CN103596944A - 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的新方法，所述方法包括：在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；向式(VI)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII)的化合物，其中M2为反应性锌物质。

Description

可用作SGLT2的抑制剂的化合物的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年4月13日提交的美国临时申请61／474,936的优先权，藉此将该申请的全文以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
背景技术
饮食疗法和运动疗法是治疗糖尿病的基本方式。当这些疗法不能充分控制患者病症时，可另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。目前，用作抗糖尿病剂的有：双胍类化合物、磺酰脲类化合物、改善胰岛素抵抗的药剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂有多种副作用。例如，双胍类化合物会导致乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会导致显著的低血糖，改善胰岛素抵抗的药剂会导致浮肿和心力衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂会导致腹部气胀和腹泻。鉴于这种情形，希望开发不具有此类副作用的用于治疗糖尿病的新药。
最近，据报道称高血糖会涉及糖尿病的发作和进行性损害，即葡萄糖毒性学说。也就是说，慢性高血糖会导致胰岛素分泌减少进而导致胰岛素敏感性降低，因此血糖浓度升高，使得糖尿病自身恶化(UNGER，R.H.，et al.，“Hyperglycemia as an Inducer as well as a Consequence of Impaired Islet CellFunction and Insulin Resistance：Implicationsfor the Management ofDiabetes”，Diabetolo gia，1985，pp119-121，Vol.28，Issue3(UNGER，R.H.等人，“作为诱导物以及作为减弱小岛细胞功能以及胰岛素抵抗结果的高血糖：糖尿病管理的意义”糖尿病学，1985年，第119-121页，第28卷，第3期)；ROSSETTI，L. et al.，“Glucose Toxicity”，Diabetes Care，1990，pp610-630，Vol.13，Issue6(ROSSETTI，L.等人，“葡萄糖毒性”，糖尿病护理，1990年，第610-630页，第13卷，第6期))。因此，通过治疗高血糖，破坏上述自身恶化循环，而使对糖尿病的预防或治疗成为可能。
作为治疗高血糖的方法中的一种，考虑将过量的葡萄糖直接排引到尿液中，以使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可抑制肾对葡萄糖的重吸收，从而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事实上，已证实，通过将具有SGLT抑制活性的根皮苷连续皮下施用给糖尿病动物模型，高血糖得以正常化并且其血糖水平可长期保持正常，使得胰岛素分泌和胰岛素抵抗得到改善(ROSSETTI，L.，et al.，“Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity toInsulin in Diabetic Rats”，Joumal of Clinical Investigation，1987，pp1510-1515，Vol.79，Issue5，pp.1510-1515(ROSSETTI，L.等人，“根皮苷对高血糖的校正使得糖尿病大鼠中对胰岛素的组织敏感度正常化”，临床研究杂志，1987年，第1510-1515页，第79卷，第5期，第1510-1515页)；ROSSETTI，L.，et al.，“E ffet of Chronic Hyperglycemia on in vivo Insulin Secretion in PartiallyPancreatectomized Rats”，Joumal of Clinical Investigation，1987，pp1037-1044，Vol.80，Issue4(ROSSETTI，L.等人，“慢性高血糖对部分胰腺切除大鼠体内胰岛素分泌的影响”，临床研究杂志，1987年，第1037-1044页，第80卷，第4期)；KAHN，B.B.，et al.，“Normalization ofblood glucose in diabeticrats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adiposecells without restoring glucose transporter gene expression”，J.Clin.Invest.，1991，pp561-570，Vol.87(KAHN，B.B.等人，“用根皮苷治疗的糖尿病大鼠中血糖的正常化逆转了在没有修复葡萄糖运输子基因表达的脂肪细胞中的胰岛素抵抗葡萄糖运输”，临床研究杂志，1991年，第561-570页，第87卷))。
此外，通过用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病动物模型，可改善这些动物的胰岛素分泌响应和胰岛素敏感性而不会对肾脏造成任何不利影响或使血液电解质水平失衡，因此避免了糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变的发病和发展(KENJI，T.，et al.，“Na+-Glucose Co-transporter(SGLT)Inhibitors asAntidiabetic Agents.4.Synthesis and Pharmacological Properties of4‘-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring”，J.Med.Chem.，1999，pp5311-5324，Vol.42(KENJI，T.等人，“作为抗糖尿病药物的Na＋-葡萄糖共运输子抑制剂.4.环B上取代的4′-脱羟基根皮苷衍生物的合成和药理性质”，药物化学杂志，1999年，第5311-5324页，第42卷)；KENJI，A.，et al.，“Improved diabetic syndrome in C57BL／KsJ-db／db mice by oraladministration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095”，British Joumal of Pharmacology，2001，pp578-586，Vol.132，Issue2(KENJI，A.等人，“通过口服给药Na+-葡萄糖共运输子抑制剂T-1095在C57BL／KsJ-db／db小鼠中改善糖尿病综合征”，英国药理学杂志，2001年，第578-586页，第132卷，第2期)；UETA，K.，et al.，“Long Term Treatment with the Na＋Glucose Co-transporter Inhibitor T-1095causes Sustained Improvement inHyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats”，Life Sci.，2005，pp2655-2668，Vol.76，Issue23(UETA，K.等人，“使用Na+-葡萄糖共运输子抑制剂T-1095长期治疗导致在Goto-Kakizaki大鼠中高血糖持续改善并且防止糖尿病神经病”，生命科学，2005年，第2655-2668页，第76卷，第23期))。
根据上文，可预期SGLT抑制剂能通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗以及进一步预防糖尿病和糖尿病并发症的发生和发展。
发明内容
本发明涉及制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法，
Figure BDA0000437622620000031
其中环A和环B为下列中的一个：
(1)环A为经任选取代的不饱和单环杂环，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环或经任选取代的苯环；或
(2)环A为经任选取代的苯环，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环或经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中Y连接至所述稠合杂二环的杂环；或
(3)环A为经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中糖部分X-(糖)和部分-Y-(环B)两者均位于所述稠合杂二环的同一杂环上，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环或经任选取代的苯环；
X为碳原子；
Y为-(CH2)n-；其中n为1或2；
前提条件是，在环A中，X为不饱和键的一部分；
所述方法包括：
Figure BDA0000437622620000041
在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；
Figure BDA0000437622620000042
向式(VI)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII)的化合物，其中M2为反应性锌物质；
Figure BDA0000437622620000051
使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX)的化合物；
Figure BDA0000437622620000052
使式(IX)的化合物脱保护；以生成相应的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及制备本文所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
Figure BDA0000437622620000061
(a)在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；
(b)然后掺入第一醚类溶剂；以及
(c)然后使所得混合物与式(VIII)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX)的化合物；
Figure BDA0000437622620000062
使式(IX)的化合物脱保护；以生成相应的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)的化合物(也称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)或其溶剂化物的方法，
Figure BDA0000437622620000071
所述方法包括：
Figure BDA0000437622620000072
在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V-S)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；
Figure BDA0000437622620000073
向式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII-S)的化合物，其中M2为反应性锌物质；
Figure BDA0000437622620000081
使式(VII-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX-S)的化合物；
Figure BDA0000437622620000082
使式(IX-S)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-S)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及制备本文所定义的式(I-S)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V-S)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；
(b)然后掺入第一醚类溶剂；以及
(c)然后使所得混合物与式(VIII-S)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX-S)的化合物；
Figure BDA0000437622620000092
使式(IX-S)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-S)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)的化合物(也称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
Figure BDA0000437622620000101
所述方法包括：
Figure BDA0000437622620000102
在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V-K)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI-K)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；
Figure BDA0000437622620000103
向式(VI-K)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII-K)的化合物，其中M2为反应性锌物质；
使式(VII-K)的化合物与式(VIII-S)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX-K)的化合物；
Figure BDA0000437622620000112
使式(IX-K)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-K)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及制备本文所定义的式(I-K)的化合物的方法，所述方法包括：
Figure BDA0000437622620000121
(a)在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V-K)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；
(b)然后掺入第一醚类溶剂；以及
(c)然后将所得混合物与式(VIII-K)的化合物任选在第二醚类溶剂和第二烃类溶剂的混合物中反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX-K)的化合物；
Figure BDA0000437622620000131
使式(IX-K)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-K)的化合物。
本发明还涉及根据任何本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据任何本文所述的方法制备的产物。本发明示出了通过将根据任何本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据任何本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
本发明举例说明了治疗SGLT介导的异常的方法(包括治疗或延迟以下疾病的发展或发作：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压)，该方法包括给对其有需要的受试者施用治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明还举例说明了治疗1型和2型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物单独施用，或与以下至少一种药剂联合施用给需要治疗的受试者：抗糖尿病剂、用于治疗糖尿病并发症的药剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂和／或降血脂剂。
具体实施方式
本发明涉及制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法，如在下文中更详细描述的，
Figure BDA0000437622620000141
其中X、Y、环A和环B如本文所定义。式(I)的化合物表现出对存在于哺乳类动物的肠和肾中的钠依赖性葡萄糖转运蛋白具有抑制活性，并且可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症，如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肥胖症和伤口愈合延迟。在一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)的化合物的方法，如在下文中更详细描述的。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)的化合物的方法，如在下文中更详细描述的。
术语“卤素”应包括氯、溴、氟和碘。当涉及式(I)的化合物上的取代基时，术语“卤素原子”或“卤代基”应意指氯、溴和氟，并且氯和氟是优选的。
术语“烷基”意指具有1至12个碳原子的直链或支链饱和一价烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基以及它们的多种支链异构体。此外，如有必要，烷基还可任选且独立地被1至4个下面列出的取代基取代。
术语“亚烷基基团”或“亚烷基”意指具有1至12个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。其例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等。如有必要，亚烷基还可任选地以与上述“烷基”相同的方式被取代。当如上定义的亚烷基连接在苯环的两个不同碳原子上时，它们与其所连的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环，并且可任选地被下文定义的一个或多个取代基取代。
术语“烯基”是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链一价烃链。优选的烯基为具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。其例子是乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等。如有必要，烯基可任选并且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“亚烯基”意指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链二价烃链。优选具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链亚烯基。其例子是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁二烯基等。如有必要，所述亚烷基可任选被1至4个以下所提到的取代基取代。当如上定义的亚烯基连接在苯环的两个不同碳原子上时，它们与其所连的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环(如，稠合的苯环)，并且可任选地被一个或多个下文定义的取代基取代。
术语“炔基”意指具有至少一个三键的直链或支链一价烃链。优选的炔基为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。其例子是2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。如有必要，炔基可任选并独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“环烷基”意指具有3至12个碳原子的、单环或二环单价饱和烃环，并且更优选具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。其例子是单环烷基和双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基等。如有必要，这些基团可任选并且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。环烷基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)稠合，并且稠合的饱和烃环和稠合的不饱和烃环可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“亚环烷基”意指具有3至12个碳原子的、单环或二环二价饱和烃环，并优选具有3至6个碳原子的单环饱和烃基。其例子是单环亚烷基和双环亚烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。如有必要，这些基团可任选并且独立地被以下提到的1至4个取代基取代。此外，亚环烷基可任选与饱和烃环或不饱和烃环(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)稠合，并且稠合的饱和烃环和不饱和烃环可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“环烯基”意指具有4至12个碳原子和至少一个双键的、单环或二环单价不饱和烃环。优选的环烯基为具有4至7个碳原子的单环不饱和烃基。其例子是单环烯基例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。如有必要，这些基团可任选并且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。此外，环烯基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)稠合，并且稠合的饱和烃环和不饱和烃环可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“环炔基”意指具有6至12个碳原子和至少一个三键的单环或二环不饱和烃环。优选的环炔基为具有6至8个碳原子的单环不饱和烃基。其例子为单环的炔基，如环辛炔基、环癸炔基。如有必要，这些基团可任选地被1至4个以下所提到的取代基取代。此外，环炔基可任选且独立地与饱和烃环或不饱和烃环(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)稠合，并且稠合的饱和烃环或不饱和烃环可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“芳基”意指具有6至10个碳原子的、单环或二环的单价芳族烃基。其例子为苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)。如有必要，这些基团可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。此外，芳基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)稠合，并且稠合的饱和烃环或不饱和烃环可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“不饱和单环杂环”意指含有1-4个杂原子(独立地选自氮原子、氧原子和硫原子)的不饱和烃环，并且优选的不饱和单环杂环为含有1-4个杂原子(独立地选自氮原子、氧原子和硫原子)的4元至7元饱和或不饱和的烃环。其例子是吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、
Figure BDA0000437622620000171
唑、异
Figure BDA0000437622620000172
唑、4，5-二氢
Figure BDA0000437622620000173
唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中，可以优选使用吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、
Figure BDA0000437622620000174
唑和噻唑。如有必要，“不饱和单环杂环”可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“不饱和稠合杂二环”意指由饱和或不饱和烃环与上述不饱和单环杂环稠合而构成的烃环，其中如有必要，所述饱和烃环和所述不饱和烃环在环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2。“不饱和稠合杂二环”包括，例如，苯并噻吩、吲哚、四氢苯并噻吩、苯并呋喃、异喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻唑、苯并
Figure BDA0000437622620000175
唑、吲唑、二氢异喹啉等。另外，“杂环”还包括其可能的N-或S-氧化物。
术语“杂环基”意指上文提及的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环的单价基团，以及上文提及的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环的饱和形式的单价基团。如有必要，杂环基可任选且独立地被1至4个以下所提到的取代基取代。
术语“烷酰基”意指甲酰基和由“烷基”与羰基键合而形成的基团。
术语“烷氧基”意指由“烷基”与氧原子键合形成的基团。
以上每个基团的取代基包括(例如)卤素原子(氟、氯、溴)、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基-羰基、烯氧基-羰基、炔氧基-羰基、环烷氧基-羰基、环烯基-氧基-羰基、环炔基-氧基-羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰氧基、烯基-羰氧基、炔基-羰氧基、环烷基-羰氧基、环烯基-羰氧基、环炔基-羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基。上述各基团都可任选被这些取代基取代。
此外，诸如卤代烷基、卤代低级烷基、卤代烷氧基、卤代低级烷氧基、卤代苯基或卤代杂环基之类的术语意指烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、苯基或杂环基(下文称为烷基等)分别被一个或多个卤素原子取代。优选的是被1至7个卤素原子取代的烷基等，并且更优选的是被1至5个卤素原子取代的烷基等。同样地，诸如羟烷基、羟基-低级烷基、羟基烷氧基、羟基-低级烷氧基和羟苯基之类的术语意指被一个或多个羟基取代的烷基等。优选的是被1至4个羟基取代的烷基等，并且更优选的是被1至2个羟基取代的烷基等。此外，诸如烷氧基烷基、低级烷氧基烷基、烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、烷氧基烷氧基、低级烷氧基烷氧基、烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、烷氧基苯基和低级烷氧基苯基之类的术语是指被一个或多个烷氧基取代的烷基等。优选的是被1至4个烷氧基取代的烷基等，并且更优选的是被1至2个烷氧基取代的烷基等。
单独使用或作为另一基团一部分的术语“芳烷基”和“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的上述烷基和烷氧基。
除非另有定义，否则用于本说明书中化学式定义的术语“低级”意指具有1至6个碳原子的直链或支链碳链。更优选地，该术语意指具有1至4个碳原子的直链或支链碳链。
术语“前药”意指酯或碳酸酯，其是通过将式I的化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂由常规方法反应以制备乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等所形成的。另外，前药还包括酯或酰胺，其是通过将式I的化合物的一个或多个羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等使用缩合剂由常规方法类似地形成。
式I的化合物的药学上可接受盐包括例如碱金属例如锂、钠、钾等的盐；带有碱土金属如钙、镁等的盐；带有锌或铝的盐；带有有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和脱氢枞胺的盐；带有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或带有有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙基磺酸(ethansulfonic acid)、乙磺酸、苯磺酸等的盐；或带有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明的化合物还包括立体异构体的混合物，或各纯的或基本上纯的异构体。例如，本化合物可任选在含有任何其中一个取代基的碳原子处具有一个或多个不对称中心。因此，式I的化合物可以对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式存在。当本化合物(I)含有双键时，本化合物可以几何异构体(顺式-化合物、反式-化合物)的形式存在，而当本化合物(I)含有不饱和键如羰基时，则本化合物可以互变异构体形式存在，并且本化合物还包括这些异构体或其混合物。在制备本化合物的过程中可使用外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式的起始化合物。当本化合物是以非对映异构体或对映异构体形式获得时，则它们可通过常规方法如色谱法或分级结晶法进行分离。
此外，本化合物(I)包括其分子内盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
本发明的经任选取代的不饱和单环杂环的例子包括可任选被1-5个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基，其中每个取代基还可任选被这些取代基所取代。
本发明的经任选取代的不饱和稠合杂二环的例子包括可任选被1-5个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基，其中每个取代基还可任选地被这些取代基所取代。
本发明的经任选取代的苯环的例子包括可任选地被1-5个取代基取代的苯环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基以及亚烯基，其中每个取代基还可任选地被这些取代基所取代。
此外，经任选取代的苯环的例子包括被亚烷基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环的苯环，还包括被亚烯基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环如稠合苯环的苯环。
经任选取代的不饱和单环杂环的优选例子包括可任选被1-3个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。
经任选取代的不饱和稠合杂二环的优选例子包括可任选被1-3个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。
经任选取代的苯环的优选例子包括可任选被1-3个取代基取代的苯环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烷氧基、亚烷基二氧基和亚烯基。
在本发明的另一个优选实施例中，经任选取代的不饱和单环杂环为可任选被1-3个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；
经任选取代的不饱和稠合杂二环为可任选被1-3个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基-氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；并且
经任选取代的苯环为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基。
其中上述每个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环及苯环上的取代基可进一步被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亚烷氧基、亚烷基二氧基、氧代基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。
在一个优选的实施例中，经任选取代的不饱和单环杂环为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；
经任选取代的不饱和稠合杂二环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；并且
经任选取代的苯环为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基、亚烷基及亚烯基；
其中上述每个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环及苯环上的取代基可进一步被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单或二-烷基氨甲酰基。
在另一个优选的实施例中，
(1)环A为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且
环B为各自可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基；
(2)环A为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基，并且
环B为各自可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；或
(3)环A为可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且
环B为各自可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；
其中上述每个位于环A和环B上的取代基可任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。
在本发明更优选的实施例中，环A和环B为：
(1)环A为可任选被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氧代基团取代的不饱和单环杂环，并且环B为(a)可任选被下列基团取代的苯环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的杂环基；(b)可任选被选自如下的基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、可以被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二低级烷基氨基取代的苯基；和可任选被选自如下的基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；或(c)可任选被选自如下的基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、可以被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二低级烷基氨基取代的苯基；和可任选被选自如下的基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；
(2)环A为可任选被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯基、或低级亚烯基取代的苯环，并且环B为(a)可任选被下列基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；苯基低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基、或氨基甲酰基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基、或氨基甲酰基取代的杂环基；(b)可任选被选自如下的基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、可以被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；和可任选被选自如下的基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；或
(3)环A为可任选被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或氧代基团取代的不饱和稠合杂二环，并且环B为(a)可任选被选自如下的基团取代的苯环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、可以被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；和可任选被选自如下的基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；(b)可任选被下列基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的杂环基；或(c)可任选被选自如下的基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、可以被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；和可任选被选自如下的基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基。
在另一个更优选的实施例中，Y为-CH2-且连接于环A的3位，而X则位于1位，环A为被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、苯基和低级亚烯基，并且环B为各自被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基、低级亚烷氧基苯基、单-或二-低级烷基氨基苯基、氨甲酰基苯基、单-或二-低级烷基氨甲酰基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基、单-或二-低级烷基氨基杂环基、氨甲酰基杂环基以及单-或二-低级烷基氨甲酰基。
在另一个更优选的实施例中，Y为-CH2-且连结于环A的3位，而X则位于1位，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，并且环B为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基和低级烷氧基杂环基。
此外，在另一优选的实施例中，Y为-CH2-且连接于环A的3位，而X则位于1位，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，并且环B为各自可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基以及低级烷氧基杂环基。
在本发明更优选的实施例中，X为碳原子且Y为-CH2-。
此外，在另一优选的实施例中，环A和环B为：
(1)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基和低级亚烯基，并且
环B为不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环，其各自可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、或氨基甲酰基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或氨基甲酰基取代的杂环基；和氧代基，
(2)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，并且
环B为可任选被1-3个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的杂环基；低级亚烷基，
(3)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环，其各自可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基；
(4)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、任选被低级烷氧基任选取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为可任选被1-3个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和低级亚烷基，或
(5)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环，其各自可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基。
在本发明另一个优选的实施例中，Y被连接在环A的3位上，相对于地X为1位，环A为可任选被下列基团取代的苯环：卤素原子、任选被卤素原子、低级烷氧基、或苯基取代的低级烷基，并且环B为可任选被1-3个取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环，所述取代基独立地选自卤素原子；任选被卤素原子或苯基取代的低级烷基；低级烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基。
在本发明另一个更优选的实施例中，Y被连接在环A的3位上，相对于地X为1位，环A为可任选被选自卤素原子、低级烷基、和氧代基的基团取代的不饱和单环杂环，并且环B为可任选被选自如下的基团取代的苯环：卤素原子；任选被卤素原子或苯基取代的低级烷基；低级烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷氧基取代的杂环基；和低级亚烷基。
不饱和单环杂环的优选例子包括5元或6元不饱和杂环，其含有1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。更具体地讲，优选为呋喃、噻吩、
Figure BDA0000437622620000301
唑、异唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异
Figure BDA0000437622620000303
唑、二氢吡啶和四唑。优选的不饱和稠合杂二环包括含有1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的9元或10元不饱和稠合杂环。更具体地讲，优选为吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻唑、苯并
Figure BDA0000437622620000304
唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩和二氢异喹啉。
在本发明更优选的实施例中，环A为可任选被选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和苯基，并且环B为选自下列基团的杂环：噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩和苯并噻唑，其中该杂环可任选被选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、噻吩基、卤代噻吩基、吡啶基、卤代吡啶基和噻唑基。
在另一优选的实施例中，Y为-CH2-，环A为选自下列基团的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：噻吩、二氢异喹啉、二氢异
Figure BDA0000437622620000305
唑、三唑、吡唑、二氢吡啶、二氢吲哚、吲哚、吲唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和异吲哚啉，其中该杂环可任选被选自下列基团的取代基取代：卤素原子、低级烷基和氧代基，并且环B为可任选被选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基。
在本发明的另一优选实施例中，环A为被卤素原子或低级烷基取代的苯环，并且环B为被苯基或杂环基取代的噻吩基，其中所述苯基和杂环基被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基的取代基取代。
此外，在本发明的另一方面，式(I)的化合物的优选例子包括这样的化合物，其中环A为
Figure BDA0000437622620000311
其中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b和R3b各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基，并且
环B为
Figure BDA0000437622620000312
其中R4a和R5a各自独立地为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；环亚烷基甲基；环烯基；环烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷基氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨基甲酰基；单-或二-烷基氨基甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、单-或二-烷基氨基、氨基甲酰基、或单-或二-烷基氨基甲酰基；或任选被下列基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、或单-或二-烷基氨基甲酰基，或R4a和R5a在其末端彼此键合以形成亚烷基；并且
R4b、R5b、R4c和R5c各自独立地为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；环亚烷基甲基；环烯基；环烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷基氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨基甲酰基；单-或二-烷基氨基甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、或单或二烷基氨基；或任选被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的杂环基；
更优选的是这样的化合物，其中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b和R3b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或苯基；
R4a和R5a各自独立地为氢原子；卤素原子；低级烷基；卤代低级烷基；苯基低级烷基；任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基；氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被下列基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨甲酰基，或R4a和R5a在其末端彼此键合以形成低级亚烷基；并且
R4b、R5b、R4c和R5c各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。
更优选的是这样的化合物，其中环B为
Figure BDA0000437622620000321
其中R4a为任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基；氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基取代的杂环基；并且
R5a为氢原子，或
R4a和R5a在其末端相互键合形成低级亚烷基。
更优选的是这样的化合物，其中环A为
Figure BDA0000437622620000331
其中R1a为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，并且R2a和R3a为氢原子；并且环B为
Figure BDA0000437622620000332
其中R4a为任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被下列基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基，并且R5a为氢原子，并且Y为-CH2-。
在更优选的实施例中，R4a为任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、或低级烷氧基取代的杂环基。
在本发明的另一优选实施例中，优选的化合物可由下式IA表示：
Figure BDA0000437622620000333
其中RA为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；其中RB为任选被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被1-3个选自如下的取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；并且RC为氢原子；或RB和RC合在一起为可以被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的稠合苯环。
在优选的实施例中，RA为卤素原子或低级烷基，RC为氢原子，并且RB为被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被1-3个选自如下的取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基。这些化合物的化学结构可由式(IA’)表示：
Figure BDA0000437622620000341
其中RA为卤素原子或低级烷基，环C为被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或任选被1-3个选自如下的取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、和单-或二-低级烷基氨基甲酰基。
在更优选的实施例中，环C为被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、和单-或二-低级烷基氨基；或被选自如下的取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、和卤代低级烷氧基。
在它们中，其中环C是被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；或是被卤素原子、氰基、低级烷基、或低级烷氧基取代的杂环的化合物是优选的。
优选的杂环基包括含有1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元杂环基，或含有1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的9元或10元杂环基。具体地讲，优选为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基和
Figure BDA0000437622620000353
唑基。
在更优选的实施例中，环C为被卤素原子或氰基取代的苯基，或被卤素原子取代的吡啶基。
在本发明的另一优选实施例中，优选的是这样的化合物，其中环A为
Figure BDA0000437622620000351
其中R1a为卤素原子、低级烷基、或低级烷氧基，并且R2a和R3a为氢原子；并且环B为
Figure BDA0000437622620000352
其中R4b和R5b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。
在本发明的另一方面，式I的化合物的优选例子包括由下式IB表示的化合物：
Figure BDA0000437622620000361
其中R8、R9和R10各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；和
由下式表示的基团：
Figure BDA0000437622620000362
为
Figure BDA0000437622620000363
其中R6a和R7a各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，并且R6b和R7b各自独立为氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基或烷氧基。
在由式IB表示的化合物中，更优选的是这样的化合物，其中R8、R9和R10各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，以及
由下式表示的基团：
Figure BDA0000437622620000371
为
Figure BDA0000437622620000372
其中R6a、R7a各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，或由下式表示的基团：
为
Figure BDA0000437622620000381
其中R6b和R7b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基。
在本发明的另一方面，式(I)的化合物的优选例子包括由下式IC表示的化合物：
Figure BDA0000437622620000382
其中环B’为经任选取代的苯环、经任选取代的不饱和单环杂环或经任选取代的不饱和稠合杂二环。
环B’优选的例子包括苯环和杂环，二者可以具有选自如下的一个或多个取代基：卤素原子；氰基；任选被卤素原子取代的低级烷基；任选被卤素原子取代的低级烷氧基；低级烷酰基；单-或二-低级烷基氨基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；单-或二-低级烷基氨基甲酰基；任选被选自如下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基；任选被选自如下的一个或多个取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、或单-或二-低级烷基氨基甲酰基；亚烷基；和氧代基。
环B’更优选的例子包括可以被选自如下的取代基取代的苯环：卤素原子；氰基；任选被卤素原子取代的低级烷基；任选被卤素原子取代的低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；任选被下列基团取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基；任选被下列基团取代的杂环基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基。
本发明的优选化合物可选自下列化合物组、其药学上可接受的盐以及其前药：
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯。
本发明的特别优选的化合物包括：
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其药学上可接受的盐，或其前药；和
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，或其药学上可接受的盐，或其前药。
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
AcOEt               =    乙酸乙酯
CPME                =    环戊基甲基醚
DI(水)              =    去离子(水)
DMAP                =    4-二甲基氨基吡啶
HPLC                =    高压液相色谱
IPA                 =    异丙醇
2-Me-THF            =    2-甲基-四氢呋喃
MPLC                =    中压液相色谱
MTBE                =    甲基叔丁基醚
n-BuLi              =    正丁基锂
n-Bu2Ｏ             =    二-(正丁基)醚
Pd／C               =    钯碳
Pd(OAc)2／Et3SiH    =    醋酸钯和三乙基硅烷
RaNi                =    
Figure BDA0000437622620000401
镍(铝镍合金)
RBF                 =    圆底烧瓶
TEA                 =    三乙胺
THF                 =    四氢呋喃
TMEDA               =    四甲基乙二胺
TMS                 =    三甲基甲硅烷基
TMSBr               =    三甲基溴硅烷
TMSCH2              =    三甲基甲硅烷基-CH2-
除非另外指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，根据本文描述的方法制备的产物(更具体地讲，式(I)的化合物，优选式(I-S)的化合物，或式(I-K)的化合物)以分离的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的”应指在该分离的化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)的化合物的方法，其中式(I-S)的化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)的化合物的方法，其中式(I-K)的化合物为基本上纯的。
除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上无对应的盐形式”在用于描述式(I)的化合物时，应意指在分离的式(I)碱中对应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)的化合物的方法，其中式(I-S)的化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)的化合物的方法，其中式(I-K)的化合物基本上无对应的盐形式。
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”、“进行治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或异常的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行施治和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或异常。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)降低一种或更多种症状的频率；(b)减少一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和／或(d)延缓或避免疾病或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的异常、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的异常、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述异常、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的异常或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展异常、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经历和／或表现出须治疗和／或须预防的疾病或异常的至少一种症状。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
本发明的式(I)的化合物显示出极佳的对钠依赖性葡萄糖转运蛋白的抑制活性，和极佳的血糖降低作用。因此，本发明化合物可用于治疗以下疾病或延缓其发展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。特别是，本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病(1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变)或肥胖症，或可用于治疗饭后高血糖症。
本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可口服或在肠胃外施用，并且可以适当的药物制剂形式使用。用于口服的适当药物制剂包括，例如，固体制剂例如片剂、颗粒剂、胶囊、粉末等，或者溶液制剂、悬浮液制剂、或乳液制剂等。用于非肠道给药的适当药物制剂包括例如，栓剂；使用注射用蒸馏水、生理盐水溶液或葡萄糖水溶液的注射制剂和静脉滴注制剂；或吸入剂制剂。
本发明式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可根据施用途径、患者的年龄、体重、状况或待治疾病的类型及严重性而变化，并且通常在约0.01至300mg／kg／天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.1至50mg/kg/天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.1至30mg／kg/天的范围内，或其中的任何量或范围。
如有必要，可将式I的化合物与一种或多种其他抗糖尿病剂、一种或多种用于治疗糖尿病并发症的药剂，和／或一种或多种用于治疗其他疾病的药剂联合使用。本化合物和这些其他药剂可以同一剂型，或以单独口服剂型或通过注射施用。
其他抗糖尿病剂包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖症剂(包括胰岛素、胰岛素促泌剂、或胰岛素增敏剂)、或其他具有不同于SGLT抑制的作用机制的抗糖尿病剂，并且优选可使用1、2、3或4种这些其他抗糖尿病剂。其具体例子为双胍类化合物、磺酰脲类化合物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂(如，噻唑烷二酮类化合物)、PPARα／γ双激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈(mitiglinide)的化合物和／或那格列奈(nateglinide)的化合物，以及胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、RXR调节剂和／或葡萄糖6-磷酸酶抑制剂。
用于治疗其他疾病的药剂包括，例如，抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥状硬化剂和／或降血脂剂。
如有必要，可将式I的SGLT抑制剂与用于治疗糖尿病并发症的药剂联合使用。这些药剂包括(例如)PKC抑制剂和／或ACE抑制剂。
这些药剂的剂量可依患者的年龄、体重和状况以及给药途径、剂型等而异。
这些药物组合物可以(例如)片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的剂型经口施用，或以注射制剂形式非肠道施用，或经鼻内施用，或以透皮贴剂的形式施用给哺乳动物(包括人、猿、狗等)。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在适当的条件下进行，以提供期望的产物。
本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果某试剂或某类试剂(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中被提及，则应独立地选择各试剂以用于每个反应步骤，并且各试剂可以彼此相同也可以不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
适当的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可以合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和／或测量条件所致的近似值。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。适当的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲苯磺酸根等，优选的离去基团为卤素，例如Br、Cl或I。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和／或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团手段来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(有机化学中的保护基团，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版，1973年)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。适当的氮保护基团包括但不限于含氨基甲酸酯类，即由式-C(O)O-R表示的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2=CH-CH2-等；含酰胺，即由式-C(O)-R’表示的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三氟甲基等；含N-磺酰衍生物，即由式-SO2-R”表示的基团，其中R”为(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2,3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他适当的氮保护基团可以在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，JohnWiley & Sons，1991年)的文献中找到。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氧保护基团”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子免于参与反应并可在反应后容易除去的基团。适当的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他适当的氧保护基团可以在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Johm Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成 中的保护基团，John Wiley & Sons，1991年)的文献中找到。
如果制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和／或(＋)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本领域技术人员将认识到，在本文描述的任意方法中，式(I)的化合物上的反应性取代基，如羟基、氧代基、羧基等优选根据已知方法在沿着合成路线的适当点进行保护并随后去保护。
本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，如下文流程1中所示。
Figure BDA0000437622620000461
方案1
因此，使适当取代的式(V)的化合物，其中LG1为适当选择的离去基团例如溴、碘等，优选地LG1为溴或碘，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与
适当选择的锌盐例如二溴化锌(ZnBr2)、二碘代锌(ZnI2)、二三氟甲磺酸锌等的混合物，优选ZnBr2反应；或者与卤化锌的胺复合物例如吡啶溴化锌复合物、N-甲基吗啉溴化锌复合物等反应；其中锌盐或卤化锌的胺复合物的存在量优选在约0.33至约3.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.33至约1.0摩尔当量的范围内，更优选存在量为约0.5摩尔当量；并且适当选择的有机锂试剂例如三甲基甲硅烷基甲基锂、正己基锂、仲丁基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选正己基锂或正丁基锂；其中所述有机锂试剂优选以约0.5至约2.0摩尔当量范围内的量存在，优选以约1.0至约1.2摩尔当量范围内的量存在；
在适当选择的第一烃类溶剂中，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；优选在小于约室温的温度下，更优选在约-78℃至约室温范围内的温度下；更优选在约0℃的温度下；以生成相应的式(VI)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂。优选地，式(VI)的化合物是未分离的。
在本发明的一个实施例中，所述锌盐为ZnBr2，并且所述有机锂试剂为正丁基锂。在本发明的另一个实施例中，锌盐与有机锂试剂的摩尔比为约1：2。在本发明的另一个实施例中，锌盐和有机锂试剂是预混合的；优选持续约1至约2小时的时间。
已经发现：(a)预混合锌盐和有机锂试剂以及(b)将式(V)的化合物加入到预混合的锌盐和有机锂试剂中，改善了制备式(VII)的化合物的反应条件。更具体地讲，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的混合物允许在约0℃的温度下制备式(VI)的化合物。更高的温度是优选的，特别是用于大规模生产。另外，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的混合物导致式(IX)的化合物的产率得以改善。
向式(VI)的化合物和锌盐的混合物中掺入适当选择的第一醚类溶剂例如二乙醚、二异丙醚、二正丁基醚、MTBE、环戊基甲基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；其中第一醚类溶剂优选以约5体积％至约15体积％(相对于第一烃类溶剂和第一醚类溶剂的总体积)范围内的量或其中的任意量或范围的量存在；优选以约7％至约10％范围内的量或其中的任意量或范围；更优选以约8％至约9％范围内的量或其中的任意量或范围；(以最小化不期望的副产物的形成，更具体地讲以最小化式(U)的化合物的形成
Figure BDA0000437622620000471
以生成相应的式(VII)的化合物，其中M2为相应的反应性锌物质，其化合物是未分离的。
有理论认为，当在之前的反应步骤中使用的锌盐是ZnBr2时，则在式(VII)的化合物中，M2可以包括ZnBr；当在之前的反应步骤中使用的锌盐可以包括ZnI2时，则在式(VII)的化合物中，M2为ZnI；当在之前的反应步骤中使用的锌盐是二三氟甲磺酸锌时，则在式(VII)的化合物中，M2可以包括三氟甲磺酸锌。此时，式(VII)的中间体没有被分离或者被完全表征(特别是在鉴定M2基团方面)。
还有理论认为，将适当选择的第一醚类溶剂掺入式(VI)的化合物和锌盐优选溴化锌的混合物，导致锌盐的螯合。螯合的溴化锌然后与式(VI)的化合物反应以生成相应的式(VII)的化合物。
使式(VII)的化合物与适当取代的式(VIII)的化合物反应，其中LG2为适当选择的离去基团，例如溴、氯、碘等，优选为溴；并且其中每个Z独立地为适当选择的氧保护基团，例如Z可以选自苄基、苯甲酰基、新戊酰基、异丁酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、丙酰基等，优选地，每个Z保护基团是相同的，更优选地，每个Z是新戊酰基，已知化合物或通过已知方法制备的化合物；其中，式(VIII)的化合物优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约0.8至约1.25摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约1.0至约1.1摩尔当量的量存在；
任选地，在适当选择的第二醚类溶剂和适当选择的第二烃类溶剂的混合物中，其中第二醚类溶剂为例如，二乙基醚、二正丁基醚、MTBE、2-甲基-THF、二异丙基醚、环戊基甲基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；并且其中第二烃类溶剂为例如，甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；(在一个实施例中，第二醚类溶剂和第二烃类溶剂分别与第一醚类溶剂和第一烃类溶剂是相同的)；
在约室温至约回流温度范围内的温度下，更优选在约60℃至约95℃范围内的温度下；以生成相应的式(IX)的化合物。
优选地，将式(VIII)的化合物，以适当选择的第二烃类溶剂，更优选适当选择的第二芳香烃，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，更优选甲苯中的溶液形式；加入到式(VII)的化合物在适当选择的非THF的第二醚类溶剂的溶液中，所述第二醚类溶剂例如二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基-THF、MTBE、环戊基甲基醚(CPME)、二正丁基醚等，更优选CPME或二正丁基醚，更优选二正丁基醚。优选地，最终的溶剂混合物以第二醚类溶剂：第二烃类溶剂为约1∶1至约1∶3的体积比存在。
根据已知的方法将式(IX)的化合物脱保护；以生成相应的式(I)的化合物。例如，如果每个Z为新戊酰基，则式(IX)的化合物可通过与适当选择的醇盐或氢氧化物碱如甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂等，在适当选择的溶剂如甲醇、乙醇等中反应而脱保护；以生成相应的式(I)的化合物。
本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团Z，可将其他试剂用于该去保护步骤，此类其他试剂包括但不限于Pd／C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2／Et3SiH、RaNi、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等。
优选根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱色谱来分离式(I)的化合物。进一步优选根据已知的方法，例如通过重结晶来纯化式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)的化合物的方法，如下文流程2所示。
Figure BDA0000437622620000491
Figure BDA0000437622620000501
方案2
因此，使适当取代的式(V-S)的化合物，其中LG1为适当选择的离去基团例如溴、碘等，优选地LG1为溴或碘，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与
适当选择的锌盐例如二溴化锌(ZnBr2)、二碘代锌(ZnI2)、二三氟甲磺酸锌等的混合物，优选ZnBr2反应；或者与卤化锌的胺复合物例如吡啶溴化锌复合物、N-甲基吗啉溴化锌复合物等反应；其中锌盐或卤化锌的胺复合物的存在量优选在约0.33至约3.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.33至约1.0摩尔当量的范围内，更优选存在量为约0.5摩尔当量；并且适当选择的有机锂试剂例如三甲基甲硅烷基甲基锂、正己基锂、仲丁基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选正己基锂或正丁基锂；其中所述有机锂试剂优选以约0.5至约2.0摩尔当量范围内的量存在，优选以约1.0至约1.2摩尔当量范围内的量存在；
在适当选择的第一烃类溶剂中，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；优选在小于约室温的温度下，更优选在约-78℃至约室温范围内的温度下；更优选在约0℃的温度下；以生成相应的式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂。优选地，式(VI-S)的化合物是未分离的。
在本发明的一个实施例中，所述锌盐为ZnBr2，并且所述有机锂试剂为正丁基锂。在本发明的另一个实施例中，锌盐与有机锂试剂的摩尔比为约1：2。在本发明的另一个实施例中，锌盐和有机锂试剂是预混合的；优选持续约1至约2小时的时间。
已经发现：(a)预混合锌盐和有机锂试剂以及(b)将式(V-S)的化合物加入到预混合的锌盐和有机锂试剂中，改善了制备式(VII-S)的化合物的反应条件。更具体地讲，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的溶液允许在约0℃的温度下制备式(VI-S)的化合物。更高的温度是优选的，特别是用于大规模生产。另外，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的混合物导致式(IX-S)的化合物的产率得以改善。
向式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物中掺入适当选择的第一醚类溶剂例如二乙醚、二异丙醚、二正丁基醚、MTBE、环戊基甲基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；其中第一醚类溶剂优选以约5体积％至约15体积％(相对于第一烃类溶剂和第一醚类溶剂的总体积)范围内的量或其中的任意量或范围内的量存在；优选以约7％至约10％范围内的量或其中的任意量或范围；更优选以约8％至约9％范围内的量或其中的任意量或范围；(以最小化不期望的副产物的形成，更具体地讲以最小化式(U-S)的化合物的形成
Figure BDA0000437622620000511
也被称为2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基苄基)噻吩)；
以生成相应的式(VII-S)的化合物，其中M2为相应的反应性锌物质，其化合物是未分离的。
有理论认为，当在之前的反应步骤中使用的锌盐为ZnBr2时，则在式(VII-S)的化合物中，M2可以包括ZnBr；当在之前的反应步骤中使用的锌盐为ZnI2时，则在式(VII-S)的化合物中，M2为ZnI；当在之前的反应步骤中使用的锌盐是二三氟甲磺酸锌时，则在式(VII-S)的化合物中，M2可以包括三氟甲磺酸锌。此时，式(VII)的中间体没有被分离或者被完全表征(特别是在鉴定M2基团方面)。
还有理论认为，将适当选择的第一醚类溶剂掺入式(VI-S)的化合物和锌盐优选溴化锌的混合物，导致锌盐的螯合。螯合的溴化锌然后与式(VI-S)的化合物反应以生成相应的式(VII-S)的化合物。
使式(VII-S)的化合物与适当取代的式(VIII-S)的化合物反应，其中LG2为适当选择的离去基团，例如溴、氯、碘等，优选为溴；并且其中每个Z独立地为适当选择的氧保护基团，例如Z可以选自苄基、苯甲酰基、新戊酰基、异丁酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、丙酰基等；优选地，每个Z保护基团是相同的，更优选地，每个Z是新戊酰基，已知化合物或通过已知方法制备的化合物；其中，式(VIII-S)的化合物优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约0.8至约1.25摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约1.0至约1.1摩尔当量的量存在；
任选地，在适当选择的第二醚类溶剂和适当选择的第二烃类溶剂的混合物中，其中第二醚类溶剂为例如，二乙基醚、二正丁基醚、MTBE、2-Me-THF、环戊基甲基醚、二异丙基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；并且其中第二烃类溶剂为例如，甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；(在一个实施例中，第二醚类溶剂和第二烃类溶剂分别与第一醚类溶剂和第一烃类溶剂是相同的)；
在约室温至约回流温度范围内的温度下，更优选在约60℃至约95℃范围内的温度下；以生成相应的式(IX-S)的化合物。
优选地，将式(VIII-S)的化合物，以适当选择的第二烃类溶剂，更优选适当选择的第二芳香烃，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，更优选甲苯中的溶液形式；加入到式(VII)的化合物在适当选择的非THF的第二醚类溶剂的溶液中，所述第二醚类溶剂例如二异丙基醚、1，4-二氧杂环己烷、2-甲基-THF、MTBE、环戊基甲基醚(CPME)、二正丁基醚等，更优选CPME或二正丁基醚，更优选二正丁基醚。优选地，最终的溶剂混合物以第二醚类溶剂：第二烃类溶剂为约1：1至约1：3的体积比存在。
根据已知的方法将式(IX-S)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-S)的化合物。例如，如果每个Z为新戊酰基，则式(IX-S)的化合物可通过与适当选择的醇盐或氢氧化物碱如甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂等，在适当选择的溶剂如甲醇、乙醇等中反应而脱保护；以生成相应的式(I-S)的化合物。
本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团Z，可将其他试剂用于该去保护步骤，此类其他试剂包括但不限于Pd／C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2／Et3SiH、RaNi、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等。
优选根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱色谱来分离式(I-S)的化合物。进一步优选根据已知的方法，例如通过重结晶来纯化式(I-S)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)的化合物的方法，如下面方案3中所示。
Figure BDA0000437622620000531
方案3
因此，使适当取代的式(V-K)的化合物，其中LG1为适当选择的离去基团例如溴、碘等，优选地LG1为溴或碘，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与
适当选择的锌盐例如二溴化锌(ZnBr2)、二碘代锌(ZnI2)、二三氟甲磺酸锌等的混合物，优选ZnBr2反应；或者与卤化锌的胺复合物例如吡啶溴化锌复合物、N-甲基吗啉溴化锌复合物等反应；其中锌盐或卤化锌的胺复合物的存在量优选在约0.33至约3.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.33至约1.0摩尔当量的范围内，更优选存在量为约0.5摩尔当量；并且适当选择的有机锂试剂例如三甲基甲硅烷基甲基锂、正己基锂、仲丁基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选正己基锂或正丁基锂；其中所述有机锂试剂优选以约0.5至约2.0摩尔当量范围内的量存在，优选以约1.0至约1.2摩尔当量范围内的量存在；
在适当选择的第一烃类溶剂中，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；优选在小于约室温的温度下，更优选在约-78℃至约室温范围内的温度下；更优选在约0℃的温度下；以生成相应的式(VI-K)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂。优选地，式(VI-K)的化合物是未分离的。
在本发明的一个实施例中，所述锌盐为ZnBr2，并且所述有机锂试剂为正丁基锂。在本发明的另一个实施例中，锌盐与有机锂试剂的摩尔比为约1：2。在本发明的另一个实施例中，锌盐和有机锂试剂是预混合的；优选持续约1至约2小时的时间。
已经发现：(a)预混合锌盐和有机锂试剂以及(b)将式(V-K)的化合物加入到预混合的锌盐和有机锂试剂中，改善了制备式(VII-K)的化合物的反应条件。更具体地讲，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的溶液允许在约0℃的温度下制备式(VI-K)的化合物。更高的温度是优选的，特别是用于大规模生产。另外，使用预混合的锌盐和有机锂试剂的混合物导致式(IX-K)的化合物的产率得以改善。
向式(VII-K)的化合物和锌盐的混合物中掺入适当选择的第一醚类溶剂例如二乙醚、二异丙醚、二正丁基醚、MTBE、环戊基甲基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；其中第一醚类溶剂优选以约5体积％至约15体积％(相对于第一烃类溶剂和第一醚类溶剂的总体积)范围内的量或其中的任意量或范围内的量存在；优选以约7％至约10％范围内的量或其中的任意量或范围；更优选以约8％至约9％范围内的量或其中的任意量或范围；(以最小化不期望的副产物的形成，更具体地讲以最小化式(U-K)的化合物的形成
Figure BDA0000437622620000551
也被称为5-(5-(2-氯苄基)噻吩-2-基)-2-氟代吡啶)；
以生成相应的式(VII-K)的化合物，其中M2为相应的反应性锌物质，其化合物是未分离的。
有理论认为，当在之前的反应步骤中使用的锌盐是ZnBr2时，则在式(VII-K)的化合物中，M2可以包括ZnBr；当在之前的反应步骤中使用的锌盐是ZnI2时，则在式(VII-K)的化合物中，M2可以包括ZnI；当在之前的反应步骤中使用的锌盐是二三氟甲磺酸锌时，则在式(VII-K)的化合物中，M2可以包括三氟甲磺酸锌。此时，式(VII-K)的中间体没有被分离或者被完全表征(特别是在鉴定M2基团方面)。
还有理论认为，将适当选择的第一醚类溶剂掺入式(VI-K)的化合物和锌盐优选溴化锌的混合物，导致锌盐的螯合。螯合的溴化锌然后与式(VI-K)的化合物反应以生成相应的式(VII-K)的化合物。
使式(VII-K)的化合物与适当取代的式(VIII-S)的化合物反应，其中LG2为适当选择的离去基团，例如溴、氯、碘等，优选为溴；并且其中每个Z独立地为适当选择的氧保护基团，例如Z可以选自苄基、苯甲酰基、新戊酰基、异丁酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、丙酰基等；优选地，每个Z保护基团是相同的，更优选地，每个Z是新戊酰基，已知化合物或通过已知方法制备的化合物；其中，式(VIII)的化合物优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约0.8至约1.25摩尔当量范围内或其中任意量或范围的量存在，更优选以约1.0至约1.1摩尔当量的量存在；
任选地，在适当选择的第二醚类溶剂和适当选择的第二烃类溶剂的混合物中，其中第二醚类溶剂为例如，二乙基醚、二正丁基醚、MTBE、2-Me-THF、环戊基甲基醚、二异丙基醚等，优选二正丁基醚或环戊基甲基醚；并且其中第二烃类溶剂为例如，甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，优选甲苯；(在一个实施例中，第二醚类溶剂和第二烃类溶剂分别与第一醚类溶剂和第一烃类溶剂是相同的)；
在约室温至约回流温度范围内的温度下，更优选在约60℃至约95℃范围内的温度下；以生成相应的式(IX-K)的化合物。
优选地，将式(VIII-S)的化合物，以适当选择的第二烃类溶剂，更优选适当选择的第二芳香烃，例如甲苯、二甲苯、氟代苯、氯代苯、三氟甲苯等，更优选甲苯中的溶液形式；加入到式(VII-K)的化合物在适当选择的非THF的第二醚类溶剂的溶液中，所述第二醚类溶剂例如二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基-THF、MTBE、环戊基甲基醚(CPME)、二正丁基醚等，更优选CPME或二正丁基醚，更优选二正丁基醚。优选地，最终的溶剂混合物以第二醚类溶剂：第二烃类溶剂为约1：1至约1：3的体积比存在。
根据已知的方法将式(IX-K)的化合物脱保护；生成相应的式(I-K)的化合物。例如，如果每个Z为新戊酰基，则式(IX-K)的化合物可通过与适当选择的醇盐或氢氧化物碱如甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂等，在适当选择的溶剂如甲醇、乙醇等中反应而脱保护；以生成相应的式(I-K)的化合物。
本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团Z，可将其他试剂用于该去保护步骤，此类其他试剂包括但不限于Pd／C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2／Et3SiH、RaNi、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等。
优选根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱色谱来分离式(I-K)的化合物。进一步优选根据已知的方法，例如通过重结晶来纯化式(I-K)的化合物。
本发明还包括含有根据本文所述的任意方法制备的化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如经口施用、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，适当的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施药，载体通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用水性载体连同适当的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如经口施用或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，适当的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用适当的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单位剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)可含有约0.01至约1,000mg，或其中的任何量或范围，并且可以约0.01至约300mg／kg/天，或其中的任何量或范围，优选约0.1至约50mg／kg/天，或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌内注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体制剂组合物细分成含有0.1至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬剂的适当分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的疾病的方法也可用包含任意本文所定义的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。药物组合物可以含有介于约0.01mg和约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选介于约10和约500mg之间或其中任何量或范围的化合物，并且可以构成为任何适用于所选给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用适当的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂给药。以透皮递送体系的形式给药，在整个给药方案中剂量给药将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将适当的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适当的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有适当的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据本文所述的任意方法制备的作为活性成分的化合物与药用载体紧密混合，取决于期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。适当的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如Pharmaceutical Dosage FormS：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes1-3，edited by Lieberman et al(药物剂型之片剂(第二修订增发版)，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes1-2，edited by Avis et al(药物剂型之肠胃外药物，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes1-2，edited by Lieberman et al(药物剂型之分散体系，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。
只要需要治疗本发明方法中所述的疾病，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用适当的、已知的且普遍接受的细胞和／或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。
本领域技术人员还会认识到，人体临床试验(包括在健康患者和／或患有给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆料等。
实例1
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的具有机械搅拌器的250mL RBF中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(22.20mmol；9.06g)溶于干燥并脱气的甲苯(37.00mL；32.23g)／二乙醚(37.00mL；26.24g)的混合物中。在强力搅拌下冷却至-50℃(异丙醇＋干冰浴)后，将(三甲基甲硅烷基)甲基锂(1M戊烷溶液，37.00mL)滴加至该非均相混合物中。在结束添加后30分钟，通过采样来检验转化率并根据需要添加额外的(三甲基甲硅烷基)甲基锂。15分钟后，将二溴化锌(22.20mmol；5.00g)(得自Aldrich的超干固体)以一份添加并让所得的混合物用1小时升温至25℃。在室温下搅拌1小时后，在减压(400mmHg)下在15℃蒸发二乙醚和戊烷。最后，将溶于脱气的甲苯(18.50mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(10.72g，18.50mmol)在10分钟内滴加并且将所得混合物在75℃下加热21小时。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，100mL)和乙酸乙酯(150mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(100mL)洗涤两次并用盐水(100mL)洗涤一次。此后将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而得到澄清的褐色油状物。油状物通过MPLC纯化(管状柱：330g SiO2，溶剂体系：95／5至85／15的庚烷／AcOEt)以生成标题化合物，三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单独异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例2
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氧-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000621
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的25mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(1.99mmol；813.71mg)溶于干燥的环戊基甲基醚(CPME)(7.2mL)中。在强力搅拌下冷却至-50℃(乙腈＋干冰)后，将正己基锂(2.3M己烷溶液，966.31μL)滴加至该混合物。15分钟后，将二溴化锌(996.50μL；2M CPME溶液)加入并用1.5小时让所得的混合物升温至15℃。然后用10分钟滴加溶解于脱气CPME(1.81mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(1.05g，1.81mmol)，将所得的混合物在85℃下加热过夜。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例3
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000631
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的25mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(1.90mmol；775mg)溶于甲苯(3.45mL)／二乙醚(3.45mL)。在强力搅拌下冷却至-50℃(乙腈＋干冰)后，将正己基锂(2.3M己烷溶液，920.29μL)滴加至该混合物。15分钟后，将二溴化锌(2.07mmol；466mg)以一份添加并让所得的混合物用1.5小时升温至15℃。然后将所得的混合物冷却至0℃，并滴加(三甲基甲硅烷基)甲基锂(1M戊烷溶液，1.9mL)。1小时后，在15℃减压(400mmHg)下蒸发二乙醚和己烷。然后用10分钟滴加溶解于脱气甲苯(1.73mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(1.73mmol；1.00g)，并将所得的混合物在85℃下加热过夜。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例4
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-（（5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，５-三基酯
Figure BDA0000437622620000641
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的25mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(1.58mmol；643mg)溶于甲苯(2.86mL)／2-甲基四氢呋喃(2.86mL)。在强力搅拌下冷却至-50℃(乙腈＋干冰)后，将正己基锂(2.3M己烷溶液；764μL)滴加至该混合物。15分钟后，将溶解于2-甲基四氢呋喃(859μL)中的二溴化锌(1.72mmol；387mg)以一份添加并让所得的混合物用1.5小时升温至15℃。然后用10分钟滴加溶解于脱气甲苯(1.43mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(1.43mmol；830mg)，并将所得的混合物在85℃下加热过夜。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1HNMR谱相符合。
实例5
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-（3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
Figure BDA0000437622620000651
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的25mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(1.90mmol；775mg)溶于甲苯(3.45mL)／二乙醚(3.45mL)。在强力搅拌下冷却至-50℃(乙腈＋干冰)后，将正己基锂(2.3M己烷溶液，920μL)滴加至该混合物。15分钟后，将三溴化锌(2.07mmol；466mg)以一份添加并让所得的混合物用1.5小时升温至15℃。1小时后，在15℃减压(400mmHg)下蒸发二乙醚和己烷。然后用10分钟滴加溶解于脱气甲苯(1.73mL)中的2,3,4,6-四(2,2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(1.73mmol；1.00g)，并将所得的混合物在50℃下加热2天。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例6
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000661
室温下，在干燥的并且在氩气气氛下的25mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(2.60mmol；1.06g)溶于甲苯(4.73mL)／甲氧基环戊烷(4.73mL)。在有力搅拌下冷却至-50℃(乙腈＋干冰)后，将正己基锂(2.3M己烷溶液，1.26mL)滴加至该混合物。15分钟后，滴加溶解于干甲氧基-环戊烷(1.40mL)中的二溴化锌(2.84mmol；639mg)并让所得的混合物用1小时升温至15℃。然后用10分钟滴加溶解于脱气甲苯(2.36mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(2.36mmol；1.37g)，并将所得的混合物在75℃下加热2天。在冷却至室温后，添加氯化铵(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)的水溶液。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例7
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000671
室温下，在氩气气氛下的50mL Schlenk反应器中，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(2.45mmol；1.00g)溶于正丁基醚(980μL)／甲苯(8.8mL)。然后将温度降低至-60℃。滴加正己基锂(2.3M的己烷溶液，1.20mL)。2小时后，在-60℃下将二溴化锌(607mg)以一份添加。让所得的混合物用2小时缓慢升温至10℃。在10℃下，用1分钟加入溶解于甲苯(2.69mL)中的2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(2.69mmol；1.56g)，并将温度升至50℃过夜。将混合物的温度升高至60℃，保持1小时并最终在70℃保持2天。冷却至室温后，加入氯化铵水溶液(1M，10mL)和乙酸乙酯(15mL)。搅拌10分钟后，分离两相，将有机层用水(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤一次。将有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发掉溶剂而产生澄清的褐色油状物，通过定量HPLC测定其含有标题化合物三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的单种异构体。1H NMR谱与以前测量的该标题化合物的1H NMR谱相符合。
实例8
四(2，2-二甲基丙酸)-(2R，3R，4S，5R，6R)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡 喃-2，3，4，5-四基酯
在氮气下将D-葡萄糖(25.0g，0.139mol)悬浮于无水二氯甲烷(416mL)中并在室温下将所得的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃并搅拌10分钟。然后伴随搅拌，用约10-15分钟向所得的混合物滴加TEA(154.7mL)；然后以一份添加DMAP(1.25g，0.0102mol)。用30分钟，在0℃下向所得的混合物添加用二氯甲烷(83mL)稀释的新戊酰氯(136mL)。移除冰浴，将所得的混合物在室温下搅拌20小时。然后将所得的混合物倾注于二氯甲烷(500mL)和盐酸(1.5M，375mL)中，分离所得的两相。将有机层用碳酸氢钠溶液(500mLDI水中，550g，1N)洗涤，然后蒸发至小体积。向所得的残余物添加乙醇(95％，240mL)，将该混合物加热至回流温度以产生均相混合物。将所得的混合物冷却至0℃，导致形成白色晶体，将该晶体过滤并在室温下真空干燥过夜，以产生标题化合物。
实例9
三(2，2-二甲基丙酸)-(2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H- 吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000691
在氮气下将四(2，2-二甲基丙酸)-(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2,3，4，5-四基酯(10.0g，16.65mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中并在室温下搅拌5分钟。然后向该混合物添加溴化锌(0.76g，3.33mmol)，将所得的黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后用15-20分钟向该混合物添加用二氯甲烷(10mL)稀释的三甲基溴硅烷(10.2g，66.58mmol)，将所得的混合物在室温下搅拌24小时。将所得的混合物过滤以除去固体并将滤液冷却至0℃。然后向该冷却的滤液添加碳酸氢钠溶液(132g，在120mL水中)至最终pH在7-8的范围内。分离所得的两相，将有机层用水(120mL)洗涤，将合并的水层蒸发至小体积。向所得的残余物添加IPA(39.3g)，将该混合物加热至溶解。将所得的混合物冷却至0℃，导致形成白色晶体，将该晶体过滤并在室温下真空干燥过夜，以产生标题化合物。
实例10
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，３S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000701
步骤A：芳基锂混合物的制备
在氩气氛下将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)噻吩(12.81g，31.37mmol)置于干燥的Schlenk管中。在不搅拌的情况下通过注射器添加无水甲苯(15.7mL)和无水CPME(9.4mL)，将所得的混合物冷却至-45℃，然后搅拌。然后用约5-10分钟，向所得的冷混合物添加正己基锂(14.3g，32.94mmol)(作为己烷(14.3mL)中的2.5M溶液)；并用1小时将混合物升温至-25℃。
步骤B：标题化合物的制备
在Schlenk管中在无水CPME(18.6mL)中，将溴化锌(3.88g，17.25mmol)和溴化锂(2.72g，34.50mmol)于200℃下真空干燥。然后在-25℃下通过插管将该混合物添加至该芳基锂混合物(如上面步骤A中所述制备)，让所得的混合物用1小时升温至0℃。然后向所得的混合物添加无水甲苯(31.4mL)中的三(2，2-二甲基丙酸)-(2R,3R,4S，5R,6R)-2-溴-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(20.0g，34.50mmol)。移除冰浴，将所得的混合物在室温下搅拌30分钟；然后加热至65℃，保持48小时。将所得的悬浮液滤过玻璃料过滤器，用甲苯(20mL)冲洗并用1N氯化铵溶液(100mL)和水(100mL)洗涤滤液。蒸除甲苯至小体积。将甲醇(157mL)添加至所得的残余物，将该混合物冷却至0℃，导致形成晶体，将该晶体过滤并在40℃下真空干燥过夜，产生标题化合物。产率：18.30g，75％。
实例11
(2S，３R，４R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟 甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000437622620000711
在室温下将三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(39.0g，50.0mmol)悬浮于甲醇(150mL)中。添加甲醇钠溶液(9.3mL)并将所得的悬浮液在室温下搅拌，加热至60℃16小时，然后冷却。然后向所得的黄色溶液添加水(50mL)并给标题化合物添加晶种。再添加一份水(50mL)，将混合物在0℃下搅拌1小时，导致形成沉淀物，通过过滤收集沉淀物以得到标题化合物。产率：20.00g，90％。
实例12
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-（（5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟 甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000437622620000712
步骤A：偶合至三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基) 噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-（（新戊酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基 酯
在干燥的氮气流下，将具有塔顶搅拌器的夹套反应器在100℃下加热16小时，然后在氮气流下冷却至～20℃。然后在氮气下，向反应器充入ZnBr2(10g，44.45mmol，0.55eq)和甲苯(264mL，8V)；并将所得混合物搅拌5分钟。然后在氮气下，在～20℃下以一份添加n-BuLi2.3M的庚烷溶液(84.87mmol，1.05eq.)。将所得混合物搅拌2小时，然后在30分钟内冷却至0℃。在氮气下在10分钟内，向反应器添加2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩的固体(1eq.，33g，80.83mmol)，并在0℃将所得混合物搅拌1小时。在氮气下，向反应器添加n-Bu2O(26.4mL，0.8V，10v％)。将所得混合物升温至～25℃然后搅拌3小时。
在～25℃下以一份向所得混合物中添加三(2，2-二甲基丙酸)-(2R,3R,4S，5R,6R)-2-溴代-6-((新戊酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的固体(1eq.，47.75g，80.83mmol)。在～15分钟内将所得混合物加热至～95℃，然后在～95℃下搅拌1小时。
将所得混合物冷却至室温，用氨水50w／w％(132mL，4V)萃取并在30℃下搅拌1小时。加入水(4V，132mL)并在30℃下将所得混合物额外搅拌1小时。在30℃下分离所得相，并收集有机层。然后将有机层置于减压(90mbar)下，在50℃的最大温度下蒸馏出300mL溶剂。向所得残余物中加入1-丁醇(150mL，4.5V)并在减压下(90mbar)蒸馏出150mL。再次向所得残余物中加入1-丁醇(150mL，4.5V)并在减压(90mbar)下在80℃的最大温度下蒸馏出150mL。第三次向所得残余物中加入1-丁醇(150mL，4.5V)。将所得混合物冷却至室温，然后至0℃，并在0℃保持1小时后，过滤混合物。滤饼用1-丁醇(1V，33mL)洗涤，然后在50℃下减压干燥以生成三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-((新戊酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯的黄色透明溶液，原位产率为84％，相对于有资格的标准品所测定的。
步骤B：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯 基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
向反应器中充入甲醇(13mL，2.56V)和三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-((新戊酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(5.08g，6.50mmol，1eq.)。添加NaOCH330w／w％的甲醇(0.233g，0.2eq.)溶液并将所得混合物加热至回流(65℃)，搅拌5小时。
在66℃下在大气压下加热所得混合物以蒸馏出甲醇(1.3V，6.5mL)。向所得残余物中加入甲醇(1.3V，6.5ml)，并在66℃下在大气压下加热所得混合物以蒸馏出甲醇(1.3V，6.5mL)。第二次加入甲醇(1.3V，6.5ml)，在66℃下在大气压下再次加热所得混合物以蒸馏出甲醇(1.3V，6.5mL)。然后将所得混合物冷却至60℃。加入乙酸(78mg，0.2eq.)和水(0.96V，4.88mL)并将所得混合物冷却至26℃，用所需的产物(14.5mg，0.005mol／mol)作为晶种并且搅拌6小时(最少4小时)。用2小时加入水(0.77V，3.9mL)并且将所得混合物搅拌至少1小时。然后将所得悬浮液冷却至20℃(15-25℃)并搅拌至少5小时，然后过滤。滤饼用水／甲醇(1／1v／v，0.63V，3.24mL)的混合物洗涤，然后在50℃下减压干燥过夜以产生(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的半水合物95％产率的灰白色固体。
实例13
三(2，2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
Figure BDA0000437622620000741
在20℃下在氮气流(100℃下干燥的氮气流保持16小时)下，在具有塔顶搅拌器的夹套反应器中充入ZnBr2(15.17g，0.55eq)和甲苯(90mL)。5分钟后，在20℃下在氮气气氛下搅拌，以一份添加正丁基锂(46mL，2.8M的庚烷溶液，1.05eq.)并将所得混合物搅拌2小时。用30分钟冷却至-10℃后，滴加2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩的甲苯溶液(50g，1eq.溶于325mL甲苯中)，并将所得溶液在-10℃下保持1小时。然后在氮气下以一份添加正丁基醚(45mL)，并将所得混合物升温至25℃。25℃下保持1.5小时后，在25℃下以一份加入2,3，4，6-四(2，2-二甲基丙酰氧基)-α-D-吡喃葡萄糖溴化物的甲苯溶液(71g，1.0eq，1M的甲苯溶液)。用90分钟将所得混合物加热至95℃然后在95℃下搅拌5小时。冷却至25℃后，加入氯化铵水溶液(500mL)。然后将所得混合物搅拌30分钟，分离成两相，收集有机相，分析为86.6％的标题化合物，三(2，2-二甲基丙酸)-(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯。
制剂实例
固体口服制剂-假想例实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如上面实例11制备的化合物与足够细分的乳糖配制在一起，得到总量为580至590mg来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和／或修改形式。

Claims (21)

1. 一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
Figure 2012800293035100001DEST_PATH_IMAGE002
　(I)
其中环A和环B为下列中的一个：
(1) 环A为经任选取代的不饱和单环杂环，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环或经任选取代的苯环；或
(2) 环A为经任选取代的苯环，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环或经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中Y连接至所述稠合杂二环的杂环；或
(3) 环A为经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中糖部分X-(糖)和部分-Y-(环B)两者均位于所述稠合杂二环的同一杂环上，并且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环或经任选取代的苯环；
X为碳原子；
Y为-(CH2)n-；其中n为1或2；
前提条件是，在环A中，X为不饱和键的一部分；
所述方法包括：
Figure 2012800293035100001DEST_PATH_IMAGE004
在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
向式(VI)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII)的化合物，其中M2为反应性锌物质；
Figure DEST_PATH_IMAGE008
使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX)的化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE010
使式(IX)的化合物脱保护；以生成相应的式(I)的化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述锌盐为ZnBr2，并且其中所述有机锂试剂为正丁基锂。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述锌盐和所述有机锂试剂以约1:2的摩尔比存在。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中使所述锌盐和所述有机锂试剂预混合约1至约2小时的时间。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一烃类溶剂为甲苯。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，所述锌盐为ZnBr2，所述有机锂试剂为正丁基锂，所述锌盐和所述有机锂试剂是预混合的，所述第一烃类溶剂为甲苯，并且其中使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在约0℃的温度下反应。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一醚类溶剂为二正丁基醚。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一醚类溶剂以约7体积%至约10体积%范围内的量存在。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，Z为新戊酰基，并且LG2为溴。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中
X为碳原子；
环A选自4-甲基苯基和4-氯苯基；
Y为-CH2-且在环A的3位处键合；并且
环B选自2-(5-(4-氟苯基)-噻吩基)和2-(5-(6-氟-吡啶-3-基)-噻吩基)。
11. 一种制备式(I-S)的化合物或其溶剂化物的方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
 (I-S)
所述方法包括：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V-S)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；
Figure DEST_PATH_IMAGE016
向式(VI-S)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII-S)的化合物，其中M2为反应性锌物质；
Figure DEST_PATH_IMAGE018
使式(VII-S)的化合物，其中M2为锌物质，与式(VIII-S)的化合物反应，其中每个Z为独立选择的氧保护基团，并且其中LG2为离去基团；以生成相应的式(IX-S)的化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE020
使式(IX-S)的化合物脱保护；以生成相应的式(I-S)的化合物。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述锌盐为ZnBr2，并且其中所述有机锂试剂为正丁基锂。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述锌盐和所述有机锂试剂以约1:2的摩尔比存在。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中使所述锌盐和所述有机锂试剂预混合约1至约2小时的时间。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述第一烃类溶剂为甲苯。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，所述锌盐为ZnBr2，所述有机锂试剂为正丁基锂，所述锌盐和所述有机锂试剂是预混合的，所述第一烃类溶剂为甲苯，并且其中使式(V-S)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在约0℃的温度下反应。
17. 根据权利要求11所述的方法，其中所述第一醚类溶剂为二正丁基醚。
18. 根据权利要求11所述的方法，其中所述第一醚类溶剂以约7体积%至约10体积%范围内的量存在。
19. 根据权利要求11所述的方法，其中LG1为碘，Z为新戊酰基，并且LG2为溴。
20. 一种化合物，所述化合物根据权利要求1所述的方法制备。
21. 一种化合物，所述化合物根据权利要求11所述的方法制备。
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