El anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobiciclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o
(2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobiciclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heterociclico del anillo heterobiciclico fusionado; o
(3) El anillo A es un anillo heterobiciclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto de azucar X-(azucar) y el resto -Y-(Anillo B) estan ambos en el mismo anillo heterociclico del anillo heterobiciclico condensado y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
X es un atomo de carbono;
Y es -(CH2)n-; en la que n es 1 o 2;
con la condition de que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; que comprende
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haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII), en el que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de formula (VIII), en el que cada Z es un grupo protector de oxigeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente etereo y un disolvente hidrocarbonado; para dar el compuesto correspondiente de formula (IX);
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de-proteger el compuesto de formula (IX); Para dar el compuesto correspondiente de formula (I).
[0009] En una realization, la presente invention se refiere a un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I-S)
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o solvato del mismo; (tambien conocido como 1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluorofenilo)-2- tienilmetilo]benceno); que comprende
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haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de formula (VIII-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente etereo y un disolvente hidrocarbonado; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX-S);
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desproteger el compuesto de formula (IX-S); para dar el compuesto correspondiente de formula (IS).
[0010] En otra realization, la presente invention se dirige a un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (IK)
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o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (tambien conocido como 1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3- [5-(4-fluoro-3-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno); que comprende
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haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII-K), en el que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de formula (V III-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxigeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente etereo y un disolvente hidrocarbonado; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX-K);
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desproteger el compuesto de formula (IX-K); para producir el compuesto correspondiente de formula (IK).
[0011] La presente invencion se dirige ademas a un procedimiento para la preparation de un derivado de zinc di- sustituido, un compuesto de formula (XP)
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en el que ambos grupos Q1 son los mismos y son
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Como se define aqui; que comprende
Q1—Ha2 + (Z1)
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Li
haciendo reaccionar un compuesto de la formula (Z1), en el que Ha2 es un halogeno, con un magnesato de trialquilo de litio, un compuesto de formula (Z2); en un disolvente organico anhidro adecuadamente seleccionado o una mezcla de disolventes organicos anhidros; para producir el compuesto correspondiente de formula (Z3);
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haciendo reaccionar el compuesto de formula (Z3) con un complejo de haluro de haluro de zinc*litio, un compuesto de formula (Z4), en el que Ha1 es un halogeno; en un disolvente organico anhidro adecuadamente seleccionado o una mezcla de disolventes organicos anhidros; para dar el correspondiente compuesto de formula (XP).
[0012] La presente invencion se refiere ademas a un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en este documento.
[0013] Ejemplos ilustrativos de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en este documento. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica hecha mediante el mezlado del producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La invencion ilustra un procedimiento para fabricar una composicion farmaceutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
[0014] Como ejemplo de la invencion estan metodos de tratamiento de un trastorno mediado por SGLT (incluyendo el tratamiento o el retraso de la progresion o aparicion de la diabetes mellitus, retinopatla diabetica, neuropatla diabetica, nefropatla diabetica, retraso en la cicatrizacion de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de sangre de acidos grasos, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, slndrome X, complicaciones diabeticas, aterosclerosis o hipertension), que comprende la administracion al sujeto que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas arriba.
[0015] Ejemplificando aun mas la invencion estan metodos de tratamiento de diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, que comprende la administracion a un sujeto en necesidad de tratamiento de una cantidad terapeuticamente eficaz de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente, solo o en combination con al menos un agente antidiabetico, un agente para tratar complicaciones diabeticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente anti- aterosclerotico y/o un agente hipolipidemico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0016] La presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (I)
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en la que X, Y, Anillo A y Anillo B son como se definen aqul; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; Como se describe con mas detalle aqul. Los compuestos de formula (I) presentan una actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el intestino y el rinon de especies de mamlferos y es util en el tratamiento de diabetes mellitus o complicaciones diabeticas tales como retinopatla diabetica, neuropatla diabetica, nefropatla diabetica, obesidad y retraso en la cicatrizacion de heridas. En una realization, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IS), como se describe con mas detalle en la presente memoria. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IK), como se describe con mas detalle en la presente memoria.
[0017] El termino "halogeno", incluira cloro, bromo, fluor y yodo. Cuando se refiere a sustituyentes en el compuesto de formula (I), el termino "atomo de halogeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo y fluor, y cloro y fluor son preferibles.
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[0018] El termino "grupo de alquilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 atomos de carbono. El grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono es preferible y el grupo de alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo t-butilo, el grupo isobutilo, el grupo pentilo, el grupo hexilo, el grupo isohexilo, el grupo heptilo, el grupo 4,4-dimetilpentilo, el grupo octilo, 2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo, y varios isomeros de cadena ramificada de los mismos. Ademas, el grupo de alquilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se enumeran a continuacion, si es necesario.
[0019] El termino "grupo de alquileno" o "alquileno" significa una cadena de hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificada que tiene 1 a 12 atomos de carbono. El grupo de alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono es preferible y el grupo de alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son el grupo metileno, el grupo etileno, el grupo propileno, el grupo trimetileno, etc. Si es necesario, el grupo de alquileno puede estar opcionalmente sustituido de la misma manera que el "grupo de alquilo" antes mencionado. Cuando los grupos alquileno como se definen anteriormente se unen a dos atomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo de zinco, seis o siete miembros anelado junto con los atomos de carbono al que estan unidos y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes definidos abajo.
[0020] El termino "grupo alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene 2 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Un grupo alquenilo preferible es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y el grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son el grupo vinilo, el grupo 2-propenilo, el grupo 3-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 4-pentenilo, el grupo 3-pentenilo, el grupo 2-hexenilo, el grupo 3-hexenilo, el grupo 2-heptenilo, el grupo 3-heptenilo, el grupo 4-heptenilo, el grupo 3- octenilo, el grupo 3-nonenilo, el grupo 4-decenilo, el grupo 3-undecenilo, el grupo 4-dodecenilo, el grupo 4,8,12- tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede opcionalmente e independientemente ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario.
[0021] El termino "grupo alquenileno" significa una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que tiene 2 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono es preferible y el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. Si es necesario, el grupo de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario. Cuando los grupos alquenileno definidos anteriormente se unen a dos atomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo de zinco, seis o siete miembros anelado (por ejemplo, un anillo de benceno condensado) junto con los atomos de carbono a los que estan unidos y pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o mas sustituyentes definidos a continuacion.
[0022] El termino "grupo alquinilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y el grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 4 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son el grupo 2-propinilo, el grupo 3-butinilo, el grupo 2-butinilo, el grupo 4-pentinilo, el grupo 3-pentinilo, el grupo 2-hexinilo, el grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 4-hexenilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecinilo, grupo 4- dodecinilo, etc. Independientemente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario.
[0023] El termino "grupo de cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado monovalente monodclico o bidclico que tiene 3 a 12 atomos de carbono, y el grupo hidrocarburo saturado monodclico que tiene 3 a 7 atomos de carbono es mas preferible. Ejemplos de los mismos son un grupo de alquilo monodclico y un grupo de alquilo bidclico tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclocecilo, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Como se menciona mas adelante, si es necesario. El grupo de cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dicho anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado condensado pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0024] El termino "grupo cicloalquilideno" significa un anillo monodclico o hidrocarburo saturado divalente bidclico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, y el grupo hidrocarburo saturado monodclico que tiene 3 a 6 atomos de carbono es preferible. Ejemplos de los mismos son un grupo alquilideno monodclico y un grupo alquilideno bidclico tal como un grupo ciclopropilideno, un grupo ciclobutilideno, un grupo ciclopentilidina, un grupo
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ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario. Ademas, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dicho anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0025] El termino "grupo cicloalquenilo" significa un anillo de hidrocarburo monovalente monodclico o bidclico insaturado que tiene 4 a 12 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo hidrocarburo insaturado monodclico que tiene de 4 a 7 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos de alquenilo monodclicos tales como el grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario. Ademas, el grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dicho anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0026] El termino "grupo cicloalquinilo" significa un anillo monodclico o hidrocarburo insaturado bidclico que tiene 6 a 12 atomos de carbono, y que tiene al menos un enlace triple. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo hidrocarburo insaturado monodclico que tiene de 6 a 8 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos alquinilo monodclicos tales como grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario. Ademas, el grupo cicloalquinilo puede condensarse opcional e independientemente con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dicho anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado puede estar opcional e independientemente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0027] El termino "grupo de arilo" significa un grupo hidrocarburo aromatico monovalente monodclico o bidclico que tiene 6 a 10 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo fenilo, grupo naftilo (que incluye grupo 1- naftilo y grupo 2-naftilo). Estos grupos pueden estar opcionalmente e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario. Ademas, el grupo de arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dicho anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0028] El termino "anillo heterodclico monodclico insaturado" significa un anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, y el preferible es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre. Ejemplos de los mismos son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Entre ellos piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol y tiazol. El "anillo heterodclico monodclico insaturado" puede estar opcionalmente e independientemente sustituido por 1-4 sustituyentes como se menciona mas adelante, si es necesario.
[0029] El termino "anillo heterobidclico insaturado fusionado" significa un anillo de hidrocarburo saturado de un compuesto o un anillo de hidrocarburo insaturado condensado con el anillo monodclico saturado heterodclico antes mencionado, donde dicho anillo de hidrocarburo heterociclilo saturado y dicho anillo de hidrocarburo insaturado puede contener opcionalmente un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, SO, o SO2 dentro del anillo, si es necesario. El "anillo heterodclico fusionado insaturado" incluye, por ejemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. incluye posibles oxidos N o S de los mismos.
[0030] El termino "heterociclilo" significa un grupo monovalente del anillo anteriormente mencionado insaturado monodclico o anillo heterodclico heterobidclico fusionado insaturado y un grupo monovalente saturado de la version del mencionado anillo heterodclico monodclico saturado o insaturado fusionado heterobidclico. Si es necesario, el heterociclilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuacion.
[0031] El termino "grupo alcanoilo" significa un grupo formilo y los formados por la union de un "grupo de alquilo" a
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un grupo carbonilo.
[0032] El termino "grupo alcoxi" significa los formados por la union de un "grupo de alquilo" a un atomo de oxfgeno.
[0033] El sustituyente para cada grupo anterior incluye, por ejemplo, un atomo de halogeno (fluor, cloro, bromo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo de alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo cicloalquinilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterocicilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo de ariloxicarbonilo, un grupo heterocicililoxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilo-carboniloxi, un grupo cicloalquenilo-carboniloxi, un grupo cicloalquinilo- carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterocicililcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquenilo-tio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalquenilo-tio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilo-amino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxi-carbonilo- amino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-alquilo-carbamoflo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinil-sulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilo-sulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo como se menciono anteriormente puede estar opcionalmente sustituido por estos sustituyentes.
[0034] Ademas, los terminos tales como un grupo haloalquilo, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo haloalcoxi, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo halofenilo, o un grupo halogenoheterociclilo significa un grupo de alquilo, un grupo de alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo (de aqrn en adelante referido como un grupo de alquilo, etc.) sustituido por uno o mas atomos de halogeno, respectivamente. Los preferidos son un grupo de alquilo, etc. que estan sustituidos por 1 a 7 atomos de halogeno, y los mas preferibles son un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con 1 a 5 atomos de halogeno. De manera similar, los terminos tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxi-alcoxi inferior y un grupo hidroxifenilo significan un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con uno o mas grupos hidroxi. Los preferidos son un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con 1 a 4 grupos hidroxi, y los mas preferibles son un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con 1 a 2 grupos hidroxi. Ademas, los terminos tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxi-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxifenilo y un grupo alcoxifenilo inferior significa un grupo de alquilo, etc., que esta sustituido con uno o mas grupos alcoxi. Los preferidos son un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con 1 a 4 grupos alcoxi, y los mas preferibles son un grupo de alquilo, etc., que estan sustituidos con 1 a 2 grupos alcoxi.
[0035] Los terminos "arilalquilo" y "arilalcoxi", como se usa solo o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo y alcoxi como se ha descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
[0036] El termino "inferior" utilizado en las definiciones de las formulas en la presente memoria significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, a menos que se defina lo contrario. Mas preferiblemente, significa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
[0037] La sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la formula I incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinoterreo tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con zinc o aluminio; una sal con una base organica tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris (hidroximetilo)aminometano, N-metilo glucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; una sal con un acido inorganico tal como acido clorlddrico, acido bromtndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, etc.; o una sal con un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, etc.; o una sal con un aminoacido addico tal como acido aspartico, acido glutamico, etc.
[0038] El compuesto de la presente invencion incluye tambien una mezcla de estereoisomeros, o de cada isomero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el presente compuesto puede tener opcionalmente uno o mas centros asimetricos en un atomo de carbono que contiene uno cualquiera de los sustituyentes. Por lo tanto, el compuesto de la formula I puede existir en forma de enantiomero o diastereomero, o una mezcla de los mismos. Cuando el presente compuesto (I) contiene un doble enlace, el presente compuesto puede existir en la forma de isomena geometrica (compuesto cis, trans-compuesto), y cuando el presente compuesto (I) contiene un enlace insaturado tal
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como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en la forma de un tautomero, y el presente compuesto tambien incluye estos isomeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida en forma de una mezcla racemica, enantiomero o diastereomero se puede usar en los procedimientos para preparar el presente compuesto. Cuando se obtiene el compuesto presente en forma de un diastereomero o enantiomero, pueden estar separados por un metodo convencional tal como cromatograffa o cristalizacion fraccionada.
[0039] Ademas, el presente compuesto (I) incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfo del mismo.
[0040] Los ejemplos del anillo heterodclico monodclico insaturado opcionalmente sustituido de la presente invencion incluyen un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo de hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo de alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo de ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo carbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilocarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo mono- o di-arilcarbamoMo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilosulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, y un grupo heterociclilsulfonilo que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
[0041] Como ejemplos de anillo heterobidclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido de la presente invencion incluyen un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo de alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalquiloideno-metilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo de ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo carbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilo-carbonilo, un grupo cicloalquinilo-carbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo de cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo de ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo ciclo- alquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilocarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilo-carboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo amino mono- o di-alcanoflo, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di- arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo de alquilo-sulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo mono- o di-arilcarbamoMo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo ciclo-alquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo ciclo-alquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, y un grupo heterociclilsulfonilo, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
[0042] Los ejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido de la presente invencion incluye un anillo de benceno que puede opcionalmente ser sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo carbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo
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alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquinilo- oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilocarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o grupo di-alquilamino, un grupo mono- o di- alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo mono- o di-arilcarbamoMo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilosulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo de alquileno, un grupo de alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, y un grupo alquenileno en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
[0043] Por otra parte, los ejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno sustituido con un grupo de alquileno para formar un carbociclo anillado junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, y tambien incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo anillado tal como un anillo de benceno fusionado junto con los atomos de carbono a los que estan unidos.
[0044] Los ejemplos preferibles del anillo heterodclico monodclico insaturado opcionalmente sustituido incluyen un
anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di- carbamoflo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo.
[0045] Los ejemplos preferibles del anillo heterobidclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido incluyen un
anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de
cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoMo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo.
[0046] Los ejemplos preferibles del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o grupo di-carbamoMo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo de alquileno, un grupo de alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, y un grupo alquenileno.
[0047] En otra realizacion preferible de la presente invencion, el anillo heterodclico monodclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoflo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo;
el anillo heterobidclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
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un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoflo, un grupo mono- o di-sulfamoil alquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoMo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo de alquileno, y un grupo alquenileno;
en el que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente en el anillo heterodclico monodclico saturado, el anillo heterobidclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden ademas ser sustituidos por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un fenilo grupo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo oxo, un grupo carbamoflo, y un grupo mono- o di-alquilcarbamoMo.
[0048] En una realizacion preferible, el anillo heterodclico monodclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoMo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo;
el anillo heterobidclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di- carbamoflo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno; en el que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente en el anillo heterodclico monodclico saturado, el anillo heterobidclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden ademas ser sustituidos por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di- alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoMo.
[0049] En otra realizacion preferible,
(1) el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un sulfamoilo grupo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un fenilsulfonilo grupo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo insaturado monodclico heterodclico, un anillo heterobidclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo sulfonilo alquilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un mono- o un grupo di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo bamoyl mono- o di-alkylcar-, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un
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grupo alquileno, y un grupo alquenileno;
(2) el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno, y
El anillo B es un anillo insaturado monodclico heterodclico o un anillo heterobidclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di grupo alquilamino, un grupo sulfamoflo, un grupo famoyl mono- o di-alkylsul-, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di- carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un fenoxi grupo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo; o
(3) el anillo A es un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un sulfamoilo grupo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoflo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un fenilsulfonilo grupo, un grupo heterociclilo, y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo insaturado monodclico heterodclico, un anillo heterobidclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilo- sulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un mono - o grupo bamoyl-di alkylcar-, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo;
en el que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente en el anillo A y el anillo B puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoMo.
[0050] En una realizacion mas preferible de la presente invencion, el anillo A y el anillo B son
(1) el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo haloalcoxi inferior; un grupo alquilamino mono- o di-inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di- alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; o (c) un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo alquilamino mono- o di-inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
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seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior;
(2) el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, o un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es (a) un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo- alquilo inferior; un grupo fenilo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo haloalcoxi inferior; un grupo alquilamino mono- o di-inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilamino mono- o di-inferior, o un grupo carbamoflo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halo, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior o un grupo carbamoflo; (b) un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenilo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi halo inferior, un grupo mo- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; o (3) el anillo A es un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo mo- o di-alquilamino, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; (b) un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo haloalcoxi inferior; un grupo alquilamino mono- o di-inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo mo- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di- alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alquilamino mono- o di-inferior.
[0051] En otra forma de realizacion mas preferible, Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X siendo la posicion 1, el anillo A es un anillo de benceno que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico insaturado fusionado, pudiendo cada uno de los cuales estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenilo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo alquilfenilo con halogeno inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo fenilo alcoxi halo inferior, un grupo alquilenodioxifenilo inferior, un grupo de alquilenoxi fenilo inferior, un grupo alquilaminofenilo mono- o di-inferior, un grupo fenilo carbamoflo, un grupo alquilcarbamoilfenilo mono- o di-inferior, un grupo heterociclilo, un grupo halogenoheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, un grupo alcoxiheterociclilo inferior, un grupo alquilaminoheterociciclilo mono- o di-inferior, un grupo carbamoilheterociclilo, y un grupo carbamoflo mono- o di-inferior.
[0052] En otra forma de realizacion mas preferible, Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X siendo la posicion 1, el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo alquilfenilo halo-inferior, un grupo de alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo halogenoheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un
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grupo alcoxiheterociclilo inferior.
[0053] Ademas, en otra forma de realizacion preferida, Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X siendo la posicion 1, el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo insaturado monodclico heterodclico o un anillo heterobidclico fusionado insaturado, pudiendo cada uno de los cuales estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo alquilfenilo con halogeno inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo alcoxifenilo halo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo halogenoheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un grupo alcoxiheterociclilo inferior.
[0054] En una realizacion mas preferible de la presente invencion, X es un atomo de carbono e Y es -CH2-.
[0055] Ademas, en otra forma de realizacion preferida, el Anillo A y Anillo B son:
(1) el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes,
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior
opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y
el anillo B es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico fusionado insaturado, pudiendo cada uno de los cuales estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, o un grupo carbamoflo; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior o un grupo carbamoflo; y un grupo oxo,
(2) el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, y
el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; un grupo alquileno inferior,
(3) el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico fusionado insaturado, pudiendo cada uno de los cuales estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; y un grupo oxo;
(4) el anillo A es un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi
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inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; y un grupo alquileno inferior, o
(5) el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un alcoxi inferior grupo, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo,
el anillo B es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico fusionado insaturado, pudiendo cada uno de los cuales estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo-inferior; y un grupo oxo.
[0056] En otra realizacion preferible de la presente invencion, Y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X siendo la posicion 1, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo, y el anillo B es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y un grupo oxo.
[0057] En otra forma de realizacion mas preferible de la presente invencion, Y esta unido en la posicion 3 del anillo A, con respecto a X siendo la posicion 1, el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior.
[0058] Los ejemplos preferibles del anillo heterodclico monodclico insaturado incluyen un anillo de 5 o 6 miembros saturado heterodclico que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre. Mas espedficamente, se prefiere furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina, y tiazol. Anillo heterobidclico fusionado insaturado preferible incluye un anillo heterodclico condensado insaturado de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre. Mas espedficamente, se prefieren indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno, y dihidroisoquinolina.
[0059] En una realizacion mas preferida de la presente invencion, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un un grupo alcoxi inferior, y un grupo fenilo, y el anillo B es un anillo heterodclico seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno, y benzotiazol, en el que el anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenilo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un alquilfenilo inferior grupo, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo tienilo, un grupo halotienilo, un grupo piridilo, un grupo halopiridilo, y un grupo tiazolilo.
[0060] En otra realizacion preferida, Y es -CH2-, el anillo A es un anillo heterodclico monodclico insaturado o un anillo heterobidclico fusionado insaturado seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, dihidroisoquinolina, dihidroisoxazol, triazol, pirazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, y una isoindolina, en el que el anillo heterodclico puede opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno
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que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el siguiente grupo: un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alcoxi halo inferior.
[0061] En una realizacion preferida adicional de la presente invencion, el anillo A es un anillo de benceno que esta sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior, y el anillo B es un grupo tienilo que esta sustituido con un grupo fenilo o un grupo heterociclilo en el que dicho grupo fenilo y grupo heterociclilo esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo- alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alcoxi halo inferior.
[0062] Ademas, en otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferibles del compuesto de la formula I incluyen un compuesto en el que el anillo A es
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en la que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un nitro grupo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo mono- o di-carbamoMo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo fenilsulfonilo, y El anillo B es
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en donde R4a y R5a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo de cicloalquilo; un grupo de cicloalquiloidenometilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoflo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoflo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carbamoflo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoflo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo carbamoflo, o un grupo mono- o di-carbamoflo, o R4a y R5a estan unidos el uno al otro en los terminales del mismo para formar un grupo alquileno; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un
grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un
grupo alquinilo; un grupo de cicloalquilo; un grupo de cicloalquiloidenometilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoflo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoflo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un mono- o di-alquilamino; o un
grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un
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grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
[0063] Mas preferido es un compuesto en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo;
R4a y R5a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno; un atomo de halogeno; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenilo-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo de metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, o un grupo carbamollo mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamollo, o un grupo carbamollo mono- o di-inferior, o R4a y R5a estan unidos entre si en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alcoxi de halo-inferior.
[0064] Mas preferido es un compuesto en el que el anillo B es
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en donde R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo de metilendioxi, un grupo etilenoxi, un mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, o un grupo carbamollo mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamollo, o un grupo carbamollo mono- o di-inferior, y
R5a es un atomo de hidrogeno, o
R4a y R5a estan unidos el uno al otro en los terminales del mismo para formar un grupo alquileno inferior.
[0065] Mas mas preferido es un compuesto en el que el anillo A es
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en la que R1a es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son atomos de hidrogeno; y el anillo B es
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en donde R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, y un grupo carbamollo mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamollo, o un grupo carbamollo mono- o di-inferior, y R5a es un atomo de hidrogeno, e Y es -CH2-.
[0066] En una realizacion mas preferible, R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alcoxi de
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halo-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
[0067] En otra realization preferible de la presente invention, un compuesto preferible puede representarse por la siguiente formula IA:
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en la que RA es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo de metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, y un grupo carbamollo mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo alquilamino mono- o di -alquilo, un grupo carbamollo, y un grupo carbamollo mono- o di- inferior; y RC es un atomo de hidrogeno; o RB y RC tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede estar sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior halo.
[0068] En una realizacion preferible, RA es un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior, RC es un atomo de hidrogeno, y RB es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo- inferior, un grupo de metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, y un grupo alquilcarbamollo mono- o di-inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo alquilamino mono - o diinferior, un grupo carbamollo, y un grupo carbamollo mono- o di-inferior. La estructura qulmica de dichos compuestos estan representados por la siguiente formula (IA '):
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en la que RA es un atomo de halogeno, o un grupo alquilo inferior, el anillo C es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un halo-alquilo inferior grupo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un grupo de metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, y un grupo mono- o di-alquilcarbamollo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, un mono - o di-alquilamino inferior, un grupo carbamollo, y un grupo carbamollo mono- o di-inferior.
[0069] En una realizacion mas preferible, el anillo C es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo
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halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de halo-inferior, y un grupo alquilamino mono- o diinferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alcoxi halo inferior.
[0070] Entre ellos, un compuesto en el que el anillo C es un grupo fenilo sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi de halo- inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un atomo de halogeno, se prefiere un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
[0071] Un grupo heterociclilo preferido incluye un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno, y un atomo de azufre, o un grupo heterociclilo de miembros de 9 o 10 que contiene 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre. Especlficamente, se prefieren un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrazolilo y un grupo oxazolilo.
[0072] En una realizacion preferible adicional, el Anillo C es un grupo fenilo sustituido por un atomo de halogeno o un grupo ciano, o un grupo piridilo sustituido por un atomo de halogeno.
[0073] En otra realizacion preferible de la presente invencion, se prefiere un compuesto en el que el anillo A es
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en la que R1a es un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son atomos de hidrogeno; y el anillo B es
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en la que R4b y R5b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo alcoxi de halo-inferior.
[0074] En otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferibles del compuesto I incluyen un compuesto representado mediante la siguiente formula IB:
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en la que R8, R9y R10 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de
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cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamollo, un grupo mono- o di-carbamollo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por:
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en la que R6a y R7a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquiloidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamollo, un grupo mono- o di-carbamollo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo y R6b y R7b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo alcoxi.
[0075] Entre los compuestos representados por la formula IB, mas preferido es un compuesto en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo alquilo hidroxi-inferior, un grupo alquilo halo-inferior, un grupo alquilo inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo alcoxi halo-inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, y un grupo representado por:
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en la que R6a, R7a son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo alcoxi de halo-inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, o un grupo representado por:
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en la que R6b y R7b son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.
[0076] En otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferibles del compuesto I incluyen un compuesto representado mediante la siguiente formula CI:
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en donde el Anillo B’ es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobiclclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido.
[0077] Los ejemplos preferibles del anillo B incluyen un anillo de benceno y un anillo heteroclclico, pudiendo ambos de los cuales tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcanoilo inferior; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamollo; un grupo mono- o di-alquilcarbamollo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono - o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamollo, o un grupo mono- o di-carbamollo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono - o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamollo, o un grupo mono- o di-carbamollo inferior; un grupo alquileno; y un grupo oxo.
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[0078] Los ejemplos mas preferibles de anillo B' incluyen un anillo de benceno que puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno.
[0079] El compuesto preferido de la presente invencion se puede seleccionar del siguiente grupo:
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetilo)benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-(5-fenilo-2-tienilo-metilo)benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluorofenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(2-pirimidinilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(2-pirimidinilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(6-fluoro-2-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(3-difluorometilo-fenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(3-cianofenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-cianofenilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno;
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenilo)-2-tienilmetilo)benceno;
la sal del mismo aceptable farmaceuticamente.
[0080] Los compuestos particularmente preferidos de la presente invencion incluyen:
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(3-ciano-fenilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5 -(4-ciano-fenilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluoro-fenilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(3 -ciano-fenilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(6-fluoro-2-piridilo)-2-tienilmetilo]bencenc aceptable del mismo;
>, o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo;
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridilo)-2-tienilmetilo]benceno, aceptable del mismo; y
o una sal farmaceuticamente
1-(p-D-glucopiranosilo)-4- 3-fluoro-(5-(3-cianofenilo)-2-tienilmetilo)benceno, aceptable del mismo.
o una sal farmaceuticamente
[0081] Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en siguientes:
los Esquemas y Ejemplos, son las
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AcOEt
Acetato de etilo
CPME
Eter ciclopentilo metilo
DI (agua)
(Agua) desionizada
DMAP
4-Dimetilaminopiridina
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta presion
IPA
Alcohol isopropflico
2-Me-THF
2-metilo-tetrahidrofurano
MPLC
Cromatograffa lfquida de presion media
MTBE
Eter metilo-t-butilo
n-BuLi
= n-Butilo-litio
Pd/C
= Paladio sobre carbono
Pd(OAc)2/EtaSiH
= Acetato de paladio y trietilsilano
RaNi
= Nfquel RANEY® (aleacion de mquel aluminio)
RBF
= Matraces de fondo redondo
TEA
= Trietilamina
THF
= Tetrahidrofurano
TMEDA
= Tetrametiletilendiamina
TMS
= Trimetilsililo
TMSBr
= Bromuro de trimetilsililo
TMSCH2
= Trimetilsililo-CH2-
[0082] Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "forma aislada"
significara que el compuesto esta presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla solida con otro compuesto, sistema de disolvente o medio biologico. En una realizacion, el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en la presente memoria (mas particularmente, un compuesto de formula (I), preferiblemente un compuesto de formula (ES), o un compuesto de formula (IK)) se prepara como una forma aislada.
[0083] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino
"sustancialmente puro" significa que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, mas preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo mas preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles.
[0084] En una realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), en el que el compuesto de formula (I) es sustancialmente puro. En otra realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IS), en el que el compuesto de formula (IS) es sustancialmente puro. En otra realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IK), en el que el compuesto de formula (IK) es sustancialmente puro.
[0085] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino
"sustancialmente libre de una forma de sal correspondiente" cuando se utiliza para describir el compuesto de
formula (I) se entendera que por ciento en moles de la forma de sal correspondiente en la base aislada de formula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, mas preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, mas preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles.
[0086] En una realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), en el que el compuesto de formula (I) esta sustancialmente libre de formas de sal correspondiente. En
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otra realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IS), en el que el compuesto de formula (IS) esta sustancialmente libre de formas de sal correspondiente. En otra realizacion, la presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IK), en el que el compuesto de formula (IK) es sustancialmente libre de formas de sal correspondiente.
[0087] Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, los terminos "tratar", "tratamiento" y similares, deberan incluir el manejo y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mairnfero, mas preferiblemente un ser humano) con el proposito de combatir una enfermedad, afeccion o trastorno e incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para prevenir la aparicion de los smtomas o complicaciones, aliviar los smtomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afeccion o trastorno.
[0088] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "prevencion" se incluyen (a) reduccion de la frecuencia de uno o mas smtomas; reduccion (b) en la gravedad de uno o mas smtomas; (c) el retraso o la evitacion de la aparicion de smtomas adicionales; y/o (d) el retraso o la evitacion del desarrollo de la enfermedad o condicion.
[0089] Un experto en la tecnica reconocera que donde la presente invencion se dirige a metodos de prevencion, un sujeto en necesidad de los mismos (es decir, un sujeto en necesidad de prevencion) incluira cualquier sujeto o paciente (preferiblemente un mai^ero, mas preferiblemente un ser humano) que ha experimentado o mostrado al menos un smtoma del trastorno, enfermedad o afeccion que debe prevenirse. Ademas, un sujeto en necesidad del mismo puede ser, ademas, un sujeto (preferiblemente un mai^ero, mas preferiblemente un ser humano) que no ha mostrado ningun smtoma del trastorno, enfermedad o afeccion que debe evitarse, pero que ha sido considerado por un medico, clmico o otra profesion medica estar en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o condicion. Por ejemplo, el sujeto puede considerarse en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o condicion (y por tanto en necesidad de prevencion o tratamiento preventivo) como consecuencia de la historia medica del sujeto, incluyendo, pero no limitado a, la historia familiar, predisposicion, trastornos o condiciones coexistentes (comorbilidad), pruebas geneticas, y similares.
[0090] El termino "sujeto" como se utiliza aqrn, se refiere a un animal, preferiblemente un mai^ero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un smtoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir.
[0091] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa aqrn, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esta siendo investigado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad o trastorno que esta siendo tratado.
[0092] Tal como se utiliza aqrn, el termino "composicion" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0093] El compuesto de formula (I) de la presente invencion exhibe una excelente actividad inhibidora contra sodio transportador de glucosa dependiente, y un excelente efecto de disminucion de glucosa en sangre. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion es util para tratar o retrasar la progresion o aparicion de la diabetes mellitus, retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica, retraso en la cicatrizacion de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sangumeos elevados de acidos grasos, niveles sangumeos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, smdrome X, complicaciones diabeticas, aterosclerosis o hipertension. En particular, el compuesto de la presente invencion es util en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus (diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabeticas (tales como retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica) o la obesidad, o es util en el tratamiento de la hiperglucemia postprandial.
[0094] El compuesto de formula (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse por via oral o parenteral, y se puede utilizar en forma de una preparacion farmaceutica adecuada. La preparacion farmaceutica adecuada para la administracion oral incluye, por ejemplo, la preparacion solida tal como tabletas, granulos, capsulas, polvos, etc., o preparaciones de soluciones, preparaciones en suspension, o preparaciones de emulsion, etc. preparacion farmaceutica adecuada para administracion parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyeccion y preparaciones de goteo intravenoso utilizando agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica o solucion acuosa de glucosa; o preparaciones de inhalantes.
[0095] La dosis del presente compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede variar de acuerdo con las vfas de administracion, la edad, el peso corporal, las condiciones de un paciente, o tipo y gravedad de una enfermedad a tratar, y es por lo general en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kgMa, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kgMa, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
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30 mg/kgMa, o cualquier cantidad o rango. En una realizacion, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto en necesidad del mismo en una dosificacion en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kgMa a aproximadamente 15 mg/kgMa, o cualquier importe o rango en el mismo.
[0096] El compuesto de la formula I se puede utilizar, si es necesario, en combinacion con uno o mas de otros agentes antidiabeticos, uno o mas agentes para el tratamiento de complicaciones de la diabetes, y/o uno o mas agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes se pueden administrar en la misma forma de dosificacion, o en una forma de dosificacion oral separada o por inyeccion.
[0097] Los otros agentes antidiabeticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabeticos o antihiperglucemicos incluyendo la insulina, secretagogos de insulina, o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabeticos que tienen un mecanismo de accion diferente de la inhibicion de SGLT, y 1, 2, 3 o 4 de estos otros agentes antidiabeticos pueden ser utilizados preferentemente. Los ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas PPAR-y (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas duales PPARa/Y, inhibidores dipeptidilo peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida y/o compuestos de nateglinida, e insulina, peptido-1 similar al glucagon (GLP-1), inhibidores PTP1 B, inhibidores de fosforilasa de glucogeno, moduladores de RXR, y/o inhibidores 6-fosfatasa de glucosa.
[0098] Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente anti-aterosclerotico y/o un agente hipolipidemico.
[0099] Los inhibidores de SGLT de la formula I pueden usarse en combinacion con agentes para el tratamiento de complicaciones diabeticas, si es necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, los inhibidores de PKC y/o inhibidores de la ECA.
[0100] La dosificacion de los agentes puede variar de acuerdo a las edades, peso corporal, y las condiciones de los pacientes, y las rutas de administracion, formas de dosificacion, etc.
[0101] Estas composiciones farmaceuticas se pueden administrar por via oral a las especies de mairnferos incluyendo a los seres humanos, monos, perros, etc., por ejemplo, en la forma de dosificacion de comprimido, capsula, granulo o polvo, o parenteral en forma de preparacion para inyeccion, o por via intranasal, o en forma de parche transdermico.
[0102] Un experto en la tecnica reconocera que, cuando no se especifique lo contrario, el paso de reaccion se lleva a cabo en condiciones adecuadas, de acuerdo con metodos conocidos, para proporcionar el producto deseado.
[0103] Un experto en la tecnica reconocera ademas que, en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones como se presenta en este documento, en el que un reactivo o reactivo clase/tipo (por ejemplo, base, disolvente, etc.) se recita en mas de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reaccion y pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Por ejemplo, en el que dos pasos de un proceso recitan una base organica o inorganica tal como un reactivo, la base organica o inorganica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente que la base organica o inorganica de la segunda etapa. Ademas, un experto en la tecnica reconocera que en el que una etapa de reaccion de la presente invencion puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reaccion tambien se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o sistemas de disolventes.
[0104] Ejemplos de disolventes adecuados, bases, temperaturas de reaccion, y otros parametros y componentes de la reaccion estan dentro de las descripciones detalladas a continuacion en este documento. Un experto en la tecnica reconocera que no se pretende la enumeracion de dichos ejemplos, y no se deben interpretar como limitantes en modo alguno de la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen a partir de entonces.
[0105] Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se recitan como un intervalo de aproximadamente una cantidad X a aproximadamente una cantidad Y. Se entiende que cuando un intervalo es recitado, el rango no se limita a los lfmites superior e inferiores recitados, sino que incluye toda la gama de aproximadamente una cantidad X a aproximadamente la cantidad Y, o cualquier cantidad o rango.
[0106] Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el termino "aproximadamente". Se entiende que si el termino "aproximadamente" se utiliza explfcitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento se entiende que se refiere al valor real dado, y tambien se entiende que se refiere a la aproximacion a dicho valor dado que razonablemente se infiere en base a la habilidad ordinaria en la tecnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor dado.
[0107] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "grupo saliente"
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significara un atomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reaccion de sustitucion o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
[0108] Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando metodos conocidos de la tecnica.
[0109] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "grupo protector de nitrogeno" significara un grupo que puede estar unido a un atomo de nitrogeno para proteger dicho atomo de nitrogeno de participar en una reaccion y que podna ser facilmente extrafdo tras la reaccion. Los grupos protectores de nitrogeno adecuados incluyen, pero no estan limitados a grupos carbamatos de la formula-C(O)O-R con lo que R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2= CH-CH2-, y similares; amidas - que contiene grupos de la formula -C(O)-R' en donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - que contienen grupos de la formula -SO2-R", en el que R" es, por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6 trimetilo-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos de proteccion de nitrogeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0110] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "grupo protector de oxigeno" significara un grupo que puede estar unido a un atomo de oxfgeno para proteger dicho atomo de oxfgeno de participar en una reaccion y que puede facilmente eliminarse despues de la reaccion. Grupos protectores de oxfgeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoflo, pivaloflo, t-butilo-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP, y similares. Otros grupos protectores de oxfgeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0111] Cuando los procedimientos para la preparacion de los compuestos segun la invencion dan lugar a mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse por tecnicas convencionales tales como cromatograffa preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racemica, o los enantiomeros individuales se pueden preparar bien por smtesis enantioespedfica o por resolucion. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiomeros por tecnicas estandar, tales como la formacion de pares diastereomericos por formacion de sal con un acido opticamente activo, tales como (-)-di-p-toluoil-D-acido tartarico y/o (+)-di-p-toluoil-L- acido tartarico seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse por formacion de esteres o amidas diastereomericas, seguido de separacion cromatografica y eliminacion del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
[0112] Un experto en la tecnica reconocera que en cualquiera de los procesos descritos en el presente documento, los sustituyentes reactivos en los compuestos de formula (I), tales como grupos hidroxi, grupos oxo, grupos carboxi, y similares, estan preferentemente protegidos y posteriormente desprotegidos, de acuerdo con metodos conocidos, en puntos adecuados a lo largo de la ruta de smtesis.
[0113] La presente invencion se dirige a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) como se indica en el Esquema A siguiente.
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[0114] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VIN), en el que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo, y en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente, por ejemplo Z puede seleccionado del grupo que consiste en bencilo, benzollo, pivalollo, isobutirilo, bencilo p-metoxi-, y similares; preferiblemente, cada grupo protector Z es el mismo pivaloilo, mas preferiblemente, cada Z es un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X), un compuesto o un compuesto preparado por metodos conocidos se conoce; en el que el compuesto de formula (X) se selecciona del grupo que consiste en
(a) un haluro organico de zinc adecuadamente sustituido, en el que Q1 es
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Q2 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, y Q3 esta ausente;
(b) un derivado de zinc di-sustituido adecuadamente sustituido, en el que Q1 y Q2 son los mismos y son cada uno
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y Q3 esta ausente;
(c) un derivado de organozincato adecuadamente sustituido, en el que Q1 es
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y Q2 y Q3 son cada uno un grupo no transferible seleccionado independientemente tal como alquilo, cicloalquilo, TMSCH2, y similares; y
(d) un derivado de organozincato adecuadamente seleccionado, en el que Q1, Q2 y Q3 son los mismos y son cada uno
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para producir el compuesto correspondiente de formula (IX); cuyo compuesto de formula (IX) es entonces desprotegido segun metodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de formula (I).
[0115] Un experto en la tecnica reconocera que cuando el compuesto de formula (X) es un derivado de organozincato como se define en (c) y (d) anterior, el Zn de dicho derivado organozincato lleva una carga negativa, y por lo tanto el derivado de organozincato esta presente en conjuncion con un contraion adecuado, tal como litio o magnesio.
[0116] Derivados de organozinc de formula (X) en la que Q1 es
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Q2 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, y Q3 esta ausente; pueden ser preparados, por ejemplo, segun el Esquema B como se indica a continuation:
Q’-Li
o + Zn(Q► Q1—Zn—Q2
G’-Mg-Q4
Esquema B
mas particularmente, por transmetalacion, hacer reaccionar un organolitio adecuadamente sustituido o compuesto organomagnesio (en la que Q4 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y
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similares) con un haluro de zinc seleccionado adecuadamente. Un experto en la tecnica reconocera que en la alternativa, un sulfonato de zinc adecuadamente seleccionado podra ser sustituido por el haluro de zinc y se hacen reaccionar como se describe en el Esquema B anterior para dar el organohaluro deseado de formula (X). Alternativamente, los derivados organometalicos de zinc de la formula (X) en la que Q1 es
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Q2 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, y Q3 esta ausente; pueden ser preparados, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema C como se indica a continuacion:
Q1 Q2 + Zn ^ Q1 Zn-Q2 Esquema C
mas particularmente, por la insercion directa de zinc activado en un haluro de arilo adecuadamente sustituido.
[0117] Derivados de zinc de formula (X) di-sustituidos, en donde Q1 y Q2 son los mismos y son cada uno
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y Q3 esta ausente pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema D, como se indica a continuacion:
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Esquema D
mas particularmente, por transmetalacion, haciendo reaccionar dos equivalentes de un organolitio adecuadamente sustituido o compuesto de organomagnesio (en la que Q4 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares) con un haluro de zinc seleccionado adecuadamente, un compuesto de la formula Zn(Ha1)2, en donde cada Ha1 es un ha l ogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, y en la que preferiblemente ambos halogenos Ha1 son los mismos; o haluro de zinc • complejo haluro de litio de la formula Zn(Ha1)2^ Li (Ha1), tales como ZnB2 • LiBr, y similares. Un experto en la tecnica reconocera que en la alternativa, un sulfonato de zinc adecuadamente seleccionado podra ser sustituido por el haluro de zinc y se hacen reaccionar como se describe en el Esquema D anteriormente, para dar el derivado de zinc di-sustituido deseado de formula (X).
[0118] Derivados de organozincato de formula (X), en la que Q1, Q2 y Q3 son los mismos y son cada uno
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se pueden preparar de manera similar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema E, como se indica a continuacion:
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Esquema E
mas particularmente, por transmetalacion, haciendo reaccionar los tres equivalentes de un organolitio adecuadamente sustituido o compuesto de organomagnesico (en el que Q4 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares) con un haluro de zinc seleccionado adecuadamente, un compuesto de la formula Zn (Ha1)2, en donde cada Ha1 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, y en la que preferiblemente ambos halogenos Ha1 son los mismos o zinc haluro • complejo de haluro de litio de la formula Zn (Ha1)2^ Li (Ha1), tales como ZnB2 • LiBr, y similares. Un experto en la tecnica reconocera que en la alternativa, un sulfonato de zinc adecuadamente seleccionado podra ser sustituido por el haluro de zinc y se hacen reaccionar como se describe en el Esquema E anterior, para dar el derivado de organozincato deseado de formula (X). Un experto en la tecnica reconocera, ademas, que para los derivados de organozincato como el preparado en el Esquema E anterior, el Zn lleva una carga negativa y por lo tanto, el derivado de organozincato esta presente con un contraion adecuado, tal como litio o magnesio, como se indica mediante la variable •Q5.
[0119] Derivados de organozincato mixto de formula (X), en la que Q1 es
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y Q2 y Q3 son cada uno un grupo no transferible seleccionado independientemente tal como alquilo, cicloalquilo, TMSCH2, y similares, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema F, como se indica a continuacion:
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Esquema F
mas particularmente, por reaccion de un organolitio o un compuesto organomagnesio (en el que Q4 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares) y un derivado de zinc di-sustituido. Un experto en la tecnica reconocera que para los derivados de organozincato como se preparo en el Esquema F anterior, el Zn lleva una carga negativa y por lo tanto, el derivado organozincato esta presente con un contraion adecuado, tal como litio o magnesio, como se indica por la variable • Q5.
[0120] Los compuestos de organolitio (Q1-Li) y organomagnesio (Q1-Mg-Q4) reaccionaron en el Esquema B a traves del Esquema F anterior son compuestos o compuestos que se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo, los compuestos organicos de litio de la formula Q1-Li se pueden preparar por litiacion de un haluro Q1 sustituido (por ejemplo, Br, I), sulfuro, seleniuro, telururo, estannano o otros precursores, con una solucion de alquilo-litio tal como n-butilo-litio, y similares, en un disolvente organico seleccionado adecuadamente.
[0121] Compuestos de organomagnesio de la formula Q1-Mg-Q4 se pueden preparar de manera similar por reaccion de un haluro de Q1 (por ejemplo, Br) con un haluro de magnesio alquilo tal como un bromuro de magnesio de alquilo o cloruro primario, secundario o terciario clclico o aclclico, en un disolvente organico seleccionado adecuado.
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Alternativamente, los compuestos de organomagnesio de formula Q1-Mg-Q4 se pueden preparar por reaccion de un haluro de Q1 (por ejemplo, Br) con magnesio activado.
[0122] Un experto en la tecnica reconocera que los compuestos de di-organilmagnesio de la formula Mg(Q1)2 puede sustituirse por los compuestos de la formula Q1-Mg-Q4 en las reacciones descritas en Esquema B a Esquema F anteriormente, para dar los compuestos deseados de formula (X). Compuestos de di-organilmagnesio de la formula Mg(Q1)2 estan presentes en soluciones etereas de reactivos de Grignard, de acuerdo con el equilibrio de Schlenk, como se muestra en el Esquema G, a continuation
2 Q1—MgQ6 - “ Mg(Q1)2 + Mg(Q6)2
Esquema G
donde Q6 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares; tal como se reconocerla facilmente por expertos en la tecnica.
[0123] Un experto en la tecnica reconocera adicionalmente que los derivados de arilo magnesiato de la formula
(Q1)3-MgLi pueden alternativamente ser usados en los procesos como se describe en los Esquemas B a F anteriores, y se pueden preparar a partir de derivados de magnesiato adecuadamente sustituidos como se describe en el Esquema H, a continuacion
+ 1/3 Q7-Q4
Q1—Q4 + 1/3 Q7Q8Q9MgLi ---------► 1/3 (Q1)3—MgLi + 1/3 Q8-Q4
+ 1/3 Q9-Q4
Esquema H
mas particularmente, por transmetalacion de un haluro de arilo Q1-Q4 adecuadamente sustituido (en el que Q4 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares), la reaccion de dicho compuesto con 1/3 equivalente de un adecuadamente sustituido magnesiato (en el que Q7, Q8 y Q9 son cada uno un grupo alquilo o cicloalquilo seleccionado de forma independiente).
[0124] En otro ejemplo, un derivado de zinc di-sustituido de formula (X)
Q1
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en la que Q1 y Q2 son iguales y son cada uno
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y Q3 esta ausente, se pueden preparar segun el Esquema J, como se indica a continuacion.
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Esquema J
[0125] Por consiguiente, un compuesto de organo-haluro adecuadamente sustituido de la formula Q1-Ha2, en el que Ha2 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares, preferiblemente I, se hace reaccionar con un magnesato de trialquil-litio seleccionado adecuadamente, como hexilmagnesato de litio de dibutilo, tributilmagnesato de litio, trihexilamagnesato de litio, hexilo de litio di(sec-butilo)magnesato, y similares, hexilmagnesato de dibutilo preferiblemente litio, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; en un disolvente organico anhidro adecuadamente seleccionado o mezcla de disolventes organicos anhidros, tales como tolueno anhidro, anhidro n-dibutileter, fluorobenceno, clorobenceno, trifluorotolueno, ciclopentilmetileter, y similares; para producir el correspondiente magnesato de litio tri-sustituido; cuyo compuesto preferiblemente no esta aislado.
[0126] El magnesato de litio tri-sustituido se hace reaccionar con un haluro de zinc adecuadamente seleccionado (un compuesto de la formula Zn(Ha1)2, en donde cada Ha1 es un halogeno seleccionado adecuadamente tal como Br, I, y similares) o haluro de zinc • complejo de haluro de litio, tales como ZnBR2 • LiBr, y similar o el el complejo de diamina de haluro o zinc tal como el complejo de bromuro de zinc bis piridina, y similares; preferiblemente un complejo de haluro de zinc • haluro de litio, mas preferiblemente, ZnBR2 • LiBr; en un disolvente organico anhidro adecuadamente seleccionado o mezcla de disolventes organicos anhidros, tales como tolueno anhidro, n-dibutileter anhidro, metileter de ciclopentilo anhidro, y similares; preferiblemente en el mismo disolvente o mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; para dar el derivado de zinc di-sustituido correspondiente.
[0127] En una realizacion de la presente invencion, el derivado de zinc di-sustituido de formula (X), preparado preferiblemente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema J anteriormente, es un compuesto de formula (XP)
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[0128] En otra realizacion de la presente invencion, el derivado de zinc di-sustituido de formula (X), preparado preferiblemente segun el proceso descrito en el Esquema J anteriormente, es un compuesto de formula (XP) seleccionado del grupo que consiste en una compuesto de la formula (XS)
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y un compuesto de formula (XK)
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[0129] Los metodos adicionales para la preparacion de derivados organometalicos de zinc, tales como los compuestos de formula (X) son conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describe en los textos de qulmica organica tales como "Organic Reactions", Volumen 58, editado por Larry E. Overman, et al., 2001, publicado por John Wiley & Sons, Inc. (Vease el Capltulo 2: Preparation and Application of Functionalized Organozinc Compounds, Knochel, P., et al. pages 417-490); MONGIN, F., et al., Tetrahedron Lett., 2005, pp7989-7992, Vol. 46; and KITAGAWA, K., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, pp2481-2493, Vol. 39.
[0130] En una realization, la presente invention se dirige a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) como se indica en el Esquema 1, a continuation.
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Esquema 1
[0131] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V), en el que LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, yodo, y similares, preferiblemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo de organo-litio adecuadamente seleccionado, como litio de trimetilsililmetilo, litio de n-hexilo, litio de sec-butilo, n-butilo- litio, t-butilo-litio, metilo-litio, y similares, preferiblemente litio de n-hexilo; en el que el reactivo de organo-litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente
1,2 equivalentes molares;
[0132] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietllico, eter diisopropllico, eter di-n-butilo, MTBE, 2-metilo-THF, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo
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ciclopentilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura de menos de aproximadamente la temperatura ambiente, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de formula (VI), en la que M1 es litio. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VI).
[0133] El compuesto de formula (VI) se hace reaccionar con una sal de zinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de zinc (ZnBr2), diyoduro de zinc (Znb), ditriflato de zinc, y similares, preferiblemente ZnBr2; o con un complejo de amina de haluro de zinc tal como complejo de bromuro de zinc de piridina, complejo de bromuro de zinc de N-metilmorfolina, y similares; en el que la sal de zinc o complejo de amina de haluro de zinc esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares;
[0134] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropflico, eter di-n-butilo, MTBE, eter de ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que el disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo, tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; para producir el compuesto correspondiente de formula (VII), en la que M2 es la especie de zinc correspondiente, por ejemplo, cuando la sal de zinc es ZnBr2, a continuacion, en el compuesto de formula (VII), M2 es ZnBr; en el que la sal de zinc es Znb, a continuacion, en el compuesto de formula (VII), M2 es Znl; en el que la sal de zinc es ditriflato de zinc, a continuacion, en el compuesto de formula (VII), M2 es triflato de zinc. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VII).
[0135] Preferiblemente, se hace reaccionar el compuesto de formula (VI) con una sal de zinc, en presencia de una sal de amina o de litio adecuadamente seleccionado, tal como bromuro de litio, yoduro de litio, piridina, N-metilo morfolina, 2,6-lutidina, TMEDA, y similares; en el que la amina o sal de litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares.
[0136] El compuesto de formula (VII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VIII), en la que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxfgeno seleccionado adecuadamente, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoflo, pivaloflo, isobutirilo, p-metoxi-bencilo, y similares, preferiblemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferiblemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 molar equivalentes, o cualquier cantidad o rango, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares;
[0137] en una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietflico, eter di-n-butilo, MTBE,
2-metilo-THF, eter diiodopropilo, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo, tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX).
[0138] Preferiblemente, el compuesto de formula (VIII), como una solucion en un disolvente hidrocarbonado seleccionado adecuadamente, mas preferiblemente un hidrocarburo aromatico seleccionado adecuadamente, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII) en un disolvente de eter seleccionado adecuadamente distinto de THF, tales como eter de diisopropilo, 1,4-dioxano, 2-metilo-THF, MTBE, eter metilo ciclopentilo (CPME), eter di-n-butilo, y similares, mas preferiblemente CPME o eter di-n-butilo. Preferiblemente, la mezcla final de disolvente esta presente en una relacion en volumen de disolvente de eter: disolvente de hidrocarburo de aproximadamente 1: a aproximadamente 1: 3.
[0139] Alternativamente, un derivado de zinc di-substituido adecuadamente sustituido, un compuesto de formula (X)
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y Q3 esta ausente (preparado por ejemplo segun el proceso descrito en el Esquema J anterior) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VIII), en la que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxlgeno seleccionado adecuadamente, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzollo, pivalollo, isobutirilo, p-metoxi-bencilo, y similares, preferiblemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferiblemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 molar equivalentes, o cualquier cantidad o rango;
[0140] en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como tolueno, o una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietllico, eter di-n-butilo, MTBE, 2- metilo THF, eter diiodopropilo, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter de ciclopentilmetilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX).
[0141] En una realization de la presente invention, el derivado de zinc di-sustituido de formula (X) es un compuesto de formula (XP)
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en la que Q1 es como se define aqul, y en el que ambos grupos Q1 son los mismos. En otra realizacion de la presente invencion, el derivado de zinc di-substituido de formula (X) se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de formula (XS)
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y un compuesto de formula (X-K)
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[0142] El compuesto de formula (IX) es de acuerdo con metodos conocidos de-protegidos, para producir el compuesto correspondiente de formula (I). Por ejemplo, cuando cada Z es de pivaloilo, el compuesto de formula (IX) puede ser de-protegido por reaccion con un alcoxido seleccionado adecuadamente o base de hidroxido tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (I).
[0143] Un experto en la tecnica reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, otros reactivos se pueden usar en la etapa de desproteccion, incluyendo, pero no limitado a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, de RaNi, un acido seleccionado adecuadamente, una base seleccionada adecuadamente, fluoruro, y similares.
[0144] El compuesto de formula (I) se alsla preferiblemente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo por extraction, filtration o cromatografla en columna. El compuesto de formula (I) es preferiblemente purificado de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
[0145] En otra realization, la presente invention se dirige a un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (ES), como se indica en el Esquema 2, a continuation.
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Esquema 2
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[0146] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V-S), en el que LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, yodo, y similares, preferiblemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo de organo-litio adecuadamente seleccionado, como litio de trimetilsililmetilo, litio de n-hexilo, litio de sec-butilo, n-butilo- litio, t-butilo-litio, metilo-litio, y similares, preferiblemente litio de n-hexilo; en el que el reactivo de organo-litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente
1,2 equivalentes molares;
[0147] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropflico, eter di-n-butilo, MTBE, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que el disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura de menos de aproximadamente la temperatura ambiente, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de formula (VI-S), en el que M1 es litio. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VI-S).
[0148] El compuesto de formula (VI-S) se hace reaccionar con una sal de zinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de zinc (ZnBr2), diyoduro de zinc (Znb), ditriflato de zinc, y similares, preferiblemente ZnBr2; o con un complejo de amina de haluro de zinc tal como complejo de bromuro de zinc de piridina, complejo de bromuro de zinc de N-metilmorfolina, y similares; en el que la sal de zinc o complejo de amina de haluro de zinc esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares;
[0149] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropflico, eter di-n-butilo, MTBE, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que el disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; para producir el compuesto correspondiente de formula (VII), en la que M2 es la especie de zinc correspondiente, por ejemplo, cuando la sal de zinc es ZnBr2, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-S), M2 es ZnBr; en el que la sal de zinc es Znb, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-S), M2 es Znl; en el que la sal de zinc es ditriflato de zinc, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-S), M2 es triflato de zinc. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VII-S).
[0150] Preferiblemente, se hace reaccionar el compuesto de formula (VI-S) con una sal de zinc, en presencia de una sal de amina o de litio adecuadamente seleccionado, tal como bromuro de litio, yoduro de litio, piridina, N- metilmorfolina, 2,6-lutidina, TMEDA, y similares; en el que la amina o sal de litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares.
[0151] El compuesto de formula (VII-S) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VIII-S), en el que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxfgeno seleccionado adecuadamente, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoflo, pivaloflo, isobutirilo, p-metoxi-bencilo, y similares; preferiblemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferiblemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII-S) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier cantidad o rango, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares;
[0152] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietflico, eter di-n-butilo, MTBE, 2-Me-THF, eter ciclopentilmetilo, eter diiodopropilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX-S).
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[0153] Preferiblemente, el compuesto de formula (VIII-S), como una solucion en un disolvente hidrocarbonado seleccionado adecuadamente, mas preferiblemente un hidrocarburo aromatico seleccionado adecuadamente, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII) en un disolvente de eter seleccionado adecuadamente distinto de THF, tales como eter de diisopropilo, 1,4-dioxano, 2-metilo-THF, MTBE, eter metilo ciclopentilo (CPME), eter di-n-butilo, y similares, mas preferiblemente CPME o eter di-n-butilo. Preferiblemente, la mezcla final de disolvente esta presente en una relacion en volumen de disolvente de eter: disolvente de hidrocarburo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1: 3.
[0154] El compuesto de formula (IX-S) se desprotege segun los metodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de formula (IS). Por ejemplo, en el que cada Z es de pivaloilo, el compuesto de formula (IX-S) puede ser desprotegido mediante la reaccion con un alcoxido seleccionado adecuadamente o base de hidroxido tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (I-S).
[0155] Un experto en la tecnica reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, otros reactivos se pueden usar en la etapa de desproteccion, incluyendo, pero no limitado a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, un acido seleccionado adecuadamente, una base seleccionada adecuadamente, fluoruro, y similares.
[0156] El compuesto de formula (I-S) se alsla preferiblemente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo por extraction, filtration o cromatografla en columna. El compuesto de formula (I) es purificado preferiblemente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
[0157] En otra realization, la presente invention se dirige a un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (IK), como se indica en el Esquema 3, a continuation.
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Esquema 3
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[0158] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V-K), en el que LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, yodo, y similares, preferiblemente LG1 es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo de organo-litio adecuadamente seleccionado, como litio de trimetilsililmetilo, litio de n-hexilo, litio de sec-butilo, n-butilo- litio, t-butilo-litio, metilo-litio, y similares, preferiblemente litio de n-hexilo; en el que el reactivo de organo-litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente
1,2 equivalentes molares;
[0159] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropflico, eter di-n-butilo, MTBE, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que el disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura de menos de aproximadamente la temperatura ambiente, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de formula (VI-K), en el que M1 es litio. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VI).
[0160] El compuesto de formula (VI-K) se hace reaccionar con una sal de zinc adecuadamente seleccionada, tal como dibromuro de zinc (ZnBr2), diyoduro de zinc (Znb), ditriflato de zinc, y similares, preferiblemente ZnBr2; o con un complejo de amina de haluro de zinc tal como complejo de bromuro de zinc de piridina, complejo de bromuro de zinc de N-metilmorfolina, y similares; en el que la sal de zinc o complejo de amina de haluro de zinc esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares;
[0161] En una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropflico, eter di-n-butilo, MTBE, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; para producir el compuesto correspondiente de formula (VII-K), en el que M2 es la especie de zinc correspondiente, por ejemplo, cuando la sal de zinc es ZnBr2, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-K), M2 es ZnBr; en el que la sal de zinc es Znb, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-K), M2 es Znl; en el que la sal de zinc es ditriflato zinc, a continuacion, en el compuesto de formula (VII-K), M2 es triflato de zinc. Preferiblemente, no se afsla el compuesto de formula (VII-K).
[0162] Preferiblemente, se hace reaccionar el compuesto de formula (VI-K) con una sal de zinc, en presencia de una sal de amina o de litio adecuadamente seleccionada, tal como bromuro de litio, yoduro de litio, piridina, N- metilmorfolina, 2,6-lutidina, TMEDA, y similares; en el que la amina o sal de litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares.
[0163] El compuesto de formula (VII-K) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VIII-S), en el que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo; y en el que cada Z es independientemente un grupo protector de oxfgeno seleccionado adecuadamente, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo que consiste en bencilo, benzoflo, pivaloflo, isobutirilo, p-metoxi-bencilo, y similares; preferiblemente, cada grupo protector Z es el mismo, mas preferiblemente cada Z es pivaloilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos; en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 molar equivalentes, o cualquier cantidad o rango, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares;
[0164] en una mezcla de un disolvente de eter seleccionado adecuadamente y un disolvente de hidrocarburo seleccionado adecuadamente, en el que el disolvente de eter es, por ejemplo, eter dietflico, eter di-n-butilo, MTBE, 2-Me-THF, eter ciclopentilmetilo, y similares, preferiblemente eter di-n-butilo o eter metilo ciclopentilo; y en el que disolvente de hidrocarburo es, por ejemplo tolueno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente en la misma mezcla de disolventes tal como se utiliza en la etapa de reaccion anterior; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX-K).
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[0165] Preferiblemente, el compuesto de formula (VIII-K), como una solucion en un disolvente hidrocarbonado seleccionado adecuadamente, mas preferiblemente un hidrocarburo aromatico seleccionado adecuadamente, tal como tolueno, xileno, fluorobenceno, clorobenceno, benzotrifluoruro, y similares; se anade a una solucion del compuesto de formula (VII-S) en un disolvente de eter seleccionado adecuadamente distinto de THF, tales como eter de diisopropilo, 1,4-dioxano, 2-metilo-THF, MTBE, eter metilo ciclopentilo (CPME), eter di-n-butilo, y similares, mas preferiblemente CPME o eter di-n-butilo. Preferiblemente, la mezcla final de disolvente esta presente en una relacion en volumen de disolvente de eter: disolvente de hidrocarburo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.
[0166] El compuesto de formula (IX-K) se desprotege segun los metodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de formula (IK). Por ejemplo, en el que cada Z es de pivaloilo, el compuesto de formula (IX-K) puede ser de-protegido por reaccion con un alcoxido seleccionado adecuadamente o base de hidroxido tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de litio, y similares, en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (IK).
[0167] Un experto en la tecnica reconocera que, dependiendo del grupo protector particular Z, otros reactivos se pueden usar en la etapa de desproteccion, incluyendo, pero no limitado a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCh Pd(OAc)2/Et3SiH, de RaNi, un acido seleccionado adecuadamente, una base adecuadamente seleccionada, fluoruro, y similares.
[0168] El compuesto de formula (IK) se afsla preferiblemente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo por extraccion, filtracion o cromatograffa en columna. El compuesto de formula (IK) es mas, preferiblemente purificado de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo mediante recristalizacion.
[0169] La presente invencion comprende ademas composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en este documento con un vehmulo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de los compuestos de la invencion descrita en este documento como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando mtimamente el compuesto o compuestos con un vehmulo farmaceutico segun tecnicas de composicion farmaceutica convencionales. El vehmulo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la via de administracion deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Asf, para preparaciones orales lfquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehmulos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y comprimidos, los vehmulos y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales solidas tambien pueden recubrirse con sustancias tales como azucares o ser un recubrimiento enterico para modular el sitio principal de absorcion. Para la administracion parenteral, el vehmulo consistira normalmente en agua esteril y otros ingredientes se pueden anadir para aumentar la solubilidad o conservacion. Suspensiones o soluciones inyectables tambien se pueden preparar utilizando vehmulos acuosos junto con aditivos apropiados.
[0170] Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, uno o mas compuestos de la presente invencion como el ingrediente activo se mezclan mtimamente con un vehmulo farmaceutico segun tecnicas de composicion farmaceutica convencionales, vehmulo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, cualquiera de los medios farmaceuticos habituales puede emplearse. Por lo tanto, para preparaciones orales lfquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehmulos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas, comprimidos oblongos, capsulas de gel y tabletas, vehmulos y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administracion, tabletas y capsulas representan la forma oral mas ventajosa de unidad de dosificacion, en cuyo caso se emplean obviamente vehmulos farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azucar o recubrimiento enterico mediante tecnicas estandar. Para administracion parenteral, el vehmulo comprendera normalmente agua esteril, a traves de otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como la ayuda a la solubilidad o para la conservacion, pueden incluirse. Las suspensiones inyectables tambien se pueden preparar, en las que los vehmulos lfquidos de casos apropiados, agentes de suspension y similares pueden emplearse. Las composiciones farmaceuticas de este documento contendran, por unidad de dosificacion, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyeccion, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmaceuticas en el presente documento pueden contener, por unidad de dosificacion unitaria, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyeccion, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o rango, y puede determinarse en una dosificacion de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg/dfa, o cualquier cantidad o rango, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/dfa, o cualquier cantidad o rango. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la afeccion a tratar y el compuesto empleado. El uso de administracion diaria o dosificacion post-periodica puede emplearse.
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[0171] Preferiblemente, estas composiciones estan en formas de dosificacion unitaria tales como comprimidos, pMdoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosol dosificador o pulverizadores Uquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administracion parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administracion por inhalacion o insuflacion. Alternativamente, la composicion puede presentarse en una forma adecuada para administracion una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparacion de deposito para inyeccion intramuscular. Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vetuculo farmaceutico, por ejemplo ingredientes de comprimidos convencionales tales como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo, agua, para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion igualmente eficaces tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se subdivide despues en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,01 a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, del ingrediente activo de la presente invencion. Los comprimidos o pfldoras de la nueva composicion pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pfldora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion externo, estando este ultimo en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberacion. Una variedad de material puede utilizarse para tales capas o recubrimientos entericos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.
[0172] Las formas lfquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para la administracion por via oral o por inyeccion incluyen, soluciones acuosas, adecuadamente jarabes aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, sesamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, asf como elixires y vetuculos farmaceuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspension para suspensiones acuosas, incluyen gomas sinteticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
[0173] Los metodos de tratamiento descritos en la presente invencion pueden tambien llevarse a cabo utilizando una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en el presente documento y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o rango; preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o rango, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administracion seleccionado. Los vetuculos incluyen excipientes farmaceuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspension, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administracion oral incluyen formas solidas, tales como pfldoras, tabletas, comprimidos, capsulas (incluyendo cada una la liberacion inmediata, liberacion controlada y liberacion sostenida), granulos y polvos, y formas lfquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas utiles para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles, emulsiones y suspensiones.
[0174] Ventajosamente, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dfa. Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso topico de vehfculos intranasales adecuados, o via parches cutaneos transdermicos bien conocidos por los expertos normales en la tecnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdermico, la administracion de la dosificacion sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del regimen de dosificacion.
[0175] Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente farmaco activo se puede combinar con un vetuculo oral, no toxico farmaceuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes tambien se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitacion, almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, sodio cloruro y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
[0176] Las formas lfquidas en suspension adecuadamente aromatizadas o agentes de dispersion tales como las gomas sinteticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administracion parenteral, se desean suspensiones y soluciones esteriles. Las preparaciones isotonicas que contienen
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generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea administracion intravenosa.
[0177] Para preparar una composition farmaceutica de la presente invention, un compuesto preparado segun cualquiera de los procesos descritos en el presente documento como el ingrediente activo se mezcla Intimamente con un vehlculo farmaceutico segun tecnicas de composicion farmaceutica convencionales, vehlculo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparation deseada para la administracion (por ejemplo oral o parenteral). Vehlculos farmaceuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la tecnica. Las descripciones de algunos de estos vehlculos farmaceuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociacion Farmaceutica Americana y la Sociedad Farmaceutica de Gran Bretana.
[0178] Los metodos de formulation de composiciones farmaceuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[0179] Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con reglmenes de dosificacion establecidos en la tecnica siempre que se requiera tratamiento de los trastornos que se describen en este documento.
[0180] Las dosificaciones optimas a administrar pueden determinarse facilmente por los expertos en la tecnica, y variaran con el compuesto particular usado, el modo de administracion, la fuerza de la preparacion, el modo de administracion, y el avance de la condition de enfermedad. Ademas, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administracion, dara como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
[0181] Un experto en la tecnica reconocera que, ensayos tanto in vivo como in vitro utilizando modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.
[0182] Un experto en la tecnica reconocera ademas que los ensayos cllnicos humanos, como primero-en-humano, rango de dosis y ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en las tecnicas cllnicas y medicas.
[0183] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprension de la invencion, y no pretenden y no deben interpretarse para limitar en modo alguno la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen a partir de entonces. En los ejemplos que siguen, algunos productos de slntesis estan enumerados para aislarse como un residuo. Se entendera por alguien de experiencia ordinaria en la tecnica que el termino "residuo" no limita el estado flsico en el que se aislo el producto y puede incluir, por ejemplo, un solido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
[0184] Ejemplos 12 a 16 que siguen en el presente documento, describen recetas/procedimientos para la slntesis de compuestos incluidos unicamente como referencia. Uno o mas lotes de dichos compuestos se prepararon de acuerdo con recetas/procedimientos descritos en estos Ejemplos.
Ejemplo 1
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran
3,4,5-triilo tris(2,2-dimetilpropanoato)
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[0186] En un RBF de 250 mL con agitador mecanico, se seco y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5- yodo-2-metilbencilo)-tiofeno (22.20 mmoles; 9,06 g) se disolvio en una mezcla de se seco y tolueno desgasificado (37,00 mL; 32,23 g) / eter dietilico (37,00 mL; 26,24 g) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (isopropanol + bano de hielo seco) bajo agitacion vigorosa, (trimetilsililo)metilo-litio (1 M en pentano, 37,00 mL) se anadio gota a gota a la mezcla heterogenea. 30 min despues del final de la adicion, la conversion se comprobo mediante muestreo y metilo-litio(trimetilsililo) adicional se anadio si es necesario. Despues de 15 minutos, dibromuro de zinc (22,20 mmoles; 5,00 g). Se anadio (solido seco adicional de Aldrich) en una parte y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 25°C durante 1 hora. Despues de 1 hora de agitacion a temperatura ambiente, eter dietilico y pentano se evaporaron bajo presion reducida (400mmHg) a 15°C. Finalmente bromuro de a-D-glucopiranosilo 2,3,4,6-tetraquis(propanoato de 2,2-dimetilo)(10,72 g, 18,50 mmoles) disuelto en tolueno desgasificado (18,50 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 75°C durante 21 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 100 mL) y acetato de etilo (150 mL). Despues de agitacion durante 10 min., las 2 fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (100 mL) y una vez con salmuera (100 mL). La capa organica se seco despues sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro. El aceite se purifico por MPLC (cartucho: 330 g SiO2, sistema de disolvente: 95/5 a 85/15 de heptano/AcOEt) para proporcionar el compuesto del tltulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6- (pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN estaba de acuerdo con el espectro 1H RMN previamente medido para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 2
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran tris 3,4,5-triilo (2,2-dimetilpropanoato)
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[0188] En un reactor Schlenk de 25 mL, secado y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo-2- metilbencilo)tiofeno (1,99 mmoles; 813,71 mg) se disolvio en eter de ciclopentilmetilo seco (CPME) (7,2 mL) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) bajo vigorosa agitacion, n-hexilo-litio (2,3 M en hexano, 966,31 |jl) se anadio gota a gota a la mezcla. Despues de 15 minutos, dibromuro de zinc (996,50 Ml; solucion 2M en CPME) se anadio y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 15°C durante 1,5 horas. Despues bromuro de a-D-glucopiranosilo, 2,3,4,6-tetraquis(2,2-dimetilo propanoato de metilo) (1,05 g, 1,81 mmoles) disuelto en CPME desgasificado (1,81 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 85°C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL) se anadieron. Despues de agitacion durante 10 min., las 2 fases se separaron, y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del tltulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(
3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris(2,2- dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN estaba de acuerdo con el espectro de 1H RMN previamente medido para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 3
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-
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[0190] En un reactor Schlenk de 25 mL, se seca y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo-2- metilbencilo)tiofeno (1,90 mmoles; 775 mg) se disolvio en tolueno (3,45 mL) / eter de dietilo (3,45 mL) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) bajo vigorosa agitacion, N-hexilo-litio (2,3 M en hexano, 920,29 |jl) se anadio gota a gota a la mezcla. Despues de 15 minutos, dibromuro de zinc (2,07 mmoles; 466 mg) se anadio en una parte y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 15°C durante 1,5 horas. Despues, la mezcla resultante se enfrio a 0°C y metilo-litio (trimetilsililo)(1 M en pentano, 1,9 mL) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, eter dietllico y hexano se evaporaron bajo presion reducida (400 mmHg) a 15°C. Despues bromuro de a- D-glucopiranosilo, 2,3,4,6-tetraquis(2,2-propanoato de dimetilo) (1,73 mmoles; 1,00 g) disuelto en tolueno desgasificado (1,73 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 85°C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL) se anadieron. Despues de agitacion durante 10 min., las 2 fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del tltulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-( 3-((5-(4- fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran 3,4,5-triil tris (2,2- dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN estaba de acuerdo con el espectro de 1H RMN previamente medido para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 4
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran tris 3,4,5-triilo (2,2-dimetilpropanoato)
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[0192] En un reactor Schlenk de 25 mL, secado y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo-2- metilbencilo)tiofeno (1,58 mmoles; 643 mg) se disolvio en tolueno (2,86 mL)/2-metiltetrahidrofurano (2,86 mL) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) bajo vigorosa agitacion, N-hexilo-litio (2,3 M en hexano; 764 mI) se anadio gota a gota a la mezcla. Despues de 15 minutos, dibromuro de zinc (1,72 mmoles; 387 mg) se disolvio en 2-metilotetrahidrofurano (859 mL) se anadio en una parte y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 15°C durante 1,5 horas. Despues bromuro de a-D-glucopiranosilo, 2,3,4,6- tetraquis(propanoato de 2,2-dimetilo)(1,43 mmoles; 830 mg) se disolvio en tolueno desgasificado (1,43 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 85°C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL) se anadio. Despues de 10 min de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del tltulo (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6- (pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN era consistente con el espectro de 1H RMN previamente medido para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 5
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran
3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)
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[0194] En un reactor Schlenk de 25 mL, secado y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-5-yodo-2- metilbencilo)tiofeno (1,90 mmoles; 775 mg) se disolvio en tolueno (3,45 mL)/eter de dietilo (3,45 mL) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) bajo vigorosa agitacion, N-hexilo-litio (2,3 M en hexano, 920 mI) se anadio gota a gota a la mezcla. Despues de 15 min, dibromuro de zinc (2,07 mmoles; 466 mg) se anadio en una parte y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 15°C durante 1,5 horas. Despues de 1 hora, eter dietllico y hexano se evaporaron bajo presion reducida (400 mmHg) a 15°C. Entonces bromuro de a-D- glucopiranosilo, 2,3,4,6-tetraquis (2,2-propanoato de dimetilo)(1,73 mmoles; 1,00 g) disuelto en tolueno desgasificado (1,73 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 50°C durante 2 dlas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL). Despues de 10 min de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del tltulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-( 3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2- ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris(2,2-dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN era coherente con el espectro de 1H RMN medido previamente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 6
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran
3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)
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[0196] En un reactor Schlenk de 25 mL, secado y bajo atmosfera de argon, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo-2- metilbencilo)tiofeno (2,60 mmoles; 1,06 g) se disolvio en tolueno (4,73 mL)/metoxi-ciclopentano (4,73 mL) a temperatura ambiente. Despues de enfriarse a -50°C (acetonitrilo + hielo seco) bajo vigorosa agitacion, N-hexilo-litio (2,3 M en hexano, 1,26 |jl) se anadio gota a gota a la mezcla. Despues de 15 minutos, dibromuro de zinc (2,84 mmoles; 639 mg) se anadio disuelto en metoxi-ciclopentano seco (1,40 mL) gota a gota y se dejo que la mezcla resultante se calentara a 15°C durante 1 hora. Entonces bromuro de a-D-glucopiranosilo, 2,3,4,6- tetraquis(propanoato de 2,2-dimetilo) (2,36 mmoles; 1,37 g) disuelto en tolueno desgasificado (2,36 mL) se anadio gota a gota durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 75°C durante 2 dlas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL) se anadio. Despues de 10 minutos de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del tltulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-( 3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)- 6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato) como un unico isomero. El espectro 1H RMN era consistente con la espectro de 1H RMN medido previamente para el compuesto del tltulo.
Ejemplo 7
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran
3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)
[0197]
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[0198] En un reactor Schlenk de 50 mL en atmosfera de argon a temperatura ambiente, 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo- 2-metilbencilo)-tiofeno (2,45 mmoles; 1,00 g) se disolvio en n-butilo eter (980 |jl)/tolueno (8,8 mL). La temperatura se disminuyo entonces a -60°C. Se anadio gota a gota N-hexilo-litio (2,3 M en hexano, 1,20 mL). Despues de 2 horas, se anadio dibromuro de zinc (607 mg) en una parte a -60°C. Se dejo que la mezcla resultante se calentara lentamente a 10°C durante 2 horas. A 10°C, bromuro de a-D-glucopiranosilo, 2,3,4,6-tetraquis(2,2-dimetilo propanoato)(2,69 mmoles; 1,56 g) se anadio disuelto en tolueno (2,69 mL) durante 1 min. y la temperatura se aumento a 50°C durante la noche. La temperatura de la mezcla se aumento a 60°C durante 1 hora y, finalmente, durante 2 dlas a 70°C. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio (1 M, 10 mL) y acetato de etilo (15 mL). Despues de 10 min de agitacion, las fases se separaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (10 mL) y una vez con salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre
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sulfato de sodio y el disolvente se evaporo a presion reducida para producir un aceite de color marron claro, que se determino mediante HPLC cuantitativa para contener el compuesto del titulo, acido (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4- fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(tris pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (2,2- dimetilpropanoato) como un solo isomero. El espectro de 1H RMN era consistente con el espectro de 1H RMN medido previamente para el compuesto del titulo.
Ejemplo 8
(2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrailo tetraquis(2,2-dimetilpropanoato)
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[0200] D-glucosa (25,0 g, 0,139 mol) se suspendio en diclorometano anhidro (416 mL) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente, despues se enfrio a 0°C y se agito durante 10 minutos. Se anadio despues a la mezcla resultante TEA (154,7 mL), gota a gota durante aproximadamente 10 a 15 min, con agitacion; entonces DMAP (1,25 g, 0,0102 mol) en una parte. A la mezcla resultante se anadio cloruro de pivalollo (136 mL) diluido con diclorometano (83 mL) a 0°C, durante 30 min. El bano de hielo se retiro y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Despues, la mezcla resultante se vertio en diclorometano (500 mL) y acido clorhldrico (1,5 M, 375 mL) y las fases resultantes se separaron. La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio (550 g en 500 mL de agua DI, 1 N) y despues se evaporo hasta un volumen pequeno. Al residuo resultante se le anadio etanol (95%, 240 mL) y la mezcla se calento a temperatura de reflujo para producir una mezcla homogenea. La mezcla resultante se enfrio a 0°C, lo que resulta en la formacion de cristales de color blanco, que se filtro y se seco a vaclo a temperatura ambiente, durante la noche, para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 9
(2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)
[0201]
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[0202] (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrailo tetraquis(2,2-
dimetilpropanoato)(10,0 g, 16,65 mmol) se disolvio en diclorometano anhidro (100 mL) en atmosfera de nitrogeno y se agito durante 5 min a temperatura ambiente. A la mezcla se anadio a continuacion bromuro de zinc (0,76 g, 3,33
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Ejemplo 10
(2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran
3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)
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ETAPA A: Preparation de mezcla de arilo-litio
[0204] 2-(4-fluorofenilo)-5-(5-yodo-2-metilbencilo)-tiofeno (12,81 g, 31,37 mmol) se coloco en un tubo de Schlenk seco bajo una atmosfera de argon. Tolueno anhidro (15,7 mL) y CPME anhidro (9,4 mL) se anadieron mediante una jeringa, sin agitation y la mezcla resultante se enfrio a -45°C y despues se agito. A la mezcla enfriada resultante se anadio n-hexilo-litio (14,3 g, 32,94 mmol), como una solucion 2,5 M en hexano (14,3 mL) durante aproximadamente 5 a 10 min; y la mezcla se calento a -25°C durante 1 hora.
ETAPA B: Preparacion del compuesto del tltulo
[0205] Bromuro de zinc (3,88 g, 17,25 mmol) y bromuro de litio (2,72 g, 34,50 mmol) se secaron a 200°C en vaclo, en CPME anhidro (18,6 mL) en un tubo de Schlenk. Despues, la mezcla se anadio mediante una canula, a -25°C a la mezcla de arilo-litio (preparada como se describe en el paso A anterior) y la mezcla resultante se calento a 0°C durante 1 hora. Se anadio a continuacion la mezcla resultante de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)( 20,0 g, 34,50 mmol) en tolueno anhidro (31,4 mL). El bano de hielo se retiro y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min; despues se calento a 65°C durante 48 horas. La suspension resultante se filtro a traves de una frita de vidrio, se enjuago con tolueno (20 mL) y el filtrado se lavo con solucion 1 N de cloruro de amonio (100 mL) y agua (100 mL). El tolueno se separo por destilacion a un volumen pequeno. Se anadio metanol (157 mL) al residuo resultante y la mezcla se enfrio a 0°C, lo que resulta en la formacion de cristales, que se filtraron y se secaron a vaclo a 40°C, durante la noche, para dar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 11
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(hidroximetilo) tetrahidro-2H-piran 3,4,5- triol
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[0207] (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenilo)tiofen-2-ilo)metilo)-4-metilfenilo)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)(39,0 g, 50,0 mmol) se suspendio en metanol (150 mL) a temperatura ambiente. Se anadio solucion de metoxido de sodio (9,3 mL) y la suspension resultante se agito a la temperatura ambiente, se calento a 60°C durante 16 horas y despues se enfrio. A la solucion amarilla resultante a continuation se anadio agua (50 mL) y semillas para el compuesto del tltulo. Se anadio una parte adicional de agua (50 mL), y la mezcla se agito a 0°C durante 1 hora, dando como resultado la formation de un precipitado, que se recogio por filtration para dar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 12
(2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-(pivaloiloximetilo)-6-p-toliltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triiltris (2,2-dimetilpropanoato)
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[0209] En un tubo Schlenk de 10 mL en atmosfera de argon, se anadio una solucion de hexilmagnesato de dilitio de butilo (0,4 eq, 0,35 mmol) gota a gota a una mezcla de 4-yodotolueno (230 mg, 1,04 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,43 mL) y n-dibutileter anhidro (0,26 mL) a 0°C. Despues del intercambio completo de halogeno-metal (como se determina por GC o HPLC), una solucion de ZnB^LiBr en dibutileter (34 % en peso, 0,6 eq, 0,52 mmol) gota a gota. Despues de 1 hora, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)(1 eq, 500 mg, 0,86 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,86 mL) se anadio a la mezcla de organozinc. La mezcla resultante se calento a 100°C hasta que la conversion completa (determinada por GC). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivo con HCl 1 M acuoso (10 mL). Las dos capas se separaron entonces. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (10 mL), y despues se lavo con una solucion de salmuera (10 mL). La capa organica se seco a traves de una columna pre-envasada y se concentro en un rotavaporator a presion reducida. La mezcla resultante se purifico por cromatografla sobre gel de sllice para dar el compuesto del tltulo como un residuo.
Ejemplo 13
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-metoxifenilo)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triiltris (2,2-dimetilpropanoato)
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[0211] En un tubo Schlenk de 10 mL en atmosfera de argon, se anadio una solucion de hexilmagnesato de dilitio de butilo (0,4 eq, 0,35 mmol) gota a gota a una mezcla de 4-yodoanisol (250 mg, 1,04 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,43 mL) y n-dibutileter anhidro (0,26 mL) a 0°C. Despues del intercambio completo de halogeno-metal, una solucion de ZnBr2 • LiBr en dibutileter (34 en peso%, 0,6 eq, 0,52 mmol) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)(1 eq, 500 mg, 0,86 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,86 mL) se anadio a la mezcla de organozinc. La mezcla resultante se calento a 100°C hasta que la conversion completa (determinada por GC). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivo con solucion acuosa de HCl 1M (10 mL). Las dos capas se separaron entonces. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (10 mL), y despues se lavo con una solucion de salmuera (10 mL). La capa organica se seco a traves de una columna pre-envasada y se concentro en rotavaporator a presion reducida. La mezcla resultante se purifico por cristalizacion para dar el compuesto del tltulo como un residuo.
Ejemplo 14
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2,6-dimetoxifenilo)-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato
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[0213] En un tubo Schlenk de 10 mL en atmosfera de argon, se anadio una solucion de litio de sec-butilo (1,2 eq, 4,14 mmol) gota a gota a una mezcla de 1,3-dimetoxibenceno (0,54 mL, 4,14 mmol) disuelto en tolueno anhidro (1,72 mL) y n-dibutileter anhidro (1,04 mL) a 0°C. Despues del intercambio completo de halogeno-metal, una solucion de ZnBr2 • LiBr en dibutileter-(34 % en peso, 0,6 eq, 2,07 mmol) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)(1 eq, 2,000 mg, 3,45 mmol) disuelto en tolueno anhidro (3,44 mL) se anadio a la mezcla de organozinc. La mezcla resultante se calento a 100°C hasta la conversion completa (determinada por GC). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivo con HCl 1M acuosa (40 mL). Las dos capas se separaron entonces. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (40 mL), y despues se lavo con una solucion de salmuera (40 mL). La capa organica se seco a traves de una columna pre-envasada y se concentro en rotavaporator a presion reducida. La mezcla resultante se purifico por cromatografla sobre gel de sllice para dar el compuesto del tltulo como un residuo.
Ejemplo 15
(2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-(pivaloiloximetilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)tetrahidro-2 H tris-piran-3,4,5-triilo (2,2-dimetilo- propanoato)
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[0215] En un tubo Schlenk de 10 mL en atmosfera de argon, se anadio una solucion de hexilmagnesato de dilitio de butilo (0,4 eq, 0,35 mmol) gota a gota a una mezcla de 4-yodobenzotrifluoruro (0,15 mL, 1,04 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,43 mL) y n-dibutileter anhidro (0,26 mL) a -50°C. Despues de intercambio completo de halogeno- metal, una solucion de ZnBr2 • LiBr en dibutileter (34 % en peso, 0,6 eq, 0,52 mmol) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2- dimetilpropanoato)(1 eq, 500 mg, 0,86 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,86 mL) se anadio a la mezcla de organozinc. La mezcla resultante se calento a 100°C hasta la conversion completa (determinada por GC). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivo con HCl 1 M acuoso (10 mL). Las dos capas se separaron entonces. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (10 mL), y despues se lavo con una solucion de salmuera (10 mL). La capa organica se seco a traves de una columna pre-envasada y se concentro en rotavaporator a presion reducida. La mezcla resultante se purifico mediante purification en fase inversa (Kromasil C18) para dar el compuesto del titulo como un residuo.
Ejemplo 16
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(pivaloiloximetilo)-6-(tiofeno-2-ilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triiltris (2,2-di-metilpropanoato)
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[0217] En un tubo Schlenk de 10 mL en atmosfera de argon, se anadio una solucion de hexilmagnesato de dilitio de butilo (0,4 eq, 0,35 mmol) gota a gota a una mezcla de 2-yodotifeno (0,115mL, 1,04 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,43 mL) y n-dibutileter anhidro (0,26 mL) a 0°C. Despues de intercambio completo de halogeno-metal, una solucion de ZnB^LiBr en dibutileter (34 % en peso, 0,6 eq, 0,52 mmol) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloximetilo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo tris (2,2-dimetilpropanoato)(1 eq, 500 mg, 0,86 mmol) disuelto en tolueno anhidro (0,86 mL) se anadio a la mezcla de organozinc. La mezcla resultante se calento a 100°C hasta que la conversion completa (control por GC). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivo con solucion acuosa de HCl 1M (10 mL). Las dos capas se separaron entonces. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (10 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (10 mL), y despues se lavo con una solucion de salmuera (10 mL). La capa organica se seco a traves de una columna pre- envasada y se concentro en rotavaporator a presion reducida. La mezcla resultante se purifico mediante purificacion en fase inversa (Kromasil C18) para dar el compuesto del titulo como un residuo.
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Formulacion solida. oral - Ejemplo profetico
[0218] Como una realizacion espedfica de una composicion oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 11 anterior, se formula con lactosa suficiente finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una capsula de gel duro de tamano O.
[0219] Aunque la memoria descriptiva anterior ensena los principios de la presente invencion. con ejemplos proporcionados con el proposito de ilustracion, se comprendera que la practica de la invencion abarca todas las variaciones. adaptaciones y/o modificaciones que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (30)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (I)
    imagen1
    donde el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes:
    (1) el anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, un anillo heterobiclclico opcionalmente sustituido insaturado fusionado o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o
    (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, o un anillo heterobiclclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heteroclclico de anillo heterobiclclico condensado; o
    (3) el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido heterobiclclico insaturado fusionado, en el que el resto de azucar X-(azucar) y el resto -Y-(Anillo B) son ambos en el mismo anillo heteroclclico de anillo fusionado heterobiclclico, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, un anillo heterobiclclico insaturado fusionado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
    X es un atomo de carbono;
    Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 o 2;
    a condition de que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; que comprende
    imagen2
    hacer reaccionar un compuesto de formula (VII), en la que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de formula (VIII), en la que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX);
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    de-proteger el compuesto de formula (IX); para producir el compuesto correspondiente de formula (I).
  2. 2. Un proceso como en la Reivindicacion 1, que comprende ademas
    imagen4
    hacer reaccionar un compuesto de formula (V), en la que LG1 es un grupo saliente, con un reactivo de organo-litio; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (VI), en la que M1 es litio;
    imagen5
    hacer reaccionar el compuesto de formula (VI) con una sal de zinc o un complejo de amina de haluro de zinc; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (VII).
  3. 3. Un proceso como en la Reivindicacion 1, en el que M2 es ZnBr, Z es pivalollo y LG2 es bromo.
  4. 4. Un proceso como en la Reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (VIII) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares.
  5. 5. Un proceso como en la Reivindicacion 2, en el que el reactivo de organo-litio es litio n-hexilo; y en el que el litio n- hexilo esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares.
  6. 6. Un proceso como en la Reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (VI) se hace reaccionar con una sal de zinc; en el que la sal de zinc es dibromuro de zinc y en el que el dibromuro de zinc esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares.
  7. 7. Un proceso como en la Reivindicacion 1, en el que X es un atomo de carbono;
    Anillo A se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo y 4-clorofenilo;
    Y es -CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A; y
    Anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en 2-(5-(4-fluorofenilo)-tienilo) y 2-(5-(6-fluoro-pirid-3-ilo)-tienilo).
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  8. 8. Un proceso como en la Reivindicacion 1, en el que X es un atomo de carbono; El anillo A es 4-metilo-fenilo; Y es - CH2- y esta unido en la posicion 3 del anillo A; y el anillo B es 5-(4-fluorofenilo)-tien-2-ilo.
  9. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparacion de un compuesto de formula (I-S)
    imagen6
    o solvato del mismo; que comprende
    imagen7
    hacer reaccionar un compuesto de formula (VII-S), en el que M2 es una especie de zinc, con un compuesto de formula (VIII-S), en el que cada Z es un grupo protector de oxlgeno seleccionado independientemente y en el que LG2 es un grupo saliente; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (IX-S);
    imagen8
    de-proteger el compuesto de formula (IX-S); para producir el compuesto correspondiente de formula (I-S).
  10. 10. Un proceso como en la Reivindicacion 9, en el que M2 es ZnBr.
  11. 11. Un proceso como en la Reivindicacion 9, en el que cada Z es de pivaloilo y en el que LG2 es bromo.
  12. 12. Un proceso como en la Reivindicacion 9, en el que el compuesto de formula (VIII-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 equivalentes molares.
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  13. 13. Un proceso como en la Reivindicacion 12, en el que el compuesto de formula (VIII-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares.
  14. 14. Un proceso como en la Reivindicacion 9, en el que se anade el compuesto de formula (VIII-S) en una solucion de disolvente de hidrocarburo en el compuesto de formula (VII-S) en una solucion del disolvente eter.
  15. 15. Un proceso como en la Reivindicacion 9, en el que el compuesto de formula (VII-S) se hace reaccionar con el compuesto de formula (VIII-S) a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C.
  16. 16. Un proceso como en la Reivindicacion 9, que comprende ademas
    imagen9
    hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S), en el que LG1 es un grupo saliente; con un reactivo de organo-litio; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (VI-S), en el que M1 es litio;
    imagen10
    hacer reaccionar el compuesto de formula (VI-S) con una sal de zinc o un complejo de amina de haluro de zinc; en una mezcla de un disolvente de eter y un disolvente de hidrocarburo; para producir el compuesto correspondiente de formula (VII-S).
  17. 17. Un proceso como en la Reivindicacion 16, en el que el reactivo de organo-litio es litio n-hexilo.
  18. 18. Un proceso como en la Reivindicacion 16, en el que el reactivo de organo-litio esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares.
  19. 19. Un proceso como en la Reivindicacion 18, en el que el reactivo de organo-litio esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares.
  20. 20. Un proceso como el de cualquiera de la reivindicacion 1, la reivindicacion 2, la reivindicacion 9 o la reivindicacion 16, en el que el disolvente de eter es eter di-n-butilo o eter de metilo de ciclopentilo y en el que el disolvente de hidrocarburo es tolueno.
  21. 21. Un proceso como en la Reivindicacion 16, en el que el compuesto de formula (V-S) se hace reaccionar con el reactivo de organo-litio a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente temperatura ambiente.
  22. 22. Un proceso como en la reivindicacion 2 o la reivindicacion 16, en el que la sal de zinc se selecciona del grupo que consiste de dibromuro de zinc (ZnBr2), diyoduro de zinc (Znh) y ditriflato de zinc; y en el que el complejo de amina de haluro de zinc se selecciona del grupo que consiste en complejo de bromuro de zinc de piridina y complejo de bromuro de zinc de N-metilmorfolina.
  23. 23. Un proceso como en la Reivindicacion 16, en el que el compuesto de formula (VI-S) se hace reaccionar con una sal de zinc; y en el que la sal de zinc es dibromuro de zinc.
  24. 24. Un proceso como en la Reivindicacion 23, en el que el dibromuro de zinc esta presente en una cantidad en el
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    intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares.
  25. 25. Un proceso como en la Reivindicacion 24, en el que el dibromuro de zinc esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes molares.
  26. 26. Un proceso como en la Reivindicacion 16, en el que el compuesto de formula (VI-S) se hace reaccionar con una sal de zinc en presencia de una sal de amina o de litio.
  27. 27. Un proceso como en la Reivindicacion 26, en el que la sal de amina o de litio se selecciona del grupo que consiste en bromuro de litio, yoduro de litio, piridina, N-metilmorfolina, 2,6-lutidina y TMEDA; y en el que la amina o sal de litio esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares.
  28. 28. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (XP)
    /Zn
    Q1 l}1 (X-P)
    en el que ambos grupos de Q1 son los mismos y son
    imagen11
    y en el que el anillo A y el anillo B son uno de los siguientes:
    (1) El anillo A es un anillo heteroclclico monoclclico insaturado opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, un anillo heterobiclclico opcionalmente sustituido insaturado fusionado o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o
    (2) El anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, o un anillo heterobiclclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y esta unido al anillo heteroclclico de anillo heterobiclclico condensado; o
    (3) el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido heterobiclclico insaturado fusionado, en el que el resto de azucar X-(azucar) y el resto -Y-(Anillo B) son ambos en el mismo anillo heteroclclico de anillo fusionado heterobiclclico, y el anillo B es un anillo opcionalmente sustituido insaturado monoclclico heteroclclico, un anillo heterobiclclico opcionalmente sustituido insaturado fusionado, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
    X es un atomo de carbono;
    Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 o 2;
    a condition de que en el anillo A, X es parte de un enlace insaturado;
    q1—Ha2 +
    (Z1)
    (alquilo)
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    (alquilo) (alquilo)
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    Li
    (23)
    haciendo reaccionar un compuesto de la formula (Z1), en el que Ha2 es un halogeno, con un magnesato de trialquilo de litio, un compuesto de formula (Z2); en un disolvente adecuadamente seleccionado anhidro organico o una mezcla o disolventes organicos anhidros; para producir el compuesto correspondiente de formula (Z3);
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    hacer reaccionar el compuesto de formula (Z3) con un complejo de zinc-haluro de litio haluro, un compuesto de formula (Z4), en el que Ha1 es un halogeno; en un disolvente adecuadamente seleccionado anhidro organico o una mezcla o disolventes organicos anhidros; para producir el compuesto correspondiente de formula (XP).
  29. 29. Un proceso como en la Reivindicacion 28, en el que el compuesto de formula (Z2) es hexilmagnesato de litio- dibutilo; y en el que el compuesto de formula (Z4) es complejo de bromuro de bromuro-litio de zinc.
  30. 30. Un proceso como en la Reivindicacion 28, en el que el compuesto de formula (XP) es un compuesto de formula (XS)
    imagen15
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