CN103467439A - 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。

Description

制备可用作SGLT抑制剂的化合物的方法

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年10月15日；申请号：200980151648.6；发明名称：同上。

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求于2008年10月17日提交的美国临时专利申请No.61/106,231和于2008年10月17日提交的美国临时专利申请No.61/106,260的优先权，将它们全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。

背景技术

饮食疗法和运动疗法是治疗糖尿病的基本方式。当这些疗法不能充分控制患者病症时，可另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。目前，用作抗糖尿病剂的有：双胍类化合物、磺酰脲类化合物、改善胰岛素抵抗的药剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有多种副作用。例如，双胍类化合物会导致乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会导致显著的低血糖，改善胰岛素抵抗的药剂会导致浮肿和心力衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂会导致腹部气胀和腹泻。在这些情况下，希望开发不具有此类副作用的用于治疗糖尿病的新药。

最近，据报道称高血糖会涉及糖尿病的发作和进行性损害，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖会导致胰岛素分泌减少进而导致胰岛素敏感性降低，因此血糖浓度升高，使得糖尿病自身恶化[Unger,R.H.等人，“Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence ofimpaired islet cell function and insulin resistance:implication for themanagement of diabetes”,Diabetologia，1985年，第28卷，第119-121页；Rossetti,L.等人，“Glucose Toxicity”,Diabetes Care,1990年，第13卷，第6期，第610-630页]。因此，通过治疗高血糖，破坏上述自身恶化循环，而使对糖尿病的预防或治疗成为可能。

作为其中一种治疗高血糖的方法，考虑将过量的葡萄糖直接排到尿液中，以使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可抑制肾对葡萄糖的重吸收，进而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事实上，已证实，通过将具有SGLT抑制活性的根皮苷连续皮下施用给糖尿病动物模型，高血糖得以正常化并且其血糖水平可长期保持正常，使得胰岛素分泌和胰岛素抵抗得到改善[Rossetti,L.等人，“Correction of Hyperglycemia withPhlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats”,J. Clin.Invest.,1987年，第79卷，第1510-1515页；Rossetti,L.等人，“Effectof Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in PartiallyPancreatectomized Rats”,J.ClinInvest.,1987年，第80卷，第1037-1044页；Kahn,B.B.等人，“Normalization of blood glucose in diabetic rats withphlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adiposecells without restoring glucose transporter gene expression”,J.Clin. Invest.,1991年，第87卷，第561-570页]。

此外，通过用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病动物模型，可改善这些动物的胰岛素分泌响应和胰岛素敏感性而不会对肾脏造成任何不利影响或使血液电解质水平失衡，因此避免了糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变的发病和发展[Tsujihara,K.等人，“Na+-GlucoseCotransporter (SGLT)Inhibitors as Antidiabetic Agents.4.Synthesis andPharmacological Properties of 4’-Dehydroxyphlorizin DerivativesSubstituted on the B Ring”,J.Med.Chem.,1999年，第42卷，第5311-5324页；Arakawa,K.等人，“Improved diabetic syndrome inC57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-glucosecotransporter inhibitor T-1095”,Br.J.Pharmacol.,2001年，第132卷，第578-586页；Ueta,K.等人，“Long-term treatment with the Na+-glucosecotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement inhyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats”,LifeSciences,2005年，第76卷，第2655-2668页]。综上所述，SGLT抑制剂预期可通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗并且还可避免糖尿病和糖尿病并发症的发病和发展。

授予Nomura,S.等人的公布于2005年10月20日的美国专利申请公布No.2005/0233988公开了SGLT抑制剂及其制备方法。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，

其中环A和环B为如下中的一者：

(1)环A为经任选取代的不饱和单环杂环，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂双环或经任选取代的苯环；或

(2)环A为经任选取代的苯环，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环或经任选取代的不饱和稠合杂双环，其中Y连接至所述稠合杂双环的杂环；或

(3)环A为经任选取代的不饱和稠合杂双环，其中所述糖部分X-(糖)和所述-Y-(环B)部分两者均位于所述稠合杂双环的相同杂环上，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂双环或经任选取代的苯环；

X为碳原子；

Y为-(CH₂)_n-；其中n为1或2；

前提条件是，在环A中，X为不饱和键的一部分；

该方法包括：

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使其中Q⁰为溴或碘的式(X)化合物与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XI)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr；

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使式(XI)化合物与其中Z为氧保护基的式(XII)化合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIII)化合物；

在存在硅烷试剂的情况下，在约0℃至约回流温度下，使式(XIII)化合物与路易斯酸在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIV)化合物；

使式(XIV)化合物去保护，得到相应的式(I)化合物。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(IA’)化合物及其可药用盐的新方法

其中

R^A为卤素或低级烷基；

环C为被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；

或被1至3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；

该方法包括如下步骤：

使其中X⁰选自Cl、Br、I和Cl·LiCl的式(L)化合物或式(LI)化合物与其中R¹为三-低级烷基甲硅烷基的式(LII)化合物反应，得到相应的式(LIII)化合物；

使式(LIII)化合物与其中R²为低级烷基的式(LIV)醇在存在酸的情况下反应，得到相应的式(LV)化合物；

保护式(LV)化合物上的羟基，得到相应的式(LVI)化合物，其中每个R³均为羟基保护基；

还原式(LVI)化合物，得到相应的式(LVII)化合物。

除去式(LVII)化合物的羟基上的保护基，得到相应的式(IA’)化合物。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物（也称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯）或其溶剂化物的方法

该方法包括

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使其中Q⁰为溴或碘的式(X-S)化合物与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XI-S)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr；

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使式(XI-S)化合物与其中Z为氧保护基的式(XII-S)化合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIII-S)化合物；

在存在硅烷试剂的情况下，在约0℃至约回流温度下，使式(XIII-S)化合物与路易斯酸在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIV-S)化合物；

使式(XIV-S)化合物去保护，得到相应的式(I-S)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-K)化合物（也称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯）或其可药用盐或溶剂化物的方法，

该方法包括

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使其中Q⁰为溴或碘的式(X-K)化合物与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XI-K)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr；

在接近环境温度至约-78℃的温度范围内，使式(XI-K)化合物与其中Z为氧保护基的式(XII-K)化合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIII-K)化合物；

在存在硅烷试剂的情况下，在约0℃至约回流温度下，使式(XIII-K)化合物与路易斯酸在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XIV-K)化合物；

使式(XIV-K)化合物去保护，得到相应的式(I-K)化合物。

本发明还涉及用于制备式(X-S)化合物和式(X-K)化合物的方法，如在下面方案4和5中更详细描述的。

本发明还涉及根据本文所述的任一种方法制备的产物。

本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的任一方法制备的产物。本发明示出了通过将根据本文所述的任一方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的任一方法制备的产物与药用载体混合。

本发明举例说明了治疗SGLT介导的疾病的方法（包括治疗或延迟以下疾病的发展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压），该方法包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。

本发明还举例说明了治疗1型和2型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物单独施用，或与以下至少一种药剂联合施用给需要治疗的受试者：抗糖尿病剂、用于治疗糖尿病并发症的药剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂和/或降血脂剂。

具体实施方式

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物的制备方法，

其中X、Y、环A和环B是如本文所定义的；该方法将在下文中更详细地描述。式(I)化合物表现出对存在于哺乳类动物的肠和肾中的钠依赖性葡萄糖转运蛋白具有抑制活性，并且可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肥胖症和伤口愈合延迟。在一个实施例中，本发明涉及制备式(I-S)化合物的方法，该方法将在下文中更详细地描述。在另一个实施例中，本发明涉及制备式(I-K)化合物的方法，该方法将在下文中更详细地描述。

本发明还涉及用于制备式(IA’)化合物及其可药用盐的方法，

其中R^A和环C是如本文所定义的。已知式(IA’)化合物具有对钠依赖性葡萄糖转运蛋白的抑制活性，并表现出优异的降血糖效应。因此，式(IA’)化合物可用于治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症（如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和糖尿病性肾病）和相关疾病如肥胖症。

本发明还涉及用于制备式(X-S)化合物和式(X-K)化合物的方法，所述化合物是可用于合成式(I)化合物的中间体，更具体地讲，是可用于合成式(I-S)化合物和式(I-K)化合物的中间体。

术语“卤素”应包括氯、溴、氟和碘。当涉及式(I)化合物上的取代基时，术语“卤素原子”或“卤代”应是指氯、溴和氟，并且氯和氟是优选的。

术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链饱和一价烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基以及它们的多种支链异构体。此外，如有必要，烷基还可任选且独立地被1至4个下面列出的取代基取代。

术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和一价烃链。优选地，“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链碳链。更优选地，“低级烷基”是指具有1或2个碳原子的直碳链。“低级烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基以及它们的多种支链异构体。

术语“亚烷基基团”或“亚烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。其例子为亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等。如有必要，亚烷基还可任选地以与上述“烷基”相同的方式被取代。当如上定义的亚烷基连接在苯环的两个不同碳原子上时，它们与其所连的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环，并且可任选地被下文定义的一个或多个取代基取代。

术语“烯基”是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链一价烃链。优选的烯基为具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。其例子为乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等。如有必要，烯基可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“亚烯基”是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链二价烃链。优选具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链亚烯基。其例子为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。如有必要，亚烷基可任选地被1至4个下述取代基取代。当如上定义的亚烯基连接在苯环的两个不同碳原子上时，它们与其所连的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环（如，稠合的苯环），并且可任选地被一个或多个下文定义的取代基取代。

术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链一价烃链。优选的炔基为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。其例子为2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等。如有必要，炔基可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的、单环或二环单价饱和烃环，并且更优选具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。其例子为单环烷基和二环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基等。如有必要，这些基团可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。环烷基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环（如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂）稠合，并且稠合的饱和烃环和稠合的不饱和烃环可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的、单环或二环二价饱和烃环，并优选具有3至6个碳原子的单环饱和烃基。其例子为单环的烷叉基和二环的烷叉基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。如有必要，这些基团可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。此外，亚环烷基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环（如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂）稠合，并且稠合的饱和烃环和不饱和烃环可任选且独立地被1至4个下文提及的取代基取代。

术语“环烯基”是指具有4至12个碳原子和至少一个双键的、单环或二环单价不饱和烃环。优选的环烯基为具有4至7个碳原子的单环不饱和烃基。其例子为单环的烯基，例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。如有必要，这些基团可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。此外，环烯基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环（如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂）稠合，并且稠合的饱和烃环和不饱和烃环可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“环炔基”是指具有6至12个碳原子和至少一个三键的单环或二环不饱和烃环。优选的环炔基为具有6至8个碳原子的单环不饱和烃基。其例子为单环的炔基，例如环辛炔基、环癸炔基。如有必要，这些基团可任选地被1至4个下述取代基取代。此外，环炔基可任选且独立地与饱和烃环或不饱和烃环（如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂）稠合，并且稠合的饱和烃环或不饱和烃环可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“芳基”是指具有6至10个碳原子的、单环或二环的单价芳族烃基。其例子为苯基、萘基（包括1-萘基和2-萘基）。如有必要，这些基团可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。此外，芳基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环（如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂）稠合，并且稠合的饱和烃环或不饱和烃环可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“不饱和单环杂环”是指包含1-4个杂原子（独立地选自氮原子、氧原子和硫原子）的不饱和烃环，并且优选的不饱和单环杂环为包含1-4个杂原子（独立地选自氮原子、氧原子和硫原子）的4元至7元饱和或不饱和的烃环。其例子为吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、

唑、异

唑、4,5-二氢

唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中，可优选地使用吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、

唑和噻唑。如有必要，“不饱和单环杂环”可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

术语“不饱和稠合杂二环”是指饱和或不饱和烃环与上述不饱和单环杂环稠合形成的烃环，其中如有必要，所述饱和烃环和所述不饱和烃环的环内可任选地含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂。“不饱和稠合杂二环”包括（例如）苯并噻吩、吲哚、四氢苯并噻吩、苯并呋喃、异喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻唑、苯并

唑、吲唑、二氢异喹啉等。此外，“杂环”还包括其可能的N或S-氧化物。

术语“杂环基”是指上文提及的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环的单价基团，以及上文提及的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环的饱和形式的单价基团。如有必要，杂环基可任选且独立地被1至4个下述取代基取代。

在本发明的一个实施例中，在式(IA’)化合物中，术语“杂环基”指含有1-4个杂原子（独立地选自氮原子、氧原子和硫原子）的不饱和烃环的一价基团，优选的杂环基为含有1-4个杂原子（独立地选自氮原子、氧原子和硫原子）的4元至7元饱和或不饱和烃环。“杂环基”的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、4,5-二氢

唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。“杂环基”的优选例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、

唑基和噻唑基。

术语“烷酰基”是指甲酰基和由“烷基”与羰基键合而形成的基团。

术语“烷氧基”是指由“烷基”与氧原子键合形成的基团。

术语“低级烷氧基”是指连至氧原子的上述低级烷基。优选地，“低级烷氧基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基以及它们的各种支链异构体。

以上每个基团的取代基包括（例如）卤素原子（氟、氯、溴）、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基-羰基、烯氧基-羰基、炔氧基-羰基、环烷氧基-羰基、环烯基-氧基-羰基、环炔基-氧基-羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰氧基、烯基-羰氧基、炔基-羰氧基、环烷基-羰氧基、环烯基-羰氧基、环炔基-羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基。上述各基团都可任选被这些取代基取代。

此外，诸如卤代烷基、卤代低级烷基、卤代烷氧基、卤代低级烷氧基、卤代苯基或卤代杂环基之类的术语是指烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、苯基或杂环基（下文称为烷基等）分别被一个或多个卤素原子取代。优选的是被1至7个卤素原子取代的烷基等，且更优选的是被1至5个卤素原子取代的烷基等。同样地，诸如羟烷基、羟基-低级烷基、羟基烷氧基、羟基-低级烷氧基和羟苯基之类的术语是指被一个或多个羟基取代的烷基等。优选的是被1至4个羟基取代的烷基等，且更优选的是被1至2个羟基取代的烷基等。此外，诸如烷氧基烷基、低级烷氧基烷基、烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、烷氧基烷氧基、低级烷氧基烷氧基、烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、烷氧基苯基和低级烷氧基苯基之类的术语是指被一个或多个烷氧基取代的烷基等。优选的是被1至4个烷氧基取代的烷基等，且更优选的是被1至2个烷氧基取代的烷基等。

单独使用或作为另一基团一部分的术语“芳烷基”和“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的上述烷基和烷氧基。

除非另有定义，否则用于本说明书中化学式定义的术语“低级”是指具有1至6个碳原子的直链或支链碳链。更优选地，该术语是指具有1至4个碳原子的直链或支链碳链。

术语“前药”是指酯或碳酸酯，其通过如下方式形成：通过常规方法使式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，从而生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。

此外，前药还包括酯或酰胺，其同样是通过使用缩合剂按常规方法使式I化合物的一个或多个羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等反应而形成。

式I化合物的可药用盐包括（例如）：具有碱金属如锂、钠、钾等的盐；具有碱土金属如钙、镁等的盐；具有锌或铝的盐；与有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脱氢松香胺形成的盐；与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的盐；或与酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

本发明的化合物还包括立体异构体的混合物，或各纯的或基本上纯的异构体。例如，本化合物可任选具有一个或多个位于碳原子处的不对称中心，其中该碳原子含有任一种取代基。因此，式I化合物可以对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式存在。当本化合物(I)含有双键时，本化合物可以几何异构体（顺式-化合物、反式-化合物）的形式存在，而当本化合物(I)含有不饱和键如羰基时，则本化合物可以互变异构体形式存在，且本化合物还包括这些异构体或其混合物。在制备本化合物的过程中可使用外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式的起始化合物。当本化合物是以非对映异构体或对映异构体形式获得时，则它们可通过常规方法如色谱法或分步结晶法进行分离。

此外，本化合物(I)包括其分子内盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。

本发明的经任选取代的不饱和单环杂环的例子包括可任选被1-5个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基，其中每个取代基还可任选被这些取代基取代。

本发明的经任选取代的不饱和稠合杂二环的例子包括可任选被1-5个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基以及杂环基磺酰基，其中每个取代基还可任选地被这些取代基取代。

本发明的经任选取代的苯环的例子包括可任选地被1-5个取代基取代的苯环，所述取代基选自：卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环亚烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基以及亚烯基，其中每个取代基还可任选地被这些取代基取代。

此外，经任选取代的苯环的例子包括被亚烷基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环的苯环，还包括被亚烯基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环如稠合苯环的苯环。

经任选取代的不饱和单环杂环的优选例子包括可任选被1至3个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。

经任选取代的不饱和稠合杂二环的优选例子包括可任选被1至3个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。

经任选取代的苯环的优选例子包括可任选被1至3个取代基取代的苯环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烷氧基、亚烷基二氧基和亚烯基。

在本发明的另一个优选实施例中，经任选取代的不饱和单环杂环为可任选被1至3个取代基取代的不饱和单环杂环，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；

经任选取代的不饱和稠合杂二环为可任选被1至3个取代基取代的不饱和稠合杂二环，所述取代基选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基-氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；并且

经任选取代的苯环为可任选被1至3个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基；

其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环及苯环上的取代基可进一步被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亚烷氧基、亚烷基二氧基、氧代基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。

在一个优选的实施例中，经任选取代的不饱和单环杂环为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；

经任选取代的不饱和稠合杂二环为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；并且

经任选取代的苯环为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基、亚烷基及亚烯基；

其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环及苯环上的取代基可进一步被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单或二-烷基氨甲酰基。

在另一个优选的实施例中，

(1)环A为任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基；

(2)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基，并且

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；以及

(3)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂二环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；

其中上述各个位于环A和环B上的取代基可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。

在本发明更优选的实施例中，环A和环B为：

(1)环A为可任选地被以下基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或氧代基，而环B为(a)可任选地被以下基团取代的苯环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；或者可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的杂环基；(b)可任选地被以下基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可任选地被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基的基团取代的杂环基；或者(c)可任选地被以下基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可任选地被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基的基团取代的杂环基；

(2)环A为可任选地被以下基团取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯基、或低级亚烯基，而环B为(a)可任选地被以下基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、或氨甲酰基取代的苯基；或者可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基或氨甲酰基取代的杂环基；(b)可任选地被选自以下的基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可任选地被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基的基团取代的杂环基；或者

(3)环A为可任选地被以下基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或氧代基，而环B为(a)可任选地被选自以下的基团取代的苯环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可任选地被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基的基团取代的杂环基；(b)可任选地被以下基团取代的不饱和单环杂环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；或者可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的杂环基；或者(c)可任选地被选自以下的基团取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；可任选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可任选地被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基的基团取代的杂环基。

在另一个优选的实施例中，Y为–CH₂-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、苯基和低级亚烯基，且环B为各自被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基、低级亚烷氧基苯基、单-或二-低级烷基氨基苯基、氨甲酰基苯基、单-或二-低级烷基氨甲酰基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基、单-或二-低级烷基氨基杂环基、氨甲酰基杂环基以及单-或二-低级烷基氨甲酰基。

在另一个更优选的实施例中，Y为–CH₂-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，且环B为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基和低级烷氧基杂环基。

此外，在另一优选的实施例中，Y为–CH₂-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，且环B为各自可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基以及低级烷氧基杂环基。

在本发明更优选的实施例中，X为碳原子且Y为–CH₂-。

此外，在另一优选的实施例中，环A和环B为：

(1)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基和低级亚烯基，并且

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基或氨甲酰基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基或氨甲酰基取代的杂环基；以及氧代基；

(2)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，并且

环B为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的杂环基；低级亚烷基；

(3)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基；

(4)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂二环：卤素原子、任选被低级烷氧基任选取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，

环B为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和低级亚烷基；或

(5)环A为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、任选被低级烷氧基取代的低级烷基、任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，

环B为各自可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子；任选被卤素原子、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基；任选被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基。

在本发明的另一优选实施例中，Y连结于环A的3-位置，而X位于1-位置，环A为可任选被下列取代基取代的苯环：卤素原子、任选被卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基或苯基，且环B为可任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：卤素原子；任选被卤素原子或苯基取代的低级烷基；低级烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基；和氧代基。

在本发明的另一优选实施例中，Y连结于环A的3-位置，而X位于1-位置，环A为可任选被选自下列的取代基取代的不饱和单环杂环：卤素原子、低级烷基和氧代基，且环B为可被选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子；任选被卤素原子或苯基取代的低级烷基；低级烷氧基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基；以及低级亚烷基。

不饱和单环杂环的优选例子包括5-或6-元不饱和杂环，其含有1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。更具体地讲，优选为呋喃、噻吩、

唑、异

唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异唑、二氢吡啶和四唑。优选的不饱和稠合杂二环包括含有1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的9-或10-元不饱和稠合杂环。更具体地讲，优选为二氢吲哚、异吲哚啉、苯并噻唑、苯并唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩和二氢异喹啉。

在本发明更优选的实施例中，环A为可任选被选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和苯基，且环B为选自下列基团的杂环：噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩和苯并噻唑，其中该杂环可任选被选自下列组的取代基取代：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、噻吩基、卤代噻吩基、吡啶基、卤代吡啶基和噻唑基。

在另一优选的实施例中，Y为–CH₂-，环A为选自下列基团的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂二环：噻吩、二氢异喹啉、二氢异

唑、三唑、吡唑、二氢吡啶、二氢吲哚、吲哚、吲唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和异吲哚啉，其中该杂环可任选被选自下列的取代基取代：卤素原子、低级烷基和氧代基，且环B为可任选被选自下列组的取代基取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基。

在本发明的另一优选实施例中，环A为被卤素原子或低级烷基取代的苯环，且环B为被苯基或杂环基取代的噻吩基，其中所述苯基和杂环基被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基的取代基取代。

此外，在本发明的另一方面，式(I)化合物的优选例子包括这样的化合物，其中环A为

或

其中R^1a、R^2a、R^3a、R^1b、R^2b和R^3b各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基，并且

环B为

或

其中R^4a和R^5a各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基；任选被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷氧基或单-或二-烷基氨基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基取代的杂环基，或R^4a和R^5a在其末端相互键合形成亚烷基；并且

R^4b、R^5b、R^4c和R^5c各自独立为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；亚环烷基甲基；环烯基；环烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷基氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨甲酰基；单-或二-烷基氨甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；任选被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基或单-或二-烷基氨基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的杂环基。

更优选的是这样的化合物，其中R^1a、R^2a、R^3a、R^1b、R^2b和R^3b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或苯基；

R^4a和R^5a各自独立为氢原子；卤素原子；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基或单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基取代的杂环基；或者R^4a和R^5a在其末端相互键合形成低级亚烷基；并且

R^4b、R^5b、R^4c和R^5c各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。

更优选的是这样的化合物，其中环B为

其中R^4a为任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基取代的苯基；或任选被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基取代的杂环基，并且

R^5a为氢原子，或

R^4a和R^5a在其末端相互键合形成低级亚烷基。

更优选的是这样的化合物，其中环A为

其中R^1a为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，且R^2a和R^3a为氢原子；并且环B为

其中R^4a为任选被选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；或为任选被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基取代的杂环基，并且R^5a为氢原子，且Y为–CH₂-。

在更优选的实施例中，R^4a为任选被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；或为任选被卤素原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基。

在本发明的另一优选实施例中，优选的化合物可由下式IA表示：

其中R^A为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；R^B为任选被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；或任选被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的杂环基；R^C为氢原子；或R^B与R^C合在一起为可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的稠合苯环。

在优选的实施例中，R^A为卤素原子或低级烷基，R^C为氢原子，且R^B为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的苯基；或为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的杂环基。这些化合物的化学结构可由式(IA’)表示：

其中R^A为卤素原子，或低级烷基，环C为被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的苯基；或为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的杂环基。

在更优选的实施例中，环C为被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和单-或二-低级烷基氨基的取代基取代的苯基；或为被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基的取代基取代的杂环基。

其中，优选的是其中环C为被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；或为被卤素原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基的化合物。

优选的杂环基包括含有1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基，或含有1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的9-或10-元杂环基。具体地讲，优选为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基和

唑基。

在更优选的实施例中，环C为被卤素原子或氰基取代的苯基，或被卤素原子取代的吡啶基。

在本发明的另一优选实施例中，优选的是这样的化合物，其中环A为

其中R^1a为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，且R^2a和R^3a为氢原子；并且环B为

其中R^4b和R^5b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。

在本发明的另一方面，式I化合物的优选例子包括由下面式IB表示的化合物：

其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；以及

由下式表示的基团：

为

或

其中R^6a和R^7a各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，并且R^6b和R^7b各自独立为氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基或烷氧基。

在由式IB表示的化合物中，更优选的是这样的化合物，其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，以及

由下式表示的基团：

为

其中R^6a、R^7a各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，或由下式表示的基团：

为

其中R^6b和R^7b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基。

在本发明的另一方面，式(I)化合物的优选例子包括由下面式IC表示的化合物：

其中环B’为经任选取代的苯环、经任选取代的不饱和单环杂环或经任选取代的不饱和稠合杂二环。

环B’的优选例子包括苯环和杂环，这两者都可具有选自下列基团的取代基：卤素原子；氰基；任选被卤素原子取代的低级烷基；任选被卤素原子取代的低级烷氧基；低级烷酰基；单-或二-低级烷基氨基；低级烷氧基羰基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；任选被选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基；任选被选自下列取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基；亚烷基；以及氧代基。

环B’的更优选的例子包括可被选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子；氰基；任选被卤素原子取代的低级烷基；任选被卤素原子取代的低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；任选被下列取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基；任选被下列取代基取代的杂环基：卤素原子、氰基、任选被卤素原子取代的低级烷基、任选被卤素原子取代的低级烷氧基。

本发明的优选化合物可选自下列化合物组、其可药用盐和前药：

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯。

本发明的特别优选的化合物包括：

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；以及

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，或其可药用盐，或其前药。

本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：

Ac              =乙酰基

BF₃·OEt₂       =三氟化硼合二乙醚

BF₃·THF        =三氟化硼与四氢呋喃的络合物

t-Bu₃P·HBF₄    =三叔丁基膦四氟硼酸加合物

DCE             =二氯乙烷

DCM             =二氯甲烷

DMAP            =4-二甲氨基吡啶

DME             =1,2-二甲氧基乙烷

DMF             =N,N-二甲基甲酰胺

dppb            =1,4-双(二苯基膦)丁烷

dppe            =1,2-双(二苯基膦)乙烷

dppf            =1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

dppp            =1,3-双(二苯基膦)丙烷

Et              =乙基

EtOAc            =乙酸乙酯

Et₃SiH           =三乙基硅烷

HPLC             =高效液相色谱

i-Pr₃SiH         =三异丙基硅烷

Me               =甲基

2_-Me-THF         =2-甲基四氢呋喃

MS               =甲磺酰基

MTBE             =甲基叔丁醚

Ni(COD)₂         =双(1,5-环辛二烯)镍(0)

NiCl₂(dppe)      =1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍

NiCl₂(dppf)      =(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍

NiCl₂(dppp)      =1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍

Ni(OAc)₂/dppe    =乙酸镍和1,2-双(二苯基膦)乙烷

NMM              =N-甲基吗啉

Pd/C             =钯碳

PdCl₂(PPh₃)₂     双(三苯基膦)二氯化钯(II)

Pd(OAc)₂         =醋酸钯

Pd(OAc)₂/dppp    =醋酸钯与1,3-双(二苯基膦)丙烷的络合物

Pd(OAc)₂/Et₃SiH  =醋酸钯与三乙基硅烷的络合物

Pr               =丙基

RaNi             =

镍（铝镍合金）

TFA              =三氟乙酸

THF              =四氢呋喃

TMDSO            =四甲基二硅氧烷

TMS              =三甲基甲硅烷基

TOF              =转换频率（每摩尔所用的催化剂作用下，每小时转化成所需

                 产物的反应物摩尔数）

除非另外指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指化合物以与和另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(I)化合物以分离的形式制备。在一个实施例中，本发明涉及式(IA’)化合物的制备方法，其中式(IA’)化合物以分离的形式制备。在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物以分离的形式制备。在一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物以分离的形式制备。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的”应指分离化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔%、优选小于约2摩尔%、更优选小于约0.5摩尔%、最优选小于约0.1摩尔%。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(I)化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及式(IA’)化合物的制备方法，其中式(IA’)化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，其中式(I-K)化合物为基本上纯的。

除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上无对应的盐形式”当用于描述式(I)化合物时，应意指在式(I)的分离的碱中对应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔%、优选小于约2摩尔%、更优选小于约0.5摩尔%、最优选小于约0.1摩尔%。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(I)化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(IA’)化合物的制备方法，其中式(IA’)化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，其中式(I-K)化合物基本上无对应的盐形式。

除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”、“进行治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者（优选哺乳动物，更优选人）进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。

除非另有说明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。

本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者（即需要进行预防的受试者）应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者（优选哺乳动物，更优选人）。此外，有需要的受试者另外可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者（优选哺乳动物，更优选人）。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症（同时具有的病态）、遗传测试等，该受试者可被认为有发展障碍、疾病或病症的风险（并因此需要预防或预防性治疗）。

本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。

本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应（包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解）的活性化合物或药剂的量。

本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。

本发明式(I)化合物显示出极佳的钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制活性，和极佳的血糖降低作用。因此，本发明化合物可用于治疗以下疾病或延迟其发展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。特别是，本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病（1型和2型糖尿病等）、糖尿病并发症（例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变）或肥胖症，或可用于治疗饭后高血糖症。

本发明的式(I)化合物或其可药用盐可经口或肠胃外施用，且可以适当的药物制剂形式使用。适合于口服的药物制剂包括（例如）固体制剂（如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等）或溶液剂、混悬剂或乳剂等。适用于肠胃外施用的药物制剂包括，例如，栓剂；使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂和静脉滴注制剂；或吸入制剂。

本发明式(I)化合物或其可药用盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重、状况或待治疾病的类型及严重性而变化，且通常在约0.01至约300毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.1至约50毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.1至约30毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围。

如有必要，可将式I化合物与一种或多种其他抗糖尿病剂、一种或多种用于治疗糖尿病并发症的药剂，和/或一种或多种用于治疗其他疾病的药剂联合使用。本化合物和这些其他药剂可以同一剂型、或以单独口服剂型或通过注射施用。

其他抗糖尿病剂包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖症剂包括胰岛素、胰岛素促泌剂、或胰岛素增敏剂、或其他具有不同于SGLT抑制的作用机制的抗糖尿病剂，且优选可使用1、2、3或4种这些其他抗糖尿病剂。其具体例子为双胍类化合物、磺酰脲类化合物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂（如，噻唑烷二酮类化合物）、PPARα/γ双激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈(mitiglinide)化合物和/或那格列奈(nateglinide)化合物，以及胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、RXR调节剂和/或葡萄糖6-磷酸酶抑制剂。

用于治疗其他疾病的药剂包括，例如，抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥状硬化剂和/或降血脂剂。

如有必要，可将式I的SGLT抑制剂与用于治疗糖尿病并发症的药剂联合使用。这些药剂包括（例如）PKC抑制剂和/或ACE抑制剂。

这些药剂的剂量可根据患者的年龄、体重和状况以及给药途径、剂型等而变化。

这些药物组合物可以（例如）片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的剂型经口施用，或以注射制剂形式非肠道施用，或经鼻内施用，或以透皮贴剂的形式施用给哺乳动物（包括人、猿、狗等）。

本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需的产物。

本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型（如碱、溶剂等）在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。

合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。

为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。

为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可以合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。

除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基包括（但不限于）氨基甲酸酯–即式–C(O)O-R表示的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH₂=CH-CH₂-等；酰胺–即式–C(O)-R’表示的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-即式–SO₂-R”表示的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色烷-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基可见于诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,1991之类的文献。

除非另外指明，否则本文所用的术语“氧保护基”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基可见于诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in  Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991之类的文献。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸（如(-)-二对甲基苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-l-酒石酸）形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie（编辑），PlenumPress,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley &Sons,1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基。

本领域技术人员将认识到，在任意本文描述的方法中，式(I)化合物上的反应性取代基，如羟基、氧代基、羧基等优选根据已知方法在沿着合成路线的合适点进行保护并随后去保护。

本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如下面方案1中所示。

方案1

相应地，让适当取代的式(X)化合物（其中Q⁰为溴或碘；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物（例如二(仲丁基)镁-氯化锂等）或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物（其中C_1-4烷基优选为异丙基或仲丁基，更优选为仲丁基；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应；其中二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物的存在量优选在约1.0至1.5摩尔当量的范围内（相对于式(X)化合物的摩尔数而言），或在其中的任何范围内，更优选存在量为约1.2摩尔当量；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在THF和甲苯的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃，或在其中的任何范围内，优选在约2℃至约5℃的范围内；得到相应的式(XI)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr。

然后，让式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应，其中Z为适当选择的氧保护基，例如Z可选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和异丁酰基，优选Z为乙酰基；

其中式(XII)化合物的存在量优选在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约1.3摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在THF和甲苯的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃或在其中的任何范围内，优选为约-35℃；得到相应的式(XIII)化合物。

优选地，将式(XI)化合物添加至式(XII)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中的混合物中，以得到式(XIII)化合物。

让式(XIII)化合物与适当选择的路易斯酸（例如BF₃·OEt₂、BF₃·THF、氯化铝、氯化锌、氯化铁等，优选BF₃·THF或氯化铝，更优选氯化铝）反应；其中路易斯酸的存在量优选在约0.5至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约0.5至约2.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选存在量为约0.8摩尔当量；

该反应存在适当选择的硅烷试剂（例如三异丙基硅烷、三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷等，优选三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷，更优选四甲基二硅氧烷），其中硅烷试剂的存在量优选在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选存在量为约1.0摩尔当量，其中，在本发明的一个实施例中，氯化铝与四甲基二硅氧烷的比率为约1:1.25；

反应在有机溶剂例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等或其混合物中进行，优选在乙腈中进行；反应的优选温度范围为约0℃至约回流温度或在其中的任何范围内，更优选为约45℃；从而得到相应的式(XIV)化合物。

优选将式(XIV)化合物在溶剂中调成浆料或溶于溶剂中，更优选调成浆料；接着过滤，优选在高温下过滤，以除去杂质和/或副产物。

根据已知的方法对式(XIV)化合物进行去保护。例如，将式(XIV)化合物与适当选择的碱（例如LiOH、NaOH、NaOCH₃等，优选NaOCH₃）反应，其中碱的存在量优选在约0.1至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约0.5至约1.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约1.0摩尔当量；该反应在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF等或其混合物中进行，优选在甲醇中进行；反应温度优选为接近室温；得到相应的式(I)化合物。

本领域的技术人员还将认识到，取决于具体的保护基Z，可将其他试剂用于去保护步骤，这些试剂包括但不限于Pd/C、Pd(OH)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂/Et₃SiH和RaNi。这些试剂可通过普通技术人员已知的多种溶剂体系和/或附加的酸或碱组合进行应用。

优选根据已知的方法将式(I)化合物进行分离和/或重结晶。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，如下面方案2中所示。

方案2

相应地，让适当取代的式(X-S)化合物（其中Q⁰为溴或碘；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物（例如二(仲丁基)镁-氯化锂等）或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物（其中C_1-4烷基优选为异丙基或仲丁基，更优选仲丁基；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应；其中二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物的存在量优选在约1.0至1.5摩尔当量的范围内（相对于式(X-S)化合物的摩尔数而言），或在其中的任何范围内，更优选存在量为约1.2摩尔当量；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在THF和甲苯的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃，或在其中的任何范围内，优选在约2℃至约5℃的范围内；得到相应的式(XI-S)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr。

然后，让式(XI-S)化合物与适当取代的式(XII-S)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应，其中Z为适当选择的氧保护基，例如Z可选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和异丁酰基，优选Z为乙酰基；

其中式(XII-S)化合物的存在量优选在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约1.3摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在THF和甲苯的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃或在其中的任何范围内，优选为约-35℃；得到相应的式(XIII-S)化合物。

优选地，将式(XI-S)化合物添加至式(XII-S)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中的混合物中，得到式(XIII-S)化合物。

让式(XIII-S)化合物与适当选择的路易斯酸（例如BF₃·OEt₂、BF₃·THF、氯化铝、氯化锌、氯化铁等，优选BF₃·THF或氯化铝，更优选氯化铝）反应；其中路易斯酸的存在量优选在约0.5至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约0.5至约2.5摩尔当量的范围内，最优选存在量为约0.8摩尔当量；

该反应中存在适当选择的硅烷试剂（例如iPr₃SiH、三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷等，优选三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷，更优选四甲基二硅氧烷）；其中硅烷试剂的存在量优选在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选存在量为约1.0摩尔当量；其中，在本发明的一个实施例中，氯化铝与四甲基二硅氧烷的比率为约1:1.25；

该反应在有机溶剂例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等或其混合物中进行，优选在乙腈中进行；反应的优选温度范围为约0℃至约回流温度或在其中的任何范围内，更优选为约45℃；得到相应的式(XIV-S)化合物。

优选将式(XIV-S)化合物在溶剂中调成浆料或溶于溶剂中，更优选调成浆料；接着过滤，优选在高温下过滤，以除去杂质和/或副产物。

根据已知的方法将式(XIV-S)化合物去保护。例如，将式(XIV-S)化合物与适当选择的碱（例如LiOH、NaOH、NaOCH₃等，优选NaOCH₃）反应，其中碱的存在量优选在约0.1至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约0.5至约1.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约1.0摩尔当量；该反应在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF等或其混合物中进行，优选在甲醇中进行；反应温度优选为接近室温；得到相应的式(I-S)化合物。

本领域的技术人员还将认识到，取决于具体的保护基Z，可将其他试剂用于去保护步骤，这些试剂包括但不限于Pd/C、Pd(OH)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂/Et₃SiH和RaNi。这些试剂可通过普通技术人员已知的多种溶剂体系和/或附加的酸或碱组合进行应用。

优选根据已知的方法将式(I-S)化合物进行分离和/或重结晶。

在一个实施例中，本发明涉及用于式(I-S)化合物重结晶的方法，包括以下步骤：

步骤A：将式(I-S)化合物溶解在诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等之类的有机溶剂中，优选溶解于乙酸乙酯中；然后任选过滤所得的混合物；

步骤B：将步骤A的混合物加热至范围为约25℃至约45℃的温度，优选加热至范围为约30℃至约35℃的温度；然后任选过滤所得的混合物；

步骤C：将水添加至在步骤B中制备的混合物；其中所添加的水的量优选在约1.0至约2.0摩尔当量（相对于步骤A中所用的式(I-S)化合物的摩尔数而言）的范围内，更优选所添加的水的量为约1.5摩尔当量；

步骤D：将诸如庚烷等之类的反溶剂（优选庚烷）添加至在步骤C中制备的混合物（其中添加反溶剂以引发沉淀）；其中所添加的反溶剂的量优选为足以使有机溶剂（如步骤A中所选的）：反溶剂的最终体积比为约1：至约1:5，更优选为足以使最终体积比为约1:2；以产生式(I-S)化合物的沉淀；优选通过过滤法分离该沉淀，优选根据已知的方法进行干燥。

在本发明的一个实施例中，在步骤C中制备的混合物还用之前制备的式(I-S)化合物的所需多晶型晶体引晶。

在另一个实施例中，本发明涉及用于式(I-S)化合物重结晶的备选方法，其包括以下步骤：

步骤A：将式(I-S)化合物溶解于诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等之类的有机溶剂中，优选溶解于乙酸异丙酯中；然后任选过滤所得的混合物；

步骤B：将水添加至在步骤A中制备的混合物；其中所添加的水的量优选在约1.0至约2.0摩尔当量（相对于步骤A中所用的式(I-S)化合物的摩尔数而言）的范围内，更优选所添加的水的量为约1.5摩尔当量；

步骤C：将步骤B的混合物加热至范围为约40℃至约65℃的温度，优选加热至范围为约60℃至约65℃的温度；然后任选过滤所得的混合物；

步骤D：使步骤C中制备的混合物冷却；以产生式(I-S)化合物的沉淀；优选地通过过滤法分离该沉淀，优选根据已知的方法干燥。

在本发明的一个实施例中，在步骤C中制备的混合物还用之前制备的式(I-S)化合物的所需多晶型晶体引晶。

在另一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，如下面方案3中所示。

方案3

相应地，让适当取代的式(X-K)化合物（其中Q⁰为溴或碘；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物（例如二(仲丁基)镁-氯化锂等）或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物（其中C_1-4烷基优选为异丙基或仲丁基，更优选为仲丁基；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应；其中二(C_1-4烷基)镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基氯化镁-氯化锂络合物或C_1-4烷基溴化镁-氯化锂络合物的存在量优选在约1.0至1.5摩尔当量的范围内（相对于式(X-K)化合物的摩尔数而言），或在其中的任何范围内，更优选存在量为约1.2摩尔当量；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在THF和甲苯的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃，或在其中的任何范围内，优选在约2℃至约5℃的范围内；得到相应的式(XI-K)化合物，其中Q¹为相应的MgCl或MgBr。

然后，让式(XI-K)化合物与适当取代的式(XII-K)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应，其中Z为适当选择的氧保护基，例如Z可选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和异丁酰基，优选Z为乙酰基；

其中式(XII-K)化合物的存在量优选在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约1.3摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内；

反应在有机溶剂例如甲苯、THF、己烷、戊烷、MTBE、1,4-二氧杂环己烷等或其混合物中进行，优选在甲苯和THF的混合物中进行；反应的温度范围为接近环境温度至约-78℃或在其中的任何范围内，优选为约-35℃；得到相应的式(XIII-K)化合物。

优选地，将式(XI-K)化合物添加至式(XII-K)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中的混合物，以得到式(XIII-K)化合物。

让式(XIII-K)化合物与适当选择的路易斯酸（例如BF₃·OEt₂、BF₃·THF、氯化铝、氯化锌、氯化铁等，优选BF₃·THF或氯化铝，更优选氯化铝）反应；其中路易斯酸的存在量优选在约0.5至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约0.5至约2.5摩尔当量的范围内，最优选存在量为约0.8摩尔当量；

反应中存在适当选择的硅烷试剂（例如三异丙基硅烷、三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷等，优选三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷，更优选四甲基二硅氧烷）；其中硅烷试剂的存在量优选在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选存在量在约1.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选存在量为约1.0摩尔当量；其中，在本发明的一个实施例中，氯化铝与四甲基二硅氧烷的比率为约1:1.25；

反应在有机溶剂例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等或其混合物中进行，优选在乙腈中进行；反应的优选温度范围为约0℃至约回流温度或在其中的任何范围内，更优选为约45℃；得到相应的式(XIV-K)化合物。

优选将式(XIV-K)化合物在溶剂中调成浆料或溶于溶剂中，更优选调成浆料；接着过滤，优选在高温下过滤，以除去杂质和/或副产物。

根据已知的方法将式(XIV-K)化合物去保护。例如，将式(XIV-K)化合物与适当选择的碱（例如LiOH、NaOH、NaOCH₃等，优选NaOCH₃）反应，其中碱的存在量优选在约0.1至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约0.5至约1.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约1.0摩尔当量；反应在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF等或其混合物中进行，优选在甲醇中进行；反应温度优选为接近室温；得到相应的式(I-K)化合物。

本领域的技术人员还将认识到，取决于具体的保护基Z，可将其他试剂用于去保护步骤，这些试剂包括但不限于Pd/C、Pd(OH)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂/Et₃SiH和RaNi。这些试剂可通过普通技术人员已知的多种溶剂体系和/或附加的酸或碱组合进行应用。

优选根据已知的方法将式(I-K)化合物进行分离和/或重结晶。

在一个实施例中，本发明涉及式(X-S)的化合物的制备方法，如下文方案4中更详细描述的：

方案4

相应地，让式(XV-S)化合物（也称为2-溴噻吩，已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与其中Q³为–B(OH)₂的式(XVII-S)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）在Suzuki偶联条件下反应，生成相应的式(XVIII-S)化合物（也称为2-(4-氟苯基)噻吩）。更具体地讲，让式(XV-S)化合物与其中Q³为–B(OH)₂的式(XVII-S)化合物反应；其中式(XVII-S)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.1摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的钯催化剂（例如Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂等）；并存在适当选择的碱（例如Na₂CO₃、K₃PO₄等）；反应在适当选择的有机溶剂（例如DME等）中进行；优选的反应温度范围为约60℃至约85℃；得到相应的式(XVIII-S)化合物。

作为另外一种选择，让其中Q²为溴、氯、碘等（优选为溴）的式(XVI-S)化合物在适当选择的有机溶剂（例如THF、2-甲基四氢呋喃、二丁醚、乙醚等）中与适当选择的镁试剂（例如Mg、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·锂、二(仲丁基)镁、三(正丁基)镁锂等）反应，得到相应的格氏衍生物式(XVII-S)化合物，其中Q³为相应的格氏物质，更具体地讲，为相应的MgBr、MgCl、MgI，或为相应的LiCl加合物（MgBr·LiCl、MgCl·LiCl、MgI·LiCl）。

然后，让式(XVII-S)化合物与式(XV-S)化合物（也称为2-溴噻吩，已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应；其中式(XVII-S)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.2摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的Ni或Pd催化剂（例如NiCl₂(dppe)、NiCl₂(dppp)、NiCl₂(dppf)、Ni(OAc)₂/dppe、Pd(OAc)₂/dppp等）；并在适当选择的有机溶剂（例如2-甲基四氢呋喃、THF、二丁醚、乙醚等）中进行；优选的反应温度范围为约0℃至约60℃；得到相应的式(XVIII-S)化合物，也称为2-(4-氟苯基)噻吩。优选不对式(XVIII-S)化合物进行分离。

在本发明的一个实施例中，让其中Q³为MgBr、MgCl、MgI或相应的LiCl加合物（更具体地讲为MgBr·LiCl、MgCl·LiCl或MgI·LiCl）的式(XVII-S)化合物与式(XV-S)化合物（也称为2-溴噻吩）反应；其中式(XVII-S)化合物的存在量在约0.8至约3.0摩尔当量的范围内，优选存在量在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约1.05至约1.2摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的Pd或Ni催化剂（例如Pd(OAc)₂、特戊酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、NiCl₂(dppe)、NiCl₂(dppp)、NiCl₂(dppf)、Ni(OAc)₂/dppe、NiCl₂(PPh₃)₂、Ni(1,10-菲咯啉)₂、NiCl₂(1,10-菲咯啉)和Ni(COD)₂）；其中Pd(OAc)₂的存在量优选在约0.0001mol%至约10mol%（以式(XV-S)化合物的量计）的范围内，更优选存在量在约0.001mol%至约1mol%的范围内，更优选存在量在约0.01mol%至约0.1mol%的范围内；

反应中任选存在适当选择的配体（例如三甲基膦、三苯膦、三环己基膦、三(邻甲基苯基)膦、2-(二环己基磷)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(XPhos)、2-双环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦、1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbenzene)、2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘(BINAP)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、dppb、dppe、dppf、dppp或t-Bu₃P·HBF₄，优选dppf、dppp、t-Bu₃P·HBF₄、Xantphos、三环己基膦或XPhos，更优选dppp或Xphos）；其中配体的存在量优选在约0.0001mol%至约10mol%（以式(XV-S)化合物的量计）的范围内，更优选存在量在约0.001mol%至约1mol%的范围内，更优选存在量在约0.01mol%至约0.1mol%的范围内；

反应在适当选择的溶剂（例如THF、二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚、叔丁基甲醚、二氧杂环己烷、二甲苯和甲苯）中进行；反应温度为低温、环境温度或高温，优选在约-20℃至约150℃的范围内，更优选在约30℃至约80℃的范围内，更优选在约40℃至约60℃的范围内；得到相应的式(XVIII-S)化合物。

优选地，将式(XVII-S)化合物缓慢地（例如，以TOF低于12000、优选低于2000的速率）添加至式(XV-S)化合物、催化剂和配体在适当选择的溶剂中的混合物中。

让式(XVIII-S)化合物与其中Q⁰为溴或碘、优选为碘的式(XIX-S)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）在适当选择的溶剂（例如二氯甲烷、氯仿等）中反应，其中式(XVIII-S)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.1摩尔当量的范围内；得到相应的式(XX-S)化合物。优选不对式(XX-S)化合物进行分离。

让式(XX-S)化合物与适当选择的还原剂（例如Et₃SiH、四甲基二硅氧烷、NaBH₄等）反应；反应中存在路易斯酸（例如BF₃·Et₂O、BF₃·THF、AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃等）；并在适当选择的溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、乙腈等或它们的混合物）中进行；得到相应的式(X-S)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及式(X-K)化合物的制备方法，如下文方案5中更详细描述的。

方案5

相应地，让式(XV-S)化合物（也称为2-溴噻吩，已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与其中Q³为–B(OH)₂的式(XVII-K)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）在Suzuki偶联条件下反应，得到相应的式(XVIII-K)化合物，也称为2-(4-氟苯基)噻吩。更具体地讲，让式(XV-S)化合物与其中Q³为–B(OH)₂的式(XVII-K)化合物反应；其中式(XVII-K)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.1摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的钯催化剂（例如Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂等）；并存在适当选择的碱（例如Na₂CO₃、K₃PO₄等）；反应在适当选择的有机溶剂（例如DME等）中进行；优选的反应温度范围为约60℃至约85℃；得到相应的式(XVIII-K)化合物。

作为另外一种选择，让其中Q²为溴、氯、碘等（优选为溴）的式(XVI-K)化合物在适当选择的有机溶剂（例如THF、2-甲基四氢呋喃、二丁醚、乙醚等）中与适当选择的镁试剂（例如Mg、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·锂、二(仲丁基)镁、三(正丁基)镁锂等）反应，得到相应的格氏衍生物式(XVII-K)化合物，其中Q³为相应的格氏物质，更具体地讲，为相应的MgBr、MgCl、MgI，或为相应的LiCl加合物（MgBr·LiCl、MgCl·LiCl、MgI·LiCl）。

然后，让式(XVII-K)化合物与式(XV-S)化合物（也称为2-溴噻吩，已知的化合物或用已知方法制备的化合物）反应；其中式(XVII-K)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.2摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的Ni或Pd催化剂（例如NiCl₂(dppe)、NiCl₂(dppp)、NiCl₂(dppf)、Ni(OAc)₂/dppe、Pd(OAc)₂/dppp等）；并在适当选择的有机溶剂（例如2-甲基四氢呋喃、THF、二丁醚、乙醚等）中进行；优选的反应温度范围为约0℃至约60℃；得到相应的式(XVIII-K)化合物，也称为2-氟-5-(2-噻吩基)吡啶。优选不对式(XVIII-K)化合物进行分离。

在本发明的一个实施例中，让其中Q³为MgBr、MgCl、MgI或相应的LiCl加合物（更具体地讲为MgBr·LiCl、MgCl·LiCl或MgI·LiCl）的式(XVII-K)化合物与式(XV-K)化合物（也称为2-溴噻吩）反应；其中式(XVII-K)化合物的存在量在约0.8至约3.0摩尔当量的范围内，优选存在量在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约1.05至约1.2摩尔当量的范围内；

反应中存在适当选择的Pd或Ni催化剂（例如Pd(OAc)₂、特戊酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、NiCl₂(dppe)、NiCl₂(dppp)、NiCl₂(dppf)、Ni(OAc)₂/dppe、NiCl₂(PPh₃)₂、Ni(1,10-菲咯啉)₂、NiCl₂(1,10-菲咯啉)和Ni(COD)₂）；其中Pd(OAc)₂的存在量优选在约0.0001mol%至约10mol%（以式(XV-K)化合物的量计）的范围内，更优选存在量在约0.001mol%至约1mol%的范围内，更优选存在量在约0.01mol%至约0.1mol%的范围内；

反应中任选存在适当选择的配体（例如三甲基膦、三苯膦、三环己基膦、三(邻甲基苯基)膦、2-(二环己基磷)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(XPhos)、2-双环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦、1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbenzene)、2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘(BINAP)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、dppb、dppe、dppf、dppp或t-Bu₃P·HBF₄，优选dppf、dppp、t-Bu₃P·HBF₄、Xantphos、三环己基膦或XPhos，更优选dppp或Xphos）；其中配体的存在量优选在约0.0001mol%至约10mol%（以式(XV-S)化合物的量计）的范围内，更优选存在量在约0.001mol%至约1mol%的范围内，更优选存在量在约0.01mol%至约0.1mol%的范围内；

反应在适当选择的溶剂（例如THF、二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚、叔丁基甲醚、二氧杂环己烷、二甲苯和甲苯）中进行；反应温度为低温、环境温度或高温，优选在约-20℃至约150℃的范围内，更优选在约30℃至约80℃的范围内，更优选在约40℃至约60℃的范围内；得到相应的式(XVIII-K)化合物。

优选地，将式(XVII-K)化合物缓慢地（例如，以TOF低于12000、优选低于2000的速率）添加至式(XV-K)化合物、催化剂和配体在适当选择的溶剂中的混合物。

让式(XVIII-K)化合物与其中Q⁰为溴或碘、优选为溴的式(XIX-K)化合物（已知的化合物或用已知方法制备的化合物）在适当选择的溶剂（例如二氯甲烷、氯仿等）中反应，其中式(XVIII-K)化合物的存在量优选在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内，更优选存在量在约0.9至约1.1摩尔当量的范围内；得到相应的式(XX-K)化合物。优选地，不对式(XX-K)化合物进行分离。

让式(XX-K)化合物与适当选择的还原剂（例如Et₃SiH、四甲基二硅氧烷、NaBH₄等）反应；该反应中存在路易斯酸（例如BF₃·Et₂O、BF₃·THF、AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃等）；并在适当选择的溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、乙腈等或它们的混合物）中进行；得到相应的式(X-K)化合物。

本发明还涉及式(IA’)化合物的制备方法，如下文方案6中所述。

方案6

相应地，让适当取代的式(L)化合物（其中X⁰选自Cl、Br、I和Cl·LiCl，优选为Cl·LiCl；其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）、或适当取代的式(LI)化合物（其为已知的化合物或用已知方法制备的化合物）与适当取代的式(LII)化合物（其中每个R¹为三-低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基硅基等，优选地，每个R¹相同且为三甲基甲硅烷基）反应；反应在适当选择的溶剂（其不影响反应）例如醚（如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等）、烃（如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷等）、芳香烃（如苯、甲苯等）或这些溶剂的混合物中进行；得到相应的式(LIII)化合物。本领域的技术人员还将认识到，反应可在环境温度或低于环境温度的条件下进行，但不必在极低的温度下进行。例如，反应可在约-40℃至约20℃的范围内进行，优选在约-20℃至约10℃的范围内进行。

让式(LIII)化合物与适当取代的式(LIV)醇反应，例如不会干扰反应的低级烷基醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等，其中R²为相应的低级烷基，优选R²为甲基、乙基或异丙基；反应中存在适当选择的酸（例如盐酸、硝酸、硫酸等无机酸，或对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸等有机酸）；反应不需溶剂或在适当选择的溶剂（其不影响反应）例如烃（如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等）、芳香烃（如苯、甲苯等）、醚（如乙醚、四氢呋喃等）、卤代烃（如二氯甲烷、四氯化碳等）、酯（如乙酸乙酯、乙酸甲酯等）、酮（如丙酮、2-丁酮等）、乙腈或这些溶剂的混合物中进行；得到相应的式(LV)化合物。

本领域的技术人员还将认识到反应可在低温、环境温度或高温下进行。优选地，反应可在约-20℃至约40℃的范围内进行，更优选在约-20℃至约10℃的范围内进行。

在本发明的一个实施例中，式(LIV)醇为甲醇或乙醇，酸为诸如对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸之类的有机酸。在本发明的另一个实施例中，将式(LIV)醇用作溶剂，从而进行无溶剂反应。

根据已知的方法保护式(LV)化合物，得到相应的式(LVI)化合物，其中每个R³为适当选择的氧保护基，优选每个R³相同且为乙酰基。该保护可采用本领域技术人员熟知的常规方法进行。对于保护基的概述及其用途，请参见T.W.Greene等人，“Protecting Groups in OrganicSynthesis”,John Wiley & Sons,New York,1999。该保护反应可在低温、环境温度或高温下进行。优选地，反应在约-10℃至约100℃的范围内进行，更优选在约5℃至约35℃的范围内进行。

优选地，氧保护基选自常规使用的氧保护基。合适的氧保护基的例子包括烷酰基（如乙酰基等）、芳烷基（如苄基、甲苯基、茴香基等）、烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等）。另外，氧保护基可与相邻的羟基一起形成缩醛或硅基缩醛。这类保护基的例子包括烷叉基（如异丙叉基、仲丁叉基、苄叉基）或二烷基亚甲硅烷基（如二叔丁基亚甲硅烷基）。

根据已知的方法不使用溶剂或在适当选择的溶剂中还原式(LVI)化合物，得到相应的式(LVII)化合物。本领域的技术人员还将认识到反应可在低温、环境温度或高温下进行。优选地，该还原反应在约-40℃至约40℃的范围内进行，更优选在约0℃至约25℃的范围内进行；得到相应的式(LVII)化合物。

例如，式(LVI)化合物可通过与适当选择的硅烷试剂如三-低级烷基硅烷（例如三乙基硅烷、三异丙基硅烷等）或聚烷基硅烷（例如聚(甲基氢硅氧烷)等）反应而被还原；反应中存在适当选择的酸，例如适当选择的路易斯酸（如三氟化硼-乙醚络合物、氯化铝、四氯化钛等），或适当选择的有机酸（如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸等）；并在适当选择的溶剂（如乙腈、二氯甲烷、乙腈和二氯甲烷的混合物）中进行。

作为另外一种选择，式(LVI)化合物可通过与适当选择的硼烷试剂如适当选择的硼烷络合物（例如硼烷四氢呋喃、吡啶硼烷、硼烷二甲硫醚、叔丁胺硼烷、硼烷吗啉等），或适当选择的硼氢化物（例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等）反应而被还原；反应中存在适当选择的酸，例如适当选择的路易斯酸（如三氟化硼-乙醚络合物、氯化铝、四氯化钛等），或适当选择的有机酸（如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸等）；反应在无溶剂的条件下进行或在合适的溶剂（如乙醚、四氢呋喃等醚）中进行。

作为另外一种选择，可在催化还原条件下还原式(LVI)化合物，反应使用适当选择的钯催化剂（如钯碳、氢氧化钯等）；在氢气氛中或存在适当选择的还原剂（如甲酸铵、甲酸等）的情况下；在适当选择的溶剂例如羧酸（如乙酸等）、醇（如甲醇和乙醇等）或酯（如乙酸乙酯等）中进行。

优选地，在存在适当选择的酸（更优选为路易斯酸，更优选为三氟化硼-乙醚络合物）的情况下，在适当选择的溶剂中（更优选在乙腈中），让式(LVI)化合物与适当选择的硅烷试剂（更优选为三乙基硅烷）反应而被还原。

根据已知的方法将式(LVI)化合物去保护，得到相应的式(IA’)化合物。更具体地讲，让式(LVI)化合物通过还原、水解、酸处理或氟化物处理反应而除去氧保护基。本领域的技术人员将认识到去保护反应可在低温、环境温度或高温下进行。优选地，去保护反应在范围为约-20℃至约150℃的温度下，更优选范围为约20℃至约50℃的温度下进行。

例如，在适当选择的溶剂例如醚（如四氢呋喃、二氧杂环己烷等）、醇（如甲醇、乙醇等）、水或这些溶剂的混合物中，让式(LVI)化合物与适当选择的碱，例如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等）或碱金属醇盐（如甲醇钠、乙醇钠等）反应而去保护。

又如，在适当选择的溶剂（如甲醇、乙醇等醇）中，让式(LVI)化合物与适当选择的酸（如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等）反应而去保护。

又如，在适当选择的溶剂（例如乙酸、甲醇或乙醇等醇、乙腈或四氢呋喃等醚）中，让式(LVI)化合物与适当选择的氟化物试剂（如氟化氢、氟化氢-吡啶、四丁基氟化铵等）反应而去保护。

在本发明的一个实施例中，式(LVI)化合物上的每个R³保护基都为苄基。在式(LVI)化合物中，保护基均为苄基时，通过以下方式使式(LVI)化合物去保护：(a)使用适当选择的金属催化剂（如钯碳、氢氧化钯、氧化铂、铑碳等）在氢气氛下，在适当选择的溶剂（如乙酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等）中进行催化还原反应；(b)在适当选择的溶剂（如乙腈、二氯甲烷等）中与适当选择的去烷基化剂（如三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼·二甲硫醚络合物或三甲基碘硅烷）反应；或通过(3)在存在适当选择的路易斯酸（如三氟化硼-乙醚络合物等）的情况下，在适当选择的溶剂（如二氯甲烷等）中，与适当选择的低级烷基硫醇（如乙硫醇）反应。

在本发明的一个实施例中，R¹为三甲基甲硅烷基，R²为甲基、乙基或异丙基，R³为乙酰基。

式(L)化合物为已知的化合物或根据已知方法制备的化合物。例如，式(L)化合物可如以下方案7中所述制备。

方案7

相应地，让其中X^a为溴或碘的适当取代的式(LX)化合物（已知的化合物或根据已知方法制备的化合物）与适当选择的烷基卤化镁，例如烷基氯化镁（如甲基氯化镁、异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁等）、烷基溴化镁（如甲基溴化镁、异丙基溴化镁、仲丁基溴化镁等）或烷基碘化镁（如甲基氯化镁、异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁等）反应；

或与适当选择的烷基氯化镁/氯化锂试剂，例如异丙基氯化镁/氯化锂、仲丁基氯化镁/氯化锂等反应；其中异丙基氯化镁/氯化锂用于制备X⁰为Cl·LiCl的式(L)化合物；其中异丙基氯化镁/氯化锂的存在量优选在约0.95至约1.6摩尔当量的范围内，更优选存在量在约1.05至约1.10摩尔当量的范围内。

反应在适当选择的溶剂（其不干扰反应）中进行，例如在四氢呋喃、乙醚等适当选择的醚中进行，得到相应的式(L)化合物。

本领域的技术人员将认识到式(LX)化合物可在低温、环境温度或高温下反应生成相应的式(L)化合物。优选地，反应在范围为约-20℃至约40℃的温度下进行，更优选在范围为约-10℃至约10℃的温度下进行。

式(LI)化合物为已知的化合物或根据已知的方法制备的化合物。例如，式(LI)化合物可如以下方案8中所述制备。

方案8

相应地，让其中X^a为溴或碘的适当取代的式(LX)化合物（已知的化合物或根据已知方法制备的化合物）与适当选择的二烷基氯化镁/氯化锂（如二(异丙基)氯化镁/氯化锂、二(仲丁基)氯化镁/氯化锂等）在适当选择的溶剂中反应；

本领域的技术人员将认识到，按上述方法制备的式(L)化合物和式(LI)化合物无需进一步纯化即可使用。

式(LX)化合物为已知的化合物或根据已知的方法制备的化合物。例如，式(LX)化合物可如以下方案9中所述制备。

方案9

相应地，让适当取代的式(LXI)化合物（已知的化合物或由已知方法制备的化合物）与适当取代的式(LXII)化合物（已知的化合物或由已知方法制备的化合物）在酰化条件下反应，得到相应的式(LXIII)化合物。

在一个实施例中，让式(LXI)化合物与适当选择的卤化试剂（如亚硫酰氯、草酰氯等），在任选存在催化量的适当选择的活化剂（如二甲基甲酰胺等）的情况下，在无溶剂时或在适当选择的溶剂（例如适当选择的卤化烃如二氯甲烷、氯苯、四氯化碳等）中，在低温、环境温度或高温下，例如，在范围为约0℃至约50℃的温度下反应；然后与式(LXIII)化合物反应。

在另一个实施例中，在存在适当选择的路易斯酸例如AlCl₃、TiCl₄、FeCl₃等的情况下，根据已知的傅-克酰化方法，在适当选择的溶剂例如烃（如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等）、醚（如乙醚、四氢呋喃等）、卤代烃（如二氯甲烷、四氯化碳等）、酯（如乙酸乙酯、乙酸甲酯等）或这些溶剂的混合物中，在低温、环境温度或高温下，优选在范围为约0℃至约50℃的温度下，让式(LXI)化合物与适当选择的式(LXII)化合物反应。

根据已知的方法，通过与适当选择的还原剂反应而还原式(LXIII)化合物，得到相应的式(LXa)化合物。

式(LXIII)化合物可通过与适当选择的硅烷试剂反应而被还原，硅烷试剂例如三－低级烷基硅烷（如三乙基硅烷、三异丙基硅烷等）或聚烷基硅烷（如聚(甲基氢硅氧烷)等）；反应中存在适当选择的酸，例如适当选择的路易斯酸（如三氟化硼-乙醚络合物、氯化铝、四氯化钛等），或适当选择的有机酸（如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸等）；并在适当选择的溶剂（如乙腈、二氯甲烷、乙腈和二氯甲烷的混合物等）中进行。

作为另外一种选择，式(LXIII)化合物可通过与适当选择的硼烷试剂如适当选择的硼烷络合物（例如硼烷四氢呋喃、吡啶硼烷、硼烷二甲硫醚、叔丁胺硼烷、硼烷吗啉等），或适当选择的硼氢化物（例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等）反应而被还原；反应中存在适当选择的酸，例如适当选择的路易斯酸（如三氟化硼-乙醚络合物、氯化铝、四氯化钛等），或适当选择的有机酸（如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸等）；反应在无溶剂的条件下进行或在合适的溶剂（如乙醚、四氢呋喃等醚）中进行。

作为另外一种选择，可在催化还原条件下还原式(LXIII)化合物，反应使用适当选择的钯催化剂（如钯碳、氢氧化钯等）；在氢气氛下或存在适当选择的还原剂（如甲酸铵、甲酸等）下；在适当选择的溶剂例如羧酸（如乙酸等）、醇（如甲醇和乙醇等）或酯（如乙酸乙酯等）中进行。

可进一步使在式(LXa)化合物与适当选择的碘化剂如诸如碘化钠、碘化钾等之类的碱金属碘化物，在存在催化量的碘化铜(I)的情况下，在适当选择的溶剂如诸如二氯甲烷、氯苯、四氯化碳等之类的卤代烃中，在环境温度或高温下，例如，在约50℃至约150℃的范围内的温度下反应，得到相应的式(LXb)化合物。（例如，参见Klapars,A.等人，“Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides:AnAromatic Finkelstein Reaction”,J.Am.Chem.Soc.,(2002),124(50)，第14844-14845页）。

式(LXII)化合物为已知的化合物或根据已知的方法制备的化合物。例如，式(LXII)化合物可如以下方案10中所述制备。

方案10

相应地，使2-溴噻吩（已知的化合物）与适当取代的式(LXIV)化合物（已知的化合物或由已知方法制备的化合物）反应；

反应中存在适当选择的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、氯化钯(II)等；存在适当选择的碱，例如碱金属碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等）、碱金属磷酸盐（如磷酸三钾、磷酸钠、磷酸氢二钠等）、有机碱（如N,N-二异丙基乙胺等）或碱金属氟化物（如氟化铯、氟化钾等）；任选存在适当选择的配体，例如三环己基膦、三邻甲苯基膦等；任选存在适当选择的添加剂，例如碘化铜(I)等；

反应在适当选择的溶剂例如芳香烃（如苯、甲苯等）、醚（如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧戊环等）、酰胺（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮等）、醇（如甲醇、乙醇、2-丙醇等）、水或这些溶剂的混合物中；在环境温度或高温，例如，在范围为约25℃至约150℃的温度下，优选在范围为约80℃至约150℃的温度下进行；得到相应的式(LXII)化合物。

本领域的技术人员将认识到另外的起始化合物和/或试剂为市售的或可以容易地根据本领域技术人员熟知的常规方法制备。

本发明还包括含有根据本文所述的任意方法制备的化合物与可药用载体的药物组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的施用途径（如口服、肠胃外给药），载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或进行防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。

为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药（如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药）所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位（如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等）将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位（如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等）可含有约0.01至约1000mg，或其中的任何量或范围，并且可以约0.01至约300mg/kg/天，或其中的任何量或范围，优选约0.1至约50mg/kg/天，或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodicdosing)。

优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depotpreparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体（如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶）以及其他药用稀释剂（如水）混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种预配制组合物细分成含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。

可掺入本发明新组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油（如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶（例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

治疗本发明所述的疾病的方法也可用包含任意本文所定义的组合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围；优选约10至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，且可构造成任何适于所选的给药方式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂（各自包括速释型、定时释放型和持续释放型）、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴施用。以透皮递送系统的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体（例如乙醇、甘油、水等）组合。此外，在希望或必须时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶（例如阿拉伯树胶、黄蓍胶）或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。

为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据本文所述的任意方法制备的作为活性成分的化合物与药用载体紧密混合，取决于期望施用（如口服或肠胃外施用）的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。

配制药用组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，例如Marcel Dekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第二版，修订和扩展版本，第1-3卷；Avisl等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems，第1-2卷。

只要需要治疗本发明方法中所述的疾病，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。

本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。

本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床实验（包括人体首次使用实验、剂量探索实验和药效实验）可按照临床和医学领域熟知的方法来完成。

以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。

在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆料等。除非另外指明，否则在实例1至6中制备的产物的鉴定和/或纯度都通过HPLC确定。

实例1：乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩 -2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基-四氢吡喃-2(R)-基甲酯

步骤A：格氏试剂的制备

将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基-苄基)噻吩(122.48g,0.3mol)于环境温度下在甲苯(0.75L/mol)中搅拌，然后冷却至-10℃。然后在–5℃至-7℃下，用约45分钟，在氩气氛下，通过加料漏斗向所得的混合物添加仲丁基氯化镁·氯化锂（约15%的THF溶液；269.70g，0.36mol），并将所得的深绿色溶液在-5℃至0℃之间搅拌1小时。

步骤B：

用THF(0.25L/mol)稀释乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-氧代-四氢吡喃-2(R)-基甲酯（约50%的甲苯溶液，0.39mol），然后将所得的混合物冷却至-35℃。然后在低于约-35℃下用约1小时，在氩气氛下，通过注射器/加料漏斗向该混合物添加上面步骤A中制备的溶液。在-35℃下搅拌15分钟后，用约5分钟添加乙酸(23ml)和水(225mL)的混合物。然后让所得的混合物升温至25℃。让所得的两相混合物的层分离，将上面的有机层用水(100mL)洗涤两次。然后通过馏出溶剂对浓缩有机层而得到残余物。接着向该残余物添加乙腈(420mL)，将所得的混合物用甲基环己烷(300mL)洗涤。所得的混合物含两层迅速分离的有机层。然后将含有标题化合物的乙腈溶液用于下一步骤而无需进一步纯化或分离标题化合物。

实例2：乙酸-3(R),4(R),5(S)-三乙酰氧基-6(S)-{3-[5-(4-氟苯基)- 噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-四氢吡喃-2(R)-基甲酯

将三乙基硅烷(87.2g,0.75mol)添加至含有乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基-四氢吡喃-2(R)-基甲酯的乙腈溶液（如上面实例1中制备，0.30mol），将所得的褐色溶液冷却至2℃。然后，通过注射器用大约30分钟添加三氟化硼乙醚络合物(46.84g,0.33mol)，并将所得的混合物在冰水浴中搅拌1小时。然后用大约20分钟通过加料漏斗向所得的混合物添加10%w/w的Na₂CO₃水溶液(330ml)。接着将所得的混合物在约45℃下加热直至观察到完全溶解。对所得的三层混合物的层进行分离，伴随16小时搅拌让中间的有机层冷却至环境温度，在搅拌期间观察到结晶。然后将所得的混合物在冰浴中冷却至2℃，再搅拌4小时。过滤出沉淀，用甲醇(75mL)洗涤一次，然后再用甲醇(30mL)洗涤第二次。将所得的灰白色沉淀在50℃下真空干燥，得到标题化合物。

实例3：乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩 -2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯

步骤A：格氏试剂的制备

在环境温度下将2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基-苄基)-噻吩(204.14g,0.5mol)在甲苯(0.3L/mol)中调成浆料，并将所得的混合物冷却至2℃。在2-5℃下，用1小时通过加料漏斗添加仲丁基氯化镁·氯化锂（约15%的THF溶液；1.2mol/mol，实验纯度）。然后将所得的深褐色溶液在2℃下搅拌2小时。

步骤B：

用THF(0.2L/mol)稀释乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-氧代-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯（约50%的甲苯溶液，0.65mol），并将所得的混合物冷却至-40℃。然后在–35℃至-40℃下用半小时通过注射器向该混合物添加在上面步骤A中制备的混合物。接着将所得的混合物冷却至-40℃并搅拌30分钟。然后用10分钟在-40℃下添加HCl(59.8mL)在水(100mL)中的混合物。将所得的混合物经15分钟升温至20℃，然后进一步用水(150mL)稀释。将所得的两相混合物分离，将甲苯(100mL)添加至有机层。然后用水(250mL)洗涤有机层，分层，将有机层在50mbar的最小压力及70℃下在rotavap旋转蒸发仪上浓缩，得到作为残余物的标题化合物（其无需进一步纯化即可用于下一步合成步骤）。

将制得的化合物样品溶于氘代氯仿，并记录1H和13C NMR谱结果。将配备了Bruker 5mm BBO 400MHz Z-梯度高分辨率探针并运行TOPSPIN2.0软件的Bruker AVANCE-400MHz核磁共振波谱仪用于采集一维质子和碳谱。

¹H NMR （400MHz，氯仿-d） δ ppm 1.82(s,3 H)1.96(s,3 H)2.05(s,3H)2.07(s,3H)2.31(s,3H)3.13(br.s.,1H)4.11(d,J=3.02Hz,2H)4.19(dd,J=12.34,2.52Hz,1H)4.31(dd,J=12.34,4.28Hz,1H)4.38-4.43(m,1H)5.08(d,J=9.82Hz,1H)5.27(t,J=9.82Hz,1H)5.59(t,J=9.82Hz,1H)6.59(d,J=3.53Hz,1H)6.98-7.05(m,3H)7.18(d,J=7.81Hz,1H)7.36(dd,J=7.81,2.01Hz,1H)7.39(d,J=1.76Hz,1H)7.44-7.48(m,2H)

¹³C NMR（101MHz，氯仿-d）δppm19.23(s,1C)20.35(s,1C)20.59(s,1C)20.61(s,1C)20.73(s,1C)34.11(s,1C)62.24(s,1C)68.64(s,1C)68.80(s,1C)71.60(s,1C)73.59(s,1C)97.11(s,1C)115.70(d,J=22.01Hz,2C)122.65(s,1C)124.12(s,1C)125.90(s,1C)126.73(s,1C)127.06(d,J=8.07Hz,2C)130.66(s,1C)130.72(s,1C)137.68(s,1C)137.80(s,1C)138.08(s,1C)141.62(s,1C)142.95(s,1C)162.08(d,J=246.49Hz,1C)168.96(s,1C)169.61(s,1C)170.16(s,1C)170.82(s,1C)

实例4：乙酸-3(R),4(R),5(S)-三乙酰氧基-6(S)-{3-[5-(4-氟苯基)- 噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯

将三乙基硅烷(132.27g,1.14mol)添加至含有乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯（如上文实例3中制备，0.455mol）的乙腈溶液，将所得的溶液在22℃下搅拌。用大约3分钟通过加料漏斗添加三氟化硼四氢呋喃络合物(76.39g,0.55mol)而得到均匀的深褐色混合物。接着让混合物升温至40℃，并在40℃下用力搅拌2.5小时，然后冷却至20℃。用15分钟将甲醇(910mL)添加至所得的混合物，然后将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。将氢氧化铵水溶液(31.8mL)添加至所得的混合物中（≤20℃，pH值调至7.2），然后在20℃下搅拌16小时。滤出所得的沉淀，用甲醇（3×114mL）洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到标题化合物固体。

将制得的化合物样品溶于氘代DMSO，并记录1H和13CNMR谱结果。将配备了Bruker 5mm BBO CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD高分辨率探针并运行XWIN-NMR3.5.6软件的Bruker AVANCE-400MHz核磁共振波谱仪用于采集一维质子和碳谱。

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ ppm 1.72(s,3H)1.93(s,3H)1.99(s,3H)2.02(s,3H)2.26(s,3H)4.04-4.09(m,2H)4.10-4.16(m,3H)4.65(d,J=9.82Hz,1H)4.98(t,J=9.63Hz,1H)5.06(t,J=9.63Hz,1H)5.36(t,J=9.63Hz,1H)6.76(d,J=3.40Hz,1H)7.17(s,3H)7.20(t,J=8.69Hz,2H)7.29(d,J=3.78Hz,1H)7.58(dd,J=8.50,5.48Hz,2H)

¹³C NMR(151 MHz,DMSO-d₆)δ ppm18.81(s,1C)20.12(s,1C)20.30(s,1C)20.42(s,1C)20.52(s,1C)33.14(s,1C)62.34(s,1C)68.48(s,1C)72.37(s,1C)73.44(s,1C)74.54(s,1C)77.90(s,1C)115.91(d,J=20.86Hz,2C)123.42(s,1C)125.37(s,1C)126.41(s,1C)126.89(d,J=8.78Hz,2C)128.40(s,1C)130.29(s,1C)130.48(d,J=3.29Hz,1C)134.76(s,1C)136.21(s,1C)137.97(s,1C)140.36(s,1C)143.32(s,1C)161.39(d,J=244.80Hz,1C)168.42(s,1C)169.40(s,1C)169.62(s,1C)170.08(s,1C)

熔点=161.8℃

实例5：2(S)-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6(R)- 羟甲基-四氢-吡喃-3(R),4(R),5(S)-三醇

向三颈圆底烧瓶中加入甲醇（244.80mL，3L/mol，实验纯度）、甲醇钠(15.31mL,81.60mmol)和乙酸-3(R),4(R),5(S)-三乙酰氧基-6(S)-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯（如在上文实例4中制备；49.99g，81.60mmol），将所得的浓稠而均匀的混合物在20-25℃下搅拌1小时。然后将所得的混合物加热至回流温度，馏出约82mL溶剂，再用30分钟冷却至2℃。向所得的混合物添加乙酸(4.68mL,81.60mmol)。在冷却下用大约15分钟添加水(114mL)，再将所得的混合物升温至22℃。将所得的混合物用此前制备的材料(300mg)引晶，然后在22℃下搅拌19小时。用2.5小时添加额外的水(49mL)（甲醇:水的比率达到50:50），用15分钟将所得的混合物冷却至0℃，然后在0℃下搅拌2小时。过滤所得的悬浮液，用甲醇:水的50:50混合物（共20mL）洗涤固体，然后在50℃下真空干燥18小时，得到标题化合物固体。

实例6：2(S)-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6(R)- 羟甲基-四氢-吡喃-3(R),4(R),5(S)-三醇的重结晶

向三颈圆底烧瓶中加入2(S)-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6(R)-羟甲基-四氢-吡喃-3(R),4(R),5(S)-三醇(25.0g,55.15mmol)、醋酸异丙酯（也称为乙酸-1-甲基乙基酯；110mL）和水(1.25mL,69.39mmol)，将所得的混合物加热至65℃。然后向所得的混合物添加木炭(1NORIT

0.5g)，将混合物在60-65℃下搅拌15分钟。滤出木炭，然后用醋酸异丙酯(15mL)洗涤。将滤液冷却至50℃，用此前制备的材料(0.25g)引晶，然后在50℃下搅拌4小时。用12小时使所得的混合物冷却至0℃，然后在0℃下搅拌2小时。过滤所得的悬浮液，用醋酸异丙酯洗涤固体，然后在50℃下真空干燥而得到标题化合物固体。

将制得的化合物样品溶于氘化DMSO，并记录¹H NMR和¹³CNMR谱结果。使用配备了Bruker 5mm CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD高分辨率探针并运行XWIN-NMR3.5.6软件的BrukerAVANCE-600MHz核磁共振波谱仪。

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm2.27(s,3H)3.14-3.17(m,1H)3.17-3.19(m,1H)3.20-3.24(m,1H)3.25-3.29(m,1H)3.42-3.47(m,1H)3.68-3.73(m,1H)3.97(d,J=9.44Hz,1H)4.07-4.17(m,2H)4.44(t,J=6.04Hz,1H)4.73(d,J=5.67Hz,1H)4.93(d,J=4.91Hz,2H)6.80(d,J=3.78Hz,1H)7.12(d,J=7.55Hz,1H)7.15(dd,J=7.55,1.51Hz,1H)7.20(t,J=8.69Hz,2H)7.23(d,J=1.13Hz,1H)7.28(d,J=3.40Hz,1H)7.57-7.61(m,2H)

¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δppm18.81(s,1C)33.44(s,1C)61.43(s,1C)70.42(s,1C)74.67(s,1C)78.48(s,1C)81.21(s,1C)81.32(s,1C)115.88(d,J=21.96Hz,2C)123.39(s,1C)126.25(s,1C)126.36(s,1C)126.95(d,J=7.68Hz,2C)129.06(s,1C)129.65(s,1C)130.52(d,J=3.29Hz,1C)134.93(s,1C)137.36(s,1C)138.24(s,1C)140.22(s,1C)143.63(s,1C)161.37(d,J=243.70Hz,1C)

实例7：乙酸-3(R),4(R),5(S)-三乙酰氧基-6(S)-{3-[5-(4-氟苯基)- 噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯

在氮气氛下，将乙腈(112.50mL,88.12g)冷却至2℃。一次性加入三氯化铝(13.33g)，将所得的混合物搅拌15分钟，冷却至15℃。在15℃下一次性加入((CH₃)₂SiH)₂O(22.13mL,16379g)，将所得的混合物搅拌15分钟。用大约3小时在15℃下向该混合物添加乙酸-3(R),4(S),5(R)-三乙酰氧基-6-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯（1.0当量，146.46Ml（145.26g，54.10%w/w的乙腈溶液））。添加后，将所得的混合物在15℃下搅拌15分钟，然后用约30分钟升温至45℃。用大约15分钟将4-甲基-2-戊酮(32.92mL,26.29g)添加至所得的混合物，然后将混合物升温至50℃，再在50℃下搅拌1小时。通过加料漏斗添加NH₄Cl水溶液，用大约15分钟将所得的混合物升温至65℃，然后在65℃下搅拌15分钟。对所得的层分离，有机层与水层之间的无色层与上面的有机层保持在一起。在65℃下用氯化铵(3.21g)在水(20.00mL)中的溶液洗涤有机层，将所得的三个层分离。将有机层用大约15分钟加热至65℃，用15分钟冷却至55℃，然后用乙酸-3(R),4(R),5(S)-三乙酰氧基-6(S)-{3-[5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-四氢-吡喃-2(R)-基甲酯(1.15g)引晶。将所得的混合物在55℃下搅拌6小时，用大约15小时冷却至1℃，然后在1℃下搅拌5小时。过滤所得的沉淀，用甲醇(2X,46.88mL)洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到标题化合物固体。

实例8：2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)噻吩

以下反应在氩气氛下进行。

步骤A：4-氟-苯基溴化镁

将2-Me-THF(80ml,0.1L/mol)添加至Mg(19.44g,0.8mol)中，缓慢搅拌所得的混合物。将1-溴-4-氟苯(142.8g,0.816mol)溶于2-Me-THF(200ml,0.25L/mol)，并将25ml该溶液添加至该Mg混合物中。将所得的混合物加热至约43℃，在使混合物保持在回流温度的情况下用大约40分钟加入剩余的1-溴-4-氟苯溶液。用2-甲基-四氢呋喃(40mL)冲洗用于添加1-溴-4-氟苯的加料漏斗，并将加入该冲洗液。将所得的混合物在90℃下搅拌1小时，然后冷却至20℃而得到含有4-氟-苯基溴化镁的棕绿色溶液。

步骤B：2-(4-氟苯基)噻吩

将2-溴噻吩(130.4g,0.8mol)溶于2-Me-THF(240ml,0.3L/mol)中，将所得的混合物冷却至2℃。添加NiCl₂(dppe)(2.11g,4.0mmol)，然后在≤30℃下用大约40分钟添加上面步骤A中制备的4-氟-苯基溴化镁溶液，得到暗红色溶液。然后在22℃下将溶液搅拌1.5小时。接着添加乙酸(91.7ml,1.6mol)在水(240ml,0.3L/mol)中的溶液，将所得的混合物用力搅拌15分钟。分离所得的层，用水(80ml,0.1L/mol)洗涤有机层，然后在75℃下真空浓缩，得2-(4-氟苯基)噻吩到棕色油状物。

步骤C：2-(4-氟苯基)-5-(5-碘代-2-甲基苄基)噻吩

将DCM(350ml,1L/mol)添加至91.7g5-碘-2-甲基苯甲酸(91.7g,0.35mol)，在22℃下搅拌所得的非均质混合物。然后通过加料漏斗向所得的混合物添加亚硫酰氯(42.5g,0.35mol)。将所得的混合物缓慢升温至回流温度（在此期间混合物变为无色溶液并观察到气体逸出），然后搅拌1小时，再冷却至2℃。将三氯化铝颗粒(56.0g,0.42mol)添加至所得的混合物中，然后在2℃下搅拌15分钟。然后用10分钟通过料漏斗添加2-(4-氟苯基)噻吩(0.35mol,89.7%w/w)在DCM(0.5L/mol)中的溶液，在添加期间让温度升至20℃。将所得的混合物在20℃下搅拌2小时，然后冷却至2℃。加入三氯化铝颗粒(107.3g,0.805mol)，将所得的混合物搅拌15分钟。在温度≤20℃下，用20分钟通过加料漏斗添加乙腈(210ml,0.6L/mol)。然后用5分钟通过加料漏斗添加四甲基二硅氧烷(131.6g,0.98mol)。将所得的混合物缓慢升温至回流温度(42℃)，在回流下保持3小时，冷却至22℃然后搅拌16小时。在温度≤35℃下用30分钟添加水(420ml,1.2L/mol)，将所得的混合物用力搅拌15分钟。分离所得的层，用水(70ml,0.2L/mol)洗涤有机层，然后在50℃下真空浓缩，得到作为残余物的标题化合物。

将残余物（62.0g，理论上为0.1mol）悬浮于乙酸乙酯(40ml)与2-丙醇(50ml)的混合物中。向所得的混合物添加活性炭(1.2g)，将所得的混合物加热至回流，然后在回流下搅拌15分钟。将所得的混合物经助滤剂趁热过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤过滤器，将合并的滤液和洗涤液经16小时冷却至2℃，在此期间观察到了自发结晶。过滤出沉淀，用2-丙醇(50ml)洗涤并在60℃下真空干燥，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)噻吩固体。

实例9：5-(5-(5-溴-2-氯苄基)噻吩-2-基)-2-氟吡啶

步骤A：(6-氟吡啶-3-基)溴化镁

在氮气氛下，将5-溴-2-氟吡啶(8.8g,50mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中。然后在室温下用大约30分钟向所得的混合物添加仲丁基氯化镁·氯化锂（15%的THF溶液，1.5当量），在室温下将所得的混合物搅拌2小时。

步骤B：2-氟-5-(噻吩-2-基)吡啶

在氮气氛下，向单独的反应器中加入NiCl₂(dppp)（0.02当量，0.60g）和THF(50ml)。添加2-溴噻吩（8.1g，4.81ml，50mmol，1当量），将所得的溶液搅拌2分钟。在0℃下用大约30分钟向该所得混合物添加上面步骤A中制备的混合物，然后在搅拌下升温至室温。然后向所得的混合物添加乙醚，然后冷却至0℃并用1NHCl处理。用乙醚(3X)萃取所得的混合物，分层，将有机层经MgSO₄干燥，然后过滤并蒸发滤液，得到作为液体残余物的2-氟-5-(噻吩-2-基)吡啶。

步骤C：(5-溴-2-氯苯基)(5-(6-氟吡啶-3-基)噻吩-2-基)甲酮

在氮气氛下，将5-溴-2-氯苯甲酸(5.26g,22.3mmol)添加至DCM(30ml)和1滴DMF的混合物中。然后向所得的混合物添加草酰氯（4.26g，2.93ml，33.5mmol，1.5当量），然后搅拌2小时。蒸发所得的混合物而得到残余物。将DCM(30ml)添加至该残余物中并蒸发该混合物。将添加DCM重复两次。然后向所得的残余物滴加DCM(40ml)中的AlCl₃（3.6g，1.2当量），在室温下将所得的混合物搅拌2小时。然后用水淬灭反应，分离所得的层，用DCM萃取水层。用K₂CO₃洗涤合并的有机级分，然后经MgSO₄干燥，再进行过滤，蒸发，得到作为残余物的(5-溴-2-氯苯基)(5-(6-氟吡啶-3-基)噻吩-2-基)甲酮。

步骤D：5-(5-(5-溴-2-氯苄基)噻吩-2-基)-2-氟吡啶

在氮气氛下，将(5-溴-2-氯苯基)(5-(6-氟吡啶-3-基)噻吩-2-基)甲酮(1.96g,4.9mmol)溶于DCM(12.5ml)中。然后向所得的混合物添加乙腈(12.5ml)和Et₃SiH（2.29ml，14.3mmol，2.9当量），从而形成黄色悬浮液。将该悬浮液冷却至0℃，然后通过滴加BF₃·OEt₂（13.8mmol，1.75ml，2.8当量）进行处理。让所得的混合物升温至室温过夜。添加饱和的Na₂CO₃(6ml)，用氯仿萃取所得的混合物，分离所得的相，将有机层经MgSO₄干燥，然后蒸发得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用甲醇处理，从而形成沉淀，将沉淀过滤得到5-(5-(5-溴-2-氯苄基)噻吩-2-基)-2-氟吡啶固体。

实例10：2-(4-氟苯基)噻吩

将2-溴噻吩(233.0g,1.43mol)、4-氟苯硼酸(200.0g,1.43mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10.0g,14.2mmol)和Na₂CO₃水溶液（454.5g，4.3mol溶于1.5LH₂O中）在1,2-二甲氧基乙烷(2L)中的溶液在75-80℃（内部温度）下搅拌2小时。让所得的混合物冷却至室温，然后搅拌过夜。分离出固体并丢弃。用水（2×500mL）洗涤液体。用乙醚（2×500mL）萃取合并的水层。然后将合并的有机层经NaCl干燥，通过烧瓶蒸馏进行浓缩和纯化，得到白色固体标题化合物。

实例11

(3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯 基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在0–5℃及N₂气氛下，向2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(40.0g)在无水THF(200mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁/氯化锂在THF中的溶液（14.5重量%，76.4g）。在相同的温度下将混合物搅拌1小时，然后在0–5℃下将混合物滴加至2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-吡喃葡糖基-1,5-内酯（54.9g；参见美国专利No.6,515,117）在无水THF(80mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后在冷却下用甲磺酸(11.3g)在甲醇(400mL)中的溶液淬灭。完成添加后，冷却下将混合物搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌4小时。在冷却下将混合物在NaHCO₃(4.12g)在H₂O(400mL)中的溶液中淬灭。使混合物升至室温，然后将正庚烷加入该混合物中。相分离后，用乙酸乙酯和甲苯萃取水相。将合并的有机层用5%的NaHCO₃水溶液洗涤、用无水MgSO₄干燥、过滤，得到甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷在乙酸乙酯和甲苯中的溶液（经HPLC分析产率为80%；色谱柱：Symmetry C18 4.6mm×150mm；流动相：A相，0.1%的TFA水溶液；B相，0.1%的TFACH₃CN溶液）。

m/z(APCI),443(M⁺-MeOH)。

实例12

(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲 基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯

在室温下向搅拌的甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷（净重10.54g）在甲苯和乙酸乙酯中的溶液添加N-甲基吗啉(11.9g)和4-二甲氨基吡啶(217mg)。将溶液冷却至0℃，在低于15℃下滴加乙酸酐(52.7mL)。让反应混合物升温至室温并搅拌15小时。用28%的NH₃水溶液（约31.6mL）淬灭该混合物，同时将pH维持在6至7的范围内。将水添加至该混合物并分层。将有机层用水和盐水洗涤、经无水MgSO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色油状物甲基2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(17.59g)。

m/z(APCI)660(M⁺+NH₄)。

实例13

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基) 甲基)-4-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯

在室温下向搅拌的上述化合物（净重14.25g）在乙腈(114mL)中的溶液添加三乙基硅烷(7.74g)。将溶液冷却至0℃，滴加三氟化硼-乙醚络合物(9.45g)持续10分钟。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。让混合物在过冷的10%K₂CO₃水溶液(156.8mL)中淬灭。将混合物升温至室温并搅拌15分钟。分离后，将水和乙酸乙酯加入有机层中。用盐水洗涤有机层并过滤。真空浓缩滤液。将所得的残余物悬浮于乙醇中并蒸发（两次）。将乙醇加入残余物中，在50℃下将所得的混合物搅拌30分钟，然后用冰浴冷却。滤出沉淀，用乙醇洗涤两次，然后干燥得到(1S)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1,5-脱水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡糖醇(11.12g)白色晶体。

m/z(APCI)630(M⁺+NH₄);mp.160-170℃。

实例14

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯 基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室温下将(1S)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1,5-无水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡糖醇(5g)溶于甲醇(35mL)和四氢呋喃(25mL)中。在20–24℃下用30分钟将LiOH水合物(192mg)在水(10mL)中的溶液滴加至该混合物。在室温下将混合物搅拌19小时后，真空蒸发出溶剂。将残余物分配到乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)中，搅拌15分钟，然后对层进行分离。用水洗涤有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，用活性炭预涂覆的过滤器过滤并蒸发。将所得的残余物在40℃下溶于乙酸乙酯(11.1mL)中，在相同温度下将水(241mL)加入该混合物。在40℃下将正庚烷(5.6mL)添加至该混合物，然后在相同的温度下用微量(1S)-1,5-脱水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡糖醇为混合物引晶。在35℃下搅拌1小时后，将正庚烷(2.6mL)缓慢添加至该混合物。冷却所得的混合物。滤出沉淀，用乙酸乙酯/正庚烷洗涤，然后干燥而得到(1S)-1,5-脱水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡糖醇(2.93g)的半水合物白色晶体。

m/z(APCI)462(M⁺+NH₄);mp.106-107℃

实例15

2-(4-氟苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)噻吩

将2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(100g)（参见2005年2月10日公布的NomuraS.等人的PCT专利公开WO2005/012326A1）在室温及N₂气氛下溶于甲苯(300mL)。在室温下将碘化钠(83g)、碘化亚铜(I)(2.64g)、N,N’-二甲基乙二胺(2.94mL)和二甘醇二甲醚(50mL)加至该混合物。将反应混合物加热至回流温度并搅拌36小时。在40℃下将乙酸乙酯(300mL)加至该混合物，用活性炭预涂覆的过滤器过滤混合物。用5%的NH₃水溶液(100mL)洗涤滤液两次。用水(100mL)洗涤有机层，然后蒸发。将所得的残余物在回流温度下悬浮于甲醇(426mL)中75分钟。让所得的浆料冷却至25℃并搅拌1小时。滤出沉淀并用甲醇洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(94.9g)白色晶体。

m/z(APCI),409(M⁺+H)；mp109-110℃；¹HNMR(400MHz,CDCl₃);δ7.54(d,⁴J_HH=1.8Hz,1H),7.45-7.42(m,3H),7.07-6.99(m,3H),6.92(d,³J_HH=6.0Hz,1H),6.66(d,³J_HH=3.6Hz,1H),4.05(s,2H),2.26(s,3H)。

实例16：2-(4-氟苯基)噻吩

在50℃及氮气氛下，向搅拌的2-溴噻吩(100g,613.3mol)在无水THF(220mL)中的溶液添加Pd(OAc)₂(13.8mg,0.06mmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(25.3mg,0.06mmol)。5分钟后，用6.0小时添加THF(613mL)中的1.05M4-氟苯基溴化镁(TOF=1750)。在60℃下将所得的混合物搅拌1小时，然后冷却至30℃，缓慢倾注至冰浴中的2M HCl水溶液(600mL)中。添加DCM(300mL)，分离所得的混合物，用盐水(200mL)洗涤。添加MgSO₄(20g)和活性炭(10g)，搅拌所得的混合物。然后过滤混合物，浓缩滤液，得到作为残余物的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

实例17：

口服固体剂型–假想的实例

作为口服组合物的具体实施例，将100mg如上文实例5或实例6中制备的化合物与足够细分的乳糖一起配制，得到580至590mg的总量，用来填充O号硬胶囊。

尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实践涵盖了处于后面的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (8)

1.一种用于制备式(XVIII-S)化合物的方法，

所述方法包括

使其中Q²为溴、氯或碘的式(XVI-S)化合物与镁试剂在有机溶剂中反应，得到相应的式(XVII-S)化合物，其中Q³为相应的格氏物质；

使式(XV-S)化合物与所述式(XVII-S)化合物在存在Ni或Pd催化剂的情况下，在有机溶剂中反应，得到所述相应的式(XVIII-S)化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中Q²为溴并且其中Q³为MgBr。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述镁试剂为镁。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述Ni或Pd催化剂为NiCl₂(dppe)。

5.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(XV-S)化合物与所述式(XVII-S)化合物在存在配体的情况下反应。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述Ni或Pd催化剂为Pd(OAc)₂，所述配体为1,3-双(二苯基膦)丙烷。

7.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：

使所述式(XVIII-S)化合物与其中Q⁰为溴或碘的式(XIX-S)化合物反应，得到相应的式(XX-S)化合物；

还原所述式(XX-S)化合物，得到相应的式(X-S)化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中Q⁰为碘。