KR20210010475A - Magl 저해제 - Google Patents

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KR20210010475A
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KR
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alkyl
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KR1020207033709A
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셰릴 에이 그라이스
다니엘 제이 부자드
마이클 비 샤가피
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룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드
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Abstract

피페라진 카바메이트 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 MAGL의 조절제로서 유용하다. 추가로, 본 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

MAGL 저해제
상호 참조
본 출원은 2018년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/671,985호(본 명세서에 그 전문이 참조로 포함됨)의 이익을 주장한다.
모노아실글리세롤 리파제(monoacylglycerol lipase: MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 엔도칸나비노이드, 예컨대, 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)의 가수분해를 담당하는 효소이다.
본 개시는, 예를 들어, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 약제로서의 이의 용도, 이의 제조 방법 및 적어도 하나의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한 온혈 동물, 예컨대, 인간에서의 MAGL 활성을 저해하기 위한 약제로서의 개시된 화합물의 용도 및/또는 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일 양태에는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 C1- 6알킬이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2- 9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에는, p가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 C1- 6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R7이 독립적으로 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 양태에는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중,
R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH(R4') 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
R1'는 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고;
R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
R4'는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8, -C4- 6알킬-C(O)OH, -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH 또는 -C1- 6알킬-C3- 6사이클로알킬-C(O)OH이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
R5는 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 또는 -CH2-페닐이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9 ', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1- 6알킬이고;
R9'는 C1- 6알킬이고;
R10은 C1- 6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2- 6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고;
R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1- 6알킬 또는 C3- 6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1- 6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1- 6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
일부 실시형태에는, R1이 -OR3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)m-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1, 2 또는 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7이, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 0인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 C3-6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 비치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 양태에는,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 양태에는,
Figure pct00007
Figure pct00008
로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 양태에는,
Figure pct00009
Figure pct00010
로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 일부 실시형태에서, 환자는 염증성 통증이다.
또 다른 실시형태에는, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질병 또는 장애는 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시속 척수염(neuromyelitis optica: NMO), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 알츠하이머병 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 뇌전증/발작 장애이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 시속 척수염(NMO)이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 뚜렛 증후군이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 과민성 장 증후군과 연관된 복통이다.
또 다른 실시형태에는, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 주의 결핍 및 과잉행동 장애(attention deficit and hyperactivity disorder: ADHD)를 치료하는 방법이 있다.
본 개시는, 적어도 부분적으로, MAGL을 저해할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본원에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥에 의해 명확히 달리 지시되지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 특성, 예컨대, 분자량 또는 화학적 특성, 예컨대, 화학식에 대해 본 명세서에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 실시형태를 포함시키고자 한다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계학적 실험 오차 내의) 근사치이고, 이에 따라 숫자 또는 숫자 범위가 언급된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변한다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising/including)"(및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)은, 다른 소정의 실시형태, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시형태에서 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 하기 표시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지칭하는 (선택적인 치환기를 배제한) 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C1-C15 알킬), 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬임)을 의미한다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6개 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소를 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다. 즉 휘켈(
Figure pct00011
) 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유래된 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두사 "아르-"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로 기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등임)을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아르알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼(식 중, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼(식 중, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 오직 단일 C-C 결합 함유), 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 함유). 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C7 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C5 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C4 사이클로알킬)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"이라 불린다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로 기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나가 완전히 불포화된, 즉 휘켈 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 이종원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"은 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시에 의해 고려되도록 하고자 한다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 그리고 달리 기재되지 않은 한, 본 개시에는 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 모두가 포함되도록 하고자 한다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 및 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 하고자 한다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체를 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성이 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 이들이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않고, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 본원에 기재된 피라졸 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 모든 약제학적으로 적합한 염 형태가 포함되도록 하고자 한다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인산 등에 의해 형성된 염을 의미한다. 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성된 염이 또한 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 제조함으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대, 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어, 치료학적 이익 및/또는 예방학적 이익(이들로 제한되지는 않음)을 수득하기 위한 접근법을 의미한다. "치료학적 이익"이란 치료되는 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애에 의해 영향을 받음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방학적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질병을 발생시킬 위험에 있는 환자 또는 이 질병의 진단이 이루어지지 않더라도 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화합물
본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물은 MAGL의 조절제이다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물은 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시속 척수염(NMO), 뚜렛 증후군, 알츠하이머병 또는 과민성 장 증후군과 연관된 복통의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 I]
Figure pct00013
식 중,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2- 9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에는, p가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 1이고, R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 C1- 6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 H이고, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 C1- 6알킬이고, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH3이고, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 C1- 6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7이 독립적으로 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 C1- 6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -Cl인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -F인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CN인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 C1- 6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 -CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1- 6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00014
식 중,
각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2- 9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에는, n이 0인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7이 독립적으로 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, 각각의 R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 C1- 6알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -Cl인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -F인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CN인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 C1- 6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 H인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1- 6알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C1- 6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 -OR7이고, R7이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R6이 비치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 II]
Figure pct00015
식 중,
R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH(R4') 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
R1'는 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고;
R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
R4'는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8, -C4- 6알킬-C(O)OH, -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH 또는 -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬-C(O)OH이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
R5는 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -CH2-페닐이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R9'는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 비치환된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)m-R8'인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1, 2 또는 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '이고, R9'가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '이고, R9'가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -C4- 6알킬-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -NH(R4')이고, R4'가 -C1- 6알킬-C3- 6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 선택된 1개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R4가 -(CR6R7)m-R8'인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R4가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R4가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1, 2 또는 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '이고, R9'가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '이고, R9'가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH3 또는 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH이고, v가 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH이고, v가 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH이고, v가 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -(CR6R7)v-C(O)OH이고, v가 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 -CH3이고, R4가 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -N(R4)(R5)이고, R5가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고, R4가 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -OR3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)m-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이
Figure pct00016
인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이
Figure pct00017
인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1 은 -OR3 이고, R3이 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고, t가 0인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고, t가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고, t가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -사이클로프로필-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -사이클로부틸-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이 -사이클로펜틸-C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -R14인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR15R16)m-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R14가 -(CR15R16)m-R8이고, m이 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R14가 -(CR15R16)m-R8이고, m이 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R14가 -(CR15R16)m-R8이고, m이 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R14가 -(CR15R16)m-R8이고, m이 4인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -R14이고, R14가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R1이 -C≡C-(CR6R7)-R8인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -C≡C-(CR6R7)-R8이고, R6 및 R7이 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -C≡C-(CR6R7)-R8이고, R6 및 R7이 각각 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -C≡C-(CR6R7)-R8이고, R6 및 R7이 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이
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인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1 또는 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 0 또는 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 0인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2는 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 또는 C1- 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -F인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OH인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CN인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1-6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 IIa]
Figure pct00019
식 중,
R1'는 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R4'는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8, -C4- 6알킬-C(O)OH, -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH 또는 -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬-C(O)OH이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R9'는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 비치환된 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R4'가 -(CR6R7)m-R8'인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)m-R8'이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1, 2 또는 3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 1인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, m이 4인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9'이고, R9'가 -CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)OR9 '이고, R9'가 -CH2CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)R10'이고, R10'가 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8'가 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1-6알콕시인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H 및 C1- 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R4'가 -C4- 6알킬-C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R4'가 -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R4'가 -C1- 6알킬-C3- 6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는 n이 0, 1 또는 2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 1 또는 2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 0 또는 1인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 0인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 1인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 2인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 또는 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1-6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -F인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알콕시인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알콕시인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OH인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CN인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다:
[화학식 IIb]
Figure pct00020
식 중,
R1'는 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고;
Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
R11은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R21은 C1- 6알킬 또는 C3- 6사이클로알킬이고;
R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
R23은 C1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1-6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 또는 C2- 9헤테로아릴이 비치환된 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C3-6사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1'가 비치환된 C2- 9헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)m-R8인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이
Figure pct00021
인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R1이 -OR3이고, R3이
Figure pct00022
인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH(CH3)CH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH2CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, 각각의 R6 및 R7이 H인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -O-인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고, Y가 -N(R22)-이고, R22가 -SO2R23인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, q가 1인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, p가 2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 H인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)OR9이고, R9가 -CH2CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C1-6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)R10이고, R10이 -NHSO2R21이고, R21이 C3- 6사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R8이 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고, R11이 C1- 6알콕시인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2OCH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH2OC(O)OC(CH3)3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고, t가 0인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고, t가 1인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -(CR6R7)t-C3-6사이클로알킬-R8이고, t가 2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -사이클로프로필-C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -사이클로부틸-C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, R3이 -사이클로펜틸-C(O)OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는 n이 0, 1 또는 2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 1 또는 2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 0 또는 1인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 0인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 1인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 2인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는 n이 3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 또는 C1- 6할로알킬로부터 선택된 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -F인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6알콕시인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 C1- 6할로알콕시인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OCF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -OH인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 1이고, R2가 -CN인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OR17인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -OH 또는 -CN인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -OCF3 또는 -CN인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시 또는 -OCF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -OCF3인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에는, n이 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 C1- 6할로알킬인 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
본원에 제공된 추가의 실시형태는 상기 기재된 하나 이상의 특정 실시형태의 조합을 포함한다.
화합물의 제법
본원에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 구입 가능한 화학물질"은 Acros Organics(벨기에 지일), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워키, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Ark Pharm, Inc.(일리노이주 리버티빌), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘월), Chemservice Inc.(필라델피아주 웨스트 체스터), Combi-blocks(캘리포니아주 샌 디에고), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하퍽), eMolecules(캘리포니아주 샌 디에고), Fisher Scientific Co.(필라델피아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘월), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔 원덤), Matrix Scientific(사우스캐롤라이나주 컬럼비아), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월), Parish Chemical Co.(유타주 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(코네티컷주 워터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주 록퍼드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Ryan Scientific, Inc.(사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트), Spectrum Chemicals(캘리포니아주 가데나), Sundia Meditech(중국 상하이), TCI America(오리건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 록빌) 및 WuXi(중국 상하이)를 포함하는 표준 상업 공급처로부터 입수할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적이고 유사한 반응물질은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 그리고 온라인 데이터베이스(American Chemical Society, Washington, D.C., 더 많은 상세내용을 위해 연락될 수 있음)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 구입 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 기재된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 피페라진 카바메이트의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대해서는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
추가로, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 몇몇 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 분야에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이점을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 적정한 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로 소정의 치료학적 이점을 야기한다. 일부 실시형태에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 별개로 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 결정화시키는 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 오직 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
프로드럭
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드럭으로서 존재한다. 본 발명은 이러한 프로드럭을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 프로드럭을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시형태에서, 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 실시형태에서, 프로드럭은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 발명의 화합물에 공유 연결된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭은 또한 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(N-Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실릭 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로 전환된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 소정의 경우에, 이들 프로드럭 모이어티 모두는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 기를 혼입한다.
하이드록시 프로드럭은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 기재된 바대로 에스테르, 예컨대, 아실옥시알킬(예를 들어, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르(이들로 제한되지는 않음); 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
아민 유래 프로드럭은 하기 기 및 기의 조합, 및 설폰아미드 및 포스폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
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소정의 경우에, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하고, 따라서 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거한다.
약제학적 조성물
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바대로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 기초하여 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본 명세서에서 약제학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체라고도 불림)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물은 예를 들어 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대 오염 중간체 또는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질내, 눈 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함한다.
예시적인 약제학적 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서, 활성 성분으로서, 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 유화제, 현탁제 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대해, 예를 들어, 일반 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질병의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조하기 위한 일부 실시형태에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이것은 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산되어서 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립제 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 습윤제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕괴제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가르-아가르, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토아니트 클레이; (9) 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 일부 실시형태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용된다.
일부 실시형태에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시형태에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된, 본 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 스코어링되거나, 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 다른 코팅에 의해 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물 이외에, 일부 실시형태에서, 액체 투여형은 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 현탁액은, 본 조성물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가르-아가르 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
일부 실시형태에서, 직장 또는 질내 투여를 위한 제형은 본 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서, 체강에서 용융되고 활성제를 방출하는 좌제로서 제시된다.
본 조성물의 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.
일부 실시형태에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 산제 및 스프레이는, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 눈 투여를 위한 점안액으로서 제형화된다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용한다. 일부 실시형태에서, 음파 분무기는 (본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 유도하는) 전단에 물질을 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 일부 실시형태에서, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 제형이 대상 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 점증제를 함유하는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 바로 전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말과 조합되어 본 조성물을 포함한다.
약제학적 조성물에서 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
개시된 화합물 및 장용 재료; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 또한 고려된다. 장용 재료는 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정한 pH에서 장액에서 주로 가용성인 중합체를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장)의 일부이고, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 회장원위부의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 재료는, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 재료는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인, 셀락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 구입 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 재료의 각각의 가용성은 공지되거나 시험관내에서 용이하게 결정 가능하다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉 질병의 단계, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 변한다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 질환, 환자의 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료학적 및/또는 예방학적 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 저하)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 이용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 용적에 따라 좌우된다.
경구 용량은 통상적으로 1일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위이다.
방법
MAGL의 활성을 조절하는 방법은 본원에 개시되어 있다. 고려되는 방법은, 예를 들어, 상기 효소를 본원에 기재된 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용된 화합물은 본원에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 하나이다. MAGL을 조절하거나 저해하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지되고/되거나 본원에 기재된 공지된 절차에 의해 평가된다. 본 개시의 또 다른 양태는 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 급성 또는 만성 통증 및 신경병증의 하나 이상과 같은 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본 명세서에 또한 개시된다. 개시된 방법은 약제학적으로 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에는, 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 통증을 치료하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 신경병증성 통증을 치료하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 염증성 통증을 치료하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 복합 부위 통증 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 질병 또는 장애는 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시속 척수염(NMO), 뚜렛 증후군, 알츠하이머병 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 뇌전증/발작 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 시속 척수염(NMO)을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 뚜렛 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 환자에서 과민성 장 증후군과 연관된 복통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 생긴 통증, 중추성 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 세포 질병에서의 혈관폐쇄성 통증성 위기, 다발성 경화증과 연관된 경직 또는 통증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 암 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 말초 신경병증에 의해 생긴 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 중추성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 섬유근육통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 겸상 세포 질병에서의 혈관폐쇄성 통증성 위기를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증과 연관된 경직 또는 통증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 안압(intraocular eye pressure: IOP)을 강하시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 녹내장을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 주의 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애(OCD)를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 소양감을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
일부 실시형태에는, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승적으로 강화시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시형태에는, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에서 오피오이드 진통제와 연관된 급성 부작용을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 근육긴장이상을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS) 또는 ALS 관련 증상을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 자폐증에서의 동요를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
또 다른 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증과 연관된 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 있다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에는, 개선을 필요로 하는 환자에서 뇌졸중 후 기능 결과를 개선하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 삼차 신경통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시형태에는, 치료를 필요로 하는 환자에서 설인 신경통을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
소정의 실시형태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본원에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 IIb의 화합물 중 하나이다.
개시된 화합물은 최적의 약제학적 효율을 제공하는 투약량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정한 분야에서 사용하는 데 필요한 용량이 선택된 특정한 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동반 약제 또는, 이후에 환자가 따르는 특별한 식이, 및 다른 인자에 따라 환자마다 다르므로, 적절한 투약량은 결국 주치의의 재량에 달려 있다고 이해될 것이다. 상기 기재된 임상 질환 및 질병을 치료하기 위해, 본원에 개시된 고려되는 화합물은 종래의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 제형으로 경구로, 피하로, 국소로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 점적주입 기법을 포함한다.
이들 치료제의 동시작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 특정한 치료 섭생의 일환으로서 개시된 화합물 및 추가적인 활성제의 병용 요법, 예를 들어, 동시투여도 본원에 고려된다. 병용의 유익한 효과는 치료제의 병용으로부터 생긴 약동역학적 또는 약력학적 동시작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 병용하여 이들 치료제를 투여하는 것은 통상적으로 한정된 기간(보통 선택된 병용에 따라 여러 주, 개월 또는 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 요법에는 순차적으로 다수의 치료제를 투여하는 것(즉, 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여됨), 및 실질적으로 동시에 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2개를 투여하는 것이 포괄되도록 하고자 한다.
실질적으로 동시에 이루어지는 투여는, 예를 들어, 단일 제형 또는 조성물(예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐) 또는 치료제의 각각에 대해 다수의 단일 제형(예를 들어, 캡슐)을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 각 치료제의 순차적인 투여 또는 실질적으로 동시에 이루어지는 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 실행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 병용의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 한편, 병용의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여되거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
병용 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 병용하여 상기 기재된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포괄한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비약물 치료의 병용의 동시작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 배제될 때도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
병용의 성분은 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 성분은 약제학적으로 허용 가능한 동일한 담체에 존재하고, 따라서, 동시에 투여된다고 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제학적 담체, 예컨대 종래의 경구 투여형에 존재한다.
통증의 고려되는 치료를 위한 것과 같이 예를 들어, 개시된 화합물은 통증에 대한 또 다른 치료제, 예컨대, 오피오이드, 카나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 저해제, 아세트아미노펜, 및/또는 비스테로이드성 소염제와 동시투여된다. 예를 들어, 통증의 치료를 위해 동시투여되는 추가적인 치료제는 몰핀, 코데인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시몰폰, 펜타닐, 트라마돌 및 레보르파놀을 포함한다.
동시투여를 위해 고려되는 다른 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕시브, 파레콕시브, 리모나반트 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
하기 실시예는 단지 다양한 실시형태를 예시하는 것으로 제공되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
약어의 목록
상기 사용된 바와 같이 그리고 본 발명의 설명에 걸쳐, 하기 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc t-부틸 카바메이트
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
Cy 사이클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
equiv 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
PMB 파라-메톡시벤질
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학 합성
달리 기재되지 않은 한, 시약 및 용매를 상업 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품을 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다. 칼럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 달리 기재되지 않은 한 실리카 겔에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 주어지고, 커플링 상수(J)는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 대해, 용매 피크는 기준 피크로 사용되었다.
실시예 1: 2 -(5- 클로로 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00024
단계 1: t -부틸 2-(5- 클로로 -2- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00025
환저 플라스크를 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1.00 g, 6.41 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(2.85 g, 12.8 mmol, 2.00 equiv), 탄산세슘(6.27 g, 19.2 mmol, 3.00 equiv) 및 DMF(10 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.450 g(24% 수율)의 t-부틸 2-(5-클로로-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 갈색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 243 [M+H-t-Bu]+.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-( t - 부톡시 )-2- 메틸 -1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00026
환저 플라스크를 t-부틸 2-(5-클로로-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(384 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(434 mg, 1.55 mmol, 1.20 equiv) TEA(391 mg, 3.87 mmol, 3.00 equiv) 및 DCE(10 mL)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(820 mg, 3.87 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 300 mg(41% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트를 밝은 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]+.
단계 3: 2 -(5- 클로로 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00027
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 0.534 mmol, 1.00 equiv), 진한 HCl(5 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 69.1 mg(26% 수율)의 2-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.10 - 7.01 (m, 3H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.72 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+ .
실시예 2: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00028
단계 1: 메틸 2-(2- 포밀 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00029
환저 플라스크를 2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 5.26 mmol, 1.00 equiv), 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(1.89 g, 10.5 mmol, 2.00 equiv), 탄산세슘(5.14 g, 15.8 mmol, 3.00 equiv) 및 DMF(10 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.650 g(43% 수율)의 메틸 2-(2-포밀-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
단계 2: t -부틸 4-(2-((1- 메톡시 -2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일) 옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00030
환저 플라스크를 메틸 2-(2-포밀-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(250 mg, 0.860 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(192 mg, 1.03 mmol, 1.20 equiv) 및 DCE(10 mL)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(548 mg, 2.58 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 310 mg(78% 수율)의 t-부틸 4-(2-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
단계 3: 2 -(2-((4-( t - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00031
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(340 mg, 0.740 mmol, 1.00 equiv), 수산화리튬(267 mg, 11.1 mmol, 15.0 equiv), 물(5 mL) 및 THF(5 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(1 mol/L)로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 300 mg(91% 수율)의 2-(2-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]+.
단계 4: 2 - 메틸 -2-(2-(피페라진-1- 일메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 프로판산의 제법
Figure pct00032
환저 플라스크를 2-(2-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산(300 mg, 0.673 mmol, 1.00 equiv), 진한 HCl(2 mL) 및 1,4-디옥산(8 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 233 mg(정량적)의 2-메틸-2-(2-(피페라진-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 347 [M+H]+.
단계 5: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00033
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(226 mg, 1.34 mmol, 2.00 equiv), 트리포스겐(140 mg, 0.470 mmol, 0.70 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, DIPEA(260 mg, 2.02 mmol, 3.00 equiv)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-메틸-2-(2-(피페라진-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산(233 mg, 0.670 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(250 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 146.1 mg(40% 수율)의 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 6H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.56 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
실시예 3: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00034
단계 1: t -부틸 2-(2- 포밀 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00035
환저 플라스크를 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.200 g, 1.05 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(0.466 g, 2.09 mmol, 2.00 equiv), 탄산세슘(1.03 g, 3.16 mmol, 3.00 equiv) 및 DMF(5 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 0.150 g(52% 수율)의 t-부틸 2-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 333 [M+H]+.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00036
환저 플라스크를 t-부틸 2-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트산(200 mg, 0.600 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(202 mg, 0.720 mmol, 1.20 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(511 mg, 2.41 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 300 mg(84% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]+.
단계 3: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00037
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.335 mmol, 1.00 equiv), TFA(3 mL) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)에 용해시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 60.9 mg(34% 수율)의 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.60 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
실시예 4: 3 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00038
단계 1: 메틸 2,2-디메틸-3-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 프로파노에이트의 제법
Figure pct00039
환저 플라스크를 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(0.626 g, 4.74 mmol, 1.00 equiv), TEA(1.44 g, 14.2 mmol, 3.00 equiv), 메탄설포닐 클로라이드(0.810 g, 7.11 mmol, 1.50 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1.28 g(미정제)의 메틸 2,2-디메틸-3-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 211 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2- 포밀 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-2,2- 디메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00040
환저 플라스크를 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.300 g, 1.58 mmol, 1.00 equiv), 메틸 2,2-디메틸-3-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트(0.995 g, 4.73 mmol, 3.00 equiv), 탄산세슘(2.06 g, 6.32 mmol, 4.00 equiv) 및 DMF(5 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 400 mg(83% 수율)의 메틸 3-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(2-(3- 메톡시 -2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00041
환저 플라스크를 메틸 3-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(0.400 g, 1.31 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.367 g, 1.97 mmol, 1.50 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.11 g, 5.24 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 150 mg(24% 수율)의 t-부틸 4-(2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
단계 4: 3 -(2-((4-( t - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )페녹시)-2,2-디메틸프로판산의 제법
Figure pct00042
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(120 mg, 0.253 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(5 mL), 물(1 mL) 및 KOH(284 mg, 5.06 mmol, 20.00 equiv)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(3 mL)로 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl(1M)로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 60.0 mg(52% 수율)의 3-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
단계 5: 2 ,2-디메틸-3-(2-(피페라진-1- 일메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판산의 제법
Figure pct00043
환저 플라스크를 3-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산(60.0 mg, 0.130 mmol, 1.00 equiv), 1,4-디옥산(5 mL) 및 진한 HCl(1 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 70.0 mg(미정제)의 2,2-디메틸-3-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
단계 6: 3 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산의 제법
Figure pct00044
환저 플라스크를 트리포스겐(34.7 mg, 0.117 mmol, 0.70 equiv), DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(56.1 mg, 0.334 mmol, 2.00 equiv) 및 DIPEA(108 mg, 0.835 mmol, 5.00 equiv)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2,2-디메틸-3-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산(60.0 mg, 0.167 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 13.7 mg(15% 수율)의 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산을 백색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.16 - 6.08 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
실시예 5: 3 -(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00045
단계 1: t -부틸 4-(3- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카복실레이트의 제법
Figure pct00046
환저 플라스크를 질소 하에 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페놀(400 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv), 팔라듐 아세테이트(18.6 mg, 0.0830 mmol, 0.05 equiv), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(79.2 mg, 0.166 mmol, 0.10 equiv), 탄산세슘(1.62 g, 4.98 mmol, 3.00 equiv), 칼륨(4-[(tert-부톡시)카보닐]피페라진-1-일메틸)트리플루오로보라누이드(765 mg, 2.50 mmol, 1.50 equiv), 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 580 mg(97% 수율)의 t-부틸 4-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 4-(3-(3- 메톡시 -2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-5-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00047
환저 플라스크를 t-부틸 4-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.556 mmol, 1.00 equiv), 메틸 2,2-디메틸-3-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트(실시예 4, 단계 1; 351 mg, 1.67 mmol, 3.00 equiv), 탄산세슘(725 mg, 2.23 mmol, 4.00 equiv) 및 DMF(5 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 250 mg(95% 수율)의 t-부틸 4-(3-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
단계 3: 3 -(3-((4-( t - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )페녹시)-2,2-디메틸프로판산의 제법
Figure pct00048
환저 플라스크를 t-부틸 4-(3-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(474 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 수산화칼륨(560 mg, 9.98 mmol, 10.00 equiv), MeOH(10 mL) 및 물(2 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(1 M)로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 200 mg(43% 수율)의 3-(3-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
단계 4: 2 ,2-디메틸-3-(3-(피페라진-1- 일메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판산의 제법
Figure pct00049
환저 플라스크를 3-(3-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산(200 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv), 디옥산(10 mL) 및 진한 HCl(2 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 260 mg(미정제)의 2,2-디메틸-3-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
단계 5: 3 -(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산의 제법
Figure pct00050
환저 플라스크를 트리포스겐(90.6 mg, 0.305 mmol, 0.70 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(146 mg, 0.872 mmol, 2.00 equiv) 및 DIPEA(224 mg, 1.74 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2,2-디메틸-3-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판산(157 mg, 0.436 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 48.71 mg(20% 수율)의 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2-디메틸프로판산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.49 (s, 4H), 1.32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
실시예 6: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(사이클로프로판설폰아미도)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00051
단계 1: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1- 클로로 -2- 메틸 -1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00052
환저 플라스크를 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산(실시예 3, 단계 1 내지 3; 200 mg, 0.370 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 옥살릴 디클로라이드(140 mg, 1.11 mmol, 3.00 equiv)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 206 mg(미정제)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(사이클로프로판설폰아미도)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00053
환저 플라스크를 질소 하에 사이클로프로판설폰아미드(130 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv) 및 THF(8 mL)로 충전하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.5 mL, 1.43 mmol, 4.00 equiv, THF 중 1 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.358 mmol, 1.00 equiv)를 -78℃에서 10분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 62.6 mg(27% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(사이클로프로판설폰아미도)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H), 1.73 (s, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 644 [M+H]+.
실시예 7: 2 -(5- 사이클로프로필 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00054
단계 1: t -부틸 2-(5- 브로모 -2- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00055
환저 플라스크를 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(6.00 g, 29.9 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(20.0 g, 89.6 mmol, 3.00 equiv), 탄산칼륨(16.6 g, 120 mmol, 4.00 equiv) 및 DMA(150 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(80 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 9.80 g(96% 수율)의 t-부틸 2-(5-브로모-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 2-(5- 사이클로프로필 -2- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00056
환저 플라스크를 질소 하에 t-부틸 2-(5-브로모-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(500 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv), 사이클로프로필붕산(163 mg, 1.90 mmol, 1.30 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(169 mg, 0.146 mmol, 0.10 equiv), K2CO3(403 mg, 2.92 mmol, 2.00 equiv), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 259 mg(58% 수율)의 t-부틸 2-(5-사이클로프로필-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]+.
단계 3: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-( t - 부톡시 )-2- 메틸 -1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-사이클로프로필벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00057
환저 플라스크를 t-부틸 2-(5-사이클로프로필-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(259 mg, 0.852 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(286 mg, 1.02 mmol, 1.20 equiv) 및 DCE(10 mL)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(542 mg, 2.56 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 400 mg(83% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-사이클로프로필벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]+.
단계 4: 2 -(5- 사이클로프로필 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00058
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-사이클로프로필벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.352 mmol, 1.00 equiv), TFA(5 mL) 및 DCM(8 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 71.3 mg(40% 수율)의 2-(5-사이클로프로필-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.19 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
실시예 8: 2 -(5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00059
단계 1: t -부틸 4-(4- 브로모 -2- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카복실레이트의 제법
Figure pct00060
환저 플라스크를 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(5 g, 25.0 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.65 g, 25.0 mmol, 1.00 equiv) 및 DCE(50 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10.6 g, 50.0 mmol, 2.00 equiv.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 8.10 g(88% 수율)의 t-부틸 4-(4-브로모-2-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색의 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+ .
단계 2: t -부틸 4-(4- 브로모 -2-(( t - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 벤질 )피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00061
환저 플라스크를 0℃에서 t-부틸 4-(4-브로모-2-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트(8.10 g, 21.9 mmol, 1.00 equiv), TBDMSCl(4.93 g, 32.8 mmol, 1.50 equiv), 1H-이미다졸(2.98 g, 43.8 mmol, 2.00 equiv) 및 DMF(50 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 9.00 g(85% 수율)의 t-부틸 4-(4-브로모-2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(2-(( t - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-4-(3- 하이드록시옥세탄 -3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00062
환저 플라스크를 t-부틸 4-(4-브로모-2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트(3.50 g, 7.23 mmol, 1.00 equiv), 옥세탄-3-온(520 mg, 7.23 mmol, 1 equiv) 및 건조 THF(100 mL)로 충전하였다. n-부틸 리튬(2.5 M, 3.47 mL, 8.68 mmol, 1.20 equiv.)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 1.90 g(55% 수율)의 t-부틸 4-(2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(2- 하이드록시 -4-(3- 하이드록시옥세탄 -3-일) 벤질 )피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00063
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.1 g, 2.30 mmol, 1.00 equiv), TBAF(1 M, 6.9 mL, 6.9 mmol, 3.00 equiv) 및 THF(20 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 800 mg(90% 수율)의 t-부틸 4-(2-하이드록시-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(2-((1-( t - 부톡시 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일) 옥시 )-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00064
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-하이드록시-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(800 mg, 2.20 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(968 mg, 4.40 mmol, 2.00 equiv), K2CO3(911 mg, 6.60 mmol, 3.00 equiv) 및 DMA(20 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 550 mg(55% 수율)의 t-부틸 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-(2-((1-( t - 부톡시 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일) 옥시 )-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00065
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(550 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv.), DAST(1.5 mL) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 800 mg(90% 수율)의 t-부틸 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
단계 7: 2 -(5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-2-(피페라진-1- 일메틸 ) 페녹시 )-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00066
환저 플라스크를 t-부틸 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(400 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv), TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 Na2CO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 0.300 g(90% 수율)의 2-(5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 353 [M+H]+.
단계 8: 2 -(5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00067
환저 플라스크를 2-(5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-2-(피페라진-1-일메틸)페녹시)-2-메틸프로판산(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv), 트리포스겐(34 mg, 0.11 mmol, 0.40 equiv), DIPEA(144 mg, 1.12 mmol, 4.00 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(94 mg, 0.56 mmol, 2.00 equiv) 및 DIPEA(144 mg, 1.12 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(120 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 4.5 mg(2.8% 수율)의 2-(5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) 7.46 - 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (s, 4H), 3.11 - 2.96 (s, 4H), 1.66 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 547 [M+H]+.
실시예 9: 2 -(3- 시아노 -5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00068
단계 1: t -부틸 2-(3- 브로모 -5- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00069
환저 플라스크를 질소 하에 3-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드(4.00 g, 20.0 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(13.3 g, 60.0 mmol, 3.00 equiv), 탄산칼륨(11.0 g, 80.0 mmol, 4.00 equiv) 및 DMA(40 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 6.50 g(95% 수율)의 t-부틸 2-(3-브로모-5-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 2-(3- 시아노 -5- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00070
환저 플라스크를 질소 하에 t-부틸 2-(3-브로모-5-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(342 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 시안화아연(176 mg, 1.50 mmol, 1.50 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(116 mg, 0.100 mmol, 0.10 equiv) 및 DMF(10 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 170 mg(59% 수율)의 t-부틸 2-(3-시아노-5-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 290 [M+H]+.
단계 3: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3-((1-( t - 부톡시 )-2- 메틸 -1-옥소프로판-2-일)옥시)-5-시아노벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00071
환저 플라스크를 t-부틸 2-(3-시아노-5-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(145 mg, 0.500 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(168 mg, 0.600 mmol, 1.20 equiv) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(424 mg, 2.00 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 130 mg(47% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-5-시아노벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 554 [M+H]+.
단계 4: 2 -(3- 시아노 -5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00072
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-5-시아노벤질)피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.230 mmol, 1.00 equiv), TFA(3 mL) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(250 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 57.7 mg(49% 수율)의 2-(3-시아노-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산을 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 1.60 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 498 [M+H]+.
실시예 10: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure pct00073
단계 1: t -부틸 2-(5- 브로모 -2- 포밀페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00074
환저 플라스크를 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(6.00 g, 29.9 mmol, 1.00 equiv), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(20.0 g, 89.6 mmol, 3.00 equiv), 탄산칼륨(16.6 g, 120 mmol, 4.00 equiv) 및 DMA(150 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(80 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 9.80 g(96% 수율)의 t-부틸 2-(5-브로모-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 2-(2- 포밀 -5-( 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트의 제법
Figure pct00075
환저 플라스크를 질소 하에 t-부틸 2-(5-브로모-2-포밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트(500 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸스타닐)-1,3-옥사졸(628 mg, 1.75 mmol, 1.20 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(169 mg, 0.146 mmol, 0.10 equiv) 및 톨루엔(10 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 340 mg(70% 수율)의 t-부틸 2-(2-포밀-5-(옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 332 [M+H]+.
단계 3: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-( tert - 부톡시 )-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(옥사졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00076
환저 플라스크를 황색의 오일로서의 t-부틸 2-(2-포밀-5-(옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(340 mg, 1.03 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(345 mg, 1.23 mmol, 1.20 equiv) 및 DCE(10 mL)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(655 mg, 3.09 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 400 mg(65% 수율)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(옥사졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 596 [M+H]+.
단계 4: 2 -(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 카보닐 )피페라진-1-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산의 제법
Figure pct00077
환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(옥사졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.252 mmol, 1.00 equiv), TFA(5 mL) 및 DCM(5 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 72.8 mg(54% 수율)의 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산을 백색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 1.71 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H]+.
실시예 11: 2 -(2- 플루오로 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산
Figure pct00078
단계 1: t -부틸 2-(2- 플루오로 -6- 포밀페녹시 )아세테이트의 제법
Figure pct00079
DMF(15 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1.00 g, 7.14 mmol, 1.00 equiv) 및 t-부틸 2-브로모아세테이트(1.39 g, 7.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 K2CO3(2.00 g, 14.2 mmol, 2.00 equiv)을 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 t-부틸 2-(2-플루오로-6-포밀페녹시)아세테이트(1.76g, 96%)를 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
단계 2: t -부틸 4-(2-(2-( t - 부톡시 )-2- 옥소에톡시 )-3- 플루오로벤질 )피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00080
DCE(20 mL) 중의 t-부틸 2-(2-플루오로-6-포밀페녹시)아세테이트(1.00 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv) 및 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.732.mg, 3.93 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.25 g, 5.90 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 리버스 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸 4-(2-(2-(t-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.27 g, 76 %)를 황색의 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 2-(2- 플루오로 -6-(피페라진-1- 일메틸 ) 페녹시 )아세테이트의 제법
Figure pct00081
DCM(2 mL) 중의 t-부틸 4-(2-(2-(t-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.27 g, 2.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 Na2CO3 용액으로 7 내지 8의 pH로 중화시키고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 t-부틸 2-(2-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세테이트(0.92 g, 62%)를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]+.
단계 4: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(2-( t - 부톡시 )-2- 옥소에톡시 )-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00082
DCM(3 mL) 중의 트리포스겐(95.1 mg, 0.32 mmol, 0.40 equiv) 및 t-부틸 2-(2-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세테이트(260 mg, 0.80 mmol, 1 equiv)의 용액에 0℃에서 DIPEA(310 mg, 2.40 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서의 THF(2 mL) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(134 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv) 및 DBU(486 mg, 3.20 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-(t-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(360 mg, 86%)를 황색의 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.
단계 5: 2 -(2- 플루오로 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 옥시 )카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산의 제법
Figure pct00083
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-(t-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(170 mg, 0.330 mmol, 1.00 equiv)를 환저 플라스크에서 TFA(8 mL)와 합하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산(75.4 mg, 49%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 - 4.00 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
실시예 12: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00084
단계 1: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00085
2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로판산(1.0 g, 1.85 mmol, 실시예 3에서 제조됨)을 IPA(25 mL)에 용해시키고, 60℃까지 가열하였다. 수성 수산화나트륨(2.65M, 1.85 mmol, 0.698 mL)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이후 40℃까지 점진적으로 냉각시켜 탁한 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(0.7 mL)을 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리시켜 578 mg(56%)의 나트륨 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트를 백색의 고체로서 생성시켰다. 별개로, MeCN(2 mL) 중의 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(12 mg, 0.08 mmol, 1.1 equiv)와 KI(25 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc(2 mL) 중의 나트륨 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(40 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv)와 DIPEA(19 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(13 mg, 26%)를 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 5H), 2.77 - 2.42 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 657 [M+H]+.
실시예 13: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(1-(이소부티릴옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00086
단계 1: 1 - 클로로에틸 이소부티레이트의 제법
Figure pct00087
DCM(20 mL) 중의 이소부티릴 클로라이드(5.0 g, 0.05 mol, 1.0 equiv), ZnCl2(12.8 g, 0.10 mol, 2.0 equiv)와 아세트알데하이드(2.1 g, 0.10 mol, 1.0 equiv)의 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (6.0 g, 85%)의 1-클로로에틸 이소부티레이트를 갈색의 오일로서 제공하였다.
단계 2: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-((1-(1-(이소부티릴옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
Figure pct00088
MeCN(2 mL) 중의 1-클로로에틸 이소부티레이트(200 mg, 1.33 mmol, 1.10 equiv)와 KI(443 mg, 2.66 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc(2 mL) 중의 나트륨 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(100 mg, 0.19 mol, 1.00 equiv, 실시예 12에 기재된 바대로 제조됨)와 DIPEA(48 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 실온까지 냉각시키고, 물(1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((1-(1-(이소부티릴옥시)에톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(42.6 mg, 35%)를 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 6H), 2.66 - 2.38 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 6H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 655 [M+H]+.
실시예 14 내지 실시예 51: 실시예 14 내지 실시예 51은 실시예 1 내지 실시예 13에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 의해 제조되었다.
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
II. 생물학적 평가
화합물은 하기 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 이의 MAGL 및 세린 가수분해효소 활성을 평가하도록 시험되었다.
시험관내 경쟁적 활성 기반 단백질 프로파일링.
단백질체(마우스 검정을 위한 마우스 뇌 막 분획 또는 세포 용해물; 인간 검정을 위한 인간 전전두엽 피질 또는 세포 막 분획)(50 ㎕, 1.0 ㎎/㎖의 전체 단백질 농도)를 37℃에서 다양한 농도의 저해제와 예비항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 HT-01(1.0 ㎕, DMSO 중의 50 ㎛)을 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 추가 30분 동안 항온처리하였다. 반응물을 SDS 로딩 완충제(15 ㎕ - 4X)에 의해 급랭시키고, SDS-PAGE에서 수행하였다. 겔 영상화 이후에, ImageJ 1.43u 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다.
저해제 처치된 마우스로부터의 마우스 뇌 단백질체의 제조
저해제를 폴리에틸렌 글리콜의 비히클 중에서 경구 위관영양에 의해 야생형 C57Bl/6J에 투여하였다. 각각의 동물을 투여로부터 4시간 후에 희생시키고, 뇌 단백질체를 제조하고, 이전에 확립된 방법(문헌[Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44] 참조)에 따라 분석하였다.
화합물은 표 1에 표시된 바와 같이 본원에 기재된 검정에서 활성을 나타냈다.
Figure pct00099
Figure pct00100

Claims (51)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00101

    (식 중,
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, -C(O)NR8R9, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1- 6알킬(C2- 9헤테로사이클로알킬) 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(C2-9헤테로사이클로알킬) 및 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1임).
  2. 제1항에 있어서, p는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, R4 및 R5는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, R3은 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7, C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3- 6사이클로알킬, C2- 9헤테로사이클로알킬 및 C2- 9헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -OR7 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1- 6알킬 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제14항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 II]
    Figure pct00102

    (식 중,
    R1은 -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH(R4') 또는 -C≡C-(CR6R7)-R8이고;
    R1'는 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐, -CN, C1- 6할로알킬, -C1- 6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR17 및 -C(O)NR18R19로부터 선택되고;
    R3은 -(CR6R7)m-R8, -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8 또는 -(CR6R7)t-C3- 6사이클로알킬-R8이고;
    R4는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)v-C(O)OH 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
    R4'는 -(CR6R7)m-R8', -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8, -C4- 6알킬-C(O)OH, -C3- 6사이클로알킬-C(O)OH 또는 -C1- 6알킬-C3- 6사이클로알킬-C(O)OH이고;
    Y는 -O- 또는 -N(R22)-이고;
    R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 -CH2-페닐이고;
    각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은 -C(O)OR9, -C(O)R10 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
    R8'는 -C(O)OR9', -C(O)R10' 또는 -C(O)O-(CR12R13)-OC(O)R11이고;
    R9는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R9'는 C1-6알킬이고;
    R10은 C1-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
    R10'는 C2-6알킬 또는 -NHSO2R21이고;
    R11은 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R14는 -(CR15R16)m-R8 또는 -(CR6R7)p-Y-(CR6R7)q-R8이고;
    각각의 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, F 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R17은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 옥소, -CN 및 C3- 6사이클로알킬로부터 선택되고;
    R21은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
    R22는 H, C1-6알킬 또는 -SO2R23이고;
    R23은 C1- 6알킬이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 2, 3 또는 4이고;
    q는 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    v는 3 또는 4임).
  20. 제19항에 있어서, R1은 -OR3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R3은 -(CR6R7)m-R8인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택되거나, R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)OR9인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, R9는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제24항에 있어서, R9는 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)R10인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, R10은 -NHSO2R21인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제28항에 있어서, R21은 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제28항에 있어서, R21은 C3-6사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 C1- 6알킬, 할로겐 및 C1- 6할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬 또는 C2-9헤테로아릴은 비치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서, R1'는 비치환된 C3-6사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제35항에 있어서, R1'는 비치환된 C2- 9헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제35항에 있어서, R1'는 비치환된 C2-9헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106
    .
  40. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00107

    Figure pct00108
    .
  41. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00109

    Figure pct00110
    .
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 통증은 신경병증성 통증인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 통증은 염증성 통증인, 방법.
  46. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 질병 또는 장애는 뇌전증/발작 장애, 다발성 경화증, 시속 척수염(neuromyelitis optica: NMO), 뚜렛 증후군, 알츠하이머병 및 과민성 장 증후군과 연관된 복통으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 질병 또는 장애는 다발성 경화증인, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 질병 또는 장애는 뚜렛 증후군인, 방법.
  49. 제46항에 있어서, 질병 또는 장애는 알츠하이머병인, 방법.
  50. 제46항에 있어서, 질병 또는 장애는 과민성 장 증후군과 연관된 복통인, 방법.
  51. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 주의 결핍 및 과잉행동 장애(attention deficit and hyperactivity disorder: ADHD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 주의 결핍 및 과잉행동 장애를 치료하는 방법.
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