KR102537274B1 - 아마이드 화합물, 이의 약학 조성물 및 이들을 이용하는 방법 - Google Patents

아마이드 화합물, 이의 약학 조성물 및 이들을 이용하는 방법 Download PDF

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Abstract

아마이드 화합물이 개시된다. 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 대상체에게 상기 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 수반하는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

아마이드 화합물, 이의 약학 조성물 및 이들을 이용하는 방법
기술분야
일반적으로, 본 분야는 의학적 화합물 및 약학 조성물이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 의학적 아마이드 화합물에 관한 것이다. 아마이드 화합물은 중추 신경계에 대한 개선된 이송을 나타낼 수 있다.
관련 출원
본 출원은 2017년 8월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/374,657호를 우선권 주장한다.
본 출원은 2015년 2월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/119,001호; 2016년 2월 19일자로 출원된 PCT/US16/18732; 2016년 2월 19일자로 출원된 미국 출원 제15/048,672호; 2016년 5월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/338,178호; 2013년 5월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/819,467호; 2013년 8월 5일자로 출원된 PCT/US13/53640; 2014년 2월 5일자로 출원된 PCT/US14/14943; 및 2015년 11월 2일자로 출원된 미국 출원 제14/888,577호와 관련된다. 상기 출원은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 CNS 질환, 특히 수초화 결함을 수반하는 것의 치료를 위해 뇌에서 특정 갑상선 호르몬 신호전달 경로를 활성화시키는 데 증가된 관심이 있다(문헌[Fourcade S et al, Mol Pharmacol 63, 1296-1303 (2003) 및 Baxi EG et al, Glia 62, 1513-1529 (2014)]; 이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함됨). 갑상선 호르몬 T4 및 T3은 갑상선 기능 항진증, 예컨대 빈맥, 근육 위축 및 골다공증과 관련된 유해 효과로부터 목적으로 하는 치료 효과를 분리시키는 T4 및 T3에 대한 치료 지표가 없기 때문에 이들 적응증에 대한 치료제로서 적합하지 않다(Yen PM et al, Physiol Rev 81, 1097-1142 (2001); Yen PM et al, Mol Cell Endocrinol 246, 121-127 (2006); Biondi B and Klein I, Endocrine 24, 1-13 (2004); 및 Klein I and Ojamaa K, Endocrinol Metab Clin North Am 27, 51-62 (1998); 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨). 이런 문제는 조직 선택적 갑상선 호르몬 작용을 나타내는 특정 합성 T3 작용제에 의해 잠재적으로 처리될 수 있다(Joharapurkar AA et al, J Med Chem 55, 5649-5675 (2012); 본 명세서에 참고로 포함됨).
소베티롬(Sobetirome)(또한 GC-1로서 알려짐)은 과거 15년에 걸쳐 광범위하게 연구된 예이다(Scanlan TS, Heart Fail Rev 15, 177-182 (2010); 본 명세서에 참고로 포함됨). 소베티롬 및 T3은 간 콜레스테롤 클리어런스 메커니즘을 자극함으로써 LDL 콜레스테롤에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 유리하게는, 소베티롬은 심장, 근육 또는 뼈에 대한 유해한 효과 없이 실질적으로 이 효과를 생성한다(Grover GJ et al, Endocrinology 145, 1656-1661 (2004); 본 명세서에 참고로 포함됨). 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 소베티룸의 용도는 이전에 개시되었다(WO 2014/178931). CNS에 대한 분포 효율의 개선은 신경퇴행성 질환을 표적화하는 치료제에 대해 종종 바람직하다. 신경퇴행성 질환(예를 들어, 탈수초 질환)의 치료를 위한 개선된 CNS 분포를 갖는 화합물에 대한 필요가 있다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112019025206122-pct00001
상기 식에서, R1은 아마이드이다.
이 양상의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00002
상기 식에서, R2는 알킬아미노이다.
이 양상의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00003
상기 식에서, R2는 아미노이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00004
상기 식에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 포화된 알킬, 불포화된 알킬, 아릴, 아미노 또는 에톡시이다. 일부 특정 실시형태에서, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00005
상기 식에서, R3은 H, 하이드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시프로필, 2-아미노에틸 아세테이트, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 페닐, (4-나이트로)페닐, 2-페닐에틸 2-(2-하이드록시페닐)에틸, 2-(3-하이드록시페닐)에틸, 2-(3,4-다이하이드록시페닐)에틸, 3-플루오로에틸, S-메틸설폰일, 1-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시에틸, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 메톡시, 2-에틸설포네이트 나트륨, 사이아노메틸 또는 옥세탄일이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00006
상기 식에서, R4는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; R3은 (a) H, OH, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리; 또는 (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬; 또는 (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00007
상기 식에서, R3은 (a) H, OH, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리; 또는 (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬; 또는 (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시형태에서, R3은 (a) H, OH, NH2, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리; 또는 (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 또는 (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬; 및 (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시형태에서, R3은 (a) H, OH, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리; 또는 (b) OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 또는 (c) OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬; 또는 (d) OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00008
상기 식에서, R3은 -(CH2)n1-페닐이되, n1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고, 페닐 고리는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00009
상기 식에서, R3은 -(CH2)n2-페닐이되, n2는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고, 페닐 고리는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00010
상기 식에서, R3은 -(CH2)n2-페닐이되, n2는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고, 페닐 고리는 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00011
상기 식에서, R3은 -(CH2)-페닐이되, 페닐 고리는 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00012
상기 식에서, R3은 OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00013
상기 식에서, R3은 OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00014
상기 식에서, R3은 OH, F, NH2, CN, -SO2H 및 -SO2(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00015
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00016
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00017
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00018
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00019
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00020
상기 식에서, R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00021
상기 식에서, R3은 -O-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00022
상기 식에서, R3은 -O-C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure 112019025206122-pct00023
상기 식에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 비치환된 페닐, ORN1, -N(RN1)2 또는 -SO2(RN2)이고, 각각의 RN1은 독립적으로 H, 치환된 지방족 또는 비치환된 지방족이고, RN2는 OH, 비치환된 지방족 또는 치환된 지방족이고; 단, 하나의 RN이 ORN1, -N(RN1)2, 또는 -SO2(RN2)일 때, 다른 RN은 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R3은 H, 또는 비치환된 지방족이다. 특정 실시형태에서, R4는 H, 치환된 지방족 또는 비치환된 지방족이다. 특정 실시형태에서, R3은 메틸이다. 특정 실시형태에서, R4는 메틸이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112019025206122-pct00024
Figure 112019025206122-pct00025
Figure 112019025206122-pct00026
.
본 발명의 제1 양상의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다:
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시프로필)아세트아마이드;
2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-아미늄 아세테이트;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메틸아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-N-(3-하이드록시페닐)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-(메틸설폰아미도)에틸)아세트아마이드;
N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-프로필아세트아마이드;
N-(2-플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
N-알릴-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메톡시아세트아마이드;
N-(3,4-다이하이드록시페네틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-페네틸아세트아마이드;
N-하이드록시-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세토하이드라자이드;
2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-설포네이트;
N-사이클로프로필-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
N-에틸-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
N-(사이아노메틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(옥세탄-3-일)아세트아마이드; 및
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(4-나이트로페닐)아세트아마이드.
다른 양상에서, 본 발명은 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 투여함으로써 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체를 치료하는, 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
이 양상의 일부 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 탈수초 질환이다. 이 양상의 일부 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 X-연관 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증이다.
이 양상의 일부 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 급성 파종성 뇌척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증, 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환, 영아 레프섬병, 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점 운동 신경병증, 파라단백혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골 근위축증, 진행성 다초점백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경성대마비, 반 데르 크냅병(van der Knaap disease), X-연관 부신백질이영양증, 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 대상체에 투여함으로써 알츠하이머병을 갖는 대상체를 치료하는, 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 투여함으로써 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 출혈성 백질뇌염(AHL 또는 AHLE), 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증(CPM), 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환(IIDD), 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백질혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점백질뇌병증(PML), 열대성 경성대마비(TSP), X-연관 부신백질이영양증(X-ALD, ALD 또는 X-연관 ALD), 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는, 상기 질환 또는 병태의 치료 방법을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환(예를 들어, 탈수초 질환, X-연관 부신백질이영양증, 또는 다발성 경화증)의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학 조성물은 급성 파종성 뇌척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증, 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환, 영아 레프섬병, 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점 운동 신경병증, 파라단백혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골 근위축증, 진행성 다초점백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경성대마비, 반 데르 크냅병, X-연관 부신백질이영양증 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료함에 있어서의 용도를 위한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 출혈성 백질뇌염(AHL 또는 AHLE), 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증(CPM), 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환(IIDD), 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백질혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점백질뇌병증(PML), 열대성 경성대마비(TSP), X-연관 부신백질이영양증(X-ALD, ALD, 또는 X-연관 ALD), 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 앞의 양상 중 임의의 하나의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 특징으로 한다.
도 1은 본 명세서에 개시된 CNS 표적화된 화합물에 대한 일반적 접근을 도시한 도면이다.
도 2a는 마우스에 대한 복강내 투여 후 소베티롬(GC-1) 또는 개시된 화합물의 뇌 농도의 그래프를 도시한 도면이다.
도 2b는 마우스에 대한 복강내 투여 후 소베티롬(GC-1) 또는 개시된 화합물의 혈청 농도의 그래프를 도시한 도면이다.
도 2c는 마우스에 대한 복강내 투여 후 소베티롬(GC-1) 또는 개시된 화합물의 뇌 농도 대 혈청 농도 비의 그래프를 도시한 도면이다.
정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술 용어는 당업계에서 이해되는 것과 같은 보통의 의미를 가진다. 용어 및 방법의 다음의 설명은 본 화합물, 조성물 및 방법을 더 양호하게 설명하기 위해 그리고 본 개시내용의 실행에서 당업자를 가이드하기 위해 제공된다. 또한 본 개시내용에서 사용되는 용어는 특정 실시형태 및 실시예만을 기재하는 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 단수 용어는 문맥에서 달리 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥에서 달리 분명하게 나타나지 않는 한 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다(comprises)"는 "포함하다(includes)"를 의미한다. 따라서, "A 또는 B를 포함하는(comprising)"은 A, B 또는 A 및 B를 포함하는 것을 의미한다.
본 개시내용 전체적으로 사용되는 R과 같은 변수(이의 모든 하위변수를 포함)(예컨대 R1, R2 등)는 반대로 언급되지 않는 한 이미 정의된 것과 같은 동일한 변수이다.
투여: 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 화합물의 프로드러그 또는 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것에 관한 것이다. 화합물 또는 조성물은 대상체에게 다른 사람에 의해 투여될 수 있거나 대상체에 의해 자가 투여될 수 있다. 투여 경로의 비제한적 예는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내) 또는 국소이다.
지방족: 1 내지 6개 탄소 원자의 분지, 선형 또는 환식 비방향족 탄화수소기. 지방족기는 포화 또는 불포화된다. 불포화된 지방족기는 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 치환된 지방족기는 원자가가 허용되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 지방족기이다. 치환된 지방족기에서 각각의 치환기는 할로겐, -ORA, -N(RB)2, -SO2(RC), 사이아노, 치환된 페닐 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, RA는 H, 비치환된 지방족, 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐이고; 각각의 RB는 독립적으로 비치환된 지방족, 비치환된 페닐, 치환된 페닐 또는 SO2(RC)이고; RC는 독립적으로 -OH, 비치환된 지방족 또는 비치환된 페닐, 치환된 페닐이다.
알킬: 분지 또는 비분지되고 포화된 탄화수소기, 예컨대, 제한 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등. 저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 분지 또는 비분지 탄화수소(C1-6 알킬)이다. 용어 알킬은 또한 사이클로알킬을 포함한다. 불포화된 알킬은 알켄일(예를 들어, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 기) 또는 알킨일(예를 들어, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 기)일 수 있다. 알킬은 또한 하나 이상의 수소 원자가 치환기, 예컨대, 제한 없이, 알킬, 알킨일, 알켄일, 아릴, 할로겐화물, 나이트로, 아미노, 에스터, 에터, 케톤, 알데하이드, 하이드록실, 카복실, 사이아노, 아미도, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시로 대체된 알킬기인 치환된 알킬을 포함한다. 용어 알킬은 또한 헤테로알킬을 포함한다. 헤테로알킬은 탄소 중 하나 이상을 대체하는 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 치환된 헤테로알킬은 또한 용어 알킬에 의해 포함된다.
일부 실시형태에서, 임의적으로 치환된 알킬은, 알킬이 치환된다면, 예를 들어, 1 내지 20개, 1 내지 18개, 1 내지 16개, 1 내지 14개, 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유할 수 있다(치환기에 존재하는 탄소 원자를 포함하지 않음). 일부 실시형태에서, 임의적으로 치환된 알켄일 또는 임의적으로 치환된 알킨일은, 알켄일 또는 알킨일이 치환된다면, 예를 들어, 2 내지 20개, 2 내지 18개, 2 내지 16개, 2 내지 14개, 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다(치환기에 존재하는 탄소 원자를 포함하지 않음).
알킬아미노: 탄소 원자 중 하나 이상이 질소로 대체된 헤테로알킬. 알킬아미노는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클로알킬아미노일 수 있다. 알킬아미노는 일반적으로 구조 -NX1X2 또는 -NX1X2X3 +를 가지며, 이때 X1, X2, 및 X3은, 예를 들어, H, 임의적으로 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 알킬 또는 비치환된 알킬, 용어는 상기 정의된 바와 같음), 임의적으로 치환된 알켄일(예를 들어, 임의적으로 치환된 C2-6 알켄일), 임의적으로 치환된 알킨일(예를 들어, 임의적으로 치환된 C2-6 알킨일), 임의적으로 치환된 사이클로알킬(예를 들어, 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬), 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리(예를 들어, 임의적으로 치환된 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리), 임의적으로 치환된 아릴(예를 들어, OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기), 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬(예를 들어, OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬), 아실, OH, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, 또는 -SO2(C1-6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 알킬아미노는 구조 -NX1X2를 가지며, 이때 X1은 H 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고, X2는 OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 알킬아미노는 구조 -NX1X2를 가지며, 이때 X1은 H 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고, X2는 OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 알킬아미노는 구조 -NX1X2를 가지며, 이때 X1은 H 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고, X2는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, 알킬아미노는 구조 -NX1X2를 가지며, 이때 X1 및 X2는 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 비치환된 페닐, ORN1, -N(RN1)2, 또는 -SO2(RN2)로부터 각각 독립적으로 선택되되, 각각의 RN1은 독립적으로 H, 치환된 지방족 또는 비치환된 지방족이고, RN2는 OH, 비치환된 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일부 실시형태에서, 하나의 RN이 ORN1, -N(RN1)2 또는 -SO2(RN2)일 때, 다른 RN은 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 또는 비치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 알킬아미노는 구조 -NX1X2를 가지며, 이때 X1은 H이고, X2는 H, 하이드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시프로필, 2-아미노에틸 아세테이트, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 페닐, (4-나이트로)페닐, 2-페닐에틸 2-(2-하이드록시페닐)에틸, 2-(3-하이드록시페닐)에틸, 2-(3,4-다이하이드록시페닐)에틸, 3-플루오로에틸, S-메틸설폰일, 1-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시에틸, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 메톡시, 2-에틸설포네이트 나트륨, 사이아노메틸, 또는 옥세탄일이다.
알킬아미노기의 예는 다음의 구조를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH3)2 +, -N(CH3)3 +, -NHCH2CH3, -NH2CH2CH3 +, -NCH3CH2CH3, -N(CH2CH3)2 및 -NHCH3CH2CH3 +. 알킬아미노는 또한 탄소 원자 중 하나 이상은 질소로 대체되고, 추가로, 다른 탄소 원자 중 하나 이상은 다른 헤테로원자, 예컨대 산소, 황 또는 인으로 대체되는 헤테로알킬을 포함한다.
용어 알킬아미노는 또한 사이클로알킬아미노 구조를 형성하도록 비-말단 탄소와 결합을 형성하는 질소에 결합되는 알킬기, 예를 들어, X1NHX3을 상정하되, X1 및 X3은 서로 공유 결합을 형성하는 알킬기이다. 이들은 4-원 단일 질소(아제티딘일), 5-원 단일 질소(피롤리딘일) 또는 6-원 단일 질소(피페리딘일) 구조뿐만 아니라 이중 질소 구조, 치환된 사이클로알킬아미노 구조(X1NX2X3을 포함)를 포함하되, X1 및 X3은 공유 결합을 형성하고, X2는 알킬이다. 알킬아미노기는 CH2CH2-NHR2 구조에 의해 추가로 예시되되, R2는 에틸이고, 제1 탄소와 공유 결합을 형성하여 4-원 고리를 형성한다.
아마이드: 구조 -CH2-CONX1X2의 기, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 유기기, 예컨대 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴기이다. 일부 실시형태에서, 아마이드는 구조 -CH2-CONX1X2를 가지되, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 알킬 또는 비치환된 알킬, 용어는 상기 정의된 바와 같음), 임의적으로 치환된 알켄일(예를 들어, 임의적으로 치환된 C2-6 알켄일), 임의적으로 치환된 알킨일(예를 들어, 임의적으로 치환된 C2-6 알킨일), 임의적으로 치환된 사이클로알킬(예를 들어, 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬), 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리(예를 들어, 임의적으로 치환된 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리), 임의적으로 치환된 아릴(예를 들어, OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기), 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬(예를 들어, OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬), 아실, OH, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, 또는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
아미노: 구조 -N(RN)2의 기, 여기서 각각 RN은 독립적으로 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 비치환된 페닐, -ORN1, -N(RN1)2, 또는 -SO2(RN2)이며, 여기서 각각의 RN1은 독립적으로 H, 치환된 지방족 또는 비치환된 지방족이고, RN2는 -OH, 비치환된 지방족 또는 치환된 지방족이며; 단, 하나의 RN이 -ORN1, -N(RN1)2 또는 -SO2(RN2)일 때, 다른 RN은 H, 치환된 지방족, 비치환된 지방족, 치환된 페닐, 또는 비치환된 페닐이다.
아릴: 벤젠, 나프탈렌 및 페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족기. 용어 아릴은 또한 치환된 아릴을 상정하며, 이때 수소 중 하나 이상은 알킬, 알킨일, 알켄일, 아릴, 할로겐화물, 나이트로, 아미노, 에스터, 에터, 케톤, 알데하이드, 하이드록시, 카복실산, 사이아노, 아미도, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환된다. 용어 아릴은 또한 탄소 중 하나 이상이 헤테로원자로 대체되는 헤테로아릴을 상정한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치환된 헤테로아릴은 또한 용어 아릴에 의해 포함된다. 치환된 페닐은 -OR, -NO2, 비치환된 지방족 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐기이며, 여기서, R은 H, 또는 비치환된 지방족이다. 아릴은 고리계, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 페난트렌 전체적으로 전자 분포에 대해 방향성의 특징을 갖는 임의의 단환식 또는 축합된 고리 이환식 또는 삼환식계를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 고리계는 5 내지 15개의 고리 구성원 원자 또는 5 내지 10개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 아릴기는, 예를 들어, 5 내지 15개의 탄소(예를 들어, C5-6, C5-7, C5-8, C5-9, C5-10, C5-11, C5-12, C5-13, C5-14 또는 C5-15 아릴)를 가질 수 있다.
아실: 구조:
Figure 112020085626025-pct00027
를 갖는 기, 여기서, Rz는 임의적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킨일 또는 헤테로아릴이다.
사이클로알킬: 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로알킬은 또한 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬(또한 "헤테로사이클릴"기로서 지칭됨)을 포함하며, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 인으로 대체된다. 탄소 중 하나 이상이 질소로 대체되는 헤테로사이클로알킬은 또한 본 명세서에서 사이클로알킬아미노로 지칭된다. 상기 용어는 또한 치환된 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 본 명세서의 실시형태에서 사용하기 위한 산소-함유 헤테로사이클릴기는 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
임의적으로 치환됨: 0개, 또는 1개 이상의 치환기, 예컨대 0 내지 25개, 0 내지 20개, 0 내지 10개 또는 0 내지 5개의 치환기를 갖는 기(예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 또는 아릴). 치환기는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 알크아릴, 아실, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로알크아릴, 할로겐, 옥소, 사이아노, 나이트로, 아미노, 알크아미노, 하이드록시, 알콕시, 알카노일, 카보닐, 카바모일, 구아니딘일, 아미딘일, 유레이도, 상기 기재된 임의의 기 또는 모이어티, 및 상기 기재한 임의의 기 또는 모이어티의 헤테로 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치환기는 F, Cl, 메틸, 페닐, 벤질, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, 알킬-OOCR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, OCF3, R3Si 및 NO2를 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일 또는 헤테로아릴이고, 동일 또는 인접한 원자 상의 선택적 치환기 중 둘은 결합되어 3 내지 8개의 구성원을 함유하는 축합된, 임의적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
유효량, 치료적 유효량 또는 약학적 유효량: 해당 제제로 치료 중인 대상체에서 목적으로 하는 효과를 달성하기에 충분한 구체화된 제제의 양. 이상적으로는, 유효량의 제제는 대상체에서 실질적인 독성을 야기하는 일 없이 질환을 저해하거나 치료하는 데 충분한 양이다. 제제의 유효량은 치료 중인 대상체, 고통의 중증도 및 약학 조성물의 투여 방식에 의존될 것이다. 대상체에서 목적으로 하는 효과를 달성하는 데 충분한 개시된 화합물의 유효량을 결정하기 위한 방법은 본 개시내용에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다.
유도체: 모 화합물로부터 유도되거나 이론적으로 유도 가능한 화합물 또는 화합물의 일부.
출혈: 혈관으로부터 혈액의 출혈 또는 탈출.
저산소증: 산소의 결여는 정상 수준 미만으로 신체 조직에 공급한다.
헤테로사이클: 헤테로아릴과 헤테로사이클로알킬 헤테로사이클을 둘 다 포함하는 기는 단환식 또는 다환식 고리일 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 아제핀일, 아지리딘일, 아제틸, 아제티딘일, 다이아제핀일, 다이티아다이아진일, 다이옥사제핀일, 다이옥솔란일, 다이티아졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 몰폴린일, 옥세탄일, 옥사다이아졸릴, 옥시란일, 옥사진일, 옥사졸릴, 피페라진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피페리딜, 피페리디노, 피리딜, 피란일, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리딘일, 티아트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 테트라진일, 티아다이아진일, 트라이아진일, 티아진일, 티오피란일, 퓨로아이속사졸릴, 이미다조티아졸릴, 티에노아이소티아졸릴, 티에노티아졸릴, 이미다조피라졸릴, 사이클로펜타피라졸릴, 피롤로피롤릴, 티에노티엔일, 티아다이아졸로피리미딘일, 티아졸로티아진일, 티아졸로피리미딘일, 티아졸로피리딘일, 옥사졸로피리미딘일, 옥사졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조피라진일, 퓨린일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘일, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤족사티올릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이티올릴, 인돌리진일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퓨로피리미딘일, 퓨로피리딜, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 티에노피리미딘일, 티에노피리딜, 벤조티엔일, 사이클로펜타옥사진일, 사이클로펜타퓨란일, 벤족사진일, 벤조티아진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조피란일, 피리도피리다진일 및 피리도피리미딘일기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 용어는 또한 상기 모든 종의 치환된 형태를 포함하는 치환된 헤테로사이클을 상정한다.
손상: 세포, 조직 또는 신체에 대한 임의의 유형의 물리적 손상을 지칭한다. 일부 경우에, 신경계(예를 들어, CNS 또는 PNS) 손상은 탈수초화 및/또는 탈수초 질환을 초래한다.
허혈: 신체 기관, 조직 또는 부분에 대한 혈액 공급의 감소가 하나 이상의 혈관의 수축 또는 폐색에 의해 야기되는 혈관의 현상. 허혈은 때때로 혈관수축, 혈전증 또는 색전증으로부터 초래된다. 허혈은 감소된 산소 공급에 의해 야기되는 세포사에 기인하는 직접적인 허혈 손상, 조직 손상을 야기할 수 있다. 일부 경우에, 허혈은 탈수초화를 야기할 수 있다.
미엘린: 특정 신경 섬유의 액손 주위의 수초(미엘린초)를 형성하는 지질 물질. 미엘린은 신경 섬유에서 신경 충격 전도 속도를 높이는 작용을 하는 전기 절연체이다. "수초화"(또한 "미엘린화")는 신경 섬유 주변의 미엘린초의 발생 또는 형성을 지칭한단. 유사하게, "재수초화"(또한, "재미엘린화")는 미엘린초의 수선 또는 재형성, 예컨대 후속적 손상, 독성제제에 대한 노출, 또는 염증 반응, 또는 탈수초 질환 과정 동안을 지칭한다.
약학 조성물: 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물은 다른 첨가제를 또한 포함할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화되고, 포유류에서 질환의 치료를 위해 치료를 위한 치료 섭생의 부분으로서 정부 규제 기관의 승인에 의해 제조되거나 시판된다. 약학 조성물은, 예를 들어, 단위 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 젤캡 또는 시럽)에서 경구 투여를 위해; 국소 투여를 위해(예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해(예를 들어, 미립자 색전이 없는 멸균 용액으로서 그리고 정맥내 용도에 적합한 용매 시스템으로); 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), 2013년에 발행]에 기재되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체: 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 담체) 이외의 그리고 환자에서 비독성 및 비염증성일 수 있는 특성을 갖는 임의의 성분. 부형제는, 예를 들어: 항접착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕괴제, 염료(색), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산제, 감미제 또는 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 뷰틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(2염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 시트르산나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 솔비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 스테아린산, 수크로스, 탈크, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염: 통상적인 방법에 의해 제조되는 염. 이들은 무기 및 유기산, 예컨대, 제한 없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 퓨마르산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 현재 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 양이온, 예컨대, 제한 없이, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연으로부터 형성된 것, 및 염기, 예컨대 암모니아, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루타민, 라이신, 알기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 형성된 것을 포함한다. 이들 염은, 예를 들어, 유기산의 적합한 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해, 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 인용되는 임의의 화학적 화합물은 대안적으로 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 개시된 화합물의 유리 산, 염기 및 양쪽성 형태를 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염의 설명은 문헌[Stahl and Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008)]에서 찾을 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 산성기, 예컨대 카복시기를 포함할 때, 카복시기에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 제한 없이, 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지되어 있다. 유사하게 본 명세서에 개시된 화합물이 염기성기, 예컨대 아미노기를 포함할 때, 염기성기에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 양이온쌍은 유사하게 잘 공지되어 있고, 할로겐화물, 수산화물, 퍼할레이트(perhalate), 암염, 하이포할라이트, 황산염, 아황산염, 인산염, 아인산염, 질산염, 아질산염 및 당업자에게 공지된 다른 것을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예에 대해, 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977)] 참조.
소베티롬: 고콜레스테롤혈증에 대한 잠재적 치료제로서 임상적으로 연구된 합성 다이아릴메탄 화합물(본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5,883,294호 참조). 소베티롬은 2-[4-[[4-하이드록시-3-(1-메틸에테일)페닐]메틸]-3,5-다이메틸페녹시 아세트산이다. 문헌 및 규제 기록물에서 발견되는 소베티롬에 대한 다른 명칭은 QRX-431 및 GC-1을 포함한다.
대상체: 동물(예를 들어, 포유류, 예컨대 인간). 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 탈수초화, 불충분한 수초화, 또는 미엘린초의 낮은 발생을 수반하는 신경퇴행성 질환으로 진단된 것, 예를 들어, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로 진단된 대상체, 또는 질환이 발생할 위험에 있는 대상체일 수 있다. 진단은 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 기법에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 본 개시내용에 따라 치료될 대상체에게 표준 시험이 실시될 수 있거나, 제한 없이, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 위험 인자의 존재에 기인하여 위험에 있는 것으로 동정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
치료: 질환 또는 병리적 병태의 징후 또는 증상을 개선시키는 개입. 질환, 병리적 병태 또는 증상에 대해 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰 가능한 유리한 효과를 지칭한다. 유리한 효과는, 예를 들어, 민감한 대상체에서 질환의 임상적 증상의 지연된 개시, 질환의 일부 또는 모든 임상적 증상의 중증도 감소, 질환의 더 낮은 진행, 질환 재발 수의 감소, 대상체의 전반적 건강 또는 웰빙의 개선에 의해, 또는 특정 질환에 특이적인 당업계에 잘 공지된 다른 매개변수에 의해 증명될 수 있다. 예방적 치료는 병리가 발생할 위험을 감소시킬 목적을 위해, 질환 징후를 나타내지 않거나 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다. 치료적 치료는 질환의 징후 및 증상이 발생된 후에 대상체에게 투여되는 치료이다.
신경퇴행성 질환:
급성 파종성 뇌척수염(ADEM): 중추 신경계의 면역-매개 탈수초 질환. ADEM은 보통 바이러스 감염 후에 일어나지만, 또한 박테리아 또는 기생충 감염 후에 나타날 수 있다. 일부 경우에, ADEM은 자발적으로 발생한다. 질환은 다발성 경화증과 유사하게 자가면역 탈수초화를 수반하며, 따라서 다발성 경화증 경계 질환을 고려하였다. ADEM은 뇌 및 척수에서, 특히 백질에서 다중 염증성 병변을 생성한다. 병변은 전형적으로 대뇌 반구, 소뇌, 뇌줄기, 및 척수의 피질 하부 및 중심 백질 물질 및 피질 회백 접합에서 발견되지만, 뇌실 주위 백질 및 피질, 시상 및 기저핵의 회백질이 또한 수반될 수 있다. 환자가 1가지 초과의 탈수초화 에피소드로 고통받을 때, 질환은 재발 파종뇌척수염 또는 다상 파종뇌척수염으로서 지칭된다.
급성 출혈성 백질뇌염(AHL 또는 AHLE): ADEM의 초급성 및 빈번하게 치명적인 형태. 이 질환은 또한 급성 괴사 뇌병증(ANE), 급성 출혈 뇌척수염(AHEM), 급성 괴사 출혈 백질뇌염(ANHLE), 웨스턴-허스트 증후군, 또는 허스트병으로서 알려져 있다.
성인 레프섬병: 세포 및 조직에서 피탄산의 과축적과 관련된 상염색체 열성 신경학적 질환. 성인 레프섬병은 성인 레프섬병 1 및 성인 레프섬병 2 서브타입으로 나누어진다. 신경 손상, 뇌 변성 및 말초 신경병증과 함께 존재하는 레프섬 질환을 갖는 개체. 정체 또는 차도 기간이 일어나지만, 개시는 진행 과정에 있는 아동/청소년에서 가장 통상적이다. 증상은 또한 운동실조, 비늘 모양의 피부(비늘증), 난청, 및 백내장 및 야맹증을 포함하는 눈 문제를 포함한다.
알렉산더병: 매우 희귀한, 선천성 탈수초 질환. 상기 질환은 주로 영아 및 아동에 영향을 미치며, 발생 지연 및 신체 특징의 변화를 야기한다. 알렉산더병은 백질이영양증의 유형이다.
알츠하이머병: 치매의 가장 통상적인 형태. 알츠하이머병의 증상은 기억 상실, 혼란, 이노성, 공격성, 감정기복 및 언어곤란을 포함한다. 이 질환은 대뇌 피질 및 특정 피질 하부 영역에서 뉴런 및 시냅스의 상실을 특징으로 한다. 상기 상실은 측두엽, 및 전두 피질 및 대상회 부분의 퇴행을 포함하는, 환부의 중대한 위축증을 초래한다. 아밀로이드 플라크 및 신경섬유매듭은 이 질환으로 고통받는 것의 뇌에서 현미경에 의해 볼 수 있다. 알츠하이머병의 원인은 알려져 있지 않지만; 뇌에서 연령관련 미엘린 파손에 의해 야기되는 질환을 포함하는 몇몇 가설이 존재한다.
발로씨 동심성 경화증: 표준 다발성 경화증과 유사하지만, 특히 탈수초화된 조직이 동심성 층을 형성하는 탈수초 질환. 이 질환을 갖는 환자는 생존할 수 있고/있거나 자발적 관해를 가진다. 전형적으로, 임상 과정은 주로 진행성이지만, 재발-복원 과정이 보고되었다.
카나반병: 뇌에서 신경 세포에 대해 진행성 손상을 야기하는 상염색체 열성 퇴행성 장애. 카나반병은 백질이영양증이며, 영아의 가장 통상적인 퇴행성 대뇌 질환 중 하나이다. 이 질환은 또한 카나반-반보게르트 질환, 아스파르토아실라제 결핍증 및 아미노아실라제 2 결핍증으로 불린다.
중심성 뇌교 수초용해증(CPM): 뇌줄기에서, 더 정확하게는 뇌교로 칭해지는 영역에서 신경 세포의 미엘린초의 심한 손상에 의해 야기되는 신경 질환. 가장 통상적인 원인은 낮은 혈액 나트륨 수준(저나트륨혈증)의 빠른 교정이다. 이 장애에서 빈번하게 관찰되는 증상은 갑작스러운 마비 또는 사지불완전마비, 연하곤란, 조음장애, 복시 및 의식상실이다. 환자는 인지 기능이 온전하지만, 눈 깜박임을 제외한 모든 근육이 마비된 감금 증후군을 경험할 수 있다.
뇌성마비: 지체 장애를 야기하는 영구한, 비진행성 운동장애의 군에 대해 사용되는 용어. 뇌성마비는 발생 중인 뇌의 운동 제어 중심에 대한 손상에 의해 야기되고, 임신 동안, 출산 동안 또는 출생 후 약 3세까지 일어날 수 있다. 뇌성마비를 갖는 환자는 미엘린초에 대한 손상을 나타낸다.
뇌척수막색소침착증: 뇌 및 다른 조직에서 콜레스테롤 형태(콜레스탄올)의 침착과 관련되고 혈장 내 콜레스테롤 수준과 관련되지만, 정상 총 콜레스테롤 수준과 관련된 유전성 장애. 이는 사춘기 후 시작되는 진행성 대뇌 운동실조 및 청소년 백내장, 청소년 또는 영아 개시 만성 설사, 아동 신경학적 결함 및 힘줄 또는 결절성 황색종을 특징으로 한다. 이 장애는 황색종증의 상염색체 열성 형태이다. 이는 백질이영양증으로 불리는 유전성 장애 그룹 내에 속한다.
만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP): 말초 신경계의 후천성 면역-매개 염증성 장애. 장애는 때때로 만성 재발성 다발성신경염(CRP) 또는 만성 염증성 탈수초화 다발신경병증으로 불린다(이것이 신경근을 수반하기 때문). CIDP는 길랑-바레 증후군과 밀접하게 관련되며, 해당 급성 질환의 만성으로 고려된다. 그의 증상은 또한 진행성 염증성 신경병증과 유사하다. CIDP의 비대칭적 변이체는 루이스-섬너(Lewis-Sumner) 증후군으로서 알려져 있다. 질환의 병적 특징은 미엘린초의 상실이다.
탈수초화 질환: 미엘린이 손상되거나 상실되거나, 미엘린초의 성상 또는 발생이 손상된 신경계의 임의의 질환을 포함한다. 탈수초화는 영향받은 신경에서 신호 전도를 저해하여, 신경이 연구된 감각, 운동, 인지 또는 다른 기능의 손상을 야기한다. 탈수초화 질환은 다수의 상이한 원인을 가지며, 유전성 또는 후천성일 수 있다. 일부 경우에, 탈수초 질환은 감염제, 자가면역 반응, 독성제 또는 외상성 손상에 의해 야기된다. 다른 경우에, 탈수초 질환의 원인은 알려져 있지 않거나("특발성") 인자의 조합으로부터 진행된다.
데빅 증후군: 사람의 면역계가 시신경 및 척수를 공격하여, 시신경(시신경염) 및 척수(척수염)의 염증을 초래하는 자가면역, 염증 장애. 척수 병변은 다양한 정도의 다리 또는 팔의 쇠약 또는 마비, 감각 상실 및/또는 방광 및 장 기능장애를 야기한다. 염증은 또한 뇌에 영향을 미칠 수 있지만, 병변은 MS에서 관찰되는 것과 상이하다. 데빅 증후군은 신체 면역계가 신경 세포 주변의 미엘린을 공격하는 MS와 유사하다. 표준 MS와 달리, 공격은 면역계의 T 세포에 의해 매개되는 것으로 여겨지지 않으며, 오히려 NMO-IgG로 불리는 항체에 의한 것으로 여겨진다. 이들 항체는 세포막을 가로지르는 물 수송을 위한 통로로서 작용하는 성상교세포의 세포막에서 아쿠아포린 4로 불리는 단백질을 표적화한다. 데빅 증후군은 또한 데빅 증후군 또는 시속척수염(NMO)으로서 알려져 있다.
광범위 수초탈락성 경화증: 가짜종양 탈수초화 병변으로서 임상적으로 존재하는 비통상적인 신경퇴행성 질환. 이는 보통 아동기에 시작하여, 5 내지 14세에 영향을 미치지만; 성인 사례가 가능하다. 이 질환은 MS의 경계 형태 중 하나로 고려되며 때때로 쉴더병으로 지칭된다.
뇌척수염: 뇌 및 척수의 염증.
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE): MS의 동물 모델(예를 들어, 문헌[Gold et al, Brain 129, 1953-1971 (2006)] 참조). EAE 동물은 중추 신경계 전체적으로 산재된 조직 손상의 특징적 플라그를 나타낸다. 플라그는 뇌 및 척수에서 신경 세포 축삭돌기를 둘러싸는 미엘린초의 파괴를 야기하는 림프구, 혈장 세포 및 대식세포에 의한 신경 조직의 침윤을 나타낸다. 일부 경우에, EAE는 미엘린의 다양한 성분 중 하나에 의한 민감한 동물, 예컨대 마우스, 래트, 기닉픽 또는 비인간 영장류의 면역화에 의해 유도된다. 예를 들어, EAE는 미엘린초의 성분, 예컨대 미엘린 염기성 단백질, 단백지방 단백질, 또는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)에 의한 면역화에 의해 유도될 수 있다. EAE는 자가면역 CNS 조직 손상의 메커니즘을 연구하기 위한 그리고 MS에 대한 잠재적 요법을 시험하기 위한 유용하고 널리 허용되는 모델이다. EAE는 또한 공여자 동물과 동일한 방식으로 유도되지만, 공여자 동물 림프절로부터 미경험 수용자 동물까지 채취된 활성화된 T-세포의 전달을 수반하는 "수동적 EAE"를 포함한다.
길랑-바레 증후군: 말초 신경계에 영향을 미치는 장애인 급성 다발신경병증. 상행마비, 즉, 발 및 손에서 시작되고 몸통 쪽으로 이동하는 쇠약은 가장 전형적인 증상이며, 일부 하위유형은 감각 또는 통증의 변화뿐만 아니라 자율 신경계의 기능장애를 야기한다. 이는, 특히 호흡 근육이 영향받지 않는다면 또는 자율 신경계가 연루된다면, 생명을 위협하는 합병증을 야기할 수 있다. 이 질환은 보통 감염에 의해 촉발된다. 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증(AIDP)은 이 질환의 가장 통상적인 하위유형이다. 길랑 바레 증후군의 다른 하위유형은 밀러 피셔 증후군, 급성 운동 축삭 신경병증(중국 마비 증후군), 급성 운동 감각 축삭 신경병증, 급성 범자율신경계 신경병증 및 비커스태프 뇌줄기 뇌염을 포함한다.
특발성 염증성 탈수초 질환(IIDD): 임상, 영상화, 실험실 및 병리학적 소견에 기반하여 보통 구별될 수 있는 광범위 중추 신경계 장애. 특발성 염증성 탈수초 질환은 때때로 다발성 경화증의 경계 형태로서 알려져 있다. IIDD는 일반적으로 눈 척추 MS, 데빅병, ADEM, 급성 출혈성 백질뇌염, 발로씨 동심성 경화증, 쉴더병, 마르부르크 다발성 경화증, 종양성 다발성 경화증 및 고립성 경화증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다발성 경화증 변이 질환의 집단을 지칭한다.
영아 레프섬병: 매우 장쇄인 지방산 및 분지쇄 지방산(예컨대 피탄산) 및 플라스미노겐 생합성 이화과정의 결핍과 관련된 퍼옥시좀 생물발생 장애. 영아 레프섬병은 희귀한 상염색체 열성 선천성 장애, 및 과산화소체 생물 발생 장애의 젤베거 스펙트럼에 속하는 3가지 과산화소체 생물 발생 장애 중 하나이다.
크라베병: 신경계의 미엘린초에 영향을 미치는 희귀한, 종종 치명적인 퇴행성 장애. 이는 스핑고지질증의 형태인데, 그것이 스핑고지질의 기능장애 대사를 수반하기 때문이다. 이 병태는 상염색체 열성 패턴에서 유전된다. 크라베병은 또한 공세포 백질이영양증 또는 칼라도사시마이드 지방증으로서 알려져 있다.
레베르 유전성 시신경병증: 중심시의 급성 또는 아급성 상실을 야기하는 망막 절세포(retinal ganglion cell: RGC) 및 그들의 축삭 미토콘드리아 유전(모체로부터 새끼로 전달됨) 변성; 이는 주로 젊은 성인 남성에 영향을 미친다.
백질이영양증: 미엘린초의 성장 또는 발생에 영향을 미치는 질환군을 지칭한다.
백질뇌병증: 뇌의 백질에 영향을 미치는 질환의 임의의 그룹은 구체적으로는, 예를 들어, "백질이 사라지는 백질뇌병증" 및 "독성 백질뇌병증"을 포함하는 몇몇 질환을 지칭할 수 있다. 백질뇌증은 백질이영양증-유사 질환이다.
마르부르크 다발성 경화증: 중추 신경계가 표준 다발성 경화증에 대해 비전형적인 특징을 갖는 다발성 탈수초화 병변을 갖는 병태. 이 질환은 다발성 경화증의 경계 형태이고, 또한 종양성 다발성 경화증 또는 전격성 다발성 경화증으로서 알려져 있다. 병변은 "종양-유사"이며, 그들은 임상적으로, 방사선적으로 그리고 때때로 병리학적으로 종양을 모방하기 때문에 종양성으로 불린다.
마르키아파바-비냐미병: 뇌들보 탈수초화 및 괴사 및 후속적 위축증을 특징으로 하는 진행성 신경학적 질환. 이는 고전적으로 만성 알코올성과 관련된다.
이염성 백질이영양증(MLD): 백질이영양증의 패밀리에서 뿐만 아니라 그것이 스핑고지질의 대사에 영향을 미치기 때문에 스핑고지질증에서 통상적으로 열거되는 라이소좀 저장 질환. MLD는 효소 아릴설파타제 A의 결핍증에 의해 직접적으로 야기된다.
다초점 운동 신경병증(MMN): 사지 근육이 점진적으로 약화되는 점진적으로 악화되는 병태. 운동 신경병증 증후군인 이 장애는 때때로, 특히 근육 다발 수축이 존재한다면, 임상 사진에서의 유사성 때문에 근위축성 축삭경화증(ALS)으로 잘못 판단된다. MMN은 보통 비대칭적이며, 자가면역이 되는 것으로 생각된다.
다발성 경화증(MS): 보통 관해 및 악화와 함께 다중의 그리고 다른 신경학적 증상 및 징후를 초래하는 뇌 및 척수의 탈수초화의 파종성 패치를 특징으로 하는 서서히 진행하는 CNS 질환. MS의 원인은 알려져 있지 않지만, 면역학적 이상이 의심된다. 증가된 패밀리 발생률은 유전적 감수성을 시사하며, 여성은 남성보다 다소 더 자주 영향받는다. MS의 증상은 쇠약, 협응의 결여, 이상감각, 언어장애, 및 시각적 장애, 가장 통상적으로는 복시를 포함한다. 더 구체적인 징후 및 증상은 병변의 위치 및 염증 및 경화성 과정의 중증도 및 해로움에 의존한다. 재발성-감퇴 다발성 경화증(RRMS)은 완전한 또는 부분적 회복을 갖는 분명하게 정의된, 급성 발작 및 발작 사이에 질환 진행 없음을 특징으로 하는 MS의 임상 과정이다. 2차-진행성 다발성 경화증(SPMS)은 처음에 재발성-감퇴인 MS의 임상 과정이며, 이어서, 가능하게는 때때로 재발 및 부수적 관해에 의해 진행된다. 1차 진행성 다발성 경화증(PPMS)은 처음에 진행성 형태로 존재한다. 임상적으로 단리된 증후군은 CNS에서 하나 이상의 부위에서 염증/탈수초화에 의해 야기되는 첫 번째 신경학적 에피소드이다. 진행성-재발 다발성 경화증(PRMS)은 급성 재발성이지만 관해가 없는, 개시로부터 꾸준하게 악화되는 질환 상태를 특징으로 하는 MS(대략 5%)의 희귀 형태이다.
신경퇴행성 질환: 신경계의 진행성 악화를 특징으로 하는 임의의 유형의 질환을 지칭한다.
신경병증: 말초 신경계의 기능성 장애 또는 병리학적 변화. 축삭 신경병증은 축상의 정상 기능화를 붕괴시키는 장애를 지칭한다.
파라단백질혈증 탈수초성 다발신경병증: 미엘린 결합 당단백질(MAG)과 관련된 자가항체를 특징으로 하는 말초 신경병증의 유형. 항-MAG 항체는 미엘린의 생성을 저해함으로써 신경병증을 야기한다.
펠리제우스-메르츠바하병(PMD): 협응, 운동 능력 및 지적 기능이 변화 가능한 정도로 지연되는 희귀한 중추 신경계 장애. 상기 질환은 총괄적으로 백질이영양증으로 알려진 유전성 장애 그룹 중 하나이다.
종아리 근육 위축증(PMA): 신체의 다양한 부분에 걸친 근육 조직 및 감각 기관의 진행성 상실을 특징으로 하는 말초 신경계의 유전성 장애의 유전적으로 그리고 임상적으로 이질적인 그룹. 이 질환은 또한 샤르코-마리-투드병(CMT), 샤르코-마리-투드병 신경병증 및 유전 운동 및 감각 신경병증(HMSN)으로서 알려져 있다.
진행성 다초점 백질뇌병증(PML): 다수 위치에서 뇌의 백질의 진행성 손상 또는 염증을 특징으로 하는 희귀하고 보통 치명적인 바이러스 질환. PML은 중증의 면역 결핍증을 갖는 사람에서 거의 배타적으로 일어난다. PML의 원인은 JC 바이러스로 불리는 폴리오마바이러스의 유형이다. 바이러스는 항체를 제공하는 일반적 집단의 86%로 널리 퍼져있지만, 이는 보통 잠복성으로 남아있어서, 면역계가 심하게 약화되었을 때에만 질환을 야기한다. PML은 신경 세포의 축삭을 뒤덮는 미엘린초가 점진적으로 파괴되어, 신경 충격의 전달을 손상시키는 탈수초 질환이다. 상기 질환은 중증의 면역 결핍증을 갖는 대상체(예를 들어, 인간), 예컨대 면역억제 의약에 대한 이식 환자 또는 특정 종류의 의약을 받는 환자에서 일어날 수 있다. 예를 들어, PML은 리툭시맙의 투여(다발성 경화증의 치료에서의 오프라벨(off-label) 사용)와 관련되었다. 이는 주로 뇌의 가장 바깥 부분(피질)으로부터의 축삭으로 구성된 백질에 영향을 미친다. 증상은 쇠약 또는 마비, 시력 상실, 더듬거림 및 인지 저하를 포함한다.
횡단성 척추염: 축삭 탈수초화를 야기하는 척수의 회백질의 염증 과정에 의해 야기되는 신경학적 장애. 탈수초화는 감염 또는 백신접종 후에 또는 다발성 경화증에 기인하여 특발성으로 일어난다. 증상은 사지의 쇠약 및 수족냉증뿐만 아니라 운동, 감각 및 조임근 결함을 포함한다. 몇몇 등 통증은 질환의 개시 시 일부 환자에서 일어날 수 있다.
열대성 경성대마비(TSP): 다리의 쇠약인 대부전마비를 초래하는 인간 T-림프친화성 바이러스에 의한 척수의 감염. TSP는 또한 HTLV 관련 척수병증 또는 만성 진행성 척수병증으로서 알려져 있다. 명칭이 시사하는 바와 같이, 이 질환은 카리브해 지역 및 아프리카를 포함하는 열대 지역에서 가장 흔하다.
반 데르 크냅병: 유전성 CNS 탈수초 질환의 형태. 이 질환은 백질이영양증의 유형이며, 또한 피질 하부 낭포를 갖는 거대뇌성 백질뇌병증(MLC)으로 알려져 있다.
X-연관 부신백질이영양증(X-ALD, ALD 또는 X-연관 ALD): 진행성 뇌 손상, 정신황폐, 부신의 부전, 근경련, 실명 및 종국적으로 사망을 야기하는 희귀한, 유전성 대사 장애. ALD는 백질이영양증으로 불리는 유전성 장애 그룹 내 하나의 질환이다. 부신백질이영양증은 미엘린을 점진적으로 손상시킨다. X-연관 ALD 남성 환자는 7가지 표현형으로 나누어질 수 있다: 아동 대뇌(식물인간 상태를 야기하는 진행성 신경퇴행성 쇠퇴), 청소년(아동 대뇌 형태와 유사하지만 더 느리게 진행), 부신척수신경병증(진행성 신경병증, 대부전마비는 대뇌 관여로 진행될 수 있음), 성인 대뇌(치매, 아동 대뇌 형태와 유시한 진행), 올리브-뇌교-소뇌성 위축증(olivo-ponto-cerebellar)(대뇌 및 뇌 줄기 관여), 에디슨병(부신피질 기능저하증), 무증상(임상 제시 없음, 잠재성 부신피질 기능저하증 또는 AMN 표현형). X-연관 ALD 여성 환자는 5가지 표현형으로 나누어질 수 있다: 무증상(신경 또는 부신 관여가 없음), 경증의 척수병증, 중등증 내지 중증의 척수병증(남성 AMN 표현형과 유사), 대뇌(진행성 치매 및 쇠퇴) 및 부신(1차 부신피질 기능저하증). X-연관 ALD 환자는 그들의 생애 과정에 걸쳐 하나의 표현형으로부터 다른 표현형으로 진행될 수 있다. ALD는 또한 애디슨-쉴더병 또는 시에머링-크로이츠펠트병으로서 알려져 있다.
젤베거 증후군: 개체 세포에서 기능성 퍼옥시좀의 감소 또는 부재를 특징으로 하는 희귀한 선천성 장애. 이 질환은 백질이영양증으로서 분류되며, 과산화소체 생물 발생 장애의 젤베거 스펙트럼에 속하는 3가지 과산화소체 생물발생 장애 중 하나이다.
본 발명의 아마이드 화합물
전신으로 투여되는 소베티롬은 간에 우세하게 분포한다. 소베티롬이 CNS에 분포된다는 것을 나타내는 몇몇 선행 연구로부터의 간접 증거가 있다(Takahashi N et al, Biol Pharm Bull 37, 1103-1108 (2014); Trost S et al, Endocrinology 141, 3057-3064 (2000), Bernal J, Nat Clin Pract Endrocrinol Metab 3, 249-259 (2007); Oppenheimer JH and Schwartz HL, Endocr Rev 18, 462-475 (1997); 및 Bernal J, J Endocrinol Invest 25, 268-288 (2002); 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨).
일반적으로, 0.3 내지 1.0 범위의 뇌/혈청비가 CNS 약물에 대해 종종 바람직하다(Doran A et al, Drug Metab Dispos 33, 165-174 (2005) 및 Reichel A, Curr Drug Metab 7, 183-203 (2006); 이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함됨). 본 발명의 화합물은 뇌/혈청비로 측정한 바와 같이 개선된 혈액-뇌 장벽(BBB) 침투를 나타낼 수 있다. 비제한적 예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 0.3(예를 들어, 적어도 0.4 또는 적어도 0.5)의 뇌/혈청비를 제공할 수 있다. 이들 화합물은 말초 조직에서 감소된 GC-1-유사 활성을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 발명의 화합물은 GC-1을 생성하기 위해 잔류성 가수분해효소에 의해 CNS에서 드러날 수 있고, 이에 의해 CNS에서 GC-1 농도가 높게 생성될 수 있다(도 1). GC-1은 CNS에서 이온-트랩핑될 수 있고, 이에 의해 CNS(예를 들어, 재수초화)에서 치료 효과를 허용하도록 생성된다. 본 발명의 화합물에 대한 더 높은 뇌/혈청비는 유리하게는 말초 작용이 감소되거나 없을 수 있다.
본 명세서에 참고로 포함된 미국 정규 특허 출원 제15/048,672호는 가수분해 시 소베티롬(GC-1)을 생성할 수 있는 에스터 화합물을 기재한다. 2-아미노에탄올 에스터 모티프를 포함하는 에스터 화합물은 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 가로지르는 것으로 관찰되었다. 특정 생리적 조건 하에서, 이들 화합물은 대응하는 아마이드 생성물로의 재배열을 겪을 수 있다(반응식 1). 아마이드 생성물의 분석은 상승된 뇌 GC-1 수준이 모 에스터 화합물보다 이 아마이드 전환 생성물에 기인하였다는 것을 나타내었다. 본 발명의 화합물이 개발되었고, 본 명세서에 개시되어 있다.
반응식 1 - 소베티롬 아미노에탄올 에스터는 생체내에서 아마이드로 전환된다.
Figure 112019025206122-pct00028
본 발명의 화합물은 에스터에 비해 증가된 화학적 및 생물학적 안정성을 나타낼 수 있다. 그들은 수성 가수분해에 의해 입증된 자발적 가수분해의 경향이 더 적을 가능성이 있다(가수분해 속도의 논의를 위해, 문헌[Mabey W & Mill T, J Phys Chem Ref Data 7, 383-415 (1978)] 참조). 추가적으로, 다른 화합물은 조기 가수분해를 야기할 수 있는 생체내 효소의 거대 패밀리의 작용을 받을 수 있다(Fukami T and Yokoi T, Drug Metab Pharmacokinet 27, 466-477 (2012); Casey Laizure S et al, Pharmacotherapy 33, 210-222 (2013); 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨). 본 발명의 화합물의 가수분해는 특정 뇌-잔류성 아미다제에 특이적일 수 있다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 비펩타이드성 아마이드의 효소 절단은 다른 화합물보다 범주가 더 제한될 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure 112020085626025-pct00029

상기 식에서, R1은 아마이드이다.
또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure 112020085626025-pct00030

상기 식에서, R2는 알킬아미노 또는 아미노이다.
또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure 112020085626025-pct00031

상기 식에서, 각각의 R3 및 R4는 본 명세서에서 상세하게 기재된다.
또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure 112020085626025-pct00032

상기 식에서, R3은 본 명세서에서 상세하게 기재되는 바와 같다.
추가로, 본 개시내용은 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 각각의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 언급된 각각의 병 또는 질환의 치료 방법에서 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 각각의 치료 방법은 치료가 필요한 대상체, 예컨대 치료가 필요한 인간에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서의 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 탈수초 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서의 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 X-연관 부신백질이영양증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서의 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서의 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서의 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 출혈성 백질뇌염(AHL 또는 AHLE), 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증(CPM), 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환(IIDD), 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백질혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 열대성 경성대마비(TSP), X-연관 부신백질이영양증(X-ALD, ALD 또는 X-연관 ALD) 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료가 필요한 대상체, 예컨대 인간 대상체에게 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에 기재된 각각의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 언급된 각각의 병 또는 질환의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 각각의 치료 방법은 치료가 필요한 대상체, 예컨대 치료가 필요한 인간에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 신경퇴행성 질환의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 탈수초 질환의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 백질이영양증의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 다발성 경화증의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 알츠하이머병의 치료에서 유용한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 출혈성 백질뇌염(AHL 또는 AHLE), 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증(CPM), 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환(IIDD), 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백질혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점백질뇌병증(PML), 열대성 경성대마비(TSP), X-연관 부신백질이영양증(X-ALD, ALD, 또는 X-연관 ALD) 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 질환 또는 병태의 치료에서 유용한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
실시예
다음의 실시예는 단지 예시를 위한 것이다. 본 개시내용에 비추어, 당업자는 본 발명에 개시된 이들 실시예 및 다른 실시예의 변형이 과도한 실험 없이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
실시예 1 - 동물 연구
실험 프로토콜은 미국국립보건원 실험동물의 관리와 사용에 관한 지침에 따랐고, 오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티 실험동물운영위원회(Oregon Health & Science University Institutional Animal Care & Use Committee)에 의해 승인받았다. 8 내지 10주령의 야생형 수컷 C57Bl/6 마우스를 사료 및 물에 임의로 접근시키면서 12시간 명-암 주기로 기후가 제어된 방에 수용하였다. 생체내 GC-1의 단일 시점에 대해, 마우스에 소베티롬 및 프로드러그를 3.05μ㏖/kg로 복강내로(i.p.) 1회 주사하였다. 1시간 후에 3마리 마우스에 대해 안락사를 수행하였고, 조직 및 혈액을 채취하였다. 조직을 즉시 냉동시키고, 혈액을 최소 30분 동안 얼음 상에서 유지하고, 이어서, 15분 동안 7,500 x G에서 교반시켰다. 혈청(100㎕)을 수집하고 나서, 샘플을 처리할 때까지 -80℃에서 조직과 함께 저장하였다. 혈청 가공: 혈청 샘플을 실온으로 가온시키고 나서, 그것에 10㎕의 2.99μM 내부 표준(d6-소베티롬)을 첨가하였다. 아세토나이트릴(500㎕)을 첨가하고 나서, 샘플을 20초 동안 교반시켰다. 이어서, 샘플을 10,000 x G에서 15분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 다음에, 90%의 상부 상청액을 유리 시험관에 옮기고 나서, 1.5시간 동안 45℃에서 스피드백(speedvac)을 이용하여 농축시켰다. 이어서, 건조 샘플을 400㎕의 50:50 아세토나이트릴:H2O에 용해시키고, 20초 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 에펜도르프에 옮기고 나서, 10,000 x G에서 15분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 0.22μM 원심분리 필터로 여과시키고 나서, LC-MS/MS 분석을 위해 제출하여 유리 소베티롬의 양을 정량화하였다. 표준 곡선을 비히클 단독 주사를 받은 8 내지 10주령 마우스로부터의 100㎕ 혈청으로 생성하였다. 여과 후에 6개 바이알에 대해 샘플을 분할한 것을 제외하고 가공을 정확히 동일하게 수행하였다. 6개의 바이알 중 5개에 소베티롬을 첨가하여 (0.1pg/㎕, 1pg/㎕, 10pg/㎕, 100pg/㎕ 및 1000pg/㎕)의 기질 내 최종 농도를 만들었다.
뇌 가공: 뇌 샘플을 실온으로 가온시키고 나서, 골드스펙(GoldSpec) 1/8 크롬 강철구(어플라이드 인더스트리얼 테크놀로지즈(Applied Industrial Technologies))와 함께 균질기 관에 옮겼다. 얻어진 관을 칭량하고, 이어서, 1㎖의 H2O를 첨가한 후에 10㎕의 2.99μM 내부 표준(d6-소베티롬)을 첨가하였다. 관을 비드 버그(Bead Bug)(등록상표)를 이용하여 30초 동안 균질화시키고, 이어서, 3㎖의 아세토나이트릴을 함유하는 팔콘(Falcon) 관에 옮겼다. 아세토나이트릴(1㎖)을 사용하여 균질기 관을 세척하고, 용액을 다시 팔콘관에 옮겼다. 이어서, 4시간 동안 45℃에서 스피드백을 이용하여 유리관에서 샘플을 농축시킨 것을 제외하고 혈청 가공을 위한 동일한 방법을 이용하여 샘플을 가공하였다. 이어서, LC-MS/MS 분석을 위한 혈청 가공 방법을 이용하여 샘플을 가공하였다.
결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112019025206122-pct00033
실시예 2- 일반 화학
1H NMR을 브루커 400(Bruker 400)(등록상표) 상에서 취하였다. 모든 1H NMR을 NMR 용매 기준 피크(DMSO-d 6, 클로로폼-d, 메탄올 -d 4 )에 대해 교정하였다. 포틀랜드 스테이트 유니버시티(Portland State University)에서 바이오어날라이티컬 MS 퍼실러티(Bioanalytical MS Facility)에 의해 전기분무 이온화를 이용하는 고분해능 질량 분석법(HRMS)을 수행하였다. 비활성 분위기 반응을 흡습제의 작은 칼럼을 통과한 아르곤 기체 하에 수행하였고, 화염-건조시킨 rbf에서 수행하였다. 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM) 및 다이메틸폼아마이드(DMF)를 세카 솔벤트 시스템(Seca Solvent System)으로부터 얻었다. 사용한 모든 다른 용매를 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 피셔(Fisher)로부터 구입하였다. 소베티롬(Sobetirome)(GC-1)의 합성은 이전에 기재되어 있다(문헌[Chiellini G et al, Bioorg Med Chem Lett 10, 2607-2611 (2000) 및 Placzek AT et al, Tetrahedron 71, 5946-5951 (2015)]; 이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함됨). O-벤질 GC-1(2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산)의 합성은 앞서 개시되어 있다. 모든 다른 시약을 피셔, 시그마 또는 TCI로부터 구입하였고, 받은 그대로 사용하였다. 최종 화합물의 순도 분석은 HPLC에 의해 95% 초과가 되는 것으로 결정하였다. 분석적 HPLC 분석을 1㎖/분의 유속으로 20분에 걸쳐 40% 내지 100%의 B에 대한 구배(용매 A: 95:5 물:MeCN, 0.2% Et3NH3PO4, pH 2.5; 용매 B: MeCN)로 그레이스 알티마(Grace Alltima) C18, 5㎛ 칼럼(4.6 x 250㎜)을 갖는 배리언 프로스타(Varian ProStar) HPLC 상에서 수행하였다. 분취 HPLC를 25㎖/분의 유속으로 20분에 걸쳐 B 20 내지 100%의 구배를 이용하여 배리언 다이아맥스 마이크로스크롭(Varian Dynamax Microscrob) 100 내지 5μM C18, 21.4x250㎜(용매 A: 물 +0.1% 폼산; 용매 B: MeCN +0.1% 폼산) 상에서 수행하였다.
실시예 3 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드(화합물 1)
Figure 112019025206122-pct00034
0℃에서 DCM(2㎖) 중의 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 130㎎, 0.31m㏖, 1당량)의 교반 용액을 염화옥살릴(110㎕, 1.23m㏖, 4당량)로 처리하였다. DMF를 첨가하고 나서(1방울), 반응을 3시간 동안 교반시키는 한편, 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 조질의 중간체를 DCM(5㎖)으로 처리하고, 이를 후속적으로 감압 하에 제거하였다. 조질의 중간체에 1.5㎖의 DCM으로 처리한 후에 에탄올아민(114㎎, 1.87m㏖, 6당량)을 적가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체(48㎎, 0.1m㏖, 33%)로서 중간체 생성물을 제공하였다. 벤질 보호 중간체(48㎎, 0.104m㏖, 1당량)를 아르곤 하에 1:1 MeOH:EtOAc(1㎖)로 처리하였다. 탄소상 팔라듐(10중량%, 22㎎)을 반응물에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(132㎕, 0.83m㏖, 8당량)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨다. 트라이에틸실란(50㎕, 0.31m㏖, 3당량)의 추가적인 분취물을 첨가하고 나서, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에 붓고 나서, MeOH로 세척하였다. 농축시킨 반응 용액을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(29㎎, 0.076m㏖, 73%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.11 (b, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 4H), 5.36 (b, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (육중선, J = 6.9, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+H+] C22H30NO4+는 이론치가 372.2169이며, 실측치가 372.2182이다.
실시예 4 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)아세트아마이드(화합물 2)
Figure 112019025206122-pct00035
0℃에서 DCM(1.3㎖) 중의 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 87㎎, 0.207m㏖, 1당량)의 교반 용액을 염화옥살릴(73㎕, 0.83m㏖, 4당량)로 처리하였다. DMF를 첨가하고 나서(1방울), 반응을 3시간 동안 교반시키는 한편, 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 조질의 중간체를 DCM(5㎖)으로 처리하고, 이를 후속적으로 감압 하에 제거하였다. 조질의 중간체를 1.5㎖의 DCM으로 처리한 후에 (+/-)-알라닌올(93㎎, 1.24m㏖, 6당량)을 적가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체(48㎎, 0.1m㏖, 48%)로서 중간체 생성물을 제공하였다. 벤질 보호 중간체(40㎎, 0.085m㏖, 1당량)를 아르곤 하에 1:1 MeOH:EtOAc(1㎖)로 처리하였다. 탄소상 팔라듐(10중량%, 22㎎)을 반응물에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(108㎕, 0.68m㏖, 8당량)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨다. 트라이에틸실란(50㎕, 0.31m㏖, 3.7당량)의 추가적인 분취물을 첨가하고 나서, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에 붓고 나서, MeOH로 세척하였다. 농축시킨 반응 용액을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(21㎎, 0.055m㏖, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.28 (b, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz), 6.73-6.53 (m, 4H), 5.04 (b, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.72-3.61 (m 2H), 3.19 (s, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (m, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+H+] C23H32NO4 +는 이론치가 386.2326이고, 실측치가 386.2335이다.
실시예 5 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시프로필)아세트아마이드(화합물 3)
Figure 112019025206122-pct00036
0℃에서 DCM(1.3㎖) 중의 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 87㎎, 0.207m㏖, 1당량)의 교반 용액을 염화옥살릴(73㎕, 0.83m㏖, 4당량)로 처리하였다. DMF를 첨가하고 나서(1방울), 반응을 3시간 동안 교반시키는 한편, 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 조질의 중간체를 DCM(5㎖)으로 처리하고, 이를 후속적으로 감압 하에 제거하였다. 조질의 중간체를 1.5㎖의 DCM으로 처리한 후에 1-아미노-2-프로판올(93㎎, 1.24m㏖, 6당량)을 적가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체(66㎎, 0.14m㏖, 68%)로서 중간체 생성물을 제공하였다. 벤질 보호 중간체(40㎎, 0.085m㏖, 1당량)를 아르곤 하에 1:1 MeOH:EtOAc(1㎖)로 처리하였다. 탄소상 팔라듐(10중량%, 22㎎)을 반응물에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(108㎕, 0.68m㏖, 8당량)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨다. 트라이에틸실란(50㎕, 0.31m㏖, 3.7당량)의 추가적인 분취물을 첨가하고 나서, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에 붓고 나서, MeOH로 세척하였다. 농축시킨 반응 용액을 래플시 크로마토그래피(DCM 중의 1 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(43㎎, 0.11m㏖, 73%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.11 (b, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz), 6.61-6.51 (m, 4H), 5.84 (b, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.20 (m, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+H+] C23H32NO4 +는 이론치가 386.2326이고, 실측치가 386.2335이다.
실시예 6 - 2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-아미늄 아세테이트(화합물 4)
Figure 112019025206122-pct00037
0℃에서 DCM(7㎖) 중의 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 441㎎, 1.05m㏖, 1당량)의 교반 용액을 염화옥살릴(542㎕, 6.3m㏖, 6당량)로 처리한다. DMF를 첨가하고 나서(1방울), 반응을 3시간 동안 교반시키는 한편, 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 조질의 중간체를 DCM(10㎖)으로 처리하고, 이를 후속적으로 감압 하에 제거하였다. 조질의 중간체를 3㎖의 DCM으로 처리한 후에 2-아미노에틸 벤질 카바메이트(408㎎, 2.1m㏖, 2당량)를 적가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체(380㎎, 0.643m㏖, 61%)로서 중간체 생성물을 제공하였다. 벤질 보호된 중간체(380㎎, 0.64m㏖, 1당량)를 아르곤 하에 THF(2㎖) 및 아세트산(0.2㎖)으로 처리한다. 탄소상 팔라듐(10중량%, 270㎎)을 반응물에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(818㎕, 5.11m㏖, 8당량)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에 붓고 나서, MeOH로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 이어서, 최소량의 DCM 및 MeOH 중에서 취하고, 감압 하에 재농축시킨다. 조질의 생성물을 몇 방울의 MeOH와 함께 DCM(0.25㎖)으로 재처리한다. 헥산(3㎖)을 용액에 서서히 첨가하는데, 이는 생성물의 침전을 야기한다. 헥산 상청액을 피펫으로 제거하고, 헥산으로 백색 생성물을 세척하고 나서, 감압 하에 광범위하게 건조시켜 백색의 점성 고체 생성물(57㎎, 0.132m㏖, 21%)을 제공한다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (b, 1H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.82-6.44 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.19 (칠중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+H+] C22H31N2O3 +는 이론치가 371.2335이며, 실측치가 371.2329이다.
실시예 7 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 5)
Figure 112019025206122-pct00038
GC-1(250㎎, 0.76m㏖, 1당량)을 밀봉관에서 MeOH(3㎖)로 처리한다. 황산(1방울)을 첨가하고 나서, 반응물을 밀봉시키고, 이어서, 65℃로 1시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 한다. TLC 분석(1:30 MeOH:DCM)은 중간체 메틸 에스터로의 완전한 전환을 나타낸다. 중간체 반응 혼합물에, 암모니아(MeOH 중의 7N, 0.76㎖, 7당량)를 첨가한다. 반응물을 재밀봉시키고, 다시 65℃로 1시간 동안 가열한다. 반응 플라스크가 다시 실온이 되게 하고, 분별 깔때기에서 0.5N NaOH(20㎖)에 첨가하고, 후속적으로 DCM(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 6% MeOH)에 의한 정제로 백색 고체로서 생성물(157㎎, 0.48m㏖, 63%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.93 (b, 1H), 6.65-6.56 (m, 5H), 5.85 (b, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.19 (칠중선, J = 6.9, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+Na+] C20H25NNaO3 +는 이론치가 350.1727이며, 실측치가 350.1737이다.
실시예 8 - N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 6)
Figure 112019025206122-pct00039
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 다이플루오로에틸아민(87㎎, 1.075m㏖, 3당량)을 THF(0.2㎖) 중의 용액으로서 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량)의 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응을 15분 동안 교반시킨다. 반응물을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 깨끗한, 결정질 고체(79㎎, 0.2m㏖, 56%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.94 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 4H), 5.91 (tt, J = 55.8, 4.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20 (칠중선, J = 6.9, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+H+] C22H28F2NO3 +는 이론치가 392.2032이고, 실측치가 392.2040이다.
실시예 9 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아마이드(화합물 7)
Figure 112019025206122-pct00040
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취한다. 트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(87㎎, 1.075m㏖, 3당량) 및 DMAP(13㎎, 0.11m㏖, 0.3당량)를 THF(0.2㎖) 중의 용액으로서 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(89㎎, 0.22m㏖, 61%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.93 (m, 2H), 6.65-6.57 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.18 (칠중선, J = 6.8, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+Na+] C22H26F3NNaO3 +는 이론치가 432.1757이고, 실측치가 432.1762이다.
실시예 10 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메틸아세트아마이드(화합물 8)
Figure 112019025206122-pct00041
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(GC-1, 155㎎, 0.47m㏖)을 밀봉관에서 3㎖ MeOH 및 1방울의 황산 중에 용해시켰다. 이어서, 밀봉시킨 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시켰을 때, 혼합물의 TLC는 메틸 에스터 중간체로의 완전한 전환을 나타낸다. 이어서, 중간체 용액에 610㎕(7.05m㏖, 15당량)의 수 중의 40% 메틸 아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉관에서 다시 65℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 200㎖의 0.5 N NaOH로부터 3x 50㎖의 DCM으로 추출된다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 이어서, 실리카(DCM 중의 10% MeOH) 상에서 정제하여 백색 고체로서 생성물(144㎎, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 6.98 (br, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.62 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.54 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.37 (s, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.16 (칠중선, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.75 (d, 3 H, J = 4.9 Hz), 2.20 (s, 6 H), 1.12 (d, 6 H, J = 6.9 Hz). C21H27NO3 [M + Na-]+에 대해 HRMS 정확한 질량 계산치: m/z 364.18831. 실측치 m/z 364.18904.
실시예 11 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아마이드(화합물 9)
Figure 112019025206122-pct00042
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(250㎎, 0.6m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에서 6㎖의 건조 DMF 중에 용해시켰다. 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(230㎎, 1.2m㏖), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(162㎎, 1.2m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(DIEA)(418㎕, 2.4m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2-아미노페놀(130㎎, 1.2m㏖)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(15㎖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(2X5㎖), 포화된 NaHCO3 용액(2X5㎖) 및 포화된 NaCl 용액(1X10㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지(Biotage) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 벤질 보호된 GC-1 아세트아마이드(154㎎, 0.3m㏖)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72(s, 1H), 8.573(s, 1H), 7.38-6.61(m, 14H), 5.30(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.25(s, 6H), 1.22 (d, J=6.57Hz, 6H).
5㎖의 메탄올 중에서 대략 55% 물(60㎎)로 습윤화시킨 이 보호된 아세트아마이드(150㎎, 0.29m㏖) 및 10% Pd-C의 교반된 현탁액에 트라이에틸실란(441㎕, 2.9m㏖)을 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에(TLC), 셀라이트를 통해 이것을 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(79㎎, 0.18m㏖, 64% 수율 및 HPLC에 의해 98.9% 순수)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.70(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.92(m, 2H), 6.72(s, 2H), 6.59(m, 2H), 4.68(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.13(m, 1H), 2.26(s, 6H), 1.22(d, J=6.98Hz, 6H). HRMS (M + Na) C26H29NO4에 대한 계산치 442.19888, 실측치 442.19903.
실시예 12 - 2-(4-(4- 하이드록시 -3- 아이소프로필벤질 )-N-(3-하이드록시페닐)아세트아마이드(화합물 10)
Figure 112019025206122-pct00043
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(250㎎, 0.6m㏖)을 6㎖의 건조 DMF 중에 용해시킨다. 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(230㎎, 1.2m㏖), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(162㎎, 1.2m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(DIEA)(418㎕, 2.4m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 2-아미노페놀(130㎎, 1.2m㏖)을 한 번에 첨가하고 나서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 에틸 아세테이트(15㎖)를 그것에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(2X10㎖), 포화된 NaHCO3 용액(2X10㎖) 및 포화된 NaCl 용액(1X10㎖)으로 세척하였다. 이어서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 벤질 보호된 GC-1 아세트아마이드(186㎎, 0.36m㏖)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43-7.33(m, 5H), 7.21-6.85(m, 4H), 6.76-6.61(m, 5H), 5.0(s, 2H), 4.6(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.36(m, 1H), 2.25(s, 6H), 1.19(d, J=6.94Hz, 6H).
보호된 아세트아마이드(180㎎, 0.35m㏖)를 메탄올과 THF(5ml+6㎖)(11㎖)의 혼합물 중에 용해시켰는데, 이것이 메탄올만에서는 완전히 가용성이 아니기 때문이다. 대략 55% 물(72㎎, 0.035m㏖)로 습윤화시킨 10% Pd-C를 그것에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(532㎕, 3.5m㏖)을 아르곤 하에 교반 현탁액에 적가하였다. 2시간의 반응의 완료 후에(TLC), 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(75㎎, 0.17m㏖, 61% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28(m, 1H), 7.16(t, J=7.89Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.63(m, 1H), 6.59(d, J=7.89Hz, 1H), 6.49(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.12(m, 1H), 2.22(s, 6H), 1.16(d, J=6.85Hz, 6H). HRMS (M+Na) C26H29NO4에 대한 계산치 442.19888, 실측치 442.19939.
실시예 13 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-(메틸설폰아미도)에틸)아세트아마이드(화합물 11)
Figure 112019025206122-pct00044
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(벤질화된 GC-1, 275㎎, 0.66m㏖)을 1㎖의 건조 DMF 중에 용해시켰다. 카복실산의 이 용액에 DIEA(686㎕, 3.94m㏖), EDC HCl(253㎎, 1.31m㏖) 및 HOBt(178㎎, 1.31m㏖)를 첨가하고 나서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 아민, N-(2-아미노에틸)메탄설폰아마이드(160㎎, 1.16m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 10㎖의 EtOAc를 이용한 반응 혼합물의 희석 후에 5㎖의 1N HCl로 2x, 5㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 1x, 그리고 5㎖의 염수로 2x 세척하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 중간체 생성물(319㎎, 90%)을 제공하였다. 조질의 생성물은 1H NMR에 의해 추가 정제 없이 진행시키기에 충분히 순수하였다.
벤질화된 중간체, 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-(메틸설폰아미도)에틸)아세트아마이드(319㎎, 0.592m㏖) 및 펜타메틸벤젠(292㎎, 1.97m㏖)을 -78℃에서 10㎖의 건조 DCM 중에 용해시켰다. -78℃에서 이 교반 용액에 BCl3(3.3㎖, 3.3m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 10㎖의 9:1 CHCl3:MeOH로 퀀칭시키고 나서, 잔사로 증발시켰다. 이 잔사를 헥산으로 세척하여 조질의 백색 고체를 얻었고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하였다. 최종 생성물은 회백색 고체(244㎎, 92%)이다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 7.29 (br, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 6.62 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.43 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 3.16 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 1.12 (d, 6 H, J = 6.9 Hz). C23H32N2O5S [M + Na]+에 대해 HRMS 정확한 질량 계산치: m/z 471.19241. 실측치 m/z 471.19335.
실시예 14 - N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 12)
Figure 112019025206122-pct00045
GC-1(411㎎, 1.25m㏖, 1당량)의 교반 용액을 DCM(6㎖)으로 처리한 후, DCC(283㎎, 1.34m㏖, 1.1당량) 및 N-하이드록시숙신이미드(158㎎, 1.34m㏖, 1.1당량)를 첨가한다. 반응물을 백색 침전물이 형성되는 동안의 4시간 동안 교반시킨다. 유레아 부산물을 여과시키고 나서, 중간체 NHS 에스터를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 생성물(323㎎, 0.76 mol, 60%)을 제공한다. 중간체 NHS 에스터(55㎎, 0.129m㏖, 1당량)를 THF(1㎖) 및 트라이에틸아민(27㎕, 0.19m㏖, 1.5당량)으로 처리한다. 반응물을 (+/-)-세린올(17㎎, 0.19m㏖, 1.5당량)로 처리하고 나서, 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 생성물(14㎎, 0.035m㏖, 27%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.87 (s, 1H), 6.60-6.45 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72-3.61 (m 2H), 3.19 (s, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (b, 8H). HRMS (ESI) m/z [M+Na+] C23H31NNaO5 +는 이론치가 424.2094이고, 실측치가 424.2099이다.
실시예 15 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-프로필아세트아마이드(화합물 13)
Figure 112019025206122-pct00046
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(GC-1)(100㎎, 0.3m㏖)을 밀봉관에서 메탄올 중에 용해시킨다. 진한 H2SO4(1방울)를 그것에 첨가하고 나서, 이를 65℃에서 가열하였다. 1시간 안에 메틸 에스터로의 전체 전환이 관찰되었다(TLC). 프로필 아민(246㎕, 3m㏖)을 그것에 첨가하고, 이어서, 이를 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응은 완료되지 않았다. 따라서 다른 100㎕의 프로필 아민을 그것에 첨가하고 나서, 반응은 30분 안에 완료되었다(TLC). 이를 얼음물욕을 이용하여 0℃로 냉각시키고, 0.5N NaOH(10㎖)를 그것에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3X50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, 순수 프로필아세트아마이드를 얻었다(46㎎, 0.12m㏖, 41% 수율 및 HPLC에 의해 99.3% 순수). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.91(s, 1H), 6.63-6.53(m, 5H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.15(m, 1H), 2.22(s, 6H), 1.59(m, 2H), 1.21(d, J= 6.94Hz, 6H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H). HRMS (M+Na) C23H31NO3에 대한 계산치 392.21962, 실측치 392.22036.
실시예 16 - N-(2-플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 14)
Figure 112019025206122-pct00047
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 150㎎, 0.36m㏖, 1당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(2.5㎖)로 용해시킨다. 반응 용액을 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(87㎎, 1.075m㏖, 3당량)로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(70㎎, 0.19m㏖, 52%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.62 (dt, J = 47.4, 4.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (dq, J = 27.8, 5.0 Hz, 2H), 3.17 (육중선, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 17 - N-알릴-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 15)
Figure 112019025206122-pct00048
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 알킬아민 하이드로클로라이드(90㎎, 1.075m㏖, 3당량)를 반응 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(70㎎, 0.2m㏖, 55%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 4H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (tt, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.19 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 18 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아마이드(화합물 16)
Figure 112019025206122-pct00049
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 프로파길아민(90㎎, 1.075m㏖, 3당량)을 THF(0.2㎖) 중의 용액으로서 반응 용액에 첨가한다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 회백색 고체(88㎎, 0.24m㏖, 67%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.92 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.20(육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 19 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메톡시아세트아마이드(화합물 17)
Figure 112019025206122-pct00050
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(83㎎, 1.075m㏖, 3당량)를 반응 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(94.5㎎, 0.26m㏖, 72%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 20 - N-(3,4-다이하이드록시페네틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 18)
Figure 112019025206122-pct00051
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(200㎎, 0.48m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에서 10㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 1,1'-카보닐 다이이미다졸(CDI)(78㎎, 0.48m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 아실이미다졸라이드로의 전환이 관찰되었을 때, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 모든 CO2를 제거하였다. 이어서, 이를 건조 THF(8㎖) 중에 용해시키고 나서, 2㎖의 건조 MeOH 중의 도파민 하이드로클로라이드 용액(118.33㎎, 0.624m㏖, 1.3당량)을 그것에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 이를 냉각시키고 나서 용매를 진공하에 증발시켰다. 이것에 에틸 아세테이트(25㎖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(2x 5㎖) 및 포화 NaCl 용액(1x 10㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 벤질 보호된 GC-1 아세트아마이드를 클로로폼(100㎎, 0.17m㏖)으로부터 결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.48-7.26 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 3H).
5㎖의 메탄올 중의 대략 55% 물(27.6㎎)로 습윤화시킨 이 보호된 아세트아마이드(75㎎, 0.13m㏖) 및 10% Pd-C의 교반 용액에 아르곤 하에 트라이에틸실란(198㎕, 1.3m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에(TLC), 셀라이트를 통해 이것을 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 중의 30% 내지 80% 다이클로로메탄으로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(42㎎, 0.18m㏖, 67% 수율 및 HPLC에 의해 99% 순수)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 6.63 -6.49 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.22 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.32 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 21 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-페네틸아세트아마이드(화합물 19)
Figure 112019025206122-pct00052
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(200㎎, 0.48m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에서 10㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 1,1'-카보닐 다이이미다졸(78㎎, 0.48m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 아실이미다졸라이드로의 전환이 관찰되었을 때, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 모든 CO2를 제거하였다. 이어서, 이를 건조 THF(8㎖) 중에 용해시키고 나서 2㎖의 건조 THF 중의 2-페닐에틸아민(157.5㎎, 1.44m㏖, 1.33당량) 용액을 그것에 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 이를 냉각시키고 나서 용매를 진공하에 증발시켰다. 이를 에틸 아세테이트(25㎖) 중에 용해시키고 나서, 0.5N HCl(2x 5㎖) 및 포화된 NaCl 용액(1x 10㎖)을 이용하여 연속적으로 세척하였다. 이어서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.46 -7.14 (m, 11 H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.35 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.20 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 6H).
BCl3을 이용하여 이렇게 제조한 아세트아마이드의 벤질기의 탈보호를 행하였다. 아세트아마이드(220㎎, 0.42m㏖)를 건조 다이클로로메탄(10㎖) 중에 용해시키고, 펜타메틸 벤젠(125㎎, 0.84m㏖)을 그것에 첨가하였다. 이어서, 드라이아이스/아세톤 욕을 이용하여 용액을 -78℃로 냉각시키고 나서, 다이클로로메탄 중의 BCl3의 1㎖의 1M 용액(117㎎, 1m㏖)을 그것에 매우 서서히 첨가하였다. 이를 -78℃에서 20분 동안 교반시키고, TLC에 의해 생성물로의 전체 전환을 관찰하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)을 -78℃로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(5㎖)을 그것에 첨가하고 나서, 유기층을 수집하였다. 다이클로로메탄(2x 10㎖)을 이용하여 수층을 추출하고 나서, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(134㎎, 0.31m㏖, 74% 수율 및 HPLC에 의해 99.6% 순수)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.12 (m, 5H), 6.92 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1H), 6.62·-6.50 (m, 4H), 4.67 (s, 1 H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.15 (육중선, J= 6.9 Hz, I H), 2.84 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.22 (5, 6H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
실시예 22 - N-하이드록시-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 20)
Figure 112019025206122-pct00053
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(벤질화된 GC-1, 150㎎, 0.36m㏖)을 6㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 카복실산의 이 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(70㎎, 0.43m㏖)을 아르곤 하에 첨가하고 나서, 이 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 이어서, 3㎖ MeOH 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(30㎎, 0.43m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 건조증발시키고, 10㎖ DCM 중에 용해시키고 나서, 5㎖의 1N HCl로 2x 그리고 5㎖의 염수로 2x 세척하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 중간체 생성물(139㎎, 90%)을 제공하였다. 조질의 생성물은 1H NMR에 의해 추가 정제 없이 진행시키기에 충분히 순수하였다.
벤질화된 중간체, 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-하이드록시아세트아마이드(139㎎, 0.321m㏖) 및 펜타메틸벤젠(160㎎, 1.07m㏖)을 10㎖의 건조 DCM 중에서 -78℃에서 용해시켰다. -78℃에서 이 교반 용액에 BCl3(1.1㎖, 1.1m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 이를 10㎖의 9:1 CHCl3:MeOH로 퀀칭시키고 나서, 잔사로 증발시켰다. 이 잔사를 헥산으로 세척하여 조질의 백색 고체를 얻었고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하였다. 최종 생성물은 회백색 고체(51㎎, 46%)이다. 생성물은 TLC 상에서 염화철(III)에 의해 양성(적색-오렌지색 염색)으로 시험한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 6.78 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 6.54 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 8.3, 2 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.15 (칠중선, 1 H), 2.16 (s, 6 H), 1.08 (d, 6 H, J = 6.9 Hz).
실시예 23 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세토하이드라자이드(화합물 21)
Figure 112019025206122-pct00054
2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(소베티롬, 50㎎, 0.15m㏖)을 밀봉관에서 3㎖ MeOH 및 1방울의 황산 중에 용해시켰다. 이어서, 밀봉시킨 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시켰을 때, 혼합물의 TLC는 메틸 에스터 중간체로의 완전한 전환을 나타낸다. 이어서, 중간체 용액에 44㎕(0.9m㏖, 6당량)의 하이드라진 일수화물을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 밀봉관에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50㎖의 물로부터 3x 20㎖의 DCM 내로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 이어서, 실리카(DCM 중의 10% MeOH) 상에서 정제하여 백색 고체로서 생성물(44㎎, 86%)을 제공하였다. 생성물은 TLC 상에서 닌하이드린에 의해 양성으로 시험한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 6.77 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.53 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.46 (dd, 1 H, J = 8.3, 2 Hz), 4.48 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.16 (칠중선, 1 H), 2.16 (s, 6 H), 1.08 (d, 6 H, J = 6.9 Hz.
실시예 25 - 나트륨 2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-설포네이트(화합물 23)
Figure 112019025206122-pct00055
GC-1(100㎎, 0.3m㏖, 1당량)을 밀봉관에서 MeOH(5㎖)로 처리한다. 황산(1방울)을 첨가하고 나서, 반응물을 밀봉시키고, 이어서, 65℃로 1시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 한다. TLC 분석(1:30 MeOH:DCM)은 중간체 메틸 에스터로의 완전한 전환을 나타낸다. 중간체 반응 혼합물에, 타우린(229㎎, 1.83m㏖, 6당량)을 물(2㎖) 중의 수산화나트륨(73㎎, 1.83m㏖, 6당량)으로 용액으로서 첨가한다. 반응물을 재밀봉시키고, 다시 65℃로 밤새 가열한다. 용매의 일부를 감압 하에 제거하고 나서 추가 물을 이용하여 용액의 총 용적을 대략 5㎖로 조절한다. 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과시키고 나서, 분취 HPLC에 의해 정제한다. 합한 생성물 분획을 합하고 나서, 공기의 꾸준한 흐름에 의해 농축시킨 후 감압으로 백색 고체(7.8㎎, 0.02m㏖, 5%)를 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, 9:1 클로로폼-d: 메탄올-d4 ) δ 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 3H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.17 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 26 - N-사이클로프로필-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 24)
Figure 112019025206122-pct00056
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 사이클로프로필아민(60㎎, 1.075m㏖, 3당량)을 반응 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(63㎎, 0.17m㏖, 48%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.23 (육중선, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (tq, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H).
실시예 27 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112019025206122-pct00057
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 300㎎, 0.72m㏖, 2당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(5㎖)로 용해시킨다. 반응물의 절반을 다음 단계(0.36m㏖, 1당량)에서 취하고 나서 THF(2.5㎖)로 처리한다. 다이메틸아민 하이드로클로라이드(88㎎, 1.075m㏖, 3당량)를 반응 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 2 내지 40% EtOAc)에 의한 정제로 백색 고체(38㎎, 0.11m㏖, 30%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.21 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 28 - N-에틸-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드
Figure 112019025206122-pct00058
GC-1(100㎎, 0.304m㏖, 1당량)을 밀봉관에서 MeOH(3㎖)로 처리한다. 황산(1방울)을 첨가하고 나서, 반응물을 밀봉시키고, 이어서, 65℃로 1시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 한다. TLC 분석(1:30 MeOH:DCM)은 중간체 메틸 에스터로의 완전한 전환을 나타낸다. 중간체 반응 혼합물에, 에틸아민(수 중의 33%, 0.25㎖, 1.84m㏖, 6당량)을 첨가한다. 반응물을 재밀봉시키고, 다시 65℃로 1시간 동안 가열한다. 반응 플라스크가 다시 실온이 되게 하고, 분별 깔때기에서 0.5 N NaOH(20㎖)에 첨가하고, 후속적으로 DCM(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 6% MeOH)에 의한 정제로 백색 고체로서 생성물(82㎎, 0.23m㏖, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (qd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 3.22 (육중선, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.32 - 1.15 (m, 9H).
실시예 29 - N-(사이아노메틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 27)
Figure 112019025206122-pct00059
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(200㎎, 0.48m㏖)을 불꽃 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에서 10㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 1,1'-카보닐 다이이미다졸(85㎎, 0.52m㏖, 1.1당량)을 그것에 첨가하고 나서, 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 아실이미다졸라이드로의 전환이 관찰되었을 때, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 모든 CO2 를 제거하였다. 이어서, 이를 건조 THF(8㎖) 중에 용해시키고, 아미노 아세토나이트릴 하이드로클로라이드(133㎎, 1.44m㏖, 3당량)를 그것에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 백색 고체를 반응 혼합물로부터 침전시켰다. 이를 냉각시키고 나서, THF를 진공 하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(2x 5㎖) 및 포화 NaCl 용액(1x 10㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 혼합물을 냉장고에 두어서 고형화시켰다. 이를 헥산으로 세척하였고, NMR은 그것이 90% 초과로 순수하게 된다는 것을 나타내었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.50 -7.27 (m, 5H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.18 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
벤질 보호기를 BCl3에 의해 절단하였다. 아세트아마이드(175㎎, 0.38m㏖)를 건조 다이클로로메탄(10㎖) 중에 용해시키고, 펜타메틸 벤젠(113㎎, 0.76m㏖)을 그것에 첨가하였다. 이어서, 드라이아이스/아세톤 욕을 이용하여 용액을 -78℃로 냉각시키고 나서, 다이클로로메탄 중의 BCl3의 1M 용액(789㎕, 89㎎, 0.76m㏖)을 그것에 매우 서서히 첨가하였다. TLC는 -78℃에서 25분의 교반으로 생성물로의 주된 전환을 나타내었다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)을 -78℃에서 그것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(5㎖)을 그것에 첨가하고 나서, 유기층을 수집하였다. 다이클로로메탄(2x 10㎖)을 이용하여 수층을 추출하고 나서, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(85㎎, 0.23m㏖, 60% 수율 및 HPLC에 의해 99.6% 순수)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.83 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.62 -6.49 (m, 2H), 4.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.21 (육중선, 1H), 2.22 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.14 (dd, J = 7.0,1.7 Hz, 6H).
실시예 30 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드(화합물 28)
Figure 112019025206122-pct00060
2-[4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(200㎎, 0.48m㏖)을 둥근 바닥 플라스크에서 10㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 1,1'-카보닐 다이이미다졸(78㎎, 0.48m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 아실이미다졸라이드로의 전환이 관찰되었을 때, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 모든 CO2를 제거하였다. 이어서, 이를 건조 THF(8㎖) 중에 용해시키고 나서 2㎖의 건조 THF 중의 3-플루오로아닐린(144.4㎎, 1.44m㏖, 1.33당량) 용액을 그것에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(25㎖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(2x 5㎖) 및 포화 NaCl 용액(1x 10㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.34 (s, 1 H), 7.56 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.44 -7.18 (m, 7H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84 (tdd, J= 8.2,2.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.34 (육중선, J= 6.9 Hz, I H), 2.23 (s, 6H), 1. 18 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
아세트아마이드(200㎎, 0.39m㏖)를 건조 다이클로로메탄(10㎖) 중에 용해시키고, 펜타메틸 벤젠(116㎎, 0.78m㏖)을 그것에 첨가하였다. 이어서, 드라이아이스/아세톤 욕을 이용하여 용액을 -78℃로 냉각시키고 나서, 다이클로로메탄 중의 BCl3의 1M 용액(777㎕, 91㎎, 0.78m㏖)을 그것에 매우 서서히 첨가하였다. TLC는 -78℃에서 15분의 교반으로 생성물로의 전체 전환을 나타내었다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)을 -78℃에서 그것에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(5㎖)을 그것에 첨가하고 나서, 유기층을 수집하였다. 다이클로로메탄(2x 10㎖)을 이용하여 수층을 추출하고 나서, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 아세트아마이드(150㎎, 0.35m㏖, 91% 수율 및 HPLC에 의해 96.8% 순수)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.34 (s, 1 H), 7.34 -7.17 (m, 2H), 6.92 -6.79 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.61-6.49 (m, 2H), 4.58 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.13 (육중선, J= 6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J= 6.9Hz, 6H).
실시예 31 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(옥세탄-3-일)아세트아마이드(화합물 29)
Figure 112019025206122-pct00061
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(벤질화된 GC-1, 200㎎, 0.48m㏖)을 6㎖의 건조 THF 중에 용해시켰다. 카복실산의 이 용액에 아르곤 하에 1,1'-카보닐다이이미다졸(93㎎, 0.57m㏖)을 첨가하였고, 이 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 이어서, 3㎖ THF 중의 옥세탄-3-아민(30㎎, 0.43m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 건조증발시키고, 10㎖ DCM 중에 용해시키고 나서, 5㎖의 1N HCl로 2x 그리고 5㎖의 염수로 2x 세척하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 중간체 생성물(196㎎, 86%)을 제공하였다. 조질의 생성물은 1H NMR에 의해 추가 정제 없이 진행시키기에 충분히 순수하였다.
벤질화된 중간체 2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(옥세탄-3-일)아세트아마이드(196㎎, 0.41m㏖)를 1㎖ THF와 함께 5㎖의 건조 메탄올 중에 용해시키고 나서, 10% Pd/C(100㎎)를 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 반응 혼합물에 대략 1분 동안 진공처리하고, 이어서, 아르곤 하에 대략 1분 동안 두었다. 이 과정을 3회 반복하여 혼합물이 적절하게 탈기되는 것을 보장하였다. 이어서, 트라이에틸실란(1㎖, 6.3m㏖)을 현탁액에 적가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 이용하는 셀라이트 패드를 거친 여과, 진공에서 농축 및 플래시 크로마토그래피를 통한 정제(실리카, DCM 중의 10% MeOH)로 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(121㎎, 77% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 6.60 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.54 (dd, 1 H, J = 8.1, 2.2 Hz), 5.18 (칠중선, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.97 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.68 (s, 0H), 4.57 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.49 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.15 (칠중선, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.23 (s, 6 H), 1.21 (d, 6 H, J = 6.9 Hz).
실시예 32 - 2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(4-나이트로페닐)아세트아마이드(화합물 30)
Figure 112019025206122-pct00062
2-(4-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트산(O-벤질 GC1, 150㎎, 0.36m㏖, 1당량)의 교반 용액을 건조 THF(5㎖) 및 CDI(140㎎, 0.86m㏖, 2.4당량)로 처리한 후에 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, THF(2.5㎖)로 용해시킨다. 반응 용액을 4-나이트로아닐린(150㎎, 1.075m㏖, 3당량)으로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고 나서, 0.5N HCl(2x 20㎖) 다음에 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 조질의 중간체를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 과량의 4-나이트로아닐린 제거를 보장한다. 정제한 중간체를 DCM(3㎖) 중에서 취하고 나서, 아르곤 하에 둔다. 펜타메틸벤젠(106㎎, 0.72m㏖, 2당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. BCl3(1M DCM, 0.72㎖, 2당량) 용액을 서서히 첨가하고 나서, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(2㎖)의 첨가로 퀀칭시키고 나서, 플라스크를 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 DCM(2x 20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 7 내지 60% EtOAc)에 의한 정제로 밝은 황색 고체(22㎎, 0.05m㏖, 14%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.30 - 8.21 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.66 - 6.49 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 6H).

Claims (45)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00093
    III
    상기 식에서,
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 포화된 알킬, 불포화된 알킬, 아릴, 아미노 또는 에톡시이거나; 또는
    R4가 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고.
    R3이
    (a) H, OH, NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6알킬), C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-6사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6알킬), CN, C3-6사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 또는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, C1-6알킬;
    (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6알킬), CN, C3-6사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 또는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, -O-C1-6알킬; 또는
    (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 메틸이고, R4가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00067

    상기 식에서,
    R3은 H, 하이드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시프로필, 2-아미노에틸 아세테이트, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 페닐, (4-나이트로)페닐, 2-페닐에틸 2-(2-하이드록시페닐)에틸, 2-(3-하이드록시페닐)에틸, 2-(3,4-다이하이드록시페닐)에틸, 3-플루오로에틸, S-메틸설폰일, 1-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시에틸, 2-프로펜일, 2-프로핀일, 메톡시, 2-에틸설포네이트 나트륨, 사이아노메틸 또는 옥세탄일이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00069

    상기 식에서,
    R3은
    (a) H, OH, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬;
    (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬; 또는
    (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R3이
    (a) H, OH, NH2, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    (b) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
    (c) OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2H, -SO2(C1-6 알킬), CN, C3-6 사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬; 또는
    (d) OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R3이
    (a) H, OH, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, C3-6 사이클로알킬, 또는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    (b) OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
    (c) OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리, 및 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬; 또는
    (d) OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00070

    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)n1-페닐이고, n1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고, 상기 페닐 고리는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00071

    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)n2-페닐이되, n2는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고, 상기 페닐 고리는 OH, NO2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00072

    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)n2-페닐이고, n2는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고, 상기 페닐 고리는 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00073

    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)-페닐이고, 상기 페닐 고리는 OH, NO2 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00074

    상기 식에서,
    R3은 OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00075

    상기 식에서,
    R3은 OH, F, NH2, -SO2H, -SO2(CH3), CN, C3-6 사이클로알킬, 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00076

    상기 식에서,
    R3은 OH, F, NH2, CN, -SO2H 및 -SO2(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00077

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00078

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00079

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00080

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00081

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-6 알킬이다.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00082

    상기 식에서,
    R3은 1, 2 또는 3개의 F 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-4 알킬이다.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00083

    상기 식에서,
    R3은 -O-C1-6 알킬이다.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00084

    상기 식에서,
    R3은 -O-C1-4 알킬이다.
  22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022120979534-pct00086

    Figure 112022120979534-pct00087

    Figure 112022120979534-pct00088
    .
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시프로필)아세트아마이드;
    2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-아미늄 아세테이트;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-N-(3-하이드록시페닐)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(2-(메틸설폰아미도)에틸)아세트아마이드;
    N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-프로필아세트아마이드;
    N-(2-플루오로에틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    N-알릴-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-메톡시아세트아마이드;
    N-(3,4-다이하이드록시페네틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-페네틸아세트아마이드;
    N-하이드록시-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세토하이드라자이드;
    2-(2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아미도)에탄-1-설포네이트;
    N-사이클로프로필-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    N-에틸-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    N-(사이아노메틸)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)아세트아마이드;
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(옥세탄-3-일)아세트아마이드; 및
    2-(4-(4-하이드록시-3-아이소프로필벤질)-3,5-다이메틸페녹시)-N-(4-나이트로페닐)아세트아마이드.
  24. 약학적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    신경퇴행성 질환이 탈수초 질환인, 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서,
    신경퇴행성 질환이 X-연관 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증인, 약학 조성물.
  27. 제24항에 있어서,
    신경퇴행성 질환이 급성 파종성 뇌척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로씨 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해증, 뇌성마비, 뇌척수막색소침착증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 데빅 증후군, 광범위 수초탈락성 경화증, 길랑-바레 증후군, 특발성 염증성 탈수초 질환, 영아 레프섬병, 크라베병, 레베르 유전성 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점 운동 신경병증, 파라단백혈증 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골 근위축증, 진행성 다초점백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경성대마비, 반 데르 크냅병, X-연관 부신백질이영양증 및 젤베거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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