BR112020000863A2 - Inibidores de magl - Google Patents

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BR112020000863A2
BR112020000863A2 BR112020000863-0A BR112020000863A BR112020000863A2 BR 112020000863 A2 BR112020000863 A2 BR 112020000863A2 BR 112020000863 A BR112020000863 A BR 112020000863A BR 112020000863 A2 BR112020000863 A2 BR 112020000863A2
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BR112020000863-0A
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Cheryl A. Grice
Daniel J. Buzard
Michael B. SHAGHAFI
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Lundbeck La Jolla Research Center, Inc.
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Application filed by Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. filed Critical Lundbeck La Jolla Research Center, Inc.
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Abstract

são fornecidos no presente documento carbamatos de piperazina e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. os presentes compostos e composições são úteis como moduladores de magl. adicionalmente, os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de dor.

Description

INIBIDORES DE MAGL REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/671.985, depositado em 15 de maio de 2018, que está incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável pela hidrólise de endocanabinoides como 2-AG (2-araquidonoilglicerol), um lipídio à base de araquidonato, no sistema nervoso.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] Esta revelação fornece, por exemplo, compostos e composições que são moduladores de MAGL, e seu uso como agentes medicinais, processos para sua preparação e composições farmacêuticas que incluem compostos revelados como pelo menos um ingrediente ativo. A revelação fornece também o uso de compostos revelados como medicamentos e/ou na fabricação de medicamentos para a inibição da atividade de MAGL em animais de sangue quente como seres humanos.
[0004] Em um aspecto está um composto da Fórmula (!): ; R? Rº FT» ndo, R Ddr O» o Rº R5 p Fórmula (1); em que: R' é H ou Ci.6alquila; R? é Ci-6alquila; Rº é H ou Ci.6alquila; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H e Ci-salquila;
cada Rº é independentemente selecionado dentre Ci-6salquila, halogênio, - CN, Ci.6haloalquila, -OR?, -C(O)NRêR?, Ca-ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -C1- salquil(Cr-9heterocicloalquila) e Croheteroarila, em que Cs3.cicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -Ci-salquil(C2-9heterocicloalquila) e C>roheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-salquila, Ci-6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; néo, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0005] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº e Rº são H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Ci.6alquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH3z.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH3z.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN, Cishaloalquila, -OR, C3 ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e Cr.9heteroarila, em que C3z-«cicloalquila, C2. aheterocicloalquila e Cx9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1-.salcóxi.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.salquila, halogênio, -CN, Cr. shaloalquila, -OR? e Ca-.ecicloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Caisalquila e Cx shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN e Cx shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre halogênio e C1.shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H.
[0006] Em outro aspecto, é um composto de Fórmula (Il): (R?» O CF; EI Pro ee,
NO
É Fórmula (Il); em que: Rº é -RIº, -OR3, -SRº, -S(O)2Rº, -N(RNRS), -NH(R?) ou -Cc=C-(CRóR7)-R8; R* é Ca.ecicloalquila, Co9heterocicloalquila ou Cr-o9heteroarila, em que Cz. ecicloalquila, Caoheterocicloalguila ou Casheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-ealcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ca.salquila, halogênio, - CN, Ci-.6haloalquila, -C1i-.salquil(heterocicloalquila), -OR*? e -C(O)NRR”O; R? é -(CRÓR7)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7)4-R$ ou -(CR6R”):-Ca-scicloalquil-R8; Rº é -(CRºR7)m-R8, -(CRÓR7).-C(O)OH ou -(CRºR”)p-Y-(CRºR7)a-Rô; Rº é -(CRºRI)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRRI)I-R8, -Caçsalquil-C(O)OH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(Rº)-; Rº é Cialquila ou -CH7-fenila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1-salcoxi; cada Rº e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou R$ e R/, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.
ecicloalquila;
R$ é -C(O0)ORS, -C(O)Rº ou -C(0)O-(CRI2R3)-OC(O)R";
R$ é -C(0)OR?”, -C(O)R* ou -C(0)O-(CRYPR)-OC(O)R"!;
Rº é H ou Ci.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2Rº!;
R* é Ci.galquila ou Ci-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci-.salquila;
R* é -(CRURIS)1m-R8 ou -(CRR7)p-Y-(CR$R7)a-R8;
cada R** e R*º é independentemente selecionado dentre H, F e Cisalquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Casalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R$ e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R*º e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada Rº” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Criehaloalquila, oxo, -CN e C3.«cicloalquila;
Rºº é Ci.salquila ou Ca.«cicloalquila;
Rº? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R*º é Ciealquila;
mé1 2,3o0u4;
néo, 1,20u3;
pé2,3ou4;
qél,20o0u3;
téoO,l1ou2d;e vé3 ou; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0007] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºRº)n-R2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H e Ca-.salquila ou Rº e Rº, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.ecicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -NHSO2R?!. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3.cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R? é independentemente selecionado dentre Ciçsalquila,y halogênio, e Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz.cicloalquila, C2. gheterocicloalguila ou Croheteroarila, em que Cascicloalquilay, C> aheterocicloalquila ou Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3-ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila ou Cr-9heteroarila, em que C3-ecicloalquila, C2r.9heterocicloalquila ou Crsheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz.«cicloalguila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C>. aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Cz.oheteroarila não substituída.
[0008] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF. O CF; CI dt cr, dos, Fe roer DO Devo OO o HO“ “o , HO “O , Ho ,
dA FC. f ON O CF; CF; À CE NO Nº OT VCF; . DO As X o , HoSo ;
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NO Pv O CF; Co NO e Hoú“o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0009] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF; FsC ro et
NO o NH ou O CF F Pon O CF; o=8=0 F. o Oro er, o Pro or Á ; O ; no ; o OCF; O CF; or X E OA Oro ee, 2e o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF; Fe À O CF; O CF; a O O CF; F3C Ono et F3C. Ono et
NO NO o o À o o o o S Do “o Ss as x O CF; FsC. Ono Pets O CF; NO F3C Ono et x QDO oo XxX Ao o o o NR e A ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] EM outra modalidade, é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em outra modalidade, é um método de tratamento de dor em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dor é dor neuropática. Em algumas modalidades, a dor é dor inflamatória.
[0013] Em outra modalidade, é um método para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre o grupo que consiste em distúrbio de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é epilepsia/distúrbio convulsivo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é neuromielite óptica (NMO). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é síndrome de Tourette. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
[0014] Em outra modalidade, é um método de tratamento de déficit de atenção e distúrbio de hiperatividade (ADHD) em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (II) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0015] Esta revelação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos capazes de inibir MAGL.
[0016] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um(a)”, “e” e “o(a)” incluem referências no plural exceto onde o contexto dita claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes e a referência à “célula” inclui a referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas. Quando são usadas faixas no presente documento para propriedades físicas, como peso molecular ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas destinam-se a serem incluídas. O termo “cerca de” quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou a faixa numérica mencionada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, dessa forma, o número ou a faixa numérica varia entre 1% e 15% do número ou faixa numérica citada. O termo “que compreende” (e termos relacionados como “compreender” ou “compreende” ou “ter” ou “incluir”) não se destina a excluir o fato de que, em certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de substância, a composição, método ou processo, ou similares, descrito no presente documento, pode “consistir” ou “consiste essencialmente” nas características descritas.
Definições
[0017] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas,
exceto onde especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado abaixo.
[0018] Como usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-Ca, C1-C3. .. Cr Cx. C1-Cx se refere ao número de átomos de carbono que constituem a porção química à qual é designado (excluindo substituintes opcionais).
[0019] "Amino" se refere ao radical de -NH>.
[0020] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0021] “Nitro” se refere ao radical -NO,.
[0022] “Oxa” se refere ao radical -O-.
[0023] “Oxo” se refere ao radical =O.
[0024] “Tioxo” se refere ao radical =S.
[0025] “Imino” se refere ao radical =N-H.
[0026] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.
[0027] “Alquila" ou “alquileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos reta ou ramificada consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a seis átomos de carbono (por exemplo, C1-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-Ca alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, C; alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, Cs-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, Cs-Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-Cs alquila). Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propil (n-propila), 1-metiletil (iso-propila), 1-butil (n- butila), 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (iso-butila), 1,1-dimetiletil (terc- butila), 1-pentil (n-pentila). A alquila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJR?, -N(Rº)2, -C(O)R?, -C(0)OR?, -C(O)N(Rº)2, - NIRI)C(O)OR”, -OC(O)-NRºR, -N(RI)C(OJR”, -N(R)S(O):R (em que t é 1 ou 2), - S(O):ORº (em que t é 1 ou 2), -S(O):;R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R* é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0028] “Alcóxi" se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquila, em que alquila é uma cadeia alquila como definido acima.
[0029] “Alquenila” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJR', -N(Rº)2, -C(OJR?, -C(O)JOR?, -C(O)N(Rº)2, - NIR?)C(O)OR!, -OC(O)-NRºR", -N(RI)C(O)R, -N(R)S(O):Rí (em que t é 1 ou 2), - S(O): OR? (em que t é 1 ou 2), -S(O):;R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R* é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0030] “Alquinila” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJRº, -N(Rº)2, -C(O)Rº, -C(0)ORº, -C(O)N(Rº)2, - NI(Rº)C(O)OR, -OC(O)-NRºR", -N(RI)C(O)R, -N(R)S(O):Rí (em que t é 1 ou 2), - S(O): ORº (em que t é 1 ou 2), -S(O):R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0031] “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático mediante a remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel hidrocarboneto — multicícliico ou monocíclico aromático contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de n-elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Húckel. O sistema de anel a partir do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não se limitam a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (como em "aralquila") significa que inclui radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-OR?, -RP-OC(O)-R?, -Rº- OC(0)-OR?, -Rº-OC(O)-N(Rº)2, -Rº-N(Rº)2, -RP-C(O)R?, -Rº-C(0)OR?, -RP-C(O)N(Rº)2, -RP-O-Rº-C(O) N(Rº)2, -Rº-N(Rº)C(O0)OR?, -RP-N(Rº)C(O)R?, -RP-N(Rº)S(O):Rº (em que té 1 ou 2), -Rº-S(O):ORº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº- S(O):N(R?): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0032] “Arilóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula —O-arila, em que arila é conforme definido acima.
[0033] “Aralquila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e similares. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte de arila do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila.
[0034] “Aralquilóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula —O-aralquila, em que aralquila é conforme definido acima.
[0035] "Aralquenila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte de arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila. A parte de cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquenileno.
[0036] "Aralquinila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte de arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila. A parte de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquinileno.
[0037] “Cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistema de anéis fundidos ou em ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono. A cicloalquila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples.
As cicloalquilas são saturadas (isto é, contendo ligações C-C simples apenas) ou parcialmente insaturadas (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a oito átomos de carbono (por exemplo, C3-Ca cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a sete átomos de carbono (por exemplo, C3-C; cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a seis átomos de carbono (por exemplo, C3-C6 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-Cs cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a quatro átomos de carbono (por exemplo, C3- Ca cicloalguila)àà$; Uma cicloalquila parcialmente insaturada também é denominada de “cicloalquenila”. Os exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila.
Os radicais cicloalquila policíclica incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanila e similares.
Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "cicloalquila" significa que inclui radicais de cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-ORº, -RP-OC(O)-Rº, -Rº- OC(0)-ORº, -Rº-OC(O)-N(Rº)2, -RP-N(Rº)2, -Rº-C(O)R?, -Rº-C(0)OR?, -Rº-C(O)N(Rº)>, -RP-O-Rº-C(O)N(Rº)2, -Rº-N(Rº)C(0)OR?, -RP-N(Rº)C(O)Rº, -RP-N(Rº)S(O):Rº (em que té 1 ou 2), -RP-S(O);ORº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº- S(O):N(Rº): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente hidrogênio,
alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0038] “Halo” ou “halogênio” se refere a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0039] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima.
[0040] “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila e similares. A parte de alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquila.
[0041] “Haloalcóxi” se refere a um radical alcóxi, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima.
[0042] “Heterocicloalquila” se refere a um radical de anel não aromático estável com 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exceto onde indicado especificamente em contrário no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que inclui sistemas de anéis fundidos, espiro ou em ponto. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterocicloalquila é parcial ou completamente saturado. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é fixada ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de tais radicais heterocicloalquila incluem, mas não se limitam a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, — 4-piperidonila, — pirrolidinila, — pirazolidinila, — quinuclidinila, tiazolidinila, = tetraidrofurila, — tritianila, — tetraidropiranila, — tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "heterocicloalquila" significa que inclui radicais de heterocicloalquila como definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-ORº, -Rº-O0C(0O)- Rº, -RP-OC(0)-OR?, -RP-OC(O)-N(Rº)2, -RP-N(Rº)2, -RP-C(O)R?, -RP-C(0)OR?, -Rº- C(O)N(IR?)a, -RP-O-R-C(OJ)N(Rº),, -RP-N(RI)C(IOJOR?I, -RP-N(RIJC(OJ)R?, -Rº- N(R?)S(O):Rº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O0): OR? (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº-S(O):N(Rº): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente — hidrogênio, —alquilar —fluoroalquilay cicloalquila, cicloalquilalquila, —arila,y aralquila, heterocicloalquila, —heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0043] “Heteroarila” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático com 5 a 18 membros que compreende um a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de n-elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Húckel. Heteroarila inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroarila é fixado ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "heteroarila" significa que inclui radicais de heteroarila como definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-OR?, -Rº-OC(O)- Rº, -RP-OC(0)-OR?, -RP-OC(O)-N(Rº)2, -RºP-N(Rº)2, -RP-C(O)Rº, -RP-C(0)OR?, -Rº- C(O)N(Rº), -RP-O-Rº-C(OJ)N(Rº)., -RP-N(RI)C(O)JOR?, -RP-N(RI)C(OJR?, -Rb- N(R?)S(O):Rº (em que t é 1 ou 2), -RP-S(O0):ORº (em que t é 1 ou 2), -RP-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -RP-S(O):N(Rº); (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente — hidrogênio, alquilay fluoroalquilay —cicloalquila, cicloalquilalqguila, —arila, aralquila, heterocicloalquila, —heteroarila ou heteroarilalquila, cada RP é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0044] “N-heteroarila” se refere a um radical heteroarila conforme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0045] “C-heteroarila” se refere a um radical heteroarila conforme definido acima e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C- heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0046] "Heteroariloxi" se refere ao radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-heteroarila, em que heteroarila é como definido acima.
[0047] "Heteroarilalquila" se refere a um radical da fórmula —Rº-heteroarila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituído conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0048] "Heteroarilalcóxi" se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-R-heteroarila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituído conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0049] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento contêm um ou mais centro assimétricos e, portanto, geram enantiômeros, diasterômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. Exceto onde indicado em contrário, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e exceto se indicado de outro modo, pretende-se que essa revelação inclua tanto isômeros geométricos E quanto Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo semelhante, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras e todas as formas tautoméricas também são destinados a serem incluídos. O termo "isômero geométrico" se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo "isômero posicional" se refere a isômeros estruturais ao redor de um anel central, como orto-, meta- e para- isômeros ao redor de um anel de benzeno.
[0050] Um “tautômero” se refere a uma molécula em que um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades, os compostos apresentados no presente documento existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem: Ra =da Ja= ÃA = À? AR X Y X DÁ X ' NX) o = OH NH> NH Nm NO NÓS TTNÔ “, — AA — AN — Ae N-N NA en N ns NH
H N N N “ON H DS = A t Ô = pÓM N [2 Soro
[0051] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que uma circunstância ou evento descrito subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos quando o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila é ou não substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituída como radicais arila que não têm substituição.
[0052] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto ácidos como básicos. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos pirazol descritos no presente documento é destinado a abranger toda e qualquer forma de sal farmaceuticamente adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento são sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis.
[0053] “Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosfórico e similares. Também estão incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-substituído, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais exemplificadores incluem, dessa forma, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogênio fosfatos, di-hidrogênio fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, sucinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos e similares. Também são contemplados sais de aminoácidos, como arginatos, gluconatos e galacturonatos (consultar, por exemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Os sais de adição ácidos de compostos básicos são preparados colocando-se as formas de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal.
[0054] “Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas sem limitações, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, amina cíclicas e resinas de troca de íon básicas, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, — dietilamina, — trietilamina, — tripropilamina, — etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-
metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares. Consultar Berge et al., supra.
[0055] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” ou “paliar” ou “melhorar” são usados de maneira intercambiável no presente documento. Esses termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo, mas sem limitações, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” se refere à erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que é tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente de modo que uma melhora seja observada no paciente, não obstante o fato de que o paciente ainda é afligido com o distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente que relata um ou mais sintomas fisiológicos de uma doença, apesar de um diagnóstico dessa doença não ter sido feito.
Compostos
[0056] Os compostos da Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descritos no presente documento que são moduladores de MAGL. Esses compostos, e composições compreendendo esses compostos, são úteis para o tratamento de dor. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descritos no presente documento são úteis para tratar epilepsia/distúrbio convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
[0057] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (!):
; R? Rº IT” does, R DANA No Oo Rº R5 p Fórmula (1); em que: R' é H ou Cui.alquila; R? é Ci-salquila; R? é H ou Cui.ealquila; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H e Ci-.salquila; cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca1-salquila, halogênio, - CN, Cihaloalquila, -OR?, -C(O)NRER?, Ca-ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -C1- salquil(Cr-9heterocicloalquila) e Croheteroarila, em que C3.cicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -C1i-salquil(Cr-9heterocicloalquila) e C>roheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Casalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-.salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-salquila, Ci.6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; né0o, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1 e Rº e Rº são H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Cx. salquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é C1.salquila e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº? é -CH3 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -CH3z.
[0059] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.
[0060] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR, Ca-.ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila e Cr9heteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Ca-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci-salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre Ca-6salquila, halogênio, -CN, Ca-ehaloalquila, -OR? e Ca.6cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN, Cishaloalquila, -OR? e Cz.ecicloalquila, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Caiealquila e Cishaloalguila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN e Ca-ehaloalquila.
[0061] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Cisalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila e Ca-sheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Car.9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Co-shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.salquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e R é halogênio.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -F.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cishaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OR/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e Rº é selecionado a partir de Ci-.salquil e Ci.shaloalquila.
EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR”, e R/ é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR? e R? é Ci.ealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R? é Ci.shaloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e R é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é C3a.ecicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- salquila, Cai-shaloalquila e C1-salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cascicloalguila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Criealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é C3. ecicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Co.9heterocicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila, e Ca.salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Croheterocicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cz. aheterocicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cooheteroarila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cr shaloalquila e Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Casheteroarila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Cisalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cr.9heteroarila não substituída.
[0062] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (la): (Rº), o CF3 o Fórmula (la); em que: cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.6alquila, halogênio, - CN, Crhaloalquila, -OR?, -C(O)NR$Rº, Ca-ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila, -C1- salquil(Ca-9heterocicloalquila) e Cr9oheteroarila, em que Czecicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -Ci-salquil(Ca-9heterocicloalquila) e Croheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Cai-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-.salquila, Ca- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, Ca.salquila, Ci-6haloalquila, oxo, -CN e C3.«cicloalquila; e néo 1,2,3ou4;
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 2.
[0064] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquilay halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila e Cosheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ci-salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.-salquila, halogênio, -CN, Ca-ehaloalquila, -OR? e Cz.6ecicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rs é independentemente selecionado dentre Ca-6alquila, halogênio, -CN, Ci-shaloalquila, -OR; e Ca-scicloalquila, em que cada R? é independentemente selecionado dentre Ciealquila e Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN e Ci.ehaloalquila.
[0065] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Cisalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila e Cao-sheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ci-salcóxi.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1e R$ é- Cl.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -F.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cishaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OR/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Ré é -OR/, e Rº é selecionado a partir de Ci.salquil e Cishaloalquila.
EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR”, e R? é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR? e R? é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR', e R? é Ci.shaloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e R' é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR e RN é Cz. ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Ca. ecicloalguila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-ehaloalquila e Ci-6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é C3. ecicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Cishaloalquila e Ciçsalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ca.ecicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é C2. aheterocicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e Ci-6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1e Rº é Oz. aheterocicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Ciesalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é CO aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cooheteroarila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Cai«alquila, Cr shaloalquila e Ciealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Croheteroarila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Ciealcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cr.9heteroarila não substituída.
[0066] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (Il): (R?), O CF; EI Pro oe, No Rá Fórmula (Il); em que: Rº é -RM, -OR3, -SRº, -S(O)2R%, -N(RI)(R5), -NH(Rº) ou -C==C-(CRºR7)-R8; R* é Cacicloalquila, Co.sheterocicloalquila ou Cr.oheteroarila, em que C3. ecicloalquila, C2oheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ca-6alcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ci1.6salquila, halogênio, - CN, Ci.6haloalquila, -C1-salquil(heterocicloalquila), -OR*? e -C(O)NR*Rº; R3 é -(CRR?)mn-R8, -(CRSR7)p-Y-(CR$R7)4-R$ ou -(CRÓR?)-Ca.scicloalquil-R8;
Rº é -(CRÓR7)m-R8, -(CRÓÍR7).-C(O)OH ou -(CRÓR”)p-Y-(CRSR7)a-R8;
Rº é -(CRIR)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRRI)I-R8, -Casalquil-C(O)OH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a.ecicloalquil-C(0)OH;
Y é -O- ou -N(Rº)-;
Rº é Cialquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1i-salcoxi;
cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou R$ e R?, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila;
Rº é -C(0)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR?2R*P)-OC(O)R*!;
Rê é -C(0)ORº?”, -C(O)R** ou -C(0)O-(CRYRB)-OC(O)R"!;
Rº é H ou Ci.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R*º é Ca.6alquila ou -NHSO2R?**;
R** é Cisalquila ou Ca-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.salquila;
R*º é -(CRERIÓ)n-Rº ou -(CRÓR7)p-Y-(CRÓR7)4-Rô;
cada R* e R'º é independentemente selecionado dentre H, F e Ci.salquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ca.salquila, C3. ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº$ e RP, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada R”º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila,
Cri-6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; Rºº é Ci.galquila ou Ca.ecicloalquila; R?? é H, Cisalquila ou -SO2R*; R*º é Ciealquila; mé1,2,3ou4; néo, 1,20u3; pé2,3ou4; qél,2o0u3; téO0,lou2d;e vé3oui; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3z. ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C>- aheterocicloalquila ou C2-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz sheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é CO. sheteroarila — opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila, e Crealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3z ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou Croheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz«cicloalguila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C> aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cr.oheteroarila não substituída.
[0068] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº). Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -(CRºR')m- R8. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(Rº), Rº é -(CRÓR?)m- Rê, e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº*), Rº é - (CR$R7)m-R8, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)JORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R?º! e Rºº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, R*º é -NHSO2R?! e Rºº é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!2RP3)-OC(O)R!!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R)-OC(O)R!! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR?2R3)-OC(O)RUº e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -NH(Rº)
e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2C(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº*) e Rº é -CHXCH>CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -NH(Rº) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0069] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -NH(R*) e Rº é -(CRÓR7),-Y-(CR$R7)4-RÊ. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(R), Rº é -(CR6R7))Y(CRÓÍRI)-RÊ e cada Ré e Rº é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Cisalguila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRÓR”)p-Y- (CR$R?),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7),-Rº$ e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7).-Rê e Y é - N(R?2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -
(CR6R?),-Y-(CRÓR7)4-R8, Y é -N(R22)- e R2º é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R”º*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R** é Ci.alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRºR3)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -NH(Rº) e R* é -CHXCH2OCH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, em que R' é -NH(R) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -NH(Rº) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3),.
[0070] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -Ca.6alquil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0071] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -C3.ecicloalquil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -Ci.6alquil-Cz-.ecicloalquil-C(0)OH.
[0072] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*). Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é C.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Cai.ealquila, Ci.shaloalquila, e Cisalcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caialquila, Ci.shaloalquila, e Cisalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de halogênio, C1. salquila, Ca-ehaloalquila, e Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R5) e Rº é -(CRºR?)n-RÊ. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(RºNR5), Rº é -(CRÍRI)n-RE e cada Rº e Rº é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Crealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -N(Rº)(Rº), Rº é -(CRºR)m-
Rº e cada Rº e R? é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHsz.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R?! e R** é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, R*º é -NHSO2R?!* e Rºº é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR2RP3)-OC(O)R!!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!ºR3)-OC(O)R"! e R*! é Cigalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRºR*3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - N(RºI(R), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caiealquila, Cr shaloalquila e C1-.salcóxi e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7>fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Ci-shaloalquila e Ci-.salcoxi e Rº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH72-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-.shaloalquila e Cri-6alcóxi e Rº é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- csalquila, Cishaloalquila e Ci.salcóxi e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Criealcóxi, e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, —Cishaloalquila e Crisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0073] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Cr-6alcóxi e Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7)a-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- salquila, Ca-shaloalquila, e Ca-salcóxi e Rº é -(CRºR?),-Y-(CRºR/)4-Rº e cada Rº e R é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-.ehaloalquila e Ciealcóxi e Rº é -(CRºR),Y-(CRºRI)-Rô, e cada Rº e Rº é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-ehaloalquila, e Ci.6alcóxi e Rº é -(CR6R/),-Y-(CRÓR7),-Rô, e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, C1-shaloalquila e C1-salcóxi e Rº é -(CRºR),-Y-(CRÓR/)a-Rº e Y é -N(R?)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-.shaloalquila e Ca6alcóxi e Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓRI)4-Rô, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R'º e Rºº é -NHSO2R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º%, Rºº é -NHSO3Rº,
e Rº*º é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(R)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caealquila, C1 shaloalquila e C1.6alcóxi e Rº é -CH>CH2OCH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, —Cishaloalgquila e Crisalcóxii e Rº é - CH2CH2OCH2C(0)OCH(CH3)OC(O0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, —Criealquila, —Cishaloalgquila e Crsalcóxiiv e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(Ró), Rº é -CH3 ou -CH>-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, — Cishaloalguila, e Crisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, “Cishaloalquila e Cresalcóiió e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(R”), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- csalquila, Ciehaloalquila, e Ca-6alcóxi, e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CHs3)>.
[0074] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R) e Rº é -(CRóR7),-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - NI(Rº)Rº), Rº é -CH3, e Rº é -(CRºR7),-C(O0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3, Rº é -(CRR/),-C(O)OH e v é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3, Rº é - (CR$R”),-C(O)OH e v é 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - N(R)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Ci-ehaloalquila e Cr.6alcóxi e Rº é -(CRR),-C(O)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila, e Ca-salcóxi, Rº é -(CRR?),-C(O)OH e v é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH>-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-6alquila, Ci-shaloalquila, e Ci-salcóxi, Rº é -(CRR/).-C(O)OH e vé 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CHa e Rê é -CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(Rº)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-ehaloalquila e Cr6alcóxi e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Ci-shaloalquila, e Cisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(RºNRº), Rº é -CH3 e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(R)(R*), Rº é -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ca6alquila, Ci-.shaloalquila, e C1-ealcóxi e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0075] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -(CR6R7)n-Rº.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R”º*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R** é Ci.alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o x Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o
% “ “oH
. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CHxCH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ORº? e R? é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR? e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH;3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR? e Rº é -
CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e R? é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)z.
[0076] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - (CRÓR7?),-Y-(CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CRºR?),-Y-(CRÓR)-Rô, e cada Rº e R? é, cada um, independentemente selecionado dentre H e C1-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, Rº é -(CRÓR7),-Y-(CRºR/),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, Rº é -(CRºR/),-Y- (CRºR7),-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -OR?, R? é -(CRºR),-Y-(CRÓRI),-R$ e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CR6R?),-Y-(CR$ÓR7)a-R8, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R*! e R?º é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rºº e R* é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2CH20CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* - OR? e R? é -CHCHAN(SO2CH3)CH2C(O0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CHCH2CH2xC(0)OCH(CH3)OC(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -ORº e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CH2XCH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0077] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - (CRºR?):-C3-6cicloalquil-R$. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR?, Rº é -(CRÓRº):-Ca-ecicloalquil-Rº e t é O. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CRºR7).-Ca-ecicloalquil-R8 e t é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR?3, Rº é -(CRºR):-C3. ecicloalquil-Rº e t é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -OR? e R? é -ciclopropil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e R? é -ciclobutil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -ciclopentil-C(0)OH.
[0078] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R*º e RU é -(CRURIS),-Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI))-Rºemé1.Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI)-Rºemé2.Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURIU)n-R e m é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI))-Rº e mé 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)JORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)OR?º e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-ealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R'º e Rºº é -NHSO2R”*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e Rº*º é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º,
R*º é -NHSO2R*! e Rº* é Ca.scicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R*3)-OC(O)R*! e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRºR*)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rºº é -CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - R** e Rºº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rºº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R*º e Rºº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -Rº e RYº é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -R*º e RÉ é -CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -RM e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - R** e RÉ é -CHXCH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rºº e Rº é -CH>CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R*º e Rºº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -Rº e Rº é - CH2CH>CH2CH>C(0)OC(CH3)3.
[0079] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - (CRÓR7?),-Y-(CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R", R*º é -(CRºR?),-Y-(CRÓR?)-Rô e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.salquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R!, RU é -(CRÓR7),-Y-(CRºR/),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R"º, Rºº é -(CRºR),-Y- (CRºR7),-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R”, R*º é -(CR6R?),-Y-(CRºR7).-R$ e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R!º, Rºº é -(CR6R?),-Y-(CR$ÓR7)a-R8, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JOR? e R é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rô é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2Rº, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rºº é -CH2CH20CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - Rº e Rº é -CHICHAN(SO2CH3)CH2C(0)JOH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R"*º e Rºº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -Rº e Rº é - CH2CH>CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rº é -CH>CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0080] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C=C- (CRºR”)-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C=C- (CR$R7)-Rº e Rº e R? são independentemente selecionados dentre H e Ci.ealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -C==C-(CRºR7)-Rº e Ré e R7 são, cada um, independentemente Ci1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C==C-(CRºR')-Rê e Rº e R? são -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)OR?º e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO,R?!, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e Rºº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRY2R3)-OC(O)Rºº e R** é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é
Pas o .
[0081] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 3.
[0082] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Ci.salquila, Cishaloalquila ou -ORY/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é independentemente selecionado dentre C1.6alquila, halogênio, -CN ou Ciehaloalquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalguila ou Caishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é Cisalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cieshaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
[0083] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1.salquila, Ci-.shaloalquila ou -ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ci-ehaloalquila, C1-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente halogênio ou C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente C1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[0084] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquilay Cishaloalquilay Ciealcóxi, Ca shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, C1-salcóxi, -OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cri-salquila, Ca-s6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ca-salquila, Ci-.shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Criehaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Cx salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente Ci.6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[0085] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla):
(Rn O CF; DSO Ono Por,
NO HN. es Fórmula (lla); em que: R* é Ca.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila ou Cr.9heteroarila, em que C3. ecicloalquila, Car9heterocicloalquila ou Croheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e C1a-salcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ca-6salquila, halogênio, - CN, Ci-.shaloalquila, -Ci-salquil(heterocicloalquila), -OR*/ e -C(O)NRRº; Rº é -(CRIRI)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRÓRI)I-R8, -Casalquil-C(O)JOH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(RP)-; cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou Rº e R?, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila; Rº é -C(0)ORº, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR?RP)-OC(O)R"!; Rê é -C(0)ORº?”, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRI2RB3)-OC(O)R!!; Rº é H ou Ci.alquila; Rº é Cisalquila; R*º é Ci.salquila ou -NHSO2Rº; R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2R?!; R** é Ci.salquila ou Ci-6alcoxi; R"? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.salquila; cada R” é independentemente selecionado dentre H, Ciealquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R$ e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº; cada R” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Cri-ehaloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; R** é Cisalquila ou C3a.«cicloalquila; Rº? é H, Cisalquila ou -SO2R*; R* é Ciealquila; mé1 2,3o0u4; né0o 1,20u3; pé2,3ou4;e qél,2o0u3; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz3 ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila ou C2-9heteroarila, em que Ca-ecicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou Cr.9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e Ci-6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C> aheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e
Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C2z aheteroarila — opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-sehaloalquila, e Ci6alcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3. ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou C2oheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cascicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> gheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cr.9heteroarila não substituída.
[0087] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRÓR)m- RE. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRÓR7)n-Rº e cada Ré e R? é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.ealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRóR')n-R8 e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)OR”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSOR?º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2Rº! e R** é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, Rº é -NHSO2Rº, e Rº é Csascicloalqguila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*L.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R!! e Rº é Ci.6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RE é -C(0)O-(CR2R3)-OC(O)R*º e R*º é Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0088] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRºR),-Y- (CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -(CRºR/),-Y- (CRºR7),-Rº e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRºR?),-Y- (CRºR7),-Rê e cada Rº e R/ é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº* é -(CRóR7),-Y-(CRÓR7).-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRóR7),-Y-(CRÓR/).-Rê e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -(CR6R?),-Y-(CR6R7)a-R8, Y é -N(R?)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é
1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JOR? e Rº é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R?*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*, Rºº é -NHSO2R?º* e R** é Ci.esalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Cisalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*º e RU é Ciealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH20CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CHN(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH>CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente — aceitável! do mesmo, em que Rº é - CH2CH>CH2C(0)OCH2O0C(0)OC(CH3);z. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CHxCH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2.
[0089] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Ca.salquil- C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0090] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C3. ecicloalquil-C(O0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C1. salquil-C3-ecicloalquil-C(0)OH.
[0091] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3.
[0092] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Ca.salquila, Ci-.shaloalquila ou -OR””. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Ci-salquila, halogênio, -CN ou Ciehaloalquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R?º é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ciealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.6ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CN.
[0093] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1.salquila, Ca-ehaloalquila ou —=ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Cr1-salquila, Ci-ehaloalquila, Ca-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-ehaloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Cieshaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-«shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Cx salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente Ci.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[0094] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciçealquilay Cishaloalquilay Ciçalcóxi, Cr shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ci.shaloalquila, C1-salcóxi,
-OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio ou C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente C1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[0095] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb): (R?)) O CF; O Ono Por,
NO On Fórmula (Ilb);
em que:
R* é Ca.cicloalquila, Ca.9heterocicloalquila ou Cr.9heteroarila, em que C3. ecicloalquila, Caroheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Ci-ehaloalquila e Ca-ealcoxi;
cada R? é independentemente selecionado dentre Ca.6alquila, halogênio, - CN, Ci-.6haloalquila, -Ci-salquil(heterocicloalquila), -OR*/ e -C(O)NR*R”;
R? é -(CRÓR?)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7)4-R$ ou -(CRóR”):-C3-scicloalquil-R8;
Y é -O- ou -N(RP)-;
cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou Rº e R/, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila;
Rº é -C(0)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRP2R*P)-OC(O)R*!;
Rº é H ou Cui.alquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R* é Ci.salquila ou Ci-6alcoxi;
R*? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.6alquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, Ca- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R*º e Rºº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada Rº” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Criehaloalquila, oxo, -CN e C3z.«cicloalquila;
R?º é Ci.ealquila ou C3.«cicloalquila;
Rº? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R* é Ciealquila; mé1 2,3ou4; né0o, 1,20u3; pé2,3ou4; qél/2ou3;e téoO, 1ou2; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2-sheteroarila, em que Cz-scicloalquila, C>- gheterocicloalquila ou Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Criealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> aheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz sheteroarila — opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3 ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2z-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2-
aheterocicloalquila ou Croheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (IIb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cascicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cr.9heteroarila não substituída.
[0097] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR?)n-R?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?, e Rº** é Cisalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?!, e R?º é C3.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!ºR3)-OC(O)R*! e R*! é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e R* é Ci.salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? o é x Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o
% Ss “oH
. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0098] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y- (CRºR?),-Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y- (CRºR7),-Rº e cada Rº e R? são, cada um, independentemente selecionados dentre H e Cr-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR7),-Y- (CRºR7),-Rê e cada Rº e R/ é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é -(CRÓR7),-Y-(CRÍR7),4-Rº e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y-(CRºR7)4-Rê e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y-(CRÓR/),-R?, Y é -N(R2)- e Rº é -SOR*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Illb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.6salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O)R*º, Rºº é -NHSOR?!, e R*º é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?!, e R?º é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e Rº! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)Rºº e R*º é Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2CH20CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CHaN(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH>CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Illb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente — aceitávelMá! do —mesmo, em que R é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3z. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0099] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR”):-C3. ecicloalquil-Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR7).-C3. ecicloalquil-Rº e t é O. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - (CRÓR”):-C3.6cicloalquil-Rº e t é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRóR?).-C3.ecicloalquil-Rº e t é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclopropil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclobutil-C((0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclopentil-C(0)OH.
[00100] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3.
[00101] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Cai-.salquila, Ci-shaloalquila ou -OR*/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é independentemente selecionado dentre C1.6alquila, halogênio, -CN ou Ci-.éhaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalguila ou Caishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Illb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cieshaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CN.
[00102] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-.salquila, Ca-.shaloalquila ou -ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila, Ci-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Ciehaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente halogênio ou Cri6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Ca1-.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Illb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[00103] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquilay Crishaloalquilay Ciealcóxiys Co shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1Ib), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cai.salquila, Ci.shaloalquila, Ca. salcóxi, -OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 3 e cada R? é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, Ca-salcoxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Cieshaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-«shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente Ci.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[00104] As modalidades adicionais fornecidas no presente documento incluem combinações de uma ou mais das modalidades particulares apresentadas acima.
Preparação dos Compostos
[00105] Os compostos usados nas reações descritas no presente documento são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânicas conhecidas, a partir de agentes químicos comercialmente disponíveis e/ou a partir de compostos descritos na literatura de química. “Produtos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e WuXi (Shanghai, China).
[00106] Os tratados e livros de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, 2º edição, Academic Press, Nova lorque, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2º edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocíclico Chemistry”, 2º edição, John Wiley & Sons, Nova lorque, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure”, 4º Edição, Wiley-Interscience, Nova lorque, 1992. Os tratados e livros de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda edição revisada e ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: À Guide to Functional Group Preparations” 2º Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: O- 471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4º Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871- 1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7º Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2º Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: O- 471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[00107] Os reagentes específicos e análogos também são identificados através dos índices de agentes químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que são disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, assim como através de bancos de dados online (a American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Os produtos químicos que são conhecidos mas que não estão comercialmente disponíveis em catálogos são opcionalmente preparados por locais de síntese de produto químico personalizada, em que muitos locais de suprimento de produto químico padrão (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos carbamatos de piperazina descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Formas adicionais dos Compostos Revelados no Presente Documento Isômeros
[00108] Ademais, em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), assim como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas descritas no presente documento. Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento têm um ou mais centros quirais, e cada centro existe na configuração de R ou configuração de S. Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas assim como misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos no presente documento, as misturas de enantiômeros e/ou diasteroisômeros, resultando de uma única etapa preparatória, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações descritas no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como enantiômeros opticamente puros por resolução cromatográfica quiral da mistura racêmica. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis são preferenciais (por exemplo, sais diastereomérico cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são preparados aproveitando essas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização.
Compostos Identificados
[00109] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em suas formas isotopicamente identificadas. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento incluem compostos isotopicamente identificados, que são idênticos àqueles mencionados no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que são incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, como ?H, 3H, BC, VC, SN, 80, PO, 3ºP, 3ºp, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos descritos no presente documento e os sais, ésteres, solvato, hidratos ou derivados dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente identificados, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos como ?H e *C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos titulados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, *C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos pesados, tais como deutério, isto é, ?H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente identificados, sal, éster, solvato, hidrato ou derivado dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, são preparados por qualquer método adequado.
[00110] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, porém sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00111] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[00112] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma dentre várias bases inorgânicas e orgânicas, e ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequado, e isolando o sal assim formado.
Solvatos
[00113] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos. A invenção fornece adicionalmente métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos como composições farmacêuticas.
[00114] Os solventes contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Apenas a título de exemplo, os hidratos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos incluindo, mas sem limitações, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Adicionalmente, os compostos fornecidos no presente documento existem em formas não solvatadas assim como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e dos métodos fornecidos no presente documento.
Pró-fármacos
[00115] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos para tratar doenças administrando-se tais pró-fármacos. A invenção fornece adicionalmente métodos para tratar doenças administrando-se tais pró- fármacos como composições farmacêuticas.
[00116] Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente unido através de uma amida ou éster ligado a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém sem limitação, os 20 aminoácidos de ocorrência natural e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil- histidina, norvalina, beta-alaninay, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucleico ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucleico é covalentemente unido a um composto da presente invenção.
[00117] Pró-fármacos — farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento também incluem, porém sem limitação, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-
aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato. Em algumas modalidades, os compostos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres são convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxila livres são derivados como amidas ou ésteres alquílicos. Em certos casos, todas essas porções químicas de pró-fármaco incorporam grupos incluindo, porém sem limitação, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.
[00118] Os pró-fármacos hidróxi incluem ésteres, como, embora sem limitações, ésteres de aciloxialquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietila), ésteres alcoxicarboniloxialquílicos, ésteres alquílicos, ésteres de arila, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato e ésteres contendo dissulfito; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, como esboçado em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[00119] Os pró-fármacos derivados de amina incluem, porém sem limitação, os seguintes grupos e combinações de grupos: o o o Ss Ss R Oo R O NR not Os? not st NR no?
H H H H H H H o Ss R RS RS R O “O “O NR nove Ns R no R NOS R H w H N R H H H RS RS R O RS R Oo R O os no aos, Os toR ass? sto?
H H H H H H assim como sulfonamidas e fosfonamidas.
[00120] Em certos casos, sítios em quaisquer porções de anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático reduz, minimiza ou elimina essa trajetória metabólica.
Composições Farmacêuticas
[00121] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) como descrito no presente documento é administrado como um agente químico puro. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente —fisiologicamente adequado (ou aceitávell ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21º Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[00122] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao receptor (isto é, o sujeito) da composição.
[00123] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00124] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00125] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00126] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (lla) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00127] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00128] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (lla) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (llb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00129] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (1lb) como descrito no presente documento é substancialmente puro, no sentido de que contém menos que cerca de 5% ou menos que cerca de 1% ou menos que cerca de 0,1%, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[00130] Essas composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), vaginal, oftálmica ou de aerossol.
[00131] As composições farmacêuticas exemplificativas são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou líquida, que inclui um ou mais de um composto divulgado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para tabletes, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. O composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição da doença.
[00132] Em algumas modalidades para preparar composições sólidas como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de tablete convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré- formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como tabletes, pílulas e cápsulas.
[00133] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, docusato sódico, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes de tamponamento. Em algumas modalidades, as composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga mole e dura com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de peso molecular alto e similares.
[00134] Em algumas modalidades, um tablete é produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, os tabletes comprimidos são preparados com o uso de um ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose sódica reticulada), ativo de superfície ou agente dispersante. Em algumas modalidades, os tabletes moldados são produzidos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura da composição em questão umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, tabletes e outras formas de dosagem sólidas, como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, são pontuados ou preparados com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos.
[00135] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos ou misturas dos mesmos, e pós. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente à composição em questão, em algumas modalidades, as formas de dosagem líquidas contêm diluentes inertes, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de bentzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[00136] EM algumas modalidades, as suspensões, adicionalmente à composição em questão, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[00137] Em algumas modalidades, as formulações para administração retal ou vaginal são apresentadas como supositórios, que são preparados misturando- se uma composição em questão com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e, portanto, fundirão na cavidade corporal e liberarão o agente ativo.
[00138] As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição em questão incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes conforme exigido.
[00139] Em algumas modalidades, as pomadas, pastas, cremes e géis contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[00140] Em algumas modalidades, pós e aspersões contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Em algumas modalidades, as aspersões contêm adicionalmente propelentes costumeiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[00141] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados como colírios para administração oftálmica.
[00142] As composições e os compostos divulgados no presente documento são alternativamente administrados por aerossol. Isto é realizado preparando-se um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarboneto) é usada. Em algumas modalidades, nebulizadores sônicos são usados devido ao fato de que os mesmos minimizam a exposição do agente a cisalhamento, o que resulta na degradação dos compostos contidos nas composições em questão. Ordinariamente, um aerosso| aquoso é produzido formulando-se uma solução ou suspensão aquosa de uma composição em questão juntamente com carreadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizantes variam com as exigências da composição em questão particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietilenoglicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[00143] As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem uma composição em questão com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que são reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes espessantes ou de suspensão.
[00144] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que são empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada é mantida, por exemplo, com o uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos
[00145] São também contempladas formulações farmacêuticas enterais incluindo um composto divulgado e um material entérico e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Materiais entéricos referem- se a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago e que são predominantemente solúveis nos fluidos intestinais em pHs específicos. O intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestino) entre o estômago e o intestino grosso e inclui o duodeno, jejuno e íleo. O pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do fleo distal é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis, por exemplo, até um pH de cerca de 5,0, de cerca de 5,2, de cerca de 5,4, de cerca de 5,6, de cerca de 5,8, de cerca de 6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6,6, de cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de 7,4, de cerca de 7,6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8,6, de cerca de 8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de cerca de 9,6, de cerca de 9,8 ou de cerca de 10,0. Os materiais entéricos exemplificativos incluem ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, acetato maleato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílio e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrílico,
copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES), copolímero de metiacrilato de etila-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamônio, resinas naturais, tais como zeína, goma-laca e copal colofônio, e diversos sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM3OD, Estacryl 30D, Coateric e Aquatoric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro.
[00146] A dose da composição compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) como descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), que é, estágio da doença, situação de saúde geral, idade e outros fatores.
[00147] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada à doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose apropriada e uma duração e frequência adequadas de administração serão determinadas por tais fatores conforme a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime de dose e tratamento apropriado fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes ou sobrevida global e/ou livre de doença mais longa ou uma diminuição na gravidade dos sintomas. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou testes clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[00148] As doses orais estão tipicamente na faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, uma a quatro vezes ou mais por dia.
Métodos
[00149] São revelados no presente documento métodos para modular a atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem expor a dita enzima a um composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, como um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. À capacidade de os compostos descritos no presente documento modularem ou inibirem MAGL é avaliada pelos procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Outro aspecto desta revelação fornece métodos para tratar uma doença associada à expressão ou atividade de MAGL em um paciente.
[00150] Também são revelados no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir em um paciente que precisa do mesmo, um distúrbio como um ou mais dentre dor aguda ou crônica e neuropatia. Os métodos revelados incluem administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento.
[00151] Em outra modalidade é um método para tratar dor em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor. Em outra modalidade, é um método para tratar dor neuropática em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor neuropática. Em outra modalidade, é um método para tratar dor inflamatória in a paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor inflamatória. Em outra modalidade, é um método para tratar a síndrome de dor regional complexo em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152] Em outra modalidade, é um método para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo de epilepsia/distúrbio convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável. Em outra modalidade é um método para tratar epilepsia/distúrbio convulsivo em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar esclerose múltipla em um paciente compreendendo que administra ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método para tratar neuromielite óptica (NMO) em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método para tratar síndrome de Tourette em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar doença de Alzheimer em um paciente compreendendo que administra ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (!), (la), (11), (lla) ou (Illb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (I!), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00153] Em outra modalidade, é um método para tratar dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises de dor vaso-oclusivas em doença celular foiceforme, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor funcional no peito, artrite reumatoide, osteoartrite ou dispepsia funcional em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il),
(lla) ou (llb) descrito no presente documento ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor aguda em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor inflamatória em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor de câncer em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor causada por neuropatia periférica em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor central em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar fibromialgia em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento,
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar enxaqueca em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar crises de dor vaso-oclusivas em doença celular foiceforme em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor funcional no peito em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar artrite reumatoide em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar osteoartrite em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula
(1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar dispepsia funcional em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00154] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento é um método para tratar Distúrbio de Tique Motor Persistente em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar Distúrbio de Tique Vocal Persistente em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00155] Em outra modalidade, é um método para reduzir a pressão ocular intraocular (IOP) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar glaucoma em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00156] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento é um método para tratar déficit de atenção e distúrbio de hiperatividade (ADHD) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00157] Em outra modalidade, é um método para tratar dermatite atópica em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00158] Em outra modalidade, é um método para tratar prurido em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00159] Em outra modalidade, é um método para tratar síndrome de Down em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para reduzir os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00161] Em outra modalidade, é um método para tratar distonia em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00162] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados à ALS em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00163] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a agitação no autismo em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] Em outra modalidade, é um método para tratar perturbação do sono ou disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a doença de Huntington em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (lIlb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00166] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para Doença de Parkinson em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00167] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para aprimorar o resultado funcional após derrame em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar lesão cerebral traumática em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar trigeminal neuralgia em uma paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar neuralgia glossofaringeal em uma paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] Em certas modalidades, um composto revelado utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, como um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb).
[00171] Os compostos divulgados são administrados a pacientes (animais e seres humanos) que precisam de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será entendido que a dose exigida para o uso em qualquer aplicação particular variará de paciente para paciente, não apenas com o composto ou composição particular selecionada, mas também com a via de administração, a natureza da afecção que é tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais sendo, então, seguidas pelo paciente e outros fatores, com a dosagem apropriada estando, ultimamente, à discrição do médico responsável. Para tratar as afecções e doenças clínicas notadas acima, um composto contemplado revelado no presente documento é administrado por via oral, subcutânea, tópica, parenteral, por aspersão de inalação ou por via retal em formulações de unidade de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeções intravenosas ou intramusculares ou técnicas de infusão.
[00172] São também contempladas no presente documento terapias de combinação, por exemplo, coadministrar um composto revelado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da coatuação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, porém sem limitação, a coatuação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada ao longo de um período de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia de combinação destina-se a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.
[00173] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, administrando-se ao sujeito uma única formulação ou composição (por exemplo, um tablete ou cápsula que tem uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações únicas (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via apropriada incluindo, porém sem limitação, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa ao mesmo tempo que os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[00174] A terapia de combinação também abrange a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Quando a terapia de combinação compreende, ainda, um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer tempo adequado contanto que um efeito benéfico da coatuação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento sem fármaco seja alcançada. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[00175] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será entendido que os componentes estão presentes no mesmo carreador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, tais como formas de dosagem oral convencionais, que são administrados simultânea ou sequencialmente.
[00176] Por exemplo, para o tratamento de dor contemplado, um composto revelado é coadministrado com outro produto terapêutico para dor, tal como um opioide, um modulador de receptor canabinoide (CB-1 ou CB-2), um inibidor de
COX-2, acetaminofeno e/ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. Os produtos terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados incluem morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanolanol.
[00177] Outros produtos terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant e/ou etoricoxib.
[00178] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas como ilustrativos das várias modalidades e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de modo algum.
EXEMPLOS Lista de abreviaturas
[00179] Conforme usado acima e por toda a descrição da invenção, as abreviações a seguir, a não ser que indicado de outro modo, devem ser entendidas como tendo os seguintes significados: ACNouMeCN acetonitrila Bn benzila BOC ou Boc carbamato de t-butila CDI 1,1'-carbonildi-imidazo! Cy ciclo-hexila DCE dicloroetano (CICH2CH2CI) DCM diclorometano (CH2Cl2) DIPEAOUDIEA di-isopropiletilamina DMAP 4-(N N-dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida
DMA N,N-dimetilacetamida DMSO dimetilsulfóxido equiv. equivalente(s) Et etila EtoH etanol EtOAc acetato de etila hexafluorofosfato de 3-óÓxido de
HATU 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LAH hidreto de lítio e alumínio Me metila MeOoOH metanol MS espectroscopia de massa NMM N-metilmorfolina RMN ressonância magnética nuclear PMB para-metoxibenzila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina |. Síntese Química
[00180] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Solventes anidros e copos secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximações e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de sílica a não ser que notado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (5) e as constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hertz. Para os espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência.
Exemplo 1: Ácido 2-(5-Cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2-metilpropanoico
AT OLO 10 CFs 3º 'toon Etapa 1: Preparação de 2-(5-cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t- butila . ” ec o outro
[00181] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-cloro-2- hidroxibenzaldeído (1,00 g, 6,41 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (2,85 g, 12,8 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (6,27 g, 19,2 mmol, 3,00 equiv) e DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 0,450 g (24% de rendimento) de 2-(5- cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo marrom. LCMS (ESI, m/2): 243 [M+H-t-Bu]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila e o CF, xd E e De LOTA, DOI 0” “cf,
[00182] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-cloro-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (384 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (434 mg, 1,55 mmol, 1,20 equiv), TEA (391 mg, 3,87 mmol, 3,00 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (820 mg, 3,87 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 300 mg (41% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2- metilpropanoico O CF; o CF o roer, He! e roer, VS aa DO oore o oo
[00183] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (300 mg, 0,534 mmol, 1,00 equiv), HCl concentrado (5 mL) e 1,4-dioxano (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (5 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 69,1 mg (26% de rendimento) de ácido 2-(5-cloro-2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) & 7,10 - 7,01 (m, 3H), 5,77 - 5,68 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 4H), 1,72 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]*, Exemplo 2: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico dt.
O tcoon Etapa 1: Preparação de 2-(2-formil-6-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoato de metila Naa od oH H 120"C, se um dia para Et OOMe
[00184] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-3- (trifluorometil)benzaldeído (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2- metilpropanoato de metila (1,89 g, 10,5 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (5,14 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv) e DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 120 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 0,650 g (43% de rendimento) de 2-(2- formil-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de metila como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 61110,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-3- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila .Boc o H OAc)a oo TA mia DS
[00185] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(2-formil-6- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de metila (250 mg, 0,860 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t-butila (192 mg, 1,03 mmol, 1,20 equiv), e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (548 mg, 2,58 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 310 mg (78% de rendimento) de 4-(2-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-3-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-
il)]Metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico ADSL" LIOH, HO, THF. ef INST Tt, de um dia para ih e sm
[00186] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-metoxi-2- metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-3-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (340 mg, 0,740 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de lítio (267 mg, 11,1 mmol, 15,0 equiv), água (5 mL) e THF (5 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado a 5 com HCl (1 mol/I). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), seca com Na7SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 300 mg (91% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-metil-2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)fenoxi)propanoico pn DO NH O 1 3h O CooH CooH
[00187] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (300 mg, 0,673 mmol, 1,00 equiv), HCl concentrado (2 mL) e 1,4-dioxano (8 mL). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 233 mg (quantitativo) de ácido 2-metil- 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-6-(trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 347 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico CF; x A se IL" Ho""CFs Fans O th o outro tooH
[00188] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (226 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv), trifosgênio (140 mg, 0,470 mmol, 0,70 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a 0ºC antes da adição em gotas de DIPEA (260 mg, 2,02 mmol, 3,00 equiv). Após a agitação da mistura de reação por 1 h à temperatura ambiente, ácido 2-metil-2-(2-(piperazin- 1-ilmetil)-6-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (233 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Naz2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (250 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 146,1 mg (40% de rendimento) de ácido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)-6- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 687,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 6H), 2,55 - 2,51 (m, 4H), 1,56 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2): 541 [M+H]*.
Exemplo 3: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico
AT "OLO 10 CF; 2 toon Etapa 1: Preparação de 2-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila
FC A: = “ De oS2C DI MH “escuna nara ita
[00189] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-4- (trifluorometil)benzaldeído (0,200 g, 1,05 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2- metilpropanoato de terc-butila (0,466 g, 2,09 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (1,03 g, 3,16 mmol, 3,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO,s anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado para proporcionar 0,150 g (52% de rendimento) de ácido 2-(2- formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 333 [M+H]".
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)- 4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
O CF ne ota, PR ada, rr AOS, DO oca E Naa o outro
[00190] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-formil-5-
(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (202 mg, 0,720 mmol, 1,20 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (511 mg, 2,41 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na>2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 300 mg (84% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4- trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico o CF o CF; C | Oo TFA, DCM P Oo er XX? o outro Do CootBu CcooH
[00191] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,335 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em solução saturada de NaHCO;3 (10 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 60,9 mg (34% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300MHz, Metanol-ds)E5 7,54 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 6,18 - 6,10 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 4H), 2,71 (s, 4H), 1,60 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]"*.
Exemplo 4: Ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico Ds OA Oo o er, o toco Etapa 1: Preparação de 2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila
[00192] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoato de metila (0,626 g, 4,74 mmol, 1,00 equiv), TEA (1,44 g, 14,2 mmol, 3,00 equiv), cloreto de metanossulfonila (0,810 g, 7,11 mmol, 1,50 equiv) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Naz2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 1,28 g&g (bruto) de 2,2-dimetil-3- ((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 211 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoato de metila
F3C F3C meo NS De o OoMe Q ao E ae umeiaara . o outro Veooc
[00193] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-4- (trifluorometil)benzaldeído (0,300 g, 1,58 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetil-3- ((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila (0,995 g, 4,73 mmol, 3,00 equiv), carbonato de césio (2,06 g, 6,32 mmol, 4,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (83% de rendimento) de 3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]”*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-0xopropoxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila F3C SEO F3C nº Bo Qu O" “AO ? NaBH(OAC)s, DCM P ... ida e para as
[00194] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-(2-formil-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila (0,400 g, 1,31 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,367 g, 1,97 mmol, 1,50 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (1,11 g, 5,24 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 150 mg (24% de rendimento) de 4-(2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 475 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 3-(2-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)]Metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico Fe -Boc F5e -Boc Ff oe Mecoc Hooc
[00195] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-(3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t butila (120 mg, 0,253 mmol, 1,00 equiv), metanol (5 mL), água (1 mL), e KOH (284 mg, 5,06 mmol, 20,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (3 mL). O valor de pH da solução foi ajustado a 6 com HCl (1 M). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 mL), seca com Na7zSO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 60,0 mg (52% de rendimento) de ácido 3-(2-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoic como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico F3C Bos F.C. AH 1, 2h O tooc A cock
[00196] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 3-(2-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico (60,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (5 mL) e HCI concentrado (1 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 70,0 mg (bruto) de ácido 2,2-dimetil-3-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*.
Etapa 6: Preparação de ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico ne O CF; 3 OO" Se "O Oro er, HO” “CF; NA) ã “trifosgênio, DIPEA, DOM” O F f rca ooo
[00197] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (34,7 mg, 0,117 mmol, 0,70 equiv.), DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a O ºC e 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (56,1 mg, 0,334 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (108 mg, 0,835 mmol, 5,00 equiv) foram adicionados a O ºC. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de ácido 2,2-dimetil-3-(2- (piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (60,0 mg, 0,167 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO;3 (20 mL). À solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 13,7 mg (15% de rendimento)
de ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)]Metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300MHz, Metanol-da)EI5 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,24 - 7,05 (m, 2H), 6,16 - 6,08 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 4H), 2,55 (s, 4H), 1,32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]*.
Exemplo 5: Ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico CF ra s AO a Etapa 1: Preparação de 4-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila -Boc CF, ELO CF3 nã O, Fica O (O 80 “C, de um dia para o outro
[00198] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-bromo-5- (trifluorometil)fenol (400 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv), acetato de paládio (18,6 mg, 0,0830 mmol, 0,05 equiv), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (79,2 mg, 0,166 mmol, 0,10 equiv), carbonato de césio (1,62 g, 4,98 mmol, 3,00 equiv), (4-[(terc-butoxi)carbonil]piperazin-1-ilmetil)trifluoroboranueto — de potássio (765 mg, 2,50 mmol, 1,50 equiv), dioxano (10 mL) e água (2 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 “Ce bruscamente arrefecida com água (10 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 580 mg (97% de rendimento) de 4-(3-hidroxi-5- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-0xopropoxi)-5- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila CF; U A Bos MS oe o LOL Fat, 3) o outro CooMe
[00199] Um frasco de fundo redondo foi carregado com t-butil 4-(3-hidroxi- 5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,556 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila (Exemplo 4, Etapa 1; 351 mg, 1,67 mmol, 3,00 equiv), carbonato de césio (725 mg, 2,23 mmol, 4,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 250 mg (95% de rendimento) de 4-(3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de ácido 3-(3-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)]Metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico fi fe
[00200] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(3-(3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t butila (474 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de potássio (560 mg, 9,98 mmol, 10,00 equiv), MeOH (10 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h a 60 ºC. O valor de pH da solução foi ajustado a 6 com HCI (1M). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 200 mg (43% de rendimento) de ácido 3-(3-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)]metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido. LCMS (ESI, m/2z): 461 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico CF; CF, -Boc OL Hg, OL" No e
[00201] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 3-(3-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico (200 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), dioxano (10 mL) e HCl concentrado (2 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 260 mg (bruto) de ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-
dimetilpropanoico CF; CF; o CF O ONH he A roer, õ NA) HO” “CF; o NA) nr frota CooH o outro CooH
[00202] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (90,6 mg, 0,305 mmol, 0,70 equiv.) e DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a 0 ºC antes da adição de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (146 mg, 0,872 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (224 mg, 1,74 mmol, 4,00 equiv). A mistura foi agitada por 2h à temperatura ambiente antes de adicionar ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1- ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (157 mg, 0,436 mmol, 1,00 equiv). À reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO;3 (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO;, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 48,71 mg (20% de rendimento) de ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, MeOH-d,)S 7,23 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,17 - 6,08 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,49 (s, 4H), 1,32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 555 [M+H]".
Exemplo 6: 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1-oxopropan-2- il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila
IE F3C. cFs USAA: x o NH Ds Etapa 1: Preparação de 4-(2-((1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2ila O CF; o CF, Ee À F5C AA by ON O “CF; —(COCl), ON o" “cF OO DCM nO DP 1 3h X cooH o
[00203] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (Exemplo 3, Etapas 1 a 3; 200 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv) e DCM (10 mL). O dicloreto de oxalila (140 mg, 1,11 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a O ºC, e a solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 206 mg (bruta) de 4-(2-((1-cloro-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila O CF; O Ch F;C roer, F3C ao er " ” no) Tio À x o LIHMDS, THF + ft deumdiapara — O NH É” o outro São
[00204] UM frasco de fundo redondo foi carregado com ciclopropanossulfonamida (130 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv) e THF (8 mL) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a - 78 ºC e bis(trimetilsilil)>amida de lítio (1,5 mL, 1,43 mmol, 4,00 equiv, 1 M em THF) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada para 30 min a - 78 ºC antes da adição em gotas de 4-(2-((1-cloro-2-metil- 1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,358 mmol, 1,00 equiv) 10 min a - 78”ºC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com solução de NHaCI saturada (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 62,6 mg (27% de rendimento) de 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 56 7,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 6H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,54 - 2,53 (m, 4H), 1,73 (s, 6H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). LCMS (ESI, m/2): 644 [M+H]*.
Exemplo 7: Ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico
IA
DE toon Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila
Br Er. Br. o Or E Sr o n HH K2CO3, DMA Es 60 “C, de um dia para OOt-Bu o outro
[00205] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (6,00 g, 29,9 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (20,0 g, 89,6 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol, 4,00 equiv) e DMA (150 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (80 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,80 g (96% de rendimento) de 2- (5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/2z): 343 [M+H]"*. Etapa 2: Preparação de 2-(5-ciclopropil-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila
OH A E O, o oH o PFdipphada, KRaCOs" O É rd eiodsto HO E H CootBu 80 “C,de um dia para tooteu o outro
[00206] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-bromo-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (500 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv), ácido — ciclopropilborônico — (163 mg, 1,90 mmol, 1,30 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (169 mg, 0,146 mmol, 0,10 equiv), K2CO3 (403 mg, 2,92 mmol, 2,00 equiv), 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 “ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 259 mg (58% de rendimento) de 2-(5-ciclopropil-2-formilfenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- ciclopropilbenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila O CF Oo CF
OP AS QUA o H O NABHIDACAL DOE — Mau O o
[00207] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-ciclopropil-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (259 mg, 0,852 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (286 mg, 1,02 mmol, 1,20 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (542 mg, 2,56 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (83% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4-ciclopropilbenzil)piperazina- 1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-
hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico o CF3 o CF3 No er, TFA, DCM Rael Ao S nO n ce umea para S A sita > pe
[00208] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-ciclopropilbenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,352 mmol, 1,00 equiv), TFA (5 mL) e DCM (8 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), e o valor de pH da solução foi ajustado a 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 15 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na>SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 71,3 mg (40% de rendimento) de ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 6 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,26 - 6,19 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,29 - 3,18 (m, 4H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,02 - 0,98 (m, 2H), 0,71 - 0,67 (m, 2H). LCMS (ESI, m/2z): 513 [M+H]*.
Exemplo 8: Ácido 2-(5-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2- metilpropanoico
2 E NOT VCE;
TOLO Xº CooH Etapa 1: Preparação de 4-(4-bromo-2-hidroxibenzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila Br poa Br. -Boc NaBH(OAchk, DCE OH H Ht, de um dia para OH o outro
[00209] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (5 g, 25,0 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t- butila (4,65 g, 25,0 mmol, 1,00 equiv) e DCE (50 mL). A mistura de reação foi agitada para 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro- hidrato de sódio (10,6 g, 50,0 mmol, 2,00 equiv.) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes de arrefecimento brusco com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 8,10 g (88% de rendimento) de 4-(4-bromo-2-hidroxibenzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila como um sólido branco. LCMS (ESI, m/2z): 371 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Br. no * Br. gre DAS 52, DO TBDMSCI, DMF OH Mt, de um dia para OÓTBS o outro
[00210] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(4-bromo-2- hidroxibenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (8,10 g, 21,9 mmol, 1,00 equiv),
TBDMSCI (4,93 g, 32,8 mmol, 1,50 equiv), 1H-imidazol (2,98 g, 43,8 mmol, 2,00 equiv) e DMF (50 mL) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com água (30 mL). A solução resultante foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,00 g (85% de rendimento) de 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((t-butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O = TOLO oTBS
[00211] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (3,50 g, 7,23 mmol, 1,00 equiv), oxetan-3-ona (520 mg, 7,23 mmol, 1 equiv) e THF seco (100 mL). Lítio de n-butila (2,5 M, 3,47 mL, 8,68 mmol, 1,20 equiv.) foi adicionada a - 78ºCe uma mistura de reação foi agitada para 2h em - 78 ºC antes de arrefecer bruscamente com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 1,90 g (55% de rendimento) de 4-(2-((t-butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 479 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-hidroxi-4-(3-hidroxioxetan-3-
il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Pp. o nº TBAFTHF, .Boc
OTBS OH
[00212] UM frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((t- butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila (1,1 g, 2,30 mmol, 1,00 equiv), TBAF (1 M, 6,9 mL, 6,9 mmol, 3,00 equiv) e THF (20 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente antes do arrefecimento brusco com água (30 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 800 mg (90% de rendimento) de 4-(2-hidroxi-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila o OL poços aorta “O ont o NR K2COs, DMA — NA 60 *C, de um dia para » eauta ita
[00213] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-hidroxi-4-(3- hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (800 mg, 2,20 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (968 mg, 4,40 mmol, 2,00 equiv), K2CO3 (911 mg, 6,60 mmol, 3,00 equiv) e DMA (20 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC e resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 550 mg (55% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 507 [M+H]*.
Etapa 6: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila : -Boc S oc x 3º CcootBu cootsu
[00214] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (550 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv.), DAST (1,5 mL) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes do arrefecimento brusco com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 800 mg (90% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]”*.
Etapa 7: Preparação de ácido 2-(5-(3-fluorooxetan-3-il)-2-(piperazin-1- ilmetil)fenoxi)-2-metilpropanoico
Pp o nBo Oo ore oo
[00215] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (400 mg, 0,78 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (50 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de Na2CO3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,300 g (90% de rendimento) de ácido 2-(5-(3-fluorooxetan-3-il)-2-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 353 [M+H]*.
Etapa 8: Preparação de ácido 2-(5-(3-fluoro-oxetan-3-il)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico Oy cr O O CF “o (NH Ho" ee, To Ono er, NA EEE O no) E DIPEA, DCM yV,
[00216] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(5-(3-fluoro- oxetan-3-il)-2-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)-2-metilpropanoico (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv), trifosgênio (34 mg, 0,11 mmol, 0,40 equiv), DIPEA (144 mg, 1,12 mmol, 4,00 equiv) e DCM (10 mL). The solução resultante foi agitada durante 1,5 h a O ºC e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), seguido por adição de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-01 (94 mg, 0,56 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (144 mg, 1,12 mmol, 4,00 equiv). À mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (120 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4,5 mg (2,8% de rendimento) de ácido 2-(5-(3-fluoro-oxetan- 3-i1)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 7,46 - 7,44 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 2H), 4,94 - 4,87 (m, 2H), 4,07 - 4,01 (s, 2H), 3,87 - 3,76 (s, 4H), 3,11 - 2,96 (s, 4H), 1,66 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 547 [M+H]*.
Exemplo 9: Ácido 2-(3-Ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico fe & =
ABS Etapa 1: Preparação de 2-(3-bromo-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila Br nota : Br O Sos DA entao H para o outro H
[00217] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-bromo-5- hidroxibenzaldeído (4,00 g, 20,0 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (13,3 g, 60,0 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (11,0 g, 80,0 mmol, 4,00 equiv) e DMA (40 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (50 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO,. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 6,50 g (95% de rendimento) de 2- (3-bromo-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 2-(3-ciano-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t- butila & Zn(CN)> ou Pd(PPha)., DMF +. 12 "se umda imo Ás
H H
[00218] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(3-bromo-5- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (342 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), cianeto de zinco (176 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (116 mg, 0,100 mmol, 0,10 equiv) e DMF (10 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 120 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 170 mg (59% de rendimento) de 2-(3-ciano-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 290 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(3-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5- cianobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o CF à roer, ou Í = HAN PONTO CF, ici Ao — NaBH(OAC)s, DOM ico AOL
A
[00219] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(3-ciano-5- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (145 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv),
piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (168 mg, 0,600 mmol, 1,20 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (424 mg, 2,00 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 40 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SOa, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 130 mg (47% de rendimento) de 4-(3- ((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5-cianobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 554 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico CN o CF; CN O CF; dE OE tBuOOCc" "O para o outro HOOC DO
[00220] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(3-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5-cianobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (130 mg, 0,230 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na>2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (250 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 57,7 mg (49%
de rendimento) de ácido 2-(3-ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um óleo incolor. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 517,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,18 - 6,12 (m, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 6H), 2,51 (s, 4H), 1,60 (s, 6H). LCMS (ES, m/2): 498 [M+H]*.
Exemplo 10: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico JN O CF; SG Ono et no 2º CcooH Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila Br Br Br. Ty F% Dr o o OH H K2CO3, DMA x K 60 “C,de um dia para Coot-Bu o outro
[00221] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (6,00 g, 29,9 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (20,0 g, 89,6 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol, 4,00 equiv) e DMA (150 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (80 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,80 g (96% de rendimento) de 2- (5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/2z): 343 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 2-(2-formil-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila Br E a EX Te DS H o E . d à botes rara oora o outro
[00222] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-bromo-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (500 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv), 2- (tributilstanil)-1,3-0xazo]l (628 mg, 1,75 mmol, 1,20 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (169 mg, 0,146 mmol, 0,10 equiv) e tolueno (10 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 340 mg (70% de rendimento) de 2-(2-formil-5-(oxazol-2- il)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 332 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)- 4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila FN : N o CF “o A a, Oro er º nm : NA) o H ha O sas “Mt eeumdaçer DA
[00223] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(2-formil-5-
(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo (340 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila (345 mg, 1,23 mmol, 1,20 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (655 mg, 3,09 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (65% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 596 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico qN o CF3 N o CF AO TS mam AT o õ Era o ti bu
[00224] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato — de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (150 mg, 0,252 mmol, 1,00 equiv), TFA (5 mL) e DCM (5 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), e o valor de pH da solução foi ajustado a 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 72,8 mg (54% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 6 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 2,98 (s, 4H), 1,71 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 540 [M+H]*.
Exemplo 11: Ácido 2-(2-Fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)acético e Mo o, CÊ esa. Etapa 1: Preparação de 2-(2-fluoro-6-formilfenoxi)acetato de t-butila E Br com r Fá Li H
[00225] A uma solução de 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 7,14 mmol, 1,00 equiv) e 2-bromoacetato de t-butila (1,39 g, 7,14 mmol, 1,00 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO;3 (2,00 g, 14,2 mmol, 2,00 equiv) em porções. À mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 2 horas antes da diluição com EtOAc (100 mL) e lavagem com H2O (3 x 20 mL). O fase orgânica foi seca com Na2SO2,, anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 2-(2-fluoro-6- formilfenoxi)acetato de t-butila (1,768, 96%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 7,29 (s, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 4H), 2,75 - 2,70 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2: Preparação de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila
NaBH(OAc)s, DCE H o o Dé
[00226] A uma solução de 2-(2-fluoro-6-formilfenoxi)acetato de t-butila (1,00 g, 3,93 mmol, 1,00 equiv) e piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,732 mg, 3,93 mmol, 1,00 equiv) em DCE (20 mL) foi adicionado boro-hidrato de triacetóxi de sódio (1,25 g, 5,90 mmol, 1,50 equiv). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água (3 x 20 mL), seca em Na>2SO, anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de flash reversa para proporcionar 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (1,27 g, 76 %) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 425 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 2-(2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila r QE Tea, DEM go eosa
[00227] A uma solução de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (1,27 g, 2,99 mmol, 1,00 equiv) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi neutralizada com solução de Na2CO;3 a um pH de 7 a 8, diluída com DCM (100 mL), lavada com água (3 x 20 mL), seca em Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 2-(2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila (0,92 g, 62%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila x gasta | : posta CF; CÊ On 1) trifosgênio De A, peu. É roer, NO) 2) DBU, THF, r1 h no)
[00228] A uma solução de trifosgênio (95,1 mg, 0,32 mmol, 0,40 equiv) e 2- (2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila (260 mg, 0,80 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL) foi adicionado DIPEA (310 mg, 2,40 mmol, 3,00 equiv) a O ºC. A mistura de reação foi agitada por 2 horas seguido por adição de um solução de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (134 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv) e DBU (486 mg, 3,20 mmol, 4,00 equiv) em THF (2 mL) em 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes de ser diluída com DCM (50 mL), lavada com água (3 x 10 mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0xoetoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (360 mg, 86%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]"*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)acético CO2t-Bu co
[00229] 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0xoetoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ila (170 mg, 0,330 mmol, 1,00 equiv) foi combinado com TFA (8 mL) em um frasco de fundo redondo, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para proporcionar ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)]Metil)fenoxi)acético (75,4 mg, 49%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,27 - 6,21 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,76 - 4,00 (m, 4H), 3,32 - 3,15 (m, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]"*.
Exemplo 12: 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1-0xopropan-2- il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila
A FsC.
QO x o o Do Do
NV Etapa 1: Preparação de 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila oO CF O CF se roer, a roer, A OO 1) NaOH, IPA x o li)carbonato de 1-cioroetil de etila, O o A KI, MeCN, DIPEA,EtoAc À, o 0% voH À oÊ o L.
[00230] Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (1,0 g, 1,85 mmol, como preparado no Exemplo 3) foi dissolvido em IPA (25 mL) e aquecido a 60 ºC. O hidróxido de sódio aquoso (2,65M, 1,85 mmol, 0,698 mL) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada por 0,5 h e, então, gradativamente resfriada a 40 ºC, produzindo uma mistura turva. A mistura agitada a 40 ºC por 1 h e a água (0,7 mL) foi adicionada em porções. A suspensão foi agitada a 40 ºC por 16 h e, então, resfriada à temperatura ambiente e agitada 24 h à temperatura ambiente. O sólido foi isolado por filtração a vácuo para proporcionar 578 mg (56%) 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)Jfenoxi)-2-metilpropanoato de sódio como um sólido branco. Separadamente, uma mistura de carbonato de 1-cloroetil de etila (12 mg, 0,08 mmol, 1,1 equiv) e KI (25 mg, 0,14 mmol, 2,0 equiv) em MeCN (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da adição de uma mistura de 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de sódio (40 mg, 0,07 mmol, 1,0 equiv) e DIPEA (19 mg, 0,14 mmol, 2,0 equiv) em EtOAc (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC. À reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (13 mg, 26%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 6 7,66 — 7,51 (m, 1H), 7,46 — 7,31 (m, 1H), 7,28 — 7,24 (m, 1H), 7,02 — 6,95 (m, 1H), 6,87 — 6,79 (m, 1H), 5,81 — 5,69 (m, 1H), 4,33 -4,15 (m, 2H), 3,82 — 3,52 (m, 5H), 2,77 — 2,42 (m, 4H), 1,79 — 1,64 (m, 6H), 1,55—- 1,45 (m, 3H), 1,36 — 1,26 (m, 3H). LCMS (ESI, m/2z): 657 [M+H]*.
Exemplo 13: 4-(2-((1-(1-(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1-0xopropan-2-il)oxi)- 4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila [ "OO 0 CF; o &. . Etapa 1: Preparação de isoburirato de 1-cloroetila
[00231] Uma mistura de cloreto de isobutirila (5,0 g, 0,05 mol, 1,0 equiv), ZnCl7 (12,8 g, 0,10 mol, 2,0 equiv) e acetaldeído (2,1 g, 0,10 mol, 1,0 equiv) em DCM (20 mL) foi agitada durante a noite a O ºC. A reação foi arrefecida bruscamente com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO, anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (6,0 g, 85%) de isoburirato de 1-cloroetila como um óleo marrom.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(1-(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o CF o e "O roer, ne Prado rer, isobutirato de 1-cloroetila X Çf e. OI KI, MeCN, DIPEA, EtOAc, 60 ºC x Ó oÊ o As Na fo
A
[00232] Uma mistura de isoburirato de 1-cloroetila (200 mg, 1,33 mmol, 1,10 equiv) e KI (443 mg, 2,66 mmol, 2,0 equiv) em MeCN (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da adição de uma mistura de 2- (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de sódio (100 mg, 0,19 mol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 12) e DIPEA (48 mg, 0,37 mmol, 2,00 equiv) em EtOAc (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4-(2-((1-(1-
(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila (42,6 mg, 35%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) & 7,59 — 7,48 (m, 1H), 7,36 — 7,24 (m, 1H), 6,95 — 6,82 (m, 2H), 5,83 — 5,69 (m, 1H), 3,85 — 3,39 (m, 6H), 2,66 — 2,38 (m, 5H), 1,77 — 1,59 (m, 6H), 1,49 — 1,41 (m, 3H), 1,18 — 1,08 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 655 [M+H]"*.
Exemplos 14 a 51: Os Exemplos 14 a 51 foram preparados por procedimentos similares conforme descrito no Exemplos 1 a 13. NMR (RMN de *H, 300
MS Ex Nome Estrutura MHz ou 400 MHz, [M+H]* Clorofórmio-d) Ácido 2-(2-Fluoro- (Metanol-d4) 5 7,01 (d, 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- =7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, hexafluoropropan- a >. AUT E 7,4 Hz, 1H), 6,19 - 14 F O 6,13 (m, 1H), 3,81 (s) 505 il)oxi)carbonil)piper XX no 2H), 3,68 (s, 4H), 2,74 azin-1-il)]metil)-3- (s, 4H), 2,26 (s, 3H), metilfenoxi)-2- 1,52 (s, 6H) metilpropanoico Ácido 2-(2-Fluoro- 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- I6 7,19 - 7,15 (m, 1H), hexafluoropropan- o ec [713 - 7,04 (m, 1H), Ono er 2- DO * l699 - 6,96 (m, 1H), F 491 iNoxicarbonil)piper| 3) 5,77 - 5,68 (m, 1H), o azin-1- no B,74 (s, 6H), 2,60 (s, il)]Mmetil)metilfenoxi 4H), 1,63 (s, 6H). )-2-
pes O lÁcido 2-(2-Cloro-6- (Metanol-d4) 5 7,51 - ((4-(((1,1,1,3,3,3- 7,47 (m, 1H), 7,27 - hexafluoropropan- o cr A LS 17,24(m,1H),7,14 (t,J= 2- (ONT o CF, 16 AAA 7,8 Hz, 1H), 6,22 - 6,14 507 il)oxi)carbonil)piper| x Horto (m, 1H), 4,00 (s, 2H), azin-1- 3,77 (s, 4H), 2,89 (t, J| = il)]Mmetil)fenoxi)-2- 15,1 Hz, 4H), 1,60 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-cloro-6- ((4-(((1,1,1,3,3,3- 16 7,04 - 6,95 (m, 2H), hexafluoropropan- o Cc AX 576 - 5,68 (m, 1H), 2- ON 0 CF; 7 ANO B69 - 3,66 (m, 6H)) 521 il)oxi)carbonil)piper x voo 2,53 (s, 4H), 2,40 (s, azin-1-il)]metil)-3- 3H), 1,68 (s, 6H) metilfenoxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- ((Metanol-d4) 5 7,02 (d, (((1,1,1,3,3,3- =7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, Hexafluoropropan- o CF À 1º 1H), 6,83 (d,J=7,5 Hz, 2- ON 0 VCF. 18 DUO 1H), 5,77 -5,68 (m, 1H), 487 il)oxi)carbonil)piper x ss B,71 (s, 2H), 3,64 (s) azin-1-il)]metil)-5- 4H), 2,64 (s, 4H), 2,33 metilfenoxi)-2- (s, 3H), 1,70 (s, 6H) metilpropanoico
Ácido 2-(5-Fluoro- 12-((4-(((1,1,1,3,3,3- I6 7,14 - 7,09 (m, 1H), hexafluoropropan- 6,87 - 6,83 (m, 1H), o CF; 2- aU 6,78 - 6,72 (m, 1H), 19 lil)oxi)carbonil)piper O 5,77 - 5,87 (m, 1H)) 491 o azin-1- X B,70 (s, 4H), 3,63 (s, il)]Mmetil)metilfenoxi 2H), 2,62 (s, 4H), 1,72 )-2- (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3- IS 7,35 - 7,29 (m, 1H), Hexafluoropropan- o Cc 17,19 - 7,16 (m, 1H), AA,
2- O 0 eF: 17,08 - 7,00 (m, 2H), 473 il)oxi)carbonil)piper x 5,77 - 5,68 (m, 1H), azin-1- não B,73 (s, 6H), 2,70 (s,
il)]metil)fenoxi)-2- 4H), 1,70 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3- 6 7,25 - 7,22 (m, 1H), Hexafluoropropan- g s 17,07 - 6,98 (m, 2H), 2- O 0 CFi5,77 - 5,69 (m, 1H), 21 487 il)oxi)carbonil)piper| x 3,72 (s, 6H), 2,58 - 2,54] azin-1-il)]metil)-6- [69 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), metilfenoxi)-2- 1,58 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(2,3- Difluoro-6-((4- 71,1,3,3,37 239 - Oy m, 7 (((1,1,1,3,3,3 16 6,99 - 6,86 (m, 2H) hexafluoropropan- | -. x E 5,77 - 5,69 (m, 1H), ON 0 “CF; 22 |- F SO B,70 - 3,65 (m, 6H)) 509 o iNoxicarboninpiper X. 2,55 (s, 4H), 1,65 (s, azin-1- 6H). il)]Mmetil)fenoxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(3- " PT (Metanol-d4) & 6,73 - ciclopropil-5-((4- 11,13,33 6,72 (m, 2H), 6,54 (s, O 1H), 6,20-6,14 (m, 1H), hexafluoropropan- 2 B61 (s, 6H), 2,62 (s, 23 p- “x Cs ) | ) 513 nov 4H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), il)oxi)carbonil)piper| —º 1,56 (s, 6H), 0,98 - 0,94 azin-1- (m, 2H), 0,66 - 0,65 (m, il)]|Metil)fenoxi)-2- 2H) metilpropanoico lÁcido 2-(4- ic! 2-1 (Metanol-d4) 5 7,11 - ciclopropil-2-((4- 11,1,3,3,3 17,10 (m, 2H), 7,06 (s, hexafluoropropan- E 2H), 6,27 - 6,21 (m, 1H), FONT o Mersi4,19 (s, 2H), 3,89 (s, 24 b- no 513 o 4H), 3,23 (s, 4H), 1,91 - il)oxi)carbonil)piper o HO 1,86 (m, 1H), 1,67 (s, azin-1- 6H), 0,98 - 0,93 (m, 2H), il)]Mmetil)fenoxi)-2- ( ) 10,67 - 0,66 (m, 2H metilpropanoico
(Metanol-d4) 5 7,17 (s, lÁcido 2-(3-(3- 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 Fluoro-oxetan-3-il)- (s, 1H),6,19 - 6,12 (m, 5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 1H), 5,07 - 5,05 (d, J = hexafluoropropan- o 8,0 Hz, 1H), 5,02 - 5,00 F O CF; b- LA (d, J=8,4 Hz, 1H),4,93-| 547 o il)oxi)carbonil)piper] “* 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), azin-1- 4,87 - 4,86 (d, J = 6,8 il)]metil)fenoxi)-2- Hz, 1H), 3,62 (s, 6H), metilpropanoico 12,54 (s, 4H), 1,60 (s, 6 H) lÁcido 2-(5-Ciano-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 7,57 - hexafluoropropan- q ss 17,55 (m, 1H), 7,42 - NC.
2- DO Fi7,40 (m, 2H), 6,25 - 26 498 il)oxi)carbonil)piper] % 6,18 (m, 1H), 4,13 (s, Oo azin-1- no 2H), 3,80 (s, 4H), 3,06) il)]metil)fenoxi)-2- (s, 4H), 1,71 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(4-Ciano-3- (Metanol-d4) 56 7,59 (d, ((4-(((1,1,1,3,3,3- = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (s, hexafluoropropan- o cr 1H), 6,90-6,88(m, 1H), 2- ENA ÇA A 27 % ICO 618 - 6,12 (m, 1H)) 498 i)oxi)carbonil)piper|ro<4 º 3,68 (s, 2H), 3,62 - 3,58 azin-1- ((m, 4H), 2,57 - 2,52 (m, il)]Mmetil)fenoxi)-2- 14H), 1,63 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (Metanol-d4) & 7,25 - (((1,1,1,3,3,3- 17,23 (m, 1H), 6,72 (s, Hexafluoropropan- o CF o AA 1H), 6,62 - 6,59 (m, 1H), 28 É DO 6,26 - 6,19 (m, 1H) 503 il)oxi)carbonil)piper o o 4,10 (s, 2H), 3,84 - 3,80 azin-1-il)metil)-5- no | ) ( ) m, 7H), 3,16 (s, 4H), metoxifenoxi)-2- ( ) 1,69 (s, 6H metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- [((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 7,46 (d, Hexafluoropropan- = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 2- Fsc0 dE, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz) 29 lil)oxi)carbonil)piper) QI 1H), 6,26-6,19 (m, 1H)) 557 azin-1-il)]metil)-5- o 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, (trifluorometoxi)fe 4H), 3,14 (s, 4H), 1,70 hoxi)-2- (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 6,56 - Hexafluoropropan- 6,53 (m, 2H), 6,42 (s, 2- É oa LH), 6,18 - 6,12 (m, 1H), ' 503 il)oxi)carbonil)piper o.
SS 3,76 (s, 3H), 3,61 - 3,58 azin-1-il)]metil)-5- ((m, 4H), 3,54 (s, 2H), metoxifenoxi)-2- 12,54 (s, 4H), 1,57 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 6,94 - Hexafluoropropan- 6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 2- OCF,3 O CF; oo, EH), 6,18 - 6,12 (m, 1H), 31 il)oxi)carbonil)piper) X NO : 557 rot 3,62 - 3,59 (m, 6H), azin-1-il)metil)-5- 2,53 (s, 4H), 1,61 (s, (trifluorometoxi)fe 6H). noxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (Metanol-d4) 5 7,99 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 - hexafluoropropan- dh 17,48 (m, 1H), 7,30 (s, 2- 1X 32 dO o eF1H), 7,10 (s, 1H), 6,19 -| 540 il)oxi)carbonil)piper oo nO > 6,12 (m, 1H), 3,65 - azin-1-il)]metil)-5- 3,61 (m, 6H), 2,57 (s, (oxazol-2-il)fenoxi)- 4H), 1,64 (s, 6H) 2-metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (Metanol-d4) 5 9,10 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 Hexafluoropropan- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84
N 2- CO LI Ns, 1H),7,72(d/J=7 & die, (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 33 lil)oxi)carbonil)piper NO Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m,| 551 o azin-1-il)metil)-5- Ns 1H), 6,24-6,18 (m, 1H), Ho (pirazin-2- 14,10 (s, 2H), 3,80 (s, iI)fenoxi)-2- 4H), 3,04 (s, 4H), 1,73 metilpropanoico (s, 6H)
lÁcido 2-(3-((4 (Metanol-d4) 5 9,07 (d, (((1,1,1,3,3,3- = 1,2 Hz, 1H), 8,69 - Hexafluoropropan- 8,68 (m, 1H), 8,54 (d, b. o "a = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s,
34 li)oxi)carbonil)piper Lott 1H),7,57-7,56(m, 1H)| 551 azin-1-il)metil)-5- o. - 7,10 (s, 1H), 6,19 - 6,13 (pirazin-2- (m, 1H), 3,68 (s, 2H), iI)fenoxi)-2- B,64 - 3,62 (m, 4H), metilpropanoico 2,59 (s, 4H), 1,64 (s, 6H) lÁcido 2-(3-((4-
(101,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 5 7,01 (s, Hexafluoropropan- 1H), 6,90 (s, 2H), 6,19 -
Doi AFRO pa mt aa so; il)oxi)carbonil)piper|"-o<, PA) 3,73 -3,72 (Mm, 2H), azin-1-il)]metil)-4- p71 (5, 4H), 2,69 (, metoxifenoxi)-2- (AH), 1,52 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4-
(01,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 6 7,17 - Hexafluoropropan- 7,14 (m, 2H), 6,87 - b- 0X, o ce 683 (Mm, 1H), 6,17 -
36 Ioxilcarbonifpiper “QUIT 6,09 (m, 1H), 3,63 -| 557 azin-1-il)]metil)-4- OCF, 3,57 (m, 6H), 2,50 - (trifluorometoxi)fe 2,48 (m, 4H), 1,58 (s, noxi)-2- PH) metilpropanoico
(Metanol-d4) 6 8,64 (d, R = 4,4 Hz, 1H), 7,94 - lÁcido 2-(2-((4- 1.90 | 1H), 7,87 , m, 1 . (((1,1,1,3,3,3- 17,85 (m, 1H), 7,77 (s, Hexafluoropropan- | - | o Cc 1H), 7,63 (d, J = 8,0 H 2- SN Ono et, PO 1256/01 37 o 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 550 il)oxi)carbonil)piper % 42 - 7,38 (m, 1H) , dd, m, 7 azin-1-il)Õmetil)-5- no ( ) 6,26 - 6,20 (m, 1H), (piridin-2-il)fenoxi)- 11,22 (s, 2H), 387 ( / S, , S, S, 2-metilpropanoico 1H), 3,19 (s, 4H), 1,76 1 So Ss, , dd (s, 6H) (Metanol-d4) & 8,62 - lÁcido 2-(3-((4- 861 (m, 1H), 7,93 - (((1,1,1,3,3,3- 7,89 (m, 1H), 7,83 - Hexafluoropropan- S 17,81 (m, 1H), 7,56 (s, | 2- Dá o cr |1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 38 Sa 550 iNoxi)carbonil)piper|,. no 17,37 (m, 1H), 7,05 (s, azin-1-il)metil)-5- ' 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), (piridin-2-il)fenoxi)- 3,70 (s, 2H), 3,65 - 3,62 2-metilpropanoico (m, 4H), 2,62 (s, 4H), 1,64 (s, 6H) lÁcido 2-(3-((4- (Metanol-d4) 5 8,64 (d, (((1,1,1,3,3,3- o, o & = 4,4 Hz, 1H), 8,02 - s Hexafluoropropan- | aa 17,98 (m, 1H), 7,74 - 39 N 550 2- 7,72 (m, 1H), 7,53 -
CC il)oxi)carbonil)piper) * 17,51 (m, 1H), 7,48 - azin-1-il)metil)-4- 17,44 (m, 1H), 7,10 -
(piridin-2-il)fenoxi)- 17,09 (m, 1H), 7,06 - 2-metilpropanoico 17,03 (m, 1H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 4H), 2,90 (s, 4H), 1,63 (s, 6H) R (Metanol-d4) 5 7,59 (d, Ácido (R)-2-(2-((4- =7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), Hexafluoropropan- o cr >. F5C Oro cr 6,27 - 6,19 (m, 1H), OA 5,07 - 5,05 (m, 1H)) 527 il)oxi)carbonil)piper] x no Ro 4,66 - 4,59 (m, 1H), azin-1-il)Õmetil)-5- 4,10 - 3,96 (m, 1H), (trifluorometil)feno 3,88 (s, 4H), 3,19 (s, Xi)propanoico 4H), 1,68 - 1,66 (m, 3H) (Metanol-d4) 6 7,59 (d, Ácido —(S)-2-(2-((4- = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, [((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), Hexafluoropropan- o cr, 5,27 - 6,20 (m, 1H), Fe No cr 2- O 15,06 - 5,04 (m, 1H), 41 527 il)oxi)carbonil)piper) << 4,71 - 4,61 (m, 1H), azin-1-il)Mmetil)-5- [99 3,99 - 3,96 (m, 1H), (trifluorometil)feno 3,88 (s, 4H), 3,19 - 3,12 Xi)propanoico ((m, 4H), 1,68 - 1,66 (m, BH) Ácido 2-(5-Fluoro- o (Metanol-d4) & 7,41 - 42 [2-((4-(((1,1,1,3,3,3- |-. ESNE [7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H)) 463 3 hexafluoropropan- TU [7,05 - 7,03 (d, J = 10,4
2- Hz, 1H), 6,84 - 6,80 (m, il)oxi)carbonil)piper) 1H), 6,27 -6,19 (m, 1H), azin-1- 4,68 (s, 2H), 4,24 - 4,09 il)metil)fenoxi)acéti m, 2H), 3,89 - 3,73 (m, il)metil)f i)acéti (m, 2H), 3,89 - 3,73 ( co 4H), 3,32 - 3,04 (m, 4H) lÁcido 2-(5-Ciano-2- (Metanol-d4) 5 7,58 (d, ((4-(((1,1,1,3,3,3- 7,8 Hz, 1H), 7,06 ( = /,6 Hz, , 1, S, hexafluoropropan- À 1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 2- OH O CF;
43 A 1º 1H), 6,23-6,17 (m, 1H) 470 il)oxi)carbonil)piper “COO O CF; 166 Gs, 2H), 4,12 | , Ss, , & S,
azin-1-
2H), 3,80-3,75 (m, 4H), il)]Mmetil)fenoxi)acéti ( )
3,05-2,95 (m, 4H co lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 5 6,99 (s, Hexafluoropropan- 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79
OCF; O CF;
m 2- . SÃs, (s, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 529 il)oxi)carbonil)piper) DO 1H), 4,67 (s, 2H), 3,80 - azin-1-il)Õmetil)-5- 3,50 (m, 6H), 2,56 (m, (trifluorometoxi)fe 4H) noxi)acético lÁcido (R)-2-(5- (Metanol-d4) & 7,62 — Ciano-2-((4- [7,54 (m, 2H), 7,43 (d,
oH as [((1,1,1,3,3,3- PV q.
E 7,7 Hz, 1H), 6,28 — 184 hexafluoropropan- DOO 9 “CF: 6,20 (m, 1H), 5,05 (d, j| 2- |= 6,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J il)oxi)carbonil)piper) = 13,1 Hz, 1H), 3,97 (d,
azin-1- = 13,1 Hz, 1H), 3,96- il)]metil)fenoxi)prop 3,89 (m, 4H), 3,28 (s, anoico 2H), 3,22- 3,18 (m, 2H),1,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H) (Metanol-d4) 5 7,62 — lÁcido (5)-2-(5- [7,54 (m, 2H), 7,43 (d, Ciano-2-((4- E 7,7 Hz, 1H), 6,28 — (((1,1,1,3,3,3- 6,20 (m, 1H), 5,05 (d, O CF. hexafluoropropan- |nc.
Pot os, [= 6,9 Hz, 1H), 4,63 (d, 2- OO = 13,1 Hz, 1H), 3,97 (d) 484 nO il)oxi)carbonil)piper) ek = 13,1 Hz, 1H), 3,96- azin-1- 3,89 (m, 4H), 3,28 (s, il)]Mmetil)fenoxi)prop 2H), 3,22- 3,18 (m, anoico 2H),1,67 (d, J = 6,7 Hz, BH) lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-da) 8 7,17 - Hexafluoropropan- 17,14 (m, 2H), 7,05 (s, 2- CF; O CF; QE 1H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 47 jijoxi)carbonil)piper|., o NO 541 + B,58 - 3,56 (m, 6H), azin-1-il)]Mmetil)-5- | o 2,49 - 2,47 (m, 4H), (trifluorometil)feno 1,56 (s, 6H) Xi)-2- metilpropanoico
Ácido 3-(2-Fluoro- (Metanol-ds) & 7,00 (d, 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- =8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, hexafluoropropan- o cr |=- 7,2 Hz, 1H), 6,15 -
AA 2- ADO 6,07 (m, 1H), 4,05 (s, 48 519 il)oxi)carbonil)piper so 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 - azin-1-il)Mmetil)-3- | o 3,53 (s, 4H), 2,56 - 2,54 metilfenoxi)-2,2- (m, 4H), 2,23 (s, 3H), dimetilpropanoico 1,28 (s, 6H) 4-(2-((2-metil-1- 6 8,13 — 7,47 (m, 1H), ox0-1- 7,37 — 7,29 (m, 1H), ((pivaloiloxi)mnetoxi o cm 17,13 — 6,94 (m, 1H), )propan-2-il)oxi)-4- | F.e Oro er DUO 15,90 — 5,82 (m, 2H), (trifluorometil)ben o 49 x 5,82 — 5,72 (m, 1H)) 655 Zil)piperazina-1- S rá o 3,78 — 3,54 (m, 6H), carboxilato del a 2,67 — 2,49 (m, 4H), 1,1,1,3,3,3- 1,79 — 1,59 (m, 6H), Hexafluoropropan- 1,29 — 1,11 (m, 9H) 2-ila 4-(2-((1-etoxi-2- 16 7,59 — 7,45 (m, 1H), metil-1-oxopropan- 17,35 — 7,21 (m, 1H), 2-il)oxi)-4- 6,95 — 6,88 (m, 1H), O CF; (trifluorometil)ben “QUO 5,82 — 5,70 (m, 1H),
N 50 pil)piperazina-1- x 4,32 — 4,20 (m, 2H)) 569 carboxilato del o x 3,73 — 3,51 (m, 6H), 1,1,1,3,3,3- 2,60 — 2,46 (m, 4H), Hexafluoropropan- 1,71 — 1,59 (m, 6H), P-ila 1,34 — 1,19 (m, 3H)
4-(2-((1-(1- 6 7,59 — 7,46 (m, 1H), ((isopropoxicarboni 17,31 — 7,19 (m, 1H), I)oxi)etoxi)-2-metil- 17,01 — 6,96 (m, 1H), 1-oxopropan-2- Fo ds, 6,87 — 6,79 (m, 1H), iNoxi)-4- TO 5,82 — 5,72 (m, 1H), 51 I(trifluorometil)ben x 14,96 — 4,83 (m, 1H), 671 Zil)piperazina-1- si 3,68 — 3,48 (m, 6H), carboxilato de º DP 2,61 — 2,45 (m, 4H), 1,1,1,3,3,3- 1,71 — 1,63 (m, 6H), Hexafluoropropan- 1,55 — 1,467 (m, 3H), 2-ila 1,35 — 1,26 (m, 6H) Il. Avaliação biológica
[00233] Os compostos foram testados para avaliar sua atividade de hidrolase de serina e MAGL com o uso dos seguintes ensaios in vitro e in vivo.
Criação de perfil de proteína com base na atividade competitiva in vitro.
[00234] Proteomas (fração de membrana cerebral de camundongo ou lisatos celulares para ensaios com camundongos; córtex pré-frontal humano ou frações de membrana celular para ensaios com seres humanos) (50 ul, 1,0 mg/mL de concentração total de proteína) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 ºC. Após 30 min, FP-Rh ou HT-01 (1,0 ul, 50 uM em DMSO) foi adicionado, e a mistura foi incubada por mais 30 min a 37 ºC. As reações foram bruscamente arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (15 ul - 4X) e executadas em SDS-PAGE. Após o imageamento em gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada mediante a medição da intensidade fluorescente de bandas de gel que correspondem a MAGL com o uso do software ImageJ 1.43u.
Preparação de proteomas de cérebro de camundongo a partir de camundongos tratados com inibidor
[00235] Os inibidores foram administrados aos C57BI/6J do tipo selvagem por alimentação oral forçada em um veículo de polietilenoglicol. Cada animal foi sacrificado 4 h após a administração e os proteomas de cérebro foram preparados e analisados de acordo com os métodos estabelecidos anteriormente (Consultar Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. e Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37 a 44).
[00236] Os compostos demonstraram atividade nos ensaios descritos no presente documento conforme indicado na Tabela 1. TABELA 1
ESC in. de % de MAGL 1 UM | 1Cso de MAGL Exemplo mg/kg (ser humano) (ser humano) (camundongo) i A mos | ER A tm A A A to A : À E Am a 7 À To
E A À To a a
ER a a a
EE ER E PR E EE EE EE FER EF ELO FE ER E EO E FR E EE FIA ” A EM ” A EM AR EN A A A
ENA a A
EN
E **** |Cão é menor ou igual a 50 nM; *** IC5o é maior que 50 nM e menor ou igual a 100 nM; ** IC5o é maior que 100 nM e menor que 1 uM; * IC5o é maior ou igual a 1 UM e menor ou igual a 10 uM. A =% de inibição é maior ou igual a 75%; B = % de inibição é maior ou igual a 50% e menor que 75%; C = % de inibição é maior ou igual a 25% e menor que 50%; D = % de inibição é maior ou igual a 0% e menor que 25%.

Claims (52)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (1): 6:
R TE NU o Rº R$ Pp Fórmula (|); em que: Rº é H ou Ci.alquila; R? é Ci-6alquila; R? é H ou Ci.alquila; Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de H e Ci.salquila; cada Rº é independentemente selecionado a partir de Casalquila, halogênio, -CN, Cishaloalquilar -OR”, -C(O)NRºR?º, Cascicloalguilay C2 aheterocicloalquila, -C1-salquil(C2r-9heterocicloalquila) e Cr-oheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -Ci-salquil(Cr-9heterocicloalquila) e C2> sheteroarila são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Caisalquila, Cr shaloalquila e C1-salcoxi; cada R? é independentemente selecionado a partir de H, Cisalquila, C1- shaloalquila e C3-.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado a partir de H, C1-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e R?, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído com um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado a partir de halogênio, Cx. salquila, Ci-.shaloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila;
né0o, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº e Rº são H.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é Ci. alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - CH3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é -CH3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Ci.ehaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e C>2. aheteroarila, em que C3.scicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e Ca.9heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-salquila, Ci.shaloalquila e C1-salcoxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Ci-.shaloalquila, -OR? e Ca.ecicloalquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente selecionado a partir de C1-.salquila e Ci.6haloalquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Ci-ealquila, halogênio, -CN e C1.ehaloalquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de halogênio e Ci.shaloalquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1 ou 2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 2.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né O.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (11): (R?)) O CF; SI Ono,
NO Ri Fórmula (Il); em que: Rº é -RIº, -OR3, -SRº, -S(O)2Rº, -N(RNRS), -NH(R?) ou -Cc==C-(CR$ÓR7)-R8; R* é Caecicloalquila, Co9heterocicloalquila ou Cr-o9heteroarila, em que Cz. ecicloalquila, C>roheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci.ealquila, Cishaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Cishaloalquila, -Cisalquillheterocicloalquila), -OR” e - C(O)NRI8R; R? é -(CRÓR7)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7).-R$ ou -(CRÓR”):-Ca-scicloalquila-R8; Rº é -(CRºR?)m-R8, -(CRÓR7),-C(O)OH ou -(CRóR”)p-Y-(CRºR7)-R8; Rº é -(CRºRI)M-RE, -(CRSR))-Y-(CRÓRI)I-R8, -Casalquil-C(OJOH, -Cz3 ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(Rº)-; Rº é Ciealquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-salquila, Criehaloalquila e C1-salcoxi; cada Rº e R? é independentemente selecionado a partir de H, F e Ci-.salquila;
ou R$ e R, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3-ecicloalquila;
Rô é -C(O)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR!2RP)-OC(O)R"!;
R$ é -C(0)ORº", -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRY2R3)-OC(O)R;
Rº é H ou Cui.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Cisalquila ou -NHSO2R?*;
R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2R?º!;
R* é Cisalquila ou Ci-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci-.salquila;
R* é -(CRURIS)1n-R2 ou -(CRºR7)p-Y-(CR$ÓR7)4-R8;
cada R** e R*º é independentemente selecionado a partir de H, F e Cx. salquila;
cada R*” é independentemente selecionado a partir de H, Ci.salquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R*$ e Rºº é independentemente selecionado a partir de H, Ca-.salquila, C3.scicloalquila, arila e heteroarila; ou Rºº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído com um, dois ou três Rºº;
cada Rºº é independentemente selecionado a partir de halogênio, Cx salquila, Ci.shaloalquila, oxo, -CN e C3a.ecicloalquila;
Rºº é Ci.salquila ou Ca.ecicloalquila;
R*? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R*º é Ciealquila;
mé1 2,3ou4;
néo, 1,20u3;
pé2,3ou4;
qél,20u3; téoO,lou2z;e vé3 dou; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - OR?.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é -(CR6R?)m-R8.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1, 20u3.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº e R? é independentemente selecionado a partir de H e C1. salquila ou Rº e Rº, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.«cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(0)OR?.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é C1. salquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(O)R”.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - NHSO>2R”*.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ré C1. salquila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rºº é C3. ecicloalquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente selecionado a partir de Ci-salquila, halogênio e Ci-shaloalquila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 31, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né O.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 33, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é Ca.ecicloalquila, Co-sheterocicloalquila ou Ca-aheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Car-oheterocicloalquila ou Croheteroarila são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1.ealquila, Ci-ehaloalquila e C1-6alcoxi.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 34, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é Ca.ecicloalquila, Co-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-.ecicloalquila, Ca.9heterocicloalquila ou C2-sheteroarila são não substituídas.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C3. ecicloalquila não substituída.
37. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C2. aheterocicloalquila não substituída.
38. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C2. sheteroarila não substituída.
39. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: o CF O CF, o CF FsC AA, cr Ono et Oro er, ! OO O “CF; nO F3C nO o fe o * o HoÍFSo , HoÓSo 2 Ho , O CF; Fe docs, e qe NO O ON O “CF; o o NO
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40. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
O CF; FC roer
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Y 0=8=0 F. o A o Ono et Á ; SU ANS ; " OCF;3 O CF; Pon O CF; CUNSARA. “ed np O No e o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: x = O CF O CF F3C. 3 3 O O0VCF; FC. Ono et F3C. Ono et No no o o À oo oo 2 À ho o o À A x , , O CF; F5C Oro et, o CF, NO F3C. Ono ess x OO Á, X 7 o o Po À e Á ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
43. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar dor em um paciente que necessita desse tratamento.
44, Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
45. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória.
46. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbio de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.
48. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é síndrome de Tourette.
49. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer.
50. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
51. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) em um paciente que necessita desse tratamento.
52. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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