ES2377741T3

ES2377741T3 - Derivados de pirazol, composición farmacológica que los contiene e intermedios de producción de los mismos

Info

Publication number: ES2377741T3
Application number: ES04746165T
Authority: ES
Inventors: N. Kikuchi; H. Fujikura; S. Tazawa; T. Yamato; M. Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-15
Publication date: 2012-03-30
Anticipated expiration: 2024-06-15
Also published as: EP1637539B1; EP1637539A4; CA2529878C; WO2004113359A1; JPWO2004113359A1; CA2529878A1; ATE541854T1; JP4708187B2; US7576064B2; US20070060531A1; EP1637539A1

Abstract

Un derivado de pirazol representado por la fórmula general siguiente: en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre e 10 l siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); uno de Q y T representa un grupo seleccionado entre , y el otro representa un grupo representado por la fórmula: -Z-Ar, en la que Ar representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); y Z representa -O-, -S- o -NY- (en el que Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), (ii) un grupo amino cíclico alifático que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o (iii) un grupo amino cíclico aromático que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); R representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); [grupo de sustituyentes (A)]: un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -C(=O)G2, - C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O)2G2, -S(=O)2OG2, -S(=O)2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC(=O)G1, -OC(=O)N(GZ)2, - NHC(=O)G2, -OS (=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; [grupo de sustituyentes (B)]: un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -G3OG4, -G3N(G4)2, -C(=O)G2, - C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O)2G2, -S(=O)2OG2, -S(=O)2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC(=O)G1, -OC(=O)N(G2)2, - NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; en el grupo anterior de sustituyentes (A) y/o (B), G1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D): G2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D) y con la condición de que G2 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o más G2 en los sustituyentes; G3 representa un grupo alquilo C1-6; G4 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) y con la condición de que G4 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o más G4 en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C)]: un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, - C(=O)OG6, -C(=O)N(G6)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6)2, - NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y [grupo de sustituyentes (D)]: 1un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6, - C(=O)N(G6)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6)2, -NHC(=O)G6, - OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C) y/o (D), G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y G6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condición de que G6 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o más G6 en los sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos, en el que dicho profármaco se prepara por introducción de un grupo que formar un profármaco en uno cualquiera o más grupos hidroxi del compuesto representado por la fórmula general (I), en el que dicho grupo que forma un profármaco se selecciona entre un grupo acilo C2-20, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo (alcoxicarbonil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo benzoílo, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonil C2-7)oximetilo, un grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)oxi]etilo, un grupo (cicloalquil C3-7)-oxicarboniloximetilo y un grupo 1-[(cicloalquil C3-7)oxicarbonil]etilo; donde la expresión "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes, distintos de la posición de unión, seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo está condensado con un heterociclo o carbociclo aromático de 5 ó 6 miembros.

Description

Derivados de pirazol, composicion farmacologica que los contiene e intermedios de produccion de los mismos.

Campo técnico

La presente invencion se refiere a derivados de pirazol, a sales o a profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables que son utiles como medicamentos, a composiciones farmaceuticas que los comprende y a intermedios para la produccion de ello. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a derivados de pirazol que poseen una actividad inhibidora contra un co-transportador de sodio/glucosa, a sales o a profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables, que son utiles como agentes para la prevencion, inhibicion de la progresion o tratamiento de enfermedades asociadas con una captacion en exceso de al menos un tipo de hidratos de carbono seleccionados de glucosa, fructosa y manosa, tales como diabetes, hiperglucemia postprandial, tolerancia a glucosa alterada y complicaciones diabeticas, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a intermedios para la produccion de ello.

Técnica anterior

La glucosa, una de las fuertes de energia mas importantes para el organismo, se absorbe hacia el interior de las celulas a traves de l a membrana celular para hacerse disponible en el organismo. Una proteina de membrana denominada transportador de glucosa esta implicada en esta captacion en la membrana celular. El transportador de glucosa se clasifica en dos categorias principales de transportadores de glucosa facilitados que capta la glucosa dependiendo de la diferencia de concentracion de glucosa intracelular y extracelular y del co-transportador de sodio/glucosa (SGLT) que capta la glucosa usando la diferencia de concentracion ionica intracelular y extracelular (vease, por e jemplo, la Ref erencia 1). C on respecto al SGLT, se sabe q ue el SGLT1, co-transportador de sodio/glucosa, posee u na alta afinidad y que existe principalmente en el intestino delgado humano y que el cotransportador de sodio/glucosa, el SGTL2, posee una baja afinidad y que existe principalmente en los tubulos renales humanos (vease, por ejemplo, las Referencias 2 y 3). Se ha descrito q ue la absorcion de glucosa y galactosa es inadecuada en pacientes con mala regulacion del SGLT1 humano debido a anomalias congenitas y esto confirma que el SGLT1 participa en la absorcion de glucosa y galactosa (veanse las Referencias 4 y 5). Ademas, se ha confirmado que el ARNm y la proteina de SGLT1 aumentan y que la absorcion de glucosa o similar se acelera en ratas OLETF o ratas diabeticas inducidas por estreptozotocina (veanse, por ejemplo, las Referencias 6 y 7). En pacientes diabeticos la digestion y absorcion de hidratos de carbono esta generalmente acelerada y se ha confirmado que, por ejemplo, en el intestino delgado humano se encuentra hiperexpresion del ARNm y de la proteina de SGLT1 (vease, por ejemplo, la Referencia 8). Se ha indicado que el SGTL2 esta pr esente en el segmento S1 del tubulo proximal del rifon y participa principalmente en la reabsorcion de la glucosa filtrada glomerularmente (vease, por ejemplo, la Referencia 9). La diabetes es una de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, con los antecedentes de cambio de habito alimenticio y de falta de ejercicio. Por tanto, en pa cientes con diabetes se realizan terapias dieteticas y de ejercicio. Ademas, cuando son dificiles su suficiente control y ejecucion continua, se realiza simultaneamente el tratamiento con farmacos. Actualmente, basandose en el caracteristico aumento rapido de pacientes diabeticos, se han desarrollado diversos agentes y se han empleado biguanidas, sulfonilureas, potenciadores de la sensibilidad a la insulina, inhibidores de a-glucosidasa y similar es. Sin embargo, las biguanidas y las sulfonilureas muestran efectos ocasionalmente adversos tales como acidosis lactica e hipoglucemia, respectivamente. Los potenciadores de la sensibilidad a la insulina presentan ocasionalmente efectos adversos tales como edema y estan relacionados con el desarrollo de la obesidad. Ademas, los inhibidores de a-glucosidasa que retrasan la digestion y absorcion de hidratos de carbono en el intestino delgado se usan para mejorar la hiperglucemia postprandial. Se ha descrito que la acarbosa, uno de estos agentes, posee un efecto para prevenir o retrasar la aparicion de la diabetes cuando se aplica a un paciente con tolerancia a glucosa alterada (vease, por ejemplo, la Referencia 10). Sin embargo, los inhibidores de a-glucosidasa no afectan al aumento del nivel de glucosa en sangre por la digestion de la glucosa, monosacaridos (vease, por ejemplo, la Referencia 11) y aun se desea un agente que posea un amplio efecto inhibidor de la absorcion de hidratos de carbono basandose en las caracteristicas de cambios recientes en la constitucion de hidratos de carbono en las comidas. Ademas, se sabe que el nivel de manosa en sangre aumenta en la diabetes (vease, por ejemplo, la Referencia 12) y que el nivel de manosa en sangre posee una correlacion positiva con el nivel de glucosa y nivel de trigliceridos en sangre y una correlacion negativa con el colesterol HDL en el sindrome metabolico (vease, por ejemplo, la Referencia 13). Se sabe que la manosa y la fructosa se acumulan en el glomerulo renal en ratas diabeticas y se han indicado sus relaciones con la aparicion o progreso de nefropatia diabetica (vease, por ejemplo, la Referencia 14). Ademas, se ha descrito que la manosa y la fructosa poseen una capacidad de glucosilacion de proteinas 5 veces mayor que la glucosa en l a reaccion de glucosilacion con protein as que se co nsidera como una causa de complicaciones diabeticas (vease, por ejemplo, la Referencia 15). Se sabe que la fructosa consume mucho ATP a traves de la ruta metabolica intracelular y que forma lactosa y que produce la denominada toxicidad de la fructosa

(vease, por ejemplo, la siguiente Referencia 16). Por tanto, la diabetes produce diversas afecciones patologicas y su exacerbacion puede presentar el riesgo de complicaciones diabeticas. En los ultimos afos, se han realizado muchos estudios clinicos a gran escala para la prevencion de la aparicion o progreso de complicaciones diabeticas en el tratamiento de diabeticos y han proporcionado muchos hallazgos (veanse, por ejemplo, las Referencias 17 y 18). Ademas, muchos estudios epidemiologicos sobre la tolerancia a glucosaalterada y macroangiopatia muestran que la tolerancia a glucosa alterada como tipo limite tambien es un factor de riesgo en la macroangioapatia asi como la diabetes. Por tanto, ha sido centro de atencion la necesidad de mejorar la hiperglucemia postprandial (vease, por ejemplo, la Referencia 19).

En las circunstancias mencionadas anteriormente, como inhibidores de SGLT, se han encontrado inhibidores de SGLT1 que inhiben la absorcion de hidratos de carbono, tales como glucosa, en el intestino delgado inhibiendo el SGLT1 humano e inhibiendo el aumento del nivel de glucosa en sangre y que son utiles especialmente para mejorar la hiperglucemia postprandial e inhibidores de SGLT2, un nuevo tipo de antidiabeticos, que aumentan la excrecion de glucosa urinaria y disminuyen el nivel de glucosa en sangre inhibiendo el exceso de reabsorcion de glucosa en el rifon (veanse, por ejemplo, las Referencias 20 a 28). Puesto que para promover la excrecion de glucosa urinaria un farmaco hace que se excrete un exceso de glucosa en la orina y esto produce una disminucion de la acumulacion de glucosa en el cuerpo, se esperan efectos que impidan o mejoren la obesidad y los efectos diureticos. Ademas, se supone q ue l os inh ibidores de SGLT 1 son util es p ara diversas enf ermedades causadas por hi perglucemia y asociadas con el progreso de la diabetes u obesidad. Por otra parte, como resultado de unestudio que usaba florizina, conocida como un inhibidor de SGLT, se confirmo que inhibiendo el SGLT, la excrecion de glucosa urinaria aumentaba, el nivel de glucosa en sangre disminuia y la resistencia a la insulina mejoraba (veanse, por ejemplo, las Referencias 29 y 30). Por tanto, en estos afos, se handescubierto diversos inhibidores de SGLT y actualmente estan en desarrollo como agentes de tratamiento para enfermedades asociadas con el metabolismo de la glucosa, de lipidos y energetico, incluyendo la diabetes (veanse, por ejemplo, las Referencias 31, 32 y 33).

En estos afos, como un miembro de la familia de SGLT se ha descrito un nuevo gen que codifica una proteina que posee una actividad co-transportadora de sodio/glucosa (en lo sucesivo en el presente documento denominado SMINT) (vease la Ref erencia 34). La sec uencia d e AD N (vease l a Secuencia numero 1) y la secuencia de aminoacidos (vease la Secuencia numero 2) comparten una alta homologia de secuencia con SGLT1 y SGLT2 y celulas de mamiferos que expresan estos genes muestranuna actividad de lacaptacion de azucar dependiente de sodio, como se menciona a continuacion, SMINT esta muypresente en el rifon humano y enel intestino delgado y se ha confirmado que, ademas de transportar glucosa, posee un caracter transportador de 1,5-anhidroglucitol, fructosa y m anosa y s e ha desc ubierto qu e SM INT posee u na func ion c omo trans portador de 1,5anhidroglucitol/fructosa/manosa. Ademas, se ha descrito que el transportador de 1,5-anhidroglucitol/fructosa/manosa existe funcionalmente en el rifon o similar (veanse, por ejemplo, las Referencias 35 y 36). Por lo tanto, se considera que un inhibidor de SMINT ejerce un efecto inhibidor sobre el transportador de 1,5-anhidroglucitol/fructosa/manosa y es util para la prevencion, inhibicion del progreso o tratamiento de diversas enfermedades producidas por un exceso de captacion de gluc osa, fructosa y ma nosa incl uyendo com plicaciones diabeticas, tales c omo, por ej emplo, nefropatia diabetica.

Como se ha mencionado anteriormente, inhibidores de SGLT tales como, por ejemplo, inhibidores de SGLT1, inhibidores de SGLT2 o inhibidores de SMINT son agentes utiles excelentes para la prevencion, inhibicion del progreso o tratamiento de diversas enfermedades incluyendo diabetes y complicaciones diabeticas. La presente invencion proporciona un nuevo compuesto que posee un efecto inhibidor sobre SGLT, que inhibe el exceso de captacion, por ejemplo, de glucosa, fructosa o manosa (en particular, la absorcion en el intestino delgado o l a reabsorcion y captacion en celulas en el rifon) y que es util para la prevencion, inhibicion del progreso o tratamiento de diversas enfermedades producidas por un exceso de captacion de al menos un tipo de hidratos de carbono seleccionados de glucosa, fructosa y manosa.

Referencia 1: Graeme I. Bell y 7 colaboradores, Diabetes Care, marzo 1990, Vol.13, No.3, paginas198-208; Referencia 2: Matthias A. Hediger y 2 colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, agosto 1989, Vol. 86, paginas 5748-5752; Referencia 3: Rebecca G. Wells y 5 colaboradores. Am. J. Physiol. , septiembre 1992, Vol. 263, paginas F459465; Referencia 4: E. Turk y 4 colaboradores, Nature, marzo 1991, Vol.350, paginas 354-356; Referencia 5: Michihiro Kasahara y 2 colaboradores, Saishin-igaku, enero 1996, Vol. 51, No. 1, paginas 84-90; Referencia 6: Y. Fujita y 5 colaboradores, Diabetologia, 1998, Vol.41, paginas 1459-1466; Referencia 7: J. Dyer y 5 colaboradores, Biochem. Soc. Trans. , 1997, Vol.25, pagina 479S; Referencia 8: J. Dyer y 4 colaboradores, Am. J. Physiol., febrero 2002, Vol.282, No.2, paginas G241 -G248; Referencia 9: Yoshikatsu Kanai y 4 colaboradores, J. Clin. Invest. , enero 1994, Vol.93, paginas 397-404; Referencia 10: Jean-Louis Chiasson y 5 colaboradores, Lancet, junio 2002, Vol.359, No.9323, paginas 20722077; Referencia 11: Hiroyuki Odaka y 3 colaboradores, Nihon Eiyo Syokuryo Gakkai Zasshi, 1992, Vol. 4 5, pagina 27; Referencia 12: Elja Pitkanen, Clin. Chim. Acta, julio 1996, Vol. 251, No.1, paginas 91-103; Referencia 13: O.M. Pitkanen y 2 c olaboradores, Scand J. Clin. Lab. Invest., diciembr e 1999, Vol. 59, No.8,

paginas 607-612; Referencia 14: Li Ning Wang y 3 colaboradores, Nippon Jinzo-Gakkai Shi, 1990, Vol. 32, No.4, paginas 401408; Referencia 15: H. Franklin Bunn y 1 colaborador, Science, julio 1981, Vol.213, paginas 222-224;

5 Referencia 16: R. Gitzelmann y2 colaboradores, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill in the US 1995, paginas 905-934; Referencia 17: The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup, N. Engl. J. Med. , septiembre 1993, Vol.329, No.14, paginas 977-986; Referencia 18: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, septiembre 1998, Vol.352, No.9131, paginas

10 837-853; Referencia 19: Makoto Tominaga, Naibunpi-Tonyobyo-ka (Endocrine and Diabetes Clinic), noviembre 2001, Vol. 13, No.5, paginas 534-542; Referencia 20: Publicacion Internacional N° WO02/098893; Referencia 21: Publicacion Internacional N° WO01/16147;

15 Referencia 22: Publicacion Internacional N° WO02/053573; Referencia 23: Publicacion Internacional N° WO02/068439; Referencia 24: Publicacion Internacional N° WO02/068440; Referencia 25: Publicacion Internacional N° WO02/36602; Referencia 26: Publicacion Internacional N° WO02/088157;

20 Referencia 27: Publicacion Internacional N° WO03/020737; Referencia 28: Publicacion de Patente Japonesa N° JP2003-12686; Referencia 29: Luciano Rossetti y 4 colaboradores, J. Clin. Invest., mayo 1987, Vol.79, paginas 1510-1515; Referencia 30: Barbara B. Kahn y 4 colaboradores, J. Clin. Invest., febrero 1991, Vol.87, paginas 561-570; Referencia 31: Kenji Arakawa y 7 colaboradores, Br. J. Pharmacol., enero 2001, Vol. 132, No.2, paginas 578

25 586; Referencia 32: Masayuki Isaji y 8 colaboradores, FASEB J., marzo 2001, Vol. 15, No.4, pagina A214; Referencia 33: Kenji Katsuno y 7 colaboradores, FASEB J., marzo 2001, Vol. 15, No.4, pagina A214 Referencia 34: Publicacion de Patente Japonesa N° JP2004-000177; Referencia 35: Toshikazu Yamanouchiy 5 colaboradores, Biochim. Biophys. Acta., agosto 1996, Vol.1291,

30 No.1, paginas 89-95; Referencia 36: T. Blasco y 5 colaboradores, J. Membr. Biol., noviembre 2000, Vol.178, No.2, paginas127-135.

Descripción de la invención

35 Los inventores de la presente invencion han estudiado, con la mayor seriedad, descubrir inhibidores de SGLT. Como resultado, se descubrio que los derivados de pirazol, representados por la siguiente formula general (I), muestran una actividad inhibidora en SGLT1, SGLT2 y/o SMINT yque son excelentes farmacos inhibiendo el exceso de captacion de al menos un tipo de hidratos de carbono seleccionados de glucosa, fructosa y manosa, como se muestra a continuacion, formando de este modo la base de la presente invencion.

40 Es decir, la presente invencion se refiere a

en la que

45 R1 repres enta un at omo d e hi drogeno, un gr upo al quilo C 1-6 que puede ten er 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre elsiguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo

50 cicloalquilo C 3-8 que p uede t ener 1 a 3 gr upos s eleccionados in dependientemente e ntre el s iguiente grup o d e sustituyentes (A), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); uno de Q y T representa un

55 grupo seleccionado entre , y el otro representa (i) un grupo representado por la formula: -Z-Ar, en la que Ar representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); y Z representa -O-, -S- o -NY- (en el que Y representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, (ii) un gru po amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de s ustituyentes (A) o ( iii)un gru po amino ciclic o a romatico que pude ten er 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B);

R representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gru po de sustitu yentes (A), u n grup o arilo C6-10 que puede te ner 1 a 3 gr upos se leccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); [grupo de sustituyentes (A)]:'

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -C(=O)G2, C(=O)OG2, -C(=O)N(G 2)2, -S(=O)2G2, -S( =O)2OG2, -S(=O) 2N(G2)2, -S( =O)G1, -OC(=O)G 1, -OC( =O)N(G2)2, NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1;

[grupo de sustituyentes (B)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -G3OG4, -G3N(G4)2, -C(=O)G2,C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O) 2G1 -S( =O)2OG2, -S(=O) 2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC (=O)G1, -OC( =O)N(G2)2, NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; en el grupo anterior de sustituyentes (A) y/o (B),

G1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente gr upo d e sustit uyentes (C), un grupo a lquenilo C 2-6 q ue p uede te ner 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D);

G2 representa un atomo de hidr ogeno, u n grup o alq uilo C 1-6 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupode sustituyentes (C), un grupo alqueniloC2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C 3-8 que p uede t ener 1 a 3 gr upos s eleccionados in dependientemente e ntre el s iguiente grup o d e sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), y con la condicion de que G2 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2 en los sustituyentes;

G3 representa un grupo alquilo C1-6;

G4 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) y con la condicion de que G4 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G4 en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, C(=O)OG6, -C (=O)N(G 6)2, -S(=O)2G6, -S( =O)2OG6, -S(=O) 2N(G6)2, -S( =O)G5, -OC(=O)G 5, -OC(=O)N(G 6)2, NHC(=O)G6, -OS (=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y

[grupo de sustituyentes (D)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G5 , -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6, C(=O)N(G6)2, -S (=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6)2, -NHC(=O)G6; 5 OS(=O)2G5, -NHS (=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C) y/o (D),

G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y

10 G6representa un atomode hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquiniloC2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9 y con la condicion de que G6 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G 6 en los sustituyentes, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, o un profarmaco de los mismos, en el que dicho profarmaco se prepara introduciendo un grupo que forma un profarmaco en uno cualquiera o mas grupos hidroxi del compuesto

15 representado por la formula general (I), en el que dicho grupo que forma un profarmaco se selecciona entre un grupo acilo C2-20, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo (acil C2-7) sustituido con carbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo (alcoxicarbonil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo benzoilo, un grupo (aciloxi C27)metilo, un g rupo 1-( aciloxi C 2-7)etilo, un grupo ( alcoxicarbonil C 2-7)oximetilo, u n g rupo 1-[(a lcoxicarbonil C 27)oxi]etilo, un grupo (cicloalquil C3-7)-oxicarboniloximetilo y un grupo 1-[(cicloalquil C3-7)oxicarbonil]etilo; en el que el

20 termino "grupo heteroarilo C1-9" significa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo condensado con un heterociclo o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros;

[2] un derivado de pirazol como se ha descrito en el [1] anterior, en el que Q representa (i) un grupo representado

25 por la formula: -Z-Ar1, en la que Ar 1 representa un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); yZ representa -O-, -S- o -NY- (en el q ue Y representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), o (iii) un grupo amino ciclico aromatico que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes

R representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B);

35 [grupo de sustituyentes (B)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -G3OG4, -G3N(G4)2, -C(=O)G2, C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O) 2G2, -S (=O)2OG2, -S( =O)2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC (=O)G1, -OC( =O)N(G2)2, NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; en el grupo anterior de sustituyentes (B),

40 G1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente gr upo d e sustit uyentes (C), un grupo a lquenilo C 2-6 q ue p uede te ner 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8

45 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D);

50 G2 representa un atomo de hidr ogeno, u n grup o alq uilo C 1-6 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupode sustituyentes (C), un grupo alqueniloC2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo

55 cicloalquilo C 3-8 que p uede t ener 1 a 3 gr upos s eleccionados in dependientemente e ntre el s iguiente grup o d e sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguientegrupode sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3

grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), y con la condicion de que G2 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2 en los sustituyentes;

G3 representa un grupo alquilo C1-6;

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, C(=O)OG6, -C (=O)N(G 6)2, -S(=O)2G6, -S(= O)2OG6, -S(=O) 2N(G6)2 -S( =O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G 6)2, NHC(=O)G6, -OS (=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y

[grupo de sustituyentes (D)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G 5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6, C(=O)N(G6)2, -S(=O)2G6, -S( =O)2OG6, -S(=O) 2N(G6)2, -S( =O)G5, -OC(=O)G 5, -OC(=O)N(G 6)2, -NHC(=O)G 6, -OS(=O)2G5, -NHS (=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C) y/o (D),

G6 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 alquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condicion de que G6 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G 6 en los sustituyentes, o una sal farmaceuticamente aceptables de los mismos o un profarmaco de los mismos;

[3] una composicion farmaceutica que comprende, como principio activo, un derivado de pirazol como se describe en

[1] o [2] anterior, o una sal o un profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable;

[4] una composicion farmaceutica como se describe en [3] anterior en la que la composicion es un inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa;

[5] una composicion farmaceutica como se describe en [3] o [4] anterior en la que una enfermedad diana es una enfermedad producida por un exceso de captacion de al menos un tipo de carbohidrato seleccionado de glucosa fructosa y manosa;

[6] una composicion farmaceutica como se describe en [5] anterior en la que la enfermedad diana se selecciona de un gru po q ue consiste en diabetes, hi perglucemia p ostprandial, toler ancia a gluc osa altera da, complic aciones diabeticas, o besidad, hi perinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hip ertrigliciremia, trastornos d el metabolismo de lipidos, ateroesclerosis, hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, estado edematoso, acidosis metabolica, sindrome X, hiperuricemia, gota y nefritis;

[7] una composicion farmaceutica como se describe en cualquiera de [3]-[6] anteriores, que comprende al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o un analogo de insulina, un antagonista de los receptores de glucagon, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogenesis hepatica, el D-quiroinositol, un inhibidor de glucogeno sintasa quinasa-3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar al glucagon, la amilina, un analogo de amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formacion de productos finales de la glucosilacion avanz ada, un inhib idor de l a proteina q uinasa C, un a ntagonista d e los receptore s del acid o yaminobutirico, un antagonista de los canales de sodio, un inhibidor del factor de transcripcion NF-KB, un inhibidor de la p eroxidacion de los lipidos, un i nhibidor de la dipeptidasa acida a sociada a la a N-acetilacion, el factor de crecimiento I semejante a la insulina, el factor de crecimiento plaquetario, un analogo del factor de crecimiento plaquetario, el factor de crecimiento epidermico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilidantoina, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, un inhibidor de la hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un derivado del acido fibrico, un agonista de los receptores adrenergicos h3, un inh ibidor de acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista de los receptores de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador de los receptores de lipoproteinas de baja densidad, un derivado del acido nicotinico, un secuestrante de acidos biliares, un inhibidor del cotransportador sodio/acidos biliares, un inhibidor de la proteina de transferencia de ester de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor de la endo peptidasa neutra, un antagonista de los receptores de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de la endotelina, un antagonista de los receptores de endotelina, un agente diuretico, un antagonista del calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador del simpatico, un

agente antihipertensivo de accion central, un agonista de los receptores adrenergicos a2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la sintesis de acido urico, un agente uricosurico y un alcalinizante urinario;

5 en la que

R1A represe nta un atomo d e hi drogeno, un gr upo a lquilo C1-6 qu e p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grup o alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo alquinilo C2-6 que

10 puede tener de 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener de 1 a 3 gr upos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1

15 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); uno de Q A y TA

20 representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de s ustituyentes (B1 ) o un gru po heter oarilo C1-9 que p uede ten er 1 a 3 grup os s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); y ZA representa -O-, -S- o -NY A- (donde YA representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo protector), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o (iii)

25 un grupo amino ciclico aromatico que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1);

RA representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de s ustituyentes (A1), u n gru po arilo C 6-10 que p uede ten er 1 a 3 gr upos selecci onados

30 independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grup os seleccio nados inde pendientemente entre el sigui ente grupo de sust ituyentes (A1) o un grup o heteroarilo C 1-9 que pu ede t ener 1 a 3 gr upos se leccionados in dependientemente e ntre el sig uiente grupo de sustituyentes (B1);

35 [grupo de sustituyentes (A1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1A, -OG2B, -SG2B, N(G2B)2, C(=O)G2A, -C(=O)OG2B, -C(=O)N(G2B)2, -S(=O)2G2A, S(=O)2OG2A, -S(=O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G1A, -OC(=O)N(G2B)2, -NHC(=O)G2A, -OS(=O)2G1A, -NHS(=O)2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A;

40 [grupo de sustituyentes (B1)]

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1A, -OG2B, -SG2B, -N(G2B)2, -G3OG4A, -G3N(G4A)2 -C(=O)G2A, -C(=O)OG2B, -C(=O)N(G2B)2, -S(=O)2G2A, -S(=O)2OG2A, -S(=O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G1A,

45 OC(=O)N (G2B)2, -NHC(=O)G2A, -OS(=O)2G1A, -NHS(=O)2G1A and -C(=O)NHS(=O)2G1A; en el grupo anterior de sustituyentes (A1) y/o (B1),

G1A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gru po de sustitu yentes (C1), un grup o a lquenilo C2-6 que p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados 50 independientemente entre el siguiente grupode sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de

sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el si guiente gru po d e sustitu yentes (C1) o un grupo heter oarilo C 1-9 qu e pue de ten er 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

G2A

5 representa un atomo de hi drogeno, un gru po a lquilo C 1-6 qu e p uede tener 1 a 3 grup os selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de

10 sustituyentes (C1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

15 G2B representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 quepuede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (G1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C 2-6 que pu ede te ner 1 a 3 grupos sel eccionados i ndependientemente entre el siguiente grup o de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre

20 el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C6-10 que puede tener de 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1); y con la condicion de que G2B puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2B en los sustituyentes;

25 G3 representa un grupo alquilo C1-6;

G4A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) y con la condicion de que G4A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o

30 mas G4A en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, OG6A, -SG6A, N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, -C(=O)N(G6A)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6 -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6A)2,

35 NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y

[grupo de sustituyentes (D1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A,

40 C(=O)N(G6A)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6A)2, -NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C1) y/o (D1),

G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y

45 G6representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9;

G6A representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo

50 C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9 y con la condicion de que G6A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G6A en los sustituyentes;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde el termino "grupo heteroarilo C1-9" significa un grupo heteroarilo de5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre yun atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho

55 grupo heteroarilo condensado con un heterociclo o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros;

en la que

R1A represe nta un atomo d e hi drogeno, un gr upo a lquilo C1-6 qu e p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grup o alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un alquinilo C2-6, grupo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); uno de QB y TB representa un grupo hidroxi, y el otro representa (i) un grupo representado por la formula: -ZA-ArA, en la que ArA representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); y ZA representa -O-, -S- o -NY A- (donde YA representa un atomo de hidr ogeno, un grupo alquiloC1-6 o un grupo protector), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o (iii) un grupo amino ciclico aromatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1);

RA representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo se sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); [grupo de sustituyentes (A1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1A, OG2B, SG2B, -N(G2B)2, -C(=O)G2A, -C(=O)OG2B, -C(=O)N(G 2B)2, -S(=O) 2G2A, -S(=O) 2OG2A, -S(=O) 2N(G2B)2, -S(=O)G 1A, -OC(=O)G1A, OC(=O)N(G2B)2, NHC(=O)G2A, -OS(=O)2G1A, -NHS(=O)2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A;

[grupo de sustituyentes (B1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1A, -OG2B, -SG2B, -N(G2B)2, -G3OG4A, -G3N(G4A)2, -C(=O)G2A, -C(=O)OG 2B, -C( =O)N(G2B)2, -S(O)2G2A, -S( =O)2OG2A, -S( =O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G 1A, OC(=O)N(G2B)2, -NHC(=O)G 2A, -O S(=O)2G1A, -NHS(=O) 2G1A y -C(=O)NHS(=O) 2G1A; en el grup o anteri or de sustituyentes (A1) y/o (B1),

G1A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gru po de sustitu yentes (C1), un grup o a lquenilo C2-6 que p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupode sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el si guiente gru po d e sustitu yentes (C1) o un grupo heter oarilo C 1-9 qu e pue de ten er 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

G2A

representa un atomo de hi drogeno, un gru po a lquilo C 1-6 qu e p uede tener 1 a 3 grup os selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

G2B representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 quepuede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C 2-6 que pu ede te ner 1 a 3 grupos sel eccionados i ndependientemente entre el siguiente grup o de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el sig uiente g rupo d e sustitu yentes (C 1), un grup o aril o C 6-10 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos selecc ionados ind ependientemente e ntre el si guiente grupo de sust ituyentes ( C1) o un grupo heteroarilo C 1-9 que pu ede t ener 1 a 3 gr upos se leccionados in dependientemente e ntre el sig uiente grupo de sustituyentes (D1); ycon la condicion de que G2B puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2B en los

sustituyentes;

G3 representa un grupo alquilo C1-6;

G4A representa grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), y con la condicion de que G4A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G4A en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C1)]:

un atomo de halogeno , un grupo nitro , un grupo ciano , un grupo oxo , -G5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, -C(=O)N(G6A)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6A)2, -NHC (=O)G6, -OS(=O)2G5, NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y

[grupo de sustituyentes (D1)]:

un atomo de halogeno, un grupo nitro , un grupo ciano, -G5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, -C(=O)N (G6A)2, -S(=O)2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G5, -OC(=O)N(G6A)2, -NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C1) y/o (D1),

G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9;

G6representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y

G6A representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condicion de que G6A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G 6A en los sustituyentes; o una sal farmaceuticamente aceptable del los mismos; en el que el termino "grupoheteroariloC1-9" significa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre yun atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo condensado con un heterociclo o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros.

En la presente invencion, la expresion "grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo o un grupo hexilo; la expresion "grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2butenilo o un grupo 2-metilalilo; la expresion "grupo alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, tal como, por ejemplo, un grupo etinilo o un grupo 2-propinilo; la expresion "grupo cicloalquilo C3-8 " se refiere a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo; la expresion "grupo alquilo C6-10" se refiere a un grupo fenilo o un grupo naftilo; la expresion "grupo heterocicloalquilo C2-9" se refiere a un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos iguales o diferentes, distintos dela posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, que se obtiene a partir de, por ejemplo, morfolin a, tiomorfol ina, tetrahi drofurano, tetrahid ropirano, azir idina, azetidina, pirrolid ina, i midazolidina, oxazolina, piperidina, piperazina o pirazolona, o un grupo heterociclilalquilo de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente condensado con un carbociclo o heterociclo alifatico o aromatico, tal como, por ej emplo, un anillo ciclohexano, un anillo benceno o un anillo piridina; la expresion "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo de5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de enlace, seleccionados entre un atomo deoxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, que se obtiene a partir de, por ejem plo, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol o furazano, o el grupo heteroarilo anterior condensado con un heterociclo o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo de benceno, un anillo pirazol o un anillo piridina; la expresion "grupo amino ciclico alifatico" se refiere a un grupo amino ciclico alifatico de 3 a 9 miembros que puede tener 1 o 2 enlaces insaturados y puede tener un heteroatomo seleccionado entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo distinto de un atomo de nitrogeno en la posicion de enlace, tal co mo, por ejemplo, un grupo morfoli no, un grupo ti omorfolino, u n grupo 1-aziridinilo, un gru po 1azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo 1-imidazolidinilo, un grupo 1-piperadinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo 1,2-dihidropiridin-1-ilo o un grupo 1,4-dihidropiridin-1-ilo; y la expresion "grupo amino ciclico aromatico" se refiere a un grupo amino ciclico aromatico de 5 o 6 que puedetener opcionalmente un grupo oxo como un sustituyente y puede tener 1 a 3 atomos de nitrogeno en el anillo distintos de un atomo de nitrogeno en la posicion de enlace, tales como, por ejemplo, un grupo 1-imidazolilo, un grupo 1-pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1-tetrazolilo, un grupo 2-piridon-1-ilo, un grupo 4-piridon-1-ilo, un grupo 2-oxo-2H-pirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-2H

pirazin-1-ilo, un grupo 2-oxo-6H-piridazin-1-ilo o un grupo 6-oxo-6H-[1,2,4,5]-tetradin-1-ilo. La expresion "atomo de halogeno" se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo; la expresion "grupo protector hidroxi" se refiere a un grupo protector hidroxi usado en sintesis organicas generales, tal como, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo metoximetilo, un grupo 5 acetilo, un gr upo terc-butildimetilsililo, un grupo alilo, un grup o b enzoilo, un g rupo p ivaloilo o un grup o benciloxicarbonilo; la expresion "grupo protector tiol" se refiere a un grupo protector tiol usado en sintesis organicas generales, tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo pivaloilo, un grupo benciloxicarbonilo o un grupo etilaminocarbonilo; la expresion "grupo protector amino" se refiere a u n grupo protector amino usado en sintesis

10 organicas generales, tal como, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o un grupo trifluoroacetilo; y la expresion "grupo protector carboxi" se refiere a un grupo protector carboxi usado en sintesis organicas generales, tal como, por ejemplo un grupo bencilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo alilo, un grupo metilo o un grupo etilo.

15 Por ejemplo, los compuestos representados por la formula general anterior (I) de la presente invencion pueden

en el que uno de QC y TC representa un grupo hidroxi protegido y el otro representa -ZA-ArA, donde ArA y ZA tienen

20 los mismos significados que se han definido anteriormente, un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (A1) o un gru po amino ciclico aromatico que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (B1); G representa un gru po seleccionado entre grup o h-D-glucopiranosiloxi, un grupo h-D-manopiranosiloxi, un grupo a-D-glucopiranosiloxi, un grupo a-D-manopiranosiloxi, un grupo h-D-2-deoxigiucopiranosiloxi y un grupo a-D

25 2-deoxiglucopiranosiloxi, que tiene un grupo protector hidroxi; X representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un atomo de bromo; X1 representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, atomo de halogeno, un grupo mesiloxi o un gr upo tosi loxi; R 1B repr esenta un gr upo alquilo C1-6 que puede te ner 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anteriorde sustituyentes (A1), un grupo alqueniloC2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (A1), un grupo alquinilo C2-6 que

30 puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (A1), un grupo cicloalquilo C 3-8 que puede t ener 1 a 3 grupos s eleccionados i ndependientemente entre e l gr upo anteri or d e sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (A1), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3

35 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (B1); R, R1, R1A, RA, Q, QA, QB, T, TA y TB tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

Proceso 1

40 Un com puesto repres entado por l a formul a ge neral a nterior (V) pue de prepararse reduc iendo un compuesto representado por la formula general anterior (IV) usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro sodico, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, metanol o un disolvente mixto de los

mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso 2

Un compuesto representado por la fo rmula general ant erior (III) de la pr esente invencion puede preparase sometiendo un compuesto representado por la formula general (v) a hidrogenacion catalitica usando un catalizador de paladio, tal como polvode paladio paladio-carobono, en presencia o ausencia de un acido, tal como acido clorhidrico, en un disolvente inerte, o a reducci on usando un agente reductor, tal como haluro de trietilsililo, en presencia de un acido de Lewis, tal como acido trifluoroacetico y complejo de eter dietilico-trifluoruro de boro, sin disolvente o en un disolvente inerte, y despues retirando opcionalmente el grupo protector hidroxi de la manera habitual. Como disolvente inerte usado en la hidrogenacion catalitica, pueden ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acido acetico o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, cariando en base al material de partida usado,disolventey temperatura de la reaccion. Ademas, como disolvente inerte usado en la reduccion, usando un agente reductor, tal como haluro de trietilsililo, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion. La retirada de un grupo protector hidroxi puede realizarse en diversos metodos de la manera habitual, yen el caso de que el grupo protector sea un grupo bencilo, por ejemplo, la reaccion puede realizarse en una solucion acuosa de acido trifluoroacetico ysulfuro de dimetilo, habitualmente de 0 °C a temperatur a de reflujo durante 30 minutos a 1 dia.

Proceso 3

Un com puesto repres entado por la fo rmula general anterior (III) de la presente invencion puede preparars e sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (IV) a reduccion, usando un agente reductor, tal como haluro de trietilsililo, en presencia de un acidode Lewis, talcomo acido trifluoroacetico y complejo eter dietilico-trifluoruro de boro, sin disolvente o en un disolvente inerte y despues retirando opcionalmente el grupo protector h idroxi de l a ma nera ha bitual. C omo dis olvente in erte usa do en l a re duccion, p ueden ilustrarse, p or ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso 4

Un com puesto repres entado por l a formu la g eneral anterior (II) de l a pres ente i nvencion p uede pre pararse sometiendo un derivado de pirazol representado por la formula general anterior (III) a glucosidacion usando un donador de azucar representado por la formula general anterior (VI) en pr esencia de una base, tal como, por ejemplo hidroxido sodico, hidroxido potasico o carbonatopotasico, yun catalizador de transferencia de fase, ta l como , por ejemplo, cloruro de benciltri(n-butil)amonio, bromuro de benciltri(n-butil)amonio o h idrogenosulfato de tetra(n-butil)amonio en agua y un disolvente inerte y, opcionalmente a N-alquilacion usando un agente de alquilacion representado por la formula general anterior (VII) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato potasico o hi druro so dico y, opci onalmente, en presencia de una can tidad ca talitica de yoduro sodico en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la glucosidacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, diclorometano, tolueno o benzotrifluoruro. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura d e la reacci on. Como el dis olvente usa do en la N-alquilacion, pu eden ilustrarse, p or ejemp lo, acetonitrilo, etano l, 1,2-dimetoxietano, tetrahidr ofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidinona, dimetilsulfoxido o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion. El compuesto obtenido representado por la formula general anterior (II) tambien puede usarse en el proceso 5 despues de la conversion en una sal del mismo de la manera habitual.

Proceso 5

Un comp uesto repres entado por la f ormula g eneral a nterior (I) de la prese nte inv encion p uede prep ararse sometiendo u n compu esto repres entado por la formul a general ant erior (II), despu es de la retir ada d el gru po protector, grupo de resto de azucar o similar de acuerdo con un metodo usado en sintesis organicas generales, tal como hidrolisis alcalina, opcionalmente a N-alquilacion, usando un agente de alquilacion representado por la formula general anterior (VII) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato potasico o hidruro sodico y, opcionalmente, en presencia de una cantidad catalitica de yoduro sodico en un disolvente inerte, y en caso de que haya un grupo protector distinto del resto de azucar, retirando el grupo protector de acuerdo con un metodo usado

en sintesis or ganicas generales. Como dis olvente inerte usado en la re accion de hidrolisis, pueden ilustrarse por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o un disolvente mixto de los mismos. Como la base usada, pueden ilustrarse por ejemplo, hidroxido sodico, metoxido sodico, etoxido sodico, metilamina o dimetilamina. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos 5 a 1 dia, v ariando en base a un m aterial de p artida usa do, dis olvente y tem peratura de la re accion. Com o el disolvente usado e n la N-alquilacion, p ueden ilustrarse, por ej emplo, acetonitrilo, etano l, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado,

10 disolvente y temperatura de la reaccion.

Un compuesto representadopor la formulageneral anterior (V) de la presente invencion usado como material de partida en los procesos de produccion anteriores, por ejemplo, puede prepararse de acuerdo con los siguientes

En los que uno de QD y TDrepresentaun grupo hidroxi protegido y el otro representa un atomo de halogeno; R0 representa un grupo alquiloC1-6; Ar2 representa un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (A1) o un grupo amino ciclico aromatico

20 que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo anterior de sustituyentes (B1); L representa MgBr, MgCI; Mgl, Znl, ZnBr, ZnCI o un atomo de litio; X2 representa un atomo de halogeno, tal como, por ejemplo, un atomo de bromo o un atomo de cloro; Z1 representa -NYA-, donde YA representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo pr otector; ArA, R1A, RA, QC, TC y ZA tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

25 Proceso A

Un com puesto repres entado por l a formul a ge neral a nterior ( XII) pu ede pr epararse sometie ndo u n comp uesto representado por la formula general anterior (VIII) (metodo 1) a condensacion con un compuesto representado por la

30 formula general anterior (IX) o (X) en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sodico o carbonato potasico en un disolvente inerte, o (metodo 2) a condensacion con un compuesto representado por la formula general anterior (XI) o (X) usando un catalizador, tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y un ligando, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, terc-butoxido sodico en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en el metodo 1, pueden ilustrarse, por ejemplo, N,N

dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es normalmente de 1 hora a 1 dia, variando en base a un materialde partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion. Ademas, como disolvente i nerte usado e n el metodo 2, pued en il ustrarse, por ejem plo, N,N-dimetilacetamida, tolue no, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 1 hora a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso B

Un compuesto representado por la formula general (XIII) puede prepararse reduciendo un compuesto representado por la formula general anterior (XII) usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro d e dii sobutilaluminio en un disolvente in erte. C omo dis olvente inerte usado en l a red uccion, pu eden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a t emperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso C

Un comp uesto represe ntado por la form ula ge neral a nterior ( XIV) pu ede prepararse tratand o un compu esto representado por la formula general anterior (XII) de acuerdo con un metodo usado en sintesis organicas generales, tal como hidrolisis alcalina. Como el disolvente usado en la reaccion de hidrolisis, pueden ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, agua, o un disolvente mixto de los mismos. Como la base, pueden ilustrarse por ejemplo, hidroxido sodico, metoxido sodico o etoxido sodico. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo yel tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso D

Un compuesto representado por la fo rmula general anterior (XIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XIV) a reduccion, usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, complejo borano-sulfuro de dimetilo o complejo borano-tetrahidrofurano, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partidausado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso E

Un comp uesto represe ntado por la formu la gen eral ant erior ( XV) p uede pr epararse por h alogenacion de u n compuesto representado por la formula general anterior (XIV) usando un reactivo de haluro de acido, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, tribromuro de fosforo o acido fluorosulfurico sin disolvente o en un disolvente inerte. Como disolventeinerte usado en la halogenacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatur a de reflujo yel tiempo de reaccion es habitualmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso F

Un compuesto representado por la fo rmula general anterior (XIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XV) a reduccion, usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico o borohidruro de litio en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, etanol o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, varian do en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso G

Un compuesto representado por la formul a general anterior (XVI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XIII) a oxidacion, usando dimetilsulfoxido, tal como oxidacion de Swern, oxidacion de acido cromico usando clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio o similar, en un disolvente inerte, u oxidacion usando un oxidante, tal como dioxido de manganeso. Como disolvente inerte usado en la en la oxidacion anterior, pue den il ustrarse, por ej emplo, tolu eno, tetra hidrofurano, dic lorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la

reaccion.

Proceso H

Un compuesto representado por la formul a general anterior (XVI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XII) a reduccion, usando un agente reductor, tal como hidruro de triisopropoxialuminio o h idruro d iisobutilaluminio, en u n disolvente i nerte. Como d isolvente in erte usado en la reduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, hexano, eter dietilico o un d isolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, varian do en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso I

Un compuesto representado por la formu la general anterior (V) puede prepararse condensando un compuesto representado por la formula general anterior (XVI) con un reactivo de Grignard, un reactivo de Reformatsky o un reactivo de litio representado por la formula general anterior (XVII) en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reaccion de condensacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Un compuesto representado por la formula general anterior (IV) de la pre sente invencion usado como material de partida en los procesos de produccion anteriores, por ejemplo, puede prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos:

en los que uno de QE y TE representa un grupo hidroxi yel otro representa un atomo de hidrogeno; uno de QF y TF representa un grupo hidroxi protegido y el otro representa un atomo de hidrogeno; ArA, Ar2, L, R1A, R0, RA, QC, QD, 5 TC, TD, X2, ZA y Z1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

Proceso J

Un compuesto representado por la formula general (XVIII) puede prepararse reduciendo un compuesto representado

10 por la formula general anterior (VIII) usando un agente reductor, tal com o, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, puede ilustrar por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo yel tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso K

Un comp uesto represe ntado por la form ula ge neral a nterior ( XIX) pu ede prepararse tratand o un compu esto representado por la formula general anterior (VIII) de acuerdo con un metodo usado en sintesis organicas generales, tal como hidrolisis alcalinas. Como el diso lvente usado en la reaccion de hidrolisis, pueden ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, agua o un disolvente mixto de los mismos. Como la base, pueden il ustrarse, por ejemplo, h idroxido sodic o, meto xido s odico, etoxido so dico o h idroxido potasico. L a temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, varian do en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso L

Un compuesto representado por la formu la general anterior (X VIII) puede pr epararse sometiendo un compuest o representado por la formula general anterior (XIX) a reduccion, usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, complejo borano-sulfuro de dimetilo o complejo borano-tetrahidrofurano, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partidausado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso M

Un comp uesto represe ntado por la formu la gen eral ant erior ( XX) p uede pr epararse por h alogenacion de u n compuesto representado por la formula general anterior (XIX) usando un reactivo de haluro de acido, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, tribromuro de fosforo o acido fluorosulfurico sin disolvente o en un disolvente inerte. Como disolventeinerte usado en la halogenacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso N

Un compuesto representado por la formu la general anterior (X VIII) puede pr epararse sometiendo un compuest o representado por la formula general anterior (XX) a reduccion, usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico o borohidruro de litio en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, etanol o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, varian do en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso O

Un compuesto representado por la formul a general anterior (XXI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XVIII) a oxidacion, usando dimetilsulfoxido, tal como oxidacion de Swern, o xidacion de acido c romico us ando clorocrom ato de piridinio, di cromato de piridinio o sim ilares, en u n disolvente inerte, u oxidacion usando un oxidante, tal como dioxido de manganeso. Como disolvente inerte usado en la en la oxidacion anterior, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso P

Un compuesto representado por la formul a general anterior (XXI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (VIII) a reduccion, usa ndo un agente reductor, tal como hidruro de triisopropoxialuminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reduccion, pueden i lustrarse, por ejemplo, tolu eno, tet rahidrofurano, he xano, eter dietilic o, dic lorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partidausado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso Q

Un c ompuesto repr esentado por la fo rmula general anterior ( XXIII) puede prepararse introd uciendo un grupo protector en un grupo hidroxi de un compuesto representado por la formula general anterior (XXII), usando un agente para la proteccion de un grupo hidroxi, tal como, por ejemplo, bromuro de bencilo o clorometil metil eter, en presencia de una bas e, tal como, p or e jemplo, h idroxido sodico o carbo nato pot asico y u n catalizador de transferencia de fase, tal como , por eje mplo, cloruro de benciltri(n-butil)amonio o bromuro de benciltri(n-butil)amonio en agua yun disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la re accion de introduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso R

Un derivado de pirazol aldehido representado por la formula general anterior (XXIV) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XXIII) a formilacion mediante una reduccion, tal como reaccion de Vilsmeier, usando oxicloruro de fosforo y N,N-dimetilformamida. Como el disolvente usado en reaccion de formilacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso S

Un comp uesto represe ntado por la formu la ge neral ant erior ( XXI) pu ede prepararse por h alogenacion de un compuesto representado por la formula general anterior (XXIV) usando un agente de halogenacion, tal como bromo

o yodo, des pues de tratar con un a bas e, tal como n-b utillitio e n un d isolvente inerte . El grupo formilo pu ede obtenerse n ormalmente en, por ej emplo, dimetil acetal o 1,3-di oxolano, y d espues desprot egerse desp ues de halogenacion. Como diso lvente in erte u sado e n la h alogenacion, pue den ilustra rse, por ejem plo, tolu eno, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujoy el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso T

Un compuesto representado por la formula general anterior (XXV) puede prepararse condensando un compuesto representado por la formula general anterior (XXI) con un reactivo de Grignard, un reactivo de Reformatsky o un reactivo de litio representado por la formula general anterior (XVII) en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reaccion de condensacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso U

Un compuesto representado por la formula general anterior (XXVI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XXV) a oxidacion, usando dimetilsulfoxido, tal como oxidacion de Swern, o xidacion de acido c romico us ando clorocrom ato de piridinio, di cromato de piridinio o sim ilares, en u n disolvente inerte, u oxidacion usando un oxidante, tal como dioxido de manganeso. Como disolvente inerte usado en la en la oxidacion anterior, pueden ilustrarse por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso V

Un com puesto repres entado por la form ula g eneral anterior (IV) pue de prep ararse sometiendo un compuesto representado por la formula general anterior (XXVI) (metodo 1) a condensacion, con un compuesto representado por la formula general anterior (IX) o (X), en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo hidruro sodico o carbonato potasico, en un disolvente inerte o (metodo 2) a condensacion con un compuesto representado por la formula general anterior (XI) o (X) usando un catalizador, tal como tris(dibencilidenoacetona) dipaladio y un ligando, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, terc-butoxido sodico, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en el metodo 1, pueden ilustrarse, por ejemplo, N,Ndimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es normalmente de 1 hora a 1 dia, variando en base a un materialde partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion. Ademas, como disolvente i nerte usado e n el metodo 2, pued en il ustrarse, por ejem plo, N,N-dimetilacetamida, tolue no, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 1 hora a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso W

Un compuesto representado por la formula general anterior (XXVI) puede prepararse condensando un compuesto representado por la formula general anterior (XX) con un reactivo deGrignard, un reactivo de Reformatsky o un

5 reactivo de litio representado por la formula general anterior (XVII) en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reaccion de condensacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

10 Proceso X

Un compuesto representado por la formul a general anterior (IV) puede prepararse condensando un compuesto representado por la formula general anterior (XV) con un reactivo de Grignard, un reactivo de Reformatsky o un

15 reactivo de litio representado por la formula general anterior (XVII) en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reaccion de condensacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

20 Un compuesto representado por la formula general anterior (VIII) de la presente i nvencion usado como material de partida en los procesos de produccion anteriores, por ejemplo, puede prepararse de acuerdo con los siguientes

en los que uno de QG y TG representa un grupo hidroxi y el otro representa un atomo de halogeno; R0, R1A, QD, QE, QF, TD, TE y TF tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

Proceso a

30 Un d erivado d e pir azol re presentado por la formu la general a nterior (XXIX) p uede prep ararse s ometiendo u n compuesto representado por la formula general anterior (XXVII) a condensacion con un compuesto de hidrazina o un hidrato del mismos, o una sal del mismo, en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la condensacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano,

35 N,N-dimetilformamida, etanol, agua o un disolvente mixto de los mismos. Como la base, pueden ilustrarse, por ejemplo, hidruro so dico, amida sod ica, c arbonato s odico o eto xido sod ico. L a t emperatura de re accion es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo yel tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

40 Proceso h

Un comp uesto represe ntado por la formul a gen eral anterior ( XXX) p uede pre pararse por ha logenacion d e un compuesto representado por la formula general anterior (XXIX), usando un agente de halogenacion, tal como cloruro de sulfurilo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la

halogenacion, pu eden ilustrarse, p or e jemplo, tetrah idrofurano, dicl orometano, acido acetic o, tolueno, N,Ndimetilformamida o un disolvente mixto de los m ismos. La temperatura de reaccion es n ormalmente de 0 °C a temperatura de reflujoy el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso y

Un compuesto representado por la formula general anterior (VIII) puede prepararse introduciendo un grupo protector hidroxi en uncompuesto representado por la formula general anterior (XXX), usando un agente de proteccion hidroxi, tal como bromuro de bencilo o clorometil metil eter, en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte. Como disolvente i nerte usa do e n l a re accion de intro duccion, pueden i lustrarse, por ej emplo, to lueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, agua o un disolvente mixto de los mismos. Como la base, pueden ilustrarse, por ejemplo, hidruro sodico, amida sodica, carbonato sodico, etoxido sodico, trietilamina o imidazol. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo; y el tiempo de reaccion es habitualmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso 8

Un com puesto repres entado por l a form ula ge neral anterior ( XXXI) puede pr epararse intro duciendo u n gr upo protector hi droxi e n un c ompuesto re presentado por l a formula ge neral anter ior ( XXIX) usa ndo un ag ente d e proteccion hidroxi, tal como bromuro de bencilo o clorometil metil eter, en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la reaccion de introduccion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. Como la base, pueden ilustrarse, por ejemplo, hidruro sodico, amida sodica, carbonato sodico, etoxido sodico, trietilamina o imidazol. La temperatura de reaccion es normalmente de 0 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando enbase a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

Proceso s

Un com puesto repres entado por la formula general an terior (VIII) puede prepararse por halogenacion de un compuesto representado por la formula general anterior (XXXI) usando un agente de halogenacion, tal como bromo

o yodo despues de tratamiento con una base, tal como n-butillitio, en un disolvente inerte. Como disolvente inerte usado en la h alogenacion, pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano o un dis olvente mixto de los mismos. La temperatura de reaccion es normalmente de -78 °C a temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando en base a un material de partida usado, disolvente y temperatura de la reaccion.

En los compuestos representado por la formula general anterior (III) de la presente invencion, puede haber varios tautomeros, tales como un compuesto de pirazolona, y cualquiera de los compuestos estan incluidos en la presente invencion. Ademas, en algunos de los materiales de partida, tambien puede haber diversos tautomeros, tales como un compuesto de pirazolona, que varian en base a diferencias en las condiciones de existencia.

Los comp uestos repres entados por l a for mula g eneral anterior (I) de la prese nte i nvencion obtenidos por l os procesos de produccion anteriores pueden aislarse y purificarse por medios de separacion convencionales, tales como recristalizacion fraccionada, purificacion usando cromatografia, extraccion de disolvente y extraccion en fase solida.

Los d erivados de pir azol re presentados p or la formu la gen eral anter ior (I) de la p resente inve ncion pue den convertirse en sus sales far maceuticamente acepta bles de la ma nera habitu al. Los ejemp los de dichas sale s incluyen sal es de adicion de aci dos con acid o mi nerales, tal es com o, por ejemplo, aci do c lorhidrico, aci do bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido nitrico o acido fosforico, sales de adicion de acidos con acidos organicos, tales como, por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-tol uenosulfonico, ac ido pr opionico, acido citrico, acido s uccinico, acid o tarta rico, acid o fu marico, aci do butirico, acido oxalico, acido malonico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido carbonico, acido glutamico o acido aspartico, sales con bases inorganicas, tales como, por ejemplo, una sal sodica o una sal potasica, y sales con bases org anicas, tales c omo, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, N,N-dibenciletilendiamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina o lisina.

Los c ompuestos repr esentados por la formula g eneral anterior (I) de la presente i nvencion o sal es farmaceuticamente aceptables de los mismos, o profarmacos de los mismos incluyen sus solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como etanol y agua.

De los d erivados de pirazol represe ntados por la form ula g eneral anterior (I) de l a prese nte in vencion y los profarmacos de los mismos, hay dos isomeros geometricos en cada compuesto que tiene un enlace insaturado. En

la presente invencion, pueden emplearse ambos isomeros, isomero cis (Z) o isomero trans (E).

De los d erivados de pirazol represe ntados por la form ula g eneral anterior (I) de l a prese nte in vencion y los profarmacos de los mismos, hay dos isomero opticos, isomeria R e isomeria S, en cada com puesto que tiene un atomo de carbono asimetrico, excluyendo el resto de a zucar de glucopiranosiloxi, restos manopiranosiloxi y 2deoxiglucopiranosiloxi. En la presente invencion, pueden emplearse ambos isomeros opticos, y tambien puede emplearse una mezcla de ambos isomeros opticos. Ademas, hay dos isomeros rotacionales en cada compuesto que tiene una barrera rotacional. En la pres ente invencion, pueden emplearse ambos isomeros rotacionales, y tambien puede emplearse una mezcla de ambos isomeros rotacionales.

Un profarmaco de un compuesto representado por la formula general anterior (I) de la presente invencion puede prepararse introduciendo un grupo apropiado que forme un profarmaco en uno cualquiera o mas grupos hidroxi del compuesto representado por la formula general anterior (I), usando un reactivo correspondiente para producir un profarmaco, tal como, por ejemplo, un compuesto de haluro de la manera habitual, y despues aislando y purificando adecuadamente de la manera habitual como exija la ocasion. Un grupo que forma un profarmaco usado en un grupo hidroxi se selecciona entre un grupo acilo C2-20, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo (acil C2-7) sustituido con carbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo (alcoxicarbonil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo benzoilo, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonil C2-7)oximetilo, un grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)oxi]etilo, un grupo (cicloalquil C3-7)-oxicarboniloximetilo y un grupo 1-[(cicloalquil C37)oxicarboniloxi]etilo. La expresion "grupo acilo C2-7 " se refiere a un grupo acilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, tal como, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo o un grupo hexanoilo; la expresion "grupo acilo C2-20" se refiere a un grupo acilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 20 atomos de carbono, tal como, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo laurilo, un grupo miristoilo, un grupo palmitoilo o un grupo estearoilo; la expresion "grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6 " se refiere al grupo acilo C2-7 anterior sustituido con un grupo alcoxi ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 6 atomos de carb ono, tal como, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi o un grupo hexiloxi; la expresion "grupo alcoxicarbonilo C2-7" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 7 atom os de carbono, tal como, por ejemp lo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupobutoxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un grupo terc-pentiloxicarbonilo o un grupo hexiloxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo ciclico que tienen un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros , tal como, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarbonilo, un grupo ciclobutiloxicarbonilo, un grupo ciclopentiloxicarbonilo o un grupo ciclohexiloxicarbonilo; la expresion "grupo (acil C 2-7) sus tituido co n al coxicarbonil C 2-7" se refiere al gru po ac ilo C 2-7 anteri or sustituid o con el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; la expresion "grupo (alcoxicarbonil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6" se refiere al grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior sustituido con e l grupo alcoxi C1-6 anterior; l a expresion "grupo (aciloxi C2-7)metilo" se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido por el grupo acilo C2-7; la expresion "grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo" se refiere a un grupo 1-hidroxietilo O-sustituido p or el gr upo aci lo C 2-7 anter ior; la e xpresion "gru po (a lcoxicarbonil C 27)oximetilo " se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido por el grupo alcoxicarboniloC2-7 anterior; y la expresion "grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)oxi]etilo " se refiere a un grupo 1-hidroxietilo O-sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior. Ademas, la expresion "grupo (cicloalquil C3-7)oxicarbonilo" se refiere a un grupo ester que tiene el grupo cicloalquilo C3-7 anterior; la expresion "grupo (cicloalquil C3-7)-oxicarboniloximetilo" se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido p or el grup o (cicloalquil C 3-7)oxicarbonilo anter ior; y la e xpresion "gru po 1-[(cicloalquil C37)oxicarboniloxi]etilo" se refiere un grupo 1-hidroxietilo O-sustituido por el grupo (cicloalquil C3-7)oxicarbonilo anterior. Ademas, com o un grupo q ue forma u n profarmaco, p ueden i lustrarse un res iduo de az ucar d e un gr upo glucopiranosilo, un grupo galactopiranosilo o similares. Por ejemplo, estos grupos se introducen preferiblemente en el grupo hidroxi en la posicion 4 o 6 del resto de azucar de grupo glucopiranosiloxi o similar.

Los derivados de pirazol representados por la formula general (I) anterior de la pres ente invencion, mostraron, por ejemplo, una fuerte actividad inhibidora en el ensayo confirmativo de actividad inhibidora del SGLT humano como se describe mas adelante. Por tanto, los d erivados de pirazol representados por la formula general (i) anterior de la presente invencion pueden inhibir notablemente el aumento del nivel de glucosa en sangre inhibiendo la reabsorcion

o captacion de glucosa, manosa y/o fructosa en las celulas del rifon o inhibiendo su absorcion de azucar en el intestino delgado. Por lo tanto, un compuesto de pirazol representado por la form ula general (I) anterior de la presente invencion, una sal y un profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable es util como un agente para la prevencion, inhibicion de la progresion o tratamiento de una enfermedad asociada con el exceso de captacion de al menos un tipo de hidratos de c arbono s eleccionados de glucosa, fr uctosa y m anosa, tal c omo, por ejemplo, diabetes, hiperglucemia pos tprandial, t olerancia a g lucosa a lterada, c omplicaciones di abeticas ( por e jemplo, retinopatia, neuro patia, ne fropatia, ul cera, macroan giopatia), obe sidad, hiper insulinemia, hi perlipidemia, hipercolesterolemia, hi pertrigliciremia, trastornos e n el metabolismo de los lip idos, aterosclerosis, hiperte nsion, insuficiencia cardiaca congestiva, estado edematoso, acidosis metabolica, sindrome X, hiperuricemia, gota o nefritis, especialmente util para la prevencion, inhibicion de la progresion o tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden usarse adecuadamente en combinacion con otros farmacos. L os ej emplos d e farmacos que pu eden usarse e n com binacion co n los comp uestos de la presente invencion incluyen un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, un inhibidor del SGLT2, una insulina o analogo de insulina, un antagonista de receptores del glucagon, un estimulante de receptores quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptid ilpeptidasa IV, un i nhibidor de la proteina tiro sina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidorde la fructosa-bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogenesis hepatica, el D-quiroinositol, un inhibidor de la glucogeno sintasa quinasa-3, un peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar al glucagon, amilina, un analogo de amilina, un agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formacion de productos finales de la glucosilacion avanzada, un inhibidor de la proteina quinasa C, un antagonista de los receptores del acido y-aminobutirico, un antagonista de los canales de sodio, un inhibidor del factor d e transcripcion NF-KB, un inhibidor de la peroxidacion de lipidos, un inhibidor de la dipeptidasa acida asociada a la a N-acetilacion, el factor I de crecimiento similar a insulina, el factor de crecimiento plaquetario (PDGF), un analogo del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) (por ejemplo, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), el factor de crecimiento epidermico (EGF), el factor de crecimiento nervioso, un derivado de car nitina, uridi na, 5-hidroxi-1-metilhidantoina, EGB-7 61, bim oclomol, sulodexide, Y-128, u n in hibidor de l a hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un derivado del acido fibrico, un agonista de los receptores adrenergicos h3, un inhibidor d e l a hidroximetil-glutaril coenzima A r eductasa, pr obcol, un agonista de los rec eptores d e l a hormona tiroidea, un inhibidor de la absorcion del colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteina de transferencia de trig liceridos microsoma l, un i nhibidor de l a li poxigenasa, u n i nhibidor d e l a carn itina palmitoiltransferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador de los receptores de lipoproteinas de baja densidad, un derivado del acido nicotinico, un secuestrante de acidos biliares, un inhibidor del co-transportador de sodio/acidos biliares, un inhibidor de la proteina de transferencia de ester de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista de los receptores de la endotelina, un agente diuretico, un antagonista de calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador del simpatico, unagente antihipertensivo de accion central, un agonista de los receptores adrenergicos a2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la sintesis del acido urico, un agente uricosurico y un alcalinizador urinario.

En el caso de usos del compuesto de la presente invencion en combinacion con uno o mas farmacos anteriores, la presente invencion incluye cualquier forma de dosificacion de administracion simultanea, como preparacion simple o preparaciones independientes, por medio de la misma o diferente via de admi nistracion, yla administracion a distintos intervalos de dosificacion como preparacionesindependientes, por medio de la misma o diferente via de administracion. Una combinacion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion y el farmaco (o farmacos) anteri or inc luye am bas f ormas d e do sificacion, co mo pre paracion sim ple y prep araciones independientes, para su combinacion como se ha mencionado anteriormente.

Los comp uestos de la pr esente inv encion pued en o btener mas efect os ventaj osos que efectos aditivos en la prevencion o tratamiento de las enfermedades anteriores, cuando se usan adecuadamente en combinacion con uno

o mas de far macos ant eriores. Ademas, la dos is de administracion puede d isminuirse en c omparacion con l a administracion de cualquier farmaco en solitario o los efectos adversos de los farmacos co-administrados pueden evitarse o disminuirse.

A continuacion se ilustran compuestos concretos como los farmacos usados para su combinacion y enfermedades preferibles a tratar. Sin embargo, la presente invencion no se limita a ellos y, por ejemplo, los compuestos concretos incluyen sus compuestos libres y sus sales farmaceuticamente aceptables u otras.

Como p otenciadores de l a sensi bilidad a la in sulina, se ilustra n ag onistas de l os receptor es y activados por proliferadores de p eroxisomas tales com o troglit azona, clorhidrato de pio glitazona, maleat o de rosiglitazona, darglitazona sodica, GI-262570, isaglitazona, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW 1929, ciglitazona, englitazona sodica y NIP-221, agonistas de los receptores a activados por proliferadores de peroxisomas tales como el GW-9578 y BM-170744, agonistas de receptores-a/y activados por proliferadores de peroxisomas tales como el GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 y DRF-MDX8, agonistas del receptor de retinoides X tales como el ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 y bexaroteno; y otros potenciadores de la sensibilidad a la insulina tales como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE1625, FK-614, CLX-0901; CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR- H049020 y GW-501516. Los potenciadores de la sensibilidad a la insulina se us an prefer entemente par a la diab etes, tole rancia a gl ucosa alter ada, complicac iones dia beticas, obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliciremia, trastorno del metabolismo de los lipidos o ateroesclerosis y mas preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada o hiperinsulinemia debido a que mejoran la alteracion de la transduccion de sefales de la insulina en tejidos perifericos y potencian la captacion de glucosa en los tejidos a partir de la sangre, conduciendo a disminuir el nivel de glucosa en sangre.

Como inhibidores de la absorcion de glucosa, por ejemplo, se ilustran los inhibidores de las a-glucosidasas tales como acarbosa, voglibosa, miglitol, CKD-711, emiglitato, MDL-25,637, camiglibosa y MDL-73,945, inhibidores de aamilasas tal es como AZ M-127 e i nhibidores de SGLT 1. Los in hibidores de l a abs orcion d e gl ucosa se usa n preferentemente par a l a d iabetes, to lerancia a g lucosa alter ada, complicaciones dia beticas, obes idad o hiperinsulinemia y mas preferentemente para latolerancia aglucosa alterada debidoa que inhiben la digestion enzimatica gastrointestinal de hidratos de carbono contenidos en los alimentos e inhiben o retrasan la absorcion de glucosa dentro del cuerpo.

Como biguanidas, se ilustran, por ejemplo, la fenforimina, el clorhidrato de buformina o el clorhidrato de metformina. Las biguanidas se usan preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada, complicaciones diabeticas o hiperinsulinemia, y mas preferentemente para diabetes, tolerancia a glucosa alterada o hiperinsulinemia debido a que reducen el nivel de glucosa en sangre mediante efectos inhibitorios en la gluconeogenesis hepatica, acelerando los efectos en la glucolisis anaerobica en tejidos o mejorando los efectos en la resistencia a la insulina en los tejidos perifericos.

Como potenciadores de la secrecion de insulina, se ilustran, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, 1-butil-3-metanilurea, carbutamida, glibornurida, glipizida, g liquidona, g lisoxapida, gl ibutiazol, gl ibuzol, glihexamida, gl imidina s odica, gli pinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, metiglinida calcica hidrato o repaglinida. Los potenciadores de secrecion de insulina se usan preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada o complicaciones diabeticas y mas preferentemente para diabetes o tolerancia a glucosa alterada debido a que reducen el nivel de glucosa en sangre actuando en las celulas h pancreaticas y potenciando la secrecion de insulina.

Como in hibidores de SGLT 2, se ilustran T -1095 y l os compuestos de scritos en la s Public aciones de Patent e Japonesa N° Heil0-237089 y 2001-288178, y enlas Publicaciones Internaciones N° WO01/16147, WO01/27128 WO01/68660, W O01/74834, W O01/74835, W O02/28872, W O02/36602, W O02/44192, W O02/053573, WO02/064606, WO02/068439, WO02/068440 o similar. Los inhibidores de SGLT2 se usan preferentemente para la diabetes, tol erancia a g lucosa a lterada, complic aciones d iabeticas, obesi dad o hi perinsulinemia y m as preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada, obesidad e hiperinsulinemia debido a que reducen el nivel de glucosa en sangre inhibiendo la reabsorcion de la glucosa en los tubulos renales proximales.

Como insulina o analogos de insulina se ilustran, por ejemplo, la insulina humana, la insulina derivada de animales o analogos de insulina derivados de seres humanos o de animales. Estas preparaciones se usan preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada o complicaciones diabeticas y mas preferentemente para la diabetes

o tolerancia a glucosa alterada.

Como antagonistas de los r eceptoresde glucagon, se ilustran, por ejemplo, BAY-27-9955 o NNC-92-1687; como estimulantes del receptor quinasa de la insulina, se ilustran por ejemplo, el TER-17411, L-783281 o KRX-613, como inhibidores de la trip eptidilpeptidasa II se il ustran, por ej emplo, el U CL-1397; como i nhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, se ilustran el NVP-DPP728A, TSL-225 o P-32/98; como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B, se ilustran, por ejemplo el PTP-112, OC-86839 o PNU-177496; como inhibidores de la glucogeno fosforilasa se ilustran, por ejemplo, el NN-4201 o CP-36826; como inhibidores de la fructosa bisfosfatasa, se ilustran, por ejemplo, el R-132917; como inhibidores de la piruvato deshidrogenasa se ilustran, por ejemplo, el AZD-7545; como inhibidores de la gluconeogenesis hepatica se ilustran, por ejemplo, el FR 225659; como analogos del peptido 1 simil ar al glucagon se ilustran, por e jemplo, e xendin-4 o CJC-1131; como ag onistas del peptido 1 simi lar a glucagon se ilustran, por ejemplo, el AZM- 134 o LY-315902; como amilina o analogos de la amilina o agonistas de la amilina, se ilustran, por ejemplo, el acetato de pramlintida. Estos farmacos, los inhibidores de la glucosa 6 fosfato, el D-quiroinositol, los inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa-3 y el peptido 1 similar al glucagon se usan preferentemente para la diabetes, tolerancia a glucosa alterada, complicaciones diabeticas o hiperinsulinemia y mas preferentemente para la diabetes o tolerancia a glucosa alterada.

Como inhibidores de la aldosa reductasa, se ilustran, por ejemplo, el gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, methosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT811 o lindolrestat. Los inhibidores de la aldosa reductasa se usan preferentemente para complicaciones diabeticas debido a que inhiben la aldosa reductasay reducen la excesiva acumulacion intracelular de sorbitol en la ruta acelerada de l poliol, los c uales es tan e n c ontinuo esta do hiper glucemico en l os teji dos en l as co mplicaciones diabeticas.

Como inhibidores de la form acion de productos finales de la glucosilacion avanzada, se ilustran, por ejemplo, la piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711 o el clorhidrato de pimagedina. Los inhibidores de la formacion de productos finales de la glucosilacion avanzada se usan, preferentemente, para las complicaciones diabeticas debido a que inhiben la formacion de productos finales de la glucosilacion avanzada, los cuales se aceleran en el estado de hiperglucemia continua en la diabetes y declinar de la lesion celular.

Como inhibidores de la proteina quinasa C se ilustran, por ejemplo, el LY-333531 o la midostaurina. Los inhibidores de la proteina quinasa C se usan, preferentemente, para las complicaciones diabeticas debido a que inhiben la actividad de la proteina quinasa C, la cual se acelera en un estado hiperglucemico continuo en la diabetes.

Como antagonistas d e l os receptores d el acid o y-aminobutirico, se il ustran, por ejemplo, el to piramato; com o agonistas de los canales de sodio, se ilustran, por ejemplo, el clorhidrato de mexiletine o la oxcarbazepina; como inhibidores del factor de transcripci on NF -KB, se i lustran, por ej emplo, el de xlipotam; como inh ibidores d e l a peroxidacion de los lipidos, se ilustran, por ejemplo, el mesilato de tirilazad; como inhibidores de la dipeptidasa acida asociada a la a N-acetilacion, se ilustran, por ejemplo el GPI-5693; y como derivados de carnitina se ilustran, por ejemplo, la carnitina, clorhidrato de levacecarnina, cloruro de levocarnitina, levocarnitina o ST-261. Estos farmacos, el factor I de crecimiento semejante a la insulina, el factor de crecimiento plaquetario, los analogos del factor de crecimiento plaquetario, el factor de crecimiento epidermico, el factor de crecimiento nervioso, la uridina, la 5-hidroxi1-metil-hidantoina, el EGB-7 61, el bimoclomol, l a su lodexida y e l Y -128 s e us an, preferentemente, para las complicaciones diabeticas.

Como inhibidores de la hi droximetil-glutaril coenzima A reductasa se il ustran, por ejemplo, la cerivastatina sodica, pravastatina s odica, lov astatina, simv astatina, fluv astatina so dica, atorvastatina calc ica hi drato, S C-45355, SQ33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, pitavastatina calcica, rosuvastatina calcica, colestolona, dalvastatina, ac itemato, mevastatin a, crilvastatin a, BMS-180 431, BMY-219 50, glenvastatina, carvastatin a, BMY-220 89 o bervastatin a. Los inh ibidores de la h idroximetil-glutaril coenzim a A reductasa se usan, preferentemente, para la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia, trastorno del metabolismo de lipi dos o ateroesclerosis y mas pref erentemente p ara hi perlipidemia, hip ercolesterolemia o ateroesclerosis ya qu e redu cen el niv el d e colester ol en sangr e, inhi biendo l a hidr oximetil-glutaril coenzima A reductasa.

Como der ivados d el acido fibrico, se ilustran, por e jemplo, el bez afibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofi brato, clinofibrato, c lofibrato, c lofibrato d e a luminio, acido cl ofibrico, etofibr ato, fenofi brato, gemfi brozil, nicofi brato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato o AHL-157. Los derivados delacido fibrico se usan, preferentemente, para la hip erinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia, trastorno del metabolismo de los lipidos, aterosclerosisy mas preferentemente para la hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis ya que al activar la lipasa lipoproteica hepatica y potenciar la oxidacion de los acidos grasos conducen a reducir el nivel de trigliceridos en sangre.

Como agonistas de los receptores adrenergicos h3, se ilustran, por ejemplo, el BRL-28410, SR-58611 A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ9677, GW -427353, N-59 84, GW -2696 o YM178. Los agonistas d e los rece ptores adren ergicos h3 se usan preferentemente par a l a o besidad, h iperinsulinemia, h iperlipidemia, hipercolesterolemia, h ipertrigliceridemia o trastorno del metabolismo de los lipidos y mas preferentemente para la obesidad o hiperinsulinemia debido a que estimulan el receptor adrenergico h3 en el tejido adiposo y potencian la oxidacion de los acidos grasos, conduciendo a la induccion de gasto energetico.

Como inhibidores de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa, se ilustran, por ejemplo, el NTE-122, MCC-147, PD132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, R P64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 o eflucimibe. L os inhi bidores de la acil-coenzima A:col esterol ac iltransferasa se us an, prefere ntemente, para l a hiperlipidemia, hiperc olesterolemia, hip ertrigliceridemia o el trastorno del meta bolismo de l os lipid os y m as preferentemente para la hiperlipidemia o hipercolesterolemia debido a que reducen el nivel de colesterol en sangre, inhibiendo la acil-coenzima A:colesterol acil transferasa.

Como agonistas de los receptores de la hormona tiroidea se ilustran, por ejemplo, la liotironina sodica, levotiroxina sodica o KB-2611; como inhibidores de la absorcion de colesterol, se ilustran, por ejemplo, el ezetimibe o SCH48461; como inhibidores de la lipasa, se ilustran, por ejemplo, el orlistat, ATL-962, AZM-131 o RED-103004; como inhibidores de la carn itina palmiotiltransferasa, se il ustran, por e jemplo, el etom oxir; como inh ibidores d e l a escualeno sintasa, se ilustran, por ejemplo, el SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR107393 o ER-27856; como derivados del acido nicotinico, se ilustran, por ejemplo, el acido nicotinico, nicotinamida, nicomol, n iceritrol, aci pimox o n icorandil; c omo s ecuestrantes de aci dos b iliares, s e ilustran, por ejem plo, l a colestiramina, colestilan, clorhidrato de colesevelam o GT-102-279; como inhibidores del co-transportador sodio/ acidos biliares, se ilustran, por ejemplo, el 264W94, S-8921 o SD-5613; y como inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterol, se ilustran, por ejemplo, el PNU-107368E, SC-795, JTT-705 o CP-529414. Estos farmaco s, el pro bucol, los in hibidores de la proteina d e transf erencia d e tri gliceridos micr osomal, los inhibidores de la lipoxigenasaylos potenciadores de los receptores de lipoproteinas de baja densidad, se usan, preferentemente, para la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y el trastorno de metabolismo de los lipidos.

Como supr esores d el apetito, se ilustran los in hibidores de la rec aptacion de mo noamina, inhibidores d e l a recaptacion de serotonina, estimulantes de la liberacion de serotonina, agonistas de serotonina (especialmente los agonistas 5HT2c), inhibidores de la rec aptacion de noradrenalina, estimulantes de la liberacion de noradrenalina, agonistas de los receptores adrenergicos a1, agonistas de los receptores adrenergicos h2, agonistas de la dopamina, antagonistas de los rece ptores de ca nnabinoides, ant agonistas de los recept ores del acid o y-aminobutirico, agonistas H3 de la histamina, L-histidina, leptina, analogos de la leptina, agonistas de los receptores de la leptina, agonistas de los receptores de melanocortina (especialmente, los agonistas MC3-R y agonistas MC4-R), hormona estimuladora de melanocitos a, transcripto regulado por cocaina y anfetamina, proteina mahogany, agonistas de la enterostatina, calcito nina, peptido r elacionado c on el gen d e la calcitonina, bombesina, ag onistas de la colecistoquinina (esp ecialmente los ag onistas CCK-A), hormo na liberadora d e cor ticotropina, a nalogos de l a hormona li beradora de corticotropina, a gonistas de l a hormona liberadora d e corticotro pina, uroc ortina, somatostatina, analogos de somatostatina, agonistas de los receptores de somatostatina, peptido activador de la adenilato ciclasa de pituitaria, factor neurotrofico derivado del cerebro, factor neurotrofico ciliar, hormona liberadora de tirotro pina, neur otensina, sauva gina, a ntagonistas del n europeptido Y, antag onistas de p eptidos o piaceos, antagonistas de la ga lanina, antagonistas de la horm ona concentradora de mela nina, inhibidores de la protei na relacionada con agouti y antagonistas del receptor de orexina. Concretamente, como inhibidores de la recaptacion de monoamina, se ilustra, por ejemplo, el mazindol; como inhibidores de la recaptacion de serotonina se ilustran, por ejemplo, el clorhidrato de d exfenfluramina, fenfluram ina, clorh idrato d e si butramina, male ato de f luvoxamina o clorhidrato de sertralina; como agonistas de serotonina se ilustran, por ejemplo, el inotriptan o (+)-norfenfluramina; como inhibidores de la recaptacion de noradrenalina se ilustran, por ejemplo, el bupropion o GW-320659; como estimulantes de la liberacion de noradrenalina se ilustran, por ejemplo, el rolipram o YM-992; como agonistas de los receptores adrenergicos h2 se ilustran, por ejemplo, la anfetamina, dextroanfetamina, fentermina, b enzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, fenilpropanolamina o clobenzorex; como agonistas de la dopamina se ilustran, p or e jemplo, el ER-230, d oprexina o mes ilato de br omocriptina; como agonistas d e l os receptores de cannabinoides se ilustran, por ejemplo, el rimonabant; como agonistas de los receptores del acido yaminobutirico se ilustran, por ejemplo, el topiramato; como antagonistas H3 de la histamina se ilustran, por ejemplo, el GT-2294; como agonistas de la leptina, de analogos de la leptina o de los receptores de la leptina se ilustra, por ejemplo, el LY-355101; como agonistas de colecistoquinina (especialmente los agonistas de CCK-A), se ilustran, por ejemplo, el SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, Gl-248573, GW-7178, G1-181771, GW-7854

: o A-71378; y como antagonistas del neuropeptido. Y se ilustran, por ejemplo, el SR-120819-A, PD-160170, NGD-951, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01 o J-115814. Los supresores del apetito se usan, preferentemente, para la d iabetes, toler ancia alt erada a la glucos a, complic aciones d iabeticas, obesi dad, hiperlipidemia, hip ercolesterolemia, hi pertrigliciridemia, trastorno del m etabolismo de los lipi dos, a terosclerosis, hipertension, i nsuficiencia cardi aca con gestiva, edema, hiper uricemia o gota y m as preferentemente, para l a obesidad debido a que estimulan o inhiben las actividades de las monoaminas intracerebrales o peptidos bioactivos en el sistem a regul ador c entral de l ap etito y supr imen el apetito, c onduciendo a la reducc ion de la in gesta energetica.

Como inhibidores de la e nzima convertidora de la angiotensina se ilustran, por ejemplo, el captopril, maleato de enalapril, alacepril, clorhidrato de delapril, ramipril, lisinoprilo, clorhidrato de imidapril, clorhidrato de benazepril, ceronapril mo nohidrato, cil azapril, f osinopril so dico, erb umina de p erindopril, mov eltipril c alcico, cl orhidrato de quinalapril, clorhidrato de espirapril, clorhidrato de temocapril, trandolapril, zofenopril calcico, clorhidrato de moexipril

: o rentia pril. L os inh ibidores de la e nzima convertid ora de la a ngiotensina se usa n, preferentem ente, para l as complicaciones diabeticas o la hipertension.

Como in hibidores de la en dopeptidasa ne utra se ilustra n, por ejem plo, el omap atrilat, MDL-10 0240, fasidotri l, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306 o ecadotril. Los inhibidores de la endopeptidasa neutra se usan, preferentemente, para las complicaciones diabeticas o la hipertension.

Como antagonistas de lo s receptores de la an giotensina II, se ilu stran, por ejemplo, el candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/hidroclorotiazida, losartan potasico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423 o BR-9701. Los a ntagonistas de los rec eptores de la ang iotensina II se usan, preferentemente, para las c omplicaciones diabeticas o la hipertension.

Como inhibidores de la enzima convertidora de la endotelina se ilustran, por ejemplo, el CGS-31447, CGS-35066 o SM-19712; como antagonistas de los receptores de endotelina se ilustran, el L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, T A-0201, SB-21 5355, PD-18 0988, sitaxs entan s odico, BMS-193884, darus entan, T BC-3711, bose ntan, tezosentan sodico, J-104132, YM-598, S-0 139, SB-234551, RPR-118031 A, AT Z-1993, RO-61 -1790, ABT-546, enlasentan o BMS-207 940. Estos farmaco s se usan, preferentem ente, para las com plicaciones di abeticas o l a hipertension, y mas preferentemente, para la hipertension.

Como agentes diureticos, por ejemplo, se ilustran, la clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidr oflumetiazida, be ncilhidroclorotiazida, penflutiz ida, meticloti azida, ind apamida, tripamid a, mefrusida, azo semida, aci do etacrinic o, to rasemida, p iretanida, furos emida, bumetanida, meticra no, canr enoato

potasico, espironolactona, triamtereno, aminofilina, clorhidrato de cicletanina, LLU-a, PNU-80873A, isosorbida, Dmanitol, D-sor bitol, fructos a, glic erina, ac etazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31 260, li xivaptan o clorhidrato de conivaptan. Los farmacos diureticos se usan, preferentemente, para las complicaciones diabeticas, hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva o edema y mas preferentemente para la hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva o edema debido a que reducen lapresion sanguinea o mejoran el edema aumentando la excrecion urinaria.

Como antagonistas de calcio, se ilustran, por ejemplo, la aranidipina, clorhidrato de efonidipina, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de barnidipina, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, ni fedipina, nilvadipina, fe lodipina, b esilato de aml odipina, pran idipina, clorhidrato de lerca nidipina, isradipina, elg odipina, azelnidipina, laci dipina, cl orhidrato de vata nidipina, l emildipina, cl orhidrato de di ltiazem, maleato de cl entiazem, clorhidrato de v erapamilo, clorhidrato de fasudil, S-verapamilo, clorhidrato de bepridilo o clorhidrato de gallopamilo; como agentes antihipertensivos vasodilatadores, se ilustran, por ej emplo, la indapamida, clorhidrato de todral azina, clorhidrato de hidralazina, cadralazina o budralazina; como agentes bloqueadores del simpatico, se ilustran, por ejemplo el clorhidrato de amosulalol, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de bunazosina, clorhidrato d e prazosi na, mesilat o de doxazosina, clor hidrato de pr opranolol, ate nolol, tartrato de metopr olol, carvedilol, nipradilol, clorhidrato de celiprolol, nebivolol, clorhidrato de betaxolol, pindolol, clorhidrato de tertatolol, clorhidrato de bevantolol, maleato de timolol, clorhidrato de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, ni pradilol, su lfato de p enbutolol, clorhi drato d e ace butolol, clorhidrato de tilisol ol, n adolol, ura pidil o indoramina; como agentes antihipertensivos de accion central, se ilustra, por ejemplo, la reserpina; y como agonistas de los receptores adrenergicos a2, se ilustran, por ejemplo, el clorhidrato de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina, moxonidina, lofexidina, clorhidrato de talipexol. Estos farmacos se usan preferentemente para la hipertension.

Como a gentes antipl aquetarios, se il ustran, por e jemplo, el c lorhidrato de ti clopidina, dip iridamol, cilostaz ol, icosapentanoato de etilo, clorhidrato de sarpogrelato, diclorhidrato de dilazep, trapidil, beraprost sodico o aspirina. Los agentes antiplaquetarios se usan preferentemente para la aterosclerosis o insuficiencia cardiaca congestiva.

Como inhibidores de la sintesis de acido urico, se ilustran, por ejemplo, el alopurinol u oxipurinol; como agentes uricosuricos, s e il ustran, por ej emplo, la benzbromarona o el prob enecid; y como a lcalinizadores urin arios, se ilustran, por ejemplo, el b icarbonato so dico, c itrato potasico o ci trato sod ico. Estos farmac os se us an preferentemente para la hiperuricemia o la gota.

En el caso d e usar en combinacion con otros farmacos, p or ejemplo, en el uso par a complicaciones diabeticas, se prefiere la combinacion con al menos un farmaco del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad de insulina, un inhibidor de la absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreci on de insulina, un inhibidor de SGLT, una insulina o analogo de insulina, un antagonista de los receptores de glucagon, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogenesis hepatica, D-quiroinositol, un inhibidor de la glucogeno sintasa quinasa-3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo de peptido 1 similar a glucagon, un agonista del peptido 1 similar a glucagon, amilina, un analogo de amilina, unagonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formacion de productos finales de la glucosilacion avanzada, un inhibidor de la protei na quinasa C, un antagonista del acido yaminobutirico, un antagonista de los canales de sodio, un inhibidor del factor de transcripcion NF-KB, un inhibidor de la pero xidacion de los lipi dos, un inhibidor de la di peptidasa acid a asoci ada a la a N-ac etilacion, factor de crecimiento I similar a ins ulina, factor de crecimiento plaquetario, un analogo del factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1metilhidantoina, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor de la endop eptidasa neutra, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de la endotelina, un antagonista de los receptores de endotelina y un agente diuretico; y es mas preferible la combinacion con al menos un farmaco del grupo que consiste en un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra y un antagonista de los receptores de la angiotensina II. De manera similar, en el uso para la diabetes, se prefiere la combinacion con al menos u n farmaco de l gru po qu e cons iste en un p otenciador de l a sensi bilidad a la insul ina, un inh ibidor d e absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, inhibidores de SGLT2, una insulina

o analogo de insulina, un antagonista de los receptores de glucagon, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogenesis hepatica, Dquiroinositol, un inhibidor de la glucogeno sintasa quinasa-3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar al glucagon, amilina, un analogo de la amilina, un agonista de amilina, un agonista de los receptores adrenergicos h3 y un supresor del apetito; y es mas preferible la combinacion con al menos un farmaco que consiste en un potenciador de la sensibilidad a insulina, una biguanida, un potenciador de l a s ecrecion d e i nsulina, inh ibidores de SGLT 2, una insulina o analogo de ins ulina, un anta gonista de los

receptores de glucagon, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un i nhibidor he patico, un i nhibidor de la p iruvato des hidrogenasa, u n i nhibidor de l a gluconeogenesis hepatica, D-quiroinositol, un inhibidor de la glucogeno sintasa quinasa 3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar al glucagon, amilina, un analogo de amilina y un agonista de amilina; y es mas preferible la combinacion con al menos un farmaco del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a insulina, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, un inhibidor de SGLT2 y una insulina o analogo de insulina. Ademas, en el uso para la obesidad, se prefiere la combinacion con al menos un farmaco del grupo que consiste en un potenciador desensibilidad a insulina, un inhibidor de la absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o analogo de insulina, un antagonista de los receptores de glucagon un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhi bidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un in hibidor de la fructos a-bisfosfatasa, un inhi bidor de la piruv ato desh idrogenasa, un in hibidor d e l a gluconeogenesis hepatica, D-quiroinositol, un inhibidor de la glucogeno sintasa quinasa-3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar a glucagon, amilina, un analogo de amilina, un agonista de amilina, un agonista de los receptores adrenergicos h3 y un supresor del apetito; y es mas preferible la combinacion con al menos un farmaco del grupo que consiste en un inhibidor de SGLT2, un agonista de los receptores adrenergicos h3 y un supresor del apetito.

Cuando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se emplean en el tratamiento practico, pueden usarse diversas formas de dosificacion dependiendo de sus usos. Como ejemplos de las formas de dosificacion, se ilustran, los polvos, granulos, granulos finos, polvos para la reconstitucion, comprimidos, capsulas, dosificaciones topicas (por ejemplo, preparaciones de absorcion transdermica), inyecciones, supositorios o soluciones, que se administran por via oral o por via parenteral. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden incluir formulaciones de liberacion sostenida y preparaciones con revestimiento enterico.

Estas composiciones farmaceuticas pueden prepararse opcionalmente mezclando, diluyendo, disolviendo y despues recubriendo usando un aditivo farmaceutico apropiado tal como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, ta mpones, e xcipientes d e is otonicidad, a ntisepticos, agentes h umectantes, emu lsificantes, a gentes dispersantes, agentes estabilizantes, ayudantes de disolucion, agentes aumentadores de la viscos idad, agentes gelificantes, agentes de en durecimiento, absorbentes, age ntes d e vi scosidad, a gentes q ue aportan el asticidad, plastificantes, agent es de revestim iento, agentes d e liber acion s ostenida, anti oxidantes, ag entes lumin icoprotectores, agentes antiestaticos, fragancias, agentes edulcorantes, saporiferos, agentes colorantes o lenitivos y formulando la mezcla de acuerdo con metodos convencionales. En el caso de usar el compuesto de la presente invencion en combinacion con otro farmaco (o farmacos), estos pueden prepararse formulando cada principio activo conjunta o individualmente.

Cuando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se emplean en el tratamiento practico, la dosis de un compuesto representado por la formula general (I) anterior, o una sal o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable como principio activo, se decide convenientemente dependiendo de la edad, sexo, peso corporal y grado de sintomas y tratamiento de cada paciente, la cual esta aproximadamente dentro del intervalo de 0,1 a 1000 mg por dia para un humano adulto en el caso de administracion oral y aproximadamente dentro del intervalo de 0,1 a 300 mg por dia para un humano adulto en el caso de administracion parenteral y la dosis diaria puede dividirse en una a varias dosis al dia y administrarse convenientemente. Tambien, en el caso de usar el compuesto de la presente invencion en combinacion con otro (u otros) farmaco, la dosis del compuesto de la presente invencion puede disminuirse, dependiendo de la dosis del otro (u otros) farmaco.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un grafico que muestra el modelo de distribucion de la expresion del gen SMINT en organos humanos. El eje vertical indica el numero de copias de ADNc/ng y el eje horiz ontal indica el nombre del organo humano.

La Figura 2 es un grafico q ue muestra la especificidad del sustrato d el SMINT humano. El ej e vertical indica la actividad de captacion del metil-a-D-glucopiranosido (a-MG) (%) y el eje horizontal indica la concentracion (mol/l). En el grafico, un triangulo blanco representa glucosa, un circulo bl anco representa fructosa, un circulo en negrita representa galactosa, un cuadrado blanco representa manosa y un rombo en negrita representa 1,5-anhidroglucitol.

Mejor modo de realizar la invención

La pres ente i nvencion se i lustra adic ionalmente con m ayor deta lle p or m edio de l os sigu ientes Ejemplos d e Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invencion no se limita a los mismos.

Ejemplo de referencia 1

3-Hidroxi-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo

A una solucion de metoxido sodico (23 g) en etanol (150 ml) se le afadieron malonato de dietil etoximetileno (32,7 g) e isopropil hidrazina (11,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 80 °C durante 4 horas y se agito a 100 °C durante 2 horas mas. La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico a 2 mol/l (300 ml). Despues diluir la mezcla con salmuera, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en col umna s obre g el de s ilice (elu yente: acetato de e tilo/hexano = 1/5) para d ar 10, 5 g de l compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,20-4,40 (3H, m), 7,60 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 2

5-Bromo-3-hidroxi-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo

Se disolvio 3-hidroxi-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo (10,5 g) en diclorometano (100 ml) y a la solucion agitada se le afadio N-bromosuccinimida (14,1 g) en refrigeracion con hielo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar 5,9 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H,q,J=7,0 Hz), 4,60-4,80 (1H, m), 8,34 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 3

3-Benciloxi-5-bromo-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo

Se suspendieron 5-bromo-3-hidroxi-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo (5,8 g) y carbonato potasico (3,5 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y a la suspension agitada se le a fadio bromuro de bencilo (2,76 ml) en refrigeracion con hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico a 1 mol/l (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar 7,7 g del compuesto del titulo.1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60-4,80 (1H, m), 5,32 (2H, s), 7,20-7,60 (5H, m)

Ejemplo de Referencia 4

Acido 3-benciloxi-5-bromo-1-isopropilpirazol-4-carboxilico

Se suspendio 3-benciloxi-5-bromo-1-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo (7,7 g) en 1,4-dioxano (19 ml) y se afadio solucion acuosa al 20% de hidroxido sodico (19 ml) a la suspension. La mezcla se agito a 100 °C durante 8 horas. Despues de que se enfriara la mezcla de reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico a 2 mol/l (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de e tilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco so bre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida para dar 4,6 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1, 43 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,60-4,85 (1H, m), 5,34 (2H, s), 7,20-7,65 (5H, m)

Ejemplo de Referencia 5

3-Benciloxi-5-bromo-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol

Se d isolvio ac ido 3-b enciloxi-5-bromo-1-isopropilpirazol-4-carboxilico ( 4,6 g) en tetrah idrofurano (3 0 ml) y a la solucion agitada se le afadio gota a gota una solucion 1 M de complejo borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (21 ml), en r efrigeracion con hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio con un bafo de hielo y a la mezcla de reaccion se le afadieron gota a gota a gota 50 ml de agua. Despues, se afadio gota a gota acido clorhidrico a 1 mol/l (20 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar 3,0 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm:

1,41 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,51 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,50-4,68 (1H, m), 5,25 (2H, s), 7,20-7,60 (5H, m)

Ejemplo de Referencia 6

3-Benciloxi-5-bromo-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol

Se disolvio 3-benciloxi-5-bromo-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol (3,0 g) en diclorometano (30 ml) y se afadio dioxido de manganeso (4 g) a la solucion agitada, a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 1 hora. El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 2,7 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1, 44 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,55-4,75 (1H, m), 5,34 (2H, s), 7,20-7,60 (5H, m), 9,75 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 7

3-Benciloxi-5-bromo-4-[hidroxi(4-metoxifenil)metil1-1-isopropil-1H-pirazol

Se dis olvio 3-benciloxi-5-bromo-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol ( 0,7 g) e n tetrahi drofurano ( 5 ml). A la s olucion agitada se leafadio una solucion de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5 ml/l, 4,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Una pequefa cantidad de una solucion acuosa de cloruro de amonio se afadio a la mezcla de reaccion y la mezcla se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice aminoprop ilado (eluyente: tetrahidrofurano) para dar 0,6 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,40 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,79 (3H, s), 4,45-4,65 (1H, m), 5,15-5,35 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,45 (7H, m)

Ejemplo de Referencia 8

3-Benciloxi-5-bromo-4-[hidroxil(2,4-dimetoxifenil)-metil1-1-isopropil-1H-pirazol

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 7 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1, 40 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,45-4,65 (1H, m), 5,15-5,35 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15-7,45 (6H, m) Ejemplo de Referencia 9

3-Benciloxi-5-bromo-1-isopropil-4-(4-metoxibenzoil)-1H-pirazol

Se disolvio 3-benciloxi-5-bromo-4-[hidroxil(4-metoxifenil)-metil]-1-isopropil-1H-pirazol (0,6 g) en diclorometano (10 ml). A la solucion agitada se le afadio dioxido de manganeso (0,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 50 °C durante 1 hora. Desp ues de retirar el material i nsoluble por filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo (0,4 g). 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,47 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 4,60-4,80 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,40 (5H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,9 Hz)

Ejemplo de Referencia 10

3-Benciloxi-5-bromo-1-isopropil-4-(2,4-diemtoxibenzoil)-1H-pirazol

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm:

1,45 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,61 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,65-4,85 (1H, m), 5,15 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 7,00-7,15 (2H, m), 7,18-7,30 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz)

Ejemplo de Referencia 11

3-Benciloxi-1-isopropil-4-(4-metoxibenzoil)-5-fenoxi-1H-pirazol

Se suspendieron 3-benciloxi-5-bromo-1-isopropil-4-(4-metoxibenzoil)-1H-pirazol (43 mg), fenol (14 mg) y carbonato potasico (21 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) y la mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico a la

mezcla de reaccion yla mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con un hidrogenocarbonato sodico saturado y salmuera. Despues de secar la solucion sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del titulo (24 mg). 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,82 (3H, s), 4,40-4,55 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz ) , 6,82 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,10-7,45 (7H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz)

Ejemplo de Referencia 12

3-Benciloxi-4-(2,4-dimetoxibenzoil)-1-isopropil-5-(4-metoxifenoxi)-1H-pirazol

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 11 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,40 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,58 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,35-4,55(1 H, m), 5,25 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 2,3 Hz , 8,5 Hz), 6,66-6,85 (4H, m), 7,10-7,38 (6H, m)

Ejemplo de Referencia 13

3-Benciloxi-4-(2,4-dimetoxibenzoil)-1-isopropil-5-piperidin-1H-pirazol

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 11 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,40 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,45-1,75 (6H, m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,65-4,88 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 6,45 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 6,85-7,00 (2H, m), 7,10-7,30 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de Referencia 14

3-Benciloxi-4-(2,4-dimetoxibenzoil)-1-isopropil-5-pirazolil-1H-pirazol

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 11 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,62 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,20-4,45 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 2,2,Hz), 6,33 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 2,5 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 7,10-7,30 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,7 Hz) , 7,77 (1H, d, J = 2,5 Hz)

Ejemplo de Referencia 15

1-lsopropil-4-(4-metoxibencil)-5-fenoxi-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

Se suspendio borohidruro sodico (10 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) ya la suspension agitada se le afadio gota a gota una solucion de 3-benciloxi-1-isopropil-4-(4-metoxibenzoil)-5-fenoxi-1H-pirazol (24 mg) en tetrahidrofurano (4 ml), en refrigeracion con hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se afadio gota a gota 1 ml de una solucion acuosa al 10% de acido citrico a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con un hidrogenocarbonato sodico saturado y salmuera. Despues de secar la solucion sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro a pr esion reduciday el residuo obtenido se disolvio en etanol (5 ml). A la solucion agitada se le afadio polvo depaladio carbono al 10% en refrigeracion con hielo y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmosfera de hidrogeno a presion normal. El material insoluble se retiro por filtracion y el disolvente del filtrado se retiro a presion reducida para dar el compuesto del titulo (10 mg) 1H-RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,42 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,20-4,40 (1H, m), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H. t, J = 7,5 Hz); 7,15-7,40 (2H, m)

Ejemplo de Referencia 16

1 -lsopropil-4-(2,4-dimetoxibencil)-5-(4-metoxifenoxi)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 15 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,39 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15-4,35 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,70-6,90 (5H, m)

Ejemplo de Referencia 17

1-lsopropil-4-(2,4-dimetoxibencil)-5-piperidin-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 15 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,26 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,30-1,90 (6H, m), 2,88-3,10 (4H, m), 3,63 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,15-4,40 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,4 Hz) , 6,44 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo de Referencia 18

1-lsopropil-4-(2,4-dimetoxibencil)-5-pirazolil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

El compuesto del titulo se pr eparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 15 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,47 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 2, 4 Hz , 8,5 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 6,443 (1H, dd, J = 1, 7 Hz, 2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,7 Hz)

Ejemplo 1

1-lsopropil-4-(4-metoxibencil)-5-fenoxi-3-([3-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol

A una suspension de 1-isopropil-4-(4-metoxibencil)-5-fenoxi-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (10 mg), ac etobromo-a-Dglucosa (40 mg) y cloruro de bencil(n-tributil)amonio (30 mg) en dic lorometano (3 ml) se le afa dio una solucion acusa de hidroxido sodico (2 mol/l, 0,1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice aminopropilado (eluyente: tetrahidrofurano). El 1-isopropil-4-(4-metoxibencil)-5-fenoxi-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-h-D-glucopiranosiloxi-1H-pirazol o btenido sem ipurificado se disolvio en metanol (5 ml) y se afadio metoxido sodico (solucion en metanol al 28%, 0,2 ml) a la solucion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo se le afadio solucion acuosa al 10% de acido citrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida. E l r esiduo obtenido se p urifico por crom atografia prep arativa en c olumna de fas e inv ersa (Shis eido CAPSELLPAC C18 UG80, 5 !m, 20 x 50mm, caudal 3 0 ml/min, gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar 10 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD) 8 ppm: 1, 15-1 . 45 (6H, m), 3,10-3,60 (6H, m), 3, 63-3: 77 (4H, m), 3,85 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 12,0 Hz), 4,23-4,45 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 7,5 Hz, 8,8 Hz)

Ejemplo 2

1-lsopropil-4-(2,4-dimetoxifenilmetil)-5-(4-metoxi-feniloxi)-3-(h-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol

El compuesto del titulo se preparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CD3OD) 8 ppm: 1,25-1,40 (6H, m), 3,25-3,50 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,69 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 12,2 Hz), 3,715 (3H, s), 3,723 (3H, s), 3,83 (1H, dd, J = 2, 4 Hz, 12,2 Hz), 4,25-4,45 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25-6,35 (2H, m), 6,65 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,1 Hz) 6,88 (1H, d, J = 6,9 Hz)

Ejemplo 3

1-lsopropil-4-(2,4-dimetoxifenilmetil)-5-piperidin-3-(h-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol

El compuesto del titulo se preparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CD3OD) 8 ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,38-1,63 (6H, m), 2,70-2,90 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3, 64 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 12,0 Hz) , 3,71 (2H, s) , 3,72-3,79 (4H, m) , 3,84 (3H, s) , 4,60-4,80 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz)

Ejemplo 4

1-lsopropil-4-(2,4-dimetoxifenilmetil)-5-(1H-pirazol-1-il)-3-(h-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol

El compuesto del titulo se preparo de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando un material de partida correspondiente. 1H RMN (CD3OD) 8 ppm: 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,20-3,50 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,69 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 12,1 Hz), 3,90-4,03 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H,

d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz)

Ejemplo de ensayo 1

Modelo de distribucion de la expresion del gen SMINT en organos humanos

1) sintesis de ADNc

Procedente de Sawady Technology se obtuvo el ARN total (ARNt) de higado, colon, testiculo, pancreas, pulmon, intestino delgado, estomago, placenta y musculoesqueletico humano y procedente de CLONTECH se adquirio el ARNt de traquea, cerebro, rifon y corazon. Las concentraciones de estos ARNt se determinaron usando el reactivo y el kit de cuantificacion de ARN RiboGreen (Molecular Probes) y despues el ARNt continuo con la sintesis del ADNc (es decir, reaccion de transcripcion inversa). La mezcla de reaccion a un volumen de 16,5 !l, que incluia 1,5 pg de ARNt y 1,5 !l de hexamero aleatorizado 500 ng/!l (Invitrogen), se incubo a 70 °C durante 5 minutos, despues se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Despues de la incubacion, a la mezcla de reaccion anterior se le afadieron 13,5 !l de otra mezcla de reaccion que contenia 6 !l de tampon de 1� cadena de BRL (Invitrogen) 5x, 3,25 !l de agua destilada (Nippon Gene), 1,5 !l de mezcla de dNTP 10 mM (Invitrogen), 0,75 !l de inhibidor de RNasa (Invitrogen) y 2 !l de SuperScript II (Invitroge n). Simultaneamente, con l a mezcla de r eaccion anterior se mezclo, de manera similar, otra mezcla de reaccion a la que se habia afadido 2 !l de agua destilada (Nippon Gene) en lugar del mismo volum en de Sup erScript II (Invitrog en). Las mezc las se incu baron a temper atura ambiente durante 10 mi nutos se guido de reacc ion a 42 °C d urante 1 hor a. Despu es de l a reaccion, esta s mezclas s e incubaron a 95 °C durante 10 minutos para inactivar el SuperScript II (Invitrogen) e inmediatamente despues se dejo sobre hielo. Despues, a las mezclas se afadieron 1,5 !l de RN asa H y la mezcla se incubo a 3 7 °C dura nte 30 minutos. Despues de las reacciones, a las mezclas se af adieron 170 !l de agua destilada. El ADNc sintetizado se extrajo con 200 !l de fenol: cloroformo: isoamilalcohol = 25: 24: 1 (Invitrogen) y se extrajo de nuevo con 200 !l de cloroformo: isoamilalcohol = 24:1. Despues de precipitacion con etanol, el ADNc s e diluyo en 100 !l de ag ua destilada (Nippon Gene).

2) Determinacion de la expresion del gen SMINT por PCR cuantitativa en tiempo real

Para la PCR cuantitativa en tiempo real, se uso, como cebador directo: 5�-TGT CAC AGT CCC CAA CAC CA-3� y como cebador inverso: 5� -CCG AAG CAT GTG GAA AGC A-3� y como sonda 5�-TGT CAC CTC CCA CGG CCC G3�. La sonda se marco en su extremo 5� con colorante fluorescente FAM y su extremo 3� con colorante fluorescente TAMRA. Se prepararon veinticinco !l de mezcla de reaccion con 2,5 ng de ADNc preparado como se ha descrito anteriormente, 1 x de mezcl a ma estra T aqman Un iversal (Applied Bi osystems), 50 0 nM d e ca da u no de l os cebadores directo e inverso y 200 nM de la sonda. Las condiciones de la PCR fueron las siguientes: 1 ciclo a 50 °C durante 2 minutos, 1 ciclo a 95 °C durante 10 minutos y 4 ciclos a 95 °C durante 15 segundos y a 60 °Cdurante1 minuto. El nivel de expresion del gen se detecto por el Sistema de Deteccion de Secuencia GeneAmp5700 (Applied Biosystems) en tubos de reaccion compuestos por una placa de reaccion de 96 pocillos MicroAmp optical (Applied Biosystems) y de cierre MicroAmp optical (Applied Biosystems). Las s efales de fluorescencia se detectaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Christian A. Heid, et al., in "Genome Research", 1996, Vol.6, pags. 986994). Para trazar una curva convencional para el analisis de expresion, se uso ADN plasmidico diluido en serie 10 veces (3,5 x 106, 3,5 x 10 5, 3,5 x 104, 3,5 x 10 3, 3,5 x 102y 3,5 x 10 moleculas/pocillo, extraido de Escherichia coli/celulas hospedadoras SMINT2010324, que se describe en el Ejemplo de Ensayo 2).

Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 1. La Figura 1 indica que el gen SMINT humano se expresa a altos niveles en el intestino delgado y en el rifon. Por lo tanto, el SMINT humano desempefa funciones importantes en la absorcion de azucar en intestino delgado y en la reabsorcion de azucar y/o captacion de azucar en las celulas renales.

Ejemplo de ensayo 2

Ensayo de confirmacion para determinar la especificidad del sustrato del SMINT humano

1) Preparacion de celulas que expresan transitoriamente el SMINT humano

El plasm ido SMINT/pME18S-FL (nombre de la b acteria:Escherichia coli/SMINT2010324) p ortador del SMINT humano, depositado el 12 de marzo del 2002 en el Deposito de Microorganismos de Patentes en el Instituto Nacional de Tecnologia y Evaluacion, con el numero de acceso: FERM P-18756, se transfecto a c elulas COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) mediante el metodo de lipofeccion. Como reactivo de lipofeccion se uso el reactivo LIPOFECTAMINE PLUS (Invitrogen). Un dia antes de la lipofeccion, las celulas COS-7 se suspendieron en medio D-MEM (Invitrogen) a 6 x 105 celulas por 1 ml y en cada pocillo de una placa de 96 pocillos se dispensaron 50 !l de las celulas suspendidas. La lipofeccion se realizo por los siguientes metodos. En cada pocillo, se diluyo 0,1 !g del plasmido con 10 !l de D-MEM, se afadieron 0,5 !l de reactivo PLUS, se mezclaron cuidadosamente y se dejaron de pie durante 15 minutos para preparar la Solucion de Dilucion con Plasmido. En cada pocillo, se diluyeron 0,5 !l de

reactivo LIPOF ECTAMINE con 10 !l de D-MEM p ara pre parar la Solucion d e D ilucion LIPOF ECTAMINE. La Solucion de Dilucion con Plasmido se mezclo con el mismo volumen de Solucion de Dilucion LIPOFECTAMINE, se dejo de pie durante 15 minutos. Despues de esto, a cada pocillo se afadieron 20 !l de la mezc la del medio de cultivo celular y las celulas se cultivaron durante 5 horas a 37 °C co n CO2 al 5%. Despues, a cada pocillo se afadieron 100 !l de D-MEM que cont enia suero bovino fetal al 16,7% (Sanko Jun-yaku). Despues de 2 dias d e cultivo, las celulas se usaron para el ensayo de inhibicion de la actividad de captacion del metil-a-D-glucopiranosido.

2) Ensayo de inhibicion de la actividad de captacion de metil-a-D-glucopiranosido

Al Tampon de Captacion que consistia en cloruro sodico 140 mM, cloruro potasico 2 mM, cloruro calcico 1 mM, cloruro ma gnesico 1 mM, acido 2-[2-( 2-hidroxietil)-1-piperazinil]-etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM (pH 7,4) , se afadio metil-a-D-glucopiranosido (a-MG) compuesto por su forma no radiomarcada (Sigma) y su forma marcada con 14C (Amersham Biosciences) a 1 mM como concentracion final. Para la medicion de la captacion basal, se preparo Tampon Basal mediante la adicion de cloruro de colina 140 mM en l ugar d e cl oruro s odico del T ampon d e Ca ptacion. Para determinar la esp ecificidad d el s ustrato e ntre l os azucares naturales, los azucares naturales se disolvieron en agua destilada, se diluyeron con aguadestilada en concentraciones apropiadas y se afadieron al Tampon de Captacion para preparar el Tampon de Ensayo. El medio de cultivo se elimino de las celulas con expresion de SMINTtransitoria, se afadio Tampon de Pretratamiento (sin Tampon Basal a-MG) a las celulas a 200 !l por pocillo y las celulas se incubaron a 37 °C durante 10 minutos. Despues de repetir una vez la misma operacion, se elimino el Tampon de Pretratamiento, se afadio Tampon de Ensayo, Tampon de Captacion o Tampon Basal a las celulas a 75 !l por pocillo y las celulas se incubaron a 37 °C. Despues de la incubacion durante 1 hora, se elimino el Tampon de Ensayo y las celulas se lavaron dos veces con 150 !l de Tampon de lavado por pocillo (Tampon Basal que contenia a-MG no radiomarcado 10 mM). Los lisados celulares se prepararon por la adicion de 75 !l por pocillo de 0,2 mol/l de hidroxido de sodio a las celulas, y se transfirieron a PicoPl ate (P ackard). A los lisa dos c elulares se af adieron 150 !l p or poc illo d e MicroScint 40 (Packard), se mezclo bien y la radioactividad se midio en un contador de microcentelleo TOPCOUNT (Packard). La captacion de a-MG por las celulas tratadas con cada concentracion de los compuestos de ensayo se calculo como la actividad relativa con respecto al grupo control, que se establecio como la captacion al 100% despues de restar la captacion basal. Mediante analisis de representacion grafica de tipo logit, se obtuvo una concentracion de un compuesto de ensayo que inhibia la captacion de a-MG al 50% (valor CI50). Los resultados se muestran en la Figura

2. La Figura 2 indica que SMINT reconoce como sustratos el 1,5-anhidroglucitol, la fructosa y la manosa, ademas de la glucosa, pero no la galactosa. Por lo tanto, se sugirio que SMINT, expresado en el rifon y en otros tejidos, puede ser el transportador humano de 1,5-anhidroglucitol/fructosa/manosa.

Ejemplo de ensayo 3

Ensayo de confirmacion para determinar la actividad inhibidora sobre SMINT humano 1) Preparacion de celulas que expresaban transitoriamente el SMINT humano

Las celulas se prepararon de acuerdo con el metodo descrito en el apartado 1) del Ejemplo de ensayo 2.

Al Tampon de Captacion que consistia en cloruro sodico 140 mM, cloruro potasico 2 mM, cloruro calcico 1 mM, cloruro ma gnesico 1 mM, acido 2-[2-( 2-hidroxietil)-1-piperazinil]-etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM (pH 7,4) , se afadio metil-a-D-glucopiranosido (a-MG) compuesto por su forma no radiomarcada (Sigma) y su forma marcada con 14C (Amersham Biosciences) a 1 mM como concentracion final. Para la medicion de la captacion basal, se preparo Tampon Basal mediante la adicion de cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro sodico del Tampon de Captacion. Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfoxido, se diluyeron con agua destilada en concentraciones apropiadas y se afadieron al Tampon de Captacion para preparar el Tampon de Ensayo. El medio de cultivo se elimino de las celulas con expresion transitoria de SMINT, se afadio Tampon de Pr etratamiento (Tampon Basal sin a-MG) a las celul as a 200 !l por pocillo y las celulas s e incubaron a 37 °C durante 10 minutos. Despues de repetir una vez la misma operacion, se elimino el Tampon de Pretratamiento, se afadio Tampon de Ensayo, Tampon de Captacion o Tampon Basal a las celulas a 75 !l por pocillo y las celulas se incubaron a 37°C.Despuesde la incubacion durante 1 hora, se elimino el Tamponde Ensayo y las celulas se lavaron dos veces con 150 !l de Tampon de lavado por pocillo (Tampon Basal que contenia a-MG no radiomarcado 10 mM). Los lisados celulares se prepararon por la adicion de 75 !l por pocillo de 0,2 mol/l de hidroxido de sodio a las celulas, y se transfirieron a PicoPlate (Packard). A los lisados celulares se afadieron 150 !l por poc illo de Micro Scint 40 (Packar d), se mezclo bien y la r adioactividad s e midi o e n u n conta dor de microcentelleo TOPCOUNT (Packard). La captacion de a-MG por las celulas tratadas con cada concentracion de los compuestos de ensayo se calculo como la actividad relativa con respecto al grupo control, que se establecio como la captacion al 100% despues de restar la captacion basal. Mediante analisis de representacion grafica de tipo logit, se obtuvo una concentracion de un compuesto de ensayo que inhibia la captacion de a-MG al 50% (valor CI50). Los resultados se muestran en la Tabla XX. Los compuestos de la invencion mostraron una fuerte actividad inhibidora sobre SMINT.

Tabla 1

Compuestos de ensayo: Valor CI50

Ejemplo 1: 700

Ejemplo 4: 890

Ejemplo de ensayo 4

Ensayo de confirmacion para determinar la actividad inhibidora sobre el SGLT1 humano

1) Clonacion del SGLT1 humano y transferencia al vector de expresion

Por amplificacion PCR se realizo la transcripcion inversa del ARN total, procedente del intestino delgado humano (Ori Gene), a ADNc, usan do oligo dT como cebador. Mediante el ADNc como molde, se amplifico por PCR la secuencia de bases que codificaban el SGLT1 humano descrita por Hediger, et al., (numero de acceso: M24847, secuencia de la 1 a la 2005) y se inserto en el sitio de multiclonacion del vector pcDNA3.1(-) (Invitrogen). La secuencia de bases del ADN insertado se emparejo por completo con la secuencia de bases descrita.

2) Preparacion de celulas que expresaban transitoriamente el SGLT1 humano

El plasmido pcDNA3.1(-) descrito anteriormente que portaba la secuencia de ADN del SGLT1 humano se transfecto a celulas COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) mediante el metodo de lipofeccion. Como reactivo de lipofeccion se uso el re activo LIPOF ECTAMINE PLUS (Invitroge n). Un dia antes de la li pofeccion, las celulas COS-7 se suspendieron en medio D-MEM (Invitrogen) a 6 x 105 celulas por 1 ml y en cada pocillo de una placa de 96 pocillos se dispensaron 50 !l de las celulas suspendidas. La lipofeccion se realizo por los siguientes metodos. En cada pocillo, se diluyo 0,1 !g del plasmido con 10 !l de D-MEM, se af adieron 0,5 !l de r eactivo PLUS, se mezclaron cuidadosamente y se dejaron de pie durante 15 minutos para preparar la Solucion de Dilucion con Plasmido. En cada pocillo, se diluyeron 0,5 !l de reactivo LIPOFECTAMINE con 10 !l de D-MEM para preparar la Solucion de Dilucion LIPOFECTAMINE. La Solucion de Dilucion con Plasmido se mezclo con el mismo volumen de Solucion de Dilucion LIPOFECTAMINE, se dejo de pie durante 15 minutos. Despues de esto, a cad a pocillo se afadieron 20 !l de la mezcla del medio de cultivo celular y las celulas se cultivaron durante 5 horas a 37 °C c on CO2 al 5%. Despues, a cada pocillo se afadieron 100 !l de D-MEM que contenia suero bovino fetal al 16,7% (Sanko Jun-yaku). Despues de 2 dias de cultiv o, las celulas se usaron para el ensayo de inhibicion de la actividad de captacion de metil-a-D-glucopiranosido.

3) Ensayo de inhibicion de la actividad de captacion de metil-a-D-glucopiranosido

Al Tampon de Captacion que consistia en cloruro sodico 140 mM, cloruro potasico 2 mM, cloruro calcico 1 mM, cloruro ma gnesico 1 mM, acido 2-[2-( 2-hidroxietil)-1-piperazinil]-etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM (pH 7,4) , se afadio metil-a-D-glucopiranosido (a-MG) compuesto por su forma no radiomarcada (Sigma) y su forma marcada con 14C (Amersham Biosciences) a 1 mM como concentracion final. Para la medicion de la captacion basal, se preparo Tampon Basal mediante la adicion de cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro sodico del Tampon de Captacion. Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfoxido, se diluyeron con agua destilada en concentraciones apropiadas y se afadieron al Tampon de Captacion para preparar el Tampon de Ensayo. El medio de cultivo se elimino de las celulas con expresion transitoria de SMINT, se afadio Tampon de Pr etratamiento (Tampon Basal sin a-MG) a las celul as a 200 !l por pocillo y las celulas s e incubaron a 37 °C durante 10 minutos. Despues de repetir una vez la misma operacion, se elimino el Tampon de Pretratamiento, se afadio Tampon de Ensayo, Tampon de Captacion o Tampon Basal a las celulas a 75 !l por pocillo y las celulas se incubaron a 37°C.Despuesde la incubacion durante 1 hora, se elimino el Tamponde Ensayo y las celulas se lavaron dos veces con 150 !l de Tampon de lavado por pocillo (Tampon Basal que contenia a-MG no radiomarcado 10 mM). Los lisados celulares se prepararon por la adicion de 75 !l por pocillo de 0,2 mol/l de hidroxido de sodio a las celulas, y se transfirieron a PicoPlate (Packard). A los lisados celulares se afadieron 150 !l por poc illo de Micro Scint 40 (Packar d), se mezclo bien y la r adioactividad s e midi o e n u n conta dor de microcentelleo TOPCOUNT (Packard). La captacion de a-MG por las celulas tratadas con cada concentracion de los compuestos de ensayo se calculo como la actividad relativa con respecto al grupo control, que se establecio como la captacion al 100% despues de restar la captacion basal. Mediante analisis de representacion grafica de tipo logit, se obtuvo una concentracion de un compuesto de ensayo que inhibia la captacion de a-MG al 50% (valor CI50).

Ejemplo de ensayo 5

Ensayo de confirmacion para determinar la actividad inhibidora del SLGT2 humano

1) Clonacion del SGLT2 humano y transferencia al vector de expresion Por amplificacion PCR se realizo la transcripcion inversa del ARN total, procedente del intestino delgado humano (Ori Gene), a ADNc, usan do oligo dT como cebador. Mediante el ADNc como molde, se amplifico por PCR la secuencia de bases que codificaban el SGLT2 humanodescrita por Wells et al., (numero de acceso: M95549, secuencia de la 2 a la 2039) y se inserto en el sitio de multiclonacion del vector pcDNA3.1(-) (Invitrogen). La secuencia de bases del ADN insertado se emparejo por completo con la secuencia de bases descrita.

2) Preparacion de celulas que expresaban transitoriamente el SGLT2 humano

El plasmido pcDNA3.1(-) descrito anteriormente que portaba la secuencia de ADN del SGLT2 humano se transfecto a celulas COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) mediante el metodo de lipofeccion. Como reactivo de lipofeccion se uso el re activo LIPOF ECTAMINE PLUS (Invitroge n). Un dia antes de la li pofeccion, las celulas COS-7 se suspendieron en medio D-MEM (Invitrogen) a 6 x 105 celulas por 1 ml y en cada pocillo de una placa de 96 pocillos se dispensaron 50 !l de las celulas suspendidas. La lipofeccion se realizo por los siguientes metodos. En cada pocillo, se diluyo 0,1 !g del plasmido con 10 !l de D-MEM, se af adieron 0,5 !l de r eactivo PLUS, se mezclaron cuidadosamente y se dejaron de pie durante 15 minutos para preparar la Solucion de Dilucion con Plasmido. En cada pocillo, se diluyeron 0,5 !l de reactivo LIPOFECTAMINE con 10 !l de D-MEM para preparar la Solucion de Dilucion LIPOFECTAMINE. La Solucion de Dilucion con Plasmido se mezclo con el mismo volumen de Solucion de Dilucion LIPOFECTAMINE, se dejo de pie durante 15 minutos. Despues de esto, a cad a pocillo se afadieron 20 !l de la mezcla del medio de cultivo celular y las celulas se cultivaron durante 5 horas a 37 °C c on CO2 al 5%. Despues, a cada pocillo se afadieron 100 !l de D-MEM que contenia suero bovino fetal al 16,7% (Sanko Jun-yaku). Despues de 2 dias de cultiv o, las celulas se usaron para el ensayo de inhibicion de la actividad de captacion de metil-a-D-glucopiranosido.

Aplicabilidad industrial

Los derivados de p irazol representados por la form ula general (I) a nterior de la presente invencion, las sales y profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables, ejercen una actividad inhibidora contra el SGLT1 y pueden inhibir el aumento del nivel de glucosa en sangre inhibiendo la reabsorcion o captacion de glucosa, manosa y/o fructosa en las celulas del rifon o inhibiendo la absorcion de azucar en el intestino delgado. Por lo tanto, l a presente invencion puede proporcionar un agente para la prevencion, inhibicion de la progresion o tratamiento de una enfermedad asociada con el exceso de captacion de al menos un tipo de hidratos de carbono seleccionados de glucosa, fructosa y manosa, tales como diabetes, hiperglucemia postprandial, tolerancia alterada a la glucosa o complicaciones diabeticas. Ademas, dado que los derivados de pirazol representados por las formulas generales (II)

o (III) anteriores de la presente invencion y las sales de los mismos son importantes como intermedios en la produccion de derivados de pirazol representados por la formula general (I) anterior, los compuestos representados por la formu la gen eral (I) anterior d e l a prese nte invencion p ueden pre pararse facilmente m ediante tal es compuestos.

LISTADO DE SECUENCIAS

�110� KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

5 KIKUCHI, Norihiko FUJIKURA. Hideki TAZAWA, Shigeki YAMATO. Tokuhisa ISAJI, Masayuki

10 �120� DERIVADOS DE PIRAZOL. COMPOSICIONES FARMAC�UTICAS QUE LOS CONTIENEN Y PRODUCTOS INTERMEDIOS DE LOS MISMOS

�130� PCT-A0427-00

15 �150� JP 2003/175663 �151� �160� 5 �170� Patentln version 3.1 �210� 1

20 �211� 3148 �212� ADN �213� Homo sapiens

�400� 1

�210� 2 �211� 681 �212� PRT �213� Homo sapiens

�400�2

�210� 3 �211� 20 �212� ADN

5 �213� Secuencia Artificial

�220� �223� Descripcion de la Secuencia Artificial: cebador

10 �400� 3

�210� 4

�211� 19 �212� ADN �213� Secuencia Artificial

5 �220� �223� Descripcion de la Secuencia Artificial: cebador

�210� 5

�211� 19

�212� ADN

�213� Secuencia Artificial 15

�220�

�223� Descripcion de la Secuencia artificial: sonda

�400�5

Claims

REIVINDICACIONES

5 en la que R1 repres enta un at omo d e hi drogeno, un gr upo al quilo C 1-6 que puede ten er 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre elsiguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A), un grupo cicloalquilo C 3-8 que p uede t ener 1 a 3 gr upos s eleccionados in dependientemente e ntre el s iguiente grup o d e sustituyentes (A), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 15 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); uno de Q y T representa un

, y el otro representa un grupo representado por la formula: -Z-Ar, en la que Ar representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); y Z representa -O-, -S- o -NY- (en el que Y representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6), (ii) un grupo am ino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustitu yentes (A) o (iii ) un gru po a mino ciclic o a romatico q ue pude tener 1 a 3 grup os

25 seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); R representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gru po de sustitu yentes (A), u n grup o arilo C6-10 que puede te ner 1 a 3 gr upos se leccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); [grupo de sustituyentes (A)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G 1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -C(=O)G2, C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O) 2G2, -S (=O)2OG2, -S(=O) 2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC (=O)G1, -OC( =O)N(GZ)2, NHC(=O)G2, -OS (=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1;

35 [grupo de sustituyentes (B)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -G3OG4, -G3N(G4)2, -C(=O)G2, C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O) 2G2, -S (=O)2OG2, -S( =O)2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC (=O)G1, -OC( =O)N(G2)2, NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; en el grupo anterior de sustituyentes (A) y/o (B), G1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente gr upo d e sustit uyentes (C), un grupo a lquenilo C 2-6 q ue p uede te ner 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de

45 sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguientegrupo de sustituyentes (D): G2representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C 1-6 q ue p uede te ner 1 a 3 gr upos se leccionados independientemente e ntre el s iguiente gru po de sustituyentes (C), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gr upo de sustitu yentes (C), un grupo al quinilo C 2-6 que p uede tener 1 a 3 grupos selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de

55 sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D) y con la condicion de que G2 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o

mas G2 en los sustituyentes; G3 representa un grupo alquilo C1-6; G4 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C) y con la condicion de que G4 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G4 en los sustituyentes;

5 [grupo de sustituyentes (C)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G 5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, C(=O)OG6, -C(=O)N(G6)2, -S(=O) 2G6, -S (=O)2OG6, -S( =O)2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC (=O)G5, -OC( =O)N(G6)2, NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y [grupo de sustituyentes (D)]: un atomo de ha logeno, u n gru po nitro, un grupo c iano, -G 5, -OG 6, -SG 6, -N(G 6)2, -C(=O)G 6, -C(=O)OG6, C(=O)N(G6)2, -S(=O) 2G6, -S (=O)2OG6, -S(=O) 2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G 5, -OC( =O)N(G6)2, -NHC(=O)G 6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C) y/o (D), G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y

15 G6representa un atomode hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condicion de que G6 p uedan s er i guales o difer entes c uando ha ya 2 o mas G 6 en los sustituy entes, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un profarmaco de los mismos, en el que dicho profarmaco se prepara por introduccion de un gr upo que formar u n profarmaco en uno cualquiera o mas gr upos hidroxi del compuesto representado por la formula general (I), en el que dicho grupo que forma un profarmaco se selecciona entre un grupo acilo C2-20, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxiC1-6, un grupo (acil C2-7) sustituido con alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo (alcoxicarbonil C2-7) sustituido con alcoxi C1-6, un grupo benzoilo, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonil C2-7)oximetilo, un grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)oxi]etilo, un grupo (cicloalquil C3-7)-oxicarboniloximetilo y un grupo 1-[(cicloalquil C3-7)oxicarbonil]etilo;

25 donde la expresion "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo esta condensado con un heterociclo

o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros.
2. Un derivado de pirazol de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Q representa (i) un grupo representado por la formula: -Z-Ar 1, en la qu e Ar1 represe nta un gru po arilo C 6-10 que p uede ten er 1 a 3 gru pos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); yZ representa -O-, -S- o -NY- (en el q ue Y representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A) o (iii) un grupo amino ciclico

35 aromatico que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes

R representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B); [grupo de sustituyentes (B)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G1, -OG2, -SG2, -N(G2)2, -G3OG4, -G3N(G4)2, C(=O)G2, C(=O)OG2, -C(=O)N(G2)2, -S(=O) 2G2, S( =O)2OG2, -S(=O) 2N(G2)2, -S(=O)G1, -OC (=O)G1, -OC( =O)N(G2)2, NHC(=O)G2, -OS(=O)2G1, -NHS(=O)2G1 y -C(=O)NHS(=O)2G1; en el grupo anterior de sustituyentes (B),

45 G1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente gr upo d e sustit uyentes (C), un grupo a lquenilo C 2-6 q ue p uede te ner 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D); G2 representa un atomo de hidr ogeno, u n grup o alq uilo C 1-6 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados

55 independientemente entre el siguiente grupode sustituyentes (C), un grupo alqueniloC2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), un grupo cicloalquilo C 3-8 que p uede t ener 1 a 3 gr upos s eleccionados in dependientemente e ntre el s iguiente grup o d e sustituyentes (C), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados

independientemente entre el siguientegrupode sustituyentes (C) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D), y con la condicion de que G2 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2 en los sustituyentes; G3 representa un grupo alquilo C16; G4 representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C), y con la condicion de que G4 puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G4 en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G 5, -OG6, -SG6, -N(G6)2, -C(=O)G6, C(=O)OG6, -C(=O)N(G6)2, -S(=O) 2G6, -S (=O)2OG6, -S( =O)2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC (=O)G5, -OC( =O)N(G6)2, NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y [grupo de sustituyentes (D)]: un atomo de ha logeno, u n gru po nitro, un grupo c iano, -G 5, -OG 6, -SG 6, -N(G 6)2, -C(=O)G 6, -C(=O)OG6, C(=O)N(G6)2, -S(=O) 2G6, -S (=O)2OG6, -S(=O) 2N(G6)2, -S(=O)G5, -OC(=O)G 5, -OC( =O)N(G6)2, -NHC(=O)G 6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C) y/o (D), G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6 un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y G6representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condicion de que G6 p uedan s er i guales o difer entes c uando ha ya 2 o mas G 6 en los sustituy entes, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un profarmaco de los mismos.
3.

Una composicion farmaceutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de pirazol de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un profarmaco del mismo.
4.

Una composicion farmaceutica como se reivindica en la reivindicacion 3, en la que la composicion es un inhibidor del cotransportador sodio/glucosa.
5.

Una composicion farmaceutica como se reivindica en la reivindicacion 3 o 4, en la que una enfermedad diana es una enfermedad producida por un exceso de captacion de al menos un tipo de hidratos de carbono seleccionados de glucosa, fructosa y manosa.
6.

Una composicion farmaceutica como se reivindica en lareivindicacion 5, en la que laenfermedad diana se selecciona de un grupo que consiste en diabetes, hiperglucemia postprandial, tolerancia alterada a la glucosa, complicaciones dia beticas, obesidad, hi perinsulinemia, hip erlipidemia, hip ercolesterolemia, h ipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo de los lipidos, aterosclerosis,hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, estado edematoso, acidosis metabolica, sindrome X, hiperuricemia, gota y nefritis.
7.

Una composicion farmaceutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que comprende al menos un farmaco seleccionado del grupo que comprende un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorcion de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secrecion de insulina, un inhibidor del SGLT2, una insulina o un analogo de insulina, un antagonista de los receptores de glucagon, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6fosfatasa, un inhibidor de la fructosa bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogenesis hepatica, el D-quiroinositol, un inhibidor de glucogeno sintasa quinasa-3, el peptido 1 similar al glucagon, un analogo del peptido 1 similar al glucagon, un agonista del peptido 1 similar al glucagon, la amilina, un analogo de amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formacion de productos fina les de la glucosilacion ava nzada, un inhibidor d e la pr oteina qui nasa C, un antag onista d e los receptores del acido y-aminobutirico, un antagonista de los canales de sodio, un inhibidor del factor de transcripcion NF-KB, un inhibidor de la peroxidacion de los lipidos, un inhibidor de la dipeptidasa acida asociada a la a Nacetilacion, el factor de crecimiento I semejante a la insulina, el factor decrecimiento plaquetario, un analogo del factor de crecimiento plaquetario, el factor de crecimiento epidermico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridi na, 5-h idroxi-1-metilidantoina, EGB-7 61, bim oclomol, sulo dexida, Y-128, un inhibidor de la hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un derivado del acido fibrico, un agonista de los receptores adrenergicos h3, un inhibidor de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista de los receptores de la hormona tiroidea, un in hibidor d e la absorc ion d e colester ol, un inhi bidor de l a lipas a, un i nhibidor de la proteina de transferencia de triglic eridos microsomal, un inh ibidor de la lip ooxigenasa, u n inhi bidor de la carnitin a palmitoiltransferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador de los receptores de lipoproteinas de baja densidad, un derivado del acido nicotinico, un secuestrante de acidos biliares, un inhibidor del cotransportador sodio/acidos biliares, un inhibidor de la proteina de transferencia de ester de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista de los receptores de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de la endotelina, un antagonista de los receptores de endotelina, un agente diuretico, un antagonista del calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador de l s impatico, u n agente anti hipertensivo de acci on central, un ago nista de los receptores

adrenergicos a2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la sintesisde acido urico, un agente uricosurico y un alcalinizante urinario;

5 en la que R1A represe nta un atomo d e hi drogeno, un gr upo a lquilo C1-6 qu e p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grup o alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo alquinilo C2-6 que 10 puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 15 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); uno de QA y TA representa un grupo seleccionado entre

20 representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de s ustituyentes (B1 ) o un gru po heter oarilo C1-9 que p uede ten er 1 a 3 grup os s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); y ZA representa -O-, -S- o -NY A- (donde YA representa un atomo de hidr ogeno, un grupo alquiloC1-6 o un grupo protector), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o (iii)

25 un grupo amino ciclico aromatico que pude tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); RA representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o un

30 grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); [grupo de sustituyentes (A1)]: un atomo de h alogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1A, -OG2B, -SG2B, -N(G2B)2, -C(=O)G2A, C(=O)OG21, -C(=O)N(G2B)2, -S(=O)2G2A -S(=O)2OG2A, -S(=O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G1A, -OC(=O)N(G2B)2,

35 NHC(=O)G2A, -OS(=O)21A, -NHS(=O)2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A; [grupo de sustituyentes (B1)]: un atom o de halogeno, u n grupo nitro, u n gru po ci ano, -G 1A, -O G2B, -SG 2B, -N( G2B)2, -G 3OG4A, -G 3N(G4A)2, -C(=O)G2A, -C( =O)OG2B, C( =O)N(G2B)2, -S( =O)2G2A, -S(=O) 2OG2A, -S( =O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G 1A, OC(=O)N(G2B)2, -NHC(=O)G 2A, -OS( =O)2G1A, -NHS(=O) 2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A; en el grupo anteri or d e

40 sustituyentes (A1) y/o (B1), G1A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alqueniloC2-6 que puede tener de 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que

45 puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el si guiente gru po d e sustitu yentes (C1) o un grupo heter oarilo C 1-9 qu e pue de ten er 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

G2A

50 representa un atomo de hi drogeno, un gru po a lquilo C 1-6 qu e p uede tener 1 a 3 grup os selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un

grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3

5 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1); G2B representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 quepuede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C 2-6 que pu ede te ner 1 a 3 grupos sel eccionados i ndependientemente entre el siguiente grup o de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el sig uiente g rupo d e sustitu yentes (C 1), un grup o aril o C 6-10 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos selecc ionados ind ependientemente e ntre el si guiente grupo de sust ituyentes ( C1) o un grupo heteroarilo C 1-9 que pu ede t ener 1 a 3 gr upos se leccionados in dependientemente e ntre el sig uiente grupo de

15 sustituyentes (D1); ycon la condicion de que G2B puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2B en los sustituyentes; G3 representa un grupo alquilo C1-6; G4A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), y con la condicion de que G4A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2

o mas G4A en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C1)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, -C(= O)N(G6A)2, -S(=O) 2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O) G5, -OC(=O)G 5, -OC (=O)N(G6A)2, NHC(=O)G6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y

25 [grupo de sustituyentes (D1)]: un atom o de halogeno, u n grupo nitro, u n gru po ci ano, -G 5, -OG 6A, -SG 6A,-N(G6A)2, -C(=O)G 6, -C(=O)OG6A, C(=O)N(G6A)2, -S(=O) 2G6, -S(=O) 2OG6, -S(=O) 2N(G6A)2, -S(=O)G 5, -OC(=O)G 5, -OC(=O)N(G 6A)2, -NHC(=O)G 6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C1) y/o (D1), G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y G6representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; G6A representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con

35 la condicion de que G6A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G 6A en los sustituyentes; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos donde la expresion "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo esta condensado con un heterociclo

o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros.

45 enla que R1A represe nta un atomo d e hi drogeno, un gr upo a lquilo C1-6 qu e p uede ten er 1 a 3 grupos s eleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grup o alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1);

55 uno de QB y TB representa un grupo hidroxi, y el otro representa (i) un grupo representado por la formula: -ZA-ArA, en la que ArA representa un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1) o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); y ZA representa-O-, -S- o -NY A- (donde YA representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C 1-6 o un grupo

protector), (ii) un grupo amino ciclico alifatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (A1) o (iii) un grupo amino ciclico aromatico que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1); RA representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 gr upos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de s ustituyentes (A1), u n gru po arilo C 6-10 que p uede ten er 1 a 3 gr upos selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (B1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 gru pos selecci onados inde pendientemente entre el sig uiente g rupo d e sustit uyentes (A 1), o un gru po heteroarilo C 1-9 que pu ede t ener 1 a 3 gr upos se leccionados in dependientemente e ntre el sig uiente grupo de sustituyentes (B1); [grupo de sustituyentes (A1)]: un atomo de h alogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G1A, -OG2B, -SG2B, -N(G2B)2, -C(=O)G2A, -C(=O)OG2B, -C(=O)N(G2B)2, -S(=O)G2A, -S(=O)2OG2A, -S(=O)2N(G2B)2, -S(=O)G1A, -OC(=O)G1A, -OC(=O)N(G2B)2, -NHC(=O)G2A, -OS(=O)2G1A, -NHS(=O)2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A; [grupo de sustituyentes (B1)]: un atom o de halogeno, u n grupo nitro, u n gru po ci ano, -G 1A, -O G2B, -SG 2B, -N( G2B)2, -G 3OG4A, -G 3N(G4A)2, -C(=O)G2A, -C( =O)OG2B, -C(= O)N(G2B)2, -S(= O)2G2A, -S (=O)2OG2A, -S(=O)N(G2B), -S(=O)G 1A, -OC(=O)G 1A, OC(=O)N(G2B)2, -NHC(=O)G 2A, OS( =O)2G1A, -NHS(=O) 2G1A y -C(=O)NHS(=O)2G1A; en el gr upo anteri or d e sustituyentes (A1) y/o (B1), G1A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C 6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el si guiente gru po d e sustitu yentes (C1) o un grupo heter oarilo C 1-9 qu e pue de ten er 1 a 3 gru pos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1);

G2A

representa un atomo de hi drogeno, un gru po a lquilo C 1-6 qu e p uede tener 1 a 3 grup os selecci onados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grup os seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo arilo C6-10 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), o un grupo heteroarilo C1-9 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1); G2B representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 quepuede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquenilo C2-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1), un grupo alquinilo C 2-6 que pu ede te ner 1 a 3 grupos sel eccionados i ndependientemente entre el siguiente grup o de sustituyentes (C1), un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el sig uiente g rupo d e sustitu yentes (C 1), un grup o aril o C 6-10 que p uede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (D1), un grupo heterocicloalquilo C2-9 que puede tener 1 a 3 grupos selecc ionados ind ependientemente e ntre el si guiente grupo de sust ituyentes ( C1) o un grupo heteroarilo C 1-9 que pu ede t ener 1 a 3 gr upos se leccionados in dependientemente e ntre el sig uiente grupo de sustituyentes (D1); ycon la condicion de que G2B puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G2B en los sustituyentes; G3 representa un grupo alquilo C1-6; G4A representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el siguiente grupo de sustituyentes (C1) y con la condicion de que G4A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G4A en los sustituyentes; [grupo de sustituyentes (C1)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, -G5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, -C(= O)N(G6A)2, -S(=O) 2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O) G5, -OC(=O)G 5, -OC (=O)N(G6A)2, NHC(=O)G6, -OS (=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; y [grupo de sustituyentes (D1)]: un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, -G 5, -OG6A, -SG6A, -N(G6A)2, -C(=O)G6, -C(=O)OG6A, C(=O)N(G6A)2, -S(=O) 2G6, -S(=O)2OG6, -S(=O)2N(G6A)2, -S(=O) G5, -OC(=O)G 5, -OC (=O)N(G6A)2 -NHC(=O)G 6, -OS(=O)2G5, -NHS(=O)2G5 y -C(=O)NHS(=O)2G5; en el grupo de sustituyentes (C1) y/o (D1), G5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y G6representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9; y G6A representa un grupo protector, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10, un grupo heterocicloalquilo C2-9 o un grupo heteroarilo C1-9, y con la condicion de que G6A puedan ser iguales o diferentes cuando haya 2 o mas G 6A en los sustituyentes; o una sal

farmaceuticamente aceptable de los mismos donde la expresion "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos iguales o diferentes, distintos de la posicion de union, seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno en el anillo, o dicho grupo heteroarilo esta condensado con un heterociclo

o carbociclo aromatico de 5 o 6 miembros.