JP2005518360A - Ｉｉ型糖尿病の治療に用いられる医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
同じ組成物中に互いに別々に保持される、グリベンクラミドおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する、錠剤状の経口投与可能な医薬組成物が、ＩＩ型糖尿病の治療のために記述されている。
Description
発明の分野
本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に有効な、グリベンクラミドおよびメトホルミンを含有する新規な医薬組成物に関し、その２種類の活性成分は、同じ組成物中であるが互いに別々に保持されている。
本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に有効な、グリベンクラミドおよびメトホルミンを含有する新規な医薬組成物に関し、その２種類の活性成分は、同じ組成物中であるが互いに別々に保持されている。
現況技術
インスリン非依存性のＩＩ型糖尿病は、インスリン欠乏、インスリン自体に対する末梢組織の抵抗性、肝臓によるグルコースの産生の増加、低下したグルコース耐糖能に関連付けられる、高血糖を特徴とする代謝異常である。
インスリン非依存性のＩＩ型糖尿病は、インスリン欠乏、インスリン自体に対する末梢組織の抵抗性、肝臓によるグルコースの産生の増加、低下したグルコース耐糖能に関連付けられる、高血糖を特徴とする代謝異常である。
抗糖尿病薬の２つの主要なカテゴリーが存在し、スルホニル尿素系薬、その中でも、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリクラジド、トラゼミド（tolazemide）、グリキドン、グリピジド、トルブタミドに注目し、ならびにビグアニド系薬、その中でも、フェンホルミンおよびメトホルミンに注目している。スルホニル尿素系薬は、膵臓によるインスリンの産生の刺激を介して作用し、この器官の残効性が、このカテゴリーの薬物が有効であるのに必要であるのに対して、ビグアニド系薬は、グルコースの使用の増加を介して作用し、インスリン抵抗性および肝臓のグルコース生成が低減される。したがって、このカテゴリーの薬物がいずれかの効果を及ぼすためには、肝臓のβ細胞による残りのインスリン産生が必要である。
ＩＩ型糖尿病の初期の治療は独自に、食事制限および運動に基づくが、血糖を最適に制御するにはこれらの生活習慣の改変は不十分であり、そのため前記経口抗糖尿病薬の使用が必要となる場合が多いことが知られている。
経口抗糖尿病薬を用いた単剤療法によるＩＩ型糖尿病の治療は長期的には有効であり得るが、患者の高いパーセンテージにおいて、長年にわたり、その有効性が徐々に低減する。
ＩＩ型糖尿病患者において、常に、インスリン産生欠乏と末梢インスリン抵抗性との間に一致があり、そのため、スルホニル尿素系薬およびビグアニド系薬は、補足的な作用様式を有することが実証されており、前記の２つのカテゴリーの薬物の組み合わせ（association）からなる治療は現在、既に確立されていることは明らかである。さらに、患者の服薬遵守を改善するために、組み合わされた２種類の薬物を含有する錠剤が既に製造されている。
したがって、単独でのビグアニド系薬またはスルホニル尿素系薬は時間が経つにつれて効果がなくなることが示されている、これらの患者において代謝制御を改善することが可能となる点から、スルホニル尿素系薬とビグアニド系薬の併用治療は、ＩＩ型糖尿病の治療において重要な役割であると想定される。
前記薬物の２つのカテゴリー、ビグアニド系薬およびスルホニル尿素系薬の中では、ＩＩ型糖尿病の治療に最も使用されるのはそれぞれ、メトホルミンおよびグリベンクラミドである。
メトホルミンとグリベンクラミドの組み合わせは、「服薬遵守（コンプライアンス）」を著しく改善し、さらに、特に高齢患者および／または他の薬物での多剤治療を受けている患者における投与の過失のリスクを低減することから、２種類の活性成分を別々に投与することと比較して、注目すべき利点を示す。
現在、異なる用量のグリベンクラミドとメトホルミンの単一錠剤の存在を考える５つの組み合わせ、特に：
１）用量１．２５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量２５０ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：２００）；
２）用量２．５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量５００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミンの重量比１：２００）；
３）用量５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量１０００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：２００）；
４）用量２．５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量４００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：１６０）；
５）用量５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量５００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：１００）；が市販されている。
１）用量１．２５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量２５０ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：２００）；
２）用量２．５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量５００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミンの重量比１：２００）；
３）用量５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量１０００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：２００）；
４）用量２．５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量４００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：１６０）；
５）用量５ｍｇでのグリベンクラミドおよび用量５００ｍｇでの塩酸メトホルミン（グリベンクラミド／メトホルミン重量比１：１００）；が市販されている。
文献に記載のごく最近のデータから、最も重篤な、かつ制御が不十分な患者に対するグリベンクラミドの推奨される最高一日投与量は、１回または複数回の投与において２０ｍｇであることが分かる。最適な治療効果を得るために、かかる用量は、１０００〜２０００ｍｇで構成されるメトホルミンの一日投与量と合わせることができる。メトホルミンは、無修飾で尿中に排出され；実際には、肝臓代謝も（実際に、代謝産物がヒトにおいて見出されない）、胆汁中排泄も受けていない。腎機能の低下した（クレアチニンクリアランスに基づく）対象において、メトホルミン血漿中半減期が延び、腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスの低下に比例して減少する。
様々な最適用量を考慮して、互いに組み合わされたメトホルミンとグリベンクラミドとの比を、約１００：１以上の比に維持しなければならないことは明らかであり、したがって本発明者らは概して、比較的控えめな用量のグリベンクラミドと組み合わされる大量の用量のメトホルミンに直面している。
注目すべきことには、水への溶解性もまた２種類の活性成分の間で異なり、メトホルミンは極めて水溶性であり、グリベンクラミドは比較的乏しい水溶性である。
２種類の活性成分を組み合わせる最も簡単な方法は、適切な賦形剤と共にそれらを念入りに混合する方法である。ヴィグネリ（Vigneri）ら (Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234)は、メトホルミン１５００ｍｇとグリベンクラミド１５ｍｇの一日投与量での２つの化合物の組み合わせを提案している。
ＷＯ９７１７９７５において、メトホルミンにおけるより高い比を有する組み合わせのための失敗に関しては、１００：１の比での２種類の成分の組み合わせの使用が、ＩＩ型糖尿病の治療のために請求されている。
ＷＯ０００３７４２において、ＬＩＰＨＡ ＳＡの発明者らは、１００：１の比でメトホルミンおよびグリベンクラミドを特定の賦形剤と簡単に混合した結果、同じ用量で同じ活性成分を同時投与して得られる曲線下面積に対するその曲線下面積（ＡＵＣ）によって明らかにすることが可能な、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティは大幅に低下することを明確に実証している。その発明者らは、混合物にグリベンクラミドを添加する前にグリベンクラミドを微粉化することによってこの問題を回避するのに成功した。
微粉化する技術は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社による商品名Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）を製造する技術にも従っており、その技術では、ＷＯ０００３７４２に記載の寸法よりもさらに低減された平均寸法を有するグリベンクラミドの粒径を用いて、たとえ少しだけだとしても、メトホルミンとの同時投与で投与された場合に、商品名Ｍｉｃｒｏｎａｓｅで販売されている非微粉化グリベンクラミドよりも優れているＡＵＣを首尾よく達成している。（３１／０７／２０００から開始した販売サポートとしてインターネットサイトを介してＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって販売されているＧｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）の製品特性の概要）。
メトホルミンおよびグリベンクラミド、またはその塩を組み合わせて投与する利点は現在明白であることから、これをメトホルミンと混合する場合に、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティが低下する問題を解決する必要性が非常に感じられる。
発明の概要
ここで、本出願人は驚くべきことに、２種類の活性成分が互いに別々に保持されるように、活性成分としてメトホルミンおよびグリベンクラミド、またはその塩を含有する医薬組成物を製造した場合、高いメトホルミン／グリベンクラミド比を有するこれらの活性成分を組み合わせた結果として、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティは大幅に低下しないことを見出した。
ここで、本出願人は驚くべきことに、２種類の活性成分が互いに別々に保持されるように、活性成分としてメトホルミンおよびグリベンクラミド、またはその塩を含有する医薬組成物を製造した場合、高いメトホルミン／グリベンクラミド比を有するこれらの活性成分を組み合わせた結果として、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティは大幅に低下しないことを見出した。
２種類の活性成分を別々に保持するのに有効な方法は、錠剤、例えば多層錠（その各層が独占的に、２種類の薬物のうちの１つである、２種類以上の層）またはグリベンクラミドで均一にコーティングされたメトホルミン錠剤の製造において本出願人によって見出された。
さらに、本発明における製剤の有利な特性は、薬学的に許容される適切な賦形剤を選択することによってさらに改善された。
したがって、本発明の主題は、前記活性成分が互いに別々の層中に含まれるという事実によって特徴付けられる、活性成分としてグリベンクラミドおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、錠剤状の経口投与可能な医薬製剤である。
本発明による医薬組成物の特性および利点は、以下の詳細な説明において示されるだろう。
本発明の詳細な説明
吸収の異なる位置または異なる方法が考えられていない、２種類の薬物の組み合わせを製造するのに最も簡単な方法は、間違いなく、それらを合わせて混合する方法であるが、上記のようにグリベンクラミドとメトホルミンの場合には、説明がつかないが、大量なメトホルミンの存在によって、グリベンクラミドの吸収が妨げられる。
吸収の異なる位置または異なる方法が考えられていない、２種類の薬物の組み合わせを製造するのに最も簡単な方法は、間違いなく、それらを合わせて混合する方法であるが、上記のようにグリベンクラミドとメトホルミンの場合には、説明がつかないが、大量なメトホルミンの存在によって、グリベンクラミドの吸収が妨げられる。
吸収の評価は常に非常に複雑であるが、第１近似において、活性成分を含有する錠剤の解離のパーセンテージを、本発明者らが予想し得る吸収の指標と見なすことができる(J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741)。
当業者であれば推定できるかもしれないように、国際特許出願番号：ＷＯ０００３７４２に提案されている溶液からの、およびＢｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって示されている溶液からのグリベンクラミドの微粉化は一般に満足の行くものでないように思われる；本発明の場合には、本発明者らによって採用される詳細に従ったグリベンクラミドの微粉化（たとえ、上記の２つの方法で使用される条件と異なるとしても）は、互いに別々にグリベンクラミドおよびメトホルミンを含有する錠剤の方法に匹敵する方法でグリベンクラミドとメトホルミンとの混合物を含有する錠剤を製造するのには十分ではなかった。同じ医薬製剤中であるが、２種類の活性成分を互いに別々に保持することによって、驚くべきことに、その問題を解決することが可能であり、完全に別個の２種類の製剤中の２種類の活性成分を投与することにより得られていたであろう溶解に匹敵する、またはそれ以上の方法でグリベンクラミドを溶解することが可能となる。単一製剤中に２種類の活性成分を保持することによって、患者の高い「服薬遵守（コンプライアンス）」が保証され、それと同時に、グリベンクラミドの投薬下のリスクなく（２種類の別々の薬物を用いた治療から、共に混合された２種類の薬物を用いた治療への変化において）、２種類の活性成分を別々に用いる処置に匹敵する治療的処置が保証され得る。
２種類の活性成分が互いに別々に保持されている製剤を得るのは、それらを単に混合するよりも技術的に少し複雑であるが、意外にも見出された利点から、本発明の製剤は非常に興味深い。
２種類の活性成分が互いに別々に保持されている製剤のすべてが、本発明に対して同等に満足の行く溶液を構成するとは限らない。実際に、グリベンクラミドを含有する部分が媒質に迅速に溶解することは都合が良いだろう。溶解をこの速度に到達させる方法は、大きな侵食表面を有すること、および時間と共に、溶解が完全に達成されるまで、できる限りこの表面を大きく維持することを含む方法である。
本発明による２種類の好ましい薬剤形態：
１）ａ）グリベンクラミドが、メトホルミン錠剤の上の比較的薄い層中に圧縮されている、二層錠剤；
ｂ）グリベンクラミドが、メトホルミンの中心層上および下に位置付けられる２つの層中に圧縮されている、三層錠剤；から選択されることが好ましい多層錠剤と、
２）ａ）その周囲にくまなく圧縮された、グリベンクラミド含有する薄い層によって均一にコーティングされたメトホルミンの錠剤；
ｂ）その上に層を成す、グリベンクラミドの溶液で外部が塗布されたメトホルミンの錠剤；から選択されることが好ましいコーティング錠剤と、がある。
１）ａ）グリベンクラミドが、メトホルミン錠剤の上の比較的薄い層中に圧縮されている、二層錠剤；
ｂ）グリベンクラミドが、メトホルミンの中心層上および下に位置付けられる２つの層中に圧縮されている、三層錠剤；から選択されることが好ましい多層錠剤と、
２）ａ）その周囲にくまなく圧縮された、グリベンクラミド含有する薄い層によって均一にコーティングされたメトホルミンの錠剤；
ｂ）その上に層を成す、グリベンクラミドの溶液で外部が塗布されたメトホルミンの錠剤；から選択されることが好ましいコーティング錠剤と、がある。
本発明の医薬製剤の実施形態において、微粉状またはその他の形状のグリベンクラミドを差別せず用いることができる。
以下の例示的な略図を観察することによって、上記のことをより良く理解することができる。
ＡおよびＢは、２つの円柱形錠剤の横断面を表し：Ａは、黒い部分がグリベンクラミドを含有する層である二層を表し、Ｂは、グリベンクラミド含有部分の総容積がＡと同じであるが、グリベンクラミドのみの錠剤を表す。
現在市販されている、または当業者によって通常理解可能な、グリベンクラミドを１．２５〜５ｍｇを含有する（賦形剤を含む総量１００〜１５０ｍｇ（最高２００ｍｇ）に対して）、Ｂとして図式化された錠剤は、Ａに示されるようにメトホルミンの支持の上に圧縮されたグリベンクラミドの層によって提供される表面よりも少ない、または最大限でも匹敵する程度の、侵食に暴露される表面を示す。さらに重要なことは、Ｂの侵食表面は溶解中に急速に減少するが、Ａの場合には、表面の減少はプロセスの初めには無視できるほど少なく、溶解の進行段階でのみ識別可能である。その結果、Ａにおけるグリベンクラミドの溶解キネティクスは、Ｂにおける溶解キネティクスよりもかなり速く、２種類の錠剤の間の溶解の差異は、ＡおよびＢの侵食可能な表面の間の差異が増加するにつれて、時間と共に増大するだろう。
ポイント１および２に記載の他の溶液もまた、図Ａの二層錠剤について記述されるこれらと類似のキネティクスの利点を示す。上記の理由から、それは特に、本発明の目的に有効であり、したがってそれは、本発明の特に好ましい溶液、多層錠剤、さらに好ましくはタイプ１の二層錠剤または三層錠剤と見なされる。
前述のように、メトホルミンと組み合わされたグリベンクラミドのバイオアベイラビリティは複雑な挙動を有し、その挙動は、メトホルミンとの混合に加えて他の因子によっても影響を受け得る：実際には、本発明のさらなる目的は、グリベンクラミドを含有する部分の溶解を高め、結果として、そのバイオアベイラビリティを高める働きをする適切な賦形剤および／または添加剤を選択することでもある。
さらに、２種類の活性成分を別々に保持するという基本的選択によって、グリベンクラミドの所望のバイオアベイラビリティを得るのに必要な賦形剤および／または添加剤を、グリベンクラミドを含む層にのみ添加することが可能となり、それによって、厳密に必要とされるそれらの使用が低減され、メトホルミンに関する潜在的な問題が避けられる。
本発明により実現可能な錠剤は、１錠当たり範囲１〜２０ｍｇ、好ましくは２．５〜５ｍｇのグリベンクラミド量；１錠当たり範囲２００〜１０００ｍｇ、好ましくは５００〜８５０ｍｇのメトホルミン量に適している。
錠剤状の本発明の製剤は、製薬技術で一般的に使用される方法論に従って製造することができる。例えば、本発明の二層錠剤は以下の手法で製造することができる：メトホルミンを含有する層の組成物と、グリベンクラミドを含有する層の組成物を別々に製造し；最初の層は、予め篩にかけられたメトホルミン粉末と薬学的に許容される適切な賦形剤とを混合し、次いでかかる混合物を１種または複数種の分散剤で顆粒化し、その結果得られた顆粒を乾燥させ、次いでそれを較正し、１種または複数種の潤滑剤を添加する。その代わりに、グリベンクラミド層の組成物は、薬学的に許容される適切な賦形剤とかかる活性成分を直接混合し、次いで混合粉末を篩にかけることによって製造することができる。次いで、二層錠剤の製造に適したプレスを用いて、上述の前記組成物の圧縮が達成される。本発明のコーティング錠剤は、上述の前記組成物の圧縮によりメトホルミン中心部分を製造し、次いで、グリベンクラミドを含有する上述の前記組成物の圧縮により、グリベンクラミドを含有する薄い層でこの中心部分を均一にコーティングするか、またはグリベンクラミドの溶液をその中心部分に塗布することによって、実現することができる。
本発明による、錠剤状のグリベンクラミドを含有する部分に対して好ましい賦形剤は、界面活性剤および水溶性分散剤である。界面活性剤の場合には、範囲０．１〜１０ｍｇの量が、グリベンクラミドを含有する各錠剤の部分に使用され、好ましくは０．５〜２ｍｇであり；本発明による好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩およびポリソルベート８０から選択される。特に好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
水溶性分散剤の場合には、これらは、グリベンクラミドを含有する各錠剤の部分において２０〜１００ｍｇ、好ましくは４５〜５５ｍｇで構成される量で使用され；好ましい水溶性分散剤は、ポリエチレングリコールの群から選択され、中でも特に好ましいのはＭａｃｒｏｇｏｌ６０００である。
ラウリル硫酸塩などの固形界面活性剤を使用する場合、顆粒化にそれを使用する前に、界面活性剤自体の湿潤作用を高めるために、湿性界面活性剤を潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）に分散することがおそらく可能である。
水溶性分散剤を使用する場合、分散剤（例えば、Ｍａｃｒｏｇｏｌ ６０００）を融解し、次いでそれにグリベンクラミド分散させ、再び凝固させ、得られた固体を粉砕し、後の顆粒の製造にそれを使用することが任意に好ましい。
以下の実施例は、本発明を非制限的に説明する目的のために示される。
実施例１（比較）
５ｍｇグリベンクラミド錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ラウリル硫酸ナトリウム １
タルク ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
製法：
活性成分と賦形剤との混合物を顆粒化にかけ、その結果得られた顆粒を乾燥させ、次いで、それぞれがグリベンクラミド５ｍｇを含有し、かつ上記に示される組成を有する錠剤が得られるまで圧縮にかける。
５ｍｇグリベンクラミド錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ラウリル硫酸ナトリウム １
タルク ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
製法：
活性成分と賦形剤との混合物を顆粒化にかけ、その結果得られた顆粒を乾燥させ、次いで、それぞれがグリベンクラミド５ｍｇを含有し、かつ上記に示される組成を有する錠剤が得られるまで圧縮にかける。
実施例２（比較）
４００ｍｇメトホルミン錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ６０
無水コロイドシリカ ２０
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １７．５
ステアリン酸マグネシウム ７．５
酢酸フタル酸セルロース ２
活性成分と賦形剤との混合物を顆粒化にかけ、その結果得られた顆粒を乾燥させ、次いで、それぞれがメトホルミン４００ｍｇを含有し、かつ上記に示される組成を有する錠剤が得られるように圧縮にかける。
４００ｍｇメトホルミン錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ６０
無水コロイドシリカ ２０
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １７．５
ステアリン酸マグネシウム ７．５
酢酸フタル酸セルロース ２
活性成分と賦形剤との混合物を顆粒化にかけ、その結果得られた顆粒を乾燥させ、次いで、それぞれがメトホルミン４００ｍｇを含有し、かつ上記に示される組成を有する錠剤が得られるように圧縮にかける。
実施例３（比較）
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
グリベンクラミド ５
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ５５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
無水コロイドシリカ ２０
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １８
ステアリン酸マグネシウム ８
酢酸フタル酸セルロース ２
ラウリル硫酸ナトリウム １
ジエチルフタレート ０．５
２種類の活性成分および賦形剤を共に顆粒化しておく。このようにして得られた顆粒を乾燥させ、乾燥が完了したら、顆粒を較正する。較正された顆粒に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。それぞれが上記に示される組成を有する錠剤が得られるように、得られた混合物を微細な顆粒化にかける。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
グリベンクラミド ５
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ５５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
無水コロイドシリカ ２０
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １８
ステアリン酸マグネシウム ８
酢酸フタル酸セルロース ２
ラウリル硫酸ナトリウム １
ジエチルフタレート ０．５
２種類の活性成分および賦形剤を共に顆粒化しておく。このようにして得られた顆粒を乾燥させ、乾燥が完了したら、顆粒を較正する。較正された顆粒に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。それぞれが上記に示される組成を有する錠剤が得られるように、得られた混合物を微細な顆粒化にかける。
実施例４（比較）
グリベンクラミド５ｍｇおよびメトホルミン４００ｍｇの別個の錠剤の製造：
メトホルミン錠剤
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
グリベンクラミド錠剤
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒 １２８
コーンスターチ ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この別個の錠剤は、実施例１および２において上述されるように製造した。
グリベンクラミド５ｍｇおよびメトホルミン４００ｍｇの別個の錠剤の製造：
メトホルミン錠剤
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
グリベンクラミド錠剤
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒 １２８
コーンスターチ ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この別個の錠剤は、実施例１および２において上述されるように製造した。
実施例５（比較）
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造（別々の顆粒化）
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒２００− １２８
コーンスターチ ４０
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
それらのそれぞれの賦形剤と共に、２種類の活性成分を別々に顆粒化したが（実施例４と同様）、次いで共に混合し、圧縮にかけ、それぞれが上記に示される組成を有する錠剤を形成した。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造（別々の顆粒化）
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒２００− １２８
コーンスターチ ４０
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
それらのそれぞれの賦形剤と共に、２種類の活性成分を別々に顆粒化したが（実施例４と同様）、次いで共に混合し、圧縮にかけ、それぞれが上記に示される組成を有する錠剤を形成した。
実施例６（比較）
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒 ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム ６．９
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この製法は、実施例３について上記に示す製法と同様である。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）の混合物を含有する錠剤の製造
各錠剤の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物−顆粒 ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム ６．９
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この製法は、実施例３について上記に示す製法と同様である。
実施例７
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
ポリビニルピロリドン ２０
無水コロイドシリカ ５
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ５０．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５
微結晶性セルロース １００
クロスカルメロースナトリウム ５．５
無水コロイドシリカ ０．５
ステアリン酸マグネシウム ３．４
黄色酸化鉄着色剤Ｅ１７２ １
赤色酸化鉄着色剤Ｅ１７２ １
製法：
メトホルミン層
−顆粒化溶液：攪拌下にてＭａｃｒｏｇｏｌ４０００を溶解する。
−顆粒化：メトホルミン、ポリビニルピロリドンおよび無水コロイドシリカを篩にかける。
−篩にかけた粉末を混合し、次いで予め調製された顆粒化溶液を用いて顆粒化する。そのようにして得られた顆粒を乾燥させ、乾燥手順が完了したら、それを較正する。
−最終混合物：較正された顆粒および混合物にステアリン酸マグネシウムを添加する。
グリベンクラミド層
−混合物の製造：無水コロイドシリカ、グリベンクラミド、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、黄色酸化鉄着色剤、赤色酸化鉄着色剤およびラクトース一水和物約２０％を混合する。混合した粉末、微結晶性セルロースおよび残りのラクトース一水和物を篩にかける。混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、再び混合する。
二層錠剤
二層錠剤の製造に適したプレスを用いて、２つの層を圧縮する。
このように実現された錠剤は、分離（disgregation）試験において以下の値を有する：
グリベンクラミド層:１分未満で分離を完了する（平均３０秒）
メトホルミン層:平均１０分で分離を完了する。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
ポリビニルピロリドン ２０
無水コロイドシリカ ５
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ５０．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５
微結晶性セルロース １００
クロスカルメロースナトリウム ５．５
無水コロイドシリカ ０．５
ステアリン酸マグネシウム ３．４
黄色酸化鉄着色剤Ｅ１７２ １
赤色酸化鉄着色剤Ｅ１７２ １
製法：
メトホルミン層
−顆粒化溶液：攪拌下にてＭａｃｒｏｇｏｌ４０００を溶解する。
−顆粒化：メトホルミン、ポリビニルピロリドンおよび無水コロイドシリカを篩にかける。
−篩にかけた粉末を混合し、次いで予め調製された顆粒化溶液を用いて顆粒化する。そのようにして得られた顆粒を乾燥させ、乾燥手順が完了したら、それを較正する。
−最終混合物：較正された顆粒および混合物にステアリン酸マグネシウムを添加する。
グリベンクラミド層
−混合物の製造：無水コロイドシリカ、グリベンクラミド、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、黄色酸化鉄着色剤、赤色酸化鉄着色剤およびラクトース一水和物約２０％を混合する。混合した粉末、微結晶性セルロースおよび残りのラクトース一水和物を篩にかける。混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、再び混合する。
二層錠剤
二層錠剤の製造に適したプレスを用いて、２つの層を圧縮する。
このように実現された錠剤は、分離（disgregation）試験において以下の値を有する：
グリベンクラミド層:１分未満で分離を完了する（平均３０秒）
メトホルミン層:平均１０分で分離を完了する。
実施例８
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００ ５０
ラクトース一水和物Ｓ．Ｄ． ３４
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− ７０
クロスカルメロースナトリウム ５
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００ ５０
ラクトース一水和物Ｓ．Ｄ． ３４
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− ７０
クロスカルメロースナトリウム ５
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
実施例９
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．7
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １００
クロスカルメロースナトリウム ５．２５
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 ０．７５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．7
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １００
クロスカルメロースナトリウム ５．２５
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 ０．７５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
実施例１０
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ６０
無水コロイドシリカ ２０
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １７．５
ステアリン酸マグネシウム ７．５
酢酸フタル酸セルロース ２
ジエチルフタレート ０．５
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ラウリル硫酸ナトリウム １
タルク ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ４００
微結晶性セルロース ６５
コーンスターチ ６０
無水コロイドシリカ ２０
ゼラチン ４０
グリセリン １７．５
タルク １７．５
ステアリン酸マグネシウム ７．５
酢酸フタル酸セルロース ２
ジエチルフタレート ０．５
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
アルファ化コーンスターチ ５８．３
水和コロイドシリカ ０．５
ラクトース一水和物 ９６．２
ラウリル硫酸ナトリウム １
タルク ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
実施例１１
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物顆粒 １２８
コーンスターチ ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ５
ポリビニルピロリドンＫ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物顆粒 １２８
コーンスターチ ４０
微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２− １５
ＨＰＭＣ−５− ４．８
クロスカルメロースナトリウム １３
無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００− ０．７
ポリソルベート８０ ０．５
ステアリン酸マグネシウム １
黄色酸化鉄 １
赤色酸化鉄 １
この製法は、実施例７について上記に示す製法と同様である。
実施例１２
グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ ８．２
ポリビニルピロリドン ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ２．５
ラクトース一水和物 ８９
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．７５０
この製造手順は、実施例７に記載の手順と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ ８．２
ポリビニルピロリドン ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ２．５
ラクトース一水和物 ８９
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．７５０
この製造手順は、実施例７に記載の手順と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
実施例１３
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ ８．２
ポリビニルピロリドン ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ８６．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．１２５
赤色酸化鉄Ｅ１７２ ０．３７５
この製造手順は、実施例７に記載の手順と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ５００
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４．７
無水コロイドシリカ ８．２
ポリビニルピロリドン ２０
ステアリン酸マグネシウム ５．９
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ８６．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．１２５
赤色酸化鉄Ｅ１７２ ０．３７５
この製造手順は、実施例７に記載の手順と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
実施例１４
グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋８５０ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ８５０
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ４２
無水コロイドシリカ １４
ポリビニルピロリドン ３４
ステアリン酸マグネシウム １０
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ２．５
ラクトース一水和物 ８９
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．７５０
この製造方法は、実施例７に記載の方法と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋８５０ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ８５０
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ４２
無水コロイドシリカ １４
ポリビニルピロリドン ３４
ステアリン酸マグネシウム １０
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ２．５
ラクトース一水和物 ８９
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．７５０
この製造方法は、実施例７に記載の方法と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
実施例１５：
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋８５０ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ８５０
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ４２
無水コロイドシリカ １４
ポリビニルピロリドン ３４
ステアリン酸マグネシウム １０
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ８６．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．１２５
赤色酸化鉄Ｅ１７２ ０．３７５
この製造方法は、実施例７に記載の方法と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋８５０ｍｇ）二層錠剤の製造
各錠剤のメトホルミン層の組成（ｍｇ）：
塩酸メトホルミン ８５０
Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ４２
無水コロイドシリカ １４
ポリビニルピロリドン ３４
ステアリン酸マグネシウム １０
各錠剤のグリベンクラミド層の組成（ｍｇ）：
グリベンクラミド ５
ラクトース一水和物 ８６．７５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０
微結晶性セルロース １５０
クロスカルメロースナトリウム ５．５００
無水コロイドシリカ ０．７５０
ステアリン酸マグネシウム ０．７５０
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．１２５
赤色酸化鉄Ｅ１７２ ０．３７５
この製造方法は、実施例７に記載の方法と同様である。
この錠剤は、製薬分野でよく知られている物質でコーティングすることができる。
溶解試験
様々な製剤でのグリベンクラミドのバイオアベイラビリティについての研究は無駄なことに複雑であり、様々な製剤のそのための研究の場合、溶解試験は、第１近似として仮定すると、所定の定義された時間での高い溶解は、高いバイオアベイラビリティに相当すると考えられる (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741)。
様々な製剤でのグリベンクラミドのバイオアベイラビリティについての研究は無駄なことに複雑であり、様々な製剤のそのための研究の場合、溶解試験は、第１近似として仮定すると、所定の定義された時間での高い溶解は、高いバイオアベイラビリティに相当すると考えられる (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741)。
ｐＨ７．４および３７℃の０．０５Ｍリン酸バッファーを含有する水溶液（９００ｍｌ）に試験中の錠剤を加え、３５ｒｐｍにてパドルを用いて溶解する。別段の指定がない限り、溶液の試料を４５分後に採取し、グリベンクラミドをＨＰＬＣによって測定した（内部法）。同じバッチの錠剤について、この溶解試験を少なくとも６回繰り返し、平均値を求める。
実験１）市販の化合物の溶解
ａ）
−グリベンクラミド５ｍｇ ３７％
（ＤＡＯＮＩＬ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ４２％
（ＤＡＯＮＩＬ（登録商標）＋ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ３９％
（ＥＵＧＬＵＣＯＮ（登録商標）＋ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））
上記の結果から分かるように、メトホルミン５００ｍｇの市販の錠剤（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））の存在下での市販のグリベンクラミド錠剤（Ｄａｏｎｉｌ（登録商標）またはＥｕｇｌｕｃｏｎ（登録商標））の溶解は、グリベンクラミド錠剤のみの溶解と異ならないと思われる。
ｂ）
−グリベンクラミド５ｍｇ ５８％
（ＧＬＩＢＯＲＡＬ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ５２％
（ＧＬＩＢＯＲＡＬ（登録商標）＋ＳＩＯＦＯＲ（登録商標））
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）混合物 ２６％
（ＧＬＩＢＯＭＥＴ（登録商標））
ａ）
−グリベンクラミド５ｍｇ ３７％
（ＤＡＯＮＩＬ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ４２％
（ＤＡＯＮＩＬ（登録商標）＋ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ３９％
（ＥＵＧＬＵＣＯＮ（登録商標）＋ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））
上記の結果から分かるように、メトホルミン５００ｍｇの市販の錠剤（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））の存在下での市販のグリベンクラミド錠剤（Ｄａｏｎｉｌ（登録商標）またはＥｕｇｌｕｃｏｎ（登録商標））の溶解は、グリベンクラミド錠剤のみの溶解と異ならないと思われる。
ｂ）
−グリベンクラミド５ｍｇ ５８％
（ＧＬＩＢＯＲＡＬ（登録商標））
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン５００ｍｇ ５２％
（ＧＬＩＢＯＲＡＬ（登録商標）＋ＳＩＯＦＯＲ（登録商標））
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）混合物 ２６％
（ＧＬＩＢＯＭＥＴ（登録商標））
単独での、またはメトホルミン５００ｍｇの市販の錠剤（Ｓｉｏｆｏｒ（登録商標））の存在下での、市販のグリベンクラミド錠剤（Ｇｌｉｂｏｒａｌ（登録商標））の溶解は同等であるのに対して、単一の市販の錠剤（Ｇｌｉｂｏｍｅｔ）中のメトホルミンと混合されたグリベンクラミドの溶解は大幅に低下する。市販の製品は、組成におけるそれらの類似性およびそれらの影響を最小限にするように使用される賦形剤の種類に基づいて選択されている。
実施例２）
−グリベンクラミド５ｍｇ（実施例１） ８８％
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン４００ｍｇ（実施例１＋２） ９２％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋４００ｍｇ（実施例３） １５％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋４００ｍｇ（実施例１０） ８９％
−グリベンクラミド５ｍｇ（実施例１） ８８％
−グリベンクラミド５ｍｇ＋メトホルミン４００ｍｇ（実施例１＋２） ９２％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋４００ｍｇ（実施例３） １５％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋４００ｍｇ（実施例１０） ８９％
この錠剤は、具体的に示される実施例に記載の組成を有する。グリベンクラミド錠剤（実施例１）を構成する賦形剤は、二層錠剤（実施例１０）におけるグリベンクラミド層を構成する賦形剤と定性的かつ定量的に同一である。同様に、メトホルミン錠剤（実施例２）を構成する賦形剤は、二層錠剤におけるメトホルミン層を構成する賦形剤と定性的かつ定量的に同一である。グリベンクラミド／メトホルミン混合物の錠剤における賦形剤は、メトホルミンおよびグリベンクラミド錠剤（実施例１および２）の賦形剤の和と定性的／定量的に等しい。この手法において、一方の錠剤または他方の錠剤の溶解に対する賦形剤自体の作用を最小限にするように試みた。メトホルミンと混合する場合、グリベンクラミドは、２種類の化合物が別々の組成物中に保持される場合と比較して、溶解パーセンテージが著しく低下する（実験１ｂにおいて市販の錠剤で既に観察されているように）。驚くべきことに、二層錠剤を使用することによってこの問題が解消され、グリベンクラミドは、２種類の別々の製品と比較して、匹敵するパーセンテージで溶解する。
実施例３）
組成 ５’ １５’ ４５％
−グリベンクラミド５＋メトホルミン５００（実施例４） ５４％ ６５％ ６６％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例５） １１％ ４４％ ６４％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例６） ２７％ ５３％ ５３％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例１１）５２％ ８６％ １０３％
組成 ５’ １５’ ４５％
−グリベンクラミド５＋メトホルミン５００（実施例４） ５４％ ６５％ ６６％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例５） １１％ ４４％ ６４％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例６） ２７％ ５３％ ５３％
−グリベンクラミド＋メトホルミン５＋５００（実施例１１）５２％ ８６％ １０３％
実施例３）において、３つの異なる時間、つまり５分、１５分、および４５分で溶解値を測定する。前述の実施例２と同様に、本発明の実験で使用される製剤は、調べられる特定の群内でのそれらの作用を無くすように、同等の賦形剤含有率を有する。
実施例３または市販の例に対して、実施例５および６の混合物で得られた溶解を比較することによって、賦形剤が溶解において重要な役割を担い得ることを有効に認めることができる。適切な賦形剤を使用すれば、グリベンクラミド＋メトホルミンの混合物でもまた、４５’の最終時間までに別々に与えられるグリベンクラミド＋メトホルミンの値に匹敵する溶解値を得ることが可能である。分析は、時間の関数として試みることができ、短い時間での（以下の５’）混合物の溶解は別々の錠剤の溶解よりもさらにかなり低いこと（５４％に対して１１％および２７％）が示されるが、これは以下の１５’（６５％に対して４４％および５３％）もまた明らかであると思われる。これらのデータから、ｉｎ ｖｉｖｏでの等しいバイオアベイラビリティプロファイルは得られないかもしれず、したがって、異なる挙動および薬力学を得られないかもしれない。このような１つの重要性がその混合物の製造方法からも引き出され、実際に短時間にて、２種類の活性成分を別々に顆粒化し、次いで混合した場合（実施例５）よりも、既に製造された混合物で顆粒化を行った場合（実施例６）に、グリベンクラミドはより迅速に溶解する。
しかしながら、相当する二層錠剤が優れていることは非常に明白であると思われ（実施例１１）、その溶解パーセンテージは特に、２種類の別々の錠剤の溶解パーセンテージに５分の時点で匹敵し、他のすべての場合にも常に高い。
実施例４）二層錠剤
−実施例７ ６６％
−実施例８ ８６％
−実施例９ ５３％
−実施例１０ ８９％
−実施例１１ １０３％
−実施例７ ６６％
−実施例８ ８６％
−実施例９ ５３％
−実施例１０ ８９％
−実施例１１ １０３％
二層錠剤におけるグリベンクラミドの溶解は常に良好であり、常に、別々の錠剤で得られる溶解に匹敵するか、またはそれよりも優れていると思われる。
Claims (19)
- グリベンクラミドおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する、錠剤状の経口投与用医薬製剤であって、前記活性成分が互いに別々の層に含まれる事実によって特徴付けられる医薬製剤。
- 前記錠剤が、多層錠剤およびコーティング錠剤から選択され、前記グリベンクラミドが常に、多層錠剤の少なくとも１つの外部層中に、またはコーティング錠剤のコーティング上に位置する、請求項１に記載の医薬製剤。
- 前記多層錠剤が：
ａ）前記グリベンクラミドが、メトホルミンの錠剤上の比較的薄い層中に圧縮されている、二層錠剤；
ｂ）前記グリベンクラミドが、一方がメトホルミンの中心層より上の層およびもう一方がメトホルミンの中心層より下の層であるように位置付けられる２つの層中に圧縮されている、三層錠剤；から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。 - 前記多層錠剤が二層錠剤であり、前記グリベンクラミドが、メトホルミン錠剤上の比較的薄い層中に圧縮されている、請求項３に記載の医薬製剤。
- 前記コーティング錠剤が：
ａ’）その周囲にくまなく圧縮された、グリベンクラミド含有する薄い層によって均一にコーティングされたメトホルミン錠剤；
ｂ’）その上に層を成す、グリベンクラミドの溶液で外部が塗布されたメトホルミン錠剤；から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。 - 各錠剤におけるグリベンクラミドの量が１〜２０ｍｇの範囲であり、各錠剤におけるメトホルミンの量が２００〜１０００ｍｇの範囲である、請求項１から５に記載の医薬製剤。
- 各錠剤におけるグリベンクラミドの量が２．５〜５ｍｇの範囲であり、各錠剤におけるメトホルミンの量が５００〜８５０ｍｇの範囲である、請求項６に記載の医薬製剤。
- さらに、薬学的に許容される賦形剤を含有する、請求項１から７に記載の医薬製剤。
- グリベンクラミドを含有する製剤の部分が、賦形剤として少なくとも１種類の界面活性剤または水溶性分散剤を含む、請求項８に記載の医薬製剤。
- グリベンクラミドを含有する製剤の部分が、賦形剤として界面活性剤を濃度０．１〜１０ｍｇで含有する、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤の濃度が、０．５〜２ｍｇで構成される、請求項１０に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩およびポリソルベート８０から選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１２に記載の医薬製剤。
- グリベンクラミドを含有する製剤の部分が、賦形剤として水溶性分散剤を濃度２０〜１００ｍｇで含有する、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記水溶性分散剤の濃度が、４５〜５５ｍｇで構成される、請求項１４に記載の医薬製剤。
- 前記水溶性分散剤が、ポリエチレングリコールから選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記水溶性分散剤が、Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００である、請求項１６に記載の医薬製剤。
- −グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン，５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，２４．７；ポリビニルピロリドン，２０；無水コロイドシリカ，５；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド，５；ラクトース一水和物，５０．７５；ラウリル硫酸ナトリウム，０．７５；微結晶性セルロース，１００；クロスカルメロースナトリウム ５．５；無水コロイドシリカ ０．５；ステアリン酸マグネシウム ３．４；黄色酸化鉄Ｅ１７２，１；赤色酸化鉄Ｅ１７２，１；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン，５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，２４．７；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ２００，５；ポリビニルピロリドンＫ２５，２０；ステアリン酸マグネシウム，５．９；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド，５；Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００，５０；ラクトース一水和物Ｓ．Ｄ．，３４；微結晶性セルロース−ＡｖｉｃｅｌＰＨ １０２，７０；クロスカルメロースナトリウム，５；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ ２００，０．５；ステアリン酸マグネシウム，０．５；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００ ２４７；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ ２００，５；ポリビニルピロリドンＫ２５，２０；ステアリン酸マグネシウム ５；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ５；微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２，１００；クロスカルメロースナトリウム，５．２５；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ ２００，０．５；ラウリル硫酸ナトリウム ０．５；ステアリン酸マグネシウム ０．５；黄色酸化鉄，１；赤色酸化鉄 ０．７；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋４００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン，４００；微結晶性セルロース ６５；コーンスターチ ６０；無水コロイドシリケート ２０；ゼラチン ４０；グリセリン １７．５；タルク １７．５；ステアリン酸マグネシウム ７．５；酢酸フタル酸セルロース ２；ジエチルフタレート ０．５；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド，５；アルファ化コーンスターチ ５８．３；水和コロイドシリカ ０．５；ラクトース一水和物 ９６．２；ラウリル硫酸ナトリウム １；タルク ０．５；ステアリン酸マグネシウム ０．５；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン ５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，２４．７；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ ２００，５；ポリビニルピロリドンＫ２５，２０；ステアリン酸マグネシウム，５．９；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ５；ラクトース一水和物−顆粒 １２８；コーンスターチ ４０；微結晶性セルロース−Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２，１５；ＨＰＭＣ−５，４．８；クロスカルメロースナトリウム，１３；無水コロイドシリカ−Ａｅｒｏｓｉｌ ２００，０．７；ポリソルベート８０，０．５；ステアリン酸マグネシウム １；黄色酸化鉄 １；赤色酸化鉄 １；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン ５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，２４．７；無水コロイドシリカ ８．２；ポリビニルピロリドン ２０；ステアリン酸マグネシウム ５．９；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ２．５；ラクトース一水和物 ８９；ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５；微結晶性セルロース １５０；クロスカルメロースナトリウム ５．５；無水コロイドシリカ ０．７５；ステアリン酸マグネシウム ０．７５；黄色酸化鉄Ｅ１７２ ０．７５；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋５００ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン ５００；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４．０００，２４．７；無水コロイドシリカ ８．２；ポリビニルピロリドン ２０；ステアリン酸マグネシウム ５．９；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ５；ラクトース一水和物 ８６．７５；ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５０；微結晶性セルロース １５０；クロスカルメロースナトリウム ５．５；無水コロイドシリカ ０．７５；ステアリン酸マグネシウム ０，７５；黄色酸化鉄Ｅ１７２，０．１２５；赤色酸化鉄Ｅ１７２，０．３７５；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（２．５＋８５０ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン ８５０；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，４２；無水コロイドシリカ １４；ポリビニルピロリドン ３４；ステアリン酸マグネシウム １０；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ２．５；ラクトース一水和物 ８９；ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５；微結晶性セルロース １５０；クロスカルメロースナトリウム ５．５；無水コロイドシリカ ０．７５０；ステアリン酸マグネシウム ０．７５０；黄色酸化鉄Ｅ１７２，０．７５０；
−グリベンクラミド＋メトホルミン（５＋８５０ｍｇ）
メトホルミン層：塩酸メトホルミン ８５０；Ｍａｃｒｏｇｏｌ４０００，４２；無水コロイドシリカ １４；ポリビニルピロリドン ３４；ステアリン酸マグネシウム １０；
グリベンクラミド層：グリベンクラミド ５；ラクトース一水和物，８６．７５；ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５；微結晶性セルロース １５０；クロスカルメロースナトリウム ５．５；無水コロイドシリカ ０．７５；ステアリン酸マグネシウム ０．７５；黄色酸化鉄Ｅ１７２，０．１２５；赤色酸化鉄Ｅ１７２，０．３７５；である、請求項１に記載の医薬製剤。 - ＩＩ型糖尿病の治療に使用される、請求項１から１８に記載の医薬組成物を製造するための、グリベンクラミドおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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