CN114729044A - 毒蕈碱型乙酰胆碱m1受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本文尤其提供了可用作毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChR M1)的拮抗剂的化合物；用于制备所述化合物的合成方法；包括所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和所述组合物治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经病症和精神病症的方法。

Description

毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月7日提交的美国临时申请第62/911,807号的优先权，所述美国临时申请通过引用以其整体并出于所有目的在此并入。
背景技术
人类毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChR M1)是由CHRM1基因编码的479个氨基酸的蛋白质。mAChRM1为毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族的五个成员(M1-M5)之一，所述五个成员在整个身体中被广泛表达，其中五个成员在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。M1mAChR存在于中枢和周围神经系统中，具体地存在于大脑皮质和交感神经节中。基于mAChRM1在癫痫发作活动和运动控制中的潜在作用，高选择性mAChR M1拮抗剂在治疗一些癫痫性紊乱以及某些运动障碍，包含帕金森病、张力障碍和脆性X综合征，中可以具有潜在效用。
发明内容
本公开提供了例如作为毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的拮抗剂的化合物和组合物以及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含作为至少一种活性成分的所公开的化合物的药物组合物。本公开还提供了所公开的化合物作为用于抑制毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体在患者体内的活性的药物和/或在所述药物的制造中的用途。
在一方面提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA-1)或(IB-1)的结构：
Figure BDA0003641180430000011
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基、经取代的或未经取代的亚炔基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚杂烯基或经取代的或未经取代的亚杂炔基；
Y为经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基或经取代的或未经取代的亚杂烷基；
R1为
Figure BDA0003641180430000012
Figure BDA0003641180430000013
其中环A为任选地被以下取代的杂芳基环或杂环烷基环：羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
R3为卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000021
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R11为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R13为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R16为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；
o为0、1、2或3；并且
p为0或1。
在一个方面提供了：一种式(IA)或(IB)化合物：
Figure BDA0003641180430000031
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000032
Figure BDA0003641180430000033
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000034
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在一个方面提供了：一种式(IIA)或(IIB)化合物：
Figure BDA0003641180430000041
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000042
Figure BDA0003641180430000043
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000044
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在另一方面提供了：一种式(III)化合物：
Figure BDA0003641180430000051
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure BDA0003641180430000052
Figure BDA0003641180430000053
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000054
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-。在一些实施例中，X为键、-N(R11)-或-O-。
在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000061
Figure BDA0003641180430000062
Figure BDA0003641180430000063
。在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000064
Figure BDA0003641180430000065
Figure BDA0003641180430000066
I在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000067
在一些实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000068
本文设想了以上或下文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域的技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在另一方面为一种药物组合物，其包括式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面为一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为周围神经病变。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为糖尿病性神经病变。
在另一方面为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
在本文所述的方法的一些实施例中，所述方法进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子等；皮质类固醇等；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷(glatiramer)等；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗(natalizumab)等；蒽二酮分子或米托蒽醌等；S1P1功能调节剂或芬戈莫德(fingolimod)等；NRF2功能调节剂或富马酸二甲酯等；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗(daclizumab)等；针对CD52的抗体或阿伦单抗(alemtuzumab)等；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗(ocrelizumab)等；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺(teriflunomide)等。
在另一方面为一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，式(IA)、(IB)、(hA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物起到选择性M1拮抗剂的作用。
具体实施方式
本公开至少部分涉及能够抑制毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体的化合物。
如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。因此，例如，提及“药剂”包括多种此类药剂，提及“细胞”包括提及一种或多种细胞(或提及多种细胞)及其等效果表达。当本文使用范围用于物理性质，如分子量或化学性质，如化学式时，旨在包含范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施例。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。在实施例中，约是指在使用本领域通常可接受的测量结果的标准偏差内。在实施例中，约意指扩展到指定值的+/-10％的范围。在实施例中，约包含指定值。术语“包括(comprising)”(以及相关术语，如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)不旨在排除在其它某些实施例中，例如，本文所描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施例“可以由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
I.定义
如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文所指示的含义。
如本文所用，C1-Cx包含C1-C2、C1-C3…C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定的部分(不包含任选取代基)的碳原子的数量。类似地，C1-x包含C1-2、C1-3...C1-x。C1-x是指构成其指定的部分(不包含任选取代基)的碳原子的数量。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧基”是指＝O基团。
“硫氧基”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，具有一个到十五个碳原子(例如，C1-C15烷基或C1-15烷基)的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烷基包括一个到十三个碳原子(例如，C1-C13烷基或C1-13烷基)。在某些实施例中，烷基包括一个到八个碳原子(例如，C1-C8烷基或C1-8烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个到六个碳原子(例如，C1-C6烷基或C1-6烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个到五个碳原子(例如，C1-C5烷基或C1-5烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个到四个碳原子(例如，C1-C4烷基或C1-4烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个到三个碳原子(例如，C1-C3烷基或C1-3烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个到两个碳原子(例如，C1-C2烷基或C1-2烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施例中，烷基包括五个到十五个碳原子(例如，C5-C15烷基或C5-15烷基)。在其它实施例中，烷基包括五个到八个碳原子(例如，C5-C8烷基或C5-8烷基)。在其它实施例中，烷基包括两个到五个碳原子(例如，C2-C5烷基或C2-5烷基)。在其它实施例中，烷基包括三个到五个碳原子(例如，C3-C5烷基或C3-5烷基)。在其它实施例中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧基、硫氧基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。因此，烷基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，烷基被至少一个取代基取代，其中如果烷基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，烷基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果烷基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，烷基被至少一个低级取代基取代，其中如果烷基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“烷氧基”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有两个到十二个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包括两个到八个碳原子。在其它实施例中，烯基包括两个到四个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基(ethenyl，即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1，4-二烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧基、硫氧基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。因此，烯基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，烯基被至少一个取代基取代，其中如果烯基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，烯基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果烯基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，烯基被至少一个低级取代基取代，其中如果烯基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键，具有两个到十二个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包括两个到八个碳原子。在其它实施例中，炔基具有两个到四个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧基、硫氧基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。因此，炔基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，炔基被至少一个取代基取代，其中如果炔基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，炔基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果炔基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，炔基被至少一个低级取代基取代，其中如果炔基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化，并且不含有饱和度的稳定直链或支链或其组合。杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可被放置在杂烷基的任何内部位置处或烷基附接到分子的其余部分的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包含但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含至多八个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，杂烷基被至少一个取代基取代，其中如果杂烷基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，杂烷基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果杂烷基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，杂烷基被至少一个低级取代基取代，其中如果杂烷基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“杂烯基”是指包含至少一个碳-碳双键和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化的稳定直链或支链或其组合。杂烯基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，杂烯基被至少一个取代基取代，其中如果杂烯基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，杂烯基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果杂烯基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，杂烯基被至少一个低级取代基取代，其中如果杂烯基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“杂炔基”是指包含至少一个碳-碳三键和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化的稳定直链或支链或其组合。杂炔基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，杂炔基被至少一个取代基取代，其中如果杂炔基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，杂炔基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果杂炔基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，杂炔基被至少一个低级取代基取代，其中如果杂炔基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一者或两者。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。举例来说，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-两者。如上所述，本文所使用的杂烷基包含通过杂原子附接到分子其余部分的那些基团，如-C(O)R′、-C(o)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在叙述“杂烷基”随后叙述特定杂烷基，如-NR′R″等的情况下，应当理解术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或互斥的。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-NR′R″等特定杂烷基。
除非另外说明，否则术语“亚杂烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烯基的二价基团。
除非另外说明，否则术语“亚杂炔基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂炔基的二价基团。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统的基团。芳香族单环或多环烃环系统仅含有由六个到十八个碳原子构成的氢和碳，其中环系统中的环中的至少一个环是完全不饱和的，即，其含有符合休克尔理论(Hückel theory)的环状、离域的(4n+2)π电子系统。芳基从其中衍生的环系统包含但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘之类的基团。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包含任选地被一个或多个取代基取代的芳基，所述一个或多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Ra为直链或支链亚烷基或亚烯基链。因此，芳基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，芳基被至少一个取代基取代，其中如果芳基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，芳基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果芳基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，芳基被至少一个低级取代基取代，其中如果芳基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“芳氧基”是指通过式-O-芳基的氧原子键合的基团，其中芳基如以上所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基，亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通过式-O-芳烷基的氧原子键合的基团，其中芳烷基如以上所定义。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如以上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如以上对于亚烯基定义的那样任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如以上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如以上对亚炔基链所定义的那样任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成，包含稠环、桥环或螺环系统，具有三个到十五个碳原子的稳定非芳香族单环或多环烃基。在某些实施例中，环烷基包括三个到十个碳原子。在其它实施例中，环烷基包括五个到七个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。环烷基是饱和的(即，仅含有单个C-C键)或部分不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包括三个到八个碳原子(例如，C3-C8环烷基或C3-8环烷基)。在其它实施例中，环烷基包括三个到七个碳原子(例如，C3-C7环烷基或C3-7环烷基)。在其它实施例中，环烷基包括三个到六个碳原子(例如，C3-C6环烷基或C3-6环烷基)。在其它实施例中，环烷基包括三个到五个碳原子(例如，C3-C5环烷基或C3-5环烷基)。在其它实施例中，环烷基包括三个到四个碳原子(例如，C3-C4环烷基或C3-4环烷基)。部分不饱和环烷基也被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包含例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包含例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[4.4]壬烷基等。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”旨在包含任选地被一个或多个取代基取代的环烷基，所述一个或多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。因此，环烷基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，环烷基被至少一个取代基取代，其中如果环烷基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，环烷基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果环烷基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，环烷基被至少一个低级取代基取代，其中如果环烷基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“环烷氧基”是指通过式-O-环烷基的氧原子键合的基团，其中环烷基如以上所定义。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指如以上所定义的被如以上所定义的一个或多个卤素基取代的烷基。
“卤代烷氧基”是指如以上所定义的被如以上所定义的一个或多个卤素基取代的烷氧基。
“卤代环烷基”是指如以上所定义的被如以上所定义的一个或多个卤素基取代的环烷基。
“卤代环烷氧基”是指如以上所定义的被如以上所定义的一个或多个卤素基取代的烷氧基。
“烷基羟基”是指如以上所定义的被如以上所定义的一个或多个卤素基取代的烷基。
“杂环烷基”是指包括两个到十二个碳原子以及一个到六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定3元到18元非芳环基团。除非说明书中另有特定说明，否则杂环烷基为单环、双环、三环或四环系统，其包括稠环、螺环或桥环系统。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。此类杂环烷基的实例包含但不限于二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁环酯基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”旨在包含任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环烷基，所述一个或多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。在实施例中，杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，杂环烷基被至少一个取代基取代，其中如果杂环烷基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，杂环烷基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果杂环烷基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，杂环烷基被至少一个低级取代基取代，其中如果杂环烷基被多个低级取代基取代，则每低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如本文所用，术语“杂烷基环”为杂环烷基环。
“杂芳基”是指源自包括一个到十七个碳原子以及一个到六个选自氮、氧和硫的杂原子的5元到18元芳环基团的基团。如本文所用，杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的环中的至少一个环是完全不饱和的，即，其含有符合休克尔理论的环状、离域的(4n+2)π电子系统。杂芳基包含稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。除非在说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包含任选地被一个或多个取代基取代的如以上所描述的杂芳基，所述一个或多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。因此，杂芳基可以是经取代的或未经取代的。在实施例中，杂芳基被至少一个取代基取代，其中如果杂芳基被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，杂芳基被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果杂芳基被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，杂芳基被至少一个低级取代基取代，其中如果杂芳基被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基中的氮原子的如以上所定义的杂芳基。N-杂芳基是任选地经取代的，如以上针对杂芳基所描述的。
“C-杂芳基”是指如以上所定义并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基是任选地经取代的，如以上针对杂芳基所描述的。
“杂芳氧基”是指通过式-O-杂芳基的氧原子键合的基团，其中杂芳基如以上所定义。
“杂芳基烷基”式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮-杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链任选地如以上对亚烷基链所定义的那样被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如以上对于杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过式-O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc为如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮-杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如以上对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如以上对于杂芳基所定义的任选地被取代。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生并且所述描述包含所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。例如，“任选地经取代的芳基”意指芳基被取代或不被取代，并且描述包含经取代的芳基和没有取代的芳基两者。
在实施例中，以上术语(例如，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每个术语包含经取代形式和未经取代形式的所指示基团。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
如本文所用，“经取代的基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未经取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未经取代的烯基(例如，C2-Ca烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基)、未经取代的炔基(例如，C2-C8炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的杂烯基(例如，3元到8元杂烯基、3元到6元杂烯基或3元到4元杂烯基)、未经取代的杂炔基(例如，3元到8元杂炔基、3元到6元杂炔基或3元到4元杂炔基)、未经取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
(B)被至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、烯基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-Ca、C2-C6或C2-C4)、炔基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-Ca、C2-C6或C2-C4)、杂烷基(例如，2元到20元、2元到12元、2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、杂烯基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、杂炔基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、环烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、杂环烷基(例如，3元到10元、3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)，所述至少一个取代基选自：
(i)氧基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未经取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未经取代的烯基(例如，C2-C8烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基)、未经取代的炔基(例如，C2-C8炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的杂烯基(例如，3元到8元杂烯基、3元到6元杂烯基或3元到4元杂烯基)、未经取代的杂炔基(例如，3元到8元杂炔基、3元到6元杂炔基或3元到4元杂炔基)、未经取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
(ii)被至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、烯基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、炔基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、杂烷基(例如，2元到20元、2元到12元、2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、杂烯基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、杂炔基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、环烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、杂环烷基(例如，3元到10元、3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)，所述至少一个取代基选自：
(a)氧基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未经取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未经取代的烯基(例如，C2-Ca烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基)、未经取代的炔基(例如，C2-Ca炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的杂烯基(例如，3元到8元杂烯基、3元到6元杂烯基或3元到4元杂烯基)、未经取代的杂炔基(例如，3元到8元杂炔基、3元到6元杂炔基或3元到4元杂炔基)、未经取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
(b)被至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、烯基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、炔基(例如，C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6或C2-C4)、杂烷基(例如，2元到20元、2元到12元、2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、杂烯基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、杂炔基(例如，3元到20元、3元到12元、3元到8元、3元到6元、4元到6元或4元到5元)、环烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、杂环烷基(例如，3元到10元、3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)，所述至少一个取代基选自：氧基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未经取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未经取代的烯基(例如，C2-C8烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基)、未经取代的炔基(例如，C2-C8炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的杂烯基(例如，3元到8元杂烯基、3元到6元杂烯基或3元到4元杂烯基)、未经取代的杂炔基(例如，3元到8元杂炔基、3元到6元杂炔基或3元到4元杂炔基)、未经取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
如本文所用，“尺寸受限的取代基(size-limited substituent)”或“尺寸受限的取代基(size-limitedsubstituentgroup)”是指选自以上针对“取代基”描述的取代基中的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基为经取代的或未经取代的C1-C20烷基，每个经取代的或未经取代的烯基为经取代的或未经取代的C2-C20烯基，每个经取代的或未经取代的炔基为经取代的或未经取代的C2-C20炔基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代的或未经取代的杂烯基为经取代的或未经取代的3元到20元杂烯基，每个经取代的或未经取代的杂炔基为经取代的或未经取代的3元到20元杂炔基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的C3-C8环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的C6-C10芳基，并且每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。
如本文所用，“低级取代基(lower substituent)”或“低级取代基(lowersubstituent group)”意指选自以上针对“取代基”描述的取代基中的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基为经取代的或未经取代的C1-C8烷基，每个经取代的或未经取代的烯基为经取代的或未经取代的C2-C8烯基，每个经取代的或未经取代的炔基为经取代的或未经取代的C2-C8炔基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到8元杂烷基，每个经取代的或未经取代的杂烯基为经取代的或未经取代的3元到8元杂烯基，每个经取代的或未经取代的杂炔基为经取代的或未经取代的3元到8元杂炔基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的C3-C7环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到7元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的苯基，并且每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。
在一些实施例中，所描述的本文的化合物中每个经取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施例中，所描述的本文的化合物中的每个经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部基团被至少一个尺寸受限的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部基团被至少一个低级取代基取代。
在本文的化合物的其它实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基可以为经取代的或未经取代的C1-C20烷基，每个经取代的或未经取代的烯基可以为经取代的或未经取代的C2-C20烯基，每个经取代的或未经取代的炔基可以为经取代的或未经取代的C2-C20炔基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代的或未经取代的杂烯基为经取代的或未经取代的3元到20元杂烯基，每个经取代的或未经取代的杂炔基为经取代的或未经取代的3元到20元杂炔基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的C3-C8环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在本文的化合物的其它实施例中，每个经取代的或未经取代的亚烷基为经取代的或未经取代的C1-C20亚烷基，每个经取代的或未经取代的亚烯基为经取代的或未经取代的C2-C20亚烯基，每个经取代的或未经取代的亚炔基为经取代的或未经取代的C2-C20亚炔基，每个经取代的或未经取代的亚杂烷基为经取代的或未经取代的2元到20元亚杂烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂烯基为经取代的或未经取代的3元到20元亚杂烯基，每个经取代的或未经取代的亚杂炔基为经取代的或未经取代的3元到20元亚杂炔基，每个经取代的或未经取代的亚环烷基为经取代的或未经取代的C3-C8亚环烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到8元亚杂环烷基，每个经取代的或未经取代的亚芳基为经取代的或未经取代的C6-C10亚芳基，和/或每个经取代的或未经取代的亚杂芳基为经取代的或未经取代的5元到10元亚杂芳基。
在一些实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基为经取代的或未经取代的C1-C8烷基，每个经取代的或未经取代的烯基为经取代的或未经取代的C2-C8烯基，每个经取代的或未经取代的炔基为经取代的或未经取代的C2-C8炔基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到8元杂烷基，每个经取代的或未经取代的杂烯基为经取代的或未经取代的3元到8元杂烯基，每个经取代的或未经取代的杂炔基为经取代的或未经取代的3元到8元杂炔基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的C3-C7环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到7元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到9元杂芳基。在一些实施例中，每个经取代的或未经取代的亚烷基为经取代的或未经取代的C1-C8亚烷基，每个经取代的或未经取代的亚烯基为经取代的或未经取代的C2-C8亚烯基，每个经取代的或未经取代的亚炔基为经取代的或未经取代的C2-C8亚炔基，每个经取代的或未经取代的亚杂烷基为经取代的或未经取代的2元到8元亚杂烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂烯基为经取代的或未经取代的3元到8元亚杂烯基，每个经取代的或未经取代的亚杂炔基为经取代的或未经取代的3元到8元亚杂炔基，每个经取代的或未经取代的亚环烷基为经取代的或未经取代的C3-C7亚环烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到7元亚杂环烷基，每个经取代的或未经取代的亚芳基为经取代的或未经取代的亚苯基，和/或每个经取代的或未经取代的亚杂芳基为经取代的或未经取代的5元到6元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是应用(例如，以下实例章节、附图或表格)中阐述的化学物种。
在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的杂烯基、经取代的或未经取代的杂炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基、经取代的或未经取代的亚炔基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚杂烯基、经取代的或未经取代的亚杂炔基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的亚杂环烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的亚杂芳基)为未经取代的(例如，分别为未经取代的烷基、未经取代的烯基、未经取代的炔基、未经取代的杂烷基、未经取代的杂烯基、未经取代的杂炔基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的亚烷基、未经取代的亚烯基、未经取代的亚炔基、未经取代的亚杂烷基、未经取代的亚杂烯基、未经取代的亚杂炔基、未经取代的亚环烷基、未经取代的亚杂环烷基、未经取代的亚芳基和/或未经取代的亚杂芳基)。在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的杂烯基、经取代的或未经取代的杂炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基、经取代的或未经取代的亚炔基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚杂烯基、经取代的或未经取代的亚杂炔基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的亚杂环烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的亚杂芳基)为经取代的(例如，分别为经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)。
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个尺寸受限的取代基取代，其中如果经取代的部分被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个尺寸受限的取代基取代，则每个尺寸受限的取代基不同。
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的杂烯基、经取代的杂炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基、经取代的亚杂炔基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的部分被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被选自取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基不同。
“互变异构体”是指这样的分子：其中质子可能从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施例中，本文提供的化合物作为互变异构体存在。在可能互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH值。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003641180430000151
“药学上可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐两者。本文所述的化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留在生物学上或其它方面期望的游离碱的生物有效性和性质并且用如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的那些盐。还包含与有机酸，如脂族单甲酸和二甲酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的盐。因此，示范性的盐包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还设想了氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》，66：1-19(1997)。碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留在生物学上或其它方面期望的游离酸的生物有效性和性质的那些盐。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐与金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包含但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。衍生自有机碱的盐包含但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、羟胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“前药”是指在一些实施例中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用于受试者时通常是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard，H.，《前药的设计(Design of Prodrugs)》阿姆斯特丹：爱思唯尔出版集团(Amsterdam：Elsevier)，1985.)。前药的讨论也可以在Higuchi，T.等人“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，《A.C.S.研讨会系列(A.C.SSymposium Series)》第14卷和Roche，E.B.编辑，“药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”，牛津：佩加蒙出版社(Oxford：PergamonPress)，1987中找到。
术语“前药”还意在包含在将此类前药施用于哺乳动物受试者时使活性化合物在体内释放的任何共价键合的载体。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备，即使得修饰物在常规操控中或在体内裂解为亲本活性化合物。前药包含其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当将活性化合物的前药给予哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包含但不限于活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“药学上可接受的溶剂化物”是指呈溶剂加成形式的物质的组合物。在一些实施例中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)制备的过程中形成。当溶剂是水时形成“水化物”，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。
术语“变构位点”和“变构结合位点”是指在拓扑结构上不同于正构结合位点的配体结合位点。
术语“正构位点”和“正构结合位点”是指受体上被所述受体的内源性配体或激动剂识别的主要结合位点。例如，毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体上的正构位点为乙酰胆碱所结合的位点。
术语“配体”是指能够与受体结合或缔合以形成复合物并介导、预防或改变生物效应的天然或合成分子。术语“配体”意在涵盖变构调节剂、抑制剂、活化剂、激动剂、拮抗剂、天然底物和天然底物的类似物。
术语“天然配体”和“内源性配体”的指与受体结合的天然存在的配体。
在实施例中，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指相对于不存在抑制剂的蛋白质的活性和功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活目标蛋白的蛋白质结合，由此防止目标蛋白激活)引起的目标蛋白的活性降低。
在实施例中，术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”、“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”可互换地是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性为不存在拮抗剂的情况下的表达或活性的1/1.5、1/2、1/3、1/4、1/5、1/10或甚至更低。
在实施例中，术语“表达”包含多肽的产生中涉及的任何步骤，包含但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可以使用用于检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测表达。
术语“mAChRM1受体拮抗剂”是指能够部分或完全抑制或逆转激动剂(例如乙酰胆碱)对mAChRM1受体的作用的任何外源施用的化合物或药剂。该术语包含以拮抗剂、部分拮抗剂和负性变构调节剂为特征(或被描述为前述的特征)的化合物或药剂。例如，mAChR M1受体拮抗剂可以通过与正构位点或变构位点结合来介导其作用，或者它们可以在通常不涉及受体的活性的生物调节的独特结合位点相互作用。此，在动物，特别是哺乳动物(例如人类)中，在存在或不存在乙酰胆碱或另一种激动剂的情况下，mAChRM1受体拮抗剂直接或间接抑制mAChR M1受体的活性。在各个方面，mAChR M1受体拮抗剂在细胞外乙酰胆碱存在的情况下降低细胞中mAChR M1受体的活性。在一些实施例中，作为“mAChR M1受体拮抗剂”的化合物包括作为“mAChR M1受体竞争性拮抗剂”、“mAChR M1受体非竞争性拮抗剂”、“mAChR M1受体部分拮抗剂”或“mAChR M1受体负性变构调节剂”的化合物。
术语“mAChR M1受体竞争性拮抗剂”是指能够与mAChR M1受体的正构位点结合而会不激活所述受体的任何外源施用的化合物或药剂。因此，竞争性拮抗剂可以与mAChRM1受体相互作用并与内源性配体乙酰胆碱竞争与受体结合并降低受体响应于内源性配体结合而转导细胞内信号的能力。
术语“mAChR M1受体非竞争性拮抗剂”是指与不是mAChR M1受体的正构结合位点的位点结合并且能够部分或完全抑制或逆转激动剂(例如乙酰胆碱)对mAChR M1受体的作用的任何外源施用的化合物或药剂。因此，非竞争性拮抗剂可以与mAChR M1受体相互作用并降低内源性配体乙酰胆碱与受体的结合和/或降低受体响应内源性配体结合而转导细胞内信号的能力。
术语“mAChR M1部分拮抗剂”是指可以与正构位点或变构位点结合，但结合的作用仅部分阻断mAChR M1受体对激动剂，例如乙酰胆碱的应答的作用的任何外源施用的化合物或药剂。因此，部分拮抗剂可以与mAChRM1受体相互作用，但不能够完全抑制mAChRM1受体对激动剂，例如乙酰胆碱的应答。
术语“mAChR M1负性变构调节剂”是指在动物，特别是哺乳动物，例如人类，体内在乙酰胆碱或另一种激动剂存在的情况下与直接或间接抑制mAChR M1受体的活性的变构位点结合的任何外源施用的化合物或药剂。例如，虽然无意限制本公开，但选择性毒蕈碱型M1负性变构调节剂可以优先与毒蕈碱型M1受体结合并通过充当非竞争性拮抗剂来减少毒蕈碱型M1信号传导。在一个方面，mAChR M1受体负性变构调节剂在细胞外乙酰胆碱存在的情况下降低mAChR M1受体在细胞中的活性。
在实施例中，关于化合物或药剂的“选择性(selective)”或“选择性(selectivity)”等是指化合物或药剂优先于一种或多种不同分子靶点引起特定分子靶点(例如，蛋白质、酶等)的活性增加或降低的能力(例如，对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChRM1)具有选择性的化合物将优先抑制mAChR M1而不是其它毒蕈碱型受体)。在实施例中，“毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体选择性化合物”或“mAChR M1选择性化合物”是指对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChRM1)具有选择性的化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，化合物(例如，本文所述的化合物)对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的选择性为mAChRM2、M3、M4或M5受体中的一个或多个的约5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或约100倍。在实施例中，化合物(例如，本文所述的化合物)对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChRM1)的选择性为mAChRM2、M3、M4或M5受体中的一个或多个的至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或至少100倍。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴类；耕畜如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包含啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，受试者是人类。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果的方法，包含但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处通过根除或改善与基础病症相关联的一种或多种生理症状来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者仍患有基础病症。对于预防益处，将组合物给予处于发展特定疾病的风险的患者，或给予报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。
如本文所用，“EC50”旨在指50％激活或增强生物过程或过程的组分，包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，EC50可以指在体外测定中引起介于基线应答与最大应答之间的一半的应答的激动剂的浓度。在一些实施例中，体外测定系统利用内源性表达所关注的靶点或已经用引导重组形式的靶点的表达的合适表达载体转染的细胞系。
如本文所用，“IC50”旨在指50％抑制生物过程或过程的组分，包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。例如，mAChR M1受体的IC50可以在体外测定系统中确定。
II.化合物
本公开提供了作为毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的拮抗剂的化合物。这些化合物和包括这些化合物的组合物可用于治疗或预防神经障碍。在一些实施例中，本文所述的化合物可用于治疗多发性硬化症。
在一方面提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA-1)或(IB-1)的结构：
Figure BDA0003641180430000181
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、经取代的或未经取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的亚烯基(例如，C2-C8、C2-C6或C2-C4)、经取代的或未经取代的亚炔基(例如，C2-C8、C2-C6或C2-C4)、经取代的或未经取代的亚杂烷基(例如，2元到8元、2元到6元、4元到6元或2元到3元)、经取代的或未经取代的亚杂烯基(例如，3元到8元、3元到6元或4元到6元)或经取代的或未经取代的亚杂炔基(例如，3元到8元、3元到6元或4元到6元)；
Y为经取代的或未经取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的亚烯基(例如，C2-C8、C2-C6或C2-C4)或经取代的或未经取代的亚杂烷基(例如，2元到8元、2元到6元、4元到6元或2元到3元)；
R1为
Figure BDA0003641180430000182
Figure BDA0003641180430000183
其中环A为任选地被以下取代的杂芳基环或杂环烷基环：羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的烷基羟基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；
R3为卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的烷基羟基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C4-C8、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，4元到8元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C4-C8、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，4元到8元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000191
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C4-C8、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，4元到8元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C4-Ca、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，4元到8元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C4-C8、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，4元到8元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
R11为氢、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的烷基羟基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
R13为氢、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；
R14和R15独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)环：卤素、经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)；
R16为经取代的或未经取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的卤代烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、经取代的或未经取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的卤代环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、经取代的或未经取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元、5元到9元或5元到6元)；
m为0或1；
n为0、1或2；
o为0、1、2或3；并且
p为0或1。
在一个方面提供了一种：式(IA)或(IB)化合物：
Figure BDA0003641180430000211
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000212
Figure BDA0003641180430000213
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000214
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在一个方面提供了一种式(IIA)或(IIB)化合物：
Figure BDA0003641180430000221
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000222
Figure BDA0003641180430000223
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000224
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在另一方面提供了：一种式(III)化合物：
Figure BDA0003641180430000231
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure BDA0003641180430000232
Figure BDA0003641180430000233
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000234
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是上述组合不违反本领域的技术人员已知的价的规则。
在本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的实施例中，X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-。在一些实施例中，X为键、-N(R11)-或-O-。
在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-。在一些实施例中，X为键、-N(R11)-或-O-。
在实施例中，经取代的X(例如，经取代的亚烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚杂烯基和/或经取代的亚杂炔基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的X被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当X被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当X被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当X被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的Y(例如，经取代的亚烷基、经取代的亚烯基和/或经取代的亚杂烷基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的Y被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当Y被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当Y被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当Y被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，除了列出的取代基之外，环A可以被羟基取代。
在本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000241
Figure BDA0003641180430000242
Figure BDA0003641180430000243
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000251
Figure BDA0003641180430000252
在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000253
Figure BDA0003641180430000254
Figure BDA0003641180430000255
。在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003641180430000256
Figure BDA0003641180430000257
在实施例中，R2为氢、氘、卤素、羟基、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C1-6卤代烷基、经取代的或未经取代的C1-6卤代烷氧基、经取代的或未经取代的C3-6环烷基、经取代的或未经取代的C3-6环烷氧基、经取代的或未经取代的C3-6卤代环烷基、经取代的或未经取代的C3-6卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的C1-6烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
在实施例中，经取代的R2(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的卤代烷基、经取代的卤代烷氧基、经取代的环烷基、经取代的环烷氧基、经取代的卤代环烷基、经取代的卤代环烷氧基、经取代的烷基羟基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R2被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R2被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R2被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R2被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R3(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的卤代烷基、经取代的卤代烷氧基、经取代的环烷基、经取代的环烷氧基、经取代的卤代环烷基、经取代的卤代环烷氧基、经取代的烷基羟基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R3被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R3被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R3被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R3被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R4(例如，经取代的烷基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R4被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R4被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R4被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R4被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R5(例如，经取代的烷基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R5被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R5被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R5被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R5被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R6(例如，经取代的烷基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R6被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R6被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R6被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R6被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R7(例如，经取代的烷基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R7被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R7被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R7被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R7被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000261
在一些实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000262
在式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000263
在一些实施例中，R8为
Figure BDA0003641180430000264
在实施例中，经取代的R9(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的卤代烷基、经取代的卤代烷氧基、经取代的环烷基、经取代的环烷氧基、经取代的卤代环烷基、经取代的卤代环烷氧基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R9被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R9被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R9被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R9被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R10(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的卤代烷基、经取代的卤代烷氧基、经取代的环烷基、经取代的环烷氧基、经取代的卤代环烷基、经取代的卤代环烷氧基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R10被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R10被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R10被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R10被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R11(例如，经取代的烷基、经取代的卤代烷基、经取代的环烷基、经取代的卤代环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R11被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R11被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R11被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R11被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R12(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的卤代烷基、经取代的卤代烷氧基、经取代的环烷基、经取代的环烷氧基、经取代的卤代环烷基、经取代的卤代环烷氧基、经取代的烷基羟基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R12被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R12被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R12被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R12被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R13(例如，经取代的烷基、经取代的卤代烷基、经取代的环烷基、经取代的卤代环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R13被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R13被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R13被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R13被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R14(例如，经取代的烷基、经取代的卤代烷基、经取代的环烷基、经取代的卤代环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R14被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R14被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R14被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R14被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R15(例如，经取代的烷基、经取代的卤代烷基、经取代的环烷基、经取代的卤代环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R15被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R15被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R15被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R15被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施例中，经取代的R16(例如，经取代的烷基、经取代的卤代烷基、经取代的环烷基、经取代的卤代环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的R16被选自取代基、尺寸受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、尺寸受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当R16被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当R16被取代时，其被至少一个尺寸受限的取代基取代。在实施例中，当R16被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
本文设想了以上或下文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域的技术人员选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施例中为选自以下的化合物：
Figure BDA0003641180430000271
Figure BDA0003641180430000281
Figure BDA0003641180430000291
Figure BDA0003641180430000301
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Figure BDA0003641180430000331
Figure BDA0003641180430000341
Figure BDA0003641180430000351
Figure BDA0003641180430000361
Figure BDA0003641180430000371
Figure BDA0003641180430000372
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。紧接在这句话之前的化合物的列表在下文中被称为“化合物列表1”。
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000373
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000374
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000375
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000381
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000382
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000383
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000384
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000385
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000386
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000387
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000388
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000389
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003810
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003811
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003812
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003813
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003815
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000391
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000393
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000395
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000398
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000399
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003910
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003911
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003912
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003913
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003914
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300003915
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000401
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000403
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000405
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000407
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000408
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000409
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004011
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004012
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004111
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004113
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004115
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000423
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000424
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000425
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000426
在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000427
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA0003641180430000429
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004217
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004218
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004219
在实施例中，化合物为
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在实施例中，化合物为
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Figure BDA0003641180430000432
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Figure BDA0003641180430000433
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在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004311
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Figure BDA00036411804300004312
在实施例中，化合物为
Figure BDA00036411804300004313
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在实施例中，此片段中列出的化合物可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式存在。
在实施例中，化合物可用作比较化合物。在实施例中，比较化合物可以用于评估测定(例如，本文所述，例如示例部分、图或表中的测定)中测试化合物的活性。
在实施例中，化合物为本文所述的(例如，化合物部分、示例部分、方法部分或权利要求书、表和图中的)化合物。
III.另外形式的化合物
异构体
本文所述的化合物包含本文所述的式内的所有可能互变异构体。此外，在一些实施例中，本文所述的化合物以几何异构体的形式存在。在一些实施例中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包含所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E，异侧，反式)和zusammen(Z，同一侧，顺式)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。
在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以(R)-构型或(S)-构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施例中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施例中，本文所述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯对映异构体。在一些实施例中，本文所述的化合物通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来制备为其单个立体异构体。在一些实施例中，优选可解离的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些差异来分离。在一些实施例中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映体。在一些实施例中，然后通过不会导致外消旋化的任何实用手段来回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
经标记化合物
在一些实施例中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，在含量方面富集2H、3H、11C、13C和/或14C。在一个具体实施例中，所述化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化形式可以通过美国专利5,846,514和6,334,997中描述的方法制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而延长药物作用的持续时间。
除非另有说明，否则本文描绘的结构旨在包含区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚置换氢或由13C或14C富集的碳置换碳之外的本发明结构的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。设想了用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、17O、18O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、365、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I进行同位素取代。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
在某些实施例中，本文公开的化合物具有被2H原子替代的一些或全部1H原子。含氘化合物的合成方法是本领域已知的。在一些实施例中，使用如下描述的各种方法合成经氘取代的化合物：Dean，D.C.；“用于药物发现和开发的放射性标记的化合物的合成和应用的最新进展(Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development)”《当代药物设计(Curr.Pharm.Des.)》，2000，6(10)；George W.；Varma，R.S.，“通过有机金属中间体合成放射性标记的化合物(The Synthesis of Radiolabeled Compounds via OrganometallicIntermediates)”《四面体(Tetrahedron)》，1989，45(21)，6601-21；以及Evans，E.A.，“放射性标记的化合物的合成(Synthesis ofradiolabeled compounds)”《放射分析与核化学杂志(J.Radioanal.Chem.)》，1981，64(1-2)，9-32。
在一些实施例中，本文所述的化合物通过其它方式标记，所述其它方式包含但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施例中，本文公开的方法包含通过给予此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文公开的方法包括通过给予作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应以形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使呈其游离形式的经纯化化合物与合适的酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施例中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过施用药物组合物形式的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施例中在用如水、乙醇等药学上可接受的溶剂结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水化物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。仅作为实例，使用包含但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过从水/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备本文所述的化合物的水化物。此外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
前药
在一些实施例中，本文所述的化合物以前药形式存在。本公开提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过施用药物组合物形式的此类前药来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，前药包含其中氨基酸残基或由两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基构成的多肽链通过酰胺键或酯键与本公开的化合物的游离氨基、羟基或甲酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包含但不限于20种天然存在的氨基酸，并且还包含4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其它实施例中，前药包含其中核酸残基或由两种或更多种(例如，两种、三种或四种)核酸残基构成的寡核苷酸与本公开的化合物共价连接的化合物。
本文所述的化合物的药学上可接受的前药还包含但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱(N-Mannichbase)、席夫碱(Schiffbase)、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施例中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分并入包含但不限于醚、胺和甲酸官能团的基团。
羟基前药包含酯，如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher，D.等人，“口服药物递送的改进：通过使用前药克服溶解性限制(Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs)”《高级药物递送综述(AdvancedDrugDeliveryReviews)》，1996，19，115-130中概述的。
胺来源的前药包含但不限于以下基团和基团的组合：
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以及磺酰胺和膦酰胺。
IV.药物组合物
在实施例中，本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)以纯化学品形式施用。在实施例中，本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)与基于所选施用途径和例如以下所述的标准药物实践选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合：Gennaro，A.R.，“雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)”第21版，伊斯顿：利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Easton：Lippincott Williams&Wilkins)，2005。
在某些实施例中，如本文所述的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物以纯化学品形式施用。在一些实施例中，本文所述的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物与基于所选施用途径和例如以下所述的标准药物实践选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合：Gennaro，A.R.，“雷明顿：药学的科学与实践”第21版，伊斯顿：利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，2005。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包括至少一种本文所述的式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其它成分相容并且对组合物的接受者(即，受试者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包括至少一种本文所述的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其它成分相容并且对组合物的接受者(即，受试者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IA-1)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IB-1)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IB)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IIA)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(IIB)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(III)化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，药物组合物包含选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在实施例中，本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％或小于约0.1％的其它有机小分子，如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。
在某些实施例中，本文所述的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％或小于约0.1％的其它有机小分子，如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。
这些药物组合物包含适于口服、直肠、局部、口腔、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼部或气雾剂施用的那些药物组合物。
示范性药物组合物以药物制剂的形式，例如固体、半固体或液体形式使用，其包含呈活性成分形式，呈与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物形式的所公开化合物中的一种或多种化合物。在一些实例中，活性成分与例如用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和适合使用的任何其它形式的通常无毒的药学上可接受的载体混合。活性化合物以足以对疾病的过程或状况产生期望效果的量而被包含在药物组合物中。
在用于制备如片剂等固体组合物的一些实施例中，主要活性成分与药物载体，例如，常规制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所公开化合物或无毒的其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预制组合物为均匀时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物容易再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，主题组合物与如柠檬酸钠或磷酸二钙等一种或多种药学上可接受的载体和/或以下中的一种或多种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作填充剂，用于使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
在一些实施例中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。在一些实例中，使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其它固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂被刻痕或制备有包衣和壳，如肠溶衣和其它包衣。
用于吸入或吹入的组合物包含呈药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物以及粉剂形式的溶液和悬浮液。用于口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实例中，液体剂型含有惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
在一些实例中，用于直肠或阴道施用的调配物呈现为栓剂形式，所述栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此将在体腔中熔化并释放活性剂。
用于经皮施用主题组合物的剂型包含粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一些实施例中，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。
在一些实施例中，本文所述的化合物被调配为用于眼部施用的滴眼剂。
本文公开的组合物和化合物可替代地通过气雾剂施用。这通过制备含有所述化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波喷雾器，因为它们最大程度地减少了将药物暴露于剪切，剪切会导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备。载体和稳定剂随具体主题组合物的需要而变化，但通常包含非离子表面活性剂(例如，吐温(Tweens)、普卢兰尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、如血清白蛋白等无害蛋白质、山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适于肠胃外施用的药物组合物包括主题组合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或在临用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述组合在一些实施例中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、如橄榄油等植物油和如油酸乙酯和环糊精等可注射有机酯。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下，通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还设想了包含所公开化合物和肠溶材料的肠内药物调配物；以及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH值是约5.5，空肠的pH值是约6.5，远端回肠的pH值是约7.5。因此，肠溶材料，直到例如以下pH值之前是不溶解的：约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶材料包含邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸乙酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸乙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、丙酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸氯三甲基铵乙酯共聚物、天然树脂，如玉米醇溶蛋白，虫胶和柯巴脂(copal collophorium)以及几种市售肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述材料中的每种材料的溶解度是已知的或易于在体外确定。
包括至少一种本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)的组合物的剂量不同，这取决于患者(例如，人)的病状，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄和其它因素。
包括至少一种本文所述的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物的组合物的剂量不同，这取决于患者(例如，人)的病状，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄和其它因素。
药物组合物以适于待治疗(或待预防)的疾病的方式施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况，患者的疾病的类型和严重程度，活性成分的特定形式和施用方法等因素决定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，临床结果改善，如完全或部分缓解更加频繁、或无疾病和/或整体生存期更长或症状严重性减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血液体积。
口服剂量的范围通常为每天约1.0mg到约1000mg，一次到四次或更多次。
以将提供最佳药物功效的剂量向需要此类治疗的受试者或患者(动物和人)施用所公开化合物。应当理解，用于任何特定应用所需的剂量将因患者而异，不仅取决于所选择的特定化合物或组合物，而且取决于施用途径，所治疗病症的性质，患者的年龄和状况，患者随后遵循的并行药物或特殊饮食，以及其它因素，其中适当的剂量最终由主治医师决定。为了治疗上述临床病症和疾病，本文公开的预期化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或直肠给予。肠胃外施用包含皮下注射、静脉内或肌内注射或输注技术。
V.使用化合物和组合物的方法
mAChR M1的拮抗剂
毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChRM1)存在于中枢神经系统和周围神经系统两者中，具体地存在于大脑皮质和交感神经节中。显著地，M1在中枢神经系统中的少突胶质细胞前体细胞(OPC)上表达。随着时间的推移，OPC将分化成产生髓鞘的少突胶质细胞。髓鞘对于沿着轴突的动作电位传导是不可缺少的，并且其损失归因于神经退行性病症，特别是多发性硬化症。在一些实施例中，选择性mAChR M1拮抗剂加速OPC分化为少突胶质细胞。在一些实施例中，选择性mAChR M1拮抗剂可用于治疗如多发性硬化症等脱髓鞘病症。在一些实施例中，选择性mAChRM1拮抗剂可用于治疗癫痫性紊乱和某些运动障碍，包含帕金森s氏病(Parkinson′s disease)、张力障碍和脆性X综合征。
在一个方面，本文公开的化合物为毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的选择性拮抗剂。在一些实施例中，本文公开的化合物为毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChRM1)优于mAChRM2、M3、M4或M5受体中的一个或多个的选择性拮抗剂。在一些实施例中，本文公开的化合物对mAChR M1应答表现出的IC50为本文公开的化合物对mAChR M2表现出的IC50的约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/50、约1/100或＜1/100。在一些实施例中，本文公开的化合物对mAChR M1应答表现出的IC50为本文公开的化合物对mAChR M3表现出的IC50的约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/50、约1/100或＜1/100。在一些实施例中，本文公开的化合物对mAChR M1应答表现出的IC50为本文公开的化合物对mAChR M4表现出的IC50的约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/50、约1/100或＜1/100。在一些实施例中，本文公开的化合物对mAChRM1应答表现出的IC50为本文公开的化合物对mAChR M5表现出的IC50的约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/50、约1/100或＜1/100。在一些实施例中，本文公开的化合物对mAChR M1应答表现出的IC50为本文公开的化合物对mAChR M2、M3、M4或M5或其组合表现出的IC50的约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/50、约1/100或＜1/100。
治疗方法
本文公开的化合物可用于治疗、预防、改善、控制多种病症或降低多种病症的风险，其中患者或受试者将受益于毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体的拮抗作用。
在一个方面，治疗可以包含到有效影响胆碱能活性的程度的选择性M1受体拮抗作用。因此，本文公开的化合物可用于的病症可与胆碱能活性相关联，例如胆碱能功能亢进。在一些实施例中，本文提供了治疗或预防受试者的病症的方法，其包含以有效治疗受试者的病症的剂量和量向受试者给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文描述的药物组合物的步骤。
本文提供了一种用于治疗受试者的一种或多种病症的方法，对于所述病症，毒蕈碱型乙酰胆碱受体抑制被预测是有益的，所述方法包括以下步骤：以有效治疗所述受试者的病症的剂量和量向所述受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文描述的药物组合物。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在实施例中，治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法包含施用选自化合物列表1的有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为周围神经病变。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为糖尿病性神经病变。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为周围神经病变。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经病变为糖尿病性神经病变。
在实施例中，治疗有需要的受试者的神经病变的方法包含施用选自化合物列表1的有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在一些实施例中为一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
在实施例中，治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法包含施用选自化合物列表1的有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中为一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，本文所述的化合物(例如，式(IA-1)、(IB-I)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物起到选择性M1拮抗剂的作用。
在一些实施例中为一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物起到选择性M1拮抗剂的作用。
在实施例中，调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法包含施用选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
VI.组合疗法
本文还设想了组合疗法，例如共施用所公开的化合物和额外活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。在一些实施例中，本文所述的化合物与一种或多种免疫调节剂组合施用。在一些实施例中，本文所述的化合物与一种或多种免疫调节剂组合施用，其中所述免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。在一些实施例中，免疫调节剂是IFN-β1分子。在一些实施例中，免疫调节剂是皮质类固醇。在一些实施例中，免疫调节剂是谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷。在一些实施例中，免疫调节剂是针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗。在一些实施例中，免疫调节剂是蒽二酮分子或米托蒽醌。在一些实施例中，免疫调节剂是芬戈莫德或其它S1P1功能调节剂。在一些实施例中，免疫调节剂是富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂。在一些实施例中，免疫调节剂是T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗。在一些实施例中，免疫调节剂是针对CD52的抗体或阿伦单抗。在一些实施例中，免疫调节剂是针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗。在一些实施例中，免疫调节剂是二氢乳清酸脱氢酶或特立氟胺的抑制剂。
组合的有益效果包含但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂的组合施用通常在限定的时间段(通常为几周，几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在包括以顺序方式施用多种治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同时间给予，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
基本上同时施用例如通过向受试者施用单一调配物或组合物(例如，具有固定比率的每种治疗剂或针对治疗剂中的每种治疗剂呈多种单一调配物(例如，胶囊)形式的片剂或胶囊)来实现。通过任何合适的途径，包含但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收，实现每种治疗剂的依次或基本上同时施用。治疗剂通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂通过静脉内注射施用，而组合的其它治疗剂口服施用。可替代地，例如，口服施用所有治疗剂或通过静脉内注射施用所有治疗剂。
组合疗法还包含将上文所述的治疗剂与其它生物活性成分以及非药物疗法进一步组合施用。当组合疗法进一步包含非药物治疗时，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时(可能数天或甚至数周内)被去除而不施用治疗剂时，仍实现有益效果。
组合的组分同时或依次施用于患者。应了解，所述组分存在于同一药学上可接受的载体中，且因此同时给予。可替代地，活性成分存在于分开的药物载体中，例如同时或依次给予的常规口服剂型。
以下实例仅作为各个实例的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
应理解，本文所描述的实例和实施例仅出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包含在本申请的精神与权限范围内和所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以其整体通过并入。
VII.化合物的制备
根据已知有机合成技术，由可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备本文所述的反应中使用的化合物。“市售化学品”从标准商业来源获得，包含AcrosOrganics公司(Acros Organics)(比利时海尔市(Geel，Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，WI)，包含西格玛化学公司(SigmaChemical)和Fluka公司(Fluka))、Apin化学有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(英国米尔顿公园(Milton Park，UK))、Ark Pharm公司(Ark Pharm，Inc.)(伊利诺伊州利伯蒂维尔(Libertyville，IL))、Avocado研究公司(Avocado Research)(英国兰开夏郡(Lancashire，U.K.))、BDH公司(BDH Inc.)(加拿大多伦多(Toronto，Canada))、佰能公司(Bionet)(英国康沃尔(Cornwall，U.K.))、Chemservice公司(Chemservice Inc.)(宾州西威彻斯特(WestChester，PA))、Combi-blocks公司(Combi-blocks)(加州圣地亚哥(San Diego，CA))、Crescent化学公司(Crescent Chemical Co.)(纽约州霍波格市(Hauppauge，NY))、eMolecules公司(eMolecules)(加州圣地亚哥)、飞世尔科技公司(Fisher ScientificCo.)(宾州匹兹堡市(Pittsburgh，PA))、Fisons化学公司(Fisons Chemicals)(英国莱斯特郡(Leicestershire，UK))、Frontier科学公司(Frontier Scientific)(犹他州洛根市(Logan，UT))、ICN生物化学公司(ICN Biomedicals，Inc.)(加州科斯塔梅萨市(CostaMesa，CA))、Key有机公司(Key Organics)(英国康沃尔)、Lancaster合成公司(LancasterSynthesis)(新罕布什尔州温德姆(Windham，NH))、Matrix科学公司(Matrix Scientific)(南卡罗莱纳州哥伦比亚县(Columbia，SC))、Maybridge化学有限公司(英国康沃尔)、Parish化学公司(Parish Chemical Co.)(犹他州奥瑞姆市)、Pfaltz&Bauer公司(Pfaltz&Bauer，Inc.)(康涅狄格州沃特伯里市(Waterbury，CN))、Polyorganix公司(得克萨斯州休斯顿市(Houston，TX))、Pierce化学公司((Pierce Chemical Co.)(伊利诺伊州罗克福德市(Rockford，IL))、Riedel de Haen公司(Riedel de Haen AG)(德国汉诺威市(Hanover，Germany))、Ryan科学公司(Ryan Scientific，Inc.)(南卡罗莱纳州芒特普莱森特(MountPleasant，SC))、Spectrum化学公司(Spectrum Chemicals)(加州加迪纳市(Gardena，CA))、Sundia Meditech公司(Sundia Meditech)(中国上海(Shanghai，China))、梯希爱美国公司(TCI America)(奥勒冈州波特兰市(Portland，OR))、TransWorld化学公司(TransWorldChemicals，Inc.)(马里兰州罗克维尔市(Rockville，MD))和WuXi公司(WuXi)(中国上海)。
详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的适合的参考书和论文包含例如《合成有机化学(Synthetic OrganicChemistry)》，纽约：约翰·威利父子出版公司(New York：John Wiley&Sons，Inc.)，1982；Sandler S.R.等人，《有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)》第2版，纽约：学术出版社(NewYork：Academic Press)1983；House，H.O.，《现代合成反应(Modern Synthetic Reactions)》第2版，门洛帕克：W.A.本杰明公司(Menlo Park：W.A.Benjamin，Inc.)，1972；Gilchrist，T.L.，《杂环化学(Heterocyclic Chemistry)》第2版，纽约：威利公司，1992；March，J.，《高级有机化学：反应、机制和结构(Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structure)》第4版，纽约：威利公司，1992。详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的另外的合适的参考书和论文包含例如Fuhrhop，J.和Penzlin，G.，《有机合成：概念、放开、起始材料(Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials)》第2版，纽约：威利公司，1994；Hoffman，R.V.，《有机化学：中间文本(Organic Chemistry，An Intermediate Text)》牛津：牛津大学出版社(Oxford：Oxford University Press)，1996；Larock，R.C.，《综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive OrganicTransformations：A Guide toFunctional Group Preparations)》，第2版，纽约：威利公司，1999；Otera，J.，《现代羰基化学(Modern Carbonyl Chemistry)》纽约：威利公司，2000；Solomons，T.W.G.，“《有机化学》”第7版，纽约：威利公司，2000；Stowell，J.C.，《中级有机化学(Intermediate OrganicChemistry)》第2版，纽约：威利公司，1993；“工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书(Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：AnUllmann′s Encyclopedia，”纽约：威利公司，共8卷；《有机反应(Organic Reactions)》纽约：威利公司，共55卷；以及《功能性基团的化学(Chemistry ofFunctional Groups)》纽约：威利公司，共73卷。
具体的和类似的反应物还通过由美国化学学会的化学文摘服务社(ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)制作的已知化学品的索引(其可在大多数公共图书馆和大学图书馆获得)以及通过在线数据库(可以联系华盛顿特区美国化学学会(the American Chemical Society，Washington，D.C.)以获得更多详情)来了解。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上文列出的那些)提供定制合成服务。用于制备和选择本文所述的化合物的药用盐的参考文献为Stahl，P.H.、Wermuth，C.G.，《药用盐手册(Handbook ofPharmaceutical Salts)》苏黎世：Verlag Helvetica Chimica Acta出版社(Zurich：Verlag Helvetica Chimica Acta)，2002。
缩写列表
如以上所使用，并且在本公开的整个说明书中，除非另外指示，否则以下缩写应被理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
aq 水性
Bn 苄基
Bu 丁基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BrettPhos 2-(二环己基膦基)- 3， 6-二甲氧基-2′4′6′-三异丙基-1，1′-联苯基
BSA 牛血清白蛋白
CDI 1，1′-羰二咪唑
CHO 中国仓鼠卵巢
Cy 环己基
dba 二亚苄基丙酮
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCC N，N′-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMEM 杜尔贝科改良伊格尔培养基
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺
equiv 当量
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
Hex 己烷
HPLC 高效液相色谱
LAH 氢化铝锂
LCMS或LC-MS 液相色谱-质谱法
LG 离去基团
M 摩尔
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
NMM N-甲基吗啡啉
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd/C 碳上钯
PG 保护基团
PMB 对甲氧基苄基
RT 室温
RuPhos Pd G3 (2-二环己膦基- 2′， 6′-二异丙氧基- 1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯
sec 秒
T3P 丙基磷酸酐
tBuXPhos Pd G3 [(2-二-叔丁基膦基-2′，4′6′-三异丙基-1，1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
XantPhos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲黄嘌呤
XPhos 2-二环己基膦基-2'4'6'-三异丙基联苯基
XtalFluor-E
Figure BDA0003641180430000631
(二乙基氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐
一般合成方案
本公开的式(IA)或(IB)化合物可以在如HATU、CDI、T3P等适当的偶联剂以及如TEA、DIEA等适当的碱存在的情况下例如由胺(1a)或(1b)或其对应的铵盐和甲酸(2)制备(方案1)。可替代地，可以使用如亚硫酰氯、草酰氯等试剂通过将酸转化为对应的酰氯来预激活酸。可以使用本领域的技术人员己知的合成方法使本身可以是式(IA)或(IB)化合物的所得酰胺(3a)或(3b)进一步官能化以递送另一种式(IA)或(IB)化合物。此类转换的实例包含但不限于：
(a)在如Pd/C、PdfOH)z等催化剂和如氢气、氘气等还原剂存在的情况下还原烯烃或炔烃。
(b)在如三甲基碘化锍、重氮甲烷等亚甲基源和如叔丁醇钾、乙酸钯(II)等促进剂存在的情况下对烯烃进行环丙烷化。
(c)在如oxone、mCPBA等氧化剂存在的情况下对硫化物进行氧化。
(d)在如碘甲烷、硫酸二甲酯等甲基源以及如碘化钠、碘化钾等促进剂存在的情况下，将适当官能化的2-或4-甲氧基吡啶转化为其对应的1-甲基吡啶-2(1H)-酮或1-甲基吡啶-4(1H)-酮。
(e)在催化剂形式的合适的钯配体络合物和氰化物源等形式的氰化锌存在的情况下，将适当的官能化(杂)芳基卤化物转化为其对应的(杂)芳基氰化物。
(f)利用适当的手性柱，如ChiralPAK OD、ChiralPAK AD等将立体异构体的混合物分离为其立体化学富集的成分。
方案1
Figure BDA0003641180430000641
可替代地，可能更有利的是相反通过涉及以下的三步顺序(方案2)制备式(IA)或(IB)化合物：使适当保护的胺(4a)或(4b)与甲酸(2)初始偶联，然后使用本领域的技术人员已知的条件(即，当N-PG为氨基甲酸叔丁酯时，通过用HCl、TFA等进行处理)去除酰胺(5a)或(5b)中的保护基团，以及最后的使用例如标准亲核芳香族取代条件(即，通过在适当的碱存在的情况下在极性非质子溶剂中加热反应物)或布赫瓦尔德-哈特维希偶联条件(uchwald-Hartwig coupling condition，即通过在催化剂形式的合适的钯配体配合物和碱形式的金属醇盐存在的情况下下偶联)等使所得胺(6a)或(6b)与适当官能化的(杂)芳基卤化物反应。
方案2
Figure BDA0003641180430000642
对于某些实施例中，本领域的技术人员还可以通过以下获得式(IA)或(IB)化合物：通过使用先前强调的参考书和论文中描述的条件直接亲核置换亲电体(8a)或(8b)中的离去基团(LG)来将亲核体(9)与(8a)或(8b)联合(方案3)。在某些情况下，尤其是当亲核体(9)为胺时，可能有益的是首先通过用如异丙基氯化镁的氯化锂络合物等试剂进行预处理来激活(9)。亲电体(8a)或(8b)本身可以，例如，在如TEA、DIEA等合适的碱存在的情况下由胺(1a)或(1b)和酸性卤化物(7)容易地合成。
方案3
Figure BDA0003641180430000651
对于某些实施例中，前述直接亲核置换可以通过使用酰胺(11a)或(11b)作为亲和体和适当的官能化(12)作为亲电体来最佳实现(方案4)，所述酰胺本身易于由胺(1a)或(1b)和酸(10)通过例如两步酰胺偶联脱保护顺序制备。
方案4
Figure BDA0003641180430000652
对于某些实施例，在式(IA)或(IB)中的X为NH的情况下，可以证明更有利的是在本领域的技术人员已知的脱水条件下使用酮(14)和胺(13a)或(13b)形成必要的键(方案5)。所得席夫碱(15a)或(15b)可以使用如硼氢化锂、氰基硼氢化钠等试剂还原，或用如格氏试剂(Grignard reagent)、(杂)芳基锂试剂等有机金属化合物捕获。在有机金属化合物为有机硅试剂的情况下，可能有益的是添加如TBAF、氟化铯等氟化物活化剂。
方案5
Figure BDA0003641180430000653
以上一般合成方案已以说明性方式进行了描述，并且旨在具有描述性而非限制性。还应理解，以下实例中提供的许多试剂可以被其它合适的试剂取代(参见例如，为Fieser，L.等人，《有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis)》第2版，纽约：威利公司，2009)。另外，应当理解，如溶剂的选择、反应温度、体积和反应时间等条件在仍产生所期望的化合物的同时可以变化。可以在不背离其精神和范围的情况下进行这样的改变和修改，包含但不限于与本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体和/或合成相关的那些。
VIII.实施例
实施例P1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA)或(IB)的结构：
Figure BDA0003641180430000661
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000662
Figure BDA0003641180430000663
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、
C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000664
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例P2.根据实施例P1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIA)或(IIB)的结构：
Figure BDA0003641180430000671
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000672
Figure BDA0003641180430000673
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000674
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例P3.根据实施例P1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure BDA0003641180430000681
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure BDA0003641180430000682
Figure BDA0003641180430000683
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000684
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例P4.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为键。
实施例P5.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。
实施例P6.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R11)-。
实施例P7.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
实施例P8.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S-。
实施例P9.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为-S(O)-。
实施例P10.根据实施例P1-P3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)2-。
实施例P11.根据实施例P1-P10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为
Figure BDA0003641180430000691
Figure BDA0003641180430000692
实施例P12.根据实施例P1-P11中任一项所述的化合物，其中R2为氢、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基、或环丙基。
实施例P13.根据实施例P1-P12中任一项所述的化合物，其中R3为-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
实施例P14.根据实施例P1-P11中任一项所述的化合物，其中R2和R3组合以形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。
实施例P15.根据实施例P1-P11中任一项所述的化合物，其中R2和R3组合以形成氧杂环丁烷基(oxetanyl)环或四氢呋喃基环。
实施例P16.根据实施例P1-P15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
实施例P17.根据实施例P1-P15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。
实施例P18.根据实施例P1-P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为0。
实施例P19.根据实施例P1-P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为1。
实施例P20.根据实施例P1-P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为2。
实施例P21.根据实施例P1-P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为3。
实施例P22.根据实施例P1-P21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003641180430000701
Figure BDA0003641180430000702
实施例P23.一种选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例P24.一种药物组合物，其包括根据实施例P1-P23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例P25.一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例P1-P23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例P26.一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例P1-P23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例P27.根据实施例P26所述方法，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例P28.根据实施例P27所述方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
实施例P29.根据实施例P26所述方法，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例P30.一种治疗有需要的受试者的神经性疾病，任选地周围神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例P1-P23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例P31.根据实施例P30所述的方法，其中所述神经性疾病疾病为糖尿病性神经病变。
实施例P32.根据实施例P25-P31中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施例P33.根据实施例P32所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
实施例P34.一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例P1-P23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例P35.根据实施例P34所述的方法，其中所述化合物起到选择性M1拮抗剂的作用。
IX.额外实施例
实施例PP1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA-1)或(IB-1)的结构：
Figure BDA0003641180430000711
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基、经取代的或未经取代的亚炔基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚杂烯基或经取代的或未经取代的亚杂炔基；
Y为经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚烯基或经取代的或未经取代的亚杂烷基；
R1为
Figure BDA0003641180430000712
Figure BDA0003641180430000713
其中环A为任选地被以下取代的杂芳基环或杂环烷基环：羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
R3为卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和经取代的或未经取代的烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000714
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R11为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的卤代烷氧基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的环烷氧基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷氧基、经取代的或未经取代的烷基羟基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R13为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；
R16为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的卤代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、卤代环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；
o为0、1、2或3；并且
p为0或1。
实施例PP2.根据实施例PP1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA)或(IB)的结构：
Figure BDA0003641180430000721
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000731
Figure BDA0003641180430000732
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000733
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例PP3.根据实施例PP1-PP2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIA)或(IIB)的结构：
Figure BDA0003641180430000741
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000742
Figure BDA0003641180430000743
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000744
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环∶卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例PP4.根据实施例PP1-PP2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure BDA0003641180430000751
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure BDA0003641180430000752
Figure BDA0003641180430000753
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或者5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000754
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例PP5.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为键。
实施例PP6.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。
实施例PP7.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R11)-。
实施例PP8.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
实施例PP9.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S-。
实施例PP10.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)-。
实施例PP11.根据实施例PP1-PP4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)2-。
实施例PP12.根据实施例PP1-PP11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为
Figure BDA0003641180430000761
Figure BDA0003641180430000762
实施例PP13.根据实施例PP1-PP12中任一项所述的化合物，其中R2为氢、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
实施例PP14.根据实施例PP1-PP13中任一项所述的化合物，其中R3为-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
实施例PP15.根据实施例PP1-PP12中任一项所述的化合物，其中R2和R3组合以形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。
实施例PP16.根据实施例PP1-PP12中任一项所述的化合物，其中R2和R3组合以形成氧杂环丁烷基环或四氢呋喃基环。
实施例PP17.根据实施例PP1-PP16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
实施例PP18.根据实施例PP1-PP16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。
实施例PP19.根据实施例PP1-PP18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为0。
实施例PP20.根据实施例PP1-PP18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为1。
实施例PP21.根据实施例PP1-PP18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为2。
实施例PP22.根据实施例PP1-PP18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为3。
实施例PP23.根据实施例PP1-PP22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003641180430000771
Figure BDA0003641180430000772
实施例PP24.一种选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例PP25.一种药物组合物，其包括根据实施例PP1-PP24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例PP26.一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例PP1-PP24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例PP27.一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例PP1-PP24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例PP28.根据实施例PP27所述方法，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例PP29.根据实施例PP28所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
实施例PP30.根据实施例PP27所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例PP31.一种治疗有需要的受试者的神经性疾病，任选地周围神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例PPI-PP24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例PP32.根据实施例所述的方法PP31，其中所述神经性疾病疾病为糖尿病性神经病变。
实施例PP33.根据实施例PP26-PP32中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施例PP34.根据实施例PP33所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
实施例PP35.一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例PP1-PP24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例PP36.根据实施例所述的方法PP35，其中所述化合物起到选择性M1拮抗剂的作用。
X.另外的实施例
实施例1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA)或(IB)的结构：
Figure BDA0003641180430000773
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000781
Figure BDA0003641180430000782
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure BDA0003641180430000783
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例2.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIA)或(IIB)的结构：
Figure BDA0003641180430000791
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure BDA0003641180430000792
Figure BDA0003641180430000793
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000794
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例3.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure BDA0003641180430000801
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure BDA0003641180430000802
Figure BDA0003641180430000803
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure BDA0003641180430000804
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
实施例4.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为键。
实施例5.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。
实施例6.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R11)-。
实施例7.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
实施例8.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为-S-。
实施例9.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)-。
实施例10.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)2-。
实施例11.根据实施例1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为
Figure BDA0003641180430000811
Figure BDA0003641180430000812
实施例12.根据实施例1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
实施例13.根据实施例1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
实施例14.根据实施例1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3组合以形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。
实施例15.根据实施例1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3组合以形成氧杂环丁烷基环或四氢呋喃基环。
实施例16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
实施例17.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。
实施例18.根据实施例1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为0。
实施例19.根据实施例1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为1。
实施例20.根据实施例1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为2。
实施例21.根据实施例1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为3。
实施例22.根据实施例1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8
为
Figure BDA0003641180430000821
Figure BDA0003641180430000822
实施例23.一种选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例24.一种药物组合物，其包括根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例25.一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例26.一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例27.根据实施例26所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例28.根据实施例27所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。
实施例29.根据实施例26所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
实施例30.一种治疗有需要的受试者的神经性疾病，任选地周围神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例31.根据实施例30所述的方法，其中所述神经性疾病为糖尿病性神经病变。
实施例32.根据实施例25-31中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施例33.根据实施例32所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
实施例34.一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例35.根据实施例34所述的方法，其中所述化合物起到选择性M1拮抗剂的作用。
实例
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，且未优化。除非另有说明，柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。
中间体胺1：制备1-(喹啉-5-基)环丙烷-1-胺
Figure BDA0003641180430000823
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将喹啉-5-甲腈(1当量，Combi-Blocks公司)和异丙醇钛(IV)(1.1当量，Combi-Blocks公司)溶解在二乙醚(0.2M)中。之后在5分钟的时间段内在-78℃下向此产物中逐滴添加乙基溴化镁(2当量，3M溶液/乙醚，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))。将所得棕色悬浮液在-78℃下搅拌10多分钟，并允许所述悬浮液在1小时内升温到RT。最后，在5分钟的时间段内逐滴向反应混合物中添加纯净的三氟化硼二乙基醚合物(2当量，西格玛奥德里奇公司)。允许在RT下搅拌现在为棕黑色的悬浮液，持续另外2小时。然后将反应通过添加1MHCl水溶液淬灭，并且将所得双相混合物倒入到分液漏斗中。将金色水性层分离，用二乙醚(3×)进一步洗涤并通过添加1MNaOH水溶液小心碱化。然后用EtOAc(3×)萃取所得悬浮液。进一步用水和盐水洗涤经合并的EtOAc萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到粘性金色油。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：EtOAc→9∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的标题化合物，所述标题化合物在静止时固化(44％产率)。
以与中间体胺1类似的方式但用所需甲腈取代喹啉-5-甲腈制备以下胺：
Figure BDA0003641180430000831
中间体胺17：制备1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-胺
Figure BDA0003641180430000832
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将经组合的异丙醇锂(2.5当量，3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)和碘化锂(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在THF(0.31M)中。之后在15分钟的时间段内向此产物中逐滴小心地添加三异丙醇甲基钛(IV)(1.2当量，1M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)和4-氰基-2-甲氧基吡啶(1当量，1.9M溶液/THF，Combi-Blocks公司)。最后，在60分钟内逐滴添加二乙基锌(1.2当量，1M溶液/甲苯，西格玛奥德里奇公司)。在RT下搅拌所得混合物持续16小时，之后将反应通过小心添加水淬灭。搅拌所得浆液直至颜色变为黄色，并且通过过滤去除沉淀物。进一步用二乙醚冲洗不溶物。依次用水和盐水洗涤经合并的滤液，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：9∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的纯化在游离碱化之后得到标题化合物(14％产率)。
以与中间体胺17类似的方式但用所需甲腈取代4-氰基-2-甲氧基吡啶制备以下胺：
Figure BDA0003641180430000841
中间体胺24：制备1-(3-甲氧基苯基)环丁烷-1-胺
Figure BDA0003641180430000842
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将环丁酮(1.2当量，Combi-Blocks公司)溶解在THF(0.5M)中。之后向此产物中依次添加四乙醇钛(IV)(1.8当量，Acros公司)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1当量，Combi-Blocks公司)。允许在RT下搅拌所得混合物持续16小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。然后通过硅藻土垫过滤所得悬浮液，并且进一步用EtOAc洗涤不溶物。然后将滤液倒入到分液漏斗中。将有机层分离，用盐水进一步洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的N-环丁烯基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将1-碘-3-甲氧基苯(1当量，Acros公司)溶解在二乙醚(0.43M)中。然后将所得溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1.1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到亮黄色溶液。在-78℃下搅拌30分钟之后，然后添加来自前一步骤的N-环丁烯基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1当量)。允许所得混合物在30分钟内升温到RT，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水相分离并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的N-(1-(3-甲氧基苯基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(39％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的N-(1-(3-甲氧基苯基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1当量)溶解在甲醇(0.83M)中。然后向此产物中添加HCl(3当量，4M溶液/二噁烷，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续30分钟。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到标题化合物(45％粗产物产率)。
以与中间体胺24类似的方式但用步骤2中的所需(杂)芳基卤化物取代1-碘-3-甲氧基苯制备以下胺：
Figure BDA0003641180430000851
中间体胺31：制备7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0003641180430000852
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将4-甲氧基苯乙基胺(1当量，Combi-Blocks公司)和吡啶(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.34M)中。然后在5分钟的时间段内向此产物中逐滴添加纯乙酰氯(2当量，西格玛奥德里奇公司)。允许在RT下搅拌所得混合物持续3小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色油形式的N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺(63％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺(1当量)、五氧化二磷(2当量，西格玛奥德里奇公司)和氧氯化磷(V)(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在甲苯(0.21M)中。在110℃下加热所得溶液，持续2小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：10∶1(v/v)H2O：MeCN→MeCN)进行的纯化以得到呈黄色油形式的7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(77％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(1当量)组合在甲醇(0.32M)中。然后向此产物中逐部分在0℃下添加硼氢化钠(4当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在0℃下搅拌所得溶液，持续2小时。之后将反应用水淬灭并用DCM萃取。将经合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：10∶1(v/v)H2O：MeCN→MeCN)对此获得的粗产物的纯化得到呈淡黄色油形式的标题化合物(74％产率)。
以与中间体胺31类似的方式但用2-(2-甲氧基苯基)乙胺(TCI公司)取代步骤1中的4-甲氧基苯乙基胺制备以下胺：
Figure BDA0003641180430000853
中间体胺33：制备6-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈双盐酸盐
Figure BDA0003641180430000861
步骤1：在配备有磁力搅拌器和回流冷凝器的干燥圆底烧瓶中，将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量，药石科技公司(PharmaBlock，Inc.))和5-氰基-2-氟吡啶(1.2当量，Combi-Blocks公司)溶解在乙腈(0.45M)中。至此然后以单个部分快速添加碳酸钾(2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且在回流下搅拌所得悬浮液持续3小时。然后将反应悬浮液冷却到RT并过滤。进一步用乙腈冲洗不溶物，并且在真空下浓缩滤液。然后将所得残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，并且用水(2×)和盐水进一步洗涤。用EtOAc(2×)反萃取经合并的水性洗涤液。然后将EtOAc萃取物合并，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所得油溶于温热的EtOAc中，所述油在静置时固化，并且随后添加相等体积的己烷。在冷却到RT之后，观察到白色结晶固体缓慢沉淀。通过过滤去除此固体杂志并丢弃。然后将滤液在真空中浓缩，并且进一步通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物进行纯化以得到呈白色结晶固体形式的8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(94％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.42M)中。然后在30分钟的时间段内在0℃下向此产物中分三部分添加HCl(4当量，4M溶液/二噁烷，西格玛奥德里奇公司)中。将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时，并且随后允许所述悬浮液在16小时内缓慢升温到RT。向反应混合物添加叔丁基甲基醚，并且在RT下剧烈搅拌所得稠悬浮液持续1小时。最后，过滤悬浮液，进一步用叔丁基甲基醚洗涤并空气干燥以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(96％产率)。
以与中间体胺33类似的方式但用所需胺取代步骤1中的3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯制备以下胺。对于中间体胺34、中间体胺40、中间体胺42和中间体胺43的合成，还用呈碱形式的DIPEA(西格玛奥德里奇公司)取代碳酸钾，并且用步骤1中的呈溶剂形式的NMP取代乙腈。另外，对于中间体胺42和中间体胺43的合成，用TFA(飞世尔科技公司)代替HCl执行脱保护，并且所得产物也是游离碱化的。对于中间体胺35、中间体胺36、中间体胺37、中间体胺38和中间体胺39的合成，还用步骤1中呈碱形式的碳酸铯(西格玛奥德里奇公司)取代碳酸钾。
Figure BDA0003641180430000862
Figure BDA0003641180430000871
中间体胺44：制备5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶甲腈
Figure BDA0003641180430000872
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量，药石科技公司)、3-溴吡啶-2-甲腈(1.2当量，Combi-Blocks公司)、K3PO4(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)、Pd2(dba)3(0.2当量，西格玛奥德里奇公司)和XPhos(0.4当量，Strem公司(Strem))组合在DME(0.29M)中。然后通过用N2进行10分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在90℃下加热持续3小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并用DCM萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈灰白色固体形式的8-(6-氰基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(49％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的8-(6-氰基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.076M)中。然后向此产物中添加TFA(45当量，飞世尔科技公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌1小时。随后用氨(7M溶液/甲醇，西格玛奥德里奇公司)将反应溶液的pH调节到8到9，之后在真空中取出挥发物。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色固体形式的标题化合物(65％产率)。
中间体胺45：制备4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲腈双盐酸盐
Figure BDA0003641180430000873
步骤1：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量，药石科技公司)、4-溴苯甲腈(1.1当量，Combi-Blocks公司)和叔丁醇钾(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二噁烷(0.33M)中。然后通过用N2进行10分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，以单次快速的方式添加RuPhos PdG3(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应容器紧密密封并且在80℃下加热持续16小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈棕褐色固体形式的8-(4-氰基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(29％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的8-(4-氰基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中。然后向此产物中添加HCl(4当量，4M溶液/二噁烷，西格玛奥德里奇公司)，并且在RT下搅拌所得悬浮液持续16小时。向反应混合物添加叔丁基甲基醚，并且在RT下剧烈搅拌所得稠悬浮液持续1小时。最后，过滤悬浮液，进一步用叔丁基甲基醚洗涤并空气干燥以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(91％产率)。
中间体胺46：制备8-(6-甲基哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷双盐酸盐
Figure BDA0003641180430000881
步骤1：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.2当量，药石科技公司)、3-氯-6-甲基哒嗪(1当量，Combi-Blocks公司)、叔丁醇钠(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)、Pd2(dba)3(0.02当量，西格玛奥德里奇公司)和BINAP(0.04当量，Ark Pharm公司)组合在甲苯(0.68M)中。然后通过用N2进行10分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在100℃下加热持续16小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈灰白色固体形式的8-(6-甲基哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(69％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的8-(6-甲基哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.25M)中。然后向此产物中添加HCl(8当量，4M溶液/二噁烷，西格玛奥德里奇公司)，并且在RT下搅拌所得悬浮液持续8小时。向反应混合物添加叔丁基甲基醚，并且在RT下剧烈搅拌所得稠悬浮液持续1小时。最后，过滤悬浮液，进一步用叔丁基甲基醚洗涤并空气干燥以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(83％产率)。
中间体酮1：制备1-(喹啉-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003641180430000882
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将5-溴喹啉(1当量，Enamine公司(Enamine))、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1当量，西格玛奥德里奇公司)和双(三苯基磷)二氯化钯(II)(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二噁烷(0.61M)中。然后通过用N2进行5分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在100℃下加热持续2小时。允许反应混合物冷却至到RT，用水稀释并添加HCl(8当量，8M溶液/水)。将所得混合物在RT下剧烈搅拌45分钟，然后将其pH通过添加1MNaOH水溶液调节到约10。然后将水性层分离并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈棕褐色固体形式的标题化合物(84％产率)。
以与中间体酮1类似的方式但用所需杂芳基卤化物取代5-溴喹啉来制备以下酮：
Figure BDA0003641180430000883
中间体酮4：制备1-(苯并[d]噻唑-7-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003641180430000884
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将苯并[d]噻唑-7-甲酸(1当量，爱斯特公司(AstaTech))、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.2当量，Combi-Blocks公司)和EDC(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.28M)中。然后向反应混合物中添加NMM(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续1小时。将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色油形式的N-甲氧基-N-甲基苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(64％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的N-甲氧基-N-甲基苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(1当量)溶解在THF(0.17M)中。之后在5分钟的时间段内在-78℃下向此产物中逐滴添加甲基溴化镁(1.1当量，1M溶液/二丁醚，西格玛奥德里奇公司)。允许将所得反应混合物在5小时内缓慢升温到RT，并且随后用1MHCl水溶液小心淬灭。将水性层分离并用EtOAc反萃取。然后组合有机萃取物并在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色油形式的标题化合物(88％产率)。
以与中间体酮4类似的方式但用步骤1中的3，4-二氟苯甲酸(Combi-Blocks公司)取代苯并[d]噻唑-7-甲酸并且用步骤2中的环丙基溴化镁(西格玛奥德里奇公司)取代甲基溴化镁来制备以下酮：
Figure BDA0003641180430000891
中间体酮6：制备1-(苯并[d]噻唑-7-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮
Figure BDA0003641180430000892
步骤1：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将苯并[d]噻唑-7-甲醛(1当量，爱斯特公司)、三甲基(三氟甲基)硅烷(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)和碳酸钾(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在DMF(0.17M)中。然后通过用N2进行5分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在80℃下加热持续2小时。将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色固体形式的1-(苯并[d]噻唑-7-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-醇(76％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的1-(苯并[d]噻唑-7-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-醇(1当量)溶解在EtOAc(0.11M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加2-碘酰基苯甲酸(2当量，Matrix科学公司)，并且在80℃下加热所得溶液持续12小时。将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色固体形式的标题化合物(76％产率)。
中间体酮7：制备1-(6-氟咪唑并l[1，2-a]吡啶-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003641180430000893
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将6-氯-3-氟皮考啉酸(1当量，爱斯特公司)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.2当量，Combi-Blocks公司)和HATU(1.5当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF(0.85M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续1小时。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水(3×)进一步洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：1∶1(v/v)Hex：EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色固体形式的6-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(80％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将来自前一步骤的6-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(1当量)溶解在二噁烷(0.34M)中。然后向此产物中添加Pd2(dba)3(0.2当量，西格玛奥德里奇公司)、BrettPhos(0.4当量，西格玛奥德里奇公司)、碳酸铯(3当量，西格玛奥德里奇公司)和氨基甲酸叔丁酯(5当量，爱斯特公司)。然后通过用N2进行5分钟的次表面清除使反应悬浮液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在90℃下加热持续2小时。使现在黑色的反应悬浮液冷却到RT并通过硅藻土床过滤。然后将滤液在真空中浓缩以得到黑色焦油。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：2∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈棕色油形式的(5-氟-6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(68％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(5-氟-6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.47M)中。然后向此产物中添加TFA(7当量，飞世尔科技公司)，并且在RT下搅拌所得溶液持续2.5小时。随后用氨(7M溶液/甲醇，西格玛奥德里奇公司)将反应溶液的pH调节到8到9，之后在真空中取出挥发物。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：10∶1(v/v)H2O：MeCN→MeCN)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的6-氨基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(97％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的6-氨基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(1当量)组合在乙醇(0.47M)中。然后向此产物中添加氯乙醛(6当量，Enamine公司)，并且在80℃下加热所得溶液持续2.5小时。然后将挥发物在真空中去除。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色固体形式的6-氟-N-甲氧基-N-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺(97％产率)。
步骤5：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的6-氟-N-甲氧基-N-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺(1当量)溶解在THF(0.067M)中。之后在10分钟的时间段内在-70℃下向此产物中逐滴添加甲基锂(1.2当量，1.6M溶液/二乙醚，西格玛奥德里奇公司)。允许将所得反应混合物在-70℃下搅拌1小时，并且随后在0℃下搅拌另外45分钟。最后，将反应通过小心添加0℃的饱和水性NH4Cl淬灭。将水性层分离并用EtOAc反萃取。然后组合有机萃取物并在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈黄色固体形式的标题化合物(21％产率)。
中间体酮8：制备1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003641180430000901
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1当量，Enamine公司)溶解在THF(0.5M)中。之后在10分钟的时间段内在-78℃下向此产物中逐滴添加甲基溴化镁(2当量，1M溶液/二丁醚，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物在-50℃下搅拌1小时，并且随后用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭。将水性层分离并用DCM反萃取。随后将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：95∶5(v/v)CHCl3：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的1-([1，2，4]三唑并[1，4-a]吡啶-5-基)乙烷-1-醇(中间体醇1)(78％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器和回流冷凝器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的中间体醇1(1当量)溶解在CCl4(0.12M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加氧化锰(IV)(5当量，西格玛奥德里奇公司，并且在70℃下加热所得悬浮液持续16小时。然后将反应混合物冷却到RT，通过硅藻土床过滤，并且将滤液在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(67％产率)。
以与中间体酮8类似的方法但用3-氟-2-甲氧苯甲醛(爱斯特公司)取代[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛并且用步骤1中的苯基锂(1.9M溶液/二丁醚，西格玛奥德里奇公司)取代甲基溴化镁以及用戴斯-马丁高碘烷(2当量，西格玛奥德里奇公司)取代氧化锰(IV)并且用步骤2中的二氯甲烷(0.26M)取代CCl4来制备以下酮：
Figure BDA0003641180430000911
中间体醇2：制备1-(喹啉-5-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000912
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酮1(1当量)溶解在甲醇中(0.1M)。然后在2分钟的时间段内逐部分向此产物中添加硼氢化钠(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)。在初始时间段气体逸出之后，在RT下搅拌所得混合物，持续另外10分钟。将未经反应的氢硼化物首先通过添加1 M HCl水溶液淬灭，并且然后将所得混合物的pH通过添加1MNaOH水溶液调节到约10。然后将挥发物在真空中去除，并且用EtOAc(3×)萃取所得水性悬浮液。进一步用水和盐水洗涤经合并的EtOAc萃取物，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈白色固体形式的标题化合物(77％产率)。
以与中间体醇2类似的方式但用所需酮取代中间体酮1来制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000921
中间体醇5：制备[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基(环丙基)甲醇
Figure BDA0003641180430000922
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1当量，Enamine公司)溶解在THF(0.35M)中。之后在10分钟的时间段内在-78℃下向此产物中逐滴添加环丙基溴化镁(2当量，0.5M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。允许将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并且随后在0℃下搅拌1小时，之后将反应用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭。将水性层分离并用DCM反萃取。随后将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：DCM→90：10(v/v)DCM：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(38％产率)。
以与中间体醇5类似的方式但用步骤1中的所需醛取代[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛并且用步骤2中的甲基溴化镁取代环丙基溴化镁来制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000923
中间体醇9：制备2，2-二氟-1-(喹啉-5-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000924
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将喹啉-5-甲醛(1当量，Combi-Blocks公司)和氟化铯(0.5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在DMF(0.25M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加三甲基(二氟甲基)硅烷(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)。允许将所得反应混合物在RT下搅拌15分钟，并且然后添加TBAF(1当量，1M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。在RT下搅拌另外15分钟之后，将反应混合物用1∶1(v/v)Hex：EtOAc稀并且用盐水洗涤。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→4∶1(v/v)EtOAc：Hex)进行的纯化以得到呈无色油形式的标题化合物(47％产率)。
以与中间体醇9类似的方式但用所需醛取代喹啉-5-甲醛制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000925
Figure BDA0003641180430000931
中间体醇13：制备2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0003641180430000932
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酮8(1当量)溶解在THF(0.18M)中。之后在5分钟的时间段内在-78℃下向此产物中逐滴添加甲基溴化镁(2当量，1M溶液/二丁醚，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并且随后用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭。将水性层分离并用DCM反萃取。随后将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：5∶1(v/v)CH2Cl2：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(91％产率)。
以与中间体醇13类似的方式但用咪唑[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(爱斯特公司)取代中间体酮8来制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000933
中间体醇15：制备1-(3，4-二氟苯基)环丙烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000934
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3，4-二氟苯甲酸甲酯(1当量，Combi-Blocks公司)和异丙醇钛(IV)(1.4当量，Combi-Blocks公司)溶解在THF(0.3M)中。之后在5分钟的时间段内在0℃下向此产物中逐滴添加乙基溴化镁(2当量，3M溶液/乙醚，西格玛奥德里奇公司)。随后允许反应缓慢升温到RT并且在RT下搅拌16小时。最后，将反应通过添加1MHCl水溶液淬灭并用EtOAc进一步稀释。然后将所得乳液通过硅藻土垫过滤，并且将不溶物进一步用EtOAc洗涤。然后将双相滤液倒入到分液漏斗中。将有机层分离，进一步用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到标题化合物，所述标题化合物在使用前储存在-20℃冰箱中(41％产率)。
以与中间体醇15类似的方式但用所需酯取代3，4-二氟苯甲酸甲酯制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000935
Figure BDA0003641180430000941
中间体醇38：制备1-(吡啶-4-基)环丙烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000942
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将双(环戊二烯基)二氯化锆(IV)(2当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在甲苯(0.14M)中。之后在5分钟的时间段内在0℃下向此产物中逐滴添加乙基溴化镁(4当量，3M溶液/乙醚，西格玛奥德里奇公司)，并且在0℃下搅拌所得溶液持续1小时。最后，在0℃下逐滴将异烟酸甲酯(1当量，Combi-Blocks公司)添加到反应混合物中作为甲苯溶液(0.36M)。随后允许反应缓慢升温到RT并且在RT下搅拌16小时。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用DCM进一步稀释。然后将所得橙色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将双相滤液倒入到分液漏斗中。将水性层分离并用2-甲基四氢呋喃(3×)反萃取。然后进一步用盐水洗涤经合并的2-甲基四氢呋喃萃取物，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。由此获得的粗标题化合物(22％产率)不经进一步纯化而直接用于下一步。
以与中间体醇38类似的方式但用所需酯取代异烟酸甲酯制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000951
中间体醇42：制备1-(喹喔啉-5-基)环丙烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000952
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酮2(1当量)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.21M)中。然后向反应混合物中添加TEA(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌1小时。然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将有机层分离，用水(5×)进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到粗5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)喹喔啉，所述产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将二乙基锌(2当量，西格玛奥德里奇公司)和TFA(2当量，西格玛奥德里奇公司)在0℃下组合在二氯甲烷(0.11M)中。之后在5分钟的时间段内在0℃下向此产物中逐滴小心添加二碘甲烷(2当量，1M溶液/二氯甲烷，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物在0℃下搅拌另外20分钟，之后在5分钟的时间段内逐滴添加来自前一步骤的5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)喹喔啉(1当量)作为二氯甲烷溶液(0.42M)。然后去除冷浴，并且允许在RT下搅拌混合物持续12小时。最后将反应通过添加NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(6×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：14∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)喹喔啉(在两步内24％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)喹喔啉(1当量)溶解在THF(0.06M)中。然后向此产物中添加TBAF(3当量，1 M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得反应混合物在RT下搅拌20分钟。然后将反应通过添加水淬灭并且用DCM(3×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(6×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化而粗制使用。
中间体醇43：制备(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基)甲醇
Figure BDA0003641180430000953
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1当量，西格玛奥德里奇公司)、2-乙氧基-2-氧乙基溴化锌(1.5当量，0.5M溶液/THF，Rieke Metals公司)和Pd(PPh3)4(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)组合在THF(0.21M)中。然后通过用N2进行10分钟的次表面清除使所得溶液脱氧。最后，将反应容器紧密密封并在60℃下加热持续16小时。允许反应混合物冷却到RT，并且将挥发物在真空中去除。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：4∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈灰白色固体形式的2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯(55％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯(1当量)和二苯基乙烯基锍三氟甲磺酸盐(1.2当量，Combi-Blocks公司)组合在DMSO(0.23M)中。然后向此产物中添加DBU(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌12小时。使反应混合物直接经受通过柱色谱(C18，等度洗脱：3∶1(v/v)H2O：MeCN)进行的纯化以得到呈黄色油形式的1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(57％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(1当量)溶解在THF(0.13M)中。然后在5分钟的时间段内在0℃下向此产物中添加二异丁基氢化铝(3当量，1M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物首先在0℃下搅拌30分钟，并且然后在RT下搅拌另外45分钟。然后将反应小心用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用DCM(3×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：10∶1(v/v)H2O：MeCN→MeCN)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色固体形式的标题化合物(54％产率)。
中间体醇44：制备1-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000961
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3-溴-5-甲氧基吡啶(1当量，Combi-Blocks公司)溶解在THF(0.25M)中。然后将所得溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到暗紫色溶液。在-78℃下搅拌20分钟之后，在5分钟内逐滴添加纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)。允许所得混合物在30分钟内升温到RT，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水相并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈粘性油形式的标题化合物，所述标题化合物在静止时固化(17％产率)。
以与中间体醇44类似的方式但用所需(杂)芳基溴或(杂)芳基碘取代3-溴-5-甲氧基吡啶制备以下醇。对于中间体醇45、中间体醇46、中间体醇47、中间体醇48、中间体醇55、中间体醇58、中间体醇59、中间体醇61、中间体醇63、中间体醇72、中间体醇74、中间体醇75、中间体醇78和中间体醇79的合成，还用Turbo Grignard(1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)取代nBuLi，并且在-10℃下而非-78℃下执行转移金属化。对于中间体醇51、中间体醇52、中间体醇53、中间体醇54和中间体醇55的合成，还用3-氧杂环丁烷酮(Combi-Blocks公司)取代环丁酮。对于中间体醇78和中间体醇79的合成，用环戊酮(Combi-Blocks公司)取代环丁酮。对于中间体醇80的合成，用二氢呋喃-3(2H)-酮(Combi-Blocks公司)取代环丁酮：
Figure BDA0003641180430000962
Figure BDA0003641180430000971
Figure BDA0003641180430000981
中间体醇81和中间体醇82：制备1-(2-溴-3，5-二氟吡啶-4-基)环丁烷-1-醇和1-(3，5-二氟吡啶-2-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000982
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将2-溴-3，5-二氟吡啶(1当量，Combi-Blocks公司)溶解在THF(0.52M)中。然后将所得溶液冷却到-10℃，之后在5分钟内逐滴添加Turbo Grignard(1.1当量，1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。在-10℃下搅拌15分钟之后，在5分钟内逐滴添加纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)。然后去除冷浴，并且允许在RT下搅拌反应混合物持续1小时。最后，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到中间体醇81与中间体醇82的不可分离的6∶1混合物。此产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
中间体醇83：制备1-(3，5-二氟-2-甲氧基吡啶-4-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000983
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3，5-二氟-2-甲氧基吡啶(1当量，Matrix科学公司)溶解在THF(0.70M)中。然后将所得溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1.1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到暗紫色溶液。在-78℃下搅拌35分钟之后，在5分钟内逐滴添加纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)。允许所得混合物在30分钟内升温到RT，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水相并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到标题化合物(57％产率)。
中间体醇84：制备1-(嘧啶-2-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000991
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在THF(0.48M)中。然后将所得溶液冷却到-30℃，之后在10分钟内逐滴添加nBuLi(1.1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到黄色溶液。在-30℃下搅拌另外30分钟之后，进一步将反应溶液冷却到-78℃，并且在5分钟内逐滴添加嘧啶(1当量，西格玛奥德里奇公司)。最后，在-78℃下在10分钟的时间段内逐滴将纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)添加到反应混合物中。在-78℃下搅拌另外60分钟之后，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水相并用DCM(5×)反萃取。然后将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的标题化合物(5％产率)。
以与中间体醇84类似的方式但用哒嗪(西格玛奥德里奇公司)取代嘧啶制备以下醇：
Figure BDA0003641180430000992
中间体醇86：制备1-(6-甲氧基哒嗪-4-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000993
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将5-碘哒嗪-3(2H)-酮(1当量，Combi-Blocks公司)、甲醇(1.5当量，EMD公司)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在THF与甲苯的1∶1(v/v)溶液(0.15M)中。将所得橙色反应溶液冷却到0℃，之后在5分钟内逐滴添加三丁基膦(2当量，西格玛奥德里奇公司)。将现在稠的淡黄色悬浮液在RT下搅拌15分钟，并且随后在50℃下加热60分钟。将反应通过添加水淬灭并且然后用EtOAc(3×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→3∶7(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到5-碘-3-甲氧基哒嗪(82％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的5-碘-3-甲氧基哒嗪(1当量)溶解在THF(0.15M)中。然后将所得溶液冷却到-10℃，之后在5分钟内逐滴添加Turbo Grignard(1.2当量，1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。在-10℃下搅拌15分钟之后，在5分钟内逐滴添加纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)。然后去除冷浴，并且允许在RT下搅拌反应混合物持续1小时。最后，将反应通过添加水的淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈淡黄色油形式的标题化合物(20％产率)。
中间体醇87：制备1-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0003641180430000994
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将5-溴吡啶-3-醇(1当量，Combi-Blocks公司)、三异丙基氯硅烷(1.1当量，西格玛奥德里奇公司)、DIPEA(2当量，西格玛奥德里奇公司)和DMAP(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.2M)中。将所得溶液在RT下搅拌48小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→3∶2(v/v)Hex：EtOAc)进行的纯化以得到3-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(＞99％产率)。
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(1当量)溶解在THF(0.13M)中。然后将所得溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1.1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到黄色溶液。在-78℃下搅拌30分钟之后，在3分钟内逐滴添加纯环丁酮(1.1当量，Combi-Blocks公司)。允许所得混合物在30分钟内升温到0℃，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水相并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：9∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的标题化合物(68％产率)。
中间体酰胺1：制备6-(3-(2-氯乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001001
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体胺33(1当量)和DIEA(3.5当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在二氯甲烷(0.12M)中。然后在30分钟的时间段内向此产物中逐滴添加纯氯乙酰氯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)。在RT下搅拌所得反应混合物持续另外30分钟。之后将反应用水淬灭并用DCM萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且在真空中滤液。进一步通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物进行纯化以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(69％产率)。
以与中间体酰胺1类似的方式但用所需胺取代中间体胺33制备以下酰胺：
Figure BDA0003641180430001011
中间体酰胺5：制备6-(3-(3-氨基丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈双盐酸盐
Figure BDA0003641180430001012
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体胺33(1当量)、3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.1当量，西格玛奥德里奇公司)和HATU(1.1当量，Combi-Blocks公司)组合在二氯甲烷(0.1M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得溶液在RT下搅拌20分钟。用二氯甲烷稀释反应混合物并且进一步用水(3×)洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到(3-(8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(＞99％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(3-(8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中。然后向此产物中添加HCl(4当量，4M溶液/二噁烷，西格玛奥德里奇公司)，并且在RT下搅拌所得悬浮液持续5小时。向反应混合物添加叔丁基甲基醚，并且在RT下剧烈搅拌所得稠悬浮液持续1小时。最后，过滤悬浮液，进一步用叔丁基甲基醚洗涤并空气干燥以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(93％产率)。
以与中间体酰胺5类似的方式但用步骤1中的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(西格玛奥德里奇公司)取代3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸制备以下酰胺：
Figure BDA0003641180430001021
中间体酰胺7：制备6-(3-丙烯酰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001022
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体胺33(1当量)、丙烯酸(1.1当量，阿法埃莎公司(Alfa Aesar))和HATU(1.2当量，Combi-Blocks公司)组合在二氯甲烷(0.16M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续1小时。然后将反应混合物用DCM稀释并进一步用水(3×)洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈白色固体形式的标题化合物(63％产率)。
中间体碘化物1：制备4-碘-2-(甲氧基-d3)吡啶
Figure BDA0003641180430001023
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将2-氟-4-碘吡啶(1当量，Combi-Blocks公司)和碳酸钾(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在甲醇-d4(1.3M)中。将所得悬浮液在回流下加热持续3天。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水和盐水进一步洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈挥发性液体形式的粗标题化合物(＞99％产率)。
中间体酸1：制备4，4-二氟-4-(喹啉-5-基)丁酸三氟乙酸盐
Figure BDA0003641180430001024
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将5-碘喹啉(1当量，Enamine公司)溶解在THF(0.1M)中。然后将所得溶液冷却到-10℃，之后在15分钟内逐滴添加TurboGrignard(1.1当量，1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，注意将内部反应温度保持在-5℃以下。在-10℃下搅拌60分钟之后，将现在芥末黄色的悬浮液进一步冷却到-78℃，并且然后在10分钟内逐滴添加纯草酸二乙酯(1.1当量，西格玛奥德里奇公司)。然后去除冷浴，并且允许在RT下搅拌混合物持续16小时。最后，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：9∶1(v/v)Hex：EtOAc→3：7(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈淡黄色油形式的2-氧代-2-(喹啉-5-基)乙酸乙酯(41％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的
Figure BDA0003641180430001031
瓶中，将来自前一步骤的2-氧代-2-(喹啉-5-基)乙酸乙酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.1M)中。然后向此产物中添加DAST(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)连同两滴乙醇，并且在RT下搅拌所得溶液持续16小时。然后将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×)萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：9∶1(v/v)Hex：EtOAc→3：7(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈淡黄色油形式的2，2-二氟-2-(喹啉-5-基)乙酸乙酯(82％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2，2-二氟-2-(喹啉-5-基)乙酸乙酯(1当量)溶解在甲醇(0.22M)中。然后在0℃下以单个部分快速向此产物中添加硼氢化钠(10当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许所得悬浮液在2小时内缓慢升温到RT。然后将反应混合物倒入到盐水中并用EtOAc(3×)萃取。将经合并的有机萃取物依次用水、1MNaOH水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：9∶1(v/v)Hex：EtOAc→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈淡黄色油形式的2，2-二氟-2-(喹啉-5-基)乙烷-1-醇(中间体醇88)(98％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的中间体醇88(1当量)溶解在二氯甲烷(0.20M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加戴斯-马丁高碘烷(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续30分钟。最后，以单个部分快速添加(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(1.5当量，Acros公司)，并且在RT下搅拌现在均质的溶液，持续另外60分钟。然后将反应通过添加1MNaOH水溶液淬灭并且用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：9∶1(v/v)Hex：EtOAc→3∶7(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的叔丁基(E)-4，4-二氟-4-(喹啉-5-基)丁-2-烯醇(36％产率)。
步骤5：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的叔丁基(E)-4，4-二氟-4-(喹啉-5-基)丁-2-烯醇(1当量)和钯黑(0.2当量，相对于活性碳10％(w/w)，西格玛奥德里奇公司)组合在新鲜脱氧的EtOAc(0.20M)中。将所得悬浮液抽空并用氢气回填(3×)。在认为气体交换过程完成时，将反应悬浮液在RT下在静态氢气气氛下搅拌3小时。然后将反应通过添加氯仿淬灭，通过氯仿润湿的硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：9∶1(v/v)Hex：EtOAc→3∶7(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈无色油形式的4，4-二氟-4-(喹啉-5-基)丁酸甲叔丁酯(69％产率)。
步骤6：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的4，4-二氟-4-(喹啉-5-基)丁酸甲叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.08M)中。然后向此溶液中添加TFA(50当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌90分钟。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的标题化合物不经进一步纯化而直接用于下一步(＞99％产率)。
以与中间体酸1类似的方式但用步骤1中的所需(杂)芳基溴或(杂)芳基碘取代5-碘喹啉制备以下酸。对于中间体酸2、中间体酸4、中间体酸6、中间体酸7、中间体酸8、中间体酸9和中间体酸11的合成，省略步骤5：
Figure BDA0003641180430001041
中间体酸12：制备4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酸
Figure BDA0003641180430001042
步骤1：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将4-碘-2-甲氧基吡啶(1当量，Combi-Blocks公司)、2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.5当量，Combi-Blocks公司)和铜粉(3当量，325目，西格玛奥德里奇公司)组合在DMSO(0.27M)中。通过用氮气次表面清除5分钟使所得悬浮液脱氧，之后紧密密封反应容器并在60℃下加热持续16小时。然后将反应悬浮液冷却到RT、过滤，并且用EtOAc进一步冲洗不溶物。然后将有机滤液进一步用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→2∶3(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到2，2-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(41％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2，2-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(1当量)溶解在甲醇(0.11M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加硼氢化钠(1.4当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入到水中并且用EtOAc(2×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的2，2-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙烷-1-醇(中间体醇89)(83％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的中间体醇89(1当量)溶解在二氯甲烷(0.18M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加戴斯-马丁高碘烷(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续3小时。最后，以单个部分快速添加(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(1.2当量，Acros公司)，并且在RT下搅拌现在均质的溶液，持续另外3小时。然后将反应用水淬灭并用DCM(2×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→2∶3(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的叔丁基(E)-4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-烯醇(53％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的叔丁基(E)-4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-烯醇(1当量)和钯黑(0.1当量，相对于活性碳10％(w/w)，西格玛奥德里奇公司)组合在新鲜脱氧的EtOAc(0.11M)中。将所得悬浮液抽空并用氢气回填(3×)。在认为气体交换过程完成时，将反应悬浮液在RT下在静态氢气气氛下搅拌4小时。然后将反应通过添加氯仿淬灭，通过氯仿润湿的硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：9∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈无色油形式的4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酸甲叔丁酯(中间体酯1)(93％产率)。
步骤5：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的中间体酯1(1当量)溶解在二氯甲烷(0.21M)中。然后向此溶液中添加TFA(20当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌3小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的标题化合物不经进一步纯化而直接用于下一步(＞99％产率)。
以与中间体酸12类似的方式但用步骤1中的所需杂芳基溴或杂芳基碘取代4-碘-2-甲氧基吡啶制备以下酸。对于中间体酸14、中间体酸15和中间体酸17的合成，省略步骤4。对于中间体酸15的合成，还用碘化铜(0.1当量，西格玛奥德里奇公司)和N，N，N′，″，N″-五甲基二亚乙基三胺(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)取代铜粉，用MeCN取代DMSO，并且在80℃下而非步骤1中的60℃下执行反应。以与中间体醇89类似的方式但用8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶取代4-碘-2-甲氧基吡啶制备以下醇：
Figure BDA0003641180430001051
中间体酸12：替代性制备4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酸
Figure BDA0003641180430001052
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底中，将2-甲氧基异烟醛(1当量，药石科技公司)和氰化钠(0.25当量，西格玛奥德里奇公司)组合在MeCN(0.3M)中。通过用氮气次表面清除15分钟使所得悬浮液脱氧，之后在5分钟内逐滴添加丙烯腈(0.95当量，14M溶液/MeCN，Acros公司)在RT下搅拌3.5小时之后，将反应用冰乙酸(1当量，西格玛奥德里奇公司)小心淬灭，用水进一步稀释并且用EtOAc(2×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经干燥MgSO4并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈固体形式的4-(2-甲氧基吡啶-4-基-4-氧代丁腈(92％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的
Figure BDA0003641180430001053
瓶中，将来自前一步骤的4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代丁腈(1当量)溶解在二氯甲烷(0.5M)中。然后向此产物中依次添加三乙基胺三氢氟酸盐(5当量，西格玛奥德里奇公司)、三乙基胺(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)以及最后XtalFluor-
Figure BDA0003641180430001054
(5当量，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物在氮气气氛下在RT下拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且然后小心地添加到冰中。将有机层分离，依次用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁腈(72％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁腈(1当量)和氢氧化钾(4当量，阿法埃莎公司)组合在水与乙醇的9∶1(v/v)溶液(0.30M)中。在80℃下加热所得溶液，持续12小时。然后将反应混合物冷却到RT并且用叔丁基甲基醚洗涤。将水性层分离，用活性炭处理并通过硅藻土垫过滤。然后将由此获得的滤液冷却到0℃，并且将其pH通过逐滴添加3MHCl水溶液小心调节到约2。将标题化合物通过真空过滤分离，用水和己烷进一步洗涤并且在真空中干燥到恒定重量(80％产率)。
中间体酸18：制备5，5-二氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)戊酸
Figure BDA0003641180430001061
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酯1(1当量)溶解在THF(0.29M)中。然后向此产物中添加硼氢化锂(10当量，2M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，并且在RT搅拌所得混合物持续70小时。然后将未经反应的硼氢化锂用1MHCl水溶液小心地淬灭，这会导致气体剧烈逸出。将所得悬浮液的pH用1M NaOH水溶液调节到约7并且然后用EtOAc(3×)萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(3×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈无色糖浆形式的4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁烷-1-醇(97％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁烷-1-醇(1当量)和三乙基胺(2.5当量，奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.14M)中。然后在RT下逐滴向此产物中添加纯甲磺酰氯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得橙色溶液在RT下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入到水中并且用DCM(2×)萃取。将经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈淡黄色油形式的甲磺酸4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酯(88％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的甲磺酸4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酯(1当量)溶解在DMF(0.21M)中。然后向此产物中添加氰化钠(1当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌16小时。将现在黄色的反应混合物用水稀释并且用Hex与EtOAc(2×)的1∶1(v/v)溶液萃取。将经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈无色油形式的5，5-二氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)戊腈(61％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的5，5-二氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)戊腈(1当量)和氢氧化钾(4当量，阿法埃莎公司)组合在乙二醇于水的1∶1(v/v)溶液(0.14M)中。在80℃下加热所得溶液，持续16小时。然后将反应混合物冷却到RT，用水稀释，并且将pH用1MHCl水溶液调节到约4。然后用EtOAc(2×)萃取所得悬浮液。将经合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化而用于下一步(93％产率)。
中间体酸19：制备(E)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁基)丙烯酸
Figure BDA0003641180430001071
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1当量，Combi-Blocks公司)和三乙基胺(2.5当量，奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.25M)中。然后在0℃下逐滴向此产物中添加纯甲磺酰氯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且在0℃下搅拌所得橙色溶液，持续2小时。然后将反应混合物倒入到水中并且用DCM(2×)萃取。将经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈淡黄色油形式的甲磺酸(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酯。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的甲磺酸(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酯(1当量)溶解在DMF(0.32M)中。然后向此产物中添加氰化钠(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌90分钟。将现在黄色的反应混合物用水稀释并且用Hex与EtOAc(2×)的1∶1(v/v)溶液萃取。将经合并的有机萃取物用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈无色油形式的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙腈(在两步内91％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙腈(1当量)和1，3-二溴丙烷(1.1当量，西格玛奥德里奇公司)组合在THF(0.1M)中。然后在0℃下以单个部分快速向此产物中添加氢化钠(2.5当量，60％(w/w)分散体/石蜡油，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物首先在0℃下搅拌30分钟并且然后在RT下搅拌1.5小时。然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(2×)萃取。将经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈无色油形式的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁烷-1-甲腈(63％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁烷-1-甲腈(1当量)溶解在甲苯(0.12M)中。然后在5分钟的时间段内在-78℃下向此产物中添加二异丁基氢化铝(2当量，1M溶液/二氯甲烷，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物首先在-78℃下搅拌60分钟，并且然后在RT下搅拌另外60分钟。将反应混合物然后用EtOAc稀释，并且使所得乳剂通过添加2MH2SO4水溶液破碎。将有机层分离，并且使水性层通过添加饱和NaHCO3水溶液而成为碱性。然后将所得水性悬浮液用EtOAc(4×)反萃取。将所有有机萃取物合并，进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁烷-1-甲醛(79％产率)。
步骤5：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁烷-1-甲醛(1当量)溶解在二氯甲烷(0.04M)中。然后向此产物中添加(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(1当量，Acros公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌3小时。将挥发物然后在真空中去除，并且通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→2∶3(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物进行纯化以得到(E)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁基)丙烯酸叔丁酯(51％产率)。
步骤6：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(E)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)环丁基)丙烯酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.06M)中。然后向此溶液中添加TFA(80当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌16小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的标题化合物不经进一步纯化而直接用于下一步(＞99％产率)。
中间体酸20：制备外消旋(2，2-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)甘氨酸三氟乙酸盐
Figure BDA0003641180430001081
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将甘氨酸叔丁酯(1当量，Combi-Blocks公司)和二氟乙醛缩半乙醇(1.05当量，爱斯特公司)组合在苯(0.13M)中。将迪安-斯塔克设备(Dean-Stark apparatus)附接到反应容器，并且在回流下加热反应混合物持续18小时。然后将挥发物在真空中去除以得到呈黄色油形式的(E)-2-((2，2-二氟亚乙基)氨基)乙酸叔丁酯(93％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3-溴-5-甲氧基吡啶(1.1当量，Combi-Blocks公司)溶解在二乙醚(0.083M)中。然后将所得淡棕褐色溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1.1当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到橙色溶液。在-78℃下搅拌30分钟之后，在5分钟内逐滴添加来自前一步骤的(E)-2-((2，2-二氟亚乙基)氨基)乙酸叔丁酯(1当量，0.45M溶液/醚)。允许将所得暗紫色混合物在-78℃下搅拌3小时，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水相并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→2∶3(v/v)EtOAc：Hex)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的(2，2-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)甘氨酸叔丁酯(10％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(2，2-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)甘氨酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.07M)中。然后向此溶液中添加TFA(80当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌48小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的标题化合物不经进一步纯化而直接用于下一步(＞99％产率)。
以与中间体酸20类似的方式但用步骤2中的1-溴-2，4-二氟苯(Combi-Blocks公司)取代3-溴-5-甲氧基吡啶制备以下酸：
Figure BDA0003641180430001082
中间体酸22：制备外消旋3-((1-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙基)氨基)丙酸
Figure BDA0003641180430001083
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将3-氨基丙烷-1-醇(1当量，Combi-Blocks公司)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.05当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.5M)中。然后向反应混合物中添加三乙基胺(1.3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌2小时。然后将反应通过添加水淬灭并且用DCM稀释。将有机层分离，进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈无色油形式的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-1-胺(94％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-1-胺(1当量)和二氟乙醛缩半乙醇(1.05当量，爱斯特公司)组合在苯(0.26M)中。将迪安-斯塔克设备附接到反应容器，并且在回流下加热反应混合物持续18小时。将挥发物在真空中去除以得到呈无色油形式的(E)-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2，2-二氟乙烷-1-亚胺(94％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将4-溴-1，2-二氟苯(2当量，Combi-Blocks公司)溶解在二乙醚(0.13M)中。然后将所得无色溶液冷却到-78℃，之后在5分钟内逐滴添加nBuLi(1.9当量，2.5M溶液/己烷，西格玛奥德里奇公司)以得到淡黄色溶液。在-78℃下搅拌10分钟之后，随后在5分钟内逐滴添加来自前一步骤的(E)-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2，2-二氟乙烷-1-亚胺(1当量，0.8M溶液/醚)。允许将所得亮黄色溶液在-78℃下搅拌3小时，然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水相分离并用EtOAc反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→3∶7(v/v)EtOAc：Hex)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙基)丙烷-1-胺(88％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙基)丙烷-1-胺(1当量)溶解在THF(0.25M)中。然后向此溶液中添加TBAF(1.2当量，1M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌90分钟。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的纯化以得到呈无色油形式的3-((1-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙基)氨基)丙烷-1-醇(91％产率)。
步骤5：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-((1-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙基)氨基)丙烷-1-醇(1当量)和水(2当量)溶解在MeCN(0.25M)中。然后在100分钟的时间段内在0℃下向反应混合物中小心添加新鲜制备的(参见Zhao，M.等人，《四面体快报(Tetrahedron Lett.)》1998，第5323页-第5326页)过碘酸(4.5当量，西格玛奥德里奇公司)与氧化铬(III)(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)的湿MeCN溶液(0.44M)。在添加完成之后，将所得混合物在0℃下搅拌另外30分钟。然后将反应通过添加2MNa2HPO4水溶液淬灭。将水相分离并用甲苯反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)、饱和Na282O3水溶液(2×)和盐水洗涤，经干燥MgSO4并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈无色糖浆形式的标题化合物(49％产率)。
中间体酸23：制备(R)-3-((1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)丙酸
Figure BDA0003641180430001091
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将(R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(1当量，爱斯特公司)、DMAP(0.2当量，西格玛奥德里奇公司)和叔丁基二甲基氯硅烷(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.3M)中。然后向反应混合物中添加三乙基胺(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌1小时。然后将反应通过添加水淬灭并且用DCM稀释。将有机层分离，进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：1∶1(v/v)EtOAc：Hex)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(76％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将来自前一步骤(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(1当量)、丙烯酸叔丁酯(6当量，TCI公司)和碳酸铯(2当量，西格玛奥德里奇公司)悬浮在叔丁醇(0.085M)中。然后将容器紧密密封并在120℃下加热持续3小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在水与叔丁基甲基醚之间分配。将水性层分离并用叔丁基甲基醚(3×)反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：1∶5(v/v)EtOAc：Hex)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(39％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.07M)中。然后向此溶液中添加TFA(50当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌24小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的标题化合物不经进一步纯化而直接用于下一步(＞99％产率)。
以与中间体酸23类似的方式但用步骤1中的(S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(Combi-Blocks公司)取代(R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇制备以下酸：
Figure BDA0003641180430001101
中间体酸25：制备外消旋2-((1-苯基乙基)硫代)乙酸
Figure BDA0003641180430001102
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将(1-溴乙基)苯(1当量，Combi-Blocks公司)和2-巯基乙酸乙酯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在DMSO(0.38M)中。然后在5分钟内逐部分向反应混合物中添加碳酸钾(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得悬浮液在RT下搅拌48小时。然后将反应通过添加水淬灭并且用EtOAc稀释。将有机层分离，进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1∶1(v/v)EtOAc：Hex)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的2-((1-苯基乙基)硫代)乙酸乙酯(85％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-((1-苯基乙基)硫代)乙酸乙酯(1当量)溶解在THF与甲醇的1∶1(v/v)溶液(0.2M)中。然后向此溶液中添加氢氧化钠(3当量，1M溶液/水，飞世尔科技公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌18小时。然后将反应混合物的pH用1MHCl水溶液调节到约3，并且将挥发物在真空中去除。然后将所得残余物在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，用水和盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将由此获得的滤液在真空中浓缩得到呈无色糖浆形式的标题化合物(89％产率)。
以与中间体酸25类似的方式但用步骤1中的所需苄基卤取代(1-溴乙基)苯制备以下酸。对于中间体酸27、中间体酸28和中间体酸29的合成，用步骤1中的3-巯基丙酸甲酯(TCI公司)取代2-巯基乙酸乙酯。对于中间体酸30的合成，用步骤1中的氮丙啶-3-甲酸乙酯(Combi-Blocks公司)取代2-巯基乙酸乙酯：
Figure BDA0003641180430001111
中间体酸31：制备3-羟基-3-(喹啉-5-基)环丁烷-1-甲酸
Figure BDA0003641180430001112
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将5-碘喹啉(1当量，Enamine公司)溶解在THF(0.39M)中。然后将所得溶液冷却到-40℃，之后在15分钟内逐滴添加TurboGrignard(1.1当量，1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，注意将内部反应温度保持在-15℃以下。在-30℃下搅拌60分钟之后，将现在芥末黄色的悬浮液进一步冷却到-78℃，并且随后在10分钟逐滴添加3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(1.1当量，0.7M溶液/THF，药石科技公司)。然后去除冷浴，并且允许在RT下搅拌混合物持续16小时。最后，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈顺式异构体与反式异构体的不可分离的混合物形式的3-羟基-3-(喹啉-5-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(21％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-羟基-3-(喹啉-5-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1当量)溶解在THF与甲醇的1∶1(v/v)溶液(0.13M)中。然后向此溶液中添加氢氧化钠(3当量，1M溶液/水，飞世尔科技公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌18小时。然后将反应混合物的pH用1MHCl水溶液调节到约3，并且将挥发物在真空中去除。然后将所得残余物在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，用水和盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将由此获得的滤液在真空中浓缩得到呈顺式异构体与反式异构体的不可分离的混合物形式的标题化合物(91％产率)。
以与中间体酸31类似的方式但用步骤1中的5-碘异喹啉(爱斯特公司)取代5-碘喹啉制备以下酸：
Figure BDA0003641180430001113
实例1：制备6-(3-(3-((1-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001121
步骤1：在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将1-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐(1当量，Combi-Blocks公司)、丙烯酸叔丁酯(6当量，Combi-Blocks公司)和碳酸铯(2当量，西格玛奥德里奇公司)悬浮在叔丁醇(0.15M)中。然后将容器紧密密封并在120℃下加热持续3小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在水与叔丁基甲基醚之间分配。将水性层分离并用叔丁基甲基醚(3×)反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的3-((1-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)丙酸叔丁酯(39％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-((1-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)丙酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.07M)中。然后向此溶液中添加TFA(30当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌24小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的3-((1-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)丙酸不经进一步纯化而用于下一步。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-((1-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)丙酸(1当量)、中间体胺33(1.1当量)和HATU(1.2当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF中(0.39M)。然后向反应混合物中添加DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得溶液在RT下搅拌20分钟。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水(3×)进一步洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(83％产率)。LCMS：m/z＝438.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.51～8.50(m，1H)，7.98(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.12(br s，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.13(d，J＝12.5Hz，1H)，3.61(d，J＝12.5Hz，1H)，3.21(d，J＝12.0Hz，1H)，3.17(d，J＝8.5Hz，1H)，2.75～2.73(m，1H)，2.64～2.61(m，1H)，2.32～2.29(m，1H)，1.91～1.86(m，3H)，1.80～1.76(m，1H)，1.62～1.59(m，1H)，0.92(br s，4H).
以与实例1类似的方式但用步骤1中的所需胺取代1-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001122
Figure BDA0003641180430001131
Figure BDA0003641180430001141
Figure BDA0003641180430001151
Figure BDA0003641180430001161
Figure BDA0003641180430001171
Figure BDA0003641180430001181
以与实例1类似的方式但用步骤3中的所需胺取代中间体胺33制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001182
Figure BDA0003641180430001191
Figure BDA0003641180430001201
实例48：制备外消旋6-(3-(3-((1-(喹啉-5-基)乙基)氨基)丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001202
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酮1(1.2当量)和中间体酰胺5(1当量)组合在甲醇(0.12M)中。然后向反应混合物中添加异丙醇钛(IV)(3当量，Combi-Blocks公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌24小时。最后，以单个部分快速添加硼氢化钠(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且在RT下搅拌所得混合物持续1.5小时。然后将反应混合物用水淬灭，并且将挥发物在真空中去除。使所得残余物直接经受通过反向柱色谱(C18，梯度洗脱：3∶2(v/v)H2O：MeOH+0.1％NH4HCO3→2∶3(v/v)H2O：MeOH+0.1％NH4HCO3)进行的纯化以得到呈白色固体形式的标题化合物(17％产率)。LCMS：m/z＝441.2[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ＝8.91～8.78(m，2H)，8.43(t，J＝2.2Hz，1H)，7.99～7.90(m，1H)，7.87～7.70(m.3H)，7.65～7.50(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(d，J＝12.9Hz，1H)，4.24(d，J＝12.9Hz，1H)，3.73～3.60(m，1H)，3.31～3.22(m，1H)，2.97～2.41(m，5H)，2.01(s，2H)，1.87～1.66(m，2H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H).
以与实例48类似的方式但用所需酮取代中间体酮1来制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001203
Figure BDA0003641180430001211
实例54：制备外消旋6-(3-((1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基)甘氨酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001212
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酮8(1当量)和中间体酰胺6(1当量)组合在甲醇(0-07M)中。然后向反应混合物中添加异丙醇钛(IV)(3当量，Combi-Blocks公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续1小时。最后，在0℃下逐部分添加硼氢化钠(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且在0℃下搅拌所得混合物持续3.5小时。然后将反应混合物用水淬灭，并且将挥发物在真空中去除。使所得残余物直接经受通过反向柱色谱(C18，梯度洗脱：3∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％NH4HCO3→1∶1(v/v)H2O：MeOH+0.1％NH4HCO3)进行的纯化以得到呈白色固体形式的标题化合物(37％产率)。LCMS：m/z＝417.5[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ＝8.46～8.38(m，2H)，7.78～7.68(m，3H)，7.28(q，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72～4.59(m，3H)，4.18(d，J＝13.1Hz，1H)，3.61～3.48(m，2H)，3.38～3.22(m，2H)，2.91(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，1.99(s，2H)，1.82～1.67(m，2H)，1.62(dd，J＝6.8，2.8Hz，3H).
以与实例54类似的方式但用所需酮取代中间体酮8来制备以下实例。对于实例55和实例56的合成，还用乙酸(10当量，西格玛奥德里奇公司)取代异丙醇钛(IV)，并且还用氰基硼氢化钠(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)取代硼氢化钠：
Figure BDA0003641180430001231
实例59：制备6-(3-((1-(2，4-二氟苯基)环丙基)甘氨酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001232
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将1-(2，4-二氟苯基)环丙烷-1-胺(1当量，Combi-Blocks公司)和碳酸钾(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在MeCN和水的6∶1(v/v)溶液中(0.14M)。然后在5分钟的时间段内逐滴向此溶液中小心添加溴乙酸乙酯(1当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌16小时。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)甘氨酸乙酯(66％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)甘氨酸乙酯(1当量)溶解在THF与甲醇的1∶1(v/v)溶液(0.11M)中。然后向此溶液中添加氢氧化钠(3当量，1M溶液/水，飞世尔科技公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌18小时。然后将反应混合物的pH用1MHCl水溶液调节到约3，并且将挥发物在真空中去除。然后将所得残余物在水与2-甲基四氢呋喃之间分配。将有机层分离，用盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩由此获得的滤液得到呈白色固体形式的(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)甘氨酸(99％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)甘氨酸(1当量)、中间体胺33(1.1当量)和HATU(1.2当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF(0.21M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许在RT下搅拌所得溶液持续3小时。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水(3×)进一步洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(47％产率)。LCMS：m/z＝424.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.43～7.38(m，1H)，7.15～7.11(m，1H)，6.97～6.93(m，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，4.66(br s，2H)，3.93(d，J＝12.5Hz，1H)，3.53(d，J＝12.5Hz，1H)，3.42～3.38(m，1H)，3.14～3.09(m，2H)，2.65(d，J＝12.5Hz，1H)，1.90～1.85(m，3H)，1.75～1.72(m，1H)，1.48～1.45(m，1H)，0.92～0.90(m，2H)，0.77～0.75(m，2H).
以与实例59类似的方式但用步骤1中的所需胺取代1-(2，4-二氟苯基)环丙烷-1-胺制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001251
Figure BDA0003641180430001261
Figure BDA0003641180430001271
以与实例59类似的方式但用步骤3中的所需胺取代中间体胺33制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001281
Figure BDA0003641180430001291
实例87：制备6-(3-(((S)-1-(2，4-二氟苯基)乙基)甘氨酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001292
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将新鲜游离碱化的(S)-1-(2，4-二氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(1当量，爱斯特公司)溶解在THF(0.36M)中。然后在15分钟内逐滴向此产物中添加Turbo Grignard(1.3当量，1.3M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得混合物在RT下搅拌另外3小时。最后，将中间体酰胺1以单个部分快速添加(1当量)，并且将反应溶液在80℃下加热持续16小时。冷却到RT之后，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(11％产率)。LCMS：m/z＝412.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.49(t，J＝2.5Hz，1H)，7.87(dt，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.54～7.48(m，1H)，7.16～7.10(m，1H)，7.08～7.02(m，1H)，6.90(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，4.70(br s，1H)，4.64(br s，1H)，4.11～4.06(m，1H)，4.10～3.94(m，1H)，3.50(t，J＝13.0Hz，1H)，3.36～3.31(m，1H)，3.16～3.11(m，1H)，3.09～3.03(m，1H)，2.77(d，J＝13.0Hz，1H)，1.94～1.83(m，2H)，1.77～1.69(m，1H)，1.64～1.55(m，1H)，1.26(dd，J＝6.5，2.5Hz，3H).
以与实例87类似的方式但用所需胺取代(S)-1-(2，4-二氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001301
Figure BDA0003641180430001311
Figure BDA0003641180430001321
Figure BDA0003641180430001331
Figure BDA0003641180430001341
实例122：制备6-(3-(4，4-二氟-4-(喹啉-4-基)丁酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001351
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酸1(1当量)、中间体胺33(1.1当量)和HATU(1.2当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF(0.08M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得黄色溶液在RT下搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并且用水、1 MNaOH水溶液、水和盐水依次洗涤。然后将有机层经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的进一步纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(90％产率)。LCMS：m/z＝448.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.98(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.17～8.15(m，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.83～7.81(m，2H)，7.64(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.06(d，J＝8.5Hz，1H)，3.66(d，J＝12.5Hz，1H)，3.23(d，J＝12.5Hz，1H)，2.75～2.66(m，4H)，2.50～2.44(m，1H)，1.92～1.88(m，2H)，1.83～1.79(m，1H)，1.59～1.56(m，1H).
以与实例122类似的方式但用所需酸取代中间体酸1制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001352
Figure BDA0003641180430001361
Figure BDA0003641180430001371
实例138：制备6-(3-(4，4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001372
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体酸12(1当量)、中间体胺33(1.2当量)和DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.28M)中。然后向反应混合物中添加丙基磷酸酐(1.4当量，50wt％溶液/EtOAc，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得黄色溶液在RT下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并且用1 MNaOH水溶液、水和盐水依次洗涤。然后将有机层经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的进一步纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(82％产率)。LCMS：m/z＝428.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，3.93(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(br s，2H)，4.06(d，J＝12.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J＝13.0Hz，1H)，3.22(d，J＝11.5Hz，1H)，2.73(d，J＝12.0Hz，1H)，2.61～2.51(m，1H)，2.49～2.37(m，2H)，2.36～2.28(m，1H)，1.94～1.83(m，2H)，1.81～1.77(m，1H)，1.61～1.53(m，1H).
以与实例138类似的方式但用所需酸取代中间体酸12制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001381
Figure BDA0003641180430001391
Figure BDA0003641180430001401
以与实例138类似的方式但用所需胺取代中间体胺33制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001402
实例158：制备6-(3-(4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4，4-二氟丁酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001403
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将实例146(1当量)和钯黑(0.1当量，相对于活性碳10％(w/w)，西格玛奥德里奇公司)组合在EtOAc与甲醇的20∶1(v/v)溶液(0.1M)中。将所得悬浮液抽空并用氢气回填(3×)。在认为气体交换过程完成时，将反应悬浮液在RT下在静态氢气气氛下搅拌2小时。然后将所得悬浮液过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱∶Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(27％产率)。LCMS：m/z＝438.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝9.10(d，J＝6.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.50(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.67(br s，2H)，4.50～4.00(m，1H)，3.56(d，J＝12.0Hz，1H)，3.19(d，J＝11.5Hz，1H)，2.95～2.76(m，2H)，2.75～2.67(m，1H)，2.62～2.55(m，1H)，2.38～2.30(m，1H)，1.92～1.83(m，2H)，1.81～1.74(m，1H)，1.61～1.54(m，1H).
以与实例158类似的方式但用所需烯烃取代实例146制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001411
Figure BDA0003641180430001421
实例166：制备6-(3-(2-(二氟(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)环丙烷-1-羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001422
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中将三甲基碘化硫(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)溶解在DMSO(0.1M)中。然后向此产物中以单个部分快速添加叔丁醇钾(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得金黄色溶液在RT下搅拌30分钟。最后，添加实例139(1当量)，并且允许在RT下搅拌现在棕色的溶液持续6小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水、1 MNaOH水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈顺式异构体与反式异构体的1.2∶1混合物形式的标题化合物(71％产率)。LCMS∶m/z＝440.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.52(d，J＝2.0Hz，1H，异构体A&B)，8.34(d，J＝5.0Hz，0.55H，异构体A)，8.30(d，J＝5.0Hz，0.45H，异构体B)，7.90～7.88(m，1H，异构体A&B)，7.22(dd，J＝5.0，2.0Hz，0.55H，异构体A)，7.15(dd，J＝5.0，2.0Hz，0.45H，异构体B)，7.05(s，0.55H，异构体A)，7.96(s，0.45H，异构体B)，6.93(dd，J＝2.0Hz，0.55H，异构体A)，6.92(dd，J＝2.0Hz，0.45H，异构体B)，4.74～4.66(m，2H，异构体A&B)，4.14～4.02(m，2H，异构体A&B)，3.90(s，1.64H，异构体A)，3.88(s，1.36H，异构体B)，3.32～3.23(m，1H，异构体A&B)，2.81～2.76(m，1H，异构体A&B)，2.38～2.33(m，1H，异构体A&B)，2.10～2.07(m，1H，异构体A&B)，1.95～1.78(m，2H，异构体A&B)，1.62～1.49(m，1H，异构体A&B)，1.35～1.10(m，3H).
实例167：制备外消旋6-(3-(2-((1-(4-氟苯基)乙基)亚砜基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001423
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将实例133(1当量)溶解在甲醇(0.07M)中。然后在5分钟的时间段内在0℃下向此产物中逐滴添加
Figure BDA0003641180430001425
(1当量，0.1M溶液/水，西格玛奥德里奇公司)。然后去除冷浴，并且在RT下搅拌反应混合物持续3小时。然后将反应悬浮液通过硅藻土床过滤，并且将滤液用水和EtOAc稀释。将有机层分离，进一步用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈异构体的4∶1混合物形式的标题化合物(43％产率)。LCMS：m/z＝427.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.52(d，J＝2.5Hz，0.8H，异构体A)，8.51(d，J＝2.5Hz，0.2H，异构体B)，7.89(dd，J＝9.0，2.0Hz，0.8H，异构体A)，7.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，0.2H，异构体B)，7.43～7.36(m，1.6H，异构体A)，7.36～7.29(m，0.4H，异构体B)，6.94(d，J＝9.0Hz，0.8H，异构体A)，6.91(d，J＝9.0Hz，0.2H，异构体B)，4.72(br s，1.6H，异构体A)，4.65(br s，0.4H，异构体B)，4.28～4.05(m，2H，异构体A&B)，3.91～3.46(m，3H，异构体A&B)，3.29～3.06(m，2H，异构体A&B)，2.81～2.77(m，1H，异构体A&B)，1.97～1.89(m，3H，异构体A&B)，1.60～1.54(m，4H，异构体A&B).
以与实例167类似的方式但用所需硫化物取代实例133制备以下实例。对于实例172、实例173、实例174、实例175和实例176的合成，氧化所使用的
Figure BDA0003641180430001432
量从1当量增加到3当量：
Figure BDA0003641180430001431
Figure BDA0003641180430001441
实例177：制备6-(3-(2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001442
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体醇15(1当量)和中间体酰胺1(1当量)组合在THF(0.17M)中。然后以单个部分快速向此产物中添加氢化钠(1.5当量，60％(w/w)分散体/石蜡油，西格玛奥德里奇公司)，并且允许所得混合物在RT下搅拌1小时。将反应小心用水淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(64％产率)。LCMS：m/z＝425.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.41～7.35(m，1H)，7.35～7.30(m，1H)，7.13～7.11(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(br s，1H)，4.66(br s，1H)，4.17～3.99(m，3H)，3.48(d，J＝12.5Hz，1H)，3.18(d，J＝12.0Hz，1H)，2.74(d，J＝12.5Hz，1H)，1.90～1.80(m，3H)，1.62～1.58(m，1H)，1.27～1.25(m，2H)，1.02～1.00(m，2H).
以与实例177类似的方式但用所需醇取代中间体醇15制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001451
Figure BDA0003641180430001461
Figure BDA0003641180430001471
Figure BDA0003641180430001481
Figure BDA0003641180430001491
Figure BDA0003641180430001501
Figure BDA0003641180430001511
Figure BDA0003641180430001521
Figure BDA0003641180430001531
Figure BDA0003641180430001541
Figure BDA0003641180430001551
Figure BDA0003641180430001561
Figure BDA0003641180430001571
Figure BDA0003641180430001581
Figure BDA0003641180430001591
以与实例177类似的方式但用所需酰胺取代中间体酰胺1制备以下实例。对于实例281和实例282的合成，分别用中间体醇44和中间体醇58取代中间体醇15：
Figure BDA0003641180430001592
Figure BDA0003641180430001601
实例283：制备6-((1S，4S)-5-(2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001602
步骤1：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将中间体醇15(1当量)和溴乙酸乙酯(1.3当量，西格玛奥德里奇公司)组合在THF(0.59M)中。然后以单个部分快速向此产物中添加氢化钠(1.5当量，60％(w/w)分散体/石蜡油，西格玛奥德里奇公司)，并且允许所得混合物在RT下搅拌1小时。将反应小心用水淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酸乙酯(27％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酸乙酯(1当量)溶解在THF与甲醇的2：1(v/v)溶液(0.23M)中。然后向此溶液中添加氢氧化锂(2当量，1M溶液/水)，并且将所得混合物在RT下搅拌18小时。然后将反应混合物的pH用1 MHCl水溶液调节到约3，并且将挥发物在真空中去除。然后将所得残余物在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，用盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩由此获得的滤液得到呈稠糖浆形式的2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酸(47％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-(1-(3，4-二氟苯基)环丙氧基)乙酸(1当量)、中间体胺39(1当量)和DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在二氯甲烷(0.25M)中。然后向反应混合物中添加丙基磷酸酐(1.4当量，50wt％溶液/EtOAc，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得黄色溶液在RT下搅拌3小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并且用1 MNaOH水溶液、水和盐水依次洗涤。然后将有机层经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)进行的进一步纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(49％产率)。LCMS：m/z＝425.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.47(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44～7.31(m，2H)，7.17～7.11(m，1H)，6.60～4.0(m，5H)，3.65～3.56(m，2H)，3.55～3.40(m，2H)，1.90～1.75(m，4H)，1.30～1.24(m，2H)，1.05～0.99(m，2H).
以与实例283类似的方式但用步骤3中的所需胺取代中间体胺39制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001603
Figure BDA0003641180430001611
实例288：制备6-(3-(3-((1-(3-氰基-4-氟苯基)环丙基)氨基)丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈甲酸盐
Figure BDA0003641180430001612
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将实例11(1当量)和氰化锌(0.66当量，阿法埃莎公司)组合在水与THF的5∶1(v/v)溶液(0.04M)中。然后通过用N2进行10分钟的次表面清除使反应混合物脱氧。最后，以单次快速的方式添加tBuXPhos PdG3(0.05当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应容器紧密密封并且在40℃下加热持续16小时。允许将反应混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)之后通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：9∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(10％产率)。LCMS：m/z＝445.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，甲酸)，7.87(dd，J＝9，2.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，7.72～7.68(m，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(br s，2H)，4.14(d，J＝12.5Hz，1H)，3.62(d，J＝12.5Hz，2H)，3.21(d，J＝12.5Hz，2H)，2.74(d，J＝12.5Hz，1H)，2.60～2.57(m，2H)，2.33～2.27(m，1H)，1.91～1.89(m，2H)，1.80～1.76(m，1H)，1.62～1.59(m，1H)，0.95～0.94(m，4H).
以与实例288类似的方式但用所需卤化物取代实例11制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001621
实例293：制备6-(3-(2-(1-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001622
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将实例224(1当量)和氰化亚铜(I)(2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在NMP(0.14M)中。将反应容器紧密密封并在170℃下加热持续12小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)之后通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：9∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(22％产率)。LCMS：m/z＝444.1[M+H]+；1H NMR(DMSO)：δ＝8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88，(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.65(br s，2H).3.99(s，2H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.46(d，J＝13.0Hz，1H)，3.14(d，J＝12.0Hz，1H)，2.62(d，J＝12.5Hz，1H)，1.91～1.84(m，3H)，1.57～1.50(m，1H)，1.29～1.20(m，2H)，1.08～1.02(m，1H)，1.02～0.96(m，1H).
以与实例293类似的方式但用所需卤化物取代实例226制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001631
实例299：制备6-(3-(2-(1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)环丁氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001632
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将实例253(1当量)、碘甲烷(55当量，西格玛奥德里奇公司)和碘化钠(3当量，西格玛奥德里奇公司)组合在MeCN(0.11M)中。将反应容器紧密密封并在80℃下加热持续3小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(58％产率)。LCMS：m/z＝434.1[M+H]+；1H NMR(DMSO)：δ＝8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88，(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.36，(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，6.38(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，4.68(br s，2H)，4.00～3.95(m，2H)，3.77(d，J＝13.0Hz，1H)，3.51(d，J＝13.0Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.20(d，J＝13.0Hz，1H)，2.72，(d，J＝12.5Hz，1H)，2.57～2.50(m，2H)，2.42～2.35(m，2H)，1.95～1.80(m，4H)，1.70～1.61(m，1H)，1.57～1.50(m，1H).
以与实例299类似的方式但用所需甲氧基吡啶取代实例253制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001641
实例303：制备6-(3-(3-(1-(3，4-二氟苯基)环丁氧基)丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001642
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将中间体醇50(1当量)、中间体酰胺7(1当量)和碳酸铯(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在叔丁醇(0.19M)中。将反应容器紧密密封并在60℃下加热持续18小时。使反应混合物冷却到RT，用水稀释并EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(16％产率)。LCMS：m/z＝453.0[M+H]+；1H NMR(DMSO)：δ＝8.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.44～7.38(m，2H)，7.27～7.25(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.13(d，J＝13.0Hz，1H)，3.67(d，J＝12.5Hz，1H)，3.22～3.17(m，3H)，2.73(d，J＝13.0Hz，1H)，2.65～2.59(m，1H)，2.41～2.36(m，1H)，2.31～2.28(m，4H)，1.91～1.81(m，4H)，1.61～1.56(m，2H).
以与实例303类似的方式但用所需醇取代中间体醇50制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001651
Figure BDA0003641180430001661
实例311：制备6-(3-(3-(1-(喹啉-5-基)乙氧基)丙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001662
步骤1∶在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将中间体醇2(1当量)、丙烯酸叔丁酯(5当量，Combi-Blocks公司)和碳酸铯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)组合在叔丁醇(0.12M)中。然后将容器紧密密封并在60℃下加热持续16小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在水与EtOAc之间分配。将水性层分离并用EtOAc(3×)反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈无色油形式的3-(1-(喹啉-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯(34％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-(1-(喹啉-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.08M)中。然后向此溶液中添加TFA(230当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌2小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物与甲苯(3×)进一步共沸。由此获得的3-(1-(喹啉-5-基)乙氧基)丙酸三氟乙酸盐不经进一步纯化而用于下一步。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的3-(1-(喹啉-5-基)乙氧基)丙酸三氟乙酸盐(1当量)、中间体胺33(1.1当量)和HATU(1.1当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF(0.07M)中。然后向反应混合物中添加DIEA(4当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得溶液在RT下搅拌5分钟。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水(3×)进一步洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的纯化以得到呈灰白色固体形式的标题化合物(在两步内93％产率)。LCMS：m/z＝442.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.90～8.88(m，1H)，8.65(d，J＝8.5Hz，1H)，8.50(t，J＝2.5Hz，1H)，7.94～7.91(m，1H)，7.89～7.87(m，1H)，7.74～7.71(m，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，5.23～5.19(m，1H)，4.69(br s，2H)，4.11(dd，J＝12.5，5.5Hz，1H)，3.71～3.57(m，2H)，3.54～3.51(m，1H)，3.17(dd，J＝25.5，12.0Hz，1H)，2.74～2.67(m，2H)，2.55～2.45(m，1H)，1.91～1.78(m，3H)，1.60～1.54(m，1H)，1.48～1.46(m，3H).
以与实例311类似的方式但用步骤1中的中间体醇3取代中间体醇2制备以下实例：
Figure BDA0003641180430001663
Figure BDA0003641180430001671
实例313：制备6-(3-(2-(1-(5-羟基吡啶-3-基)环丁氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001672
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将中间体醇87(1当量)和中间体酰胺1(1当量)组合在THF(0.22M)中。然后以单个部分快速向此产物中添加氢化钠(1.5当量，60％(w/w)分散体/石蜡油，西格玛奥德里奇公司)，并且允许所得混合物在RT下搅拌1小时。将反应小心用水淬灭并且用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所得残余物溶于THF(0.03M)中，并逐滴添加TBAF(3当量，1M溶液/THF，西格玛奥德里奇公司)。在RT下搅拌15分钟之后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(80％产率)。LCMS：m/z＝420.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝9.95(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.15～7.14(m，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.04～4.02(m，1H)，3.77(d，J＝12.5Hz，1H)，3.66(d，J＝12.5Hz，1H)，3.55(d，J＝13.0Hz，1H)，3.20(d，J＝13.0Hz，1H)，2.75(d，J＝13.0Hz，1H)，2.37～2.34(m，4H)，1.93～1.82(m，4H)，1.63～1.57(m，1H).
实例314：制备6-(3-(2-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)环丁氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001673
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将实例313(1当量)和碳酸铯(1.3当量，西格玛奥德里奇公司)组合在DMF(0.065M)中。然后向此产物中添加三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且允许将所得白色悬浮液在RT下搅拌1小时。将反应用盐水稀释并用EtOAc萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈粘性油形式的标题化合物(80％产率)。LCMS：m/z＝502.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.5，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(t，J＝8.5Hz，2H)，4.69(brs，1H)，4.02(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(d，J＝13.5Hz，1H)，3.71(d，J＝13.5Hz)，3.54(d，J＝12.5Hz，1H)，3.20(d，J＝12.0Hz，1H)，2.73(d，J＝12.5Hz，1H)，2.46～2.36(m，4H)，1.94～1.82(m，4H)，1.67～1.55(m，2H).
实例315：制备6-(3-(2-(1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丁氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001681
在配备有磁力搅拌器和Teflon旋盖的可密封反应容器中，将实例313(1当量)、溴二氟乙酸乙酯(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)和碳酸钾(1.5当量，西格玛奥德里奇公司)组合在丙酮(0.067M)中。然后将容器紧密密封并在80℃下加热持续3小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在水与EtOAc之间分配。将水性层分离并用EtOAc(3×)反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：10∶1(v/v)H2O：MeCN+0.1％甲酸→MeCN+0.1％甲酸)对由此获得的粗产物的纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(15％产率)。LCMS：m/z＝470.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.68～7.66(m，1H)，7.36(t，J＝73.5Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(br s，2H)，4.01(d，J＝13.0Hz，1H)，3.88(d，J＝13.5Hz，1H)，3.75(d，J＝13.5Hz，1H)，3.53(d，J＝12.5Hz，1H)，3.20(d，J＝12.0Hz，1H)，2.72(d，J＝12.5Hz，1H)，2.44～2.38(m，4H)，1.94～1.82(m，4H)，1.67～1.55(m，2H).
实例316：制备6-(3-(2-(1-(3，5-二氟吡啶-4-基)环丁氧基)乙酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001682
在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将实例270(1当量)和钯黑(0.1当量，相对于活性碳10％(w/w)，西格玛奥德里奇公司)组合在EtOAc与甲醇的1∶1(v/v)溶液(0.1M)中。将所得悬浮液抽空并用氢气回填(3×)。在认为气体交换过程完成时，将反应悬浮液在RT下在静态氢气气氛下搅拌3天。然后将所得悬浮液过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)对由此获得的粗产物的进一步纯化得到呈白色固体形式的标题化合物(28％产率)。LCMS：m/z＝440.1[M+H]+；8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(s，2H)，7.88(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(brs，2H)，4.01～3.90(m，3H)，3.52(d，J＝12.5Hz，1H)，3.21(d，J＝12.0Hz，1H)，2.66(d，J＝12.5Hz，1H)，2.62～2.55(m，2H)，2.54～2.48(m，2H)，2.22～2.13(m，1H)，1.93～1.84(m，4H)，1.55～1.50(m，1H).
实例317：制备外消旋6-(3-(5-羟基-4-(3-甲氧基苯基)戊酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
Figure BDA0003641180430001683
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1当量，西格玛奥德里奇公司)和丙烯酸叔丁酯(1.5当量，Combi-Blocks公司)组合在THF(0.46M)中。然后在0℃下向此溶液中逐部分添加叔丁醇钠(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在5℃下搅拌4小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物在水与DCM之间分配。将水性层分离并用DCM(3×)反萃取。将经合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)对由此获得的粗产物的纯化得到呈黄色油形式的2-(3-甲氧基苯基)戊二酸5-(叔丁基)1-甲酯(47％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的2-(3-甲氧基苯基)戊二酸5-(叔丁基)1-甲酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.52M)中。然后向此溶液中添加TFA(25当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后将挥发物在真空中去除，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的纯化以得到5-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸(92％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的5-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸(1当量)、中间体胺33(1.1当量)和HATU(1.1当量，Combi-Blocks公司)组合在DMF中(0.15M)。然后向反应混合物中添加DIEA(3当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得溶液在RT下搅拌1小时。然后用EtOAc稀释反应混合物并且用水(3×)进一步洗涤。然后在真空中浓缩有机层，并且使所得残余物直接经受通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc→10∶1(v/v)EtOAc：MeOH)进行的纯化以得到呈黄色油形式的5-(8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸甲酯(67％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的5-(8-(5-氰基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸甲酯(1当量)溶解在THF(0.044M)中。然后向此产物中添加硼氢化钠(10当量，西格玛奥德里奇公司)，并且将所得白色悬浮液在80℃下加热持续16小时。冷却到RT之后，将反应用水淬灭并用DCM萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过反相柱色谱(C18，梯度洗脱：3∶2(v/v)H2O：MeOH+0.1％NH4HCO3→2∶3(v/v)H2O：MeOH+0.1％NH4HCO3)进行的纯化以得到呈白色固体形式的标题化合物(28％产率)。LCMS：m/z＝421.1[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ＝8.47～8.39(m，1H)，7.76～7.71(m，1H)，7.27～7.15(m.1H)，6.88～6.76(m，4H)，4.69(s，2H)，4.24(d，J＝13.2Hz，1H)，3.78(d，J＝4.5Hz，3H)，3.73～3.60(m，2H)，3.52(t，J＝12.3Hz，1H)，3.31～3.17(m，1H)，2.91～2.73(m，2H)，2.40～2.24(m，3H)，2.28～2.10(m，2H)，1.88～1.74(m，3H).
通过将对应外消旋混合物进行手性色谱分离制备以下实例。对于实例318-entA和实例318-entB，用呈固定相的CHIRALPAK ID(2*25cm；5μm)和呈移动相的4∶3∶1(v/v/v)iPrOH：Hex：DCM+NH3于MeOH中的10mM溶液执行分离。对于实例319-entA和实例319-entB，用呈固定相的CHIRALPAKIE-3(2*25cm；5μm)和呈移动相的EtOH+NH3于MeOH中的8mM溶液执行分离。对于实例320-entA和实例320-entB，用呈固定相的CHIRALPAK IC(2*25cm；5μm)和呈移动相的3∶2(v/v)Hex：iPrOH+NH3于MeOH中的8mM溶液执行分离。对于实例321-entA和实例321-entB，用呈固定相的CHIRALPAK ID(2*25cm；5μm)和呈移动相的2∶1∶1(v/v/v)EtOH：Hex：DCM+NH3于MeOH中的10mM溶液执行分离。对于实例322-entA和实例322-entB，用呈固定相的CHIRALPAK IF-3(2*25cm；5μm)和呈移动相的4∶3∶1(v/v)EtOH：Hex：DCM+NH3于MeOH中的10mM溶液执行分离。
Figure BDA0003641180430001691
Figure BDA0003641180430001701
生物评估
实例324：毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性的体外功能测定
使用水母素(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))稳定表达人M1受体的CHO-K1细胞在含有10％FBS(美国标准生物品收藏中心(ATCC))、0.4mg/mL遗传霉素(西格玛奥德里奇公司)和0.25mg/mL博来霉素(Zeocin，英杰公司(Invitrogen))的F12培养基(Gibco)中生长。细胞根据制造商的方案生长。对于化合物测试，使细胞生长到汇聚并在150×g下离心5分钟之后与Accutase(西格玛奥德里奇公司)轻轻脱离。然后将细胞再悬浮在密度为5×106个细胞/ml的测定缓冲液(即，无酚红(英杰公司)的具有0.1％BSA(西格玛奥德里奇公司)的DMEM/F-12HEPES)中。在无菌条件下，将5μM腔肠素(英杰公司)添加到细胞中，混合，然后在室温下避光在轻轻搅动下温育，持续4小时。
在不透明96孔板(VWR公司(VWR))中在100％DMSO中制备一级化合物板，并且以半对数增量连续稀释。在测定缓冲液中以3×浓度制备二级化合物板。将化合物添加到经白色透明底组织培养基处理的96孔板(飞世尔科技公司)中。然后以5×105个细胞/ml添加腔肠素上样的细胞。
在室温下在黑暗中温育化合物和细胞持续30分钟。添加EC80浓度的乙酰胆碱，并且使用FlexStation 3(分子装置公司(MolecularDevices))测量钙通量。通过测量40秒内的发光并计算曲线下面积来生成反曲形剂量应答曲线。使用Prism(GraphPad公司(GraphPad))生成剂量应答曲线和IC50值。测试在0.1％DMSO中最终浓度范围为100pM到10μM的化合物。结果在表1中示出。
表1
Figure BDA0003641180430001702
Figure BDA0003641180430001711
Figure BDA0003641180430001721
A＝小于10nM的IC50；B＝小于100nM但大于或等于10nM的IC50；C＝小于1μM(1,000nM)但但大于或等于100nM的IC50；D＝小于10μM(10,000nM)但但大于或等于1μM(1,000nM)的IC50；E＝大于1μM(1,000nM)的IC50
使用了用水母素(珀金埃尔默公司)分别稳定表达人M2、M3和M4受体的CHO-K1细胞来评估测试化合物以剂量依赖性方式逆转EC80乙酰胆碱应答的能力。化合物的IC50根据剂量应答曲线计算。所选化合物的结果在表2中示出。
表2
实例 M<sub>2</sub> IC<sub>50</sub> M<sub>3</sub> IC<sub>50</sub> M<sub>4</sub>IC<sub>50</sub> 实例 M<sub>2</sub> IC<sub>50</sub> M<sub>3</sub> IC<sub>50</sub> M<sub>4</sub>IC<sub>50</sub>
1 C D C 59 D D D
87 D D D 118 D D C
138 D C C 147 D C C
158 D C C 162 D C C
177 D D D 210 E D NT
239 D D D 250 E D NT
304 D E NT 318-entA D D D
318-entB D D D 321-entB D C NT
A＝小于10nM的IC50；B＝小于100nM但大于或等于10nM的IC50；C＝小于1μM(1,000nM)但但大于或等于100nM的IC50；D＝小于10μM(10,000nM)但但大于或等于1μM(1,000nM)的IC50；E＝大于1μM(1,000nM)的IC50

Claims (39)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IA)或(IB)的结构：
Figure FDA0003641180420000011
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure FDA0003641180420000012
Figure FDA0003641180420000013
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R4组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R5组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7独立地选自氢、氘、卤素和C1-3烷基；或者R3和R7组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R6组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R5和R7组合以形成键；
R8为
Figure FDA0003641180420000014
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R4和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIA)或(IIB)的结构：
Figure FDA0003641180420000021
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH2OCH2-；
R1为
Figure FDA0003641180420000022
Figure FDA0003641180420000023
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure FDA0003641180420000024
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure FDA0003641180420000031
其中：
X为键、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-或-CH2O-；
R1为
Figure FDA0003641180420000032
Figure FDA0003641180420000033
其中环A为任选地被以下取代的5元或6元杂芳基环或5元或6元杂环烷基环：卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)n(R16)或-SF5，其中所述杂芳基环或所述杂环烷基环含有1个、2个或3个选自由O、N或S组成的组的杂原子；
R2为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R2和R3组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8为
Figure FDA0003641180420000034
R9和R10独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R9和R10组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R11组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R12独立地选自羟基、卤素、氰基、-N(R14)(R15)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6卤代环烷基、C3-6卤代环烷氧基、C1-6烷基羟基、杂环烷基、芳基、杂芳基、S(O)n(R16)或-SF5；或者R3和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R10和一个R12组合以形成任选地被以下取代的环烷基环或杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R11和一个R12组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R14和R15组合以形成任选地被以下取代的杂环烷基环：卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；并且
o为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为键。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R11)-。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S-。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)-。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-S(O)2-。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为
Figure FDA0003641180420000041
Figure FDA0003641180420000042
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、苯基或环丙基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3组合以形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3组合以形成氧杂环丁烷基(oxetanyl)环或四氢呋喃基环。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为0。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为1。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为2。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中o为3。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure FDA0003641180420000051
Figure FDA0003641180420000052
23.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003641180420000053
Figure FDA0003641180420000061
Figure FDA0003641180420000071
Figure FDA0003641180420000081
Figure FDA0003641180420000091
Figure FDA0003641180420000101
Figure FDA0003641180420000111
Figure FDA0003641180420000121
Figure FDA0003641180420000131
Figure FDA0003641180420000141
Figure FDA0003641180420000151
Figure FDA0003641180420000161
Figure FDA0003641180420000171
或其药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.一种治疗有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷(glatiramer)；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗(natalizumab)；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德(fingolimod)或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗(daclizumab)；针对CD52的抗体或阿伦单抗(alemtuzumab)；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗(ocrelizumab)；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺(teriflunomide)。
28.一种治疗有需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为中枢神经系统的脱髓鞘疾病。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病为周围神经系统的脱髓鞘疾病。
32.根据权利要求28所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
34.一种治疗有需要的受试者的神经性疾病，任选地周围神经病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述神经性疾病为糖尿病性神经病变。
36.根据权利要求34所述的方法，其进一步包括施用一种或多种免疫调节剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物或格拉替雷；针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或FTY720或其它S1P1功能调节剂；富马酸二甲酯或其它NRF2功能调节剂；T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗；针对CD52的抗体或阿伦单抗；针对CD20的抗体或奥瑞珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
38.一种调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1在受试者体内的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述化合物起到选择性M1拮抗剂的作用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11512090B2 (en) 2018-06-11 2022-11-29 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
AU2019336671A1 (en) 2018-09-04 2021-02-18 Contineum Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
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CN117479941A (zh) * 2021-04-13 2024-01-30 帕珀莱恩医疗公司 毒蕈碱型乙酰胆碱m1受体拮抗剂的结晶化合物
CN114685369B (zh) * 2022-05-17 2024-02-02 河南省科学院高新技术研究中心 一种利用离子液体制备1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的方法
WO2024057021A1 (en) 2022-09-13 2024-03-21 Amphista Therapeutics Limited Compounds for targeted protein degradation
WO2024102245A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 The University Of Toledo Allosteric modulation of muscarinic acetylcholine receptor efficacy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters
AU2005266313B2 (en) * 2004-07-26 2011-08-25 Merck Serono Sa N-hydroxyamide derivatives and use thereof
AU2006320604A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
US20090156465A1 (en) * 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US8697888B2 (en) * 2012-01-06 2014-04-15 Vanderbilt University Substituted (1-(methylsulfonyl)azetidin-3-yl)(heterocycloalkyl)methanone analogs as antagonists of muscarinic acetylcholine M1 receptors
WO2018089433A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
US11485740B2 (en) * 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
TW202344505A (zh) * 2018-04-30 2023-11-16 美商律幫治療股份有限公司 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
US11512090B2 (en) * 2018-06-11 2022-11-29 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists

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