CN102970981A

CN102970981A - 糖尿病协同治疗制剂

Info

Publication number: CN102970981A
Application number: CN2011800333273A
Authority: CN
Inventors: U.A.C.德莱特; A.福尔; P.E.H.G.海恩斯; E.M.J.詹斯; A.雷尔卡
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-06
Publication date: 2013-03-13
Also published as: CA2804506C; WO2012006298A2; AU2011276332A1; EP2590631B1; AU2015202718A1; EP2590631A2; US20120009259A1; JP2013530243A; AU2017200529A1; JP6093699B2; TW201206504A; WO2012006298A3; TWI541030B; US20140302137A1; CA2804506A1; US20150342926A1; ES2609791T3; AU2015202718B2

Abstract

本发明涉及用于协同治疗和预防葡萄糖相关失调，例如2型糖尿病和X综合征的药物组合物。

Description

糖尿病协同治疗制剂

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2010年7月6日提交的美国临时申请61/361,543的优先权，所述临时申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及用于协同治疗和预防葡萄糖相关失调例如2型糖尿病和X综合征的药物组合物。

背景技术

糖尿病是对于存在血糖升高的医学术语。患有糖尿病的人要么不能产生胰岛素，产生太少的胰岛素，要么不能响应胰岛素，从而导致葡萄糖在血液中积累。糖尿病的最常见形式是2型糖尿病，曾经被称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，这在成年人的糖尿病中可能占据＞90％。然而，随着年轻人群变得日益超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中正变得越来越普遍。糖尿病也可涉及妊娠糖尿病、1型糖尿病或自体免疫糖尿病，曾被称为青少年型糖尿病或11/2型糖尿病，也被称为成年人隐匿性自体免疫糖尿病或LADA。糖尿病的发生可由于不良饮食习惯或缺乏体育活动(例如久坐的生活方式)、基因突变、胰腺损伤、药物(例如ADIS治疗)或化学品(例如甾体化合物)暴露或者疾病(例如囊胞性纤维症、唐氏综合征、库欣氏综合征)。两类稀有的导致糖尿病的基因缺陷被称为青少年的成年发病型糖尿病(MODY)和非典型糖尿病(ADM)

2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢异常和抗胰岛素性以及长期并发症的代谢失调，所述长期并发症涉及眼睛、肾脏、神经和血管。2型糖尿病通常在成年(中年或之后)发病，并被描述为身体不能制备足够的胰岛素(非正常胰岛素分泌)或者其不能有效利用胰岛素(在靶器官或组织中对胰岛素作用具有抗性)。更具体地讲，患有2型糖尿病的病人具有相对胰岛素缺乏。也就是说，在这些病人中，血浆胰岛素水平就绝对值而言为正常到高，然而就存在的血浆葡萄糖水平而言比预计的要更低。

2型糖尿病通过下述临床信号或症状来表征：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿症；烦渴症和/或多食症；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病变；以及大血管并发症例如高血脂和高血压，其可导致失明、晚期肾病、肢体截除和心肌梗塞。

X综合征，也被称为抗胰岛素性综合征、代谢综合征、或代谢X综合征，是一种显示2型糖尿病和心血管疾病发展的风险因子的失调，包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症和抗胰岛素性、高甘油三酯血症、高血压和肥胖症。

2型糖尿病的诊断包括症状的评估和对尿液和血液中的葡萄糖的测量。血液葡萄糖水平测定对于确诊而言是必要的。更具体地讲，空腹血液葡萄糖水平测定是所使用的标准方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被认为比空腹血液葡萄糖水平更灵敏。2型糖尿病与受损的口服葡萄糖耐量(OGT)相关。因而，OTTT可有助于2型糖尿病的诊断，虽然通常对于糖尿病的诊断而言不是必需的(Emancipator K，Am J Clin Pathol 1999年11月；112(5)：665-74；2型糖尿病，Decision Resources Inc.，2000年3月)。OGTT允许对胰β细胞分泌功能和胰岛素敏感性作出估计，这有助于2型糖尿病的诊断和对该疾病的严重性或进展作出评估(Caumo A，BergmanRN，Cobelli C.，J Clin Endocrinol Metab 2000，85(11)：4396-402)。更具体地讲，OGTT尤其有助于在具有多个边界空腹血液葡萄糖水平但尚未被诊断为糖尿病的病人确立高血糖的程度。此外，OGTT可用于检测带有2型糖尿病症状的病人，其中非正常碳水化合物代谢的可能性诊断已被明确确立或否定。

因此，葡萄糖耐受性异常可在个体中进行诊断，所述个体的空腹血液葡萄糖水平比2型糖尿病诊断所要求的要更低，但在OGTT期间具有介于正常和糖尿病之间的血浆葡萄糖响应。葡萄糖耐受性异常被认为是糖尿病前状况，并且葡萄糖耐受性异常(通过OGTT界定)是2型糖尿病发展的强效预报(Haffner SM，Diabet Med，1997年8月；14增刊3：S12-8)。

2型糖尿病是进行性疾病，其与胰功能减弱和/或其它胰岛素相关过程相关联，并随着血浆葡萄糖水平升高而恶化。因此，2型糖尿病通常具有长期的糖尿病前期阶段，并且多种病理生理机制可导致病态的高血糖和葡萄糖耐受性异常，例如糖尿病前期阶段的葡萄糖利用和有效性、胰岛素作用和/或胰岛素制备异常(Goldberg RB，Med Clin North Am，1998年7月；82(4)：805-21)。

与葡萄糖耐受性相关联的糖尿病前期阶段也会与腹部肥胖、抗胰岛素性、血脂过多和高血压的倾向、即X综合征相关联(Groop L，Forsblom C，Lehtovirta M，Am J Hypertens，1997年9月；10(9Pt 2)：172S-180S；HaffnerSM，J Diabetes Complications，1997年3-4月；11(2)：69-76；Beck-NielsenH，Henriksen JE，Alford F，Hother-Nielson O，Diabetmed，1996年9月；13(9增刊6)：S78-84)。

因此，有缺陷的碳水化合物代谢对于2型糖尿病和葡萄糖耐受性异常的发病而言是关键的(Dinneen SF，Diabet Med 1997年8月；14增刊3：S19-24)。事实上，存在来自定义2型糖尿病的葡萄糖耐受性异常和空腹血糖耐受性异常的闭联集(Ramlo-Halsted BA，Edelman SV，Prim Care 1999年12月；26(4)：771-89)。

对有风险发展2型糖尿病的个体的早期干预关注于降低病态高血糖或葡萄糖耐受性异常，这种早期干预可防止或延缓向2型糖尿病和相关并发症和/或X综合征的进展。因此，通过有效治疗口服葡萄糖耐量受损和/或高血液葡萄糖水平，人可以防止或抑制该失调向2型糖尿病或X综合征的进展。

对包括2型糖尿病和X综合征在内的葡萄糖失调的典型治疗关注于将血液葡萄糖水平维持在尽可能接近正常，且包括饮食和运动，并且当必要时，用抗糖尿病剂、胰岛素或它们的组合进行治疗。不能通过饮食管理进行控制的2型糖尿病用口服抗糖尿病剂进行治疗，所述抗糖尿病剂包括但不限于磺酰脲类(例如，不限于第一代：氯磺丙脲、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲；第二代：格列本脲、格列吡嗪；和第三代：格列美脲)、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、其它胰岛素敏化化合物、和/或其它抗肥胖症试剂(例如奥利司他或西布曲明)。对于X综合征，抗糖尿病剂另外与治疗伴随的并存病的药理学药剂(例如对于高血压的降压药、对于高血脂的降血脂药)组合。

一线治疗通常包括二甲双胍和磺酰脲类以及磺酰脲类。二甲双胍单一疗法是一线选择，特别是对于治疗还为肥胖或血脂异常的2型糖尿病人。缺乏对二甲双胍的适当响应通常接着用二甲双胍结合磺酰脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素进行治疗。磺酰脲类单一疗法(包括所有代的药物)也是常见的首选。另一种一线疗法选择可为噻唑烷二酮类。对于没有适当响应口服抗糖尿病单一疗法的病人，给予这些试剂的组合。当血糖控制不能单独通过口服抗糖尿病药维持时，胰岛素疗法要么被用作单一疗法，要么与口服抗糖尿病剂组合使用。这些相同的策略，任选与另外的策略(例如抗高血压的)组合，可用于X综合征的治疗。

抗糖尿病剂包括但不限于：

(a)磺酰脲类，其通过刺激胰β细胞来增加胰岛素产生，从而充当胰岛素促分泌剂。磺酰脲类作用的主要机理为关闭β细胞血浆膜中ATP敏感的钾通道，引起链式事件从而导致胰岛素释放。合适的磺酰脲类的例子包括但不限于氯磺丙脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列美脲等。

(b)氯茴苯酸类，另一类胰岛素促分泌剂，其具有不同于磺酰脲类的作用机理。合适的氯茴苯酸类的例子包括但不限于瑞格列奈。

(c)改变胰岛素分泌的试剂，例如高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物、葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物、艾塞那肽及其模拟物和Dipeptyl蛋白酶抑制剂(DPPIV)。

(d)双胍类，其降低肝脏葡萄糖产生并且增加葡萄糖摄取。合适的例子包括但不限于二甲双胍。

(e)噻唑烷二酮类，通过增强在靶器官和组织中的胰岛素功效而降低周边胰岛素抗性的胰岛素敏化药物。这些药物结合并活化核受体、过氧化物酶体增殖剂活化受体γ(PPAR-γ)，其增加具体胰岛素响应性基因的转录。合适的PPAR-γ激动剂的例子为噻唑烷二酮类，其包括但不限于罗格列酮、罗格列酮、曲格列、伊沙列酮(isaglitazone)(被称为MCC-555)、2-[2-[(2R)-4-己基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并

嗪-2-基]乙氧基]苯乙酸等。此外，非噻唑烷二酮类也充当胰岛素敏化药物，并且包括但不限于GW2570等。

(f)类视色素-X受体(RXR)调节剂，也是胰岛素敏化药物，其包括但不限于贝沙罗汀、9-顺式-视黄酸等。

(g)其它胰岛素敏化试剂，包括但不限于INS-1、PTP-1B抑制剂、GSK3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂等。

(h)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其用作抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化成葡萄糖，因此这些抑制剂延缓了碳水化合物的消化。

未消化的碳水化合物随后在消化道中分解，从而降低了餐后葡萄糖峰。合适的例子包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。

(i)胰岛素，包括定期或短期作用、中期作用和长期作用胰岛素、吸入性胰岛素和胰岛素类似物，例如在天然氨基酸序列上有细微差别的胰岛素分子。这些经修饰的胰岛素可具有更快的起始作用和/或更短的持续作用。

(j)胰岛素的小分子模拟物，包括但不限于L-783281、TE-17411等。

(k)抑制葡萄糖的肾重吸收的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095、T-1095A、根皮甙等。

(l)胰淀素激动剂，包括但不限于普兰林肽等。

(m)高血糖素拮抗剂，例如AY-279955等。

除抗糖尿病剂外，疗法可包括用例如奥利司他或西布曲明的抗肥胖剂进行附加治疗，所述奥利司他是一种防止脂肪分解和吸收的胰脂肪酶抑制剂，西布曲明是一种厌食剂和血清素、去甲肾上腺素和大脑中多巴胺的再吸收抑制剂。其它潜在的附加抗肥胖症剂包括但不限于：过肾上腺素能机制作用的厌食剂，例如苄非他明、苯甲吗啉、芬特明、安非拉酮、马吲哚、西布曲明、苯丙醇胺或麻黄碱；通过血清素能机制作用的厌食剂，例如喹哌嗪、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明或右芬氟拉明；通过多巴胺机制作用的厌食剂，例如阿朴吗啡；通过组织胺能机制作用的厌食剂(例如组胺模拟物，H3受体调节剂)能量消耗的增强剂，例如β-3肾上腺素激动剂和解偶联蛋白功能的刺激物；瘦蛋白和瘦蛋白模拟物；神经肽Y拮抗剂；黑皮质素受体-1、3和4受体调节剂；胆囊收缩素激动剂；高血糖素样肽-1(GLP-1)模拟物和类似物(例如艾塞那肽)；雄激素类(例如脱氢表雄甾酮和衍生物，例如本胆烷醇酮)、睾酮、合成代谢类固醇(例如氧雄龙)和甾族激素；甘丙肽受体拮抗剂；细胞因子试剂，例如纤毛神经营养因子；淀粉酶抑制剂；肠抑素激动剂/模拟物；食欲素/下视丘分泌素拮抗剂；尿皮质素拮抗剂；蛙皮素激动剂；蛋白激酶的调节剂；促肾上腺皮质激素释放因子模拟物；可卡因-和安非他明调节的转录物模拟物；降钙素基因相关的肽模拟物；和脂肪酸合酶抑制剂。

仍对为例如高葡萄糖水平、2型糖尿病、X综合征等葡萄糖相关失调提供有效的治疗存在着需要。也仍对为葡萄糖相关失调提供有效治理以另外减缓或防止2型糖尿病的进展和/或发展存在着需要。

发明内容

本发明涉及一种药物组合物，其中所述药物组合物为片剂，所述片剂包含

(a)包含二甲双胍或其药学上可接受的盐的缓释层；和

(b)包含式(I-X)的化合物

或其药学上可接受的盐的速释层。

本发明还涉及制备本发明药物组合物的方法，这在下文中将更详细描述。

本发明还涉及用于葡萄糖相关失调的治疗和/或预防的协同治疗方法，所述方法包括向对其有需要的受检者施用如本文所述的任一种药物组合物。

附图说明

图1示出了与2片500mg

XR相比，如实例1中所述来制备的单层和双层片剂组合物测得的盐酸二甲双胍溶解特征。

图2示出了与1和2片500mg

XR相比，如实例2中所述来制备的双层片剂测得的盐酸二甲双胍溶解特征。

图3示出了如实例2所述来制备双层片剂测得的式(I-X)的化合物溶解特征。

图4示出了与1片500mg

XR相比，如实例3所述来制备的双层片剂测得的盐酸二甲双胍溶解特征。

具体实施方式

本发明涉及一种药物组合物，其中所述药物组合物为片剂，所述片剂包含：

(a)包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，优选地盐酸二甲双胍的缓释层；和

(b)包含式(I-X)的化合物

或其药学上可接受盐的速释层。

式(I-X)的化合物表现出对例如SGLT2的钠依赖型葡萄糖转运蛋白的抑制活性。式(I-X)的化合物可根据Nomura，S.等人在美国专利公布US2005/0233988A1所公开的方法进行制备，所述专利公布于2005年10月20日并且以引用方式并入本文。式(I-X)的化合物也可被称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基)-2-噻吩基甲基]苯。

在某些优选的实施例中，式(I-X)的化合物为半水合物的结晶形式的式(I-X)的化合物，如WO 2008/069327中所述，该专利的公开内容据此全文以引用方式并入。式(I-X)的化合物的半水合物也可被称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基1)-2-噻吩基甲基]苯半水合物。

式(I-X)的化合物药学上可接受盐包括例如带有碱金属如锂、钠、钾等的盐；带有碱土金属例如钙、镁等的盐；带有锌或铝的盐；带有有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和脱氢枞胺的盐；带有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或带有有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的盐；或带有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

式(I-X)的化合物也包括立体异构体的混合物，或者每个纯的或基本上纯的异构体。此外，式(I-X)的化合物包括它的分子内盐、水合物、溶剂化物或多态性体。

二甲双胍、更具体地讲盐酸二甲双胍(也已知为商品名

以及其它)是一种双胍类别的口服抗糖尿病药。二甲双胍对于2型糖尿病、特别在超重和肥胖人群中是一线疗法。在美国和某些其它国家二甲双胍(例如，作为盐酸二甲双胍片剂)的通常起始剂量为500mg，一天两次或850mg，一天一次，随餐服用。日剂量可以500mg/周或850mg/两周的增量增加，最多至总共2000mg/天，分剂量服用。2周后也可以500mg，一天两次至850mg，一天一次来对病人进行滴定。对于那些要求附加血糖控制的病人，可给予最大推荐日剂量的二甲双胍，如2550mg/天。超过2000mg的剂量以1天3次随餐服用为更好。优选地，二甲双胍或其药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。

在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述二甲双胍或其药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。在另一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其中盐酸二甲双胍以在约100mg至约2000mg，优选约250mg至约2000mg，优选约500mg至约1000mg范围内的剂量，或它们之间的任何量或范围存在。在另一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其中盐酸二甲双胍以选自250mg、500mg、750mg、850mg、1000mg、1700mg和2000mg的剂量存在。

在另一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其中式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐以在约1mg至约1000mg，优选约10mg至约500mg，优选约25mg至约500mg范围内的剂量，或者它们之间的任何量或范围存在。在另一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其中式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐以在约25mg至约300mg范围内的剂量，优选选自50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg和500mg的剂量存在。

在一个实施例中，本发明涉及一种双层片剂，所述片剂包含：

(a)包含二甲双胍或其药学上可接受的盐(优选盐酸二甲双胍)的缓释层；其中二甲双胍或其药学上可接受的盐以在约100mg至约2000mg，优选约500mg至约1000mg范围内的量，或它们之间的任何量或范围存在；和

(b)包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的速释层；其中式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐以在约1mg至约1000mg范围内的量，或它们之间的任何量或范围(优选地，以在约10mg至约500mg范围内的量或它们之间的任何量或范围，更优选地，以在约50mg至约500mg范围内的量或它们之间的任何量或范围)存在。

在某些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，优选为固体口服剂型，更优选为片剂，更优选为双层片剂，所述药物组合物包含(a)包含盐酸二甲双胍的缓释层；和(b)包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的速释层。

在一个实施例中，本发明涉及一种双层片剂，所述片剂包含(a)包含盐酸二甲双胍的缓释层和(b)包含结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物的的速释层。

在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)包含盐酸二甲双胍的缓释层；(b)包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的速释层；并且其中所述缓释层和速释层各自还包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂，这在本文中将更详细描述。

药学上可接受的赋形剂包括但不限于崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、涂料等。更具体地讲，合适的药用赋形剂包括下述一种或更多种：(i)稀释剂，如乳糖、微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉等；(ii)粘合剂，如聚乙烯基吡咯烷酮(例如聚维酮)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL^TM E-5)等；(iii)崩解剂，如羧甲淀粉钠、交联纤维素钠、交联聚维酮等；(iv)润湿剂，如表面活性剂，例如月桂基硬脂酸钠、聚山梨醇酯20等；(v)润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石等；(vi)流动性促进剂或助流剂，如胶态二氧化硅、滑石等；以及其它已知可用于药物组合物制备的赋形剂。附加的合适药用赋形剂和它们的性能可见于文本，如Handbook of Pharmaceutical Excipients，由R.C.Rowe，P.J.Sheskey & P.J.Weller编辑，第四版(由Pharmaceutical Press(Royal Pharmaceutical Society of GreatBritain的分部)出版)。

用于本发明药物组合物的填料或稀释剂包括通常用于药物制剂的填料或稀释剂。根据本发明所用的填料或稀释剂的例子包括但不限于糖类如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉类和碳水化合物衍生物、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精类、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、它们的组合等。在某些优选的实施例中，填料或稀释剂是乳糖、微晶纤维素或它们的组合。若干类微晶纤维素适用于本文所述的制剂中，例如选自

类型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301的微晶纤维素，以及其它类型的微晶纤维素，如硅化微晶纤维素。若干类乳糖适用于本文所述的制剂中，例如选自无水乳糖、一水乳糖、速流乳糖、直接可压缩无水乳糖和改性一水乳糖的乳糖。

用于本发明药物组合物的粘合剂包括通常用于药物制剂的粘合剂。根据本发明所用的粘合剂的例子包括但不限于纤维素衍生物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括金合欢、黄蓍胶、瓜耳、海藻酸盐和淀粉)、玉米淀粉、预胶凝淀粉、改性玉米淀粉明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚乙二醇、它们的组合等。

用于本发明的药物组合物的崩解剂包括通常用于药物制剂的崩解剂。根据本发明所用的崩解剂的例子包括但不限于淀粉和交联淀粉、纤维素和聚合物以及它们的组合等。代表性的崩解剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、藻酸钠、交联聚维酮、纤维素、琼脂和相关胶、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲淀粉钠、胶体硅酸镁铝HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、藻酸、瓜耳胶、它们的组合等。

用于本发明药物组合物的润滑剂、助流剂或抗粘剂包括通常用于药物制剂的润滑剂、助流剂或抗粘剂。根据本发明所用的例子包括但不限于碳酸镁、月桂基硫酸镁、硅酸钙、滑石、热解法二氧化硅、它们的组合等。其它可用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、苯甲酸钠、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、矿物油、氢化植物油、蜡、甘油基二十二烷酸酯、聚乙二醇和它们的组合等。

用于本发明药物组合物的表面活性剂包括通常用于药物制剂的表面活性剂。根据本发明所用的表面活性剂的例子包括但不限于离子表面活性剂和非离子表面活性剂或者通常用于药物制剂的润湿剂，如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化单甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、二甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、多库酯钠、月桂基硫酸钠、胆酸或其衍生物、卵磷脂、磷脂、它们的组合等。

其它通常可用作本发明药物组合物的赋形剂的聚合物包括但不限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)等。这些聚合物单独地或以各种组合可作用于多个目的，包括但不限于控制本发明制剂的化合物释放。

本文所公开的药物组合物还可包含抗氧化剂和螯合剂。例如，所述药物组合物可包含丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钾、EDTA(乙二胺四乙酸)二钠(也被称为依地酸二钠)EDTA、酒石酸、柠檬酸、一水合柠檬酸和亚硫酸钠。

本文所公开的药物组合物还可包含一种或更多种流动调节剂(或助流剂)。流动调节剂可以粉末或颗粒存在，并被混合以增加制造期间组合物的流动性，特别是在通过压制粉末或颗粒来生产片剂的制备中。可采用的流动调节剂包括但不限于高分散性二氧化硅(微粉硅胶)或干淀粉。

本发明的片剂组合物还可包含包衣料。合适的包衣料为成膜聚合物，如选自纤维素衍生物、糊精、淀粉、例如阿拉伯树胶、黄原胶、海藻酸盐的天然胶、聚乙烯醇、例如的聚甲基丙烯酸基或其衍生物的那些，它们可作为溶液或悬浮液通过各种制药常规方法如薄膜涂覆被施用到片剂。所述包衣料通常作为溶液/悬浮液被施用，除存在的任何成膜聚合物之外，所述溶液/悬浮液还可包含一种或更多种辅助剂，例如亲水剂、增塑剂、表面活性剂、染料和白色颜料，如二氧化钛。

本领域技术人员将易于认识到，选择合适的药学上可接受的赋形剂使得它们与其它赋形剂相容并且不与一种或更多种药物化合物(一种或更多种活性成分)结合或者引起药物劣化。

在本发明的某些实施例中，药物组合物优选包含约5重量％至50重量％的稀释剂(相对于片剂或任一单独的缓释层或速释层的总重量)，更优选约5重量％至约25重量％的稀释剂，还更优选约7％的稀释剂。

在本发明的另外的实施例中，药物组合物优选包含约1重量％至约10重量％的粘合剂(相对于片剂或任一单独的缓释层或速释层的总重量)，更优选约3重量％至约5重量％的粘合剂，还更优选约4重量％的粘合剂。

在本发明的另外的实施例中，药物组合物优选包含约1重量％至约10重量％的崩解剂(相对于片剂或任一单独的缓释层或速释层的总重量)，更优选约2重量％至约5重量％的崩解剂，还更优选约3重量％的崩解剂。

在本发明的另外的实施例中，药物组合物优选包含约0重量％至约5重量％的润湿剂(相对于片剂或任一单独的缓释层或速释层的总重量)，更优选约0.1重量％至约2重量％的润湿剂，还更优选约0.3重量％的润湿剂。

在本发明的另外的实施例中，药物组合物优选包含约0重量％至约3重量％的润滑剂(相对于片剂或任一单独的缓释层或速释层的总重量)，更优选约0.1重量％至约2重量％的润滑剂，还更优选约0.5重量％的润滑剂。

双层/双层制剂

速释层：

在本发明的一个实施例中，速释层包含式(I-X)或其药学上可接受的盐，优选为约50mg至约500mg范围内的量或它们之间的任何量或范围，更优选为约100mg至约300mg范围内的量或它们之间的任何量或范围，更优选为约50mg或150mg的量。在本发明的一个实例中，式(I-X)的化合物以其相应半水合物存在；并且还以约50mg至约500mg范围内或它们之间任何量或范围的量存在，优选以约100mg至约300mg范围内或它们之间任何量或范围的量存在。优选约51mg、约102mg、约153mg、约204mg、或者约306mg，更优选约51mg或约153mg的量。本领域技术人员将认识到，其中式(I-X)的化合物以其相应半水合物存在，调整化合物1-(β-D-1吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的量以提供所需等量的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基)-2-噻吩基甲基]苯。因此，例如使用约153mg的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物以提供包含约150mg的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟代苯基)-2-噻吩基甲基]苯的组合物。在本发明的一个实施例中，速释层还包含一种或更多种下述附加成分/赋形剂：(a)一种或更多种填料，(b)一种或更多种粘合剂，(c)一种或更多种崩解剂和/或(d)一种或更多种润滑剂。

填料：在本发明的一个实施例中，填料(在速释层中)为微晶纤维素、无水乳糖或它们的混合物。在本发明的一个实施例中，填料以在约25重量％至约55重量％(相对于速释层总重量)范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，优选地以在约35重量％至约45重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约40重量％的量存在。

粘合剂：在本发明的一个实施例中，粘合剂(在速释层中)为羟丙基纤维素。在本发明的另一个实施例中，粘合剂以在约1重量％至约5重量％(相对于速释层总重量)范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，优选地以在约2重量％至约4重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约3重量％的量存在。

崩解剂：在本发明的一个实施例中，崩解剂(在速释层中)为交联纤维素钠。在本发明的一个实施例中，崩解剂以在约2重量％至约10重量％(相对于速释层总重量)范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，优选地以在约4重量％至约7.5重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约6重量％的量存在。

润滑剂：在本发明的一个实施例中，润滑剂(在速释层中)为硬脂酸镁。在本发明的一个实施例中，润滑剂以在约0.1重量％至约2重量％(相对于速释层总重量)范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，优选地以在约0.5重量％至约1重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约0.75重量％的量存在。

溶解：在本发明的一个实施例中，速释层表现出的溶解速率(通过USP设备I，在200rpm转速，900mL 0.5％聚山梨醇酯20的水溶液中所测量)大于或等于45分钟内释放的式(I-X)的化合物的约60％，优选大于或等于45分钟内释放的式(I-X)的化合物的约75％，更优选大于或等于45分钟内释放的式(I-X)的化合物的约90％，更优选大于或等于45分钟内释放的式(I-X)的化合物的约98％。

缓释层：

在本发明的一个实施例中，缓释层包含含有盐酸二甲双胍和一种或更多种合适的药学上可接受的赋形剂(优选粘合剂)的内相颗粒；以及含有一种或更多种合适的药学上可接受的赋形剂的颗粒外相。在另一个实施例中，缓释层包含压缩混合物，所述压缩混合物为内相颗粒与颗粒外相的混合物的产物。

在本发明的另一个实施例中，缓释层包含盐酸二甲双胍和一种或更多种合适的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，缓释层包含含有盐酸二甲双胍的内相颗粒；其中，将所述内相颗粒与一种或更多种合适的赋形剂(作为颗粒外相的部分)混合以产生压缩混合物。在本发明的另一个实施例中，内相颗粒还包含一种或更多种粘合剂。在本发明的另一个实施例中，内相颗粒包含盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素。在本发明的另一个实施例中，颗粒外相包含一种或更多种下述药学上可接受的赋形剂：(a)一种或更多种粘合剂，(b)一种或更多种控释赋形剂，(c)一种或更多种填料，(d)一种或更多种流动调节剂(或助流剂)和/或(e)一种或更多种润滑剂。优选地，颗粒外相包含一种或更多种控释赋形剂。

内相颗粒：在本发明的一个实施例中，内相颗粒包含盐酸二甲双胍和一种或更多种粘合剂，优选羟丙基甲基纤维素，并任选一种或更多种填料。优选地，粘合剂以在约1重量％至约10重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于存在于内相颗粒中的盐酸二甲双胍的重量)存在，优选地以在约1重量％至约4重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约1.5重量％至约2重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在。

颗粒外相：在本发明的一个实施例中，颗粒外相包含一种或更多种下述组分/赋形剂：(a)一种或更多种控释赋形剂，(b)一种或更多种粘合剂，(c)一种或更多种填料，(d)一种或更多种流动调节剂和(e)一种或更多种润滑剂。在本发明的另一个实施例中，颗粒外相以在约30重量％至约75重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于存在于内相颗粒的重量)存在，优选地以在约50重量％至约65重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约57重量％至约61重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在。(本领域技术人员将认识到，相对于内相颗粒重量的约57重量％的量对应于相对于缓释层总重量的约36重量％的量)。在本发明的一个实施例中，颗粒外形相对于内相颗粒以在约12∶1至约1∶6范围内的比率或它们之间的任何量或范围存在，优选地以约5∶1至约1∶5的比率或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约2.5∶1至约1∶2.5范围内的比率或它们之间的任何量或范围存在。

控释赋形剂：在本发明的一个实施例中，所述一种或更多种控释赋形剂(在缓释层的颗粒外相中)为一种或更多种聚合物(其中所述聚合物包括但不限于卡波姆聚合物和羟丙甲纤维素等)，优选为一种或更多种卡波姆。优选地，所述一种或更多种控释赋形剂为卡波姆聚合物和羟丙甲纤维素的混合物。在另一个实施例中，所述一种或更多种控释赋形剂以在约10重量％至约35重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于(缓释层压缩混合物)的总重量的重量)存在，优选地以在约15重量％至约28重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约28重量％的量存在。

在本发明的另一个实施例中，所述颗粒外相中的一种或更多种控释赋形剂为两种卡波姆聚合物的混合物，其中所述两种卡波姆聚合物以大约相等的量(即作为50/50重量/重量的混合物)存在。在本发明的另一个实施例中，所述颗粒外相混合物中的一种或更多种控释赋形剂为两种卡波姆聚合物的混合物，其中所述两种卡波姆聚合物以重量/重量的比率或约3∶1的比率存在。在本发明的另一个实施例中，所述颗粒外相中的一种或更多种控释赋形剂为两种卡波姆聚合物和高分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物。在本发明的另一个实施例中，所述颗粒外相中的控释赋形剂为两种卡波姆聚合物和高分子量HPMC的混合物，其中所述卡波姆聚合物以约1∶1的比率存在。在本发明的另一个实施例中，HPMC与所述一种或更多种卡波姆聚合物的比率范围为约1∶1至约3∶1或它们之间的任何量或范围，优选地比率范围为约1.6∶1至约2.5∶1或它们之间的任何量或范围，更优选地比率为约1.9∶1。

颗粒外相中的HPMC：在本发明的一个实施例中，颗粒外相还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一个实施例中，颗粒外相中的HPMC以在约25重量％至约75重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于颗粒外相的重量)存在，更优选地以在约45重量％至约65重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约55重量％的量存在。在本发明的另一个实施例中，羟丙基甲基纤维素为高分子量羟丙基甲基纤维素，并且以在约20重量％至约30重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，优选地以约25重量％的量存在。

在本发明的一个实施例中，颗粒外相包含线性和网状聚合物的混合物。在本发明的一个实施例中，线性聚合物为HPMC，优选高分子量HPMC。在本发明的另一个实施例中，网状聚合物为一种或更多种卡波姆聚合物。优选地，所述一种或更多种卡波姆聚合物为两种卡波姆聚合物的混合物。

填料：在本发明的一个实施例中，填料(在颗粒外相中)为硅化微晶纤维素、微晶纤维素或它们的混合物。在另一个实施例中，填料以在约10重量％至约40重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于颗粒外相的重量)存在，更优选地以在约15重量％至约25重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约20.5重量％的量存在。在本发明的另一个实施例中，填料(在颗粒外相中)为硅化微晶纤维素和微晶纤维素的混合物，并且填料以在约50重量％至约75重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约55重量％至约65重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以约61重量％的量存在。

流动调节剂(或助流剂)：在本发明的一个实施例中，流动调节剂(在颗粒外相中)为胶态无水二氧化硅。在另一个实施例中，流动调节剂以在约0.1重量％至约2.5重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于颗粒外相的重量)存在，更优选地以在约0.5重量％至约1.5重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约0.8重量％至约1.1重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在。

润滑剂：在本发明的一个实施例中，润滑剂(在颗粒外相中)为硬脂酸镁。在本发明的另一个实施例中，润滑剂以在约0.1重量％至约3重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围(相对于颗粒外相的总重量)存在，更优选地以在约0.4重量％至约2重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约0.8重量％至约1.1重量％范围内的量或它们之间的任何量或范围存在。

溶解：在本发明的一个实施例中，如通过pH 6.8的1000mL 0.05m磷酸盐缓冲液，通过设备II(桨式)、在100rpm使用沉降篮(对应于USP测试方法n°8)所测量，缓释层表现出的溶解速率为在约1小时后释放的二甲双胍的约25％至约45％；在约3小时后释放的二甲双胍的约50％至约70％；以及在约10小时后释放的二甲双胍的至少80％。

在本发明的某优选实施例中，通过pH 6.8的1000mL 0.05M磷酸盐缓冲液，通过设备II(桨式)、在100rpm使用沉降篮(对应于USP测试方法n°8)所测量，缓释层表现出的溶解速率为在约1小时后释放的二甲双胍的约20％至约40％；在约2小时后释放的二甲双胍的约30％至约50％，在约6小时后释放的二甲双胍的约65％至约85％，以及在约10小时后释放的二甲双胍的至少85％。

在本发明的一个实施例中，速释层包含(a)约153mg的量的结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物；(b)约59mg的量的微晶纤维素；(c)约59mg的量的无水乳糖；(d)约18mg的量的交联纤维素钠(e)约9mg的量的羟丙基纤维素；和(f)约2.2mg的量的硬脂酸镁。

在本发明的一个实施例中，速释层包含(a)约51mg的量的结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物；(b)约20mg的量的微晶纤维素；(c)约20mg的量的无水乳糖；(d)约6mg的量的交联纤维素钠；(e)约3g的量的羟丙基纤维素；和(f)约0.74mg的量的硬脂酸镁。

在本发明的另一个实施例中，缓释层包含(a)内相颗粒，所述内相颗粒包含约500mg的量的盐酸二甲双胍和约7.5mg的量的羟丙基甲基纤维素5mPa.s；和(b)颗粒外相，所述颗粒外相包含约78mg的量的卡波姆971P；约26mg的量的卡波姆71G；和约195mg的量的羟丙基甲基纤维素100，000mPa.s。

在本发明的另一个实施例中，缓释层包含(a)内相颗粒，所述内相颗粒包含约500mg的量的盐酸二甲双胍和约7.5mg的量的羟丙基甲基纤维素5mPa.s；和(b)颗粒外相，所述颗粒外相包含约78mg的量的卡波姆971P；约26mg的量的卡波姆71G；约195mg的量的羟丙基甲基纤维素100，000mPa.s；约448mg的量的硅化微晶纤维素；约32.5mg的量的微晶纤维素；约6.5mg的量的胶态无水二氧化硅；和约6.5mg的量的硬脂酸镁。

制备

本发明还涉及如本文所述的制备药物组合物的方法，尤其是如本文所述的制备双层片剂组合物的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种双层片剂的制备，其中所述双层片剂包含(a)包含盐酸二甲双胍的缓释层和(b)速释层，所述速释层包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐，优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物。

在本发明的一个实施例中，本发明涉及如本文所述的制备双层片剂的方法，所述方法包括(a)制备用于缓释层(包含盐酸二甲双胍)的压缩混合物，并压制所述压缩混合物以形成片剂层；(b)制备速释层(包含式(I-X)的化合物)的颗粒，并将所述颗粒与预成形的包含盐酸二甲双胍的片剂层一起压制从而形成双层片剂。优选地，所述双层片剂根据已知的方法进行包衣。

在另一个实施例中，本发明涉及制备双层片剂的方法，所述方法包括

(a)制备包含盐酸二甲双胍和低分子量羟丙基甲基纤维素的内相颗粒；

(b)将内相颗粒与一种或更多种卡波姆聚合物和羟丙基甲基纤维素混合以生成压缩混合物；

(c)压制所述压缩混合物以生成第一片剂层；

(d)制备式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或更多种赋形剂的颗粒；

(e)将所述颗粒与第一片剂层压制以生成双层片剂；以及

(f)任选地对所述双层片剂进行包衣。

在本发明的一个实施例中，速释层作为所需组分的颗粒来制备，更具体地讲，通过将式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或更多种药学上可接受的赋形剂，例如与一种或更多种填料、一种或更多种崩解剂、一种或更多种粘合剂和/或一种或更多种润滑剂混合以生成颗粒；所述颗粒优选通过适当选择的筛网进行筛选。然后优选根据已知方法对所述颗粒进行压制以形成片剂形式的层。

在本发明的一个实施例中，缓释层由压缩混合物制备，其中所述压缩混合物通过将内相颗粒与颗粒外相混合来制备。在本发明的另一个实施例中，内相颗粒包含活性成分，优选盐酸二甲双胍。在本发明的另一个实施例中，颗粒外相包含一种或更多种赋形剂，所述赋形剂提供了缓释层的缓释特性。

在本发明的一个实施例中，缓释层根据下述步骤进行制备：

步骤A：根据已知方法将盐酸二甲双胍与任选的粘合剂混合，以产生内相颗粒；

步骤B：任选地将所述内相颗粒通过适当选择的筛网进行筛选；

步骤C：将颗粒外组分(优选一种或更多种控释赋形剂、一种或更多种填料、和/或一种或更多种流动调节剂)与步骤A中制得的内相颗粒进行混合，以形成不润滑的混合物；

步骤D：将润滑剂混合到该不润滑的混合物以产生压缩混合物；以及

步骤E：压制所述压缩混合物以形成片剂层。

片剂大小：在本发明的一个实施例中，药物组合物(优选固体口服剂型，更优选双层片剂，包含(a)包含盐酸二甲双胍的缓释层和(b)包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的速释层)以小于约2000mg的总重量存在，使得其易于被病人吞服。优选地，片剂以在约500mg至约2000mg范围内的总重量或它们之间的任何量或范围存在，更优选地以在约800mg至约2000mg范围内的总重量或它们之间的任何量或范围存在。

本发明药物组合物的速释层和缓释层还可根据已知方法并采用已知工艺和设备进行制备，例如下述文献中所公开的：Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，第1585-1594页(1985)；Perry的Chemical Engineers Handbook，第6版，第21-13页至第21-19页(1984)；Parrot的Journal of Pharmaceutical Sciences，第61卷，第6期，第813-829页(1974)；和Hixon的Chemical Engineer，第94-103页(1990)。

用于本发明药物组合物的速释层的颗粒/粒子的制造可例如通过粉碎来实施，所述粉碎产生了所需大小的活性成分和所需大小的任何伴随的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。产生所需粒子的合适方式包括但不限于制粒、喷雾干燥、筛分法、冻干、压碎、碾磨、喷射研磨、微粉化和冲击以产生预期的粒度。所述处理可通过粉碎设备来实施，比如微粒粉磨机、流体能碾磨机、碾磨机、辊磨机、锤磨机、研磨机、滚磨机、球磨机、振动球磨机、冲击式粉碎机、离心式粉碎机、粗压碎机和细压碎机。粒度可通过筛选加以确定，包括格筛、平筛、振动筛、回转筛、摇动筛、振荡筛和往复筛。

在一个实施例中，本发明药物组合物的速释层可根据例如湿法制粒技术来制造。在湿法制粒技术中，将固体粒子润湿并被粘合剂溶液结合在一起，所述粘合剂溶液基本上由制粒溶剂、通常为粘合剂、和任选的其它成分组成。通常将药物或活性成分(例如式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐)与(或不与)固体赋形剂一起制粒成固体粒子，或者将所述药物或活性成分部分溶解在粘合剂溶液中。将固体粒子利用机械搅拌(低或高剪切混合机)进行混合或者通过气体(如在流化床制粒中)进行流态化。添加制粒流体直至产生湿共混物，然后使所述湿团共混物强制通过预定筛并在流化床干燥器中干燥。在强制通风烘箱中将所述共混物在约24℃至约35℃的范围的温度下干燥约18至约24小时。然后根据已知方法将经干燥的颗粒筛分。然后将经干燥的颗粒筛分。接着，将硬脂酸镁或其它合适的润滑剂(如果需要)以及其它赋形剂材料(视情况而定)添加到制粒中，并且将所述制粒放入研磨罐并在罐式磨机中混合10分钟。将所得组合物在例如

压机或Korsch LCT压机中压制成层。在一个实例中，压机的速度设置在15rpm并且最大负载设置在约4吨。

在另一个实施例中，包括本发明组合物的速释层或缓释层的活性成分和其它药学上可接受的赋形剂可被共混并压制成固体层。所述层具有的尺寸对应于该层在剂型中所占面积的内尺寸。通过例如球磨、压延、搅动、辊轧的常规方法，可将活性成分或其它药学上可接受的赋形剂与溶剂共混并混合成固体或半固体形式，然后压制成预选形状。

在本发明的另一个实施例中，所述制备方法包括将粉末状成分(活性成分和其它一种或更多种药学上可接受的赋形剂)在流化床制粒机中共混。在粉末状成分在制粒机中干共混后，将制粒流体如聚乙烯基吡咯烷酮水溶液喷雾到粉末上，从而引起粒子附聚在一起。然后将附聚的材料在制粒机中干燥。在添加制粒流体期间这种处理将存在于其中的所有成分制粒。在颗粒干燥后，使用共混机如V型共混机或Tote共混机将润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合到制粒中。然后将颗粒按上面所述的方式压制并包衣。

适于制备药物组合物组分的示例性溶剂包括含水的溶剂或惰性有机溶剂，它们应不会不利地损害体系中所用的材料。所述溶剂广义上包括选自含水溶剂、醇、酮、酯、酯、醚、脂肪烃、卤化溶剂、脂环族、芳香族、杂环溶剂和它们的混合物的成员。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石油脑、1，4-二氧戊环、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、包含无机盐如氯化钠、氯化钙等的含水溶剂、等等，以及它们的混合物，例如丙酮和水的混合物、丙酮和甲醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、二氯甲烷和甲醇的混合物、二氯乙烷和甲醇的混合物。

示用于本发明的示例性液体载体包括表面活性剂和亲水性溶剂。示例性表面活性剂例如包括但不限于Vitamin E TPGS、

(级别EL、EL-P和RH40)，

(级别20、60、80)，

(级别L-31、L-35、L-42、L-64和L-121)，

S-35，Solutol HS-15和Span(级别20和80)。示例性亲水性溶剂例如包括但不限于异山梨醇二甲基醚、聚乙二醇(PEG级别300、400、600、3000、4000、6000和8000)和丙二醇(PG)。

双层片剂形成：

塑型成片剂通过从粒状固体的压缩来实施。这种固体形式可通过共混、研磨、喷雾干燥、干法制粒、湿法制粒或熔融制粒或者它们的组合来获得。在其它情况下，片剂可通过模塑(例如注模)、通过从置于模具中的溶液中蒸发溶剂而固化来形成，在那些情况中产物通常在处于热并允许在冷却下固化时形成。成型的产物同样可通过蒸发或通过将加热物质浇注到板上并蒸发掉溶剂来以膜或片材的形式生产。

对于双层片剂，将第一层(例如缓释层)和第二层(例如速释层)的颗粒或粉末按顺序置于适当大小的冲模中，并向第一层施加中间压缩步骤，接着在第二层添加到冲模后施加最终压缩步骤以形成双层芯。最终压缩步骤通常在不超过几百kg/cm²的压力下进行。最终阶段压缩通常在典型的压缩力下进行，所述压缩力取决于致密物的组成和尺寸。

需要时，可方便地使用锅包衣法以提供完整的剂型。在锅包衣体系中，通过连续喷涂将包衣组合物沉积到压缩片剂上，并伴随在旋转锅中翻滚。锅包衣机因其商业规模上的可获得性而被普遍使用。可使用其它技术来对片剂进行包衣。一旦包被，就将片剂在例如相同的包衣锅设备中干燥，或者在强制通风烘箱中或温度和湿度受控烘箱中干燥从而使制备中所用的一种或更多种溶剂从所述剂型中游离出。通常根据可用设备、环境条件、溶剂、包衣、包衣厚度等来选择干燥条件。

可也使用其它包衣技术。例如，一种可供选择的技术使用气体悬浮工序。该工序包括使片剂悬浮并翻滚在空气流中，直至施加上包衣。气体悬浮工序描述于例如美国专利No.2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc.，第48卷，第451-459页(1959)；和(出处同上)第49卷，第82-84页(1960)中。片剂可通过

气体悬浮包衣机使用例如二氯甲烷甲醇作为包衣材料的共溶剂来进行包衣。采用共溶剂可使用气体悬浮包衣机。

出于美观原因，还可对片剂进行印刷以改善识别性或者上蜡。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“速释”应该指的是在给药后短时间内、优选在小于约1小时内、更优选在约45分钟内所述药物组合物或层的活性成分释放至少约75％(更优选至少约80％，更优选至少约90％，更优选至少约95％，更优选至少约98％)。

在某个实施例中，本发明涉及双层片剂组合物，所述组合物包含(a)包含盐酸二甲双胍的速释层；和(b)包含(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐(优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物)的速释层；其中在给药后约45分钟内式(I-X)的化合物从双层片剂中释放至少约75％。优选在给药后约45分钟内式(I-X)的化合物从双层片剂中释放至少约90％。

如本文所有，除非另有说明，否则术语“缓释”应该指的是药物组合物或层的活性成分基本上持续释放至少约4小时，优选至少约12小时，更优选约5至约24小时。在一个实施例中，本发明的缓释组合物和/或层表现出的T₇₀值(即至活性成分释放约70％的时间)在约4小时至约24小时的范围内或它们之间的任何量或范围，优选地在约5小时至约24小时的范围内或它们之间的任何量或范围。在本发明的一个实施例中，药物组合物或层的活性成分的释放基本上持续约5小时至约16小时，或它们之间的任何量或范围。

在某些实施例中，本发明涉及双层片剂组合物，所述组合物包含速释层和缓释层，所述速释层包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐(优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物)，所述缓释层包含盐酸二甲双胍，其中在给药后约10小时内所述盐酸二甲双胍释放至少约85％。

在某些实施例中，本发明涉及双层片剂组合物，所述组合物包含速释层和缓释层，所述速释层包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐(优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物)，所述缓释层包含盐酸二甲双胍，其中在给药后约1小时内所述盐酸二甲双胍释放约25％至约45％；其中在给药后约3小时内所述盐酸二甲双胍释放约50％至约70％；并且其中在给药后约10小时内所述盐酸二甲双胍释放至少约80％。

在某些实施例中，本发明涉及双层片剂组合物，所述组合物包含速释层和缓释层，所述速释层包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐(优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物)，所述缓释层包含盐酸二甲双胍，其中在给药后约1小时内所述盐酸二甲双胍释放约30％至约50％；其中在给药后约3小时内所述盐酸二甲双胍释放约60％至约80％；并且其中在给药后约10小时内所述盐酸二甲双胍释放至少约85％(更优选至少约90％)。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“基本上均匀释放速率”应该指的是，根据已知方法测定，每小时平均释放速率与之前或之后的每小时平均释放速率相比，正或负的变化不超过约30％，优选不超过约25％，更优选不超过约10％。

在本发明的一个实施例中，本发明药物组合物的速释层以基本上均匀释放速率释放式(I-X)的化合物。在本发明的另一个实施例中，本发明药物组合物的缓释层以基本上均匀释放速率释放盐酸二甲双胍。

治疗方法

本发明还涉及葡萄糖相关失调的治疗和预防(优选其发展的预防)方法，所述方法包括将任一种本文所述的药物组合物以治疗有效量施用给对其需要的受检者，优选地所述双层片剂包含(a)包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、优选盐酸二甲双胍的缓释层；和(b)包含式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐、优选结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物的速释层。

本发明的方法涉及“葡萄糖相关失调”的治疗和预防(包括延缓其发作和进展)。如本文所用，术语“葡萄糖相关失调”应该被定义为可用升高的葡萄糖水平来表征或显露的任何失调。葡萄糖相关失调应包括糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、伤口愈合延迟、抗胰岛素性、高血糖、高胰岛素血症、高血液脂肪酸水平、高血液葡萄糖水平、餐后高血糖、高血脂、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化症、高血压、高胆固醇血症、混合性血脂异常、脂肪肝、和/或非酒精性脂肪肝。特别地，“葡萄糖相关失调”是糖尿病(1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病)、肥胖症、或餐后高血糖。

在本发明的一个实施例中，葡萄糖相关失调选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、伤口愈合延迟、抗胰岛素性、高血糖、高胰岛素血症、高血液脂肪酸水平、高血脂、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化症和高血压。

在本发明的另一个实施例中，葡萄糖相关失调选自1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肥胖症和餐后高血糖。在本发明的另一个实施例中，葡萄糖相关失调选自1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肥胖症和伤口愈合延迟。在本发明的另一个实施例中，葡萄糖相关失调选自不良血糖控制、2型糖尿病、X综合征、妊娠糖尿病、抗胰岛素性、高血糖。在本发明的另一个实施例中，葡萄糖相关失调为2型糖尿病。

在另一个实施例中，葡萄糖相关失调选自高葡萄糖水平、糖尿病前期、口服葡萄糖耐量受损、不良血糖控制、2型糖尿病、X综合征(已被认为是代谢综合征)、妊娠糖尿病、抗胰岛素型性和高血糖。

葡萄糖相关失调的治疗可包括降低葡萄糖水平、改善血糖控制、减小抗胰岛素性和/或防止葡萄糖相关失调发展(例如防止患有口服葡萄糖耐量受损或高血糖的病人发展成2型糖尿病)。

如本文所用，术语“X综合征”，“代谢综合征”和“代谢X综合征”应该指的是对2型糖尿病和心血管疾病的发展表现出风险因子的失调，并可通过抗胰岛素性和高胰岛素血症来表征，并且可伴随下述中的一种或更多种：(a)葡萄糖耐受性不良，(b)2型糖尿病，(c)血脂异常，(d)高血压和(e)肥胖症。

本文所用的术语“受检者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。

除非另有说明，否则本文所用的术语“进行治疗”、“治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或失调的目的对受检者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行施治和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、缓解症状或并发症或者消除该疾病、病症或失调。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)降低一种或更多种症状的频率；(b)减少一种或更多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免疾病或病症的发展。

本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受检者(即需要进行预防的受检者)应包括任何已经历或表现出所要预防的失调、疾病或病症的至少一种症状的受检者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受检者还可为没有表现出要预防的失调、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述失调、疾病或病症的风险的受检者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受检者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的(同时具有的)异常或病症、遗传测试等，该受检者可被认为有发展失调、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。

本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或失调的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。

其中本发明涉及协同治疗或组合治疗，包括施用(a)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(b)式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐，“治疗有效量”应该指的是药剂组合在一起的量以使得组合效应引起所需的生物或药物反应。例如，包括施用(a)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(b)式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的协同治疗的药物有效量应是，当它们合在一起从而具有对治疗有效的组合效应时，(a)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(b)式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的量。此外，本领域技术人员应认识到，在治疗有效量的协同治疗的情况中，如上面的例子中，(a)二甲双胍或其药学上可接受的盐的量和/或(b)式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐的量可能或可能不是治疗有效的。

给药的最佳剂量易于由本领域技术人员确定，并且可随例如给药方式、制剂强度、给药方式和疾病症状的推进而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知并被普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验都能预见测试化合物或协同疗法治疗或防止给定失调的能力。本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定失调的患者中进行的人体临床试验(包括人体首次使用试验、剂量范围试验和疗效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。

为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。

为了提供更简洁的描述，本文所给定的一些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域普通技术将可以合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。

本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。

以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。

本文所附实例1-4描述了药物组合物。除非另有说明，否则在测量制备的药物组合物以确定组合物中的盐酸二甲双胍的溶解特征中，所述溶解特征根据标准USP程序使用设备II测量。相似地，除非另有说明，测量其中制备的药物组合物以确定式(I-X)的化合物的溶解特征，所述溶解特征根据标准USP程序使用设备I测量。

实例1

单层和双层片剂药物组合物

单层药物组合物/片剂

由组合的内相颗粒和颗粒外相制备包含盐酸二甲双胍的五个单层缓释片剂组合物，如下面以更详细描述。下表1A提供了组分的列表和所述组分存在的量。

表1A：单层缓释片剂组合物

缓释压缩混合物的制备：

将平均粒度(d50)为198μm(由激光衍射确定)/74.9％重量/重量保留在200目筛网上(供应商信息)的盐酸二甲双胍(购自Granules India)筛选通过0.95mm的筛子并加载到Glatt GPCG1或Glatt GPCG30流化床制粒机中(Glatt)。然后通过1mm(对于TAB-6-1和TAB-6-2)或1.8mm喷嘴(对于TAB-6-3，TAB-6-4，TAB-6-5和TAB-6-6)，用羟丙基甲基纤维素(HPMC 291015mPa.s；粘合剂浓度为5.66％重量/重量固体)水溶液喷雾，而将盐酸二甲双胍制粒。对于制剂TAB-6-1，将卡波姆聚合物971P加到制粒机中的盐酸二甲双胍，并用纯化水将粉末制粒。进气口、出气口和产物床的温度通过工艺监控。因此所得颗粒在相同设备中干燥。当使用Glatt GPGC1流化床制粒机时，干燥的目标含水量为0.5％重量/重量(通过干燥失重)；而当使用Glatt GPGC30流化床时，干燥的目标含水量为约0.1至0.2％重量/重量(通过干燥失重)。颗粒允许冷却并筛过0.95mm的筛子。

所得颗粒和颗粒外相组分分别称重并一起筛过0.95mm的筛子。过筛的材料在Turbula混合机中混合5分钟或在箱式共混机中混合10分钟以得到缓释压缩混合物。

片剂形成：

在配备有长方形冲头的单冲压片机(Courtoy)上实施片剂的制备。通过压制上述制备的缓释压缩混合物制备片剂。

双层药物组合物/片剂

另外，下面更详细地描述制备包含速释层和缓释层的双层片剂组合物，所述速释层包含150mg当量的式(I-X)的化合物，所述缓释层包含盐酸二甲双胍。下表1B提供了组分以及用于速释层和缓释层的量的列表。

表1B：TAB-6-2：双层片剂层组分

缓释压缩混合物制备：

用于双层片剂TAB-6-2的缓释压缩混合物如上面对于TAB-6-1所述来制备。

速释颗粒制备：

作为半水合物的式(I-X)的化合物、微晶纤维素(AVICEL PH 102)、无水乳糖和交联羧甲基纤维素钠(AC-Di-SOL)通过筛子筛选并加载到GlattGPCG60流化床制粒机(Glatt)中。用羟丙基纤维素水溶液(KLUCEL EXF；5％重量/重量固体的粘合剂浓度)通过1.8mm喷嘴喷雾来将粉末制粒。在处理中监控水分含量，每10分钟抽取处理中的样本。使用水分平衡来确定干燥失重(LOD)。由此所得颗粒在相同设备中干燥至1.8％重量/重量(通过干燥失重)的目标水分含量。允许颗粒冷却并和硬脂酸镁一起过筛。所得材料在Bohle混合机中混合5分钟。

双层片剂形成：

在装备有长方形冲头的单冲压片机(Courtoy)上实施片剂制备。使用上述制备的压缩混合物，压制的第一层为缓释(包含盐酸二甲双胍)层。一旦缓释层得以压制，就加入按上述制备的速释颗粒(含式(I-X)的化合物)，并压制该合并的材料以形成双层片剂。

溶解特性

使用pH 6.8的1000ml 0.05M的磷酸盐缓冲液、通过设备II(桨式)在100rpm下使用沉降篮(对应于USP方法测试n°8)测量上述制备的片剂(抽样n＝3片剂)的盐酸二甲双胍溶解特征，并于市售获得的一个或两个

XR 500mg片剂的溶解速率进行比较，如图1所示。在下表1C以平均测量值表述的结果表明，所制备片剂和

XR比较器片剂的平均溶解特征相似。

表1C：测量的溶解(释放的二甲双胍％)

实例2

双层片剂药物组合物

如下所述，制备包含速释部分和缓释部分的3种双层片剂组合物，所述速释部分包含150mg当量的式(I-X)的化合物，所述缓释部分包含盐酸二甲双胍。片剂的缓释(包含盐酸二甲双胍)部分还包含内相颗粒和颗粒外相，它们被组合以形成缓释压缩混合物。制剂/层的组分以及每种所述组分在片剂制剂和层中的量列于下表2A和2B中。

表2A：盐酸二甲双胍、缓释、层组分

表2B：式(I-X)的化合物、速释层组分

组分	量
		作为半水合物的式(I-X)的化合物	153mg
微晶纤维素(MCC：AVICEL PH 102)	58.89mg
		无水乳糖直接制片	58.89mg
羟丙基纤维素(KLUCEL EXF)	9mg
		交联纤维素钠(AC-Di-SOL)	18mg
硬脂酸镁(植物)	2.22mg

缓释颗粒制备：

将平均粒度(d50)为198μm(由激光衍射确定)/74.9％重量/重量保留在200目筛网上(供应商信息)的盐酸二甲双胍(购自Granules India)通过0.95mm的筛子筛选并加载到Glatt GPCG1或Glatt GPCG30流化床制粒机中(Glatt)。然后用羟丙基甲基纤维素(HPMC 291015mpa.s；5.66％重量/重量固体的粘合剂浓度)水溶液通过1mm或1.8mm喷嘴喷雾而将盐酸二甲双胍制粒。处理期间监控进气口、出气口和产物床的温度。由此所得颗粒在相同设备中干燥。当使用Glatt GPGC1流化床制粒机时，干燥的目标含水量为0.5％重量/重量(通过干燥失重)；而当使用Glatt GPGC30流化床时，干燥的目标含水量为约0.1-0.2％重量/重量(通过干燥失重)。允许颗粒冷却并筛过0.95mm的筛子。

将所得颗粒、卡波姆971P、卡波姆71G、羟丙基甲基纤维素(HPMC2208100000mPa.s)、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、胶态无水二氧化硅和硬脂酸镁分别称重并一起通过0.95mm筛子筛分。过筛的材料在Turbula混合机中混合5分钟或在箱式共混机中混合10分钟。

速释颗粒制备：

将作为半水合物的式(I-X)的化合物、微晶纤维素(AVICEL PH 102)、无水乳糖、和交联羧甲基纤维素钠(AC-Di-SOL)通过筛子筛分并加载到GlattGPCG60流化床制粒机(Glatt)中。用羟丙基纤维素水溶液(KLUCEL EXF；粘合剂5％重量/重量固体的粘合剂浓度)通过1.8mm喷嘴喷雾来将粉末制粒。在处理期间监控水分含量，每10分钟抽取处理的样本。使用水分平衡来确定干燥失重(LOD)。由此所得颗粒在相同设备中干燥至1.8％重量/重量(通过干燥失重)的目标水分含量。允许颗粒冷却并和硬脂酸镁一起过筛。所得材料在Bohle混合机中混合5分钟。

片剂形成：

在配备有长方形冲头的单冲压片机(Courtoy)上实施片剂的制备。使用按上述制备的颗粒，压制的第一层为缓释(含盐酸二甲双胍)层，然后加入按上述制备的用于速释层(包含式(I-X)的化合物)的颗粒，并将所合并的材料压制以形成片剂。

片剂包衣

对双层片剂TAB-7-1和TAB-7-2用白色包衣粉末(PVA基II，Colorcon)进行薄膜包衣，包衣重量为芯重量的3％重量/重量。包衣粉末以悬浮液中20％重量/重量固体的浓度悬浮于纯化水中。将该悬浮液喷雾到包衣锅中的片剂上，锅床温度为42℃，并干燥所得片剂。

溶解特性

本文所述的图2示出了上述制备的双层片剂测量的溶解特征(使用设备II，并使用上述实例1相同的条件)，将双层片剂的盐酸二甲双胍溶解特征与

XR的一种或更多种参照片剂进行了比较。结果显示为对n＝6片剂测试的平均值。

也测量上述制备的双层片剂的溶解特征(使用设备I)以确定双层片剂式(I-X)的化合物部分的溶解，结果在下文所述的图3中示出。使用USP设备I、200rpm转速、在900ml 0.5％的聚山梨醇酯20水溶液中测量式(I-X)的化合物的溶解。结果显示为对n＝6片剂测试的平均值。

实例3

双层片剂药物组合物

如上面实例2所述制备两种双层片剂组合物，所述片剂组合物包含速释部分和缓释部分，所述速释部分包含半水合物的式(I-X)的化合物并且所述缓释部分包含盐酸二甲双胍，替代组分和量如下表所示。片剂的缓释(包含盐酸二甲双胍)部分还包含内相颗粒和颗粒外相，它们被合并以形成缓释压缩混合物。制剂/层组分以及每种所述组分在片剂制剂和层中的量列于下表3A和3B中。

表3A：含有盐酸二甲双胍的组合物组分

表3B：含有式(I-X)的化合物的层组分

组分	量
		作为半水合物的式(I-X)的化合物	153mg

微晶纤维素(MCC：AVICEL PH 102)	58.89mg
		无水乳糖直接制片	58.89mg
羟丙基纤维素(KLUCEL EXF)	9mg
		交联纤维素钠(AC-Di-SOL)	18mg
硬脂酸镁(植物)	2.22mg

溶解特性

对于上面制备的双层片剂，测量溶解特征(用设备II，根据实例1所示的条件)，并将双层片剂的盐酸二甲双胍部分的溶解与1片500mg

XR进行比较，如本文所附图4中所示。图4和表3C中呈现的数据表明，对于所制备片剂和XR 500mg比较器片剂的平均溶解特征相似。

表3C：测量的溶解(释放的二甲双胍％)

实例4

双层片剂药物组合物

制备包括包含式(I-X)的化合物的速释层和包含盐酸二甲双胍的缓释层的双层片剂组合物。速释层和缓释层的组成列于下面的表4A和4B中。

表4A：含有盐酸二甲双胍的组合物组分

表4B：含有(I-X)的化合物的层组分

组分	TAB-9-1	TAB-9-2	％重量/重量
				式(I-X)的化合物，半水合物	51mg	153mg	51
无水乳糖直接制片	19.63mg	58.89mg	19.6
				微晶纤维素(AVICEL PH102)	19.63mg	58.89mg	19.6
羟丙基纤维素(KLUCEL EXF)	3mg	9mg	3
				交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)	6mg	18mg	6
硬脂酸镁	0.74mg	2.22mg	0.74

包含盐酸二甲双胍的缓释层如下制备。将盐酸二甲双胍、乳糖和卡波姆971P置于流化床制粒机中，制粒并干燥，以产生内相颗粒。然后将所得内相颗粒通过#20筛子筛分。然后向过筛的内相颗粒加入卡波姆71G和硬脂酸镁，并将所得混合物共混以产生缓释压缩混合物。然后将压缩混合物压制以产生缓释片剂层。

通过将式(I-X)的化合物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合并然后筛分所得混合物，来制备包含式(I-X)的化合物的速释层。然后将过筛的混合物以及羟丙基纤维素(其作为水溶液加入)加入到流化床制粒机。将所得颗粒在流化床中干燥，然后研磨。然后通过润滑剂共混将经研磨的颗粒与预筛分的硬脂酸镁共混。然后将速释层颗粒与之前制得的缓释片剂层压制，以形成双层片剂组合物。

然后用

II水溶液对双层片剂组合物进行包衣，以产生最终的、包被的、双层片剂组合物。

尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims

1. 一种药物组合物，

其中所述药物组合物为双层片剂，所述双层片剂包含：

(a) 包含盐酸二甲双胍的缓释层；和

(b) 包含式(I-X)的化合物

Figure 2011800333273100001DEST_PATH_IMAGE002

或其药学上可接受的盐的速释层。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐作为结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物存在。

3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐以在约50至约300mg范围内的量存在。

4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍以在约250mg至约1500mg范围内的量存在。

5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述速释层还包含一种或更多种赋形剂，所述赋形剂选自微晶纤维素、无水乳糖、交联纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述速释层包含：

(a) 约153mg的量的作为其相应结晶半水合物的式(I-X)的化合物；

(b) 约59mg的量的微晶纤维素；

(c) 约59mg的量的无水乳糖；

(d) 约9mg的量的羟丙基纤维素；

(e) 约18mg的量的交联纤维素钠；和

(f) 约2.2mg的量的硬脂酸镁。

7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓释层还包含：

(a) 包含盐酸二甲双胍和一种或更多种药学上可接受的赋形剂的内相颗粒；和

(b) 和包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂且不含盐酸二甲双胍的颗粒外相。

8. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓释层包含：

(a) 包含约500mg的量的盐酸二甲双胍和约7.5mg的量的羟丙基甲基纤维素的内相颗粒；和

(b) 包含约78mg的量的卡波姆971P；约26mg的量的卡波姆71G；和约195mg的量的羟丙基甲基纤维素的颗粒外相。

9. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述缓释层的颗粒外相还包含约448mg的量的硅化微晶纤维素；约32.5mg的量的微晶纤维素；约6.5mg的量的胶态无水二氧化硅；和约6.5mg的量的硬脂酸镁。

10. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐在给药后45分钟内释放至少约75%。

11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍在给药后约5小时内释放约75%；并且其中所述盐酸二甲双胍在给药后约12小时内释放大于约90%。

12. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍在给药后约10小时内释放至少约85%。

13. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍在给药后约1小时内释放约25%至约45%；其中所述盐酸二甲双胍在给药后约3小时内释放约50%至约70%；并且其中所述盐酸二甲双胍在给药后约10小时内释放至少约80%。

14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中

所述缓释层包含内相颗粒和颗粒外相，所述内相颗粒包含约500mg的盐酸二甲双胍和约7.5mg的羟丙基甲基纤维素5mPa.s；所述颗粒外相包含约78mg的卡波姆971P、约26mg的卡波姆71G和约195mg的羟丙基甲基纤维素100,000mPa.s；

其中所述盐酸二甲双胍在给药后约10小时内释放至少约80%；

其中所述速释层包含约153mg的量的式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐作为结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物；并且

其中所述式(I-X)的化合物在给药后约45分钟内释放至少约75%。

15. 一种治疗葡萄糖相关失调的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的药物组合物施用给对其有需要的受检者。

16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述葡萄糖相关失调选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、伤口愈合延迟、抗胰岛素性、高血糖、高胰岛素血症、高血液脂肪酸水平、高血液葡萄糖水平、高血脂、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化症和高血压。

17. 根据权利要求15所述的方法，其中所述葡萄糖相关失调为2型糖尿病。

18. 一种制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，包括：将所述式(I-X)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或更多种赋形剂混合以产生颗粒，所述赋形剂选自填料、崩解剂、粘合剂和润滑剂；以及压制所得颗粒以产生片剂层。

19. 一种制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，包括：

(a) 将盐酸二甲双胍与粘合剂混合以产生内相颗粒；

(b) 将一种或更多种赋形剂与所述内相颗粒混合以产生压缩混合物，所述赋形剂选自控释赋形剂、填料、流动调节剂和润滑剂；以及

(c) 压制所述压缩混合物以形成片剂层。

20. 一种关于制备双层片剂的方法，其中所述双层片剂包含：

(a) 包含盐酸二甲双胍的缓释层；和

(b) 包含结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物的速释层；

Figure 2011800333273100001DEST_PATH_IMAGE004

其中所述方法包括以下步骤：

步骤A：将盐酸二甲双胍与粘合剂混合以产生内相颗粒；

步骤B：将一种或更多种赋形剂与所述内相颗粒混合以产生压缩混合物，所述赋形剂选自控释赋形剂、填料、流动调节剂和润滑剂；以及

步骤C：压制所述压缩混合物以形成缓释片剂层；

步骤D：将所述结晶半水合物形式的式(I-X)的化合物与一种或更多种赋形剂混合以产生颗粒，所述赋形剂选自填料、崩解剂、粘合剂和润滑剂；以及

步骤E：压制所述颗粒与所述预成形的缓释片剂层以产生双层片剂。