CZ2015729A3 - Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu - Google Patents
Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015729A3 CZ2015729A3 CZ2015-729A CZ2015729A CZ2015729A3 CZ 2015729 A3 CZ2015729 A3 CZ 2015729A3 CZ 2015729 A CZ2015729 A CZ 2015729A CZ 2015729 A3 CZ2015729 A3 CZ 2015729A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- formula
- reaction
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 title claims description 10
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- -1 4-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical class OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000015001 Cucumis melo var inodorus Nutrition 0.000 description 4
- 240000002495 Cucumis melo var. inodorus Species 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- JTRONPPAUSSTQI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethanol Chemical compound CCO.OCCO JTRONPPAUSSTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WFBHLGOLOWZMBJ-GVYWOMJSSA-N (4r,5s,6r,7r)-1-bromo-4,5,6,7,8-pentahydroxyoctane-2,3-dione Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)C(=O)CBr WFBHLGOLOWZMBJ-GVYWOMJSSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu přípravy intermediátů struktur 1a, pro syntézu Canagliflozinu, a 1b, pro syntézu Dapaglliflozinu, kde ve struktuře 1a je X methyl a Ar představuje 2-(5-(4-fluorfenyl)-thienyl) a ve struktuře 1b je X chlor a Ar představuje 4-ethoxyfenyl.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového procesu přípravy klíčových intermediátů v syntéze farmaceuticky aktivních gliflozinů, zejména Canagliflozinu a Dapagliflozinu.
Dosavadní stav techniky
Vynález se konkrétně týká nového procesu přípravy klíčových intermediátů struktur la a 1b pro syntézu Canagliflozinu vzorce 2a a Dapagliflozinu vzorce 2b - inhibitorů SGLT2, které se používají k léčbě diabetů [Chao, E. C. Drugs Fut. 2011, 36(5), 351; Cole, P., Vicente, M.,
Castaner, R. Drugs Fut. 2008, 33(9), 745]. Viz schéma 1 níže.
Intermediát Canagliflozinu a: X = CH, Ar =
Intermediát Dapagliflozinu b:
X = CI /=\ /— Ar= 0
K přípravě C-glukosidů se většinou používá procedura, ve které je nejdříve generováno aryllithium a potom následuje jeho adice na ochráněný glukonolaktonu při -78 °C. Adukt je potom odchráněn a převeden na ketal struktury la, který lze isolovat srážením. Ketal je potom redukován v přítomnosti Lewisovy kyseliny pomocí například triethylsilanu na příslušný Cglukosid. Tato metodika, bez převodu na ketal, byla obecně popsána již v následující publikaci (Kraus, G. A.; Molina, Μ. T. J Org. Chem., 1988, 53, 752-153). Pomocí této metodiky byly také popsány syntézy Canagliflozinu (WO2005/012326A1) a Dapagliflozinu (WO2003/099836A1). Viz schéma 2 níže.
Hlavním technickým nedostatkem uvedených syntéz je nutnost provádět lithiaci za kryogenních podmínek (<-65 °C) z důvodu nestability aryllithiových činidel za vyšších teplot, kdy se rozkládají. Také je třeba převádět vychlazený roztok příslušného aryllithia do vychlazeného roztoku glukonolaktonu k dosažení maximálního výtěžku a čistoty produktu. Tyto techniky vyžadují použití ekonomicky nákladných chladících zařízení a také vyškolené pracovníky.
Uvedené nevýhody řešilo například využití takzvaných turbo-Grignardových činidel (např. LPrMgCl*LiCl), kdy metalace jodarylderivátu, připraveného z odpovídajícího bromidu, probíhá při -25 °C (WO2010/043682A2).
Další publikovaný přístup využívá reakce diarylzinkového činidla, připraveného reakcí aryllithia 4a (Schéma 2) s chloridem zinečnatým, s bromacetylglukosou, kdy přímo v reakci vzniká tetraacylový derivát Canagliflozinu (WO2011/047113).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy intermediátů struktur la (pro syntézu Canagliflozinu) a 1b (pro syntézu Dapagliflozinu)
kde ve struktuře laje X methyl a Ar představuje 2-(5-(4-fluorfenyl)-thienyl) a ve struktuře 1b je X chlor a Ar představuje 4-ethoxyfenyl, který obsahuje reakci magnesátových činidel vzorce 6a nebo 6b,
(6a, 6b) kde každá ze skupin R1 a R2 je nezávisle rozvětvený nebo přímý Ci až C6 alkyl, m je celé číslo od 1 do 3, n je celé číslo od 0 do 1 a o je celé číslo od 0 do 2, se stechiometrickým množstvím glukonolaktonového derivátu struktury 5,
(5)
TMS = trimethy Isilyl za vzniku intermediátu struktury 7a nebo 7b,
který se převede na isolovatelný ketal struktury la nebo struktury 1b reakcí s methanolem v přítomnosti vhodné organické nebo anorganické kyseliny.
x
ÓH (la, 1b)
V uvedeném způsobu přípravy je magnesátové činidlo typu 6a nebo 6b připraveno reakcí arylbromidu vzorce 3a nebo 3b,
Ar
(3a, 3b) s Cl až C6 alkyllithiem, kde alkyl je přímý uhlovodíkový řetězec, v přítomnosti Ci až C6 alkylmagnesiumhalogenidu, kde alkyl je přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, X, Ar, m, n a o jsou definovány výše a molámí poměr arylbromidu vzorce 3 a alkyllithia a alkylmagnesiumhalogenidu je 1:2:1 až 1:0,67:0,33, při teplotě reakce 0 až -35 C ve vhodném etherovém rozpouštědle.
Detailní popis vynálezu
S cílem zvýšit teplotu reakce a tak usnadnit průmyslovou výrobu těchto intermediátů bylo zkoumáno využití magnesátových činidel. Magnesáty se obvykle generují pomocí reakce příslušného arylhalogenidu (Lau, S. Y. W. a kol. Org. Lett. 2007, 9, 2239-2242) nebo heteroarylhalogenidu (Struk, L.; Sošnicki, J. G. Synthesis 2012, 44, 735—746) a trialkylmagnesátu lithného, který se generuje in situ reakcí například hexyllithia a isopropylmagnesiumchloridu. Počáteční pokusy o generaci triarylmagnesátu touto metodou vedly sice k metalaci, ale výtěžky a čistota žádaného intermediátů byly velmi nízké (< 20 %).
Metalace arylbromidu vzorce 3a turbo-Grignardovým činidlem nebyla příliš účinná, výtěžky byly pouze přibližně 17 % při laboratorní teplotě přes noc. Překvapivě ale bylo zjištěno, že metalace probíhá hladce, pokud se předem připraví roztok arylbromidu vzorce 3a nebo 3b a Grignardova nebo turbo-Grignardova činidla v poměru 1:0,33 až 1:1 ekvivalentů a potom se k němu při teplotě -25 až -5 °C přidá roztok n-hexyllithia (0,67 až 2,0 ekvivalentů vzhledem k arylbromidu). Takto generované magnesáty vzorce 6a nebo 6b o různé stechiometrii reagovaly adicí na TMS-glukonolakton struktury 5 a vzniklé surové meziprodukty struktury 7a nebo 7b byly potom převedeny na isolovatelné žádané klíčové intermediáty struktury 1. Viz schéma 3. Tyto intermediáty se pak převedou na odpovídající glifloziny redukcí popsanou ve Schématu 2.
Schéma 3:
m= 1-3 n= 0-1 0=0-2
b, c
Podmínky reakcí:
a) /-PrMgCI nebo /-PrMgCI*LiCI pak n-BuLi nebo n-HexLi/ THF/ 0 to -25°C/1 h b) 10% aq. citrónová kyselina, c) MsOH/MeOH/-20 -10°C - RT,
Tvorba magnesátů o různém stechiometrickém složení byla optimalizována. Vhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran (THF), ale také 2-methyl-THF (MeTHF). Také byly vyzkoušeny dva způsoby adice, tedy A: adice roztoku laktonu do roztoku magnesátů a B: adice roztoku magnesátů do roztoku laktonu.
Dalším klíčovým faktorem je způsob zpracování reakční směsi po adici. Obvyklý způsob, tedy přídavek roztoku methansulfonové kyseliny v methanolu vedl k nízkým výtěžkům a nízké čistotě žádaného produktu.
Překvapivě bylo zjištěno, že ukončení reakce 10% vodnou kyselinou citrónovou, oddělení fází a vysušení surového roztoku meziproduktu struktury 7 destilací a následná reakce s roztokem methansulfonové kyseliny v methanolu vedla k daleko lepším výsledkům (viz porovnání šarží 1 a 2). Vybrané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Příprava intermediátu pro Canagliflozin
| Šarže | Zdroj Mg (ekv.) | n-HexLi (ekv.) | Rozpouštědlo (TMSGlu ekv.) | Způsob )řidání | Reakční teplota (magnesace /přidání) | Výtěžek la | HPLC čistota |
| 1 | iPrMgCl*LiCl (1,0) | 2,1 | 2-MeTHF (1,3) | A | <-25 °C/<- 20 °C | 74% | 82,29 % |
| 2 | iPrMgCl*LiCl (1,0) | 2,1 | 2-MeTHF (1,3) | A | <-25 °C/<- 20 °C | 62% | 55,69 % |
| 3 | iPrMgCl*LiCl (1,0) | 2 | 2-MeTHF (1,3) | A | <-20 °C/<- 20 °C | 94% | 83,61 % |
| 4 | z-PrMgCl (1,0) | 2 | 2-MeTHF (1,05) | A | <-20 °C/<- 20 °C | 88% | 72,00 % |
| 5 | z-PrMgCl (0,33) | 0,67 | 2-MeTHF (1,05) | A | <-20 °C/<- 30 °C | 18% | 70,00 % |
| 6 | z-PrMgCl (0,33) | 0,67 | 2-MeTHF (1,05) | B | <-5 °C/<- 25 °C | 53% | 72,50 % |
| 7 | z-PrMgCl (0,5) | 1,05 | 2-MeTHF (1,05) | A | <-18°C/<- 20 °C | 74% | 81,00% |
| 8 | z-PrMgCl (1) | 2 | THF(1,3) | A | <-25 °C/<- 25 °C | 93% | 75,00 % |
Analogickou metodou byl obdobně připraven i intermediát pro přípravu Dapagliflozinu, vybrané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Příprava intermediátu pro Dapagliflozin
| Šarže | Zdroj Mg (ekv.) | HexLi (ekv.) | Rozpouštědlo (TMSGlu ekv.) | Způsob přidání | Reakční teplota (magnesace /přidání) | Výtěžek 1b | HPLC čistota |
| 1 | z-PrMgCl (1,0) | 2 | THF (1,3) | A | <-25 °C/<- 20 °C | 86% | 84,7 % |
| 2 | z-PrMgCl (0,5) | 1 | THF (1,3) | A | <-25 °C/<- 20 °C | 71 % | 91,7 % |
| 3 | z-PrMgCl (0,34) | 0,67 | THF (1,3) | A | <-20 °C K- 20 °C | 55% | 83,0 % |
Z výsledků uvedených v tabulkách 1 a 2 je patrné, že s použitím nového syntetického postupu lze dosáhnout vysokých výtěžků meziproduktů, až přibližně 90 %, v přijatelné čistotě, až přibližně 85%, při relativně vysokých teplotách nevyžadujících použití speciálních kryogenních zařízení. Je tedy zcela zřejmé, že způsob přípravy podle tohoto vynálezu tvoří účinnou a ekonomickou syntetickou alternativu v přípravě klíčových meziproduktů v syntéze farmaceuticky aktivních gliflozinů, zejména Canagliflozinu a Dapagliflozinu.
Příklady provedení
Příklad 1:
Dvě tříhrdlé baňky (100 ml a 50 ml) byly vysušeny pod N2 horkovzdušnou pistolí a ponechány ochladnout pod N2. V jedne tříhrdlé baňce byl pod dusíkem připraven roztok TMSglukonolaktonu (4,2 g, 1,3 ekv.) v 2-MeTHF (10 ml).
Do druhé tříhrdlé baňky byl pod N2 předložen arylbromid vzorce 3a (2,5 g, 6,92 mmol) a 2MeTHF (25 ml) a výsledný roztok byl pod N2 za míchání ochlazen na -25 °C (reakční směs, lázeň ca. -25 až -30 °C - 70:30 obj. ethylenglykokethanol/ suchý led). Do vzniklé řídké suspenze byl přikapán při < -20 °C roztok ž-PrMgCl*LiCl v THF (1,3 M, 5,32 ml, 1,0 ekv), výsledná směs byla dále míchána 15 min. Poté byla zahájeno přidávání roztoku n-HexLi v hexanech (2,3 M, 6,02 ml, 2,0 ekv), přidávání trvalo 10 min (treakce < -20°C stále), vytvořil se zelený roztok, který byl dále při této teplotě míchán 0,5 h. Kontrola průběhu metalační reakce byla provedena odběrem vzorku směsi (ca. 0,1 ml), který byl přidán do methanolu (ca. 0,2 ml) a směs byla zředěna acetonitrilem na konečný objem 2,5 ml. Potom následovala HPLC analýza, která ukázala, že arylbromid byl kompletně převeden na magnesát.
Potom byla při < -25 °C zahájena adice roztoku laktonu (4,2 g, 1,3 ekv v 10 ml 2-MeTHF) do roztoku magnesátu (pomocí stříkačkové pumpy, jehla ponořena do chlazeného roztoku magnesátu během adice - ca. 0,5 h). Dále byla reakční směs míchána ca. 0,75 h a potom byl po kapkách za míchání přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (30 ml). Reakční směs postupně měnila barvu ze zelené přes oranžovou do žluté, teplota směsi narostla na 10 °C.
Baňka potom byla vytažena z chladicí lázně a směs byla intenzivně míchána po dobu 10-15 min. Směs byla ponechána stát přes noc. Fáze byly odděleny, organická vrstva byla promyta solankou (5 ml) a odpařena na rotační vakuové odparce (dále jen RVO, ca. 15 kPa (150 mbar)/41 C).
Do medovitého odparku byl přidán methanol (20 ml). Mírným zahříváním směsi byl připraven roztok, do kterého byla za míchání přidána MsOH (0,1 ml). Směs byla dále míchána pod N2 při laboratorní teplotě (dále jen RT) po dobu 20 h.
Do reakční směsi byl potom přidán 10% vodný roztok NaHCOa (10 ml), směs byla odpařena, ke zbytku byl přidán PhMe (20 ml), EtOAc (20 ml) a voda (10 ml). Výsledná směs byla protřepána, organická vrstva byla oddělena a vodná fáze promyta PhMe (10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml) a potom solankou (5 ml). Roztok byl sušen nad Na2SO4 potom přefiltrován a rozpouštědla odstraněna na RVO. Surový produkt (3,97 g) byl rozpuštěn v PhMe (15 ml, za mírného zahřívání) a pomalu nakapán do míchaného n-heptanu (50 ml) během 30 min při RT. Žlutá suspense potom byla míchána při RT 1 h a potom přefiltrována. Koláč byl promyt n-heptanem (2x5 ml), sušen prosáváním vzduchu na fritě přes noc. Získáno 3,09 g (94 %) sypké žluté pevné látky, HPLC 83,61 %.
Příklad 2:
Dvě tříhrdlé baňky (100 ml a 50 ml) byly vysušeny pod N2 horkovzdušnou pistolí a ponechány ochladnout pod N2. V jedné tříhrdlé baňce byl pod dusíkem připraven roztok TMSglukonolaktonu (3,39 g, 1,05 ekv.) v 2-MeTHF (10 ml).
Do druhé tříhrdlé baňky byl pod N2 předložen arylbromid vzorce 3a (2,5 g, 6,92 mmol) a 2MeTHF (25 ml) a výsledný roztok byl pod N2 za míchání ochlazen na -25 °C (reakční směs, lázeň ca. -25 až -30 °C - 70:30 obj. ethylenglykokethanol/ suchý led). Do vzniklé řídké suspenze byl přikapán při < -20 °C roztok i-PrMgCl v THF (2,0 M, 1,73 ml, 0,5 ekv), výsledná směs byla dále míchána 15 min. Poté bylo zahájeno přidávání n-HexLi v hexanech (2,3 M, 6,02 ml, 2,0 ekv), přidávání trvalo 10 min (treakce < -20 °C stále), vytvořil se zelený roztok, který byl při této teplotě dále míchán 0,5 h. Kontrola průběhu metalační reakce byla provedena odběrem vzorku směsi (ca. 0,1 ml), který byl přidán do methanolu (ca. 0,2 ml) a směs byla zředěna acetonitrilem na konečný objem 2,5 ml. Potom následovala HPLC analýza, která ukázala, že arylbromid byl kompletně převeden na magnesát.
Potom bylo při < -25 °C zahájeno přidávání roztoku laktonu do roztoku magnesátu (pomocí stříkačkové pumpy, jehla byla během přidávání ponořena do chlazeného roztoku magnesátu - ca. 0,5 h). Dále byla reakční směs míchána 1 h a potom byl po kapkách za intenzivního míchání přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (30 ml). Reakční směs postupně měnila barvu ze zelené přes oranžovou na žlutou, teplota směsi stoupla na 10 °C.
Baňka byla potom vytažena z chladicí lázně a směs byla intenzivně míchána po dobu 10 až 15 min. Směs byla ponechána stát přes noc. Fáze byly odděleny, organická vrstva byla promyta solankou (5 ml) a odpařena na RVO (ca. 150mbar/41 °C). Ke zbytku byl přidán 2-MeTHF (10 ml) a směs byla odpařeno do sucha (opakováno 2krát).
K medovitému zbytku byl přidán methanol (20 ml) a za mírného zahřívání byl připraven roztok, do kterého byla za míchání přidána MsOH (0,1 ml). Výsledná směs byla míchána dále pod N2 při RT po dobu 20 h.
Do reakční směsi byl potom přidán 5% vodný roztok NaHCO3 (10 ml), dále byl přidán 2-MeTHF(30 ml) a voda (5 ml). Výsledná směs byla protřepána a organická vrstva byla oddělena. Spojené organické fáze byly promyty solankou (5 ml) a odpařena za sníženého tlaku na RVO (lázeň 40 °C/150 mbar). Surový produkt (2,39 g) byl rozpuštěn v PhMe (15 ml - mírně zahřáto) a výsledný roztok byl pomalu nakapán do míchaného n-heptanu (50 ml) během 30 min při RT. Žlutá suspenze potom byla míchána při laboratorní teplotě 2,5 h, následovala filtrace a promytí koláče n-heptanem (2x5 ml). Filtrační koláč byl sušen prosáváním vzduchu na fritě přes noc. Bylo získáno 2,40 g (73%) sypké žluté pevné látky, HPLC 81,06 %.
Příklad 3:
Dvě tříhrdlé baňky (100 ml a 50 ml) byly vysušeny pod N2 horkovzdušnou pistolí a ponechány ochladnout pod N2. V jedné tříhrdlé baňce byl pod dusíkem připraven roztok TMSglukonolaktonu (3,39 g, 1,05 ekv.) v 2-MeTHF (10 ml).
Do druhé tříhrdlé baňky byl pod N2 předložen arylbromid vzorce 3a (2,5 g, 6,92 mmol) a 2MeTHF (25 ml) a výsledný roztok byl pod N2 za míchání ochlazen na teplotu -25 °C (reakční směs, lázeň ca. -25 až -30 °C - 70:30 obj. ethylenglykokethanol/ suchý led). Do vzniklé řídké suspenze byl přikapán při < -20 °C roztok ž-PrMgCl v THF (2,0 M, 1,14 ml, 0,33 ekv), výsledná směs byla dále míchána 5 min. Potom bylo zahájeno přidávání roztoku n-HexLi v hexanech (2,3 M, 2,02 ml, 0,67 ekv). Přidávání trvalo 10 min (treakce -20 °C až -5 °C), vytvořil se zelený roztok, který byl při této teplotě dále míchán 30 minut. Kontrola průběhu metalační reakce byla provedena odběrem vzorku směsi (ca. 0,1 ml), který byl přidán do methanolu (ca. 0,2 ml) a směs byla zředěna acetonitrilem na konečný objem 2,5 ml. Potom následovala HPLC analýza, která ukázala, že arylbromid byl kompletně převeden na magnesát.
Reakční směs byla potom ochlazena na < -25 °C a bylo zahájeno přidávání roztoku laktonu (3,39 g, 1,05 ekv v 10 ml 2-MeTHF) do roztoku magnesátu (pomocí stříkačkové pumpy, jehla ponořena do chlazeného roztoku magnesátu - ca. 1 h). Reakční směs byla dále míchána přibližně 2 h a potom kní byl po kapkách za intenzivního míchání přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (30 ml). Reakční směs postupně změnila barvu z oranžové na žlutou, teplota směsi narostla na 10 °C.
Baňka byla potom vytažena z chladicí lázně a výsledná směs byla intenzivně míchána 15 min. Fáze byly odděleny, organická vrstva byla promyta solankou (5 ml) a odpařena na RVO (ca. 150mbar/41 °C).
K medovitému zbytku byl přidán methanol (20 ml) a za mírného zahřátí byl připraven roztok, do kterého byla za míchání přidána MsOH (0,1 ml), výsledná směs byla dále mícháno pod N2/RT po dobu 20 h.
Do reakční směsi byl potom přidán 10% vodný roztok NaHCO3 (10 ml), rozpouštědla byla odpařena na RVO, ke zbytku byl přidán PhMe (20 ml), EtOAc (20 ml) a voda (10 ml). Směs byla protřepána, organická vrstva byla oddělena a vodná fáze promyta PhMe (10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml) a potom solankou (5 ml). Organický roztok byl sušen nad Na2SO4 a potom přefiltrován a rozpouštědla odstraněna na RVO. Surový produkt byl rozpuštěn v PhMe (15 ml - mírně zahřáto) a pomalu nakapán do míchaného n-heptanu (50 ml) během 30 min při RT. Žlutá suspense byla potom míchána při RT 1 h a potom přefiltrována.
Získaný koláč byl promyt n-heptanem (2x5 ml) a sušen prosáváním vzduchu na fritě přes noc. Bylo získáno 0,60 g (18 %) sypké žluté pevné látky, HPLC 70,00 %.
Příklad 4:
Dvě tříhrdlé baňky (100 ml a 50 ml) byly vysušeny pod N2 horkovzdušnou pistolí a ponechány ochladnout pod N2. V jedné tříhrdlé baňce byl pod dusíkem připraven roztok TMSglukonolaktonu (3,39 g, 1,05 ekv.) v 2-MeTHF (10 ml).
Do druhé tříhrdlé baňky byl pod N2 předložen arylbromid vzorce 3a (2,5 g, 6,92 mmol) a 2MeTHF (25 ml) a výsledný roztok byl pod N2 za míchání ochlazen na -5 °C (reakční směs). Do vzniklé řídké suspenze byl přikapán při < -5 °C roztok i-PrMgCl v THF (2,0 M, 1,14 ml, 0,33 ekv), výsledná směs byla dále míchána 5 min. Potom bylo zahájeno přidávání roztoku nHexLi v hexanech (2,3 M, 2,02 ml, 0,67 ekv). Přidávání trvalo 10 min (treakce -5 °C), vytvořil se zelený roztok, který byl při této teplotě dále míchán 20 minut. Kontrola průběhu metalační reakce byla provedena odběrem vzorku směsi (ca. 0,1 ml), který byl přidán do methanolu (ca. 0,2 ml) a směs byla zředěna acetonitrilem na konečný objem 2,5 ml. Potom následovala HPLC analýza, která ukázala, že arylbromid byl kompletně převeden na magnesát.
Roztok magnesátu byl potom převeden kanylou (během 30 minut) do roztoku laktonu (3,39 g, 1,05 ekv v 10 ml 2-MeTHF) chlazeného na < -25 °C. Vzniklá oranžová reakční směs byla dále míchána ca. 2 h a potom byl do směsi po kapkách za intenzivního míchání přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (30 ml). Reakční směs postupně změnila barvu z oranžové na žlutou, teplota směsi narostla na 10 °C.
Baňka byla potom vytažena z chladicí lázně a směs byla intenzivně míchána 15 min. Fáze byly odděleny, organika promyta solankou (5 ml) a odpařena na RVO (ca. 150 mbar/41 C).
K medovitému zbytku byl přidán methanol (20 ml) a za mírného zahřátí byl připraven roztok, do kterého byla za míchání přidána MsOH (0,1 ml). Výsledná směs byla dále míchána pod N2/RT po dobu 3 h.
Do reakční směsi byl potom přidán 10% vodný NaHCO3 (10 ml) a rozpouštědla byla odpařena na RVO. Ke zbytku byl přidán PhMe (20 ml), EtOAc (20 ml) a voda (10 ml). Směs byla protřepána, organická vrstva byla oddělena a vodná fáze promyta PhMe (10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml) a potom solankou (5 ml). Směs byla sušena nad Na2SO4 a potom přefiltrována a rozpouštědla odstraněna na RVO. Surový produkt byl rozpuštěn v PhMe (15 ml - mírně zahřáto) a pomalu nakapán do míchaného n-heptanu (50 ml) během 30 min při RT. Žlutá suspense byla potom míchána při RT 1 h a potom přefiltrována. Získaný koláč byl promyt n-heptanem (2x5 ml) a sušen prosáváním vzduchu na fritě přes noc. Bylo získáno 1,73 g (53 %) sypké žluté pevné látky, HPLC 72,50 %.
Příklad 5:
Do roztoku arylbromidu vzorce 3b (5 g) v suchém THF (50 ml) ochlazeném na -25 C byl pod N2 přikapán roztok LPrMgCl v THF (2,0 M, 7,67 ml, 1 ekv). Po 15 min byl do reakční směs přidán roztok w-HexLi v hexanech (2,3 ml, 13.35 ml, 2 ekv.) v průběhu 45 min. Arylbromid byl kompletně převeden na magnesát po 0,5 h (HPLC). Do reakční směsi byl potom přikapán roztok TMS-laktonu (9,4 g) v THF (15 ml) během 45 min pomocí stříkačkové pumpy (jehla opřená o stěnu baňky, aby roztok stékal po stěně a vychladil se). Po 2 h (obsah 5 % debromovaného derivátu — HPLC) byl do reakční směsi přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (100 ml), teplota reakční směsi byla zvýšena na 20 °C a potom byla dále intenzivně míchána 0,5 h. Organická vrstva byla oddělena apromyta solankou (100 ml), vysušena nad MgSO4 a odpařena do sucha na vakuové odparce. Byl získán zbytek o hmotnosti 12 g, který byl rozpuštěn v MeOH (150 ml). K reakční směsi byla přidána MeSO3H (0,4 ml) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc. Ráno bylo do reakční směsi přidáno 100 ml 10% roztoku NaHCO3 a reakční směs byla míchána 0,5 h. Po částečném odpaření na vakuové odparce bylo k získané husté kaši přidáno 100 ml toluenu a 100 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml solanky a vysušena nadMgSO4 a potom zahuštěna na objem přibližně 40 ml. Tento roztok byl během 15 min přikapán do 100 ml n-heptanu za intenzivního míchání při teplotě místnosti. Bílá sraženina byla potom odsáta, promyta 20 ml n-heptanu a vysušena přes noc ve vakuové sušárně při 35 °C/180mbar. Bylo získáno 5,8 g produktu ve výtěžku 86%, HPLC čistota byla 84,7 %.
Příklad 6:
Do roztoku arylbromidu vzorce 3b (5 g) v suchém THF (50 ml) ochlazeném na -25 C byl pod N2 přikapán roztok LPrMgCl v THF (2,0 M, 3,83 ml, 0,5 ekv.). Po 15 min byl do reakční směsi přidán roztok «-HexLi v hexanech (2,3 M, 6,97 ml, 1 ekv.) během 45 min. Arylbromid byl kompletně převeden na magnesát po 0,5 h (HPLC). Do reakční směsi byl potom přikapán roztok TMS-laktonu (9,4 g) v THF (15 ml) během 45 min pomocí stříkačkové pumpy (jehla opřená o stěnu baňky, aby roztok stékal po stěně a vychladil se). Po 2 h (obsah 5 % debromovaného derivátu - HPLC) byl do reakční směsi přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (100 ml), teplota reakční směsi byla zvýšena na 20 °C a potom byla dále intenzivně míchána 0,5 h. Organická vrstva byla oddělena apromyta solankou (100 ml), vysušena nad MgSO4 a odpařena do sucha na vakuové odparce. Byl získán zbytek o hmotnosti 12 g, který byl rozpuštěn v MeOH (150 ml). K reakční směsi byla přidána MeSO3H (0,4 ml) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc. Ráno bylo do reakční směsi přidáno 100 ml 10% roztoku NaHCO3 a reakční směs byla míchána 0,5 h. Po částečném odpaření na vakuové odparce bylo k získané husté kaši přidáno 100 ml toluenu a 100 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml solanky a vysušena nadMgSO4 a potom zahuštěna na objem přibližně 40 ml. Tento roztok byl během 15 min přikapán do 100 ml w-heptanu za intenzivního míchání při teplotě místnosti. Bílá sraženina byla potom odsáta, promyta 20 ml rz-heptanu a vysušena přes noc ve vakuové sušárně při 35 °C/180mbar. Bylo získáno 4,8 g produktu ve výtěžku 71 %, HPLC čistota 91,7 %.
Příklad 7:
Do roztoku arylbromidu vzorce 3b (5 g) v suchém THF (50 ml) ochlazeném na -25 °C byl pod N2 přikapán roztok z-PrMgCl v THF (2,0 M, 2,61 ml, 0,34 ekv.). Po 15 min byl do reakční směsi přidán roztok zz-HexLi v hexanech (2,3 M, 4,47 ml, 0,67 ekv.) během 45 min. Arylbromid byl kompletně převeden na magnesát po 0,5 h (HPLC). Do reakční směsi byl potom přikapán roztok TMS-laktonu (9,4 g) v THF (15 ml) během 45 min pomocí stříkačkové pumpy (jehla opřená o stěnu baňky, aby roztok stékal po stěně a vychladil se). Po 2 h (obsah 5 % debromovaného derivátu - HPLC) byl do reakční směsi přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (100 ml), teplota reakční směsi byla zvýšena na 20 °C a potom byla dále intenzivně míchána 0,5 h. Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou (100 ml), vysušena nad MgSO4 a odpařena do sucha na vakuové odparce. Byl získán zbytek o hmotnosti 12 g, který byl rozpuštěn v MeOH (150 ml). K reakční směsi byla přidána MeSO3H (0,4 ml) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc. Ráno bylo do reakční směsi přidáno 100 ml 10% roztoku NaHCO3 a reakční směs byla míchána 0,5 h. Po částečném odpaření na vakuové odparce bylo k získané husté kaši přidáno 100 ml toluenu a 100 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml solanky a vysušena nad MgSO4 a potom zahuštěna na objem přibližně 40 ml. Tento roztok byl během 15 min přikapán do 100 ml π-heptanu za intenzivního míchání při teplotě místnosti. Bílá sraženina byla potom odsáta, promyta 20 ml n-heptanu a vysušena přes noc ve vakuové sušárně při 35 °C/180 mbar. Bylo získáno 3,7 g produktu ve výtěžku 55 %, HPLC byla čistota 83,0 %.
Claims (8)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy intermediátů struktur la a 1b v syntéze Canagliflozinu, resp. Dapagliflozinu,(la, 1b) kde ve struktuře laje X methyl a Ar představuje 2-(5-(4-fluorfenyl)-thienyl) a ve struktuře 1b je X chlor a Ar představuje 4-ethoxyfenyl, který obsahuje reakci magnesátových činidel vzorce 6a nebo 6b,MgR1nR20Li (6a, 6b) kde každá ze skupin R1 a R2 je nezávisle rozvětvený nebo přímý Ci až C6 alkyl, m je celé číslo od 1 do 3, n je celé číslo od 0 do 1 a o je celé číslo od 0 do 2, se stechiometrickým množstvím glukonolaktonového derivátu struktury 5, (5)OA .xOTMSO γTMSO.J. 1 : OTMSÓTMS za vzniku intermediátů struktury 7a nebo 7b,který se převede na isolovatelný ketal la nebo 1 b reakcí s methanolem za přítomnosti vhodné organické nebo anorganické kyseliny.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví magnesátové činidlo vzorce6a nebo 6b reakcí arylbromidu vzorce 3a nebo 3b,Ar < (3a, 3b)X—y-Br s Cl až C6 alkyllithiem, kde alkyl je přímý uhlovodíkový řetězec, v přítomnosti Ci až C6 alkylmagnesiumhalogenidu, kde alkyl je přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, X, Ar, m, n a o jsou definovány v nároku 1 a molámí poměr arylbromidu vzorce 3 a alkyllithia a alkylmagnesiumhalogenidu je 1:2:1 až 1:0,67:0,33, při teplotě reakce 0 až -35 °C ve vhodném etherovém rozpouštědle.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je tetrahydrofuran nebo 2-methyltetrahydrofiiran.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že molámí poměr arylbromidu vzorce 3 a alkyllithia a alkylmagnesiumhalogenidu je 1:2:1 a rozpouštědlem je 2-methyltetrahydrofuran.
- 5. Způsob přípravy podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že Ar a X odpovídají definici v nároku 1 a R1 je isopropyl a R2 je n-hexyl.
- 6. Způsob přípravy podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Ci až C6 alkyllithium je rc-hexyllithium a Ci až C6 alkylmagnesiumhalogenid je isopropylmagnesiumchlorid.
- 7. Způsob přípravy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že vhodná organická nebo anorganická kyselina je methansulfonová kyselina.
- 8. Způsob přípravy intermediátů struktur la nebo 1b podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakční směs obsahující intermediát struktury 7 je před přídavkem roztoku uvedené kyseliny v methanolu zpracována přídavkem vodného roztoku kyseliny citrónové a organická fáze je následně vysušena.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-729A CZ2015729A3 (cs) | 2015-10-13 | 2015-10-13 | Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu |
| PCT/CZ2016/000103 WO2017063617A1 (en) | 2015-10-13 | 2016-09-14 | Preparation of intermediates for the synthesis of canagliflozin and dapagliflozin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-729A CZ2015729A3 (cs) | 2015-10-13 | 2015-10-13 | Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015729A3 true CZ2015729A3 (cs) | 2017-04-26 |
Family
ID=57130116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-729A CZ2015729A3 (cs) | 2015-10-13 | 2015-10-13 | Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015729A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017063617A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107488156B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-05-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种无定型葡萄糖醇的合成方法 |
| CN109553649B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-12-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种卡格列净中间体的制备方法 |
| CN111040000A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-21 | 沈阳药科大学 | 一种制备列净类降糖药中间体的方法 |
| EP4114365A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
| EP4161912A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | KRKA, d.d., Novo mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| EP2514756B1 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| HUE031375T2 (en) | 2009-10-14 | 2017-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | A method for preparing compounds useful as SGLT2 inhibitors |
| WO2013152476A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors |
-
2015
- 2015-10-13 CZ CZ2015-729A patent/CZ2015729A3/cs unknown
-
2016
- 2016-09-14 WO PCT/CZ2016/000103 patent/WO2017063617A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017063617A1 (en) | 2017-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015729A3 (cs) | Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu | |
| TWI679203B (zh) | 製備抗病毒化合物之方法 | |
| CN103570600B (zh) | 一种手性α‑亚甲基β‑内酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| AU2018382999A1 (en) | Process for preparing antihelmintic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives | |
| CN106977415B (zh) | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 | |
| PT2346823E (pt) | Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona | |
| JP6505756B2 (ja) | ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法 | |
| CN108997183B (zh) | 一种二氟甲基化试剂及其制备方法与应用 | |
| TWI460180B (zh) | And intermediates of benzodimerine heterocyclic pentadiene derivatives and their synthesis methods | |
| Reddy et al. | Domino Prins/pinacol reaction for the stereoselective synthesis of spiro [pyran-4, 4′-quinoline]-2′, 3′-dione derivatives | |
| Xu et al. | Open-cage fullerene with a stopper acts as a molecular vial for a single water molecule | |
| JP2012001529A (ja) | ４，４′−ジ置換４ｈ−シクロペンタジチオフェンおよびその新規合成方法 | |
| CN112645863B (zh) | 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 | |
| JP2023554322A (ja) | シクロペンテノン誘導体及び抗生物質としてのその使用 | |
| Xie et al. | A base-promoted desalicyloylative dimerization of 3-(1-alkynyl) chromones: An unusual approach to 2-alkynyl xanthones | |
| CN113845399A (zh) | 邻芳基伯酰胺的制备方法 | |
| US20170217996A1 (en) | Large-scale diastereoselective syntheses of cycloheptadienylsulfones and stereotetrads | |
| CN108440460B (zh) | 紫苏烯及其类似物的制备方法 | |
| RU2402564C2 (ru) | Способ получения n-пиразиноил-(l)-фенилаланил-(l)-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида | |
| KR20200068678A (ko) | 스피로 유도체를 제조하기 위한 공정 | |
| JP2021522176A (ja) | アルファ−分岐キラルアミンの改善された不斉合成 | |
| JP2022515696A (ja) | エフィナコナゾールの調製方法 | |
| CN112500425B (zh) | 一种3-硫代吡咯化合物及其合成方法 | |
| Rasool et al. | Synthesis and reactions of functionalized spirocyclopropanes by cyclization of dilithiated β-ketosulfones, α-cyanoacetone and diethyl 2-oxopropylphosphonate with 1, 1-diacetylcyclopropane | |
| Zariņš et al. | Synthesis and Spectroscopic Characteristics of Ligands Based on Quinolin-8-Ol as Useful Precursors for Alq3 Type Complexes |