MX2011004054A

MX2011004054A - Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio.

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Publication number: MX2011004054A
Application number: MX2011004054A
Authority: MX
Inventors: Masanori Hatsuda; Walter Ferdinand Maria Filliers; Christopher Teleha; Rudy Laurent Maria Broeckx; Patrick Hubert J Nieste; Masahiko Yoshinaga; Mitsuhiro Yada
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-15
Publication date: 2011-05-24
Also published as: UA107450C2; SMT201300058B; CN103467439A; PL2455374T3; EP2455374A1; RS61484B1; TW201613905A; EP2457908B8; KR20160083144A; CA2740853C; AR073892A1; SMT201700092B; JP2012505858A; CY1113867T1; CN103467439B; HUE052432T2; CY1118708T1; HK1224289A1; NZ592204A; EP2346888B1

Abstract

La presente invención está dirigida a un proceso nuevo para la preparación de compuestos con actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT, por sus siglas en inglés) presente en el intestino o el riñón.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLUCOSA DEPENDIENTE DE SODIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso novedoso para la preparación de compuestos con actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT, por sus siglas en inglés) presente en el intestino o el riñon.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La terapia con dieta y la terapia con ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes. Actualmente, se han utilizado como agentes antidiabéticos los compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes mejoradores de la resistencia a la insulina e inhibidores de la a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen varios efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida causan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea causan hipoglicemia significativa, los agentes mejoradores de la resistencia a la insulina causan edema e insuficiencia cardíaca y los inhibidores de la a-glucosidasa causan distensión abdominal y diarrea. Bajo tales circunstancias, se prefiere desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no causen tales efectos secundarios.

Recientemente, se ha reportado que la hiperglicemia participa en el inicio y deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, teoría de la toxicidad de la glucosa. Particularmente, la hiperglicemia crónica induce a la reducción de secreción de insulina y, además, a la reducción de sensibilidad a la insulina y, como resultado, se incrementa la concentración de glucosa en sangre de modo que la diabetes mellitus se auto-exacerba [Unger, R.H., y col., "Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes", Diabetoloqia, 1985, vol. 28, pág. 119-121 ; Rossetti, L, y col., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, vol. 13, núm. 6, págs. 610-630; ]. Por lo tanto, al tratar la hiperglicemia, el ciclo auto-exacerbante antes mencionado se interrumpe para que la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus sean posibles.

Como uno de los métodos para tratar la hiperglicemia, se considera el excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina de modo que la concentración de glucosa en sangre se normalice. Por ejemplo, al inhibir el transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el túbulo contorneado proximal del riñon, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñon, por lo cual se promueve la excreción de glucosa en la orina de modo que el nivel de glucosa en sangre disminuye. De hecho, está confirmado que la administración subcutánea continua de floricina con actividad inhibidora de SGLT en modelos diabéticos animales normaliza la hiperglicemia, y el nivel de glucosa en sangre puede permanecer normal por mucho tiempo, de modo que la secreción de insulina y la resistencia a la insulina mejoran [Rossetti, L, y col., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", J. Clin. Invest., 1987, vol. 79, págs. 1510-1515; Rossetti, L, y col., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", J. Clin Invest., 1987, vol. 80, págs. 1037-1044; Kahn, B.B., y col., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transpon in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991 , vol. 87, págs. 561-570] Además, al tratar modelos diabéticos animales con agentes inhibidores de SGLT por mucho tiempo, se mejora la respuesta de secreción de insulina asi como la sensibilidad a la insulina de los animales sin causar ningún efecto secundario en el riñon ni desbalance de los niveles de electrolitos en sangre y, como resultado, se previene el inicio así como el progreso de nefropatía diabética y de neuropatía diabética [Tsujihara, K., y col., "Na+-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., 1999, vol. 42, págs. 5311-5324; Arakawa, K., y col., "Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095", Br. J. Pharmacol., 2001 , vol. 132, págs. 578-586; Ueta, K., y col., "Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevenís diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats", Life Sciences, 2005, vol. 76, págs. 2655-2668] [Partiendo de lo anterior, los inhibidores de SGLT pueden mejorar la secreción de insulina y la resistencia a ésta al reducir el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos y, más aún, podrían prevenir el inicio y progreso de la diabetes mellitus y sus complicaciones.

Nomura, S., y col., la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación núm. 2005/0233988, publicada el 20 de octubre de 2005, describe los inhibidores de SGLT y los métodos para su preparación BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) (I) en donde el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes: (1) El anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclíco fusionado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclíco fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en donde Y está unido al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclíco fusionado; o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclíco fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en donde tanto la porción del azúcar X-(azúcar) como la porción -Y-(anillo B) están en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclíco fusionado y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclíco fusionado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 o 2; siempre y cuando en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), en donde Q° es bromo o yodo, con un complejo de con cloruro de litio o un complejo de C- Cloruro de alquilmagnesio con cloruro de litio o un complejo de de alquilmagnesio con cloruro de litio en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XI), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XI) con compuesto de Fórmula (XII), en donde Z es un grupo protector de oxígeno; un solvente orgánico o en la mezcla de éste; a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XIII); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XIII) con un ácido de Lewis; en presencia de un silano reactivo; en un solvente orgánico o en la mezcla de éste; a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0 °C a casi la temperatura de reflujo; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XIV); desproteger el compuesto de Fórmula (XIV) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (I).

En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de compuestos de la Fórmula (??') en donde RA es halógeno o un alquilo inferior; el Anillo C es fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, metilenedioxi, etilenoxi, mono o dialquilamino inferior, carbamoilo, y mono o dialquilcarbamoilo inferiores; o heterocíclico sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, mono o dialquilamino inferiores, carbamoilo, y mono o dialquilcarbamoilo inferiores; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprenden las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (L), en donde Xo se selecciona del grupo que comprende Cl, Br, I y CI-LiCI o un compuesto de Fórmula (Ll) con un compuesto de Fórmula (Lll), en donde R1 es un trialquilsililo inferior, para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LUI); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (LUI) con un alcohol de Fórmula (LIV), en donde R2 es un alquilo inferior, en presencia de un ácido para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LV); proteger los grupos hidroxilo en el compuesto de Fórmula (LV); para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (LVI); en donde cada R3 es un grupo protector hidroxilo; remover los grupos protectores en los hidroxilos del compuesto de Fórmula (LVII); para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (??').

En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-S), en donde Q es bromo o yodo, con un complejo de di(C -4alquil)magnes¡o con cloruro de litio o un complejo de dicloruro de alquilmagnesio con cloruro de litio o un complejo de Ci-4bromuro de alquilmagnesio con cloruro de litio en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que se encuentra en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (Xl-S), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xl-S) con un compuesto de Fórmula (Xll-S), en donde Z es un grupo protector de oxígeno, en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (Xlll-S); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xlll-S) con un ácido de Lewis en presencia de un reactivo silano en un solvente orgánico o mezcla de éste, a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XIV-S); desproteger el compuesto de Fórmula (XIV-S) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (l-S).

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K) OH (?-?) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de ésta; (también conocido como 1 -( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno); que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-K), en donde Q° es bromo o yodo con un complejo de di(Ci-4alquilo)magnesio con cloruro de litio, o un complejo de Ci-4alquilo cloruro magnésico con cloruro de litio, o un complejo de bromuro magnésico con cloruro de litio; en un solvente orgánico o en una mezcla de éste; a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (Xl-K), en donde Q es el MgCI o MgBr correspondiente; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xl-K) con un compuesto de Fórmula (Xll-K), en donde Z es un grupo protector de oxígeno; en un solvente orgánico o en una mezcla de éste; a una temperatura que se encuentra en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (Xlll-K); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xlll-K) con un ácido de Lewis; en presencia de un silano reactivo; en un solvente orgánico o en una mezcla de éste; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XIV-K); desproteger el compuesto de Fórmula (XIV-K); para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (l-K).

La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de compuestos de Fórmula (X-S) y compuestos de Fórmula (X- K), como se describe más detalladamente en los Esquemas 4 y 5, que siguen en la presente.

La presente invención está dirigida, además, a un producto preparado de acuerdo a los procesos descritos en la presente.

Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de conformidad con cualquiera de los procesos descritos en la presente. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado de conformidad con cualquiera de los procesos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención se describe un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de conformidad con cualquiera de los procesos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplificando la invención son métodos para tratar un trastorno mediado por SGLT (incluso tratar o retardar el progreso o inicio de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada de las heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerina en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, o hipertensión) que comprenden administrar a una persona con necesidad de éstos, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

Además ejemplificar la invención, son métodos de tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, que comprenden administrar a una persona que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, junto con o en combinación con por lo menos un agente antidiabético, un agente para tratar complicaciones diabéticas, agente antiobesidad, agente antihipertensivo, agente antiplaquetario, agente antiaterosclerótico y/o agente hipolipidémico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde X, Y, el Anillo A y el Anillo B son como se definen en la presente; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estas; como se describen más detalladamente en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) muestran una actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el intestino y el riñón de especies de mamíferos, y son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus o de complicaciones diabéticas, tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, obesidad y cicatrización retardada. En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S), como se describe más detalladamente en la presente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K), como se describe más detalladamente en la presente.

La presente invención se refiere, además, a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (??') en donde RA y el Anillo C son como se definen en la presente; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Se sabe que los compuestos de Fórmula (??') poseen actividad como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio, y muestran un efecto excelente para disminuir la glucosa en sangre. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (??') pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de diabetes mellitus, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía diabética, neuropatía diabética, y nefropatía diabética) y enfermedades relacionadas tales como la obesidad.

La presente invención se refiere, además, a procesos para la preparación de compuestos de Fórmula (X-S) y compuestos de Fórmula (X-K), cuyos compuestos son intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), más particularmente, en la síntesis del compuesto de Fórmula (l-S) y el compuesto de Fórmula (l-K).

El término "halógeno", puede incluir cloro, bromo, flúor y yodo. Al referirse a sustituyentes en el compuesto de Fórmula (I), el término "átomo de halógeno" o "halo" puede significar cloro, bromo y flúor y, preferentemente, cloro y flúor.

El término "grupo alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente insaturada lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono es preferible, y el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de éstos son el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y varios isómeros de cadena ramificada de éstos. Además, si fuera necesario, el grupo alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, como se enumera a continuación.

El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado monovalente, de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, "alquilo inferior" se refiere a una cadena lineal o ramificada de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono. Con la mayor preferencia, "alquilo inferior" se refiere a una cadena lineal de carbono con uno o dos átomos de carbono. Los ejemplos de "grupo alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y diversos isómeros de cadena ramificada de éstos.

El término "grupo alquileno" o "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada bivalente lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono. El grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono es preferible, y el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. De ser necesario, el grupo alquileno podría ser, opcionalmente, sustituido de la misma manera que el "grupo alquilo" antes mencionado. En donde los grupos alquileno, como se definieron anteriormente, se adhieren a dos átomos diferentes de carbono del anillo de benceno, forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelado junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, y pueden ser, opcionalmente, sustituidos por uno o más de los sustituyentes definidos debajo.

El término ''grupo alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada con 2 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace doble. El grupo alquenilo preferible es un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4-decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4-dodecenilo, grupo 4,8,12-tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede ser, opcional e independientemente, sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo, de ser necesario.

El término "grupo alquenileno" se refiere a una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo divalente de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene por lo menos un enlace doble. El grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono es preferible, y el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. De ser necesario, el grupo alquileno puede sustituirse, opcionalmente, por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo. Donde los grupos alquenilenos, como se define a continuación, se unen a dos átomos diferentes de carbono del anillo de benceno, éstos forman un carbociclo anelado de cinco, seis o siete miembros (es decir, un anillo de benceno fusionado) junto con los átomos de carbono a los cuales se unen y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes definidos a continuación.

El término "grupo alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada con por lo menos un enlace triple. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, el grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 3-octinilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecinilo, grupo 4-dodecinilo, etc. De ser necesario, el grupo alquinilo puede ser, opcional e independientemente, sustituido por 1 a 4 sustituyentes, como se menciona más abajo.

El término "grupo cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado monovalente monocíclico o biciclico con 3 a 12 átomos de carbono, y el grupo de hidrocarburo saturado monocíclico con 3 a 7 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son un grupo alquilo monociclico y un grupo alquilo bicíclico, tales como el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. De ser necesario, estos grupos pueden ser, opcional e independientemente, sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, como se menciona más abajo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

El término "grupo cicloalquilideno" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado bivalente monociclico o bicíclico con 3 a 12 átomos de carbono, y el grupo de hidrocarburo saturado monociclico con 3 a 6 átomos de carbono es preferible. Algunos ejemplos de éstos son un grupo alquilideno monociclico y un grupo alquilideno bicíclico, tales como el grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilideno, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden ser, opcional o independientemente, sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo, de ser necesario. Además, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

El término "grupo cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado monovalente monocíclico o biciclico con 4 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace doble. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monocíclico con 4 a 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de éstos son los grupos alquenilo monocíclícos, tales como el grupo ciclopentenilo, el grupo ciclopentadienilo, el grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden ser, opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo, de ser necesario. Además, el grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

El término "grupo cicloalquinilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico con 6 a 12 átomos de carbono, y con por lo menos un enlace triple. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monocíclico con 6 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son los grupos alquinilo monocíclicos, tales como el grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación, si fuera necesario. Además, el grupo cicloalquinilo puede estar opcional e independientemente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

El término "grupo arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente monocíclico o bicíclico con 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son el grupo fenilo, grupo naftilo (incluso grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo). Si fuera necesario, estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación. Además, el grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

El término "anillo heterocíclico monociclico insaturado" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y el preferible es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Algunos ejemplos de éstos son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-díhidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Entre éstos, preferentemente, se puede usar piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol, y tiazol. El "anillo heterocíclico monociclico insaturado" puede estar opcional e independientemente sustituido por 1-4 sustituyentes como se describe a continuación, si fuera necesario.

El término "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" se refiere un anillo de hidrocarburo comprendido de un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado condensado con el anillo heterocíclico monociclico insaturado antes mencionado, en donde el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o S02 dentro del anillo, si fuera necesario. El "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" incluye por ejemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, ¡ndolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. Además, el "anillo heterocíclico" también incluye posibles N- o S-óxidos de éstos.

El término "heterocíclico" se refiere a un grupo monovalente del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o anillo heterobicíclico fusionado insaturado antes mencionados y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o anillo heterobicíclico fusionado insaturado antes mencionados. Si fuera necesario, el heterocíclico puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.

En una modalidad de la presente invención, en compuestos de Fórmula (??'), el término "heterociclilo" se refiere a un grupo monovalente de un anillo hidrocarburo insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y el de preferencia es el anillo hidrocarburo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Algunos ejemplos de "heterociclilo" incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo. Los ejemplos preferidos de "heterociclilo" incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, y tiazolilo.

El término "grupo alcanoilo" se refiere a un grupo formilo y los grupos formados por enlace de un "grupo alquilo" a un grupo carbonilo.

El término "grupo alcoxi" se refiere a los grupos formados por enlace de un "grupo alquilo" a un átomo de oxígeno.

El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo alquilo inferior anterior enlazado con un átomo de oxigeno. Preferentemente, el "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquil-oxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de "alcoxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi y diversos isómeros de cadena ramificada de éstos.

El sustituyente para cada uno de los grupos mencionados anteriormente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo hetero-ciclilcarbonilo, un grupo alcoxi-carbonilo, un grupo alqueniloxi-carbonilo, un grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi-carbonilo, un grupo cicloalquenil-oxi-carbonilo, un grupo ciclo-alquinil-oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo hetero-cicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenil-carboniloxi, un grupo alquinil-carboniloxi, un grupo cicloalquil-carboniloxi, un grupo ahlcarboniloxi, un grupo hetero-ciclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquenil-tio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalquenil-tio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo alcanoilamino, un grupo mono o d¡-alcoxi-carbonil-amino, un grupo mono o di-arilcarbonil-amino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquil-sulfonil-amino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquil-carbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenil-sulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloaquil-sulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinil-sulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterocilil-sulfinilo, un grupo alquil-sulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenil-sulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilp, un grupo aril-sulfonilo y un gruppo heterocicliisulfonilo. Cada grupo, como se mencionó anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido por estos sustituyentes.

Además, los términos tales como un grupo haloalquilo, un grupo haloalquilo inferior, un grupo haloalcoxi, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo halofenilo, o un grupo haioheterociclilo se refieren a un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico (de aquí en adelante mencionado como un grupo alquilo, etc.) siendo sustituidos por uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc. que son sustituidos por 1 a 7 átomos de halógeno, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc. que son sustituidos por 1 a 5 átomos de halógeno. Del mismo modo, los términos tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxialcoxi inferior y un grupo hidroxifenilo se refieren a un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por uno o más grupos hidroxi. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por 1 a 4 grupos hidroxi, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc., siendo sustituidos por 1 a 2 grupos hidroxi. Además, los términos tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo inferior de alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo inferior de alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxifenilo y un grupo alcoxifenilo inferior se refieren a un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por uno o más grupos alcoxi. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por 1 a 4 grupos alcoxi, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc., siendo sustituidos por 1 a 2 grupos alcoxi.

Los términos "arilalquil" y "arilalcoxi", utilizados solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquilo y alcoxi con un sustituyente arilo, tal como se describieron anteriormente.

El término "inferior" usado en las definiciones de las fórmulas en la presente especificación se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera. Con mayor preferencia, se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "profármaco" se refiere a un éster o carbonato que está formado por reacción de uno o más grupos hidroxi del compuesto de la Fórmula I con un agente acilato sustituido por un alquilo, un alcoxi, o un arilo por un método convencional para producir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato, etc. Además, el profármaco también incluye un éster o amida que se elabora, de manera similar, por reacción de uno o más grupos hidroxi del compuesto de la Fórmula I con un ácido a-amino o un ácido ß-amino, etc. utilizando un agente de condensación por un método convencional.

La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino como litio, sodio, potasio, etc., una sal con un metal alcalinotérreo como calcio, magnesio, etc.; una sal con zinc o aluminio; una sal con una base orgánica tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilenediamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil glucosamina, trietanolamina y dehidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico tal como ácido hidroclorhídrico, ácido hidrobromhídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con una ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido meta nesulfón ico, ácido etanesulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un ácido amino acídico tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.

El compuesto de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros, o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el compuesto presente puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contenga cualquiera de los sustituyentes. Por lo tanto, el compuesto de la Fórmula I puede existir en la forma de enantiomero o diastereómero o una mezcla de éstos. Cuando el compuesto presente (I) contiene un enlace doble, el compuesto presente puede existir en la forma de isomerismo geométrico (cis-compuesto, transcompuesto) y cuando el compuesto presente (I) contiene un enlace insaturado tal como carbonilo, entonces el compuesto presente puede existir en la forma de un tautómero y el compuesto presente también incluye estos isómeros o una mezcla de éstos. El compuesto inicial en la forma de una mezcla racémica, enantiomero o diastereómero se puede utilizar en los procesos para la preparación del compuesto presente. Cuando el compuesto presente se obtiene en la forma de un diastereómero o enantiomero, se pueden separar mediante un método convencional tal como cromatografía o cristalización fraccionada.

Además, el presente compuesto (I) incluye una sal intramolecular, un hidrato, un solvato o polimorfo de ésta.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos monocíclicos insaturados de la presente invención incluyen un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarboniloxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o d¡-alqu¡lam¡no, un grupo mono o di-alcanoilamino, un grupo mono o di-alcoxicarbon¡lam¡no, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinílo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclisulfonilo, en donde cada sustituyente podría opcionalmente sustituirse, además, por estos sustituyentes.

Los ejemplos del anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido de la presente invención incluyen un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiliden-metilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenil-carbonilo, un grupo cicloalquinil-carbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo ciclo-alquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo ciclo-alquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclil-carboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo mono o di-alcanoilo, un grupo mono o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquil-sulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo ciclo-alquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo ciclo-alquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, en donde cada sustituyente podría sustituirse, además, opcionalmente, por estos sustituyentes.

Los ejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido de la presente invención incluyen un anillo de benceno, que podría sustituirse opcionalmente por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo mono o di-alcanoilamino, un grupo mono o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendiox y un grupo alquenileno, en donde cada sustituyentes podría sustituirse opcionalmente, además, por estos sustituyentes.

Más aún, los pejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo anillado junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y también incluyen un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo anillado, tal como un anillo de benceno fusionado junto con los átomos de carbono a los que están unidos.

Los ejemplos preferidos del anillo heterocíclico monocíciico insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heterocíclico monocíciico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonílamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterocíclico y un grupo oxo.

Los ejemplos preferidos del anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterocíclico y un grupo oxo.

Los ejemplos preferidos del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; el anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; y el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; en donde cada uno de los sustituyentes antes mencionados del anillo heterocíclico monociclico insaturado, el anillo heterobicíclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden además estar sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono o dialquilamino, u grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo oxo, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoilo.

En una modalidad preferida, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; el anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; y el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno; en donde cada uno de los sustituyentes antes mencionados del anillo heterocíclico monocíclico insaturado el anillo heterobicíclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden además estar sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoilo.

En otra modalidad preferida, (1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede opcionalmente sustituirse con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquileno, y un grupo alquenileno; o (2) el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclico, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; y el Anillo B es un anillo heterociclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclico, un grupo alquileno, y un grupo oxo; o (3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquiisulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo; y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquiisulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o dialquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquileno, y un grupo oxo; o en donde cada uno de los sustituyentes antes mencionados en el Anillo A y el Anillo B pueden estar sustituidos más aún con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono o dialquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoilo.

En una modalidad más preferida de la presente invención el Anillo A y el Anillo B son (1) El anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo, que podría sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo, que podría sustituirse por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobicíclico fusionado ¡nsaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo, que podría sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono o di-alquilamino inferior. (2) El anillo A es un anillo de benceno, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, o un grupo alquenileno inferior, y el anillo B es (a) un anillo heterociclico monocíclico insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenilo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior o un grupo carbamoilo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior o un grupo carbamoilo; (b) un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenilo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo, que podría sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o (3) El anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi infenor o un grupo oxo, y el anillo B es (a) un anillo de benceno, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo, que podría sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilamino; y un grupo heterociclilo, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo, que podría sustituirse opcionalmente por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo, que podría sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono o di-alquilamino inferior.

En otra modalidad de mayor preferencia, Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1 , el Anillo A es un anillo de benceno que es sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y el Anillo B es un anillo monocíclico heterocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de éstos puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo fenilalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo halo-alcoxifenilo inferior, un grupo alquilenedioxifenilo inferior, un grupo alquileneoxi fenilo inferior, un grupo mono o di-alquilaminofenilo inferior, un grupo carbamoilo fenilo, un grupo mono o di- alquilcarbamoilfenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo ciano eterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, un grupo alcoxi heterociclilo inferior, un grupo mono o di-alquilaminoheterociciclilo inferior, un grupo carbamoilheterociclilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior.

En otra modalidad de mayor preferencia, Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1 , el Anillo A es un anillo monocíclico heterocíclico insaturado que puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo de benceno que puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un grupo alcoxi heterociclilo inferior.

Además, en otra modalidad preferida, Y es -CH2- y está enlazado en la posicion-3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1 , el Anillo A es un anillo monocíclico heterocíclico insaturado que puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consisten en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo monocíclico heterocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de éstos puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo halo-alcoxi fenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, y un grupo alcoxi heterociclilo inferior.

En una modalidad de mayor preferencia de la presente invención, X es un átomo de carbono y Y es -CH2-.

Más aún, en otra modalidad preferida, el Anillo A y el Anillo B son: (1) el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo carbamoilo; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo carbamoilo; y un grupo oxo, (2) el Anillo A es un anillo de heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo alquileno inferior, (3) el Anillo A es un anillo de heterocíclico monociclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, el Anillo B es un anillo heterocíclico monociclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo; (4) el Anillo A es un anillo de heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior, o (5) el Anillo A es un anillo de heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo, el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo.

En otra modalidad preferida de la presente invención, Y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X en la posición 1 ; el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y un grupo oxo En otra modalidad más preferida de la presente invención, Y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X en la posición 1 ; el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo oxo; y el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y un grupo alquileno inferior.

Los ejemplos preferidos de anillo heterocíclico monociclico insaturado incluyen un anillo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre. Más específicamente, resultan preferidos el furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina y tiazol. Los ejemplos preferidos de anillo heterobicíclico fusionado insaturado incluyen un anillo heterocíclico fusionado insaturado de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre. Más específicamente, resultan preferidas la indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno, y dihidroisoquinolina.

En una modalidad más preferida de la presente invención, el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo fenilo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno, y benzotiazol, en donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenilo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo tienilo, un grupo halotienilo, un grupo piridilo, un grupo halopiridilo, y un grupo tiazolilo.

En aún otra modalidad preferida, Y es -CH2-, el Anillo A es un anillo monocíclico heterocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico insaturado fusionado, seleccionado del grupo consistente en tiofeno, dihidroisoquinoleína, dihidroisoxasol, triazol, priazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinoleina, y una isoindolina, en donde el anillo heterocíclico puede sustituirse, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo haloalcoxi inferior.

En una modalidad más preferida de la presente invención, el Anillo A es un anillo de benceno que está sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y el Anillo B es un grupo tienilo que está sustituido con un grupo fenilo o un grupo heterocíclico en los cuales el grupo fenilo y el grupo heterocíclico están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo halo-alcoxi inferior.

Más aún, en otro aspecto de la presente invención, los ejemplos preferidos del compuesto de la Fórmula I incluyen un compuesto en donde el Anillo A es en donde R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo feniisulfonilamino, un grupo alquiisulfinilo, un grupo alquiisulfonilo, o un grupo fenilsulfonilo; y el anillo B es en donde R a y R5a son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilodenemetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono o dialquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono o dialquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo feniisulfonilamino; un grupo alquiisulfinilo; un grupo alquiisulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilenedioxi, un grupo alquileneoxi, un grupo mono o dialquilamino, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo, o un grupo heterociclilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo, o R4a y R5a están unidos a cada uno en sus extremos para formar un grupo alquileno; y R4b, R5b, R4c y R5c son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenemetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono o dialquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono o dialquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, o un grupo mono o dialquilamino; o un grupo heterociclilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.

Se prefiere aún más un Compuesto en donde R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; y R son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo fenilalquilo inferior; un grupo fenilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior, o R a y R5a están unidos el uno al otro en sus extremos para formar un grupo alquileno inferior; y R b, R5b, R c y R5c son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo haloalcoxi inferior.

Se prefiere más aún un compuesto en que el anillo B es en donde R es un grupo fenilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior, y R5a es un átomo de hidrógeno, o R4a y R5a están unidos el uno al otro en sus extremos para formar un grupo alquileno inferior.

Se prefiere más aún un compuesto en que el anillo A es en donde R a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el anillo B es en donde R es un grupo fenilo sustituido opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoil inferior; o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoil inferior, y R5a es un átomo de hidrógeno, y Y es -CH2-.

En una modalidad más preferida, R a es un grupo fenilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo haloalcoxi inferior; o un grupo heterociclilo sustituido de forma opcional por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.

En otra modalidad preferida de la presente invención, un Compuesto preferido puede representarse por la siguiente Fórmula IA: en donde RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; RB es un grupo fenilo sustituido de forma opcional por 1-3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o di-alquilcarbamoilo; y Rc es un átomo de hidrógeno; o RB y Rc tomados conjuntamente son un anillo de benceno fusionado que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.

En una modalidad preferida, RA es un átomo de halógeno o grupo alquilo inferior, Rc es un átomo de hidrógeno, y RB es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior. La estructura química de estos componentes está representada por la siguiente Fórmula (??'): en donde RA es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un mono o dialquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior.

En una modalidad más preferida, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, y un grupo mono o dialquilamino inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo haloalcoxi inferior.

Entre ellos, se prefiere un Compuesto en que el anillo C sea un grupo fenilo sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo haloalcoxi inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.

Un grupo heterociclilo preferido incluye un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo consistente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno, y un átomo de azufre, o un grupo heterociclilo de 9 o 10 miembros que contenga 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo consistente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre. Específicamente, se prefiere un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrazolilo y un grupo oxazolilo.

En una modalidad más preferida, el anillo C es un grupo fenilo sustituido por un átomo de halógeno o un grupo ciano, o un grupo piridilo sustituido por un átomo de halógeno.

En otra modalidad preferida de la presente invención se prefiere un compuesto en que el anillo A es en donde R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el anillo B es en donde R D y R¾D son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo haloalcoxi inferior.

En otro aspecto de la presente invención, algunos ejemplos preferidos del Compuesto I incluyen un Compuesto representado por la siguiente Fórmula IB: en donde R8, R9 y R10 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquiisulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiisulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por: en donde R y R son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono o dialquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo y R6b y R7b son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, a grupo haloalquilo o un grupo alcoxi.

Entre los compuestos representados por la Fórmula IB se prefiere aún más un compuesto en que R8, R9 y R10 son independientemente cada uno un átomo hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo haloalcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, y un grupo representado por: es en donde R6a, R7a son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxiloalquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo haloalcoxi inferior, o un grupo un grupo inferior de alcoxialcoxi inferior, o un grupo representado por: en donde R y R son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior.

En otro aspecto de la presente invención, algunos ejemplos preferidos del Compuesto I incluyen un Compuesto representado por la siguiente Fórmula IC: en donde el anillo B' es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido.

Algunos ejemplos preferidos del Anillo B' incluyen un anillo de benceno y un anillo heterocíclico, ambos de los cuales pueden tener un sustituyente(s) seleccionado del grupo consistente de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcanoilo inferior; un grupo mono o dialquilamino inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo; un grupo mono o dialquilcarbamoilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente(s) seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono o dialquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o di alquilcarbamoilo; un grupo heterociclico opcionalmente sustituido por un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono o di alquilamino, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono o dialquilcarbamoilo inferior; un grupo alquileno; y un grupo oxo.

Algunos ejemplos más preferidos del anillo B' incluyen un anillo de benceno que puede sustituirse por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo mono o dialquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno.

El Compuesto preferido de la presente invención puede seleccionarse del siguiente grupo: 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolilo)-2-tienilmetiljbenceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-fenilo-2-tienilo- metil)benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno¡ 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(2-pirimidinilo)-2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidin¡lo)-2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil- fenilo)-2-tienilmetil]benceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetiljbenceno; 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno; 1 -( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)- 2-tienilmetil]benceno; 1-(P-D-glucopiranosil)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno; una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y el profármaco de éste.

Algunos compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: 1 -( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-ciano- fenilo)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; 1 -(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-ciano- fenilo)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; 1 -(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro- fenilo)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una profármaco de éste; 1 -( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-ciano- fenilo)-2-tienlmetil]benceno, una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; 1 -( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro- 2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; 1 -(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro- 2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; 1 -( -D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro- 3-piridil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste; y 1 -(P-D-glucopiranosil)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o un profármaco de éste.

Las abreviaturas usadas en la especificación, especialmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes: CA = Acetilo BF3-OEt2 = Trifluoruro de boro dietil eterato BF3-THF = Complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano t-Bu3P«HBF4 = Aducto de ácido tri-(t-but¡lo)fosfam¡na tetrafluorobórico DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DMAP = 4-Dimetilaminopiridina DME = 1 ,2-Dimetoxietano DMF = N,N-Dimet¡lformam¡da dppb = 1 ,4-Bis(d¡fen¡lfosfino)butano dppe = 1 ,2-Bis(difen¡lfofino)etano dppf = 1,1 '-B¡s(difen¡lfosfino)ferroceno dppp = 1 ,3-B¡s(difenilfosfino)propano Et Etilo EtOAc = Acetato de etilo EtaSiH = Trietilsilano HPLC = Cromatografía en liquido de alto rendimiento ;-Pr3S¡H = Triisopropilsilano Me = Metilo 2-Me-THF 2-met¡l tetrahidrofurano s Metanosulfonilo MTBE Éter metil tert-butílico Ni(COD)2 Bis(1 ,5-ciclooctadieno)niquel (0) NiCI2(dppe) Níquel 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano diclonjro NiCI2(dppf) Níquel 1 ,1'-bis(d¡fenílfosfino)ferroceno dicloruro NiCI2(dppp) Níquel 1 ,3-b¡s(difenilfosfino)propano, dicloruro Ni(OAc)2 / dppe = Acetato de níquel y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano NMM N-metilmorfolína Pd/C Paladio sobre carbono PdCI2(PPh3)2 Bis(trifen¡lfosfina)palad¡o(ll)dicloruro Pd(OAc)2 Acetato de paladio Pd(OAc)2/dppp Acetato de paladio y complejo de 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano Pd(OAc)21 EtaSiH = Acetato de paladio y complejo de trietilsilano Pr Propilo RaNi RANEYOniquel (aleación aluminio níquel) TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMDSO Tetrametildidiloxano TMS Trimetilsililo TOF Frecuencia de conversión (el número de moles reactantes convertidos al producto deseado por mol de catalizador utilizado por hora) Como se usa en la presente, a menos que se indique contrario, el término "forma aislada" significa que el compuesto está presente en una forma en la que está separado de cualquier mezcla sólida con otro u otros compuestos, sistema disolvente o entorno biológico. En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto de Fórmula (I) se prepara como una forma aislada. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (??'), en donde el compuesto de Fórmula (??') se prepara como una forma aislada. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S), en donde el compuesto de Fórmula (l-S) se prepara como una forma aislada. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K), en donde el compuesto de Fórmula (l-S) se prepara como una forma aislada.

Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "prácticamente puro" significa que el porcentaje mol de impurezas en el Compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento mol, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento mol, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento mol, con la máxima preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento mol.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto de Fórmula (I) es prácticamente puro. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (??'), en donde el compuesto de Fórmula (??') es sustancialmente puro. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S), en donde el compuesto de Fórmula (l-S) es prácticamente puro. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K), en donde el compuesto de Fórmula (l-K) es prácticamente puro.

Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "prácticamente libre de una forma(s) de sal correspondiente" cuando se lo utiliza para describir al compuesto de Fórmula (I) significa que el porcentaje mol de la forma(s) de sal correspondiente(s) en la base aislada de la Fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento mol, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento mol, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento mol, con la máxima preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento mol.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto de Fórmula (I) está prácticamente libre de formas de sal correspondientes. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (??'), en donde el compuesto de Fórmula (??') está sustancialmente libre de las formas de sales correspondientes. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S), en donde el compuesto de Fórmula (l-S) está prácticamente libre de formas de sal correspondientes. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K), en donde el compuesto de Fórmula (l-K) está prácticamente libre de formas de sal correspondientes.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluyen el tratamiento y cuidado de un sujeto o paciente (de preferencia, mamífero, con mayor preferencia, humano) con objeto de combatir una enfermedad, afección o desorden, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o desorden.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "prevención" incluye (a) reducir la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducir la gravedad de uno o más síntomas; (c) retrasar o evitar el desarrollo de síntomas adicionales, y/o (d) retrasar o evitar el desarrollo del desorden o afección.

Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar que, allí donde la presente invención está dirigida a métodos de prevención, un sujeto que necesite de éstos (es decir, un sujeto que necesite prevención) incluye cualquier sujeto o paciente (preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que ha sufrido o mostrado por lo menos un síntoma del desorden, enfermedad o afección que se quiere prevenir. Además, un sujeto que necesite de éstos puede, además, se un sujeto (preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que no ha mostrado ningún síntoma del desorden, enfermedad o afección que se desea prevenir, pero a quien el médico, especialista clínico o algún otro profesional médico ha considerado que está en riesgo de desarrollar el desorden, enfermedad o afección. Por ejemplo, el sujeto puede considerarse en riesgo de desarrollar un desorden, enfermedad o afección (y, por lo tanto, tener necesidad de tratamiento de prevención o preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, incluyendo, pero sin limitarse a, el historial familiar, predisposición, desórdenes o afecciones coexistentes (comórbidos), exámenes genéticos, y similares.

El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, con la mayor preferencia, un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferentemente, el sujeto ha experimentado y/o exhibido, por lo menos, un síntoma de enfermedad o trastorno a ser tratado y/o prevenido.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que es buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.

Como se utiliza en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de combinaciones de ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El compuesto de Fórmula (I) de la presente invención exhibe una excelente actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente del sodio, y un excelente efecto reductor de la glucosa sanguínea. Por ello, el compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento o dilación de la progresión o aparición de la diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos, niveles elevados en sangre de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión. En particular, el compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tales como la retinopatia diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética) u obesidad, o es útil para el tratamiento de la hiperglucemia postprandial.

El compuesto de Fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste puede administrarse de forma oral o parenteral, y puede usarse en la forma de una preparación farmacéutica apropiada. Algunas preparaciones farmacéuticas apropiadas para la administración por vía oral incluyen, por ejemplo, preparaciones sólidas tales como tabletas, granulos, cápsulas, polvos, etc., o preparaciones de soluciones, preparaciones de suspensiones, o preparaciones de emulsiones, etc. Algunas preparaciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyecciones y preparaciones para goteo intravenoso mediante el uso de agua destilada para la inyección, solución salina fisiológica o solución acuosa de glucosa o preparaciones inhalantes.

La dosificación del presente compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste puede variar según las rutas de administración, edad, peso corporal, estado de salud del paciente, o tipos y gravedad de la enfermedad a tratarse y, generalmente, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg/kg/dia, o cualquier cantidad o intervalo dentro de éste, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro de éste, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo dentro de éste.

El compuesto de la Fórmula I puede usarse, si es necesario, en conjunto con uno o más de otros agentes antidiabéticos, uno o más agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, y/o uno o más agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma de dosificación, o en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.

Los otros agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos que incluyen insulina, secretagogos de insulina, o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que posean un mecanismo de acción diferente a los inhibidores de SGLT y, preferentemente, pueden usarse 1 , 2, 3 o 4 de estos otros agentes antidiabéticos. Algunos ejemplos concretos de éstos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores a-glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidinediona), agonistas duales de PPARa/?, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de metiglinida, y/o compuestos de nateglinida, e insulina, inhibidores de péptido-1 similar al glucagon (GLP-1 ), inhibidores de PTP1 B, inhibidores de glucógeno fosforilasa, moduladores XR y/o inhibidores de glucosa 6-fosfatasa.

Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerótico y/o un agente hipolipidémico.

Los inhibidores de SGLT de la Fórmula I pueden usarse, si es necesario, en conjunto con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas. Éstos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores ACE.

La dosificación de estos agentes puede variar de acuerdo a la edad, peso corporal y condiciones de los pacientes, y vías de administración, formas de dosificación, etc.

Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral a especies mamíferas que incluyen seres humanos, simios, canes, etc., por ejemplo, en la forma de dosificación de tableta, cápsula, granulo o polvo, o administrado de forma parenteral mediante preparaciones de inyección, o de forma intranasal, o en forma de parche transdérmico.

Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, en donde no se especifique lo contrario, el o los pasos de reacción se realizan en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado.

Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar, además, que en la especificación y reivindicaciones que se muestran en la presente descripción, en donde un reactivo o clase/tipo de reactivo (p. ej., base, disolvente, etc.) se indica en más de una etapa de un proceso, cada reactivo se selecciona, independientemente, para cada etapa de reacción y puede ser igual o diferente de los demás. Por ejemplo, en donde dos pasos de un proceso enumere base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar que en donde una etapa de reacción de la presente invención puede realizarse en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados.

Algunos ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente. Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, el listado de dichos ejemplos no intenta ser, y no deben interpretarse como limitante en cualquier manera de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente se enumeran como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en donde se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superiores e inferiores enumerados, sino que incluye al intervalo completo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo dentro él.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se utiliza el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refiere a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para evitar que tal átomo de nitrógeno participe en una reacción y que pueda ser eliminado fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbamatos -los grupos de Fórmula -C(0)0-R, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, benzol, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas -los grupos de Fórmula -C(0)-R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo -grupos de la fórmula -S02-R", en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos de protección del nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo protector de oxígeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger el átomo de oxígeno de participar en una reacción y que puede eliminarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de oxígenos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzooilo, t-butilo-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP, y similares. Otros grupos protectores de oxígeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros. Estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC helicoidal.

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos de protección convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Estos grupos de protección se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente por medio de métodos conocidos en la técnica.

Una persona con experiencia en la materia reconocerá que en cualquiera de los procesos descritos en la presente, los reactivos sustituyentes en los compuestos de la Fórmula (I), tales como los grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos carboxi, y similares son, preferentemente, protegidos y subsecuentemente no protegidos, de acuerdo con métodos conocidos, en puntos apropiados a lo largo de ruta de síntesis.

La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) como se resume más abajo en el Esquema 1.

Esquema 1 Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (X), en donde Q° es bromo o yodo, un compuesto conocido o un compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un complejo de di(alquilo de con cloruro de litio, tales como di(sec-butilo)magnesio con cloruro de litio, y similares; o un complejo de alquilo de Ci-4cloruro magnésico con cloruro de litio o un complejo de alquilo de C1-4 bromuro magnésico con cloruro de litio; en donde el alquilo de es, preferentemente, isopropilo o sec-butilo, con mayor preferencia, sec-butilo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el complejo de di(alquilo de Ci-4)magnesio con cloruro de litio o el complejo de alquilo de C^cloruro magnésico con cloruro de litio o el complejo de alquilo de bromuro magnésico con cloruro de litio está, preferentemente, presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a 1.5 equivalentes molares (en relación con los moles del compuesto de Fórmula (X)), o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad de aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de THF y tolueno; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente de temperatura ambiente a aproximadamente -78°C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 2°C a aproximadamente 5°C; para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XI), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente.

El compuesto de Fórmula (XI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (XII), en donde Z es un grupo protector de oxígeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo, Z puede seleccionarse del grupo consistente en acetilo, benzol, benzoilo, pivaloilo, e isobutirilo, preferentemente, Z es acetilo; un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el compuesto de Fórmula (XII) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de tolueno y THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente desde temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a aproximadamente -35 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XIII).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XI) se añade a una mezcla del compuesto de Fórmula (XII) en un disolvente orgánico o mezcla de éste, para producir el compuesto de Fórmula (XIII).

El compuesto de Fórmula (XIII) reacciona con un ácido de Lewis adecuadamente seleccionado, tal como BF3»OEt2, BF3'THF, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, cloruro de hierro, y similares, preferentemente, BF3»THF o cloruro de aluminio, con mayor preferencia, cloruro de aluminio; en donde el ácido de Lewis está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 0.8 equivalentes molares; en presencia de un reactivo de silano adecuadamente seleccionado, tal como triisopropilsilano, trietilsilano, tetrametildisiloxano, y similares, preferentemente, trietilsilano o tetrametildisiloxano, con mayor preferencia, tetrametildisiloxano; en donde el reactivo de silano está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 6.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 1.0 equivalente molar; en donde, en una modalidad de la presente invención, la proporción del cloruro de aluminio a tetrametildisiloxano es aproximadamente 1 : 1.25; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de estos disolventes orgánicos, preferentemente, en acetonitrilo; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente reflujo, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, a aproximadamente 45 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XIV).

El compuesto de Fórmula (XIV) está suspendido, preferentemente, o disuelto en un disolvente, con mayor preferencia, suspendido; y luego filtrado, preferentemente, filtrado a una temperatura elevada para eliminar impurezas y/o subproductos.

El compuesto de Fórmula (XIV) se desprotege conforme a métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (XIV) reacciona con una base adecuadamente seleccionada, tal como LiOH, NaOH, NaOCH3, y similares, preferentemente, NaOCH3; en donde la base está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.0 equivalente molar, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, de aproximadamente 1.0 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tales como metanol, etanol, THF, y similares, preferentemente, en metanol; preferentemente, a aproximadamente temperatura ambiente; para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (I).

Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar, además, que, dependiendo del grupo protector particular, Z, otros reactivos pueden usarse en la etapa de desprotección, incluso pero sin limitarse a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCI2, Pd(OAc)2/Et3SiH, y RaNi. Estos reactivos pueden emplearse utilizando diversos sistemas disolventes y/o combinaciones adicionales bases o ácidas, conocidas para una persona con conocimiento ordinario en la materia.

El compuesto de Fórmula (I) se aisla y/o recristaliza, preferentemente, conforme a métodos conocidos.

En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-S), según se define en el esquema 2, que aparece a continuación.

(XH-S) (xi-s) Esquema 2 Del mismo modo, un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (X-S), en donde Q° es bromo o yodo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un complejo de di(alquilo de Ci-4) magnesio con cloruro de litio, tal como di(sec-butilo)magnesio con cloruro de litio, y similares; o un complejo de alquilo de C- cloruro magnésico con cloruro de litio o un complejo de alquilo de Ci-4 bromuro magnésico con cloruro de litio; en donde el alquilo de Ci-4 es, preferentemente, isopropilo o sec-butilo, con mayor preferencia, sec-butilo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el complejo de di(alquilo de Ci-4)magnesio con cloruro de litio o el complejo de alquilo de magnésico con cloruro de litio o el complejo de alquilo de Cu bromuro magnésico con cloruro de litio está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a 1.5 equivalentes molares (en relación con los moles del compuesto de Fórmula (X-S)), o cualquier intervalo dentro de éste; con mayor preferencia, en una cantidad de aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de THF y tolueno; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 5 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (Xl-S), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente.

El compuesto de Fórmula (Xl-S) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (Xll-S), en donde Z es un grupo protector de oxígeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo Z puede seleccionarse del grupo consistente en acetilo, benzol, benzoilo, pivaloilo, y isobutirilo, preferentemente, Z es acetilo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el compuesto de Fórmula (Xll-S) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de tolueno y THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente desde temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a aproximadamente -35 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (Xlll-S).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-S) se añade a una mezcla del compuesto de Fórmula (Xll-S) en un disolvente orgánico o mezcla de éste, para producir el compuesto de Fórmula (Xlll-S).

El compuesto de Fórmula (Xlll-S) reacciona con un ácido de Lewis adecuadamente seleccionado, tal como BF3*OEt2, BF3»THF, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, cloruro de hierro, y similares, preferentemente, BF3»THF o cloruro de aluminio, con mayor preferencia, cloruro de aluminio; en donde el ácido de Lewis está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 0.8 equivalentes molares; En presencia de un reactivo de silano adecuadamente seleccionado, tal como iPr3SiH, trietilsilano, tetrametildisiloxano y similares, preferentemente, trietilsilano o tetrametildisiloxano, con mayor preferencia, tetrametildisiloxano; en donde el reactivo de silano está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 6.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 1.0 equivalente molar, en donde, en una modalidad de la presente invención, la proporción de cloruro de aluminio a tetrametildisiloxano es aproximadamente 1 : 1.25; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de estos disolventes orgánicos, preferentemente, en acetonitrilo; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente reflujo, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, a aproximadamente 45 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XIV-S).

El compuesto de Fórmula (XIV-S) está suspendido, preferentemente, o disuelto en un disolvente, con mayor preferencia, suspendido, y luego filtrado, preferentemente, filtrado a una temperatura elevada, para eliminar impurezas y/o subproductos.

El compuesto de Fórmula (XIV-S) se desprotege conforme a métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (XIV-S) reacciona con una base adecuadamente seleccionada, tal como LiOH, NaOH, NaOCH3, y similares, preferentemente, NaOCH3; en donde la base está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.0 equivalente molar, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 1.0 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como metanol, etanol, THF, y similares, preferentemente, en metanol; preferentemente, a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (l-S).

El compuesto de Fórmula (l-S) se aisla y/o recristaliza, preferentemente, conforme a métodos conocidos.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la recristalización del compuesto de Fórmula (l-S); el proceso comprende: Etapa A: disolver el compuesto de Fórmula (l-S) en un disolvente orgánico, tal acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol y similares, preferentemente, acetato de etilo; luego, opcionalmente, filtrar la mezcla resultante; Etapa B: calentar la mezcla de la Etapa A a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C; luego, opcionalmente, filtrar la mezcla resultante; Etapa C: añadir agua a la mezcla preparada en la Etapa B; en donde la cantidad de agua añadida está preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares (en relación con los moles del compuesto de Fórmula (l-S) utilizados en la Etapa A), con mayor preferencia, la cantidad de agua añadida es aproximadamente 1.5 equivalentes molares; Etapa D: añadir un antidisolvente tal como heptano, y similares, preferentemente, heptano, a la mezcla preparada en la tapa C (en donde el antidisolvente se añade para iniciar la precipitación); en donde la cantidad del antidisolvente añadido es, preferentemente, una cantidad suficiente para producir un volumen final: una relación de volumen del disolvente orgánico (como se seleccionó en la Etapa A): antidisolvente de aproximadamente 1 : a aproximadamente 1 :5, con mayor preferencia, una cantidad suficiente para producir un volumen final: una relación de volumen de aproximadamente 1 :2; para producir un precipitado del compuesto de Fórmula (l-S), cuyo precipitado está, preferentemente, aislado mediante filtración y, además, preferentemente, secado conforme a métodos conocidos.

En una modalidad de la presente invención, la mezcla preparada en la Etapa C se alimenta, además, con cristales previamente preparados del polimorfo deseado del compuesto de Fórmula (l-S).

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a otro proceso para la recristalización del compuesto de Fórmula (l-S) que comprende: Etapa A: disolver el compuesto de Fórmula (l-S) en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol y similares, preferentemente, acetato de isopropilo; luego, opcionalmente, filtrar la mezcla resultante; Etapa B: añadir agua a la mezcla preparada en la Etapa A; en donde la cantidad de agua añadida está preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares (en relación con los moles del compuesto de Fórmula (l-S) utilizados en la Etapa A), con mayor preferencia, la cantidad de agua añadida es aproximadamente 1.5 equivalentes molares; Etapa C: calentar la mezcla de la Etapa B a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C; luego, opcionalmente, filtrar la mezcla resultante; Etapa D: enfriar la mezcla preparada en la Etapa C para producir un precipitado del compuesto de Fórmula (l-S), cuyo precipitado está preferentemente, aislado mediante filtración y además, preferentemente, secado conforme a métodos conocidos.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-K), según se describe en el Esquema 3 a continuación. 107 Del mismo modo, un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (X-K), en donde Q° es bromo o yodo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un complejo de di(alquilo de magnesio con cloruro de litio, tal como di(sec-butilo)magnesio con cloruro de litio, y similares; o un complejo de alquilo de magnésico con cloruro de litio o un complejo de alquilo de d. 4bromuro magnésico con cloruro de litio; en donde el alquilo de Ci-4 es preferentemente, isopropilo o sec-butilo, con mayor preferencia, sec-butilo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el complejo de di(alquilo de Ci-4)magnesio con cloruro de litio o el complejo de alquilo de magnésico con cloruro de litio o el complejo de alquilo de C1-4bromuro magnésico con cloruro de litio está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a 1.5 equivalentes molares (en relación con los moles del compuesto de Fórmula (X-K)), o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad de aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de THF y tolueno; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 5 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (Xl-K), en donde Q es el MgCI o MgBr correspondiente.

El compuesto de Fórmula (Xl-K) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (Xll-K), en donde Z es un grupo protector de oxígeno adecuadamente seleccionado, por ejemplo, Z puede seleccionarse del grupo consistente en acetilo, benzol, benzoilo, pivaloilo, y isobutirilo, preferentemente, Z es acetilo; un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos; en donde el compuesto de Fórmula (Xll-K) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1 ,4-dioxano, y similares, preferentemente, una mezcla de tolueno y THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente de temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C, o cualquier intervalo dentro de éste, preferentemente, a aproximadamente -35 °C; para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (Xlll-K).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-K) se añade a una mezcla del compuesto de Fórmula (Xll-K) en un disolvente orgánico o mezcla de éste, para producir el compuesto de Fórmula (Xlll-K).

El compuesto de Fórmula (Xlll-K) reacciona con un ácido de Lewis adecuadamente seleccionado, tal como BF3»OEt2, BF3«THF, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, cloruro de hierro, y similares, preferentemente, BF3»THF o cloruro de aluminio, con mayor preferencia, cloruro de aluminio; en donde el ácido de Lewis está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares, con mayor preferencia aproximadamente 0.8 equivalentes molares; en presencia de un reactivo de silano adecuadamente seleccionado, tal como triisopropilsilano, trietilsilano, tetrametildisiloxano y similares, preferentemente, trietilsilano o tetrametildisiloxano, con mayor preferencia, tetrametildisiloxano; en donde el reactivo de silano está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 6.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 1.0 equivalente molar; en donde, en una modalidad de la presente invención, la proporción de cloruro de aluminio a tetrametildisiloxano es aproximadamente 1 : 1.25; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de estos disolventes orgánicos, preferentemente, en acetonitrilo; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente reflujo, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, a aproximadamente 45 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XIV-K).

El compuesto de Fórmula (XIV-K) está preferentemente, suspendido o disuelto en un disolvente, con mayor preferencia, suspendido, y luego filtrado, preferentemente, filtrado a una temperatura elevada para eliminar impurezas y/o subproductos.

El compuesto de Fórmula (XIV-K) se desprotege conforme a métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (XIV-K) reacciona con una base adecuadamente seleccionada, tal como LiOH, NaOH, NaOCH3, y similares, preferentemente, NaOCH3; en donde la base está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro de éste, con mayor preferencia, aproximadamente 1.0 equivalentes molares; en un disolvente orgánico o mezcla de éste, tal como metanol, etanol, THF, y similares, preferentemente, en metanol; preferentemente, a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (l-K).

El compuesto de Fórmula (l-K) se aisla y/o recristaliza, preferentemente, conforme a métodos conocidos.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a procesos para la preparación del compuesto de Fórmula (X-S), según se describe con mayor detalle en el Esquema 4, a continuación.

Del mismo modo, un compuesto de Fórmula (XV-S), también conocido como 2-bromotiofeno, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un compuesto de Fórmula (XVI l-S), en donde Q3 es -B(OH)2, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-S), también conocido como 2-(4-fluorofenil)tiofeno. Más particularmente, el compuesto de Fórmula (XV-S) reacciona con el compuesto de Fórmula (XVII-S), en donde Q3 es -B(OH)2; en donde el compuesto de Fórmula (XVII-S) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de paladio adecuadamente seleccionado como Pd(PPh3) , Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3)2, y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, tal como Na2CO3, K3PO4, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como DME y similares; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 85 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-S).

Opcionalmente, un compuesto de Fórmula (XVI-S), en donde Q2 es bromo, cloro, yodo, y similares, preferentemente, bromo, reacciona con un reactivo de magnesio adecuadamente seleccionado, tal como Mg, isopropilo MgCI, isopropilo MgOLiCI, sec-butilo MgCI»Li, di-(sec-butilo)Mg, tri-(n-butilo)Mgl_¡, y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como THF, 2-metilo-THF, dibutiléter, éter dietílico, y similares, para producir el derivado de Grignard correspondiente, un compuesto de Fórmula (XVII-S), en donde Q3 es la especie de Grignard correspondiente, más particularmente, el MgBr, MgCI, Mgl correspondiente, o el aducto de LiCI correspondiente (MgBr«LiCI, MgOLiCI, Mg LiCI).

El compuesto de Fórmula (XVII-S) reacciona luego con el compuesto de Fórmula (XV-S), también conocido como 2-bromotiofeno, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, en donde el compuesto de Fórmula (XVII-S) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de Ni o Pd, tal como NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como 2-metilo-THF, THF, dibutiléter, dietiléter, y similares; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-S), también conocido como 2-(4-fluorofenil)tiofeno. Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XVIII-S) no está aislado.

En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (XVII-S) Q3 es MgBr, MgCI, Mgl, o el aducto correspondiente de LiCI (más particularmente, MgBr*LiCI, MgC LiCI o Mgl-LiCI), reacciona con el compuesto de Fórmula (XV-S), también conocido como 2-bromotiofeno; en donde el compuesto de Fórmula (XVI l-S) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3.0 equivalentes molares, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.05 a aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en presencia de un catalizador adecuadamente seleccionado de Pd o Ni, por ejemplo, Pd(OAc)2, paladio(ll) pivalato, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropalad¡o(ll) complejo con diclorometano, tr¡s(dibenzol¡deneacetone)dipaladio(0) - aducto de cloroformo, cloruro de paladio(ll), NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCI2(PPh3)2, Ni(1 ,10-phenanthrol¡na)2, NiCI2(1 ,10-fenantrolina), y Ni(COD)2; en donde el Pd(OAc)2 está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0001 % molar a aproximadamente 10 %mol (en base a la cantidad del compuesto de Fórmula (XV-S)), con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.001 % molar a aproximadamente 1 % molar, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 0.1 % mol; opcionalmente, en presencia de un ligando adecuadamente seleccionado, tal como trimetilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri(o-tolilo)fosfina, 2-(diciclohexilfosfino)-2'l4',6,-tri-í-propil-1 , 1 '-bifenil (XPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1 , 1 '-bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 , 1 '-bifenil, butildi-1 -adamantilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenil, 2-(diciclohexilfosfino)bifenil, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, 1 ,2-bis(difenilfosfino)benceno (dppbenceno), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp o t-Bu3P*HBF4, preferentemente, dppf, dppp, t-Bu3P'HBF4, Xantphos, triciclohexilfosfina, o XPhos, con mayor preferencia, dppp o Xphos; en donde el ligando está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0001 % molar a aproximadamente 10 % molar (en base a la cantidad del compuesto de Fórmula (XV-S)), con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.001 %molar a aproximadamente 1 % molar, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 0.1 % molar; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como THF, dimetoxietano, éter dietílico, éter de diisopropilo, éter de ciclopentilmetilo, tert-butilmetilo éter, dioxano, xileno, y tolueno; a temperatura baja, temperatura ambiente o temperatura elevada, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 150 °C, con mayor preferencia, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 80 °C, con mayor preferencia, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-S).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XVI l-S) se añade lentamente, por ejemplo, a una velocidad en la que el TOF es menor que 12000, preferentemente, menor que 2000, a una mezcla del compuesto de Fórmula (XV-S), catalizador y ligando en un disolvente adecuadamente seleccionado.

El compuesto de Fórmula (XVIII-S) reacciona con un compuesto de Fórmula (XIX-S), en donde Q° es bromo o yodo, preferentemente, yodo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, en donde el compuesto de Fórmula (XVIII-S) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como diclorometano, cloroformo, y similares, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XX-S). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XX-S) no está aislado.

El compuesto de Fórmula (XX-S) reacciona con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como EtaSiH, tetrametildisiloxano, NaBH4) y similares; en presencia de un ácido de Lewis tal como BF34Et20, BF3»THF, AICI3, ZnC , FeCI3, y similares; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, y similares, o una mezcla de éste, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (X-S).

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a procesos para la preparación del compuesto de Fórmula (X-K), según se describe con mayor detalle en el Esquema 5, a continuación.

Esquema 5 Del mismo modo, un compuesto de Fórmula (XV-S), también conocido como 2-bromotiofeno, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un compuesto de Fórmula (XVII-K), en donde Q3 es -B(OH)2, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-K), también conocido como 2-(4-fluorofenil)tiofeno. Más particularmente, el compuesto de Fórmula (XV-S) reacciona con el compuesto de Fórmula (XVII-K), en donde Q3 es -B(OH)2¡ en donde el compuesto de Fórmula (XVII-K) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de paladio adecuadamente seleccionado como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, tal como Na2C03, K3P04, y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como DME y similares; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 85 °C; para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-K).

Opcionalmente, un compuesto de Fórmula (XVI-K), en donde Q2 es bromo, cloro, yodo, y similares, preferentemente, bromo, reacciona con un reactivo de magnesio adecuadamente seleccionado, tal como Mg, isopropilo MgCI, isopropilo MgCI*LiCI, sec-butilo MgCI'Li, di-(sec-butilo)Mg, tri-(n-butilo)Mgl_i, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como THF, 2-metilo-THF, dibutiléter, éter dietílico, y similares, para producir el derivado de Grignard correspondiente, un compuesto de Fórmula (XVII-K), en donde Q3 es la especie de Grignard correspondiente, más particularmente, el correspondiente MgBr, MgCI, Mgl, o el aducto de LiCI (MgBr«L¡CI, MgOLiCi, Mgl-LiCI) correspondiente.

Luego el compuesto de Fórmula (XVII-K) reacciona con el compuesto de Fórmula (XV-S), también conocido como 2-bromotiofeno, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, en donde el compuesto de Fórmula (XVII-K) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de Ni o Pd adecuadamente seleccionado, tal como NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como 2-metilo-THF, THF, dibutiléter, dietiléter, y similares; preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-K), también conocido como 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina. Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XVIII-K) no está aislado.

En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (XVII-K) Q3 es MgBr, MgCI, Mgl, o el aducto correspondiente de LiCI (más particularmente, MgBr*LiCI, MgC iCI o Mgl-LiCI), reacciona con el compuesto de Fórmula (XV-K), también conocido como 2-bromotiofeno; en donde el compuesto de Fórmula (XVII-K) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3.0 equivalente molar, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.05 a aproximadamente 1.2 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de Pd o Ni adecuadamente seleccionado, por ejemplo Pd(OAc)2, paladio(ll) pivalato, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), diclorobis(tr¡fenilfosfina)paladio(ll), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) complejo con diclorometano, tris(dibenzolideneacetona)dipaladio(0) - aducto de cloroformo, cloruro de paladio(ll), NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCI2(PPh3)2, Ni(1 ,10-fenantrolina)2, NiCI2(1 ,10-fenantrolina), y Ni(COD)2; en donde el Pd(OAc)2 está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0001 %molar a aproximadamente 10 % molar (en base a la cantidad del compuesto de Fórmula (XV-K)), con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.001 % molar a aproximadamente 1 % molar, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 0.1 % molar; opcionalmente, en presencia de un ligando adecuadamente seleccionado, tal como trimetilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri(o-tolilo)fosfina, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1 , 1 '-bifenil (XPhos), 2- (diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i- propoxi-1 ,1'-bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1'-bifenil, butildi-1-adamantilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenil, 2-(diciclohexilfosfino)bifenil, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, 1 ,2-bis(difenilfosfino)benceno (dppbenceno), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1' binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp o t-Bu3P*HBF4, preferentemente, dppf, dppp, t-Bu3P*HBF4, Xantphos, triciclohexilfosfina, o XPhos, con mayor preferencia, dppp o Xphos; en donde el ligando está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0001 % molar a aproximadamente 10% molar (en base a la cantidad del compuesto de Fórmula (XV-S)), con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.001 %molar a aproximadamente 1 % molar, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 0.1 % molar; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como THF, dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter, ciclopenilmetilo éter, tert-butilmetilo éter, dioxano, xileno, y tolueno; a temperatura baja, ambiente, o elevada, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 150 C, con mayor preferencia, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C, con mayor preferencia, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60 °C, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XVIII-K).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XVI l-K) se añade lentamente, por ejemplo, a una velocidad en la que el TOF es menor que 12000, preferentemente, menor que 2000, a una mezcla del compuesto de Fórmula (XV-K), catalizador y ligando en un disolvente adecuadamente seleccionado.

El compuesto de Fórmula (XVIII-K) reacciona con un compuesto de Fórmula (XIX-K), en donde Q° es bromo o yodo, preferentemente, bromo, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, en donde el compuesto de Fórmula (XVII l-K) está presente, preferentemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como diclorometano, cloroformo, y similares para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (XX-K). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XX-K) no está aislado.

El compuesto de Fórmula (XX-K) reacciona con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como Et3SiH, tetrametildisiloxano, NaBH4, y similares; en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3»Et20, BF3*THF, AICI3, ZnC , FeCI3, y similares; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, y similares, o una mezcla de éste, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (X-K).

La presente invención está dirigida, además, a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (??'), según se describe en el Esquema 6, a continuación.

Esquema 6 Del mismo modo, un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (L), en donde Xo es seleccionado del grupo consistente en Cl, Br, I y CI'LiCI, preferentemente, OLiCI, un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, o un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (Ll), un compuesto conocido o compuesto preparado con métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de Fórmula (Lll), en donde cada R es trialquilo sililo inferior, tal como trimetilsililo, trietilsillilo, y similares, preferentemente, cada R1 es el mismo y es trimetilsililo; en un disolvente adecuadamente seleccionado (que no afecta la reacción) tal como un éter (tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, y similares), un hidrocarburo (tal como n-pentano, n-hexano, c-hexano, n-heptano, n-octano, y similares), un hidrocarburo aromático (tal como benceno, tolueno, y similares) o una mezcla de estos disolventes, para producir el correspondiente compuesto de Fórmula (LUI). Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar, además, que la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o una temperatura menor que temperatura ambiente; aunque la reacción no necesita realizarse a temperatura extremadamente baja. La reacción puede realizarse, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 20 °C, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C.

El compuesto de Fórmula (LUI) se hace reaccionar con un alcohol adecuadamente sustituido de Fórmula (LIV), tal como un alcohol de alquilo inferior, que no interrumpe la reacción, tal como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol y similares, en donde R2 es el alquilo inferior correspondiente, preferentemente, R2 es metilo, etilo o isopropilo; en presencia de un ácido seleccionado adecuadamente, tal como un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, acido nítrico, ácido sulfúrico, y similares, o un ácido orgánico, tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y ácido trifluoacético, y similares; puro o en un solvente seleccionado adecuadamente (que no afecta la reacción) tal como un hidrocarburo (tal como n-pentano, n-hexano, c-hexano, n-heptano, y similares), un hidrocarburo aromático (tal como benceno, tolueno y similares), un hidrocarburo halogenado (tal como diclorometano, acetato de metilo, tetracloruro de carbono y similares), un éster (tal como acetato de etilo, acetato de metilo, y similares), una cetona (tal como acetona, 2-butanona, y similares), acetonitrilo, o una mezcla de estos solventes; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (LV).

Un experto en la materia también reconocerá que la reacción puede llevarse a cabo a bajas temperaturas, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Preferentemente, la reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 40 °C, con mayor preferencia, en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C.

En una modalidad de la presente invención, el alcohol de Fórmula (LIV) es metanol o etanol, y el ácido es un ácido orgánico, tal como ácido p-toluenosulfínico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético. En otra modalidad de la presente invención, el alcohol de Fórmula (LIV) se utiliza como disolvente, produciendo así la reacción nítida.

El compuesto de Fórmula (LV) se protege de acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LVI), en donde cada R3 se selecciona, convenientemente, de un grupo protector de oxígeno, preferentemente, cada R3 es igual y es acetilo. La protección puede llevarse a cabo con métodos convencionales muy conocidos para aquellos con experiencia en la materia. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y otros, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. La reacción de protección podría llevarse a cabo a temperatura más baja, ambiente o elevada. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 100 °C, con mayor preferencia, que varía de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 35 °C.

Preferentemente, el grupo protector de oxígeno se selecciona de los convencionalmente usados como grupos protectores de oxígeno. Los ejemplos adecuados de grupos protectores de oxígeno incluyen alcanoilo (tal como acetilo y similares), arilalquilo (tal como bencilo, tolilo, anisilo y similares), alquilsililo (tal como trimetilsililo, t-butildimetilsililo, trietilsililo, y similares). Además, el grupo protector de oxígeno puede formar acétales o sililacetales junto con uno o más grupos hidroxilos adyacentes. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen alquilidenos, tales como isopropilideno, s-butilideno, bencilideno o dialquilsililenos, tales como di-ter-butilsilileno.

El compuesto de Fórmula (LVI) se reduce de acuerdo con métodos conocidos, puro o en un solvente convenientemente seleccionado, para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LVII). Un experto en la materia también reconocerá que la reacción puede llevarse a cabo a bajas temperaturas, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Preferentemente, la reducción se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 40 °C, con mayor preferencia, que varia de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LVII).

Por ejemplo, se puede reducir el compuesto de Fórmula (LVI) al hacerlo reaccionar con un reactivo convenientemente seleccionado de silanos, tal como trialquisilanos inferiores (por ejemplo, trietilsilano, trüsopropilsilano y similares) o polialquilsilanos (tales como poli(metilhidrosiloxano) y similares) en presencia de un ácido convenientemente seleccionado, tal como un ácido de Lewis convenientemente seleccionado (por ejemplo, complejo de éter dietílico-trifluoro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares) o ácidos orgánicos convenientemente seleccionados (tales como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico y similares) en un solvente convenientemente seleccionado, tal como acetonitrilo, diclorometano, una mezcla de acetonitrilo y diclorometano, y similares.

Alternativamente, se puede reducir el compuesto de Fórmula (LVI) al hacerlo reaccionar con un reactivo convenientemente seleccionado de boranos, tal como un complejo de borano convenientemente seleccionado (por ejemplo, borano-tetrahidrofurano, piridina-borano, borano-sulfuro de dimetilo, t-butilamina-borano, borano-morfolina, y similares) o un borohidruro convenientemente seleccionado (tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares) en presencia de un ácido convenientemente seleccionado, tal como un ácido de Lewis convenientemente seleccionado (por ejemplo, complejo de éter dietílico-trifluoro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares) o ácidos orgánicos convenientemente seleccionados (tales como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico y similares), puro o en un solvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares.

Alternativamente, se puede reducir el compuesto de Fórmula (LVI) en condiciones de reducción catalítica mediante el uso de un catalizador de paladio convenientemente seleccionado, tal como paladio-carbón, hidróxido de paladio y similares, en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de un agente reductor convenientemente seleccionado (tal como formato de amonio, ácido fórmico y similares) en un solvente convenientemente adecuado, tal como ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético y similares), un alcohol (tal como metanol y etanol, y similares) o un éster (tal como acetato de etilo y similares).

Preferentemente, el compuesto de Fórmula (LVI) se reduce al hacerlo reaccionar con un reactivo convenientemente seleccionado de silanos, con mayor preferencia, trietilsilano, en presencia de un ácido convenientemente seleccionado, con mayor preferencia, un ácido de Lewis, con mayor preferencia, eterato de trifluoruro de boro, en un solvente adecuadamente seleccionado, con mayor preferencia, en acetonitrilo.

El compuesto de Fórmula (LVI) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (??'). Más específicamente, el compuesto de Fórmula (LVI) se somete a una reacción para eliminar los grupos protectores de oxígeno por reducción, hidrólisis, tratamiento ácido o tratamiento con fluoruros. Un experto en la materia comprenderá que la reacción de desprotección puede llevarse a cabo a bajas temperaturas, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Preferentemente, la reacción de desprotección se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 150 °C, con mayor preferencia, que varía de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C.

En un ejemplo, el compuesto de Fórmula (LVI) se desprotege al someterlo a una reacción con una base convenientemente seleccionada, tal como un hidróxido de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares), o un alcóxido de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares) en un solvente convenientemente seleccionado, tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares), alcohol (tal como metanol, etanol y similares), agua o una mezcla de estos solventes.

En otro ejemplo, el compuesto de Fórmula (LVI) se desprotege al someterlo a una reacción con un ácido convenientemente seleccionado, tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético y similares, en un solvente convenientemente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol y similares.

En otro ejemplo, el compuesto de Fórmula (LVI) se desprotege al someterlo a una reacción con un reactivo convenientemente seleccionado de fluoruros, tal como fluoruro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno-piridina, fluoruro de tetrabutilamonio y similares, en un solvente convenientemente seleccionado, tal como ácido acético, un alcohol, tal como metanol o etanol, acetonitrilo, o un éter, tal como tetrahidrofurano.

En una modalidad de la presente invención, los grupos protectores R3 en el compuesto de Fórmula (LVI) son, cada uno, bencilo.

Cuando en el compuesto de Fórmula (LVI), los grupos protectores son, cada uno, bencilo, el compuesto de Fórmula (LVI) se desprotege mediante (a) reducción catalítica usando un catalizador metálico convenientemente seleccionado (tal como paladio-carbón, hidróxido de paladio, óxido de platino, rodio-carbón y similares) bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente convenientemente seleccionado (tal como ácido acético, metanol, etanol, acetato de etilo y similares); (b) la reacción con un agente desalquilante convenientemente seleccionado, tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro · sulfuro de dimetilo, o yodotrimetilsilano en un solvente convenientemente seleccionado (tal como acetonitrilo, diclorometano y similares); o (c) la reacción con un alquiltiol inferior convenientemente seleccionado, tal como etanetiol, en presencia de un ácido de Lewis convenientemente seleccionado (por ejemplo, complejo de éter dietílico-trifluoruro de boro, y similares) en un solvente convenientemente seleccionado (tal como diclorometano y similares).

En una modalidad de la presente invención, R1 es trimetilsililo, R2 es metilo, etilo o isopropilo, y R3 es acetilo.

Los compuestos de Fórmula (L) son compuestos conocidos o compuestos preparados de acuerdo con métodos conocidos. En un ejemplo, los compuestos de Fórmula (L) se pueden preparar como se describe en el Esquema 7 a continuación.

Esquema 7 Por consiguiente, un compuesto de Fórmula convenientemente sustituido (LX), en donde Xa es bromo o yodo, un compuesto conocido o preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un haluro de alquilmagnesio convenientemente seleccionado, tal como cloruro de alquilmagnesio, por ejemplo, cloruro de metilmagnesio, cloruro de i-propilmagnesio, cloruro de s- butilmagnesio y similares; un bromuro de alquilmagnesio, tal como bromuro de metilmagnesio, bromuro de i-propilmagnesio, bromuro de s-butilmagnesio y similares; o un yoduro de alquilmagnesio, tal como cloruro de metilmagnesio, cloruro de i-propilmagnesio, cloruro de s-butilmagnesio y similares; o con un reactivo convenientemente seleccionado de cloruro de alquilmagnesio / cloruro de litio, tal como cloruro de i-propilmagnesio / cloruro de litio, cloruro de s-butilmagnesio / cloruro de litio y similares, en donde el cloruro de i-propilmagnesio / cloruro de litio se usa para la preparación de los compuestos de Fórmula (L), en donde Xo es CI-LiCI, en donde el cloruro de i-propilmagnesio / cloruro de litio está presente, preferentemente, en una cantidad que varía de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.6 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad que varía de aproximadamente 1.05 a aproximadamente 1.10 equivalentes molares; en un solvente convenientemente seleccionado (que no desestabilice la reacción), tal como un éter convenientemente seleccionado, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares, para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (L).

Un experto en la materia comprenderá que el compuesto de Fórmula (LX) puede hacerse reaccionar para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (L) en condiciones de baja temperatura, temperatura ambiente o temperatura elevada. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 40 °C, preferentemente, que varía de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C.

Los compuestos de Fórmula (Ll) son compuestos conocidos o preparados de acuerdo con métodos conocidos. En un ejemplo, los compuestos de Fórmula (Ll) se pueden preparar como se describe en el Esquema 8 a continuación.

Esquema 8 Por consiguiente, un compuesto de Fórmula (LX) convenientemente sustituido, en donde Xa es bromo o yodo, un compuesto conocido o preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un cloruro de litio/dialquilmagnesio convenientemente seleccionado, tal como cloruro de di(i-propil)magnesio/cloruro de litio, cloruro de di(s-butil)magnesio/cloruro de litio y similares, en un solvente convenientemente seleccionado.

Un experto en la materia comprenderá que los compuestos de Fórmula (L) y los compuestos de Fórmula (Ll), preparados como se describió anteriormente, pueden usarse sin purificación adicional.

Los compuestos de Fórmula (LX) son compuestos conocidos o preparados de acuerdo con métodos conocidos. En un ejemplo, los compuestos de Fórmula (LX) se pueden preparar como se describe en el Esquema 9 a continuación.

Esquema 9 Por consiguiente, un compuesto de Fórmula (LXI) convenientemente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado con métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (LXI l) convenientemente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado con métodos conocidos en condiciones de acilación para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LXI II).

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (LXI) se hace reaccionar con un reactivo halogenante convenientemente seleccionado, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares; opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de un activador convenientemente seleccionado (tal como dimetilformamida y similares), puro o en un solvente convenientemente seleccionado, tal como un hidrocarburo halogenado convenientemente seleccionado, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tetracloruro de carbono y similares, a baja temperatura, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, seguido de la reacción con el compuesto de Fórmula (LXIII).

En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (LXI) se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula convenientemente sustituido (LXM) en presencia de un ácido de Lewis convenientemente seleccionado, tal como AICI3, TiCI4, FeCI3 y similares, de acuerdo con los métodos conocidos de acilación de Friedel-Craft, en un solvente convenientemente seleccionado, tal como un hidrocarburo (por ejemplo, n-pentano, n-hexano, c-hexano, n- heptano y similares), un éter (tal como éter dietílico, tet ra h id rotura no y similares), un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, tetracloruro de carbono y similares), un éster (tal como acetato de etilo, acetato de metilo y similares), o una mezcla de estos solventes a baja temperatura, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.

El compuesto de Fórmula (LXIII) se reduce mediante la reacción con un agente reductor convenientemente seleccionado de acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LXa).

El compuesto de Fórmula (LXIII) se puede reducir mediante la reacción con un reactivo convenientemente seleccionado de silanos, tales como trialquisilanos inferiores (por ejemplo, trietilsilano, triisopropilsilano y similares) o polialquilsilanos (por ejemplo, poli(metilhidrosilano) y similares) en presencia de un ácido convenientemente seleccionado, tal como un ácido de Lewis convenientemente seleccionado (por ejemplo, complejo de éter dietílico-trifluoro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares), o ácidos orgánicos convenientemente seleccionados (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico y similares) en un solvente convenientemente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, una mezcla de acetonitrilo y diclorometano, y similares.

Alternativamente, el compuesto de Fórmula (LXIII) se puede reducir mediante la reacción con un reactivo convenientemente seleccionado de boranos, tal como un complejo de borano convenientemente seleccionado (por ejemplo, borano-tetrahidrofurano, piridina-borano, borano - sulfuro de dimetilo y t-butilamina-borano, borano-morfolina y similares), o un borohidruro convenientemente seleccionado (por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares) en presencia de un ácido convenientemente seleccionado, tal como un ácido de Lewis convenientemente seleccionado (por ejemplo, complejo de éter dietilico-trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, y similares), o ácidos orgánicos convenientemente seleccionados (tales como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico y similares); puro o en un solvente adecuado, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares.

Alternativamente, el compuesto de Fórmula (LXIII) se puede reducir en condiciones de reducción catalítica usando un catalizador de paladio convenientemente seleccionado, tal como paladio-carbón, hidróxido de paladio y similares, en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de un agente reductor convenientemente seleccionado (tal como formato de amonio, ácido fórmico y similares) en un solvente adecuado, tal como un ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético) y similares, un alcohol (tal como metanol, etanol y similares), o un éster (tal como acetato de etilo y similares).

Opcionalmente, el compuesto de Fórmula (LXa) también puede hacerse reaccionar con un reactivo yodurante convenientemente seleccionado, tal como un yoduro de metales alcalinos, por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares, en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un solvente convenientemente seleccionado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tetracloruro de carbono y similares, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura que varía de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C, para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LXb). (Véase, por ejemplo, Klapars, A. y otros, "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc, (2002), 124(50), pág. 14844-14845).

Los compuestos de Fórmula (LXII) son compuestos conocidos o preparados de acuerdo con métodos conocidos. En un ejemplo, los compuestos de Fórmula (LXII) se pueden preparar como se describe en el Esquema 10 a continuación.

(LXI ) (LXII) Esquema 10 Por consiguiente, 2-bromotiofeno, un compuesto conocido, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula convenientemente sustituido (LXIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de paladio convenientemente seleccionado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), acetato de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) con diclorometano, t s(dibencilidenoacetona)d¡paladio(0) - aducto de cloroformo, cloruro de paladio (II) y similares en presencia de una base convenientemente seleccionada, tal como un carbonato de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares), un fosfato de metales alcalinos (tal como fosfato tribásico de potasio, fosfato de sodio, fosfato de sodio hidrogenado y similares), una base orgánica (por ejemplo, A/,A/-diisopropiletilamina, y similares) o un fluoruro de metales alcalinos (por ejemplo, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio y similares); opcionalmente, en presencia de un ligando convenientemente seleccionado, tal como triciclohexilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, y similares; opcionalmente en presencia de un aditivo convenientemente seleccionado, por ejemplo, yoduro de cobre(l) y similares; en un solvente convenientemente seleccionado, tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno y similares), un éter (tal como tetra h id rotura no, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona y similares), un alcohol (por ejemplo, metanol, alcohol etílico, 2-propanol, y similares), agua, o una mezcla de estos solventes a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura que varía de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, que varía de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 150 °C para producir el compuesto de Fórmula correspondiente (LXII).

Un experto en la materia comprenderá que otros compuestos y/o reactivos de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente de acuerdo con métodos convencionales muy conocidos para aquellos con experiencia en la materia.

La presente invención comprende, además, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente descripción, con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente descripción como ingrediente activo se pueden preparar al mezclar completamente el compuesto o los compuestos con un portador farmacéutico, de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos. El portador puede tener una gran variedad de formas, según la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, portadores adecuados y aditivos, se incluye agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores adecuados y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral el portador consiste, generalmente, de agua estéril y otros ingredientes se pueden agregar para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar con el uso de portadores acuosos junto con aditivos adecuados.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención se mezcla a fondo uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos; tal portador puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral, así como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. De esta forma, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y suspensiones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y lo similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, tabletas, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos y aditivos incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes granuladores aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores, y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en tal caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o tener una capa entérica y ser revestidas mediante técnicas normales. Para parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, pero pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en tal caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente, contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, y similares, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis efectiva tal como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, por cada dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, una cápsula, un polvo, una inyección, un supositorio, una cucharada y similares, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo comprendido dentro de esos límites, y pueden suministrarse en una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo comprendido dentro de esos límites, preferentemente, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo comprendido dentro de esos límites. Sin embargo, las dosis pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que va a ser tratada y el compuesto que se va a emplear. El uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica puede emplearse.

Preferentemente, estas composiciones tienen la forma de unidades de dosificación tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o rociadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar tabletas, tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Cuando se dice que estas composiciones de formulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas dosificadas igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o de otra forma prepararse para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, el último en forma de un sobre por sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto por el duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de material para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención son por administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de nuez de coco o aceite de cacahuete, asi como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilo-pirrolidona o gelatina.

Los métodos de tratamiento descritos en la presente invención también se pueden aplicar con una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos, según se describe en la presente descripción, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo comprendido dentro de esos límites, preferentemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo comprendido dentro de esos límites, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes necesarios y farmacéuticamente inertes que comprenden, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos, cápsulas (que incluyen, individualmente, una formulación de liberación inmediata, liberación gradual y liberación sostenida), granulos y polvos, y las formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones emulsiones y suspensiones estériles.

De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía de parches transdérmicos para la piel, conocidos por aquellas personas con conocimiento común en la materia. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.

Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de droga activa puede combinarse con un portador inerte oral, farmacéuticamente aceptable, no tóxico y adecuado, tal como etanol, glicerina, agua, y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitarse a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorante de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, pero no se limitan a, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.

Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados adecuados, tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa, y similares. Para administración parenteral son convenientes las suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados.

Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente como ingrediente activo se mezcla completamente con un portador farmacéutico, de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Dicho portador puede tener una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la materia. Las descripciones de algunos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.

Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosa e Forms: Tablets, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editada por Avis y otros; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, editada por Lieberman y otros; publicada por Marcel Dekker, Inc.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la materia siempre que se requiera el tratamiento de trastornos, según se describe en la presente.

Las dosis óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la materia y variará con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, que incluyen edad, peso, dieta y hora de administración del paciente, resultarán en la necesidad de ajusfar la dosis.

Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, tanto las pruebas in vivo e in vitro, usando modelos celulares y/o animales adecuados conocidos y generalmente aceptados, son predictivas de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno diario.

Una persona con experiencia en la materia reconocerá, además, que las pruebas clínicas humanas, que incluyen pruebas de eficacia, intervalo de dosis, primero en humanos, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo a métodos conocidos en las técnicas clínicas y médicas.

Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se pretende que sean limitantes, ni deben interpretarse como limitantes de cualquier manera de la invención que se expone en las siguientes reivindicaciones.

En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. El experto en la materia comprenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto fue aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares. A menos que se indique de cualquier otro modo, la identidad y/o pureza de los productos preparados en los Ejemplos 1 a 6 se determinó con una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés).

Ejemplo 1 : éster de ácido acético de 3(R),4(S),5(R)-triacetoxi-6-{3-f5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil1-4-metil-fenil)-6-hidroxi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetilo Etapa A: Preparación del reactivo de Grignard Se agitó 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbenc¡l)-tiofeno (122.48 g; 0.3 mol) en tolueno (0.75 L/mol) a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta -10 °C. A la mezcla resultante se agregó, a través de un embudo de adición, bajo argón, en aproximadamente 45 minutos a una temperatura de -5 °C a -7 °C, sec-butilo MgC iCI (aproximadamente 15 % en THF; 269.70 g; 0.36 mol), y la solución resultante de color verde oscuro se agitó durante una (1 ) hora a una temperatura entre -5 °C y 0 °C.

Etapa B: Se diluyó 3(R),4(S),5(R)-triacetoxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil éster de ácido acético (aproximadamente 50 % en tolueno, 0.39 mol) con THF (0.25 Umol), y la mezcla resultante se enfrió hasta -35 °C. Después se agregó a la mezcla, con una jeringa/embudo de adición bajo argón, en aproximadamente una (1) hora a una temperatura menor que aproximadamente -35 °C, la solución preparada anteriormente en el ETAPA A. Después de agitar durante 15 minutos a -35 °C, se agregó una mezcla de ácido acético (23 mi) y agua (225 mi) en aproximadamente 5 minutos. Posteriormente, se dejó calentar la mezcla resultante hasta 25 °C. Se separaron las capas de la mezcla bifásica resultante, y la capa orgánica superior se lavó dos veces con agua (100 mi). Seguidamente, se concentró la capa orgánica al eliminar por destilación el solvente para producir un residuo. Al residuo se agregó acetronitrilo (420 mi), y la mezcla resultante se lavó con metilciclohexano (300 mi). La mezcla resultante comprendió dos capas orgánicas que se separaron rápidamente. La solución de acetronitrilo, que contiene el compuesto base, se usó luego en la próxima etapa sin purificación adicional ni aislamiento del compuesto base.

Ejemplo 2: éster de ácido acético de 3(R),4(R),5(S)-triacetoxi-6(S)-(3-f5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmet¡n-4-metil-fenil)-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetilo Se adicionó trietilsilano (87.2 g, 0.75 mol) a una solución de acetonitrilo que contiene 3(R), 4(S),5(R)-triacetoxi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroxi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetiléster de ácido acético (preparado como en el Ejemplo 1 anterior, 0.30 mol), y la solución resultante de color pardusco se enfrió hasta 2 °C. Después se agregó eterato de trifluoruro de boro (46.84 g; 0.33 mol) en aproximadamente 30 minutos, con una jeringa, y la mezcla resultante se agitó en un baño de agua helada durante una (1) hora. A la mezcla resultante se agregó 10 % p/p de Na2CO3 acuoso (330 mi), a través de un embudo de adición, en aproximadamente 20 minutos. Se calentó la mezcla resultante hasta que se observó una disolución completa a aproximadamente 45 °C. Se separaron las capas de la mezcla de tres capas resultante, la capa orgánica central se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación durante 16 horas, tiempo durante el cual se observó cristalización. Seguidamente, se enfrió la mezcla resultante en un baño de hielo hasta 2 °C y se agitó durante otras 4 horas. Se filtró el precipitado, se lavó una vez con metanol (75 mi) y luego por segunda vez con metanol (30 mi). El precipitado blancuzco resultante se secó a 50 °C, al vacío, para obtener el compuesto base.

Ejemplo 3: éster de ácido acético de 3(R),4(S),5(R)-triacetoxi-6-{3-f5-(4-fluoro- fenil)-tiofen-2-ilmetin-4-metil-fenil)-6-hidroxi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetilo Etapa A: Preparación del reactivo de Grignard Se preparó una solución acuosa de 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbencil)-tiofeno (204.14 g; 0.5 mol) en tolueno (0.3 L/mol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se enfrió hasta 2 °C. Se agregó sec-butilo MgCI'LiCI (aproximadamente 15 % en THF; 1.2 mol/mol-puro LR) a través de un embudo de adición en el lapso de una (1) hora a 2-5 C. La solución resultante de color marrón oscuro se agitó durante dos horas a 2 C.

Etapa B: Se diluyó 3(R),4(S),5(R)-triacetoxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil éster de ácido acético (aproximadamente 50 % en tolueno, 0.65 mol) con THF (0.2 l/mol), y la mezcla resultante se enfrió hasta -40 °C. A la mezcla se agregó luego a través de una jeringa, en el lapso de 1/2 hora y a una temperatura de -35 ° a -40 °C, la mezcla preparada anteriormente en el ETAPA A. La mezcla resultante se enfrió hasta -40 °C y se agitó durante 30 minutos. Seguidamente, se agregó una mezcla de HCI (59.8 mi) en agua (100 mi) a -40 °C en un lapso de 10 minutos. Se calentó la mezcla resultante durante 15 minutos a 20 °C y luego se diluyó aún más con agua (150 mi). Se separó la mezcla bifásica resultante y se agregó tolueno (100 mi) a la capa orgánica. Seguidamente, la capa orgánica se lavó con agua (250 mi), se separaron las capas y la capa orgánica se concentró en un rotavapor, con una presión mínima de 5 kPa (50 mbar) y 70 °C, para producir el compuesto base como residuo (que se usó en la próxima etapa de síntesis sin purificación adicional).

Se disolvió una muestra del compuesto preparado en cloroformo deuterizado y se registraron los espectros de RMN de 1 H y 13C. Se usó un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE-400 MHz, equipado con una sonda BBO de alta resolución de 5 mm, 400 MHz, con gradientes en el eje Z y que ejecuta el programa TOPSPIN 2.0 para recolectar los espectros unidimensionales de protón y carbono.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.82 (s, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.13 (br. s., 1 H) 4.11 (d, J=3.02 Hz, 2 H) 4.19 (dd, J=12.34, 2.52 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.34, 4.28 Hz, 1 H) 4.38 - 4.43 (m, 1 H) 5.08 (d, J=9.82 Hz, 1 H) 5.27 (t, J=9.82 Hz, 1 H) 5.59 (t, J=9.82 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=7.81 , 2.01 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.44 -7.48 (m, 2 H) 3C NMR (101 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 19.23 (s, 1 C) 20.35 (s, 1 C) 20.59 (s, 1 C) 20.61 (s, 1 C) 20.73 (s, 1 C) 34.11 (s, 1 C) 62.24 (s, 1 C) 68.64 (s, 1 C) 68.80 (s, 1 C) 71.60 (s, 1 C) 73.59 (s, 1 C) 97.1 1 (s, 1 C) 1 15.70 (d, J=22.01 Hz, 2 C) 122.65 (s, 1 C) 124.12 (s, 1 C) 125.90 (s, 1 C) 126.73 (s, 1 C) 127.06 (d, =8.07 Hz, 2 C) 130.66 (s, 1 C) 130.72 (s, 1 C) 137.68 (s, 1 C) 137.80 (s, 1 C) 138.08 (s, 1 C) 141.62 (s, 1 C) 142.95 (s, 1 C) 162.08 (d, J=246.49 Hz, 1 C) 168.96 (s, 1 C) 169.61 (s, 1 C) 170.16 (s, 1 C) 170.82 (s, 1 C) Ejemplo 4: éster de ácido acético de 3(R).4(R),5(S)-triacetoxi-6(SH3-[5-(4-fluoro-fenil)-t¡ofen-2-ilmetill-4-metil-fenil)-tetrahidro-piran-2(R)-¡lmetilo Se adicionó trietilsilano (132.27 g, 1.14 mol) a una solución de acetonitrilo que contiene 3(R), 4(S), 5(R)-triacetoxi-6-{3-[5-(4-flúoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidrox¡-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil éster de ácido acético (preparado como en el Ejemplo 3 anterior, 0.455 mol), y la solución resultante se agitó a 22 °C. Se agregó un complejo de trifluoruro de boro-THF (76.39 g; 0.55 mol) a través de un embudo de adición durante aproximadamente 3 minutos para producir una mezcla homogénea de color marrón oscuro. Seguidamente, la mezcla se calentó hasta 40 °C, se agitó enérgicamente a 40 °C durante 2.5 horas y luego se enfrió hasta 20 °C. A la mezcla resultante se agregó metanol (910 mi) en un lapso de 15 minutos, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 0.5 horas. Se agregó hidróxido de amonio acuoso (31.8 mi) a la mezcla resultante (a < 20 °C, con un pH de 7.2) y luego se agitó durante 16 horas a 20 °C. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con metanol (3 X 114 mi), y se secó al vacio a 60 °C para producir el compuesto base como un sólido.

Se disolvió una muestra del compuesto preparado en DMSO deuterizado y se registraron los espectros de RMN de 1 H y 13C. Se usó un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE-400 MHz, equipado con una sonda Bruker de alta resolución de 5 mm BBO CPDUL para 1 H/2H-13C con gradientes en el eje Z y que ejecuta el programa XWIN-NMR 3.5.6 para recolectar los espectros unidimensionales de protón y carbono.

H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (s, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 4.10 - 4.16 (m, 3 H) 4.65 (d, J=9.82 Hz, 1 H) 4.98 (t, J=9.63 Hz, 1 H) 5.06 (t, J=9.63 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.63 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.40 Hz, 1 H) 7.17 (s, 3 H) 7.20 (t, J=8.69 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.50, 5.48 Hz, 2 H) 3C NMR (151 MHz, DMSO-d6) d ppm 18.81 (s, 1 C) 20.12 (s, 1 C) 20.30 (s, 1 C) 20.42 (s, 1 C) 20.52 (s, 1 C) 33.14 (s, 1 C) 62.34 (s, 1 C) 68.48 (s, 1 C) 72.37 (s, 1 C) 73.44 (s, 1 C) 74.54 (s, 1 C) 77.90 (s, 1 C) 115.91 (d, J=20.86 Hz, 2 C) 123.42 (s, 1 C) 125.37 (s, 1 C) 126.41 (s, 1 C) 126.89 (d, J=8.78 Hz, 2 C) 128.40 (s, 1 C) 130.29 (s, 1 C) 130.48 (d, =3.29 Hz, 1 C) 134.76 (s, 1 C) 136.21 (s, 1 C) 137.97 (s, 1 C) 140.36 (s, 1 C) 143.32 (s, 1 C) 161.39 (d, J=244.80 Hz, 1 C) 168.42 (s, 1 C) 169.40 (s, 1 C) 169.62 (s, 1 C) 170.08 (s, 1 C) Punto de fusión = 161.8 °C Ejemplo 5: 2(S)-(3-f5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetin-4-metil-fenil)-6(R)-hidroximetil-tetrahidro-piran-3(R),4(R),5(S)-triol A un matraz de 3 cuellos y fondo redondo se adicionó metanol (244.80 ml, 3 L/mol-puro-LR), metóxido de sodio (15.31 mi, 81.60 mmol) y 3(R),4(R),5(S)-triacetoxi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil éster de ácido acético (preparado como, por ejemplo, en el Ejemplo 4 anterior; 49.99 g, 81.60 mmol) y la mezcla espesa y homogénea resultante se agitó a 20-25 °C durante 1 hora. Después, la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo, se destilaron aproximadamente 82 mi de solvente y, después, se enfrió a 2 °C durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le adicionó ácido acético (4.68 mi, 81.60 mmol). Después, se adicionó agua (114 mi) con enfriamiento, durante aproximadamente 15 minutos, y la mezcla resultante se calentó a 22 °C. La mezcla resultante se sembró con material preparado previamente (300 mg), después se agitó a 22 °C durante 19 horas. Se adicionó agua adicional (49 mi) durante 2.5 horas (a una relación metanol: agua de 50:50), la mezcla resultante se enfrió a 0 °C durante 15 minutos, después se agitó a 0 °C durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró, se lavó el sólido con una mezcla 50:50 de metanol: agua (20 mi en total), después se secó a 50 °C bajo vacío durante 18 horas, para obtener el compuesto del título como un sólido.

Ejemplo 6: Recristalización de 2(S)-)3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-¡lmet¡n-4-metil-fen¡l)-6(R)-hidroximetil-tetrahidro-piran-3(R),4(R),5(S)-triol A un matraz de 3 cuellos y fondo redondo se adicionó 2(s)-{3-[5- (4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6(R)-hidroximetil-tetrahidro-piran-3(R),4(R),5(S)-triol (25.0 g; 55.15 mmol), acetato de isopropilo (también conocido como éster de 1-metiletil del ácido acético; 110 mi) y agua (1.25 mi; 69.39 mmol), y la mezcla resultante se calentó hasta 65 °C. A la mezcla resultante se agregó luego carbón vegetal (1 NORIT A SUPRA®, 0.5 g), y la mezcla se agitó a 60-65 °C durante 15 minutos. Se filtró el carbón vegetal y luego se lavó con acetato de isopropilo (15 mi). Se enfrió el filtrado hasta 50 °C, se sembró con el material previamente preparado (0.25 g), y luego se agitó a 50 °C durante 4 horas. Seguidamente, se enfrió la mezcla resultante hasta 0 °C en 12 horas y después se agitó a 0 °C durante dos horas. Se filtró la suspensión resultante, se lavaron los sólidos con acetato de isopropilo y luego se secaron a 50 °C, al vacío, para producir el compuesto base como un sólido.

Se disolvió una muestra del compuesto preparado en DMSO deuterizado y se registraron los espectros 1H NMR y 13C NMR. Se usó un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE-600 MHz equipado con una sonda Bruker de alta resolución de 5 mm CPDUL para 1 H/2H-13C con gradientes en el eje Z y que ejecuta el programa XWIN-NMR 3.5.6. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.27 (s, 3 H) 3.14 - 3.17 (m, 1 H) 3.17 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.97 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.44 (t, J=6.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=4.91 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.69 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.40 Hz, 1 H) 7.57 -7.61 (m, 2 H) 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) d ppm 18.81 (s, 1 C) 33.44 (s, 1 C) 61.43 (s, 1 C) 70.42 (s, 1 C) 74.67 (s, 1 C) 78.48 (s, 1 C) 81.21 (s, 1 C) 81.32 (s, 1 C) 1 15.88 (d, J=21.96 Hz, 2 C) 123.39 (s, 1 C) 126.25 (s, 1 C) 126.36 (s, 1 C) 126.95 (d, J=7.68 Hz, 2 C) 129.06 (s, 1 C) 129.65 (s, 1 C) 130.52 (d, =3.29 Hz, 1 C) 134.93 (s, 1 C) 137.36 (s, 1 C) 138.24 (s, 1 C) 140.22 (s, 1 C) 143.63 (s, 1 C) 161.37 (d, J=243.70 Hz, 1 C) Ejemplo 7: éster del ácido acético de 3(R),4(R),5(S)-triacetoxi-6(S)-(3-[5-(4- fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetill-4-metil-fenil)-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetilo En una atmósfera de nitrógeno, se enfrió acetronitrilo (1 12.50 mi; 88.12 g) hasta 2 °C. Se adicionó tricloruro de aluminio (13.33 g) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, enfriándose a 15 °C. Se adicionó ((CH3)2SiH)20 (22.13 mi, 16379 g) en una porción a 15 °C y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Después, a la mezcla se le adicionó, a 15 °C en aproximadamente 3 horas, 3(R),4(S),5(R)-triacetoxi-6-{3- [5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroxi-tetrahidro-piran-2(R)- ilmetil éster de ácido acético (1.0 equiv.; 146.46 MI (145.26 g, 54.10 % p/p en acetonitrilo)). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 15 minutos y luego se calentó a 45 °C en aproximadamente 30 minutos. Se agregó 4-metil-2-pentanona (32.92 mi; 26.29 g) a la mezcla resultante en aproximadamente 15 minutos, que después se dejó calentar hasta 50 °C y se agitó a 50 °C durante una (1) hora. Se agregó NH4CI acuoso a través de un embudo de adición, y la mezcla resultante se calentó hasta 65 °C en aproximadamente 15 minutos y después se agitó a 65 °C durante 15 minutos. Se separaron las capas resultantes, con la capa incolora entre las capas orgánica y acuosa mantenida con la capa orgánica superior. La capa orgánica se lavó a 65 °C con una solución de cloruro de amonio (3.21 g) en agua (20.00 mi), y las tres capas resultantes se separaron. La capa orgánica se calentó a 65 °C durante aproximadamente 15 minutos, se enfrió a 55 °C durante 15 minutos, después se sembró con 3(R),4(R),5(S)-triacetoxi-6(S)-{3- [5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil éster de ácido acético (1.15 g). Se agitó la mezcla resultante a 55 °C durante 6 horas, se enfrió en aproximadamente 15 horas hasta 1 °C y luego se agitó a 1 °C durante 5 horas. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con metanol (2X, 46.88 mi) y luego se secó al vacio a 60 °C para producir el compuesto base como un sólido.

Ejemplo 8: 2-(4-fluorofenil)-5-(5-vodo-2-metilbencil)tiofeno I Las siguientes reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de argón.

Etapa A: 4-fluoro-fenilmagnesio bromuro Se agregó 2-Me-THF (80 mi; 0.1 L/mol) al Mg (19.44 g; 0.8 mol), y la mezcla resultante se agitó lentamente. Se disolvió 1-Bromo-4-fluoro-benceno (142.8 g; 0.816 mol) en 2-Me-THF (200 mi; 0.25 L/mol) y se agregaron 25 mi de esta solución a la mezcla de Mg. Se calentó la mezcla resultante a aproximadamente 43 °C, se agregó el resto de la solución de 1-bromo-4-fluorobenceno en aproximadamente 40 minutos mientras se mantenía la mezcla a temperatura de reflujo. Se enjuagó el embudo de adición usado para agregar el 1-bromo-4-fluorobenceno con 2-met¡l-THF (40 mi) y se agregó el enjuague. Se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante una (1 ) hora, luego se enfrió hasta 20 °C para producir una solución de un color marrón verdoso que contiene 4-fluoro-fenilmagnesio bromuro.

Etapa B: 2-(4-fluorofenil)tiofeno Se disolvió 2-bromotiofeno (130.4 g; 0.8 mol) en 2-Me-THF (240 mi; 0.3 L/mol), y la mezcla resultante se enfrió hasta 2 °C. Se agregó NiCI2(dppe) (2.1 1 g; 4.0 mmol) seguido de la adición, en aproximadamente 40 minutos a 30 °C, de la solución de 4-fluoro-fenilmagnesio bromuro preparada como en el ETAPA A anterior para producir una solución de color rojo oscuro. Después, la solución se agitó a 22 °C durante 1.5 horas. Se agregó una solución de ácido acético (91.7 mi; 1.6 mol) en agua (240 mi; 0.3 L/mol), y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 15 minutos. Se separaron las capas resultantes, se lavó la capa orgánica con agua (80 mi; 0.1 L/mol), luego se concentró al vacío a 75 °C para producir 2-(4-fluorofenil)tiofeno como un aceite de color marrón.

Etapa C: 2-(4-fluorofenil)-5-(5-vodo-2-met¡lbencil)tiofeno Se agregó DCM (350 mi; 1 L/mol) a 91.7 g de ácido 5-yodo-2-metilbenzoico (91 .7 g; 0.35 mol), y la mezcla heterogénea resultante se agitó a 22 °C. A la mezcla resultante se agregó luego cloruro de tionilo (42.5 g; 0.35 mol) a través de un embudo de adición. Se calentó lentamente la mezcla resultante a temperatura de reflujo (tiempo durante el cual la mezcla se convirtió en una solución incolora y se observó la evolución de gas), luego se agitó durante una (1) hora y después se enfrió hasta 2 °C. Se agregaron gránulos de cloruro de aluminio (56.0 g; 0.42 mol) a la mezcla resultante, que luego se agitó durante 15 minutos a 2 °C. Se agregó una solución de 2-(4-fluorofenil)tiofeno (0.35 mol; 89.7 % p/p) en DCM (0.5 L/mol) a través de un embudo de adición en un lapso de 10 minutos, y se dejó que la temperatura se elevara hasta 20 °C durante la adición. Se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 2 horas y luego se enfrió hasta 2 °C. Se agregaron más gránulos de cloruro de aluminio (107.3 g; 0.805 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se agregó acetonitrilo (210 mi; 0.6 L/mol) a través de un embudo de adición en un lapso de 20 minutos a T = 20 °C.

Seguidamente, se agregó tetrametildisiloxano (131.6 g; 0.98 mol) a través de un embudo de adición en 5 minutos. Se calentó lentamente la mezcla resultante hasta la temperatura de reflujo (42 X) y se mantuvo a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar hasta 22 °C y luego se agitó durante 16 horas. Se agregó agua (420 mi; 1.2 L/mol) en un lapso de 30 minutos a T < 35 °C, y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 15 minutos. Se separaron las capas resultantes, la capa orgánica se lavó con agua (70 mi; 0.2 L/mol), y luego se concentró al vacio a 50 °C para producir el compuesto base como un residuo.

Se suspendió el residuo (62.0 g; 0.1 mol, teoréticamente) en una mezcla de acetato de etilo (40 mi) y 2-propanol (50 mi). A la mezcla resultante se agregó carbón vegetal (1.2 g), y esta mezcla se calentó a reflujo y luego se agitó a reflujo durante 15 minutos. Se filtró la mezcla resultante en caliente sobre un auxiliar de filtro, se lavó el filtro con acetato de etilo (10 mi) y el filtrado combinado y los lavados se enfriaron hasta 2 °C en 16 horas, tiempo durante el cual se observó una cristalización espontánea. Se filtró el precipitado, se lavó con 2-propanol (50 mi) y se secó al vacio a 60 °C para producir 2-(4-fluorofenil)-5-(5-yodo-2-metilbencil)tiofeno como un sólido.

Ejemplo 9: 5-(5-(5-bromo-2-clorobencil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina Etapa A: (6-fluoropiridin-3-il)magnesio bromuro En una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 5-bromo-2-fluoropiridina (8.8 g; 50 mmol) en THF seco (50 mi). A la mezcla resultante se agregó luego sec-butilo MgCI'LiCI (15 % en THF, 1.5 equiv.) en aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.

Etapa B: 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina En otro recipiente de reacción, en una atmósfera de nitrógeno, se agregaron NiCI2(dppp) (0.02 equiv.; 0.60 g) y THF (50 mi). Se agregó 2-bromotiofeno (8.1 g, 4.81 mi, 50 mmol, 1 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 2 minutos. A la mezcla resultante se agregó la mezcla preparada en el ETAPA A anterior, en aproximadamente 30 minutos a 0 °C, y luego s.e dejó calentar a la temperatura ambiente con agitación. A la mezcla resultante se agregó luego éter dietilico, después se enfrió hasta 0 °C y se trató con HCI 1 N. La mezcla resultante se extrajo con éter dietilico (3X), se separaron las capas, se secó la capa orgánica sobre MgS04, luego se filtró y se evaporó el filtrado para producir 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina como residuo liquido.

Etapa C: (5-bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2-il)metanona En una atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5.26 g; 22.3 mmol) a una mezcla de DCM (30 mi) y una (1) gota de DMF. A la mezcla resultante se agregó luego cloruro de oxalilo (4.26 g, 2.93 mi, 33.5 mmol, 1.5 equiv.), que después se agitó durante dos horas. Se evaporó la mezcla resultante hasta obtener un residuo. Se agregó DCM (30 mi) al residuo y se evaporó la mezcla. Esta adición de DCM se repitió dos veces. Al residuo resultante, se agregó luego por goteo AICI3 (3.6 g, 1.2 equiv.) en DCM (40 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se desactivó con agua, se separaron las capas resultantes y se extrajo la capa acuosa con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con K2CO3, luego se secaron sobre MgS04, filtraron y evaporaron para producir (5-bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropir¡din-3-il)tiofen-2-il)metanona como residuo.

Etapa D: 5-(5-(5-bromo-2-clorobencil)tiofen-2-il)-2-fluoropirid¡na En una atmósfera de nitrógeno, se disolvió (5-bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropirid¡n-3-il)tiofen-2-il)metanona (1.96 g; 4.9 mmol) en DCM (12.5 mi). A la mezcla resultante se agregó luego acetonitrilo (12.5 mi) y Et.3S¡H (2.29 mi, 14.3 mmol, 2.9 equiv ), lo cual produjo la formación de una suspensión de color amarillo. Esta suspensión se enfrió hasta 0 °C para luego tratarse por goteo con BF3«OEt2 (13.8 mmol, 1.75 mi, 2.8 equiv.). Se dejó calentar la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó Na2C03 saturado (6 mi), la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, se separaron las fases resultantes, se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó para obtener un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y luego se trató con metanol, lo que produjo la formación de un precipitado, el cual se filtró para obtener 5-(5-(5-bromo-2-clorobencil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina como sólido.

Ejemplo 10: 2-(4-fluorofenil)tiofeno Se agitó una solución de 2-bromotiofeno (233.0 g; 1.43 mol), ácido 4-fluorofenil borónico (200.0 g; 1.43 mol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (10.0 g; 14.2 mmol) y Na2C03 acuoso (454.5 g, 4.3 mol en 1.5 L de H20) en 1.2-dimetoxietano (2 L) a 75-80 °C (temperatura interna) durante dos horas. Se enfrió la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y luego se agitó toda la noche. Se separó el sólido y se descartó. El líquido se lavó con agua (2 x 500 mi). La capa acuosa combinada se extrajo con éter dietílico (2 x 500 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre NaCI, se concentraron y purificaron usando un matraz de destilación para obtener el compuesto base como un sólido blanco.

Ejemplo 11 (3R,4S.5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6- (hidroximet¡l)-2-metoxitetrah¡dro-2H-piran-3,4,5-triol OH A una solución de 2-(5-yodo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (40.0 g) en THF anhidro (200 mi), se agregó por goteo una solución de /'- cloruro de propilmagnesio / cloruro de litio en THF (14.5 % p/p; 76.4 g) bajo N2 a 0 - 5 °C. Se agitó la mezcla durante una hora a la misma temperatura y luego esta mezcla se agregó por goteo a una solución de 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimetilsilil)-D-glucopirano-1 ,5-lactona (54.9 g; véase la patente de los Estados Unidos núm. 6,515,1 17) en THF anhidro (80 mi) a 0 - 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y se desactivó con una solución de ácido metanosulfónico (11.3 g) en metanol (400 mi) con enfriamiento. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó durante dos horas con enfriamiento y luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se desactivó en una solución de aHC03 (4.12 g) en H20 (400 mi) con enfriamiento. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se adicionó el n-heptano a la mezcla. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con 5 % de solución de NaHC03 acuosa, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró para obtener una solución de metilo 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienilo]metil}-4- metilfenilo)-D-glucopiranosida en acetato de etilo y tolueno (el ensayo produjo 80 % por HPLC; Columna: Simetría C18 4.6 mm x 150 mm; Fase móvil: Fase A, 0.1 % TFA en H20; Fase B, 0.1 % TFA en CH3CN). m/z (APCI), 443 (M+-MeOH).

Ejemplo 12 (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metin-4- metilfen¡l)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato OAc A una solución agitada de metilo 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranosida (peso neto 10.54 g) en tolueno y acetato de etilo, se adicionó N-metilmorfolina (1 1.9 g) y 4-dimetilaminopiridina (217 mg) a temperatura ambiente. Se enfrío la solución hasta 0 °C y se agregó por goteo anhídrido acético (52.7 mi) a una temperatura menor que 15 °C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se desactivó con una solución acuosa al 28 % de NH3 (aproximadamente 31.6 mi) mientras se mantuvo un intervalo de pH de 6 a 7. Se agregó agua a la mezcla y se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar metil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranosida (17.59 g) como un aceite de color amarillo. m/z (APCI) 660 (M++NH4).

Ejemplo 13 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-((5-(4-fluorofen¡l)tiofen-2-¡nmetil)-4- metilfenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato A una solución agitada del compuesto anterior (peso neto de 14.25 g) en acetonitrilo (1 14 mi), se agregó trietilsilano (7.74 g) a temperatura ambiente. Se enfrió la solución hasta 0 °C y se agregó eterato de trifluoruro de boro (9.45 g) por goteo durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 4 horas. La mezcla se desactivó en una solución acuosa al 10 % de K2C03 (156.8 ml) con enfriamiento. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después de la separación, se agregó agua y acetato de etilo a la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en etanol y se evaporó (dos veces). Se agregó etanol al residuo, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 50 °C y luego se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con etanol, después se secó para dar (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil- 1 ,5-anhidro- 1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-met¡lfen¡l)-D-gluc¡tol (11.12 g) como cristales de color blanco. m/z (APCI) 630 (M++NH4); mp. 160-170 °C.

Ejemplo 14 (2S.3R,4R,5S.6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)t¡ofen-2-il)metil)-4-met¡lfenil)-6- (h¡droximet¡l)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol OH Se disolvió (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1 ,5-anhidro-1-(3-{[5-(4- fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (5 g) en metanol (35 mi) y tetrahidrofurano (25 mi) a temperatura ambiente. Se agregó por goteo a la mezcla una solución de hidrato de LiOH (192 mg) en agua (10 mi) durante 30 minutos a 20 - 24 °C. Después de agitar la mezcla durante 19 horas a temperatura ambiente, se evaporó el solvente al vacío. Se dividió el residuo en acetato de etilo (50 mi) y agua (25 mi), se agitó durante 15 minutos, y luego se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró mediante el uso de filtro recubierto previamente con carbón activado y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (1 1.1 mi) a 40 °C, se adicionó agua (241 mi) a la mezcla a la misma temperatura. Se adicionó n-heptano (5.6 mi) a la mezcla a 40 °C, después la mezcla se sembró con una pequeña cantidad de (1 S)- 1 ,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4- metilfenil)-D-glucitol a la misma temperatura. Después de agitar durante una (1 ) hora a 35 °C, se agregó lentamente n-heptano (2.6 mi) a la mezcla. Se enfrió la mezcla resultante. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo/n-heptano, después se secó para dar hemihidrato de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (2.93 g) como cristales de color blanco. m/z (APCI) 462 (M++NH4); mp. 106-107 °C Ejemplo 15 2-(4-fluorofenil)-5-(5-vodo-2-metilbencil)tiofeno Se disolvió 2-(5-bromo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (100 g); (véase Nomura S., y otros, publicación del PCT, patente núm. WO 2005/012326 A1 , publicado el 10 de febrero de 2005) en tolueno (300 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Se agregó a la mezcla a temperatura ambiente, yoduro de sodio (83 g), yoduro de cobre (I) (2.64 g), A/./V-dimetiletilendiamina (2.94 mi) y diglimo (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 36 horas. Se agregó acetato de etilo (300 mi) a la mezcla a 40 °C, y esta mezcla se filtró con un filtro previamente recubierto con carbón activado. El filtrado se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de NH3 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi) y luego se evaporó. El residuo resultante se suspendió en metanol (426 mi) a temperatura de reflujo durante 75 minutos. La suspensión acuosa resultante se enfrió a 25 °C y se agitó durante una hora. El precipitado se filtró y se lavó con metanol, luego se secó a 50 °C al vacío para obtener 2-(5-yodo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (94.9 g) como cristales blancos. m/z (APCI), 409(M++H); mp 109-1 10 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3); d 7.54 (d, JHH = 1.8 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.92 (d, 3JHH = 6.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, 3JHH = 3.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).

Ejemplo 16: 2-(4-fluorofenil)tiofeno A una solución agitada de 2-bromotiofeno (100 g; 613.3 mol) en THF seco (220 mi) a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno, se agregaron Pd(OAc)2 (13.8 mg; 0.06 mmol) y 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (25.3 mg; 0.06 mmol). Después de 5 minutos, se agregó bromuro de 4-fluorofenilmagnesio 1.05 M en THF (613 mi) en un lapso de 6.0 horas (TOF) = 1750. La mezcla resultante se agitó durante una (1 ) hora a 60 °C, luego se enfrió hasta 30 °C y se vertió lentamente en una solución acuosa de HCI 2 M (600 mi) en un baño de hielo. Se agregó DCM (300 mi), y la mezcla resultante se separó y lavó con sal muera (200 mi). Se agregaron MgS04 (20 g) y carbón vegetal activado (10 g) y se agitó la mezcla resultante. Luego, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado para obtener el compuesto base como residuo, que se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 17: Forma de dosis sólida oral - Ejemplo esperado Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto preparado anteriormente, en el Ejemplo 5 o en el Ejemplo 6, se formula con lactosa finamente dividida en cantidad suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes: (1) el anillo A es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterociclico monociclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en donde Y está unido al anillo heterociclico del anillo heterobicíclico fusionado; o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en donde tanto la porción del azúcar X-(azúcar) como la porción - Y-(anillo B) están en el mismo anillo heterociclico del anillo heterobicíclico fusionado y el anillo B es un anillo heterociclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 o 2; siempre y cuando en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), en donde Q° es bromo o yodo, con un complejo de di(Ci.4alquil)magnesio con cloruro de litio o un complejo de C^cloruro de alquilmagnesio con cloruro de litio o un complejo de C- bromuro de alquilmagnesio con cloruro de litio en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XI), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII), en donde Z es un grupo protector de oxígeno; en un solvente orgánico o en la mezcla de éste; a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XIII); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XIII) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (I).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente: hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XIII) con un ácido de Lewis en presencia de un trialquilsilano en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XIV); desproteger el compuesto de Fórmula (XIV) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (I).

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un átomo de carbono; el Anillo A se selecciona del grupo que comprende 4-metilfenilo y 4-clorofenilo; Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A; y el Anillo B se selecciona del grupo que comprende 2-(5-(4-fluorofenil)-tienil) y 2-(5-(6-fluoro-pirid-3-il)-tienilo).

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (X) se hace reaccionar con un complejo de di(C1-4alquil)magnes¡o con cloruro de litio; y en donde el complejo de di(Ci-4alquil)magnesio con cloruro de litio es un complejo de di(sec-butil)magnesio con cloruro de litio para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XI), en donde Q1 es MgCI.

5. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S) o solvato de éste; el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-S), en donde Q° es bromo o yodo, con un complejo de con cloruro de litio o complejo de dicloruro de alquilmagnesio con cloruro de litio o un complejo de de alquilmagnesio con cloruro de litio en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (Xl-S), en donde Q1 es el MgCI o MgBr correspondiente; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xl-S) con un compuesto de Fórmula (Xll-S), en donde Z es un grupo protector de oxígeno, en un solvente orgánico o mezcla de éste a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (Xlll-S); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xlll-S) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (l-S).

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende adicionalmente: hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xlll-S) con un ácido de Lewis en presencia de un reactivo silano en un solvente orgánico o mezcla de éste, a una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XIV-S); desproteger el compuesto de Fórmula (XIV-S) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (l-S).

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el complejo de di(Ci-4alquil)magnesio con cloruro de litio o el complejo de C- Cloruro de alquilmagnesio con cloruro de litio o el complejo de de alquilmagnesio con cloruro de litio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (X-S) se hace reaccionar con el complejo de di(Ci-4alquil)magnesio con cloruro de litio y en donde el complejo de di(C1-4alqu¡l)magnesio con cloruro de litio es un complejo de di(sec-butil)magnesio con cloruro de litio para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (Xl-S), en donde Q es MgCI.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el complejo de di(sec-butil)magnesio con cloruro de litio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que comprende acetilo, bencilo, benzoilo, pivaloilo e isóbutirilo.

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z es acetilo.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (Xll-S) está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque cuando el compuesto de Fórmula (Xl-S) se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula (Xll-S), el compuesto de Fórmula (Xl-S) se agrega a una mezcla del compuesto de Fórmula (Xll-S) en un solvente orgánico o mezcla de éste.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el ácido de Lewis se selecciona del grupo que comprende BF3«OEt2, BF3*THF, cloruro de aluminio, cloruro de zinc y cloruro de hierro, y caracterizado además porque el silano se selecciona del grupo que comprende trietilsilano, triisopropilsilano y tetrametildisiloxano.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el ácido de Lewis es cloruro de aluminio, y en donde el cloruro de aluminio está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el reactivo de silano es tetrametildisiloxano, y en donde el tetrametildisiloxano está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el ácido de Lewis es cloruro de aluminio; en donde el reactivo de silano es tetrametildisiloxano, y en donde la relación molar del cloruro de aluminio con respecto al tetrametildisiloxano es aproximadamente 1 : 1.25.

18. Un proceso para la recristalización de un compuesto de Fórmula (l-S) que comprende ETAPA A: disolver un compuesto de Fórmula (l-S) en un solvente orgánico; ETAPA B: calentar la mezcla de la ETAPA A hasta una temperatura que varía de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C; ETAPA C: agregar agua a la mezcla preparada en la ETAPA B, en donde la cantidad de agua agregada es, preferentemente, una cantidad que varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares; ETAPA D: agregar un antisolvente a la mezcla preparada en la ETAPA C para obtener un precipitado del compuesto de Fórmula (l-S).

19. Un proceso para la recristalización de un compuesto de Fórmula (l-S); que comprende ETAPA A: disolver un compuesto de Fórmula (l-S) en un solvente orgánico; ETAPA B: agregar agua a la mezcla preparada en la ETAPA A, en donde la cantidad de agua agregada está, preferentemente, en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares; ETAPA C: calentar la mezcla de la ETAPA B hasta una temperatura que varía de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C; ETAPA D: enfriar la mezcla preparada en la ETAPA C para obtener un precipitado del compuesto de Fórmula (l-S).

20. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (XVIII-S); que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XVI-S), en donde Q2 es bromo, cloro o yodo, con un reactivo de magnesio en un solvente orgánico para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XVI l-S), en donde Q3 es la especie de Grignard correspondiente; hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XV-S) con el compuesto de Fórmula (XVII-S) en presencia de un catalizador de Ni o Pd en un solvente orgánico para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XVIII-S).

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque Q2 es bromo y en donde Q3 es MgBr.

22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el reactivo de magnesio es magnesio.

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el catalizador de Ni o Pd es NiCI2(dppe).

24. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (XV-S) se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula (XVII-S) en presencia de un ligando.

25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el catalizador de Ni o Pd es Pd(OAc)2 y el ligando es 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano.

26. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque comprende adicionalmente: hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XVIII-S) con un compuesto de Fórmula (XIX-S), en donde Q° es bromo o yodo, para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (XX-S); reducir el compuesto de Fórmula (XX-S) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (X-S).

27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque Q° es yodo.

28. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (??'): OH (IA ) en donde RA es halógeno o un alquilo inferior; el Anillo C es fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, metilenedioxi, etilenoxi, mono o dialquilamino inferior, carbamoilo, y mono o dialquilcarbamoilo inferiores; o heterocíclico sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, mono o dialquilamino inferiores, carbamoilo, y mono o dialquilcarbamoilo inferiores; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; el proceso comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (L), en donde Xo se selecciona del grupo que comprende Cl, Br, I y CI-LiCI o un compuesto de Fórmula (Ll) con un compuesto de Fórmula (Lll), en donde R1 es un trialquilsililo inferior, para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LUI); R hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (LUI) con un alcohol de Fórmula (LIV), en donde R2 es un alquilo inferior, en presencia de un ácido para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LV); proteger los grupos hidroxilo en el compuesto de Fórmula (LV) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LVI), en donde cada R3 es un grupo protector de oxígeno; reducir el compuesto de Fórmula (LVI) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (LVII); eliminar los grupos protectores de oxigeno del compuesto de Fórmula (LVII) para obtener el compuesto de Fórmula correspondiente (??').

29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R1 es trimetilsililo, R2 es metilo o etilo y R3 es acetilo.

30. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el alcohol de Fórmula (LIV) es metanol o etanol, y en donde el ácido es un ácido orgánico.

31. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (LVI) se reduce mediante la reacción con un reactivo silano en presencia de un ácido.

32. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el reactivo silano es un trialquilsilano inferior y en donde el ácido es un ácido de Lewis.