CN109111490A - 卤代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于sglt2抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净)的新方法。本发明公开了1,2,3,4,6‐五‐O‐卤代新戊酰基吡喃葡萄糖，其结构通式为式Ⅰ，本发明还同时公开了2,3,4,6‐四‐O‐卤代新戊酰基‐α‐D‐卤代吡喃葡萄糖(简称卤代葡萄糖)，其结构通式为式Ⅲ；本发明还同时公开了一种SGLT2抑制剂的制备方法。采用本发明的方法制备SGLT2抑制剂，具有纯度高、收率较高、操作简便、适合工业化生产等技术优势。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净)的新方法。
背景技术
糖尿病是以高血糖(高血糖症)为特征的严重慢性代谢疾病。而作为一种治疗高血糖的方法，SGLT2类抑制剂通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可以抑制肾对葡萄糖的重吸收，进而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降，达到控制高血糖症，改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗的目的。
SGLT2已成为2型糖尿病疗法的药靶。大量SGLT2抑制剂目前正处于临床研发中，其中有一部分已经被批准上市。坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)伊格列净(Ipragliflozin)均为上市的SGLT抑制剂，它们均为β-C-芳基葡萄糖苷结构，仅芳基配基不同(即，这些化合物包含在C1处被芳基化的中心1-脱氧葡萄糖环部分)。结构的相似性使得该类抑制剂均具有近似结构的关键中间体，可以成为用于新合成平台技术的有力靶标，因为单一方法可以提供多种产品。
在同行评审文献及专利文献中已报道了可用于制备β-C-芳基葡萄糖苷的一系列合成方法。这些方法总结于下文并被称为葡萄糖酸内酯法，葡萄烯糖环氧化物法和糖基离去基团取代法。
葡萄糖酸内酯法：在1988年和1989年报道了由四-O-苄基保护的葡糖酸内酯(其是葡萄糖的氧化衍生物)制备的C-芳基葡糖苷的一般方法(参见J.Org.Chem.1988,53,752-753和J.Org.Chem.1989,54,610-612)。该方法包括：1)、将芳基锂衍生物添加至羟基保护的葡萄酸内酯以形成半缩酮(也被称为内半缩醛)，以及2)、在醚络合三氟化硼存在下用三乙基硅烷还原所得的半缩酮。坎格列净、达格列净、恩格列净和伊格列净最初均采用该方法进行合成(参见CN1032144471,CN100534997，US7579449，US8198464)。
此种经典的方法的主要缺点包括：
1)较差的氧化还原经济性，即，在相对于葡萄糖的C1位的碳原子的氧化态是在葡糖酸内酯中被氧化并且在芳基化步骤中被还原后提供最终产物所需的氧化态。
2)由于缺乏立体专一性，故需要的β-C-芳基葡萄糖苷与不需要的α-C-芳基葡萄糖苷立体异构体一起形成。在后续优化通过使用受阻三烷基硅烷还原剂和还原之前将半缩酮转化为甲基半缩酮或者通过乙酰基保护加大其立体选择性部分地解决。(参见CN105541814，CN100391963，CN105237502，US7579449，US8802842,WO2015101916，US8198464)
葡萄烯糖环氧化物法：专利US7847074公开了通过对已进行羟基保护的葡萄糖环的C1-C2的亲电子环氧化物进行有机金属加成来得到SGLT2抑制剂合成中间体的方法。环氧化物中间体通过氧化羟基保护的葡萄烯糖来制备。该方法仅在伊格列净的合成中被应用(参见WO2015177083)
糖基离去基团取代法：专利US7847074还公开了包括用金属化芳基化合物取代位于羟基保护的葡糖基物质(如糖基卤化物)的C1位的离去基团来制备SGLT2抑制剂的方法。
CN103596944公开了制备SGLT2抑制剂坎格列净的类似方法并且优选地使用了二芳基锌配合物及四-O-新戊酰基保护的葡糖基溴化物作为亲核试剂。可以用类似方法制备的SGLT2抑制剂还包括达格列净(参见Org,Lett,2012,14,1480-1483.)，恩格列净(参见CN107556302),伊格列净(参见CN106188022)。
从同行评审及专利文献可以看出，可用于制备C-芳基葡糖苷的常规方法具有若干缺点。这些缺点包括(1)在形成所需的C-芳基葡糖苷的过程缺乏立体选择性，(2)由于改变碳水化合物部分C1或C1和C2的氧化态所需的氧化和还原反应步骤导致的较差的原子经济性，(3)相对较长的合成途径。同时在氧化还原过程使用的还原剂会因其易燃性或在反应过程中及后处理过程中产生易燃氢气。这将使大规模操作变得危险和困难。氧化剂通常具有腐蚀性并且需要专门的处理操作。
综上所述，仍需要更短、更有效且更具有立体选择性的用于制备具有β-C-芳基葡萄糖苷的SGLT2抑制剂的方法。该新方法需要适用于SGLT2抑制剂及其前药的工业生产，或适用于其他医药上有用的药物候选物或药物，或适用于非医药用途的合成结构单元。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备高纯度、收率较高、操作简便、适合工业化生产的SGLT2抑制剂工艺方法，其中包括在较易操作低温下反应过程，较短的反应步骤。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种1,2,3,4,6‐五‐O‐卤代新戊酰基吡喃葡萄糖，其结构通式为式Ⅰ：
式Ⅰ中：
R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ；
式Ⅱ中：
R1为氟、氯、溴或碘；
R2、R3均为H、氟、氯、溴或碘。
本发明还同时提供了一种2,3,4,6‐四‐O‐卤代新戊酰基‐α‐D‐卤代吡喃葡萄糖(简称卤代葡萄糖)，其结构通式为式Ⅲ：
式Ⅲ中：
R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ(同上所述)；
Z为氟、氯、溴或碘。
作为本发明的卤代葡萄糖的改进：
式Ⅲ中R优选为Z优选为氯，溴，碘。
本发明还同时提供了一种SGLT2抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)、以取代甲基苯基卤代物为原料，在溶剂Ⅰ(惰性有机溶剂)中与锂试剂反应，所述锂试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.9～2:1(优选1:1～1.2:1)，反应温度为-40～20℃，反应时间为0.5h～10h；
反应结束(设定的反应时间到达后)立即加入锌盐于0.5h～10h缓慢升温至－20℃～25℃；
锌盐与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1(优选0.5～0.6:1)；
或者将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂加入溶剂Ⅰ中，所述的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂的摩尔比为1:1～3，反应温度为-40～20℃，反应时间为10～120分钟，制备复合有机金属试剂；
反应结束后将取代甲基苯基卤代物加入复合有机金属试剂中，保持-40～10℃下进行卤交换反应，反应时间0.5～5小时；复合有机金属试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1；
所述取代甲基苯基卤代物的结构通式为
备注说明：该步骤的所得物中含有结构通式为的有机金属试剂，M为锌时，n为2，M为锂时，n为1；
2)、将步骤1)的所得物与卤代葡萄糖(结构通式Ⅲ)发生亲核取代反应，制得中间体；所述亲核取代反应的反应温度为25℃～145℃(优选80℃～120℃)，反应时间在0.5h～24h；所述卤代葡萄糖与步骤1)中的取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.8～3:1(优选0.8:1～1.25:1)；
所述中间体的结构通式为
备注说明：步骤2)中，反应结束后经相应的后处理，得中间体；
3)、于溶剂Ⅱ中，所述中间体经碱脱去保护基制得相应的SGLT2抑制剂；
碱与中间体的投料摩尔比为0.5:1～5:1；
所述步骤3)的反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5h～24h；
所述SGLT2抑制剂的结构通式为
备注说明：步骤3)中，反应结束后经相应的后处理，得SGLT2抑制剂。
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的改进：
所述取代甲基苯基卤代物的结构式为以下任一：IV，V,VI,VII；结构式中的X选自氯、溴或者碘，
对应的中间体为：Ⅷ，Ⅸ,Ⅹ，Ⅺ,
对应的SGLT2抑制剂Ⅻ、XIII、ⅩⅣ、ⅩⅤ；
L、环A的对应关系如下所示：
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的改进：
所述步骤1)中的溶剂Ⅰ为惰性有机溶剂，例如醚类、芳烃或其他惰性溶剂中的至少一种(即，一种或者多种混合溶剂)；
所述醚类为：四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、1,4‐二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚；
所述芳烃为：甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯。
其他惰性溶剂为：正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等。
优选甲苯、四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚。
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的进一步改进：
所述步骤1)中的锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂等；
所述步骤1)中锌盐为溴化锌(优选)、碘化锌或三氟甲磺酸锌。
所述步骤1)中的格式试剂或氯化锂促进的格式试剂优选为异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂等。
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的进一步改进：
所述步骤3)中的碱为有机碱、无机碱中的一种；
所述有机碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠；
所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠。
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的进一步改进：
所述步骤3)中的溶剂Ⅱ为水、水性溶剂混合物或甲醇或乙醇的低碳醇、乙醚、甲苯、正己烷、四氢呋喃和二氯甲烷的至少一种(即，一种或者多种混合溶剂)。
优选甲醇、乙醇、水、四氢呋喃。
作为本发明的SGLT2抑制剂的制备方法的进一步改进：
所述步骤1)中的溶剂Ⅰ为醚类与芳烃的＝1:1～3体积比的混合溶剂。
在本发明中：
步骤1)、将D-葡萄糖上羟基用卤代新戊酰基氯进行保护，再用卤代试剂进行卤代制得中间体III；
步骤2)、以取代甲基苯基卤代物IV-Ⅶ为原料，在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂或以取代甲基苯基卤代物IV-Ⅶ为原料，在适当的溶剂中与格氏试剂和锂试剂反应的复合有机金属试剂反应制得锂试剂，再与卤代吡喃葡萄糖Ⅲ发生亲核取代反应制得中间体Ⅷ-Ⅺ；
步骤3)、化合物Ⅷ-Ⅺ经有机碱脱去保护基制得相应的SGLT2抑制剂；
其中，所述取代甲基苯基卤代物IV-Ⅶ结构中的X选自氯、溴或者碘。
除特殊说明为，本发明所用的试剂和原料均为市售可得。
本发明具有如下技术优势：
1)、与常用葡糖酸内酯法相比：在合成步骤的数量方面有所缩短，本发明的合成步骤已经简化成由氧化还原经济合成策略(即，通过不改变在C1处的氧化态)来实现。
2)、本发明由于选择了位阻更大的卤代新戊酰基作为保护基，本发明中涉及的芳基化方法可以在较高的温度下进行，并具有更高的立体选择性和转化率，因此具有减少能耗，提高收率及减少异构体杂质的优势。
3)、通过改变芳基化试剂的芳基组份，可获得不同C-芳基葡糖苷。该芳基化方法已利用一系列不同芳基(包括一些作为已知的SGLT2抑制剂坎格列净等)证实。
4)、本发明具有较高的收率：
坎格列净原研专利收率34.7％，新戊酰基保护方法收率47.4％(并且少一步反应)。达格列净原研专利收率39.5％，新戊酰基保护方法收率47.0％。恩格列净原研专利收率52.0％，伊格列净原研收率32.9％，本发明收率54.3％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备方法；
反应式如下：
依次进行以下步骤：
1)、1,2,3,4,6-O-五一氯代新戊酰基-D-吡喃葡萄糖(中间体XII-3)的制备：
在氮气下将D-葡萄糖(XII-1,5g,27.8mmol)悬浮于无水二氯甲烷(80mL)中并在室温下将所得的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃并搅拌10分钟。然后伴随搅拌，用约10-15分钟向所得的混合物中滴加吡啶(30mL)，并加入N,N-二甲氨基吡啶(0.25g,2.04mmol)。降温到0℃，向反应液中缓慢滴加一氯代新戊酰氯的二氯甲烷溶液(一氯代新戊酰氯(XII-2，23.6g,152.9mmol)溶于15mL二氯甲烷中)，滴加时间30分钟。滴加完毕后，撤去冰浴，将所得混合物在室温下搅拌20小时。然后将所得混合物倾注于二氯甲烷(100mL)和盐酸(1.5M,75mL)形成的混合液中，分离所得的两相。将有机层用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机层减压浓缩至近干。向所得的残余物中添加乙醇(95％,50mL),将该混合物加热至回流温度。回流保温1小时，保温结束缓慢降温(降温时间约为30分钟)至0℃，搅拌析晶2小时。过滤，95％乙醇洗涤滤饼，室温真空干燥过夜，得到目标产物中间体XII-3；即，1,2,3,4,6-O-五一氯代新戊酰基-D-吡喃葡萄糖。
收率87.5％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.13(d,J＝4.8Hz,1H),5.67(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),5.28(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),5.06(dd,J＝4.7,2.5Hz,1H),4.43(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.37(dd,J＝5.3,2.7Hz,1H),4.15(s,2H),4.13(s,2H),4.08(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),4.02(s,2H),3.90(s,2H),3.88(s,2H),1.38(s,6H),1.36(s,18H),1.33(s,6H)。
2)、2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(XII-4)的制备：
在氮气下将1,2,3,4,6-O-五一氯代新戊酰基-D-吡喃葡萄糖(中间体XII-3)(16.65mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中并在室温下搅拌5分钟。然后向该混合物添加溴化锌(0.76g,3.33mmol)，将所得的黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后向反应液中滴加三甲基溴硅烷(10.2g,66.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后(滴加时间约45分钟)室温下搅拌24小时。反应完毕将所得的混合物过滤以除去固体，将滤液冷却至0℃。用碳酸氢钠溶液(132g碳酸氢钠溶于120mL水中)调pH至7-8范围内。分离所得的两相，将有机层(位于下层)用水(120mL)洗涤，洗涤液与水层合并后蒸发至小体积(为原体积的10％)。向所得的残余物添加异丙胺(39.3g)，将该混合物加热至溶解。将所得的混合物冷却至0℃，导致形成白色晶体，将该晶体过滤并在室温下真空干燥过夜，得到目标化合物XII-4。
收率90.0％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.49(d,J＝3.1Hz,1H),5.52(dd,J＝4.8,2.5Hz,1H),5.40(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),4.99(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),4.37(dd,J＝12.5,1.4Hz,1H),4.17(d,J＝0.8Hz,1H),4.15(s,1H),4.13(s,1H),4.11(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.90-3.88(m,3H),3.77(d,J＝12.3Hz,1H),1.40(s,6H),1.38(s,6H),1.35(s,6H),1.34(s,6H)。
3)、2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩有机锌试剂的制备：
室温下在氩气保护下，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)(4.90mmol,2.00g)溶于甲苯(20.0mL)中。然后将温度降低至-50℃。滴加正己基锂(2.3M的正己烷溶液,2.4mL)。即，正己基锂：2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩＝1.13：1的摩尔比。
保温搅拌2小时，在-50℃下加入二溴化锌(607mg，2.70mol)。加入完毕后，将反应液温度缓慢(升温时间约为2小时)升至10℃。
4)、1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)的制备
在10℃下，在步骤3)的所得物中加入化合物XII-4(5.4mmol,)的甲苯(6.0mL)溶液。加入完毕后升温至80℃反应过夜(12小时)。
反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入氯化铵水溶液(1M,20mL)和乙酸乙酯(30mL)。搅拌10分钟后静置分层，有机相用水(20mL)洗涤两次，并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次。然后经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂(即，乙酸乙酯)得到褐色油状物。油状物经硅胶柱层析纯化(管状柱，溶剂体系：正庚烷/乙酸乙酯＝90/10)得到作为中间体的化合物XII-6，即，1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
收率：75.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝4.6,3.1Hz,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),5.52(t,J＝8.5Hz,1H),5.47(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),5.00(dd,J＝9.4,8.5Hz,1H),4.42(dd,J＝12.3,1.6Hz,1H),4.27(s,1H),4.18–4.16(m,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,1H),4.10(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),4.02(s,1H),3.92–3.86(m,2H),3.77(d,J＝12.3Hz,1H),2.40(s,2H),1.40(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
备注说明：步骤3)和步骤4)是一锅法完成，从而制备获得化合物XII-6。
以下案例的步骤3)和步骤4)均为一锅法完成。
5)、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备：
将化合物XII-6(16.2mmol)悬浮于甲醇(50mL)中，搅拌下降温至0℃，滴加氢氧化锂(0.21g,8.4mmol)的水溶液20mL(滴加时，控制体系的温度不超过5℃)，滴加完毕0-5℃保温反应，HPLC检测(当检测结果显示化合物XII-6小于1％时，判定反应完毕)。
反应完毕后(反应时间为16小时)，减压除去有机溶剂(即，除去甲醇)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(5kPa的压力下浓缩至为原体积的20％)，加入无水乙醇20ml搅拌，降温至0℃，保温析晶1小时，析出固体，减压(5kPa的压力)过滤，滤饼35℃下减压(5kPa的压力)干燥，得到白色或类白色固体XII，收率92.1％，HPLC纯度99.53％。
产物XII核磁与标准品核磁一致。
实施例2、(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(化合物XIII)的制备方法
反应式如下：
将实施例1步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(XIII-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)改为1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯(XIII-2)，摩尔量不变；其余等同于实施例1。其中，中间体XIII-2相当于实施例1步骤4)所得产物XII-6。
即，此案例中以中间体XII-4和2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(中间体XIII-1)为原料进行制备。
中间体XIII-2，收率75.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.23(s,1H),6.90(s,1H),6.89(s,1H),5.56(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),5.34(dd,J＝5.3,0.9Hz,1H),4.99(d,J＝0.9Hz,1H),4.95(dd,J＝9.9,8.1Hz,1H),4.34(ddd,J＝11.3,8.3,4.2Hz,2H),4.14(d,J＝12.3Hz,3H),4.06(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),4.05–4.02(m,2H),4.02(s,2H),3.92(s,2H),3.89(d,J＝12.3Hz,3H),1.43–1.39(m,3H),1.39–1.38(s,6H),1.37–1.36(s,12H),1.32–1.31(s,6H)。
产物XIII核磁与标准品核磁一致。
实施例3、(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇(化合物XIV))的制备方法，
反应式如下：
将实施例1步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(XIV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)改为1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯(XIV-2)，摩尔量不变；其余等同于实施例1。其中，中间体XIV-2相当于实施例1步骤4)所得产物XII-6。
即，以中间体XII-4和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(中间体XIV-1)为原料进行制备。
中间体XIV-2，收率78.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝15.0Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.99(d,J＝15.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.75(d,J＝15.0Hz,2H),5.72(dd,J＝18.7,15.1Hz,1H),5.50–5.38(m,1H),4.75(dd,J＝32.6,16.2Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.36–4.23(m,3H),4.15(s,2H),4.12–4.00(m,2H),3.89(s,2H),3.84(dd,J＝24.7,16.1Hz,1H),3.77(s,2H),3.74–3.58(m,2H),3.57(s,2H),2.95(s,2H),2.30(ddt,J＝25.1,16.5,12.6Hz,1H),2.01(ddt,J＝25.0,16.5,12.7Hz,1H),0.97(s,24H)。
产物XIV核磁与标准品核磁一致。
实施例4、(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(化合物XV))的制备方法，
反应式如下：
将实施例1步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(XV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)改为1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯(XV-2)，摩尔量不变；其余等同于实施例1。其中，中间体XV-2相当于实施例1步骤4)所得产物XII-6。
即，以中间体XII-4和2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(中间体XV-1)为原料进行制备。
中间体XV-2，收率77.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.37(s,1H),7.36–7.28(m,2H),7.24(s,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.9Hz,1H),5.66(dd,J＝18.7,17.2Hz,1H),5.58(dd,J＝18.8,16.0Hz,1H),5.23(dd,J＝17.0,16.1Hz,1H),4.88(d,J＝18.9Hz,1H),4.53–4.42(m,3H),4.10(dd,J＝24.8,9.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.91(d,J＝1.2Hz,4H),3.75(dt,J＝18.5,9.2Hz,1H),3.46(s,2H),1.08(s,24H)。
产物XV核磁与标准品核磁一致。
实施例5、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)
1)、1,2,3,4,6-O-五(2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖(XII-8)的制备：
在氮气下将D-葡萄糖(XII-1,5g,27.8mmol)悬浮于无水二氯甲烷(80mL)中并在室温下将所得的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃并搅拌10分钟。然后伴随搅拌，用约10-15分钟向所得的混合物中滴加吡啶(30mL)，并加入N,N-二甲氨基吡啶(0.25g,2.04mmol)。降温到0℃，向反应液中缓慢滴加2,2-二氯甲基丙酰氯(XII-7)的二氯甲烷溶液(23.6g酰氯(152.9mmol)溶于15mL二氯甲烷中)，滴加时间30分钟。滴加完毕后，撤去冰浴，将所得混合物在室温下搅拌20小时。然后将所得混合物倾注于二氯甲烷(100mL)和盐酸(1.5M,75mL)形成的混合液中，分离所得的两相。将有机层用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机层减压浓缩至近干。向所得的残余物中添加乙醇(95％,50mL),将该混合物加热至回流温度。回流保温1小时，保温结束缓慢降温至0℃(降温时间约为30分钟)，搅拌析晶2小时。过滤，95％乙醇洗涤滤饼，室温真空干燥过夜，得到目标产物中间体XII-8；即，1,2,3,4,6-O-五(2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖。
收率88.3％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86(dd,J＝14.5,11.5Hz,1H),5.64(d,J＝14.5Hz,1H),5.48(dd,J＝13.8,11.6Hz,1H),4.66–4.50(m,1H),4.49–4.40(m,2H),4.39(s,2H),4.24(s,2H),4.17–4.11(m,3H),4.10(s,2H),4.02(s,2H),4.00(s,2H),3.97(s,2H),3.91(s,2H),3.83(s,2H),3.65(s,2H),1.13(s,15H)。
2、2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(XII-9)的制备：
在氮气下将1,2,3,4,6-O-五(2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖(中间体XII-8)(16.65mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中并在室温下搅拌5分钟。然后向该混合物添加溴化锌(0.76g,3.33mmol)，将所得的黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后向反应液中滴加三甲基溴硅烷(10.2g,66.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后(滴加时间约为45分钟)室温下搅拌24小时。反应完毕将所得的混合物过滤以除去固体，将滤液冷却至0℃。用碳酸氢钠溶液(132g碳酸氢钠溶于120mL水中)调pH至7-8范围内。分离所得的两相，将有机层(位于下层)用水(120mL)洗涤，洗涤液与水层合并后蒸发至小体积(为原体积的10％)。向所得的残余物添加异丙胺(39.3g)，将该混合物加热至溶解。将所得的混合物冷却至0℃，导致形成白色晶体，将该晶体过滤并在室温下真空干燥过夜，得到目标化合物XII-9。
收率91.3％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H),5.56–5.30(m,1H),4.99–4.79(m,2H),4.65–4.39(m,1H),4.28(s,2H),4.19(s,2H),4.14–3.96(m,1H),3.92(s,4H),3.83(s,2H),3.64(d,J＝5.1Hz,4H),3.53(s,2H),1.12(s,12H)。
3)、2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩有机锌试剂的制备：
室温下在氩气保护下，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)(4.90mmol,2.00g)溶于甲苯(20.0mL)中。然后将温度降低至-50℃。滴加正己基锂(2.3M的正己烷溶液，2.4mL)。即，正己基锂：2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩＝1.13：1的摩尔比。保温搅拌2小时。在-50℃下加入二溴化锌(607mg,2.70mmol)。加入完毕后，将反应液温度缓慢(升温时间约为2小时)升至10℃。
4)、1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-10)的制备：
在10℃下，在步骤3)的所得物中加入化合物XII-10(5.4mmol)的甲苯(6.0mL)溶液。加入完毕后升温至80℃反应过夜(12小时)。
反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入氯化铵水溶液(1M,20mL)和乙酸乙酯(30mL)。搅拌10分钟后静置分层，有机相用水(20mL)洗涤两次，并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂(即，乙酸乙酯)得到褐色油状物。油状物经硅胶柱层析纯化(管状柱，溶剂体系：正庚烷/乙酸乙酯＝95/5)得到化合物XII-10，即，1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
收率：79.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝15.0,10.1Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),7.23(d,J＝15.0Hz,1H),7.17(d,J＝15.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(d,J＝15.0Hz,1H),5.95(t,J＝15.8Hz,1H),5.29(d,J＝18.8Hz,1H),5.05(dd,J＝18.9,15.8Hz,1H),4.85(dd,J＝19.0,15.8Hz,1H),4.44(s,4H),4.41–4.32(m,4H),4.11(d,J＝24.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.96(s,2H),3.92(s,2H),3.90(s,2H),3.82(s,2H),3.40(s,2H),2.29(s,3H),1.12(s,6H)。
5)、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备:
将化合物XII-10(16.2mmol)悬浮于甲醇(50mL)中，搅拌下降温至0℃，滴加氢氧化锂(0.21g,8.4mmol)的水溶液20mL(滴加时，控制体系的温度不超过5℃),滴加完毕0-5℃保温反应，HPLC检测(当检测结果显示化合物XII-10小于1％时，判定反应完毕)。
反应完毕后(反应时间约为16小时)，减压除去有机溶剂(即，除去甲醇)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(5kPa的压力下浓缩至为原体积的20％)，加入无水乙醇20ml搅拌，降温至0℃，保温析晶1小时，析出固体，减压(5kPa的压力)过滤，滤饼35℃下减压(5kPa的压力)干燥，得到白色或类白色固体XII,收率92.1％，HPLC纯度99.33％。
产物XII核磁与标准品核磁一致。
实施例6、(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(化合物XIII)
将实施例5步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(XIII-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-10)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯(XIII-3)，摩尔量不变；其余等同于实施例5。其中，中间体XIII-3等同于实施例5步骤4)产物XII-10。
即，此案例中以中间体XII-9和2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(中间体XIII-1)为原料进行制备。
中间体XIII-3，收率76.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.23(s,1H),6.90(s,1H),6.89(s,1H),5.56(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),5.34(dd,J＝5.3,0.9Hz,1H),4.99(d,J＝0.9Hz,1H),4.95(dd,J＝9.9,8.1Hz,1H),4.34(ddd,J＝11.3,8.3,4.2Hz,2H),4.14(d,J＝12.3Hz,3H),4.06(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),4.05–4.02(m,2H),4.02(s,2H),3.92(s,2H),3.89(d,J＝12.3Hz,3H),1.43–1.39(m,3H),1.39–1.38(s,6H),1.37–1.36(s,12H),1.32–1.31(s,6H)。
产物XIII核磁与标准品核磁一致。
实施例7、(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇(化合物XIV)
将实施例5步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(XIV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-10)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯(XIV-3)，摩尔量不变；其余等同于实施例5。其中中间体XIV-3等同于实施例5步骤4)产物XII-10。
即，以中间体XII-9和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(中间体XIV-1)为原料进行制备。
中间体XIV-3，收率78.1％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.41(d,J＝15.0Hz,1H),7.18(d,J＝15.0Hz,1H),7.09(d,J＝14.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝15.0Hz,2H),5.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.63(dd,J＝18.7,8.4Hz,1H),5.27(dd,J＝18.8,15.0Hz,1H),4.86(p,J＝16.2Hz,1H),4.76(s,1H),4.61(dt,J＝14.9,11.7Hz,1H),4.48(dd,J＝24.5,11.7Hz,1H),4.33(s,4H),4.15(ddd,J＝24.5,15.2,13.9Hz,2H),4.06(s,2H),3.99(s,2H),3.95(s,2H),3.98–3.89(m,3H),3.85(s,2H),3.83(s,1H),3.84–3.68(m,4H),3.53(s,2H),3.36(s,2H),2.39(ddt,J＝25.0,16.5,12.5Hz,1H),2.12(ddt,J＝24.9,16.6,12.6Hz,1H),1.12(s,12H)。
产物XIV核磁与标准品核磁一致。
实施例8、(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(化合物XV)
将实施例5步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(XV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-10)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯(XV-3)，摩尔量不变；其余等同于实施例5。其中，中间体XV-3相当于实施例5步骤4)所得产物XII-10。
即，以中间体XII-9和2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(中间体XV-1)为原料进行制备。
中间体XV-3，收率79.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92–7.82(m,1H),7.82–7.73(m,1H),7.36(s,1H),7.35–7.26(m,2H),7.23(s,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.9Hz,1H),5.85–5.68(m,2H),4.67–4.54(m,1H),4.53–4.41(m,4H),4.30(s,2H),4.26(d,J＝19.0Hz,1H),4.17(d,J＝8.1Hz,4H),4.11(d,J＝24.7Hz,1H),3.97(s,2H),3.93(s,2H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),3.49(s,2H),1.12(s,12H)。
产物XV核磁与标准品核磁一致。
实施例9、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)，反应式如下：
依次进行以下步骤：
1)、1,2,3,4,6-O-五(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖(中间体XII-12)的制备：
在氮气下将D-葡萄糖(XII-1,28.0mmol)悬浮于无水二氯甲烷(80mL)中并在室温下将所得的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃并搅拌10分钟。然后伴随搅拌，用约10-15分钟向所得的混合物中滴加吡啶(30mL)，并加入N,N-二甲氨基吡啶(2.04mmol)。降温到0℃，向反应液中缓慢滴加3-氯-2,2-二氯甲基丙酰氯(XII-11)的二氯甲烷溶液(酰氯152.9mmol溶于15mL二氯甲烷中)，滴加时间30分钟。滴加完毕后，撤去冰浴，将所得混合物在室温下搅拌20小时。然后将所得混合物倾注于二氯甲烷(100mL)和盐酸(1.5M,75mL)形成的混合液中，分离所得的两相。将有机层用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机层减压浓缩至近干。向所得的残余物中添加乙醇(95％,50mL)，将该混合物加热至回流温度。回流保温1小时，保温结束缓慢降温(降温时间约为30分钟)至0℃，搅拌析晶2小时。过滤，95％乙醇洗涤滤饼，室温真空干燥过夜，得到目标产物中间体XII-12；即，1,2,3,4,6-O-五(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖。
收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.00(s,1H),5.60(d,J＝17.0Hz,1H),5.30(s,1H),5.25(d,J＝17.0Hz,1H),4.44(m,2H),4.29(s,6H),4.27(s,6H),4.20–4.14(m,7H),4.13(s,6H),4.09(s,6H)。
2)、2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(XII-13)的制备：
在氮气下将1,2,3,4,6-O-五(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)-D-吡喃葡萄糖(中间体XII-12)(16.65mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中并在室温下搅拌5分钟。然后向该混合物添加溴化锌(0.76g,3.33mmol)，将所得的黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后向反应液中滴加三甲基溴硅烷(10.2g,66.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液(滴加时间约为45分钟)，滴加完毕后室温下搅拌24小时。反应完毕将所得的混合物过滤以除去固体，将滤液冷却至0℃。用碳酸氢钠溶液(132g碳酸氢钠溶于120mL水中)调pH至7-8范围内。分离所得的两相，将有机层(位于下层)用水(120mL)洗涤，洗涤液与水层合并后蒸发至小体积(为原体积的10％)。向所得的残余物添加异丙胺(39.3g)，将该混合物加热至溶解。将所得的混合物冷却至0℃，导致形成白色晶体，将该晶体过滤并在室温下真空干燥过夜，得到目标化合物XII-13。
收率93.3％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.70(d,J＝5.9Hz,1H),5.44(dd,J＝17.9,5.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.8Hz,1H),5.29(dd,J＝18.0,5.9Hz,1H),4.63–4.46(m,1H),4.29(s,6H),4.23(s,6H),4.19(s,6H),4.12–4.03(m,7H),4.03–3.97(m,1H)。
3)、2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩有机锌试剂制备
室温下在氩气保护下，将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)(4.90mmol,2.00g)溶于甲苯(20.0mL)中。然后将温度降低至-50℃。滴加正己基锂(2.3M的正己烷溶液,2.4mL)。即，正己基锂：2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩＝1.13:1的摩尔比。
保温搅拌2小时，在-50℃下加入二溴化锌(607mg,2.70mmol)。加入完毕后，将反应液温度缓慢(升温时间约为2小时)升至10℃。
4)、1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-14)的制备：
在10℃下，在步骤3)的所得物中加入化合物XII-13(5.4mmol)的甲苯(6.0mL)溶液。加入完毕后升温至80℃反应过夜(12小时)。
反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入氯化铵水溶液(1M,20mL)和乙酸乙酯(30mL)。搅拌10分钟后静置分层，有机相用水(20mL)洗涤两次，并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂(即，乙酸乙酯)得到褐色油状物。油状物经硅胶柱层析纯化(管状柱，溶剂体系：正庚烷/乙酸乙酯＝95/5)得到化合物XII-14，即，1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
收率：76.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝15.0,10.1Hz,2H),7.35–7.26(m,3H),7.24(d,J＝15.0Hz,1H),7.19(d,J＝14.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.67(d,J＝15.0Hz,1H),6.23(dd,J＝18.5,13.3Hz,1H),5.49(dd,J＝18.5,13.8Hz,1H),5.27(t,J＝13.6Hz,1H),4.61(d,J＝18.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.37(dd,J＝24.8,11.6Hz,1H),4.30(s,6H),4.24(s,6H),4.20(s,6H),4.17–4.09(m,7H),3.84(dt,J＝18.5,11.6Hz,1H),2.29(s,3H)。
5)、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备：
将化合物XII-14(16.2mmol)悬浮于甲醇(50mL)中，搅拌下降温至0℃，滴加氢氧化锂(0.21g,8.4mmol)的水溶液20mL,(滴加时，控制体系的温度不超过5℃),滴加完毕0-5℃保温反应，HPLC检测(当检测结果显示化合物XII-14小于1％时，判定反应完毕)。
反应完毕后(反应时间约为16小时)，减压除去有机溶剂(即，除去甲醇)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(5kPa的压力下浓缩至为原体积的20％)，加入无水乙醇20ml搅拌，降温至0℃，保温析晶1小时，析出固体，减压(5kPa的压力)过滤，滤饼35℃下减压(5kPa的压力)干燥，得到白色或类白色固体XII,收率93.3％，HPLC纯度99.42％。
产物XII核磁与标准品核磁一致。
实施例10、(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(化合物XIII)
将实施例9步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(XIII-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-14)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯(XIII-4)，摩尔量不变；其余等同于实施例9。其中，中间体XIII-4相当于实施例9步骤4)产物XII-14。
即，此案例中以中间体XII-13和2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷(中间体XIII-1)为原料进行制备。
中间体XIII-4，收率74.6％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝15.0Hz,1H),7.18(d,J＝15.0Hz,1H),7.09(d,J＝15.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝15.0Hz,2H),5.95(dd,J＝18.8,17.1Hz,1H),5.70–5.56(m,1H),4.79(t,J＝16.8Hz,1H),4.58–4.45(m,2H),4.21(s,6H),4.16(s,6H),4.09–3.90(m,12H),3.65(s,6H),1.34(t,J＝11.8Hz,3H)。
产物XIII核磁与标准品核磁一致。
实施例11、(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇(化合物XIV)
将实施例9步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(XIV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-14)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯(XIV-4)，摩尔量不变；其余等同于实施例9。其中，中间体XIV-4相当于实施例9步骤4)产物XII-14。
即，此案例中以中间体XII-13和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯(XIV-1)为原料进行制备。
中间体XIV-4，收率79.8％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.44(d,J＝15.0Hz,1H),7.20(d,J＝15.0Hz,1H),7.12(d,J＝15.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,2H),6.03(dd,J＝11.9,8.2Hz,1H),5.80(dd,J＝19.6,15.0Hz,1H),5.30(dd,J＝19.6,8.2Hz,1H),5.09(d,J＝15.0Hz,1H),4.76(p,J＝16.2Hz,1H),4.52–4.42(m,7H),4.29(dd,J＝23.5,11.7Hz,1H),4.23(s,5H),4.22–4.08(m,2H),4.02(s,2H),3.96(dd,J＝24.7,16.1Hz,1H),3.84(s,11H),3.84–3.67(m,3H),2.42(ddt,J＝25.1,16.7,12.7Hz,1H),2.14(ddt,J＝25.1,16.7,12.6Hz,1H)。
产物XIV核磁与标准品核磁一致。
实施例12、(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(化合物XV)
将实施例9步骤3)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)改为2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(XV-1)，步骤5)中1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-14)改为1-(2,3,4,6‐O‐四(3-氯-2,2-二氯甲基丙酰基)‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯(XV-4)，摩尔量不变；其余等同于实施例9。其中，中间体XV-4相当于实施例9步骤4)产物XII-14。
即，此案例中以中间体XII-13和2-(5-碘-2-氟苄基)苯并噻吩(XV-1)为原料进行制备。
中间体XV-4，收率75.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91–7.82(m,1H),7.82–7.73(m,1H),7.36(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.23(s,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.9Hz,1H),6.16(dd,J＝18.4,14.6Hz,1H),5.41(ddd,J＝25.7,14.0,7.1Hz,1H),4.85(dd,J＝14.5,13.9Hz,1H),4.45(s,2H),4.44–4.30(m,3H),4.29(s,6H),4.25–4.08(m,13H),3.89(s,6H).
产物XV核磁与标准品核磁一致。
实施例13、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备方法；
反应式如下：
1)、2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩有机锂试剂的制备：
在氩气保护下，将干燥的四氢呋喃(120mL)加入反应瓶中，降温至-10℃，加入异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(30.0mL，30.0mmol)和正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，24.0mL，60.0mmol)(控制温度低于-10℃)，保温搅拌30分钟。将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)(12.2g，30.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20.0mL)中。缓慢滴加至反应液中，滴加时控制反应液温度低于-10℃，滴加完毕后-10～-20℃保温反应2小时。
2)、1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)的制备
在-10℃下，在步骤1)的所得物中加入化合物XII-4(21.4g，30.0mmol,)的干燥四氢呋喃(20.0mL)溶液。加入完毕后在-10℃下保温反应3小时。
反应完毕后，加入6N盐酸(20mL)的甲醇(100mL)溶液，升温至25℃，搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。然后经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂(即，乙酸乙酯)得到褐色油状物。油状物经硅胶柱层析纯化(管状柱，溶剂体系：正庚烷/乙酸乙酯＝90/10)得到作为中间体的化合物XII-6，即，1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
收率：78.2％。1H NMR与该化合物的1H NMR谱图相符合。
备注说明：步骤1)和步骤2)是一锅法完成，从而制备获得化合物XII-6。
以下案例的步骤1)和步骤2)均为一锅法完成。
3)、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备：
将化合物XII-6(16.2mmol)悬浮于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，搅拌下降温至0℃，滴加氢氧化钠(8.4mmol)的水溶液20mL(滴加时，控制体系的温度不超过5℃)，滴加完毕0-5℃保温反应，HPLC检测(当检测结果显示化合物XII-6小于1％时，判定反应完毕)。
反应完毕后(反应时间为16小时)，减压除去有机溶剂(即，除去甲醇和四氢呋喃)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(5kPa的压力下浓缩至为原体积的20％)，加入无水乙醇20ml搅拌，降温至0℃，保温析晶1小时，析出固体，减压(5kPa的压力)过滤，滤饼35℃下减压(5kPa的压力)干燥，得到白色或类白色固体XII，收率90.6％，HPLC纯度99.23％。
产物XII核磁与标准品核磁一致。
实施例14、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备方法；
反应式如下：
1)、2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩有机锂试剂的制备：
在氩气保护下，将干燥的四氢呋喃(60mL)加入反应瓶中，降温至-10℃，加入正丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(15.0mL，15.0mmol)和正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，12.0mL，30.0mmol)(控制温度低于-10℃)，保温搅拌30分钟。将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩(XII-5)(6.1g，15.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10.0mL)中。缓慢滴加至反应液中，滴加时控制反应液温度低于-10℃，滴加完毕后-10～-20℃保温反应2小时。
2)、1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(XII-6)的制备
在-10℃下，在步骤1)的所得物中加入化合物XII-4(10.7g，15.0mmol,)的干燥四氢呋喃(10.0mL)溶液。加入完毕后在-10℃下保温反应3小时。
反应完毕后，加入6N盐酸(10mL)的甲醇(50mL)溶液，升温至25℃，搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。然后经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂(即，乙酸乙酯)得到褐色油状物。油状物经硅胶柱层析纯化(管状柱，溶剂体系：正庚烷/乙酸乙酯＝90/10)得到作为中间体的化合物XII-6，即，1-(2,3,4,6‐O‐四一氯代新戊酰基‐β‐D‐卤代吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
收率：74.5％。1H NMR与以该化合物的1H NMR谱图相符合。
备注说明：步骤1)和步骤2)是一锅法完成，从而制备获得化合物XII-6。
以下案例的步骤1)和步骤2)均为一锅法完成。
3)、1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(化合物XII)的制备：
将化合物XII-6(16.2mmol)悬浮于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，搅拌下降温至0℃，滴加氢氧化钾(8.4mmol)的水溶液20mL(滴加时，控制体系的温度不超过5℃)，滴加完毕0-5℃保温反应，HPLC检测(当检测结果显示化合物XII-6小于1％时，判定反应完毕)。
反应完毕后(反应时间为16小时)，减压除去有机溶剂(即，除去甲醇和四氢呋喃)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(5kPa的压力下浓缩至为原体积的20％)，加入无水乙醇20ml搅拌，降温至0℃，保温析晶1小时，析出固体，减压(5kPa的压力)过滤，滤饼35℃下减压(5kPa的压力)干燥，得到白色或类白色固体XII，收率93.2％，HPLC纯度99.43％。
产物XII核磁与标准品核磁一致。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.1,2,3,4,6-五-O-卤代新戊酰基吡喃葡萄糖，其特征是其结构通式为式Ⅰ：
式Ⅰ中：
R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ；
式Ⅱ中：
R1为氟、氯、溴或碘；
R2、R3均为H、氟、氯、溴或碘。
2.2,3,4,6-四-O-卤代新戊酰基-α-D-卤代吡喃葡萄糖，其特征是其结构通式为式Ⅲ：
式Ⅲ中：
R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ；
Z为氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求2所述的2,3,4,6-四-O-卤代新戊酰基-α-D-卤代吡喃葡萄糖，其特征是：
式Ⅲ中R为Z为氯、溴或碘。
4.一种SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤：
1)、以取代甲基苯基卤代物为原料，在溶剂Ⅰ中与锂试剂反应，所述锂试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.9～2:1，反应温度为－40℃～20℃，反应时间为0.5h～10h；
反应结束立即加入锌盐于0.5h～10h缓慢升温至－20℃～25℃；
锌盐与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1；
或者将格式试剂或氯化锂促进的格式试剂与锂试剂加入溶剂Ⅰ中，所述的格式试剂或氯化锂促进的格式试剂与锂试剂的摩尔比为1:1～3，反应温度为-40～20℃，反应时间为10～120分钟，制备复合有机金属试剂；
将取代甲基苯基卤代物加入至复合有机金属试剂中，于-40～10℃下进行卤交换反应，反应时间0.5～5小时；复合有机金属试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1
所述取代甲基苯基卤代物的结构通式为
2)、将步骤1)的所得物与卤代葡萄糖发生亲核取代反应，制得中间体；所述亲核取代反应的反应温度为25℃～145℃，反应时间在0.5h～24h；所述卤代葡萄糖与步骤1)中的取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.8～3:1；
所述中间体的结构通式为
3)、于溶剂Ⅱ中，所述中间体经碱脱去保护基制得相应的SGLT2抑制剂；
碱与中间体的投料摩尔比为0.5:1～5:1；
所述步骤3)的反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5h～24h；
所述SGLT2抑制剂的结构通式为
5.根据权利要求4所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述取代甲基苯基卤代物的结构式为以下任一：IV，V,VI,VII；结构式中的X选自氯、溴或者碘，
对应的中间体为：Ⅷ，Ⅸ,Ⅹ，Ⅺ,
对应的SGLT2抑制剂Ⅻ、XIII、ⅩⅣ、ⅩⅤ；
L、环A的对应关系如下所示：
6.根据权利要求4或5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中的溶剂Ⅰ为醚类、芳烃或其他惰性溶剂中的至少一种；
所述醚类为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚；
所述芳烃为：甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯；
其他惰性溶剂为：正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷。
7.根据权利要求4或5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中的锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂；
所述步骤1)中锌盐为溴化锌、碘化锌或三氟甲磺酸锌；
所述步骤1)中的格式试剂或氯化锂促进的格式试剂为异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂。
8.根据权利要求4或5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述步骤3)中的碱为有机碱、无机碱中的一种；
所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠；
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠。
9.根据权利要求4或5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述步骤3)中的溶剂Ⅱ为水、水性溶剂混合物或甲醇或乙醇的低碳醇、乙醚、甲苯、正己烷、四氢呋喃和二氯甲烷的至少一种。
10.根据权利要求4或5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中的溶剂Ⅰ为醚类与芳烃的＝1:1～3体积比的混合溶剂。
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