CN117479941A - 毒蕈碱型乙酰胆碱m1受体拮抗剂的结晶化合物 - Google Patents

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Abstract

本文尤其公开了mAChR M1拮抗剂的结晶化合物、其药物组合物以及治疗方法。

Description

毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体拮抗剂的结晶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月13日提交的美国临时申请号63/174,415的优先权，该美国临时申请全文以引用方式整体并入本文并且用于所有目的。
技术领域
本文尤其公开了mAChR M1拮抗剂的结晶化合物、其药物组合物以及治疗方法。
背景技术
人类毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChR M1)是由CHRM1基因编码的479个氨基酸的蛋白质。mAChR M1为毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族的五个成员(M1-M5)之一，该五个成员在整个身体中被广泛表达，其中五个成员在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。M1mAChR存在于中枢和周围神经系统中，具体地存在于大脑皮质和交感神经节中。基于mAChRM1在癫痫发作活动和运动控制中的作用，高选择性mAChR M1拮抗剂在治疗一些癫痫性紊乱以及包含帕金森病、张力障碍和脆性X综合征的某些运动障碍中可具有潜在效用。此外，据发现，mAChR M1受体在少突胶质细胞前体细胞(OPC)中表达，该少突胶质细胞前体细胞在由其天然配体乙酰胆碱激活时将防止OPC分化为少突胶质细胞。考虑到少突胶质细胞在髓鞘再形成过程中的重要作用，还预期高选择性mAChR M1拮抗剂在治疗诸如多发性硬化症和糖尿病性神经病变等脱髓鞘性疾病中具有潜在效用。
发明内容
尤其提供了一种结晶化合物、包含结晶化合物的药物组合物以及使用该药物组合物进行治疗的方法。
在一个方面，提供了具有下式的结晶化合物：
该结晶化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征还在于具有在约110℃至120℃的温度下发生的差示扫描量热法吸热。在实施方案中，该化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
在一个方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是多发性硬化症。
在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的任选地为周围神经病变的神经性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
在实施方案中，该神经性疾病为糖尿病性神经病变。
在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
在一个方面，提供了一种调节受试者中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的结晶化合物。
在实施方案中，该化合物用作选择性M1拮抗剂。
下文公开了本发明的其他方面。
附图说明
图1示出了结晶6-((1R,5S)-3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的XRPD图案。
图2A示出了结晶化合物的TGA/DSC曲线。
图2B示出了结晶化合物的周期DSC曲线。
图2C示出了结晶化合物在加热之前和之后的XRPD叠加。
图2D示出了结晶化合物的HPLC色谱图。
图2E示出了结晶化合物的PLM图像。
图3A示出了在化合物的多晶型筛选中获得的单晶的PLM图像。
图3B示出了单晶样品的XRPD叠加。
图4A示出了结晶化合物在SGF、FeSSIF、FaSSIF和水中的动力学溶解度评估图。
图4B示出了结晶化合物在SGF和H2O中的XRPD叠加。
图4C示出了结晶化合物在FaSSIF和FeSSIF中的XRPD叠加。
图4D示出了结晶化合物在稳定性研究之前和之后的HPLC色谱图叠加。
图4E示出了结晶化合物在稳定性研究之前和之后的XRPD叠加。
图4F示出了结晶化合物的DVS图。
图4G示出了结晶化合物在DVS之前和之后的XRPD叠加。
图5A示出了各种重结晶样品的XRPD叠加。
图5B示出了结晶化合物在研磨实验之前和之后的XRPD叠加。
具体实施方式
定义
本文所使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
如本文所使用的，术语“约”意指包含指定值的值的范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施方案中，“约”意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施方案中，“约”意指范围扩展到指定值的+/-10％。在实施方案中，“约”包括指定值(例如，±0.10、±0.15、±0.20或±0.25)。
术语“多晶型物”根据其普通含义使用，并且是指化合物的结晶形式。
如本文所使用的，术语“结晶”或“结晶状态”或“结晶形式”意指具有原子、离子、分子或分子组件的规则三维阵列的物理状态。结晶状态具有构建块的晶格阵列，该构建块根据明确定义的对称性排列成三维重复的晶胞。相比之下，术语“无定形”或“无定形状态”或“无定形形式”是指非结晶固态。化合物的物理状态可通过诸如X射线粉末衍射、偏振光显微镜和/或差示扫描量热法的技术来确定。
本文所述的化合物、盐形式、晶体多晶型物、治疗剂或其他组合物可被称为由图形数据“基本上如图中所描绘”来表征。这样的数据可包括但不限于X射线粉末衍射光谱、NMR光谱、差示扫描量热曲线和热重分析曲线等。如本领域已知的，这种图形数据可提供附加的技术信息，以进一步限定化合物、盐形式、晶体多晶型、治疗剂或其他组合物。如本领域技术人员所理解的，由于诸如仪器响应的变化以及样品浓度和纯度的变化的因素，这种数据的图形表示可能会有小的变化，例如峰相对强度和峰位置的变化。
当取代基由它们的常规化学式(从左到右书写)指定时，它们同等地涵盖从右到左书写结构时产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R配置和S配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物均处于本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且该物质可以包含在本发明的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。这类制剂可以进行灭菌，且必要时，与不与本发明化合物有害地反应的助剂混合，该助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。本领域的技术人员将认识到，其他药物赋形剂在本发明中是有用的。
术语“制剂”旨在包含活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的配制品，其中具有或不具有其他载体的活性组分由载体包围，该载体由此与活性组分相结合。类似地，扁囊剂以及锭剂包含在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、以及锭剂可以用作适合于口服施用的固体剂型。
如本文所使用的，术语“施用”是根据其普通而惯用的含义使用并且包括向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放设备(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴剂等。“共施用”意指本文所描述的组合物在施用一种或多种另外疗法的同时、恰好在其之前或恰好在其之后施用。本发明的化合物可单独施用或可共施用于患者。共施用旨在包含化合物单独地或以组合形式(多于一种化合物或药剂)同时或依序施用。因此，制剂还可以在需要时与其他活性物质组合(例如，以减少代谢性降解)。本发明的组合物可以经皮、通过局部途径递送，或被调配成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、果胶、涂剂、粉剂和气雾剂。口服制剂包含适合于患者摄入的片剂、丸剂、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包含粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。液体形式制剂包含溶液、悬浮液、以及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可以另外地包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包含高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖、和精细分散的药物载体底物。这些组分在美国专利第4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760号中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目以其全文通过引用整体并入本文中。本发明的组合物也可以以微球的形式递送以在体内缓慢释放。例如，可以通过皮内注射含药物的微球来施用微球，该微球在皮下缓慢释放(参见Rao,《生物材料科学杂志聚合物版(J.Biomater Sci.Polym.编者7:623-645,1995)；以可生物降解和可注射凝胶调配物的形式(参加例如，Gao《药学研究(Pharm.Res.)》12:857-863,1995)；或以微球的形式以供口服施用(参见例如，Eyles,《药学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明的组合物的调配物可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用附接到脂质体的受体配体，该受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞具有特异性或以其他方式优先针对特定器官的受体配体的情况下，可以集中本发明的组合物在体内递送到靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,《微包封期刊(J.Microencapsul.)》13:293-306,1996；《生物技术当前述评(Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,《美国医院药学杂志(Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可作为纳米颗粒递送。
术语“变构位点”和“变构结合位点”是指在拓扑结构上不同于正构结合位点的配体结合位点。
术语“正构位点”和“正构结合位点”是指受体上被该受体的内源性配体或激动剂识别的主要结合位点。例如，毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体上的正构位点为乙酰胆碱所结合的位点。
术语“配体”是指能够与受体结合或缔合以形成复合物并介导、预防或改变生物效应的天然或合成分子。术语“配体”意在涵盖变构调节剂、抑制剂、活化剂、激动剂、拮抗剂、天然底物和天然底物的类似物。
术语“天然配体”和“内源性配体”的指与受体结合的天然存在的配体。
在实施方案中，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指，相对于在不存在抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活目标蛋白的蛋白质结合，由此防止目标蛋白激活)引起的目标蛋白的活性降低。
在实施方案中，可互换地术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，与不存在拮抗剂的情况下的表达或活性相比，表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。
在实施方案中，术语“表达”包含涉及多肽产生的任何步骤，包含但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可以使用用于检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测表达。
术语“mAChR M1受体拮抗剂”是指能够部分或完全抑制或逆转激动剂(例如乙酰胆碱)对mAChR M1受体的作用的任何外源施用的化合物或药剂。该术语包含以拮抗剂、部分拮抗剂和负性变构调节剂为特征(或被描述为前述的特征)的化合物或药剂。例如，mAChR M1受体拮抗剂可以通过与正构位点或变构位点结合来介导其作用，或者它们可以在通常不涉及受体的活性的生物调节的独特结合位点相互作用。因此，在动物，特别是哺乳动物(例如人类)中，在存在或不存在乙酰胆碱或另一种激动剂的情况下，mAChR M1受体拮抗剂直接或间接抑制mAChR M1受体的活性。在各个方面，mAChR M1受体拮抗剂在细胞外乙酰胆碱存在的情况下降低细胞中mAChR M1受体的活性。在一些实施方案中，作为“mAChR M1受体拮抗剂”的化合物包括作为“mAChR M1受体竞争性拮抗剂”、“mAChR M1受体非竞争性拮抗剂”、“mAChRM1受体部分拮抗剂”或“mAChR M1受体负性变构调节剂”的化合物。
术语“mAChR M1受体竞争性拮抗剂”是指能够与mAChR M1受体的正构位点结合而会不激活该受体的任何外源施用的化合物或药剂。因此，竞争性拮抗剂可以与mAChR M1受体相互作用并与内源性配体乙酰胆碱竞争与受体结合并降低受体响应于内源性配体结合而转导细胞内信号的能力。
术语“mAChR M1受体非竞争性拮抗剂”是指与不是mAChR M1受体的正构结合位点的位点结合并且能够部分或完全抑制或逆转激动剂(例如乙酰胆碱)对mAChR M1受体的作用的任何外源施用的化合物或药剂。因此，非竞争性拮抗剂可以与mAChR M1受体相互作用并降低内源性配体乙酰胆碱与受体的结合和/或降低受体响应内源性配体结合而转导细胞内信号的能力。
术语“mAChR M1部分拮抗剂”是指可以与正构位点或变构位点结合，但结合的作用仅部分阻断mAChR M1受体对激动剂，例如乙酰胆碱的应答的作用的任何外源施用的化合物或药剂。因此，部分拮抗剂可以与mAChR M1受体相互作用，但不能够完全抑制mAChR M1受体对激动剂，例如乙酰胆碱的应答。
术语“mAChR M1负性变构调节剂”是指在动物，特别是哺乳动物，例如人类，体内在乙酰胆碱或另一种激动剂存在的情况下与直接或间接抑制mAChR M1受体的活性的变构位点结合的任何外源施用的化合物或药剂。例如，虽然无意限制本公开，但选择性毒蕈碱型M1负性变构调节剂可以优先与毒蕈碱型M1受体结合并通过充当非竞争性拮抗剂来减少毒蕈碱型M1信号传导。在一个方面，mAChR M1受体负性变构调节剂在细胞外乙酰胆碱存在的情况下降低mAChR M1受体在细胞中的活性。
在实施方案中，关于化合物或药剂的“选择性(selective)”或“选择性(selectivity)”等是指化合物或药剂优先于一种或多种不同分子靶点引起特定分子靶点(例如，蛋白质、酶等)的活性增加或降低的能力(例如，对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChRM1)具有选择性的化合物将优先抑制mAChR M1而不是其他毒蕈碱型受体)。在实施方案中，“毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体选择性化合物”或“mAChR M1选择性化合物”是指对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)具有选择性的化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施方案中，化合物(例如，本文所述的化合物)对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的选择性为mAChRM2、M3、M4或M5受体中的一个或多个的约5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或约100倍。在实施方案中，化合物(例如，本文所述的化合物)对毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体(mAChR M1)的选择性为mAChR M2、M3、M4或M5受体中的一个或多个的至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或至少100倍。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物如黑猩猩、以及其他猿和猴物种：家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，受试者是人类。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果的方法，包含但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处通过根除或改善与基础病症相关联的一种或多种生理症状来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者仍患有基础病症。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险的患者，或报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用组合物，即使尚未作出该疾病的诊断。
如本文所用，“EC50”旨在指50％激活或增强生物过程或过程的组分，包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，EC50可以指在体外测定中引起介于基线应答与最大应答之间的一半的应答的激动剂的浓度。在一些实施方案中，体外测定系统利用内源性表达所关注的靶点或已经用引导重组形式的靶点的表达的合适表达载体转染的细胞系。
如本文所用，“IC50”旨在指50％抑制生物过程或过程的组分，包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。例如，mAChR M1受体的IC50可以在体外测定系统中确定。
化合物
本文提供了一种具有以下结构的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物(“化合物”)：
该化合物的结晶形式的特征可在于基本上如图1所示的Cu K-αX射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一个方面，提供了具有下式的结晶化合物：
该结晶化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征还在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征还在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
在实施方案中，该化合物的特征还在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
可替代地，该结晶化合物的特征可在于X射线粉末衍射图案在以下处具有峰：
i)约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约19.3°2θ、约20.0°2θ和约21.2°2θ；
ii)约6.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ和约24.1°2θ；
iii)约6.7°2θ、约10.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ、约24.1°2θ、约25.9°2θ、约27.8°2θ和约30.6°2θ；或者
iv)约6.7°2θ、约10.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约16.6°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.4°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ、约24.1°2θ、约25.9°2θ、约26.3°2θ、约26.6°2θ、约27.0°2θ、约27.8°2θ和约30.6°2θ。
可替代地，该结晶化合物的特征可在于X射线粉末衍射图案在以下处具有峰：
i)约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约19.3°2θ、约20.0°2θ和约21.2°2θ；
ii)约6.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ和约24.1°2θ；
iii)约6.7°2θ、约10.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ、约24.1°2θ、约25.9°2θ、约27.8°2θ和约30.6°2θ；以及/或者
iv)约6.7°2θ、约10.7°2θ、约13.4°2θ、约14.0°2θ、约15.2°2θ、约16.6°2θ、约17.7°2θ、约18.1°2θ、约18.4°2θ、约18.8°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约21.0°2θ、约21.2°2θ、约24.1°2θ、约25.9°2θ、约26.3°2θ、约26.6°2θ、约27.0°2θ、约27.8°2θ和约30.6°2θ。
在实施方案中，该结晶化合物的特征可在于X射线粉末衍射图案在以下处具有峰：
i)13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ；
ii)6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ；
iii)6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ；或者
iv)6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ。
在实施方案中，该结晶化合物的特征可在于X射线粉末衍射图案在以下处具有峰：
i)13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ；
ii)6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ；
iii)6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ；以及/或者
iv)6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ。
表1中提供了结晶化合物的X射线粉末衍射图案的峰。
表1.结晶化合物的XRPD峰列表
在实施方案中，结晶化合物的X射线粉末衍射图案具有表1中阐述的峰中的一个或多个峰。
在实施方案中，该化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
产生结晶化合物的方法
本文提供了产生本文所述的结晶化合物的方法。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
i)制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；
ii)向掺合剂添加抗溶剂组分；以及
iii)获得结晶化合物。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、甲醇、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和氯仿。在实施方案中，溶剂组分是乙腈。在实施方案中，溶剂组分是甲醇。在实施方案中，溶剂组分是四氢呋喃。在实施方案中，溶剂组分是二甲亚砜。在实施方案中，溶剂组分是乙酸异丙酯。在实施方案中，溶剂组分是苯甲醚。在实施方案中，溶剂组分是甲基异丁基酮。在实施方案中，溶剂组分是二氯甲烷。在实施方案中，溶剂组分是甲苯。在实施方案中，溶剂组分是丙酮。在实施方案中，溶剂组分是乙酸乙酯。在实施方案中，溶剂组分是氯仿。
在实施方案中，抗溶剂组分包含选自由水、正己烷、正庚烷和环己烷组成的组的一者或多者。在实施方案中，抗溶剂组分是水。在实施方案中，抗溶剂组分是正己烷。在实施方案中，抗溶剂组分是正庚烷。在实施方案中，抗溶剂组分是环己烷。
在实施方案中，该方法还包括在步骤(ii)后，使溶剂组分和抗溶剂组分蒸发。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)在容器中制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；以及
(ii)在室温下蒸发溶剂组分以获得结晶化合物。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲基乙基酮、水、环己烷、正丁醇、异丙醇和2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂组分是甲醇。在实施方案中，溶剂组分是二氯甲烷。在实施方案中，溶剂组分是丙酮。在实施方案中，溶剂组分是乙腈。在实施方案中，溶剂组分是四氢呋喃。在实施方案中，溶剂组分是甲基叔丁基醚。在实施方案中，溶剂组分是乙酸乙酯。在实施方案中，溶剂组分是甲基乙基酮。在实施方案中，溶剂组分是水。在实施方案中，溶剂组分是环己烷。在实施方案中，溶剂组分是正丁醇。在实施方案中，溶剂组分是异丙醇。在实施方案中，溶剂组分是2-甲基四氢呋喃。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；
(ii)将掺合剂加热到第一温度；
(iii)将掺合剂冷却到第二温度；
(iv)重复步骤(ii)和(iii)；以及
(v)获得结晶化合物。
在实施方案中，第一温度的范围为约40℃至约60℃。
在实施方案中，第二温度的范围为约0℃至约10℃。
在实施方案中，步骤(ii)和(iii)重复三次。
在实施方案中，该方法还包括在步骤(iv)后，还将掺合剂冷却到-20℃，然后允许溶剂组分在室温下缓慢蒸发。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、正丙醇、水、甲基乙基酮、正丁醇、乙酸乙酯、环己烷、丙酮、正己烷、正庚烷、甲基异丁基酮、苯甲醚、乙酸异丙酯和乙腈。在实施方案中，溶剂组分包含乙醇。在实施方案中，溶剂组分包含异丙醇。在实施方案中，溶剂组分包含甲基叔丁基醚。在实施方案中，溶剂组分包含环戊基甲醚。在实施方案中，溶剂组分包含正丙醇。在实施方案中，溶剂组分包含水。在实施方案中，溶剂组分包含甲基乙基酮。在实施方案中，溶剂组分包含正丁醇。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸乙酯。在实施方案中，溶剂组分包含环己烷。在实施方案中，溶剂组分包含丙酮。在实施方案中，溶剂组分包含正己烷。在实施方案中，溶剂组分包含正庚烷。在实施方案中，溶剂组分包含甲基异丁基酮。在实施方案中，溶剂组分包含苯甲醚。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸异丙酯。在实施方案中，溶剂组分包含乙腈。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；以及
(ii)搅拌掺合剂以获得结晶化合物。
在实施方案中，搅拌掺合剂是以约750rpm的速度在室温下执行至少一周。
在实施方案中，该方法还可包括在步骤(ii)后，将掺合剂从约-20℃冷却至约5℃的温度。
在实施方案中，步骤(ii)中的搅拌在从约40℃到60℃的温度下执行。
在实施方案中，该方法还可包括在步骤(ii)后，将掺合剂从约-20℃冷却至约5℃的温度。
在实施方案中，溶剂组分蒸发以获得结晶化合物。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、乙腈、间二甲苯、正己烷、正庚烷、甲酸甲酯、乙酸乙酯、二甲亚砜、水、甲基乙基酮、1,4-二烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、丙酮和氯仿。在实施方案中，溶剂组分包含乙醇。在实施方案中，溶剂组分包含异丙醇。在实施方案中，溶剂组分包含甲基叔丁基醚。在实施方案中，溶剂组分包含环戊基甲醚。在实施方案中，溶剂组分包含二甲氧基乙烷。在实施方案中，溶剂组分包含甲基异丁基酮。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸异丙酯。在实施方案中，溶剂组分包含乙腈。在实施方案中，溶剂组分包含间二甲苯。在实施方案中，溶剂组分包含正己烷。在实施方案中，溶剂组分包含正庚烷。在实施方案中，溶剂组分包含甲酸甲酯。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸乙酯。在实施方案中，溶剂组分包含二甲亚砜。在实施方案中，溶剂组分包含水。在实施方案中，溶剂组分包含甲基乙基酮。在实施方案中，溶剂组分包含1,4-二/>烷。在实施方案中，溶剂组分包含甲苯。在实施方案中，溶剂组分包含2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂组分包含环己烷。在实施方案中，溶剂组分包含二氯甲烷。在实施方案中，溶剂组分包含丙酮。在实施方案中，溶剂组分包含氯仿。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)将具有结构的化合物置于未密封的第一容器中；
(ii)将包含化合物的未密封的第一容器置于包含蒸发溶剂的第二容器中；
(iii)密封第二容器；以及
(iv)获得结晶化合物。
在实施方案中，将第二容器保持在室温下持续至少两周。
在实施方案中，蒸发溶剂包含选自由以下组成的组的一者或多者：水、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、四氢呋喃和二甲亚砜。在实施方案中，蒸发溶剂包含水。在实施方案中，蒸发溶剂包含二氯甲烷。在实施方案中，蒸发溶剂包含氯仿。在实施方案中，蒸发溶剂包含甲醇。在实施方案中，蒸发溶剂包含乙醇。在实施方案中，蒸发溶剂包含乙腈。在实施方案中，蒸发溶剂包含丙酮。在实施方案中，蒸发溶剂包含乙酸乙酯。在实施方案中，蒸发溶剂包含甲基叔丁基醚。在实施方案中，蒸发溶剂包含甲基乙基酮。在实施方案中，蒸发溶剂包含四氢呋喃。在实施方案中，蒸发溶剂包含二甲亚砜。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；
(ii)将掺合剂置于未密封的第一容器中；
(iii)将包含化合物和溶剂组分的未密封的第一容器置于包含抗溶剂组分的第二容器中，
(iv)密封第二容器；以及
(v)获得结晶化合物。
在实施方案中，将第二容器保持在室温下持续至少两周。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：2-甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、乙酸乙酯、1,4-二烷、甲苯、乙酸异丙酯、苯甲醚、乙醇和氯仿。在实施方案中，溶剂组分包含2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂组分包含甲基乙基酮。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸乙酯。在实施方案中，溶剂组分包含1,4-二/>烷。在实施方案中，溶剂组分包含甲苯。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸异丙酯。在实施方案中，溶剂组分包含苯甲醚。在实施方案中，溶剂组分包含乙醇。在实施方案中，溶剂组分包含氯仿。
在实施方案中，抗溶剂组分包含选自正己烷、水、环己烷和正戊烷的一者或多者。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括以下步骤：
(i)制备包含溶剂组分和具有结构的化合物的掺合剂；
(ii)将掺合剂转移到包含聚合物混合物的容器中；以及
(iii)获得结晶化合物。
在实施方案中，聚合物混合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)以1:1:1:1:1:1质量比的混合物，或者聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)以1:1:1:1:1质量比的混合物。在实施方案中，聚合物混合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)以1:1:1:1:1:1质量比的混合物。在实施方案中，聚合物混合物是聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)以1:1:1:1:1质量比的混合物。
在实施方案中，该方法还可包括在步骤(ii)后，使溶剂组分蒸发。
在实施方案中，溶剂组分包含选自由以下组成的组的一者或多者：乙酸异丙酯、水、乙腈、乙醇、氯仿、正己烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和1,4-二烷。在实施方案中，溶剂组分包含乙酸异丙酯。在实施方案中，溶剂组分包含水。在实施方案中，溶剂组分包含乙腈。在实施方案中，溶剂组分包含乙醇。在实施方案中，溶剂组分包含氯仿。在实施方案中，溶剂组分包含正己烷。在实施方案中，溶剂组分包含丙酮。在实施方案中，溶剂组分包含甲基乙基酮。在实施方案中，溶剂组分包含甲基叔丁基醚。在实施方案中，溶剂组分包含二氯甲烷。在实施方案中，溶剂组分包含1,4-二/>烷。
在一个方面，产生结晶化合物的方法包括碾磨具有结构的化合物以获得结晶化合物的步骤。
在实施方案中，在碾磨期间向化合物添加水。
药物组合物
在一个方面中提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所述的具有以下结构的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物：
以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案中，药物组合物包含有效量的本文所描述的结晶化合物。
在一个方面，药物组合物包含本文所描述的结晶化合物的活性剂。活性剂至少为人类毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChR M1)拮抗剂。
在实施方案中，还处理结晶化合物以提供更均匀的粒径或控制粒径或减小粒径。例如，初始晶体材料可经受诸如压碎、研磨、碾磨(诸如珠粒碾磨和喷射碾磨)等机械影响装置以提供具有所需的粒径分布的颗粒。
在实施方案中，本文描述的结晶化合物是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。在实施方案中，本文描述的结晶化合物是基本上纯的，因为其含有小于约5％的其他有机小分子，诸如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。在实施方案中，本文描述的结晶化合物是基本上纯的，因为其含有小于约1％的其他有机小分子，诸如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。在实施方案中，本文描述的结晶化合物是基本上纯的，因为其含有小于约0.1％的其他有机小分子，诸如在合成方法的步骤中的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。
这些药物组合物包含适于口服、直肠、局部、口腔、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼部或气雾剂施用的那些药物组合物。
示范性药物组合物以药物制剂的形式，例如固体、半固体或液体形式使用，其包含呈活性成分形式，呈与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物形式的结晶化合物。在一些实施方案中，活性成分与例如用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和适合使用的任何其他形式的通常无毒的药学上可接受的载体混合。活性化合物以足以对疾病的过程或状况产生期望效果的量而被包含在药物组合物中。
在一些实施方案中，为了制备诸如片剂等固体组合物，将主要活性成分与药物载体(例如，常规压片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如，水)混合，以形成包含本文所描述的结晶化合物的均相混合物的固体预调配组合物。当提及这些预制组合物为均匀时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物容易再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒剂等)，主题组合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的一种或多种药学上可接受的载体和/或以下中的一种或多种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，相似类型的固体组合物也用作填充剂，用于使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。在一些实施方案中，使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。在一些实施方案中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂被刻痕或制备有包衣和壳，诸如肠溶衣和其他包衣。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬剂，以及粉末。用于口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施方案中，液体剂型含有惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如像乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，除了主题组合物之外，悬浮液含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
在一些实施方案中，用于直肠或阴道施用的调配物呈现为栓剂形式，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，该赋形剂或载体包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此将在体腔中熔化并释放活性剂。
用于经皮施用主题组合物的剂型包含粉末、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施方案中，除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
在一些实施方案中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。
在一些实施方案中，本文所述的结晶化合物被调配为用于眼部施用的滴眼剂。
本文公开的组合物和结晶化合物可替代地通过气雾剂施用。这通过制备包含结晶化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们最大程度地减少了将药物暴露于剪切，剪切会导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备。载体和稳定剂随具体主题组合物的需要而变化，但通常包含非离子表面活性剂(例如，吐温(Tweens)、普卢兰尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、如血清白蛋白等无害蛋白质、山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、诸如甘氨酸等氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适于肠胃外施用的药物组合物包括主题组合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或在临用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，该组合在一些实施方案中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
合适的水性和非水性载体的示例(这些载体被用于药物组合物中)包含水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)、和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯和环糊精)。例如，通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，在分散体的情况下，通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还设想了包含结晶化合物和肠溶材料的肠内药物调配物；以及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH值是约5.5，空肠的pH值是约6.5，远端回肠的pH值是约7.5。因此，肠溶材料，直到例如以下pH值之前是不溶解的：约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶材料包含邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸乙酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸乙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、丙酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸氯三甲基铵乙酯共聚物、天然树脂，诸如玉米醇溶蛋白，虫胶和柯巴脂(copal collophorium)以及几种市售肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述材料中的每种材料的溶解度是已知的或易于在体外确定。
包含如本文所描述的结晶化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人类)的状况(即，疾病阶段、一般健康状况、年龄和其他因素)而不同。
以适于要治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况，患者的疾病的类型和严重程度，活性成分的特定形式和施用方法等因素决定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，临床结果改善，诸如完全或部分缓解更加频繁、或无疾病和/或整体生存期更长或症状严重性减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血液体积。
口服剂量的范围通常为每天约1.0mg至约1000mg，一次到四次或更多次。
以将提供最佳药物功效的剂量向需要这种治疗的受试者或患者(动物和人类)施用本文公开的结晶化合物。应当理解，用于任何特定应用所需的剂量将因患者而异，不仅取决于所选择的特定组合物，而且取决于施用途径，所治疗病症的性质，患者的年龄和状况，患者随后遵循的并行药物或特殊饮食，以及其他因素，其中适当的剂量最终由主治医师决定。为了治疗上述临床病症和疾病，本文公开的结晶化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或直肠施用。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内或肌内注射或输注技术。
治疗方法
在一个方面提供了一种治疗、预防、改善、控制多种病症或降低多种病症的风险的方法，其中患者或受试者将受益于毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体的拮抗作用。
mAChR M1的拮抗剂
毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1(mAChR M1)存在于中枢和周围神经系统两者中，具体地存在于大脑皮质和交感神经节中。值得注意的是，M1在中枢神经系统中的OPC上表达。随着时间的推移，OPC将分化成产生髓鞘的少突胶质细胞。髓鞘对于沿着轴突的动作电位传导是不可缺少的，并且其损失归因于神经退行性病症，包括多发性硬化症。在实施方案中，选择性mAChR M1拮抗剂加速OPC分化为少突胶质细胞。在实施方案中，选择性mAChR M1拮抗剂可用于治疗诸如多发性硬化症等脱髓鞘病症。在实施方案中，选择性mAChR M1拮抗剂可用于治疗癫痫性紊乱和某些运动障碍，包含帕金森氏病(Parkinson's disease)、张力障碍和脆性X综合征。
在一个方面，治疗可包含到有效影响胆碱能活性的程度的选择性M1受体拮抗作用。因此，本文公开的结晶化合物可用于的病症可与胆碱能活性相关联，例如胆碱能功能亢进。在实施方案中，本文提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，该方法包括以有效治疗受试者的病症的剂量和量向受试者施用本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物或本文所述的药物组合物的步骤。
本文提供了一种用于治疗受试者的一种或多种病症的方法，对于该一种或多种病症，毒蕈碱型乙酰胆碱受体抑制被预测是有益的，该方法包括以有效治疗受试者的病症的剂量和量向受试者施用本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物或本文所述的药物组合物的步骤。
在实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物。
在实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的神经病变的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物。在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的神经病变的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物，其中该神经病变为周围神经病变。在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的神经病变的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物，其中该神经病变为糖尿病性神经病变。
在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物。在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物，其中该脱髓鞘性疾病为中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物，其中该脱髓鞘性疾病为多发性硬化症。在实施方案中是一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物，其中该脱髓鞘性疾病为周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
在实施方案中是一种调节受试者的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物。在实施方案中，本文描述的结晶化合物用作选择性M1拮抗剂。
组合疗法
本文还设想了组合疗法，例如共施用本文公开的结晶化合物和额外活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。在实施方案中，结合一种或多种免疫调节剂施用本文所述的6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈的结晶化合物。在实施方案中，本文所述的结晶化合物与一种或多种免疫调节剂组合施用，其中该免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。在实施方案中，免疫调节剂是IFN-β1分子。在实施方案中，免疫调节剂是皮质类固醇。在实施方案中，免疫调节剂是谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷。在实施方案中，免疫调节剂是针对α-4整联蛋白的抗体或其片段或那他珠单抗。在实施方案中，免疫调节剂是蒽二酮分子或米托蒽醌。在实施方案中，免疫调节剂是芬戈莫德或其他SIP1功能调节剂。在实施方案中，免疫调节剂是延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂。在实施方案中，免疫调节剂是T细胞IL-2受体α亚基(CD25)的抗体或达克珠单抗。在实施方案中，免疫调节剂是针对CD52的抗体或阿仑珠单抗。在实施方案中，免疫调节剂是针对CD20的抗体或奥美珠单抗。在实施方案中，免疫调节剂是二氢乳清酸脱氢酶或特立氟胺的抑制剂。
组合的有益效果包含但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂的组合施用通常在限定的时间段(通常为几周，几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在包括以顺序方式施用多种治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
基本上同时施用例如通过向受试者施用单一调配物或组合物(例如，具有固定比率的每种治疗剂)或针对治疗剂中的每种治疗剂呈多种单一调配物(例如，胶囊)形式的片剂或胶囊来实现。通过任何合适的途径，包含但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收，实现每种治疗剂的依次或基本上同时施用。治疗剂通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂通过静脉内注射施用，而组合的其他治疗剂口服施用。可替代地，例如，口服施用所有治疗剂或通过静脉内注射施用所有治疗剂。
组合疗法还包括将上文中所描述的治疗剂与其他生物活性成分以及非药物治疗进一步结合来给药。当组合疗法进一步包含非药物治疗时，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时(可能数天或甚至数周内)被去除而不施用治疗剂时，仍实现有益效果。
组合的组分可同时或顺序地向患者施用。应了解，这些组分存在于同一药学上可接受的载体中，且因此同时施用。可替代地，活性成分存在于分开的药物载体中，诸如同时或依次施用的常规口服剂型。
提供以下示例仅作为各种实施方案的说明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
应当理解，本文中所描述的示例和实施方案仅是出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包含在本申请的精神与权限范围内和所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以其整体通过并入。
实施方案
实施方案1.一种具有下式的结晶化合物：
该结晶化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ处有峰。
实施方案2.根据实施方案1所述的结晶化合物，其中该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ处有峰。
实施方案3.根据实施方案1所述的结晶化合物，其中该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
实施方案4.根据实施方案1所述的结晶化合物，其中该化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
实施方案5.根据实施方案1所述的结晶化合物，其中该化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
实施方案6.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至5中任一项所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案7.一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至5中任一项所述的结晶化合物。
实施方案8.根据实施方案7所述的方法，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
实施方案10.一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至5中任一项所述的结晶化合物。
实施方案11.根据实施方案10所述的方法，其中该脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中该脱髓鞘性疾病为多发性硬化症。
实施方案13.根据实施方案10所述的方法，其中该脱髓鞘性疾病是周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
实施方案14.根据实施方案10所述的方法，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
实施方案16.一种治疗对其有需要的受试者的任选地为周围神经病变的神经性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至5中任一项所述的结晶化合物。
实施方案17.根据实施方案16所述的方法，其中该神经性疾病为糖尿病性神经病变。
实施方案18.根据实施方案16所述的方法，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中该一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
实施方案20.一种调节受试者中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的方法，该方法包括向该受试者施用根据实施方案1至5中任一项所述的结晶化合物。
实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中该化合物用作选择性M1拮抗剂。
实施例
结晶化合物的表征
本文所述的结晶化合物通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、周期DSC、偏振光显微术(PLM)和高效液相色谱(HPLC)。据发现结晶化合物展现出图1所示的XRPD图案，其中峰在表1中列出。该结晶形式特此被命名为“游离碱A型”。图2A中的TGA/DSC结果表明最高120℃的0.5％的重量损失，并且在117.0℃下(开始)有一个吸热信号。因此，在120℃之前TGA损失有限并且DSC信号清晰的情况下，推测游离碱A型为无水物。图2B中的周期DSC曲线表明，在周期1(以10℃/分钟加热至150℃)中观察到在117.4℃下(开始)仅一个吸热信号，并且在周期2(以10℃/分钟冷却至30℃)和周期3(以10℃/分钟加热至200℃)中均未检测到热信号。图2C中的XRPD结果表明在加热至150℃并冷却至室温后，获得了无定形样品。结合周期DSC数据，推测结晶化合物在熔融后可能难以自发再结晶。图2D中的HPLC色谱图表明结晶化合物的HPLC纯度为100.00面积％。图2E中的PLM图像表明结晶化合物的形态为板状。
对游离碱A型执行进一步的评估，包括37℃下的动力学溶解度、物理化学稳定性和吸湿性评估。
1.动力学溶解度评估
在这些实验中，将约20mg游离碱A型分别悬浮于4mL的FaSSIF、FeSSIF、SGF和H2O中。在37℃下滚动1小时、4小时和24小时后，将悬浮液离心并通过0.45μm PTFE膜过滤。通过XRPD测试残余固体，并且通过HPLC和pH计测试上清液。详细程序可见于表15中。结果表明，游离碱A型的溶解度排名从高到低的顺序依次为SGF>FeSSIF>FaSSIF>H2O。在SGF的溶解度高达0.15mg/mL，并且在H2O的溶解度为0.02mg/mL。图4B和图4C中的XRPD结果表明在测试培养基中滚动1、4和24小时后，没有观察到形式变化。动力学溶解度评估的结果在图4A和表2综合中汇总。
表2.动力学溶解度评估的汇总
S：游离碱的溶解度；
FC：形式变化。
2.物理化学稳定性评估
在这些实验中，将约10mg游离碱A型储存在25℃/60％RH、40℃/75％RH下储存一周，并在60℃下密封24小时。在储存后，通过XRPD和HPLC测试固体。如图4D中的HPLC结果表明，在游离碱A型中没有检测到纯度降低。图4E中的XPRD叠加表明没有观察到形式变化。结果汇总于表3中。
表3.物理化学稳定性评估的汇总
3.吸湿性评估
通过DVS测试评估游离碱A型的吸湿性。如图4F所示，在从0％RH到95％RH的吸附周期中，在80％RH/25℃下检测到0.01％的游离碱A型水吸收，这表明“游离碱A型是非吸湿性的”。对于解吸曲线中观察到的负重量变化，这可能与样品损失或仪器波动有关。图4G中的XRPD叠加表明在DVS测试后没有观察到形式变化。
多晶型筛选实验
经由各种结晶方法执行总共102个多晶型筛选实验。表5中的结果表明仅获得游离碱A型。表4中列出了在筛选时使用的溶剂缩略语。
表4.溶剂缩写列表
表5.多晶型筛选实验的汇总
*：在室温下储存约1周后，额外峰消失。
1.抗溶剂添加
总共执行12次抗溶剂添加实验。将约20mg游离碱A型溶解于20mL小瓶中，其中对应溶剂列于表6中。在通过0.45μm PTFE膜过滤后，在室温下以750rpm的速率磁力搅拌获得的澄清溶液，然后加入表6中列出的对应抗溶剂以诱导沉淀，或直到抗溶剂的总量达到4.8mL。将样品在室温下搅拌1～2小时，之后分离固体并进行分析。结果汇总于表6中。对于具有额外峰(诸如标记)的样品，如图5A所示，在室温下储存约1周后，额外峰消失。
表6.抗溶剂添加实验的汇总
2.缓慢蒸发
利用不同的溶剂系统在12种条件下进行缓慢蒸发实验。简言之，将约20mg游离碱A型溶解于3mL小瓶中，其中对应溶剂列于表7中。在涡旋并通过0.45μm PTFE膜过滤后，将获得的澄清溶液用扎有微孔的密封，并允许在室温下缓慢蒸发。将所得固体隔离以用于XRPD分析。结果汇总于表7中。
表7.缓慢蒸发实验的汇总
3.温度循环(50℃至5℃)
在13种溶剂系统中执行温度循环实验。将约20mg游离碱A型悬浮于HPLC小瓶中，其中0.5mL的对应溶剂列于表8中。循环程序：以4.5℃/分钟的速度升至50℃，在50℃下保持30分钟；以0.1℃/分钟的速度冷却至5℃并且在5℃下保持30分钟。在3个周期后，在5℃下储存样品。隔离所获得的固体以用于XRPD分析。如果获得澄清溶液，则样品在-20℃下制浆。如果仍然没有可见的沉淀，则允许溶液在室温下缓慢蒸发。结果汇总于表8中。
表8.温度循环实验的汇总
*：在-20℃下转移到浆液→在室温下缓慢蒸发(3个孔)。
4.室温下的浆液转化
浆液转化实验在室温下在24种不同的溶剂系统中执行。将约20mg游离碱A型悬浮于HPLC小瓶中，其中0.5mL的对应溶剂列于表9中。在室温下以约750rpm的速度磁力搅拌该悬浮液。在约1周后，将剩余固体隔离以用于XRPD分析。如果仅获得几种固体或澄清溶液，则样品在5℃下制浆。如果样品仍是澄清溶液，则该样品在-20℃下制浆。如果仍然没有可见的沉淀，则允许溶液在室温下缓慢蒸发。结果汇总于表9中。
表9.室温下浆液转化实验的汇总
*：在5℃下转移到浆液；
**：在5℃下转移到浆液→在-20℃下制浆；
***：在5℃下转移到浆液→在-20℃下制浆→在室温下缓慢蒸发(3个孔)。
5. 50℃下的浆液转化
浆液转化实验在50℃下在10种溶剂系统中执行。将约20mg游离碱A型悬浮于HPLC玻璃小瓶中，其中0.5mL的对应溶剂列于表10中。在50℃下持续搅拌悬浮液。如果在浆液后没有可见固体，则在室温下进一步搅拌样品。如果样品仍是澄清的，则该样品在-20℃下制浆。对于仍然没有可见沉淀的样品，允许样品在室温下缓慢蒸发。将所得固体隔离以用于XRPD分析。结果汇总于表10中。
表10.在50℃下浆液转化实验的汇总
*：在室温下转移到浆液；
**：在室温下转移到浆液→在-20℃下制浆；
***：在室温下转移到浆液→在-20℃下制浆→在室温下缓慢蒸发(3个孔)。
6.固体蒸汽扩散
在不同的溶剂中总共执行12个固体蒸汽扩散实验。将约20mg游离碱A型称重到4mL玻璃小瓶中。然后小心地将该小瓶不密封地置于包含4mL的表11中列出的对应溶剂的20mL玻璃小瓶中。将20mL小瓶密封并在室温下保存2～3周，以实现溶剂蒸汽与固体之间充分相互作用。通过XRPD测试所得固体。相反，如果获得澄清溶液，则使样品在室温下缓慢蒸发。结果汇总于表11中。
表11.固体蒸汽扩散实验的汇总
*：在室温下转变为缓慢蒸发(3个孔)。
7.液体蒸汽扩散
在9种条件下执行液体蒸汽扩散实验。将约20mg游离碱A型溶解于表12中列出的对应溶剂中。在过滤后，将澄清溶液转移到4mL玻璃小瓶中。然后小心地将该小瓶不密封地置于包含4mL的表12中列出的对应抗溶剂的20mL玻璃小瓶中。将20mL小瓶密封并在室温下保存，以实现溶剂蒸汽与样品溶液之间充分相互作用。将所得固体隔离以用于XRPD分析，并且结果汇总于表12中。
表12.溶液蒸汽扩散实验的汇总
8.聚合物诱导的结晶实验
聚合物诱导的结晶实验在室温下在8种溶剂系统中执行。将约20mg游离碱A型与0.5mL的表18中列出的对应溶剂悬浮在3mL小瓶中。样品在室温下制浆。在过滤后，将澄清溶液转移到包含2mg的表13中列出的对应聚合物混合物的3mL玻璃小瓶。然后将小瓶用扎有微孔的密封，以促进在室温下缓慢蒸发。然后将固体隔离以用于XRPD分析。结果汇总于表13中。
表13.聚合物诱导的结晶实验的汇总
聚合物混合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比为1:1:1:1:1:1)聚合物混合物B：聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、海藻酸钠(SA)、羟乙基纤维素(HEC)(质量比为1:1:1:1:1)
9.研磨实验
在两种条件下(干和含H2O)执行研磨实验。干：将约20mg游离碱A型手动碾磨约15分钟，并且通过XRPD测试所得固体。湿：将约20mg游离碱A型用2滴H2O手动碾磨约15分钟，然后通过XRPD测试所得固体。结果汇总于表14中，并且XRPD叠加显示在图5B中。
表14.研磨实验的汇总
用于动力学溶解度评估的程序
用于动力学溶解度评估的详细程序汇总于表15中。
表15.用于动力学溶解度评估的详细程序
制备6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环\ [3.2.1]辛烷-8-基)烟腈
步骤1：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底中，将2-甲氧基异烟醛(1当量，药石科技公司(PharmaBlock,Inc))和氰化钠(0.25当量，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))组合在MeCN(0.3M)中。通过用氮气次表面清除15分钟使所得悬浮液脱氧，之后在5分钟内逐滴添加丙烯腈(0.95当量，14M溶液/MeCN，Acros公司)。在室温下搅拌3.5小时之后，将反应用冰乙酸(1当量，西格玛奥德里奇公司)小心淬灭，用水进一步稀释并且用EtOAc(2×)提取。将经组合的有机提取物进一步用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经干燥MgSO4并过滤。将滤液在真空中浓缩得到呈固体形式的4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代丁腈(92％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的瓶中，将来自前一步骤的4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代丁腈(1当量)溶解在二氯甲烷(0.5M)中。然后向此产物中依次添加三乙基胺三氢氟酸盐(5当量，西格玛奥德里奇公司)、三乙基胺(2.5当量，西格玛奥德里奇公司)以及最后/>(5当量，西格玛奥德里奇公司)。将所得反应混合物在氮气气氛下在室温下拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且然后小心地添加到冰中。将有机层分离，依次用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经干燥MgSO4、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→EtOAc)获得的对由此粗产物的纯化得到呈白色固体形式的4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁腈(72％产率)。
步骤3：在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将来自前一步骤的4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁腈(1当量)和氢氧化钾(4当量，阿法埃莎公司(Alfa Aesar))组合在水与乙醇的9:1(v/v)溶液(0.30M)中。在80℃下加热所得溶液，持续12小时。然后将反应混合物冷却到室温并且用叔丁基甲基醚洗涤。将水性层分离，用活性炭处理并通过硅藻土垫过滤。然后将由此获得的滤液冷却到0℃，并且将其pH通过逐滴添加3MHCl水溶液调节到～2。将标题化合物通过真空过滤分离，用水和己烷进一步洗涤并且在真空中干燥到恒定重量(80％产率)。
步骤4：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酸(1当量)和6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈双盐酸盐(1.05当量，参见下文)组合在THF(0.43M)中。将所得反应混合物冷却到0℃，之后在30分钟内逐滴添加DIEA(5当量，西格玛奥德里奇公司)。在0℃与10℃之间再搅拌30分钟后，在30分钟内向反应混合物逐滴添加丙基磷酸酐(1.5当量，50wt％溶液于EtOAc中，西格玛奥德里奇公司)。允许在室温下搅拌所得黄色溶液持续2小时。然后将反应混合物倒入到水中并分离有机层。将水性层分离并用叔丁基甲基醚反提取。将有机提取物组合并用活性炭处理。在室温下剧烈搅拌12小时后，将黑色悬浮液通过硅藻土床过滤。然后，将由此获得的滤液在真空中浓缩，并且将所得残余物吸收在温异丙醇中。在室温下剧烈搅拌12小时后，结晶出的期望产物为白色固体。该固体经由真空过滤隔离，用冷异丙醇进一步洗涤并且在真空下干燥直到恒定重量(80％产率)。LCMS:m/z＝428.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),3.93(s,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),4.69(br s,2H),4.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.62(d,J＝13.0Hz,1H),3.22(d,J＝11.5Hz,1H),2.73(d,J＝12.0Hz,1H),2.61～2.51(m,1H),2.49～2.37(m,2H),2.36～2.28(m,1H),1.94～1.83(m,2H),1.81～1.77(m,1H),1.61～1.53(m,1H)。
制备6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈双盐酸盐
步骤1：在配备有磁力搅拌器和回流冷凝器的干燥圆底烧瓶中，将3,8-二氮杂二环:[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量，药石科技公司(PharmaBlock,Inc.))和5-氰基-2-氟吡啶(1.2当量，Combi-Blocks公司)溶解在乙腈(0.45M)中。至此然后以单个部分快速添加碳酸钾(2当量，西格玛奥德里奇公司)，并且在回流下搅拌所得悬浮液持续3小时。然后将反应悬浮液冷却到室温并过滤。进一步用乙腈冲洗不溶物，并且在真空下浓缩滤液。然后将所得残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，并且用水(2×)和盐水进一步洗涤。用EtOAc(2×)反提取经组合的水性洗涤液。然后将EtOAc组合，经MgSO4干燥、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所得油溶于温热的EtOAc中，该油在静置时固化，并且随后添加相等体积的己烷。在冷却到室温之后，观察到白色结晶固体缓慢沉淀。通过过滤去除此固体杂志并丢弃。然后将滤液在真空中浓缩，并且进一步通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：Hex→1:1(v/v)Hex：EtOAc)对由此获得的粗产物进行纯化以得到呈白色结晶固体形式的8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(94％产率)。
步骤2：在配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中，将来自前一步骤的8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环\[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)溶解在二氯甲烷(0.42M)中。然后在30分钟的时间段内在0℃下向此产物中分三部分添加HCl(4当量，4M溶液/二烷，西格玛奥德里奇公司)中。将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时，并且随后允许该悬浮液在16小时内缓慢升温到室温。向反应混合物添加叔丁基甲基醚，并且在室温下剧烈搅拌所得稠悬浮液持续1小时。最后，过滤悬浮液，进一步用叔丁基甲基醚洗涤并空气干燥以得到呈白色结晶固体形式的标题化合物(96％产率)。
生物评估
毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性的体外功能测定
使用水母素(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))稳定表达人类M1受体的CHO-K1细胞在含有10％ FBS(美国标准生物品收藏中心(ATCC))、0.4mg/mL遗传霉素(西格玛奥德里奇公司)和0.25mg/mL博来霉素(Zeocin，英杰公司)的F12培养基(Gibco)中生长。细胞根据制造商的方案生长。对于化合物测试，使细胞生长到汇聚并在150×g下离心5分钟之后与Accutase(西格玛奥德里奇公司)轻轻脱离。然后将细胞再悬浮在密度为5×106个细胞/ml的测定缓冲液(即，无酚红(英杰公司)的具有0.1％ BSA(西格玛奥德里奇公司)的DMEM/F-12HEPES)中。在无菌条件下，将5μM腔肠素(英杰公司)添加到细胞中，混合，然后在室温下避光在轻轻搅动下温育，持续4小时。
在不透明96孔板(VWR公司(VWR))中在100％ DMSO中制备一级化合物板，并且以半对数增量连续稀释。在测定缓冲液中以3×浓度制备二级化合物板。将化合物(6-(3-(4,4-二氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)丁酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)烟腈)添加到经白色透明底组织培养基处理的96孔板(飞世尔科技公司(Fisher Scientific))中。然后以5×105个细胞/ml添加腔肠素上样的细胞。
将化合物和细胞在室温下在黑暗中温育30分钟。添加EC80浓度的乙酰胆碱，并且使用FlexStation 3(分子装置公司(Molecular Devices))测量钙通量。通过测量40秒内的发光并计算曲线下面积来生成反曲形剂量应答曲线。使用Prism(GraphPad公司(GraphPad))生成剂量应答曲线和IC50值。测试在0.1％ DMSO中最终浓度范围为100pM到10μM的化合物。
使用了用水母素(珀金埃尔默公司)分别稳定表达人类M2、M3和M4受体的CHO-K1细胞来评估测试化合物以剂量依赖性方式逆转EC80乙酰胆碱应答的能力。化合物的IC50根据剂量应答曲线计算。
化合物的M1、M2、M3和M4受体的结果(IC50)在表16中示出。
表16
M1 IC50 M2 IC50 M3 IC50 M4 IC50
化合物 A D C C
A＝小于10nM的IC50；B＝小于100nM但大于或等于10nM的IC50；C＝小于1μM(1,000nM)但大于或等于100nM的IC50；D＝小于10μM(10,000nM)但大于或等于1μM(1,000nM)的IC50；E＝大于1μM(1,000nM)的IC50
虽然为了清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的实质的前提下可进行多种和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅为示例性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还覆盖与本发明的真实范围和实质一起出现的所有修改和替代形式。

Claims (21)

1.一种具有下式的结晶化合物：
所述结晶化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、
20.0±0.15°2θ和21.2±0.15°2θ处有峰。
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、
15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、
19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ处有峰。
3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、
18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
4.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、
18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、
19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
5.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
10.一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病为多发性硬化症。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病是周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
14.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
16.一种治疗对其有需要的受试者的任选地为周围神经病变的神经性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述神经性疾病为糖尿病性神经病变。
18.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
20.一种调节受试者中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的结晶化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述化合物用作选择性M1拮抗剂。
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