BR112020000863A2 - Inibidores de magl - Google Patents
Inibidores de magl Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020000863A2 BR112020000863A2 BR112020000863-0A BR112020000863A BR112020000863A2 BR 112020000863 A2 BR112020000863 A2 BR 112020000863A2 BR 112020000863 A BR112020000863 A BR 112020000863A BR 112020000863 A2 BR112020000863 A2 BR 112020000863A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- compound
- formula
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 102100029814 Monoglyceride lipase Human genes 0.000 title 1
- 101710116393 Monoglyceride lipase Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 843
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 791
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 751
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 171
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 171
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 87
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 55
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 101100441109 Arabidopsis thaliana CRR7 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 89
- CWPIBZMCMRNFHK-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;carbamate Chemical class NC(O)=O.C1CNCCN1 CWPIBZMCMRNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 748
- -1 hydrocarbon chain radical Chemical class 0.000 description 225
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 55
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 50
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 25
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CC(F)(F)F NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005398 Monoacylglycerol Lipase Human genes 0.000 description 13
- 108020002334 Monoacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FVNFAVWXEGTWKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(5-bromo-2-formylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound BrC=1C=CC(=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=1)C=O FVNFAVWXEGTWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPHCKKSVWMHLL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-fluorooxetan-3-yl)-2-(piperazin-1-ylmethyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1(COC1)C=1C=CC(=C(OC(C(=O)O)(C)C)C=1)CN1CCNCC1 SIPHCKKSVWMHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGDUGEVAJPPHKY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-(piperazin-1-ylmethyl)-6-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C)OC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)CN1CCNCC1 VGDUGEVAJPPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1C=O HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001582429 Tetracis Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NIFMKDDMFAJLNN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-formyl-6-(trifluoromethyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C(=O)C1=C(OC(C(=O)OC)(C)C)C(=CC=C1)C(F)(F)F NIFMKDDMFAJLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMCIOSZIKNJKGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-formyl-5-(trifluoromethyl)phenoxy]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(=O)C1=C(OCC(C(=O)OC)(C)C)C=C(C=C1)C(F)(F)F WMCIOSZIKNJKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- FLHBWABDLNIZPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-bromo-5-formylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound BrC=1C=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=C(C=1)C=O FLHBWABDLNIZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJQOVRDFAPQOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-cyano-5-formylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C(#N)C=1C=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=C(C=1)C=O PIJQOVRDFAPQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIAFLFWNMZVTTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(5-chloro-2-formylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=1)C=O FIAFLFWNMZVTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGAQFRMNOJEUGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(5-cyclopropyl-2-formylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C1(CC1)C=1C=CC(=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=1)C=O KGAQFRMNOJEUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LZZVRRMMBYPJSZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)N1CCNCC1 LZZVRRMMBYPJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICZCLFFFLWETRW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[2-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(COC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)CN1CCNCC1)C ICZCLFFFLWETRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINNXQPIGXHDPW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[3-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(COC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)CN1CCNCC1)C NINNXQPIGXHDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYNJGHMBMXAFB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O YHYNJGHMBMXAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- DLVCHOCDUASQIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-formyl-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C(=O)C1=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=C(C=C1)C=1OC=CN=1 DLVCHOCDUASQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1C NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- HGBDENWEGVXBJB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)Cl HGBDENWEGVXBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- ZUNOXMJBNMKYOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC=C1C(F)(F)F ZUNOXMJBNMKYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVMNVDIDVVJZKF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]-6-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CC1=C(OC(C(=O)O)(C)C)C(=CC=C1)C(F)(F)F VVMNVDIDVVJZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJBVICFLRSNNM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 BWJBVICFLRSNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFGERBEZKEGSS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 XVFGERBEZKEGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C=O NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYOTEDFZWPXJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)CCC(O)=O GFYOTEDFZWPXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012579 ADSL gene Proteins 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020775 Adenylosuccinate lyase Human genes 0.000 description 1
- 108700040193 Adenylosuccinate lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100031831 Adipogenesis regulatory factor Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCYOLIZUPAWSV-UHFFFAOYSA-M C(C=C)(=O)[O-].Cl[N+](C)(C)C Chemical compound C(C=C)(=O)[O-].Cl[N+](C)(C)C BTCYOLIZUPAWSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 239000004859 Copal Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000782205 Guibourtia conjugata Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000775473 Homo sapiens Adipogenesis regulatory factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113485 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chs-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ILAJWURWJKXJPW-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;octanedioic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCCCCCC(O)=O ILAJWURWJKXJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FFYZMBQLAYDJIG-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3OC2=C1 FFYZMBQLAYDJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JLWVLIBTQZDEFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CCOC(=O)C(C)=C JLWVLIBTQZDEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical group C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CO KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyridine Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=NC=C1 NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940075461 other therapeutic product in atc Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- KHBCSQAQUBBLCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-formyl-5-(trifluoromethyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C(=O)C1=C(OC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C=C(C=C1)C(F)(F)F KHBCSQAQUBBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
são fornecidos no presente documento carbamatos de piperazina e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. os presentes compostos e composições são úteis como moduladores de magl. adicionalmente, os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de dor.
Description
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/671.985, depositado em 15 de maio de 2018, que está incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.
[0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável pela hidrólise de endocanabinoides como 2-AG (2-araquidonoilglicerol), um lipídio à base de araquidonato, no sistema nervoso.
[0003] Esta revelação fornece, por exemplo, compostos e composições que são moduladores de MAGL, e seu uso como agentes medicinais, processos para sua preparação e composições farmacêuticas que incluem compostos revelados como pelo menos um ingrediente ativo. A revelação fornece também o uso de compostos revelados como medicamentos e/ou na fabricação de medicamentos para a inibição da atividade de MAGL em animais de sangue quente como seres humanos.
[0004] Em um aspecto está um composto da Fórmula (!): ; R? Rº FT» ndo, R Ddr O» o Rº R5 p Fórmula (1); em que: R' é H ou Ci.6alquila; R? é Ci-6alquila; Rº é H ou Ci.6alquila; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H e Ci-salquila;
cada Rº é independentemente selecionado dentre Ci-6salquila, halogênio, - CN, Ci.6haloalquila, -OR?, -C(O)NRêR?, Ca-ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -C1- salquil(Cr-9heterocicloalquila) e Croheteroarila, em que Cs3.cicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -Ci-salquil(C2-9heterocicloalquila) e C>roheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-salquila, Ci-6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; néo, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0005] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº e Rº são H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Ci.6alquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH3z.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH3z.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN, Cishaloalquila, -OR, C3 ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e Cr.9heteroarila, em que C3z-«cicloalquila, C2. aheterocicloalquila e Cx9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1-.salcóxi.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.salquila, halogênio, -CN, Cr. shaloalquila, -OR? e Ca-.ecicloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Caisalquila e Cx shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN e Cx shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre halogênio e C1.shaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H.
[0006] Em outro aspecto, é um composto de Fórmula (Il): (R?» O CF; EI Pro ee,
É Fórmula (Il); em que: Rº é -RIº, -OR3, -SRº, -S(O)2Rº, -N(RNRS), -NH(R?) ou -Cc=C-(CRóR7)-R8; R* é Ca.ecicloalquila, Co9heterocicloalquila ou Cr-o9heteroarila, em que Cz. ecicloalquila, Caoheterocicloalguila ou Casheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-ealcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ca.salquila, halogênio, - CN, Ci-.6haloalquila, -C1i-.salquil(heterocicloalquila), -OR*? e -C(O)NRR”O; R? é -(CRÓR7)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7)4-R$ ou -(CR6R”):-Ca-scicloalquil-R8; Rº é -(CRºR7)m-R8, -(CRÓR7).-C(O)OH ou -(CRºR”)p-Y-(CRºR7)a-Rô; Rº é -(CRºRI)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRRI)I-R8, -Caçsalquil-C(O)OH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(Rº)-; Rº é Cialquila ou -CH7-fenila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1-salcoxi; cada Rº e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou R$ e R/, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.
ecicloalquila;
R$ é -C(O0)ORS, -C(O)Rº ou -C(0)O-(CRI2R3)-OC(O)R";
R$ é -C(0)OR?”, -C(O)R* ou -C(0)O-(CRYPR)-OC(O)R"!;
Rº é H ou Ci.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2Rº!;
R* é Ci.galquila ou Ci-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci-.salquila;
R* é -(CRURIS)1m-R8 ou -(CRR7)p-Y-(CR$R7)a-R8;
cada R** e R*º é independentemente selecionado dentre H, F e Cisalquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Casalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R$ e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R*º e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada Rº” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Criehaloalquila, oxo, -CN e C3.«cicloalquila;
Rºº é Ci.salquila ou Ca.«cicloalquila;
Rº? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R*º é Ciealquila;
mé1 2,3o0u4;
néo, 1,20u3;
pé2,3ou4;
qél,20o0u3;
téoO,l1ou2d;e vé3 ou; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0007] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºRº)n-R2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H e Ca-.salquila ou Rº e Rº, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.ecicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -NHSO2R?!. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3.cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R? é independentemente selecionado dentre Ciçsalquila,y halogênio, e Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz.cicloalquila, C2. gheterocicloalguila ou Croheteroarila, em que Cascicloalquilay, C> aheterocicloalquila ou Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3-ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila ou Cr-9heteroarila, em que C3-ecicloalquila, C2r.9heterocicloalquila ou Crsheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz.«cicloalguila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C>. aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Cz.oheteroarila não substituída.
[0008] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF. O CF; CI dt cr, dos, Fe roer DO Devo OO o HO“ “o , HO “O , Ho ,
dA FC. f ON O CF; CF; À CE NO Nº OT VCF; . DO As X o , HoSo ;
AA AX Reu O ef O O DCF e o e XxX x Y AS
N o Ho º , HO º , o JN O CF; ã = CG ro er, CF, o GA DUO 0 “CF, - Oo 7 o Ho O " Ho. E ss ass À C À E O CF; ON 0 “CF; NOT CE AA ; QUO aos auçÃés o o o
AE FD AA NOT VCFs no er, É Nº DOT VCF QUOTA ATT NoLO o o o . , A ; A , Oo CF; o CF; Oo CF,
QUO QT OU o Oo o K , os , A , O CF, o cc Oro e No cr e ? o voo so so o , HO ,
O CF, E o o Ne Oro er, x C OO FONT O CF, o PP. o Da No o , HO , o CF, O CF; o Cc o roer, Fs0O. riso er, QE - - ? o o PD. o no “o %s o , Ho , Ho , “o o CF, OCF; O CF; Att AEE PP. o o PP. o " o o =“ & o CF Foto PP. 9º o No o , Ho ,
MN NS x EC | À = os O CF; ON 0 VCF; o ON o “ecr OH Ono Pee, . Oo . FINS O o , o , OCF;3 2 O CF; * S " roer, “” LA o Ho , no , o , o, O CF; O CF, “ AE TOUS PTOS
N o mo Ss j , oo , oo ,
oO CF; a ne doces,
NO Pv O CF; Co NO e Hoú“o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0009] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF; FsC ro et
NO o NH ou O CF F Pon O CF; o=8=0 F. o Oro er, o Pro or Á ; O ; no ; o OCF; O CF; or X E OA Oro ee, 2e o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em outro aspecto, é um composto selecionado a partir de: O CF; Fe À O CF; O CF; a O O CF; F3C Ono et F3C. Ono et
NO NO o o À o o o o S Do “o Ss as x O CF; FsC. Ono Pets O CF; NO F3C Ono et x QDO oo XxX Ao o o o NR e A ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] EM outra modalidade, é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em outra modalidade, é um método de tratamento de dor em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dor é dor neuropática. Em algumas modalidades, a dor é dor inflamatória.
[0013] Em outra modalidade, é um método para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (Il) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre o grupo que consiste em distúrbio de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é epilepsia/distúrbio convulsivo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é neuromielite óptica (NMO). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é síndrome de Tourette. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
[0014] Em outra modalidade, é um método de tratamento de déficit de atenção e distúrbio de hiperatividade (ADHD) em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (II) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Esta revelação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos capazes de inibir MAGL.
[0016] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um(a)”, “e” e “o(a)” incluem referências no plural exceto onde o contexto dita claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes e a referência à “célula” inclui a referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas. Quando são usadas faixas no presente documento para propriedades físicas, como peso molecular ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas destinam-se a serem incluídas. O termo “cerca de” quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou a faixa numérica mencionada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, dessa forma, o número ou a faixa numérica varia entre 1% e 15% do número ou faixa numérica citada. O termo “que compreende” (e termos relacionados como “compreender” ou “compreende” ou “ter” ou “incluir”) não se destina a excluir o fato de que, em certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de substância, a composição, método ou processo, ou similares, descrito no presente documento, pode “consistir” ou “consiste essencialmente” nas características descritas.
Definições
[0017] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas,
exceto onde especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado abaixo.
[0018] Como usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-Ca, C1-C3. .. Cr Cx. C1-Cx se refere ao número de átomos de carbono que constituem a porção química à qual é designado (excluindo substituintes opcionais).
[0019] "Amino" se refere ao radical de -NH>.
[0020] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0021] “Nitro” se refere ao radical -NO,.
[0022] “Oxa” se refere ao radical -O-.
[0023] “Oxo” se refere ao radical =O.
[0024] “Tioxo” se refere ao radical =S.
[0025] “Imino” se refere ao radical =N-H.
[0026] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.
[0027] “Alquila" ou “alquileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos reta ou ramificada consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a seis átomos de carbono (por exemplo, C1-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-Ca alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, C; alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, Cs-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, Cs-Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-Cs alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-Cs alquila). Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propil (n-propila), 1-metiletil (iso-propila), 1-butil (n- butila), 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (iso-butila), 1,1-dimetiletil (terc- butila), 1-pentil (n-pentila). A alquila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJR?, -N(Rº)2, -C(O)R?, -C(0)OR?, -C(O)N(Rº)2, - NIRI)C(O)OR”, -OC(O)-NRºR, -N(RI)C(OJR”, -N(R)S(O):R (em que t é 1 ou 2), - S(O):ORº (em que t é 1 ou 2), -S(O):;R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R* é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0028] “Alcóxi" se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquila, em que alquila é uma cadeia alquila como definido acima.
[0029] “Alquenila” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJR', -N(Rº)2, -C(OJR?, -C(O)JOR?, -C(O)N(Rº)2, - NIR?)C(O)OR!, -OC(O)-NRºR", -N(RI)C(O)R, -N(R)S(O):Rí (em que t é 1 ou 2), - S(O): OR? (em que t é 1 ou 2), -S(O):;R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R* é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0030] “Alquinila” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -OR?, -SRº, -OC(OJRº, -N(Rº)2, -C(O)Rº, -C(0)ORº, -C(O)N(Rº)2, - NI(Rº)C(O)OR, -OC(O)-NRºR", -N(RI)C(O)R, -N(R)S(O):Rí (em que t é 1 ou 2), - S(O): ORº (em que t é 1 ou 2), -S(O):R (em que t é 1 ou 2) e -S(O):N(Rº), (em que t é 1 ou 2) em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0031] “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático mediante a remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel hidrocarboneto — multicícliico ou monocíclico aromático contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de n-elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Húckel. O sistema de anel a partir do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não se limitam a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (como em "aralquila") significa que inclui radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-OR?, -RP-OC(O)-R?, -Rº- OC(0)-OR?, -Rº-OC(O)-N(Rº)2, -Rº-N(Rº)2, -RP-C(O)R?, -Rº-C(0)OR?, -RP-C(O)N(Rº)2, -RP-O-Rº-C(O) N(Rº)2, -Rº-N(Rº)C(O0)OR?, -RP-N(Rº)C(O)R?, -RP-N(Rº)S(O):Rº (em que té 1 ou 2), -Rº-S(O):ORº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº- S(O):N(R?): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0032] “Arilóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula —O-arila, em que arila é conforme definido acima.
[0033] “Aralquila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno e similares. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte de arila do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila.
[0034] “Aralquilóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula —O-aralquila, em que aralquila é conforme definido acima.
[0035] "Aralquenila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte de arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila. A parte de cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquenileno.
[0036] "Aralquinila" se refere a um radical da fórmula -Rº-arila, em que Rº é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte de arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila. A parte de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquinileno.
[0037] “Cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistema de anéis fundidos ou em ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono. A cicloalquila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples.
As cicloalquilas são saturadas (isto é, contendo ligações C-C simples apenas) ou parcialmente insaturadas (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a oito átomos de carbono (por exemplo, C3-Ca cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a sete átomos de carbono (por exemplo, C3-C; cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a seis átomos de carbono (por exemplo, C3-C6 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-Cs cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a quatro átomos de carbono (por exemplo, C3- Ca cicloalguila)àà$; Uma cicloalquila parcialmente insaturada também é denominada de “cicloalquenila”. Os exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila.
Os radicais cicloalquila policíclica incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanila e similares.
Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "cicloalquila" significa que inclui radicais de cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-ORº, -RP-OC(O)-Rº, -Rº- OC(0)-ORº, -Rº-OC(O)-N(Rº)2, -RP-N(Rº)2, -Rº-C(O)R?, -Rº-C(0)OR?, -Rº-C(O)N(Rº)>, -RP-O-Rº-C(O)N(Rº)2, -Rº-N(Rº)C(0)OR?, -RP-N(Rº)C(O)Rº, -RP-N(Rº)S(O):Rº (em que té 1 ou 2), -RP-S(O);ORº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº- S(O):N(Rº): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente hidrogênio,
alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0038] “Halo” ou “halogênio” se refere a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0039] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima.
[0040] “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila e similares. A parte de alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquila.
[0041] “Haloalcóxi” se refere a um radical alcóxi, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima.
[0042] “Heterocicloalquila” se refere a um radical de anel não aromático estável com 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exceto onde indicado especificamente em contrário no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que inclui sistemas de anéis fundidos, espiro ou em ponto. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterocicloalquila é parcial ou completamente saturado. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é fixada ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de tais radicais heterocicloalquila incluem, mas não se limitam a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, — 4-piperidonila, — pirrolidinila, — pirazolidinila, — quinuclidinila, tiazolidinila, = tetraidrofurila, — tritianila, — tetraidropiranila, — tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "heterocicloalquila" significa que inclui radicais de heterocicloalquila como definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-ORº, -Rº-O0C(0O)- Rº, -RP-OC(0)-OR?, -RP-OC(O)-N(Rº)2, -RP-N(Rº)2, -RP-C(O)R?, -RP-C(0)OR?, -Rº- C(O)N(IR?)a, -RP-O-R-C(OJ)N(Rº),, -RP-N(RI)C(IOJOR?I, -RP-N(RIJC(OJ)R?, -Rº- N(R?)S(O):Rº (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O0): OR? (em que t é 1 ou 2), -Rº-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -Rº-S(O):N(Rº): (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente — hidrogênio, —alquilar —fluoroalquilay cicloalquila, cicloalquilalquila, —arila,y aralquila, heterocicloalquila, —heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rº é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0043] “Heteroarila” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático com 5 a 18 membros que compreende um a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de n-elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Húckel. Heteroarila inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroarila é fixado ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exceto se indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo "heteroarila" significa que inclui radicais de heteroarila como definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -RP-OR?, -Rº-OC(O)- Rº, -RP-OC(0)-OR?, -RP-OC(O)-N(Rº)2, -RºP-N(Rº)2, -RP-C(O)Rº, -RP-C(0)OR?, -Rº- C(O)N(Rº), -RP-O-Rº-C(OJ)N(Rº)., -RP-N(RI)C(O)JOR?, -RP-N(RI)C(OJR?, -Rb- N(R?)S(O):Rº (em que t é 1 ou 2), -RP-S(O0):ORº (em que t é 1 ou 2), -RP-S(O):Rº (em que t é 1 ou 2) e -RP-S(O):N(Rº); (em que t é 1 ou 2), em que cada Rº é independentemente — hidrogênio, alquilay fluoroalquilay —cicloalquila, cicloalquilalqguila, —arila, aralquila, heterocicloalquila, —heteroarila ou heteroarilalquila, cada RP é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rº é uma cadeia reta ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0044] “N-heteroarila” se refere a um radical heteroarila conforme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0045] “C-heteroarila” se refere a um radical heteroarila conforme definido acima e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C- heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0046] "Heteroariloxi" se refere ao radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-heteroarila, em que heteroarila é como definido acima.
[0047] "Heteroarilalquila" se refere a um radical da fórmula —Rº-heteroarila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituído conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0048] "Heteroarilalcóxi" se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-R-heteroarila, em que Rº é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituído conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0049] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento contêm um ou mais centro assimétricos e, portanto, geram enantiômeros, diasterômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. Exceto onde indicado em contrário, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e exceto se indicado de outro modo, pretende-se que essa revelação inclua tanto isômeros geométricos E quanto Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo semelhante, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras e todas as formas tautoméricas também são destinados a serem incluídos. O termo "isômero geométrico" se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo "isômero posicional" se refere a isômeros estruturais ao redor de um anel central, como orto-, meta- e para- isômeros ao redor de um anel de benzeno.
[0050] Um “tautômero” se refere a uma molécula em que um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades, os compostos apresentados no presente documento existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem: Ra =da Ja= ÃA = À? AR X Y X DÁ X ' NX) o = OH NH> NH Nm NO NÓS TTNÔ “, — AA — AN — Ae N-N NA en N ns NH
H N N N “ON H DS = A t Ô = pÓM N [2 Soro
[0051] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que uma circunstância ou evento descrito subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos quando o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila é ou não substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituída como radicais arila que não têm substituição.
[0052] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto ácidos como básicos. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos pirazol descritos no presente documento é destinado a abranger toda e qualquer forma de sal farmaceuticamente adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento são sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis.
[0053] “Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosfórico e similares. Também estão incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-substituído, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais exemplificadores incluem, dessa forma, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogênio fosfatos, di-hidrogênio fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, sucinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos e similares. Também são contemplados sais de aminoácidos, como arginatos, gluconatos e galacturonatos (consultar, por exemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Os sais de adição ácidos de compostos básicos são preparados colocando-se as formas de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal.
[0054] “Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas sem limitações, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, amina cíclicas e resinas de troca de íon básicas, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, — dietilamina, — trietilamina, — tripropilamina, — etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-
metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares. Consultar Berge et al., supra.
[0055] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” ou “paliar” ou “melhorar” são usados de maneira intercambiável no presente documento. Esses termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo, mas sem limitações, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” se refere à erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que é tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente de modo que uma melhora seja observada no paciente, não obstante o fato de que o paciente ainda é afligido com o distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente que relata um ou mais sintomas fisiológicos de uma doença, apesar de um diagnóstico dessa doença não ter sido feito.
Compostos
[0056] Os compostos da Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descritos no presente documento que são moduladores de MAGL. Esses compostos, e composições compreendendo esses compostos, são úteis para o tratamento de dor. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descritos no presente documento são úteis para tratar epilepsia/distúrbio convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
[0057] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (!):
; R? Rº IT” does, R DANA No Oo Rº R5 p Fórmula (1); em que: R' é H ou Cui.alquila; R? é Ci-salquila; R? é H ou Cui.ealquila; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H e Ci-.salquila; cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca1-salquila, halogênio, - CN, Cihaloalquila, -OR?, -C(O)NRER?, Ca-ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -C1- salquil(Cr-9heterocicloalquila) e Croheteroarila, em que C3.cicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -C1i-salquil(Cr-9heterocicloalquila) e C>roheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Casalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-.salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-salquila, Ci.6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; né0o, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1 e Rº e Rº são H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é Cx. salquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é H e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é C1.salquila e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº? é -CH3 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é H. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Ci.ealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -CH3z.
[0059] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.
[0060] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR, Ca-.ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila e Cr9heteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Ca-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci-salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre Ca-6salquila, halogênio, -CN, Ca-ehaloalquila, -OR? e Ca.6cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN, Cishaloalquila, -OR? e Cz.ecicloalquila, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Caiealquila e Cishaloalguila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN e Ca-ehaloalquila.
[0061] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Cisalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila e Ca-sheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Car.9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Co-shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.salquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e R é halogênio.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -F.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cishaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OR/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e Rº é selecionado a partir de Ci-.salquil e Ci.shaloalquila.
EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR”, e R/ é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR? e R? é Ci.ealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R? é Ci.shaloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e R é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é C3a.ecicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- salquila, Cai-shaloalquila e C1-salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cascicloalguila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Criealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é C3. ecicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Co.9heterocicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila, e Ca.salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Croheterocicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cz. aheterocicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cooheteroarila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cr shaloalquila e Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Casheteroarila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Cisalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cr.9heteroarila não substituída.
[0062] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (la): (Rº), o CF3 o Fórmula (la); em que: cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.6alquila, halogênio, - CN, Crhaloalquila, -OR?, -C(O)NR$Rº, Ca-ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila, -C1- salquil(Ca-9heterocicloalquila) e Cr9oheteroarila, em que Czecicloalquila, C2 aheterocicloalquila, -Ci-salquil(Ca-9heterocicloalquila) e Croheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Cai-shaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, Ci-.salquila, Ca- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogênio, Ca.salquila, Ci-6haloalquila, oxo, -CN e C3.«cicloalquila; e néo 1,2,3ou4;
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 2.
[0064] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Casalquilay halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila e Cosheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ci-salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre Ca.-salquila, halogênio, -CN, Ca-ehaloalquila, -OR? e Cz.6ecicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rs é independentemente selecionado dentre Ca-6alquila, halogênio, -CN, Ci-shaloalquila, -OR; e Ca-scicloalquila, em que cada R? é independentemente selecionado dentre Ciealquila e Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre C1-salquila, halogênio, -CN e Ci.ehaloalquila.
[0065] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Cisalquila,y halogênio, -CN, Cr shaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Cr-sheterocicloalquila e Cao-sheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila e Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ci-salcóxi.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1e R$ é- Cl.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -F.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cishaloalquila.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OR/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Ré é -OR/, e Rº é selecionado a partir de Ci.salquil e Cishaloalquila.
EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR”, e R? é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR? e R? é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR, e R é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR', e R? é Ci.shaloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR/, e R' é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, Rº é -OR e RN é Cz. ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Ca. ecicloalguila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-ehaloalquila e Ci-6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é C3. ecicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Cishaloalquila e Ciçsalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ca.ecicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é C2. aheterocicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e Ci-6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1e Rº é Oz. aheterocicloalquila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Ciesalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é CO aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cooheteroarila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Cai«alquila, Cr shaloalquila e Ciealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é Croheteroarila substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ciealquila, Cishaloalquila e Ciealcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cr.9heteroarila não substituída.
[0066] Em algumas modalidades está um composto da Fórmula (Il): (R?), O CF; EI Pro oe, No Rá Fórmula (Il); em que: Rº é -RM, -OR3, -SRº, -S(O)2R%, -N(RI)(R5), -NH(Rº) ou -C==C-(CRºR7)-R8; R* é Cacicloalquila, Co.sheterocicloalquila ou Cr.oheteroarila, em que C3. ecicloalquila, C2oheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila e Ca-6alcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ci1.6salquila, halogênio, - CN, Ci.6haloalquila, -C1-salquil(heterocicloalquila), -OR*? e -C(O)NR*Rº; R3 é -(CRR?)mn-R8, -(CRSR7)p-Y-(CR$R7)4-R$ ou -(CRÓR?)-Ca.scicloalquil-R8;
Rº é -(CRÓR7)m-R8, -(CRÓÍR7).-C(O)OH ou -(CRÓR”)p-Y-(CRSR7)a-R8;
Rº é -(CRIR)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRRI)I-R8, -Casalquil-C(O)OH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a.ecicloalquil-C(0)OH;
Y é -O- ou -N(Rº)-;
Rº é Cialquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e C1i-salcoxi;
cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou R$ e R?, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila;
Rº é -C(0)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR?2R*P)-OC(O)R*!;
Rê é -C(0)ORº?”, -C(O)R** ou -C(0)O-(CRYRB)-OC(O)R"!;
Rº é H ou Ci.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R*º é Ca.6alquila ou -NHSO2R?**;
R** é Cisalquila ou Ca-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.salquila;
R*º é -(CRERIÓ)n-Rº ou -(CRÓR7)p-Y-(CRÓR7)4-Rô;
cada R* e R'º é independentemente selecionado dentre H, F e Ci.salquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ca.salquila, C3. ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº$ e RP, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada R”º é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila,
Cri-6haloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; Rºº é Ci.galquila ou Ca.ecicloalquila; R?? é H, Cisalquila ou -SO2R*; R*º é Ciealquila; mé1,2,3ou4; néo, 1,20u3; pé2,3ou4; qél,2o0u3; téO0,lou2d;e vé3oui; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3z. ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C>- aheterocicloalquila ou C2-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz sheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é CO. sheteroarila — opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila, e Crealcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3z ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou Croheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cz«cicloalguila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C> aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é Cr.oheteroarila não substituída.
[0068] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº). Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -(CRºR')m- R8. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(Rº), Rº é -(CRÓR?)m- Rê, e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº*), Rº é - (CR$R7)m-R8, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)JORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R?º! e Rºº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, R*º é -NHSO2R?! e Rºº é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!2RP3)-OC(O)R!!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R)-OC(O)R!! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR?2R3)-OC(O)RUº e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -NH(Rº)
e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2C(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº*) e Rº é -CHXCH>CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -NH(Rº) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0069] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -NH(R*) e Rº é -(CRÓR7),-Y-(CR$R7)4-RÊ. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(R), Rº é -(CR6R7))Y(CRÓÍRI)-RÊ e cada Ré e Rº é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Cisalguila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRÓR”)p-Y- (CR$R?),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7),-Rº$ e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7).-Rê e Y é - N(R?2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº), Rº é -
(CR6R?),-Y-(CRÓR7)4-R8, Y é -N(R22)- e R2º é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R”º*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R** é Ci.alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRºR3)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -NH(Rº) e R* é -CHXCH2OCH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2N(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, em que R' é -NH(R) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -NH(Rº) e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3),.
[0070] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -Ca.6alquil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -NH(Rº) e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0071] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R! é -NH(R*) e Rº é -C3.ecicloalquil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - NH(Rº) e Rº é -Ci.6alquil-Cz-.ecicloalquil-C(0)OH.
[0072] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*). Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é C.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Cai.ealquila, Ci.shaloalquila, e Cisalcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caialquila, Ci.shaloalquila, e Cisalcóxis Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº) e Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de halogênio, C1. salquila, Ca-ehaloalquila, e Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R5) e Rº é -(CRºR?)n-RÊ. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(RºNR5), Rº é -(CRÍRI)n-RE e cada Rº e Rº é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Crealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -N(Rº)(Rº), Rº é -(CRºR)m-
Rº e cada Rº e R? é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHsz.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (|), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R?! e R** é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, R*º é -NHSO2R?!* e Rºº é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR2RP3)-OC(O)R!!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!ºR3)-OC(O)R"! e R*! é Cigalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRºR*3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - N(RºI(R), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caiealquila, Cr shaloalquila e C1-.salcóxi e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7>fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Ci-shaloalquila e Ci-.salcoxi e Rº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH72-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-.shaloalquila e Cri-6alcóxi e Rº é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- csalquila, Cishaloalquila e Ci.salcóxi e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Criealcóxi, e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, —Cishaloalquila e Crisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0073] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Cr-6alcóxi e Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓR7)a-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- salquila, Ca-shaloalquila, e Ca-salcóxi e Rº é -(CRºR?),-Y-(CRºR/)4-Rº e cada Rº e R é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-.ehaloalquila e Ciealcóxi e Rº é -(CRºR),Y-(CRºRI)-Rô, e cada Rº e Rº é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou - CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-ehaloalquila, e Ci.6alcóxi e Rº é -(CR6R/),-Y-(CRÓR7),-Rô, e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, C1-shaloalquila e C1-salcóxi e Rº é -(CRºR),-Y-(CRÓR/)a-Rº e Y é -N(R?)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-.shaloalquila e Ca6alcóxi e Rº é -(CRºR7),-Y-(CRÓRI)4-Rô, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R'º e Rºº é -NHSO2R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º%, Rºº é -NHSO3Rº,
e Rº*º é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(R)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Caealquila, C1 shaloalquila e C1.6alcóxi e Rº é -CH>CH2OCH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, —Cishaloalgquila e Crisalcóxii e Rº é - CH2CH2OCH2C(0)OCH(CH3)OC(O0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -N(Rº)(R*), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, —Criealquila, —Cishaloalgquila e Crsalcóxiiv e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(Ró), Rº é -CH3 ou -CH>-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, — Cishaloalguila, e Crisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 ou -CH7fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, — Cisalquila, “Cishaloalquila e Cresalcóiió e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3);. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -N(Rº)(R”), Rº é -CH3 ou -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1- csalquila, Ciehaloalquila, e Ca-6alcóxi, e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CHs3)>.
[0074] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R) e Rº é -(CRóR7),-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - NI(Rº)Rº), Rº é -CH3, e Rº é -(CRºR7),-C(O0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3, Rº é -(CRR/),-C(O)OH e v é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3, Rº é - (CR$R”),-C(O)OH e v é 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - N(R)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Ci-ehaloalquila e Cr.6alcóxi e Rº é -(CRR),-C(O)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(R*), Rº é -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila, e Ca-salcóxi, Rº é -(CRR?),-C(O)OH e v é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH>-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-6alquila, Ci-shaloalquila, e Ci-salcóxi, Rº é -(CRR/).-C(O)OH e vé 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CHa e Rê é -CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(Rº)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, Ci-ehaloalquila e Cr6alcóxi e Rº é -CHXCH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH3 e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(Rº)(Rº), Rº é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci.ealquila, Ci-shaloalquila, e Cisalcóxi e Rº é - CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - N(RºNRº), Rº é -CH3 e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -N(R)(R*), Rº é -CH7-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ca6alquila, Ci-.shaloalquila, e C1-ealcóxi e Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0075] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -(CR6R7)n-Rº.
Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R”º*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R** é Ci.alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R** e Rº* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*! e R*! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e Rº é Cisalcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o x Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o
% “ “oH
. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e Rº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CHxCH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ORº? e R? é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR? e Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH;3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR? e Rº é -
CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e R? é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)z.
[0076] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - (CRÓR7?),-Y-(CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CRºR?),-Y-(CRÓR)-Rô, e cada Rº e R? é, cada um, independentemente selecionado dentre H e C1-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, Rº é -(CRÓR7),-Y-(CRºR/),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, Rº é -(CRºR/),-Y- (CRºR7),-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é -OR?, R? é -(CRºR),-Y-(CRÓRI),-R$ e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CR6R?),-Y-(CR$ÓR7)a-R8, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R*! e R?º é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rºº e R* é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -CH2CH20CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* - OR? e R? é -CHCHAN(SO2CH3)CH2C(O0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CHCH2CH2xC(0)OCH(CH3)OC(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -ORº e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é -CH2XCH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0077] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e Rê é - (CRºR?):-C3-6cicloalquil-R$. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR?, Rº é -(CRÓRº):-Ca-ecicloalquil-Rº e t é O. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR?, R? é -(CRºR7).-Ca-ecicloalquil-R8 e t é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -OR?3, Rº é -(CRºR):-C3. ecicloalquil-Rº e t é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -OR? e R? é -ciclopropil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - OR? e R? é -ciclobutil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? é -ciclopentil-C(0)OH.
[0078] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R*º e RU é -(CRURIS),-Rº.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI))-Rºemé1.Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI)-Rºemé2.Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURIU)n-R e m é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R*º é -(CRURI))-Rº e mé 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(O0)JORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)OR?º e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-ealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R'º e Rºº é -NHSO2R”*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2R”, e Rº*º é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º,
R*º é -NHSO2R*! e Rº* é Ca.scicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!?R*3)-OC(O)R*! e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRºR*)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rºº é -CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - R** e Rºº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rºº é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R*º e Rºº é -CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -Rº e RYº é -CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -R*º e RÉ é -CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -RM e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - R** e RÉ é -CHXCH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rºº e Rº é -CH>CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R*º e Rºº é -CH2CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -Rº e Rº é - CH2CH>CH2CH>C(0)OC(CH3)3.
[0079] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e RM é - (CRÓR7?),-Y-(CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R", R*º é -(CRºR?),-Y-(CRÓR?)-Rô e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.salquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é -R!, RU é -(CRÓR7),-Y-(CRºR/),-Rô, e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R"º, Rºº é -(CRºR),-Y- (CRºR7),-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R”, R*º é -(CR6R?),-Y-(CRºR7).-R$ e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R!º, Rºº é -(CR6R?),-Y-(CR$ÓR7)a-R8, Y é -N(R22)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (ll), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JOR? e R é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rô é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2Rº, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Ciealquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*º e R*' é Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -RM e Rºº é -CH2CH20CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é - Rº e Rº é -CHICHAN(SO2CH3)CH2C(0)JOH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -R"*º e Rºº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -Rº e Rº é - CH2CH>CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3).. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rº é -CH>CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Rº e Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0080] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C=C- (CRºR”)-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C=C- (CR$R7)-Rº e Rº e R? são independentemente selecionados dentre H e Ci.ealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -C==C-(CRºR7)-Rº e Ré e R7 são, cada um, independentemente Ci1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C==C-(CRºR')-Rê e Rº e R? são -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)OR?º e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO,R?!, e R*º é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e Rºº é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRY2R3)-OC(O)Rºº e R** é Ci6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é
Pas o .
[0081] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 3.
[0082] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Ci.salquila, Cishaloalquila ou -ORY/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é independentemente selecionado dentre C1.6alquila, halogênio, -CN ou Ciehaloalquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalguila ou Caishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (l1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é Cisalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lIl)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cieshaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (1Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CN.
[0083] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1.salquila, Ci-.shaloalquila ou -ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ci-ehaloalquila, C1-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente halogênio ou C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente C1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[0084] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquilay Cishaloalquilay Ciealcóxi, Ca shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (11), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, C1-salcóxi, -OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cri-salquila, Ca-s6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ca-salquila, Ci-.shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Criehaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1l)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Cx salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente Ci.6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Il), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[0085] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla):
(Rn O CF; DSO Ono Por,
NO HN. es Fórmula (lla); em que: R* é Ca.ecicloalquila, Cr.9heterocicloalquila ou Cr.9heteroarila, em que C3. ecicloalquila, Car9heterocicloalquila ou Croheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e C1a-salcoxi; cada R? é independentemente selecionado dentre Ca-6salquila, halogênio, - CN, Ci-.shaloalquila, -Ci-salquil(heterocicloalquila), -OR*/ e -C(O)NRRº; Rº é -(CRIRI)M-RE, -(CRÓR))-Y(CRÓRI)I-R8, -Casalquil-C(O)JOH, -Ca ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(RP)-; cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou Rº e R?, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila; Rº é -C(0)ORº, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR?RP)-OC(O)R"!; Rê é -C(0)ORº?”, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRI2RB3)-OC(O)R!!; Rº é H ou Ci.alquila; Rº é Cisalquila; R*º é Ci.salquila ou -NHSO2Rº; R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2R?!; R** é Ci.salquila ou Ci-6alcoxi; R"? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.salquila; cada R” é independentemente selecionado dentre H, Ciealquila, Cx shaloalquila e C3.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R$ e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº; cada R” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Cri-ehaloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila; R** é Cisalquila ou C3a.«cicloalquila; Rº? é H, Cisalquila ou -SO2R*; R* é Ciealquila; mé1 2,3o0u4; né0o 1,20u3; pé2,3ou4;e qél,2o0u3; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz3 ecicloalquila, Cr-9heterocicloalquila ou C2-9heteroarila, em que Ca-ecicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou Cr.9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e Ci-6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C> aheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Cu.shaloalquila e
Ci6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C2z aheteroarila — opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-sehaloalquila, e Ci6alcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3. ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2- aheterocicloalquila ou C2oheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cascicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> gheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cr.9heteroarila não substituída.
[0087] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRÓR)m- RE. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRÓR7)n-Rº e cada Ré e R? é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.ealquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRóR')n-R8 e cada Rº e R? é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)OR”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R*”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSOR?º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º, Rºº é -NHSO2Rº! e R** é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)RYº, Rº é -NHSO2Rº, e Rº é Csascicloalqguila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*L.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R!! e Rº é Ci.6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RE é -C(0)O-(CR2R3)-OC(O)R*º e R*º é Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0088] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRºR),-Y- (CRÓR7)4-R2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -(CRºR/),-Y- (CRºR7),-Rº e cada Rº e R7 é, cada um, independentemente selecionado dentre H e Ci.6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRºR?),-Y- (CRºR7),-Rê e cada Rº e R/ é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº* é -(CRóR7),-Y-(CRÓR7).-Rê e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -(CRóR7),-Y-(CRÓR/).-Rê e Y é -N(R2)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº' é -(CR6R?),-Y-(CR6R7)a-R8, Y é -N(R?)- e Rºº é -SO2R*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é
1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JOR? e Rº é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º e Rºº é -NHSO2R?*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*, Rºº é -NHSO2R?º* e R** é Ci.esalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º, R*º é -NHSO2R*! e R?* é Ca.ecicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CRYRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e RU! é Cisalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!?R3)-OC(O)R*º e RU é Ciealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH20CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CHN(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH>CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente — aceitável! do mesmo, em que Rº é - CH2CH>CH2C(0)OCH2O0C(0)OC(CH3);z. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CHxCH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2.
[0089] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -Ca.salquil- C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
[0090] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C3. ecicloalquil-C(O0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C1. salquil-C3-ecicloalquil-C(0)OH.
[0091] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ila), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3.
[0092] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Ca.salquila, Ci-.shaloalquila ou -OR””. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é independentemente selecionado dentre Ci-salquila, halogênio, -CN ou Ciehaloalquila. EM algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R?º é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ciealquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.6ehaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CN.
[0093] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1.salquila, Ca-ehaloalquila ou —=ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Cr1-salquila, Ci-ehaloalquila, Ca-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-ehaloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Cieshaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-«shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Cx salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente Ci.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[0094] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciçealquilay Cishaloalquilay Ciçalcóxi, Cr shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (la), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ci.shaloalquila, C1-salcóxi,
-OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ci-salquila, Ca-6haloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquila ou Cishaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente halogênio ou C1. salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente C1.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lla), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[0095] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb): (R?)) O CF; O Ono Por,
NO On Fórmula (Ilb);
em que:
R* é Ca.cicloalquila, Ca.9heterocicloalquila ou Cr.9heteroarila, em que C3. ecicloalquila, Caroheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três grupos independentemente selecionados dentre halogênio, Ci-salquila, Ci-ehaloalquila e Ca-ealcoxi;
cada R? é independentemente selecionado dentre Ca.6alquila, halogênio, - CN, Ci-.6haloalquila, -Ci-salquil(heterocicloalquila), -OR*/ e -C(O)NR*R”;
R? é -(CRÓR?)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7)4-R$ ou -(CRóR”):-C3-scicloalquil-R8;
Y é -O- ou -N(RP)-;
cada R$ e R é independentemente selecionado dentre H, F e Ci-.salquila; ou Rº e R/, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3. ecicloalquila;
Rº é -C(0)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRP2R*P)-OC(O)R*!;
Rº é H ou Cui.alquila;
R*º é Ci.galquila ou -NHSO2R?*!;
R* é Ci.salquila ou Ci-6alcoxi;
R*? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci.6alquila;
cada R” é independentemente selecionado dentre H, Cisalquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R** e Rºº é independentemente selecionado dentre H, Ci-salquila, Ca- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou R*º e Rºº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três Rºº;
cada Rº” é independentemente selecionado dentre halogênio, C1-.salquila, Criehaloalquila, oxo, -CN e C3z.«cicloalquila;
R?º é Ci.ealquila ou C3.«cicloalquila;
Rº? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R* é Ciealquila; mé1 2,3ou4; né0o, 1,20u3; pé2,3ou4; qél/2ou3;e téoO, 1ou2; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2-sheteroarila, em que Cz-scicloalquila, C>- gheterocicloalquila ou Cr-9heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1i-salquila, C1- shaloalquila e Ci.salcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é C3.cicloalquila opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Criealcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> aheterocicloalquila substituída opcionalmente por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cz sheteroarila — opcionalmente — substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila e Ci.6alcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C3 ecicloalquila, Ca-sheterocicloalquila ou C2z-sheteroarila, em que C3-scicloalquila, C2-
aheterocicloalquila ou Croheteroarila são não substituídas. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (IIb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cascicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é C> aheterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é Cr.9heteroarila não substituída.
[0097] Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR?)n-R?. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e R é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CHs3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R"º. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R”*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?, e Rº** é Cisalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?!, e R?º é C3.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!ºR3)-OC(O)R*! e R*! é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CRYºR3)-OC(O)Rº e R* é Ci.salcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -OR? e R? o é x Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -ORº e Rº é o
% Ss “oH
. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH(CH3)CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2C(0)OC(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2CH2C(0)OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CH2CH2C(0)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OC(CH3)3.
[0098] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y- (CRºR?),-Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y- (CRºR7),-Rº e cada Rº e R? são, cada um, independentemente selecionados dentre H e Cr-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR7),-Y- (CRºR7),-Rê e cada Rº e R/ é H. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é -(CRÓR7),-Y-(CRÍR7),4-Rº e Y é -O-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y-(CRºR7)4-Rê e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRºR7),-Y-(CRÓR/),-R?, Y é -N(R2)- e Rº é -SOR*. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Illb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)ORº?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O0)JORº e é H.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é Ci.6salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº? e Rº é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)ORº e Rº é -CH2CH;3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”º.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R*º e Rºº é -NHSO2R?. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rê é -C(O)R*º, Rºº é -NHSOR?!, e R*º é Ci.salquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)R”, R*º é -NHSO2R?!, e R?º é Ca.ecicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(O)O-(CR!ºRP)-OC(O)R*!. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R$ é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)R*! e Rº! é Cisalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é -C(0)O-(CR!2R3)-OC(O)Rºº e R*º é Ciealcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é - CH2CH20CH2C(0)OH.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é - CH2CHaN(SO2CH3)CH2C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH>CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Illb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente — aceitávelMá! do —mesmo, em que R é - CH2CH2CH2C(0)OCH2OC(0)OC(CH3)3z. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -CH2CH2CH2C(0)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)>.
[0099] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR”):-C3. ecicloalquil-Rº. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRÓR7).-C3. ecicloalquil-Rº e t é O. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é - (CRÓR”):-C3.6cicloalquil-Rº e t é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -(CRóR?).-C3.ecicloalquil-Rº e t é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclopropil-C(0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclobutil-C((0)OH. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é -ciclopentil-C(0)OH.
[00100] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é O ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3.
[00101] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 1 e Rº é halogênio, Cai-.salquila, Ci-shaloalquila ou -OR*/. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é independentemente selecionado dentre C1.6alquila, halogênio, -CN ou Ci-.éhaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio, Cisalguila ou Caishaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -Cl. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R é -F. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Illb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Ci.shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cisalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é Cieshaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Rº é -OH. Em algumas modalidades, é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R? é -CN.
[00102] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-.salquila, Ca-.shaloalquila ou -ORY”. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-ehaloalquila, Ci-salcóxi, -OCF3 ou - CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, Ca-salcóxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Ciehaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IlIb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-.shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb),) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R? é independentemente halogênio ou Cri6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Ca1-.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Illb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada Rº é independentemente Cx. shaloalquila.
[00103] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cisalquilay Crishaloalquilay Ciealcóxiys Co shaloalcóxi, -OH ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (1Ib), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Cai.salquila, Ci.shaloalquila, Ca. salcóxi, -OCF3 ou -CN. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (lb),
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que né 3 e cada R? é independentemente halogênio, C1-salquila, Ca-shaloalquila, Ca-salcoxi ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, C1-salquila, Ci-shaloalquila ou -OCF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio, Ciealquila ou Cieshaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb)) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-«shaloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (llb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio ou Ci-salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente halogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R? é independentemente Ci.6salquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ilb), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada Rº é independentemente Ca. shaloalquila.
[00104] As modalidades adicionais fornecidas no presente documento incluem combinações de uma ou mais das modalidades particulares apresentadas acima.
Preparação dos Compostos
[00105] Os compostos usados nas reações descritas no presente documento são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânicas conhecidas, a partir de agentes químicos comercialmente disponíveis e/ou a partir de compostos descritos na literatura de química. “Produtos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e WuXi (Shanghai, China).
[00106] Os tratados e livros de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, 2º edição, Academic Press, Nova lorque, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2º edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocíclico Chemistry”, 2º edição, John Wiley & Sons, Nova lorque, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure”, 4º Edição, Wiley-Interscience, Nova lorque, 1992. Os tratados e livros de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda edição revisada e ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: À Guide to Functional Group Preparations” 2º Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: O- 471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4º Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871- 1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7º Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2º Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: O- 471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[00107] Os reagentes específicos e análogos também são identificados através dos índices de agentes químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que são disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, assim como através de bancos de dados online (a American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Os produtos químicos que são conhecidos mas que não estão comercialmente disponíveis em catálogos são opcionalmente preparados por locais de síntese de produto químico personalizada, em que muitos locais de suprimento de produto químico padrão (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos carbamatos de piperazina descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Formas adicionais dos Compostos Revelados no Presente Documento Isômeros
[00108] Ademais, em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), assim como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas descritas no presente documento. Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento têm um ou mais centros quirais, e cada centro existe na configuração de R ou configuração de S. Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas assim como misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos no presente documento, as misturas de enantiômeros e/ou diasteroisômeros, resultando de uma única etapa preparatória, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações descritas no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como enantiômeros opticamente puros por resolução cromatográfica quiral da mistura racêmica. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis são preferenciais (por exemplo, sais diastereomérico cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são preparados aproveitando essas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização.
Compostos Identificados
[00109] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em suas formas isotopicamente identificadas. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento incluem compostos isotopicamente identificados, que são idênticos àqueles mencionados no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que são incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, como ?H, 3H, BC, VC, SN, 80, PO, 3ºP, 3ºp, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos descritos no presente documento e os sais, ésteres, solvato, hidratos ou derivados dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente identificados, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos como ?H e *C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos titulados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, *C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos pesados, tais como deutério, isto é, ?H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente identificados, sal, éster, solvato, hidrato ou derivado dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, são preparados por qualquer método adequado.
[00110] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, porém sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00111] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[00112] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma dentre várias bases inorgânicas e orgânicas, e ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequado, e isolando o sal assim formado.
Solvatos
[00113] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos. A invenção fornece adicionalmente métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos como composições farmacêuticas.
[00114] Os solventes contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Apenas a título de exemplo, os hidratos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos incluindo, mas sem limitações, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Adicionalmente, os compostos fornecidos no presente documento existem em formas não solvatadas assim como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e dos métodos fornecidos no presente documento.
Pró-fármacos
[00115] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos para tratar doenças administrando-se tais pró-fármacos. A invenção fornece adicionalmente métodos para tratar doenças administrando-se tais pró- fármacos como composições farmacêuticas.
[00116] Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente unido através de uma amida ou éster ligado a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém sem limitação, os 20 aminoácidos de ocorrência natural e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil- histidina, norvalina, beta-alaninay, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucleico ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucleico é covalentemente unido a um composto da presente invenção.
[00117] Pró-fármacos — farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento também incluem, porém sem limitação, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-
aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato. Em algumas modalidades, os compostos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres são convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxila livres são derivados como amidas ou ésteres alquílicos. Em certos casos, todas essas porções químicas de pró-fármaco incorporam grupos incluindo, porém sem limitação, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.
[00118] Os pró-fármacos hidróxi incluem ésteres, como, embora sem limitações, ésteres de aciloxialquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietila), ésteres alcoxicarboniloxialquílicos, ésteres alquílicos, ésteres de arila, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato e ésteres contendo dissulfito; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, como esboçado em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[00119] Os pró-fármacos derivados de amina incluem, porém sem limitação, os seguintes grupos e combinações de grupos: o o o Ss Ss R Oo R O NR not Os? not st NR no?
H H H H H H H o Ss R RS RS R O “O “O NR nove Ns R no R NOS R H w H N R H H H RS RS R O RS R Oo R O os no aos, Os toR ass? sto?
H H H H H H assim como sulfonamidas e fosfonamidas.
[00120] Em certos casos, sítios em quaisquer porções de anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático reduz, minimiza ou elimina essa trajetória metabólica.
Composições Farmacêuticas
[00121] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) como descrito no presente documento é administrado como um agente químico puro. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente —fisiologicamente adequado (ou aceitávell ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21º Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[00122] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao receptor (isto é, o sujeito) da composição.
[00123] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00124] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00125] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00126] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (lla) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00127] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00128] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (lla) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (llb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00129] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (1lb) como descrito no presente documento é substancialmente puro, no sentido de que contém menos que cerca de 5% ou menos que cerca de 1% ou menos que cerca de 0,1%, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[00130] Essas composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), vaginal, oftálmica ou de aerossol.
[00131] As composições farmacêuticas exemplificativas são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou líquida, que inclui um ou mais de um composto divulgado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para tabletes, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. O composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição da doença.
[00132] Em algumas modalidades para preparar composições sólidas como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de tablete convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré- formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como tabletes, pílulas e cápsulas.
[00133] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, docusato sódico, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes de tamponamento. Em algumas modalidades, as composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga mole e dura com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de peso molecular alto e similares.
[00134] Em algumas modalidades, um tablete é produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, os tabletes comprimidos são preparados com o uso de um ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose sódica reticulada), ativo de superfície ou agente dispersante. Em algumas modalidades, os tabletes moldados são produzidos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura da composição em questão umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, tabletes e outras formas de dosagem sólidas, como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, são pontuados ou preparados com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos.
[00135] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos ou misturas dos mesmos, e pós. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente à composição em questão, em algumas modalidades, as formas de dosagem líquidas contêm diluentes inertes, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de bentzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[00136] EM algumas modalidades, as suspensões, adicionalmente à composição em questão, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[00137] Em algumas modalidades, as formulações para administração retal ou vaginal são apresentadas como supositórios, que são preparados misturando- se uma composição em questão com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e, portanto, fundirão na cavidade corporal e liberarão o agente ativo.
[00138] As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição em questão incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes conforme exigido.
[00139] Em algumas modalidades, as pomadas, pastas, cremes e géis contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[00140] Em algumas modalidades, pós e aspersões contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Em algumas modalidades, as aspersões contêm adicionalmente propelentes costumeiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[00141] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados como colírios para administração oftálmica.
[00142] As composições e os compostos divulgados no presente documento são alternativamente administrados por aerossol. Isto é realizado preparando-se um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarboneto) é usada. Em algumas modalidades, nebulizadores sônicos são usados devido ao fato de que os mesmos minimizam a exposição do agente a cisalhamento, o que resulta na degradação dos compostos contidos nas composições em questão. Ordinariamente, um aerosso| aquoso é produzido formulando-se uma solução ou suspensão aquosa de uma composição em questão juntamente com carreadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizantes variam com as exigências da composição em questão particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietilenoglicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[00143] As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem uma composição em questão com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que são reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes espessantes ou de suspensão.
[00144] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que são empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada é mantida, por exemplo, com o uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos
[00145] São também contempladas formulações farmacêuticas enterais incluindo um composto divulgado e um material entérico e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Materiais entéricos referem- se a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago e que são predominantemente solúveis nos fluidos intestinais em pHs específicos. O intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestino) entre o estômago e o intestino grosso e inclui o duodeno, jejuno e íleo. O pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do fleo distal é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis, por exemplo, até um pH de cerca de 5,0, de cerca de 5,2, de cerca de 5,4, de cerca de 5,6, de cerca de 5,8, de cerca de 6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6,6, de cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de 7,4, de cerca de 7,6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8,6, de cerca de 8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de cerca de 9,6, de cerca de 9,8 ou de cerca de 10,0. Os materiais entéricos exemplificativos incluem ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, acetato maleato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílio e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrílico,
copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES), copolímero de metiacrilato de etila-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamônio, resinas naturais, tais como zeína, goma-laca e copal colofônio, e diversos sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM3OD, Estacryl 30D, Coateric e Aquatoric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro.
[00146] A dose da composição compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) como descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), que é, estágio da doença, situação de saúde geral, idade e outros fatores.
[00147] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada à doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose apropriada e uma duração e frequência adequadas de administração serão determinadas por tais fatores conforme a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime de dose e tratamento apropriado fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes ou sobrevida global e/ou livre de doença mais longa ou uma diminuição na gravidade dos sintomas. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou testes clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[00148] As doses orais estão tipicamente na faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, uma a quatro vezes ou mais por dia.
Métodos
[00149] São revelados no presente documento métodos para modular a atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem expor a dita enzima a um composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, como um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. À capacidade de os compostos descritos no presente documento modularem ou inibirem MAGL é avaliada pelos procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Outro aspecto desta revelação fornece métodos para tratar uma doença associada à expressão ou atividade de MAGL em um paciente.
[00150] Também são revelados no presente documento métodos para tratar e/ou prevenir em um paciente que precisa do mesmo, um distúrbio como um ou mais dentre dor aguda ou crônica e neuropatia. Os métodos revelados incluem administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento.
[00151] Em outra modalidade é um método para tratar dor em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor. Em outra modalidade, é um método para tratar dor neuropática em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor neuropática. Em outra modalidade, é um método para tratar dor inflamatória in a paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que precisa do mesmo para tratar a dita dor inflamatória. Em outra modalidade, é um método para tratar a síndrome de dor regional complexo em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152] Em outra modalidade, é um método para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo de epilepsia/distúrbio convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável. Em outra modalidade é um método para tratar epilepsia/distúrbio convulsivo em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar esclerose múltipla em um paciente compreendendo que administra ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método para tratar neuromielite óptica (NMO) em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método para tratar síndrome de Tourette em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar doença de Alzheimer em um paciente compreendendo que administra ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (!), (la), (11), (lla) ou (Illb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável em um paciente compreendendo administrar ao paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (I!), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00153] Em outra modalidade, é um método para tratar dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises de dor vaso-oclusivas em doença celular foiceforme, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor funcional no peito, artrite reumatoide, osteoartrite ou dispepsia funcional em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il),
(lla) ou (llb) descrito no presente documento ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor aguda em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor inflamatória em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor de câncer em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor causada por neuropatia periférica em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar a dor central em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar fibromialgia em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento,
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar enxaqueca em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar crises de dor vaso-oclusivas em doença celular foiceforme em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar dor funcional no peito em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar artrite reumatoide em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é um método para tratar osteoartrite em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula
(1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar dispepsia funcional em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00154] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento é um método para tratar Distúrbio de Tique Motor Persistente em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrita no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar Distúrbio de Tique Vocal Persistente em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00155] Em outra modalidade, é um método para reduzir a pressão ocular intraocular (IOP) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é um método para tratar glaucoma em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00156] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento é um método para tratar déficit de atenção e distúrbio de hiperatividade (ADHD) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD) em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00157] Em outra modalidade, é um método para tratar dermatite atópica em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00158] Em outra modalidade, é um método para tratar prurido em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00159] Em outra modalidade, é um método para tratar síndrome de Down em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para reduzir os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00161] Em outra modalidade, é um método para tratar distonia em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (Il), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00162] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados à ALS em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00163] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a agitação no autismo em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] Em outra modalidade, é um método para tratar perturbação do sono ou disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a doença de Huntington em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (lIlb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00166] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para Doença de Parkinson em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00167] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para aprimorar o resultado funcional após derrame em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar lesão cerebral traumática em um paciente que precisa do mesmo, “compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (lla) ou (llb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar trigeminal neuralgia em uma paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (11), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar neuralgia glossofaringeal em uma paciente que precisa do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (la), (II), (Ila) ou (IIb) descrito no presente documento, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] Em certas modalidades, um composto revelado utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, como um composto de Fórmula (1), (la), (11), (lla) ou (Ilb).
[00171] Os compostos divulgados são administrados a pacientes (animais e seres humanos) que precisam de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será entendido que a dose exigida para o uso em qualquer aplicação particular variará de paciente para paciente, não apenas com o composto ou composição particular selecionada, mas também com a via de administração, a natureza da afecção que é tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais sendo, então, seguidas pelo paciente e outros fatores, com a dosagem apropriada estando, ultimamente, à discrição do médico responsável. Para tratar as afecções e doenças clínicas notadas acima, um composto contemplado revelado no presente documento é administrado por via oral, subcutânea, tópica, parenteral, por aspersão de inalação ou por via retal em formulações de unidade de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeções intravenosas ou intramusculares ou técnicas de infusão.
[00172] São também contempladas no presente documento terapias de combinação, por exemplo, coadministrar um composto revelado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da coatuação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, porém sem limitação, a coatuação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada ao longo de um período de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia de combinação destina-se a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.
[00173] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, administrando-se ao sujeito uma única formulação ou composição (por exemplo, um tablete ou cápsula que tem uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações únicas (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via apropriada incluindo, porém sem limitação, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa ao mesmo tempo que os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[00174] A terapia de combinação também abrange a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Quando a terapia de combinação compreende, ainda, um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer tempo adequado contanto que um efeito benéfico da coatuação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento sem fármaco seja alcançada. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[00175] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será entendido que os componentes estão presentes no mesmo carreador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, tais como formas de dosagem oral convencionais, que são administrados simultânea ou sequencialmente.
[00176] Por exemplo, para o tratamento de dor contemplado, um composto revelado é coadministrado com outro produto terapêutico para dor, tal como um opioide, um modulador de receptor canabinoide (CB-1 ou CB-2), um inibidor de
COX-2, acetaminofeno e/ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. Os produtos terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados incluem morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanolanol.
[00177] Outros produtos terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant e/ou etoricoxib.
[00178] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas como ilustrativos das várias modalidades e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de modo algum.
EXEMPLOS Lista de abreviaturas
[00179] Conforme usado acima e por toda a descrição da invenção, as abreviações a seguir, a não ser que indicado de outro modo, devem ser entendidas como tendo os seguintes significados: ACNouMeCN acetonitrila Bn benzila BOC ou Boc carbamato de t-butila CDI 1,1'-carbonildi-imidazo! Cy ciclo-hexila DCE dicloroetano (CICH2CH2CI) DCM diclorometano (CH2Cl2) DIPEAOUDIEA di-isopropiletilamina DMAP 4-(N N-dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida
DMA N,N-dimetilacetamida DMSO dimetilsulfóxido equiv. equivalente(s) Et etila EtoH etanol EtOAc acetato de etila hexafluorofosfato de 3-óÓxido de
HATU 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LAH hidreto de lítio e alumínio Me metila MeOoOH metanol MS espectroscopia de massa NMM N-metilmorfolina RMN ressonância magnética nuclear PMB para-metoxibenzila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina |. Síntese Química
[00180] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Solventes anidros e copos secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximações e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de sílica a não ser que notado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (5) e as constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hertz. Para os espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência.
Exemplo 1: Ácido 2-(5-Cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2-metilpropanoico
AT OLO 10 CFs 3º 'toon Etapa 1: Preparação de 2-(5-cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t- butila . ” ec o outro
[00181] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-cloro-2- hidroxibenzaldeído (1,00 g, 6,41 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (2,85 g, 12,8 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (6,27 g, 19,2 mmol, 3,00 equiv) e DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 0,450 g (24% de rendimento) de 2-(5- cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo marrom. LCMS (ESI, m/2): 243 [M+H-t-Bu]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila e o CF, xd E e De LOTA, DOI 0” “cf,
[00182] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-cloro-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (384 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (434 mg, 1,55 mmol, 1,20 equiv), TEA (391 mg, 3,87 mmol, 3,00 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (820 mg, 3,87 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 300 mg (41% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2- metilpropanoico O CF; o CF o roer, He! e roer, VS aa DO oore o oo
[00183] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (300 mg, 0,534 mmol, 1,00 equiv), HCl concentrado (5 mL) e 1,4-dioxano (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (5 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 69,1 mg (26% de rendimento) de ácido 2-(5-cloro-2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) & 7,10 - 7,01 (m, 3H), 5,77 - 5,68 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 4H), 1,72 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]*, Exemplo 2: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico dt.
O tcoon Etapa 1: Preparação de 2-(2-formil-6-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoato de metila Naa od oH H 120"C, se um dia para Et OOMe
[00184] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-3- (trifluorometil)benzaldeído (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2- metilpropanoato de metila (1,89 g, 10,5 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (5,14 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv) e DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 120 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para fornecer 0,650 g (43% de rendimento) de 2-(2- formil-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de metila como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 61110,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-3- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila .Boc o H OAc)a oo TA mia DS
[00185] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(2-formil-6- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de metila (250 mg, 0,860 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t-butila (192 mg, 1,03 mmol, 1,20 equiv), e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (548 mg, 2,58 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 310 mg (78% de rendimento) de 4-(2-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-3-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-
il)]Metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico ADSL" LIOH, HO, THF. ef INST Tt, de um dia para ih e sm
[00186] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-metoxi-2- metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-3-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (340 mg, 0,740 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de lítio (267 mg, 11,1 mmol, 15,0 equiv), água (5 mL) e THF (5 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado a 5 com HCl (1 mol/I). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), seca com Na7SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 300 mg (91% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-metil-2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)fenoxi)propanoico pn DO NH O 1 3h O CooH CooH
[00187] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (300 mg, 0,673 mmol, 1,00 equiv), HCl concentrado (2 mL) e 1,4-dioxano (8 mL). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 233 mg (quantitativo) de ácido 2-metil- 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-6-(trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 347 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-6-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico CF; x A se IL" Ho""CFs Fans O th o outro tooH
[00188] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (226 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv), trifosgênio (140 mg, 0,470 mmol, 0,70 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a 0ºC antes da adição em gotas de DIPEA (260 mg, 2,02 mmol, 3,00 equiv). Após a agitação da mistura de reação por 1 h à temperatura ambiente, ácido 2-metil-2-(2-(piperazin- 1-ilmetil)-6-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (233 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Naz2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (250 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 146,1 mg (40% de rendimento) de ácido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)-6- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 687,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 6H), 2,55 - 2,51 (m, 4H), 1,56 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2): 541 [M+H]*.
Exemplo 3: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico
AT "OLO 10 CF; 2 toon Etapa 1: Preparação de 2-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila
FC A: = “ De oS2C DI MH “escuna nara ita
[00189] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-4- (trifluorometil)benzaldeído (0,200 g, 1,05 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2- metilpropanoato de terc-butila (0,466 g, 2,09 mmol, 2,00 equiv), carbonato de césio (1,03 g, 3,16 mmol, 3,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO,s anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado para proporcionar 0,150 g (52% de rendimento) de ácido 2-(2- formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 333 [M+H]".
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)- 4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
O CF ne ota, PR ada, rr AOS, DO oca E Naa o outro
[00190] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-formil-5-
(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (202 mg, 0,720 mmol, 1,20 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (511 mg, 2,41 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na>2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 300 mg (84% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4- trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico o CF o CF; C | Oo TFA, DCM P Oo er XX? o outro Do CootBu CcooH
[00191] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,335 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em solução saturada de NaHCO;3 (10 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 60,9 mg (34% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300MHz, Metanol-ds)E5 7,54 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 6,18 - 6,10 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 4H), 2,71 (s, 4H), 1,60 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]"*.
Exemplo 4: Ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico Ds OA Oo o er, o toco Etapa 1: Preparação de 2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila
[00192] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoato de metila (0,626 g, 4,74 mmol, 1,00 equiv), TEA (1,44 g, 14,2 mmol, 3,00 equiv), cloreto de metanossulfonila (0,810 g, 7,11 mmol, 1,50 equiv) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Naz2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 1,28 g&g (bruto) de 2,2-dimetil-3- ((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 211 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoato de metila
F3C F3C meo NS De o OoMe Q ao E ae umeiaara . o outro Veooc
[00193] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-hidroxi-4- (trifluorometil)benzaldeído (0,300 g, 1,58 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetil-3- ((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila (0,995 g, 4,73 mmol, 3,00 equiv), carbonato de césio (2,06 g, 6,32 mmol, 4,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (83% de rendimento) de 3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]”*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-0xopropoxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila F3C SEO F3C nº Bo Qu O" “AO ? NaBH(OAC)s, DCM P ... ida e para as
[00194] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-(2-formil-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila (0,400 g, 1,31 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,367 g, 1,97 mmol, 1,50 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (1,11 g, 5,24 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 150 mg (24% de rendimento) de 4-(2-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 475 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 3-(2-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)]Metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico Fe -Boc F5e -Boc Ff oe Mecoc Hooc
[00195] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-(3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t butila (120 mg, 0,253 mmol, 1,00 equiv), metanol (5 mL), água (1 mL), e KOH (284 mg, 5,06 mmol, 20,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (3 mL). O valor de pH da solução foi ajustado a 6 com HCl (1 M). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 mL), seca com Na7zSO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 60,0 mg (52% de rendimento) de ácido 3-(2-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoic como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico F3C Bos F.C. AH 1, 2h O tooc A cock
[00196] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 3-(2-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico (60,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (5 mL) e HCI concentrado (1 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 70,0 mg (bruto) de ácido 2,2-dimetil-3-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*.
Etapa 6: Preparação de ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico ne O CF; 3 OO" Se "O Oro er, HO” “CF; NA) ã “trifosgênio, DIPEA, DOM” O F f rca ooo
[00197] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (34,7 mg, 0,117 mmol, 0,70 equiv.), DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a O ºC e 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (56,1 mg, 0,334 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (108 mg, 0,835 mmol, 5,00 equiv) foram adicionados a O ºC. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de ácido 2,2-dimetil-3-(2- (piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (60,0 mg, 0,167 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO;3 (20 mL). À solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 13,7 mg (15% de rendimento)
de ácido 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)]Metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300MHz, Metanol-da)EI5 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,24 - 7,05 (m, 2H), 6,16 - 6,08 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 4H), 2,55 (s, 4H), 1,32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]*.
Exemplo 5: Ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico CF ra s AO a Etapa 1: Preparação de 4-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila -Boc CF, ELO CF3 nã O, Fica O (O 80 “C, de um dia para o outro
[00198] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-bromo-5- (trifluorometil)fenol (400 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv), acetato de paládio (18,6 mg, 0,0830 mmol, 0,05 equiv), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (79,2 mg, 0,166 mmol, 0,10 equiv), carbonato de césio (1,62 g, 4,98 mmol, 3,00 equiv), (4-[(terc-butoxi)carbonil]piperazin-1-ilmetil)trifluoroboranueto — de potássio (765 mg, 2,50 mmol, 1,50 equiv), dioxano (10 mL) e água (2 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 “Ce bruscamente arrefecida com água (10 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 580 mg (97% de rendimento) de 4-(3-hidroxi-5- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-0xopropoxi)-5- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila CF; U A Bos MS oe o LOL Fat, 3) o outro CooMe
[00199] Um frasco de fundo redondo foi carregado com t-butil 4-(3-hidroxi- 5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,556 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propanoato de metila (Exemplo 4, Etapa 1; 351 mg, 1,67 mmol, 3,00 equiv), carbonato de césio (725 mg, 2,23 mmol, 4,00 equiv) e DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 250 mg (95% de rendimento) de 4-(3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de ácido 3-(3-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)]Metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico fi fe
[00200] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(3-(3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de t butila (474 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de potássio (560 mg, 9,98 mmol, 10,00 equiv), MeOH (10 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h a 60 ºC. O valor de pH da solução foi ajustado a 6 com HCI (1M). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 200 mg (43% de rendimento) de ácido 3-(3-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)]metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido. LCMS (ESI, m/2z): 461 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico CF; CF, -Boc OL Hg, OL" No e
[00201] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 3-(3-((4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-S-(trifluorometil)fenoxi)-2,2- dimetilpropanoico (200 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), dioxano (10 mL) e HCl concentrado (2 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 260 mg (bruto) de ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)propanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2,2-
dimetilpropanoico CF; CF; o CF O ONH he A roer, õ NA) HO” “CF; o NA) nr frota CooH o outro CooH
[00202] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (90,6 mg, 0,305 mmol, 0,70 equiv.) e DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a 0 ºC antes da adição de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (146 mg, 0,872 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (224 mg, 1,74 mmol, 4,00 equiv). A mistura foi agitada por 2h à temperatura ambiente antes de adicionar ácido 2,2-dimetil-3-(3-(piperazin-1- ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)propanoico (157 mg, 0,436 mmol, 1,00 equiv). À reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO;3 (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO;, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 48,71 mg (20% de rendimento) de ácido 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, MeOH-d,)S 7,23 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,17 - 6,08 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,49 (s, 4H), 1,32 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 555 [M+H]".
Exemplo 6: 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1-oxopropan-2- il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila
IE F3C. cFs USAA: x o NH Ds Etapa 1: Preparação de 4-(2-((1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2ila O CF; o CF, Ee À F5C AA by ON O “CF; —(COCl), ON o" “cF OO DCM nO DP 1 3h X cooH o
[00203] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (Exemplo 3, Etapas 1 a 3; 200 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv) e DCM (10 mL). O dicloreto de oxalila (140 mg, 1,11 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a O ºC, e a solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 206 mg (bruta) de 4-(2-((1-cloro-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila O CF; O Ch F;C roer, F3C ao er " ” no) Tio À x o LIHMDS, THF + ft deumdiapara — O NH É” o outro São
[00204] UM frasco de fundo redondo foi carregado com ciclopropanossulfonamida (130 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv) e THF (8 mL) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a - 78 ºC e bis(trimetilsilil)>amida de lítio (1,5 mL, 1,43 mmol, 4,00 equiv, 1 M em THF) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada para 30 min a - 78 ºC antes da adição em gotas de 4-(2-((1-cloro-2-metil- 1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,358 mmol, 1,00 equiv) 10 min a - 78”ºC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com solução de NHaCI saturada (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 62,6 mg (27% de rendimento) de 4-(2-((1-(ciclopropanossulfonamido)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 56 7,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 6H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,54 - 2,53 (m, 4H), 1,73 (s, 6H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). LCMS (ESI, m/2): 644 [M+H]*.
Exemplo 7: Ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico
DE toon Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila
Br Er. Br. o Or E Sr o n HH K2CO3, DMA Es 60 “C, de um dia para OOt-Bu o outro
[00205] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (6,00 g, 29,9 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (20,0 g, 89,6 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol, 4,00 equiv) e DMA (150 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (80 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,80 g (96% de rendimento) de 2- (5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/2z): 343 [M+H]"*. Etapa 2: Preparação de 2-(5-ciclopropil-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila
OH A E O, o oH o PFdipphada, KRaCOs" O É rd eiodsto HO E H CootBu 80 “C,de um dia para tooteu o outro
[00206] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-bromo-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (500 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv), ácido — ciclopropilborônico — (163 mg, 1,90 mmol, 1,30 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (169 mg, 0,146 mmol, 0,10 equiv), K2CO3 (403 mg, 2,92 mmol, 2,00 equiv), 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 “ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 259 mg (58% de rendimento) de 2-(5-ciclopropil-2-formilfenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- ciclopropilbenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila O CF Oo CF
OP AS QUA o H O NABHIDACAL DOE — Mau O o
[00207] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-ciclopropil-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (259 mg, 0,852 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (286 mg, 1,02 mmol, 1,20 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (542 mg, 2,56 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (83% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-o0xopropan-2-il)oxi)-4-ciclopropilbenzil)piperazina- 1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-
hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico o CF3 o CF3 No er, TFA, DCM Rael Ao S nO n ce umea para S A sita > pe
[00208] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-ciclopropilbenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,352 mmol, 1,00 equiv), TFA (5 mL) e DCM (8 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), e o valor de pH da solução foi ajustado a 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 15 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na>SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 71,3 mg (40% de rendimento) de ácido 2-(5-ciclopropil-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 6 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,26 - 6,19 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,29 - 3,18 (m, 4H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,02 - 0,98 (m, 2H), 0,71 - 0,67 (m, 2H). LCMS (ESI, m/2z): 513 [M+H]*.
Exemplo 8: Ácido 2-(5-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)-2- metilpropanoico
2 E NOT VCE;
TOLO Xº CooH Etapa 1: Preparação de 4-(4-bromo-2-hidroxibenzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila Br poa Br. -Boc NaBH(OAchk, DCE OH H Ht, de um dia para OH o outro
[00209] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (5 g, 25,0 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t- butila (4,65 g, 25,0 mmol, 1,00 equiv) e DCE (50 mL). A mistura de reação foi agitada para 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro- hidrato de sódio (10,6 g, 50,0 mmol, 2,00 equiv.) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes de arrefecimento brusco com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 8,10 g (88% de rendimento) de 4-(4-bromo-2-hidroxibenzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila como um sólido branco. LCMS (ESI, m/2z): 371 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Br. no * Br. gre DAS 52, DO TBDMSCI, DMF OH Mt, de um dia para OÓTBS o outro
[00210] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(4-bromo-2- hidroxibenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (8,10 g, 21,9 mmol, 1,00 equiv),
TBDMSCI (4,93 g, 32,8 mmol, 1,50 equiv), 1H-imidazol (2,98 g, 43,8 mmol, 2,00 equiv) e DMF (50 mL) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com água (30 mL). A solução resultante foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,00 g (85% de rendimento) de 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((t-butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O = TOLO oTBS
[00211] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(4-bromo-2-((t- butildimetilsilil)oxi)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (3,50 g, 7,23 mmol, 1,00 equiv), oxetan-3-ona (520 mg, 7,23 mmol, 1 equiv) e THF seco (100 mL). Lítio de n-butila (2,5 M, 3,47 mL, 8,68 mmol, 1,20 equiv.) foi adicionada a - 78ºCe uma mistura de reação foi agitada para 2h em - 78 ºC antes de arrefecer bruscamente com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 1,90 g (55% de rendimento) de 4-(2-((t-butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 479 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-hidroxi-4-(3-hidroxioxetan-3-
il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Pp. o nº TBAFTHF, .Boc
[00212] UM frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((t- butildimetilsilil)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila (1,1 g, 2,30 mmol, 1,00 equiv), TBAF (1 M, 6,9 mL, 6,9 mmol, 3,00 equiv) e THF (20 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente antes do arrefecimento brusco com água (30 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 800 mg (90% de rendimento) de 4-(2-hidroxi-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila o OL poços aorta “O ont o NR K2COs, DMA — NA 60 *C, de um dia para » eauta ita
[00213] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-hidroxi-4-(3- hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (800 mg, 2,20 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (968 mg, 4,40 mmol, 2,00 equiv), K2CO3 (911 mg, 6,60 mmol, 3,00 equiv) e DMA (20 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC e resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 550 mg (55% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3- il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 507 [M+H]*.
Etapa 6: Preparação de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila : -Boc S oc x 3º CcootBu cootsu
[00214] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (550 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv.), DAST (1,5 mL) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes do arrefecimento brusco com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 800 mg (90% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de t- butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]”*.
Etapa 7: Preparação de ácido 2-(5-(3-fluorooxetan-3-il)-2-(piperazin-1- ilmetil)fenoxi)-2-metilpropanoico
Pp o nBo Oo ore oo
[00215] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(3-fluoro-oxetan-3-il)benzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (400 mg, 0,78 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (50 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de Na2CO3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas com Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,300 g (90% de rendimento) de ácido 2-(5-(3-fluorooxetan-3-il)-2-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)-2- metilpropanoico como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 353 [M+H]*.
Etapa 8: Preparação de ácido 2-(5-(3-fluoro-oxetan-3-il)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico Oy cr O O CF “o (NH Ho" ee, To Ono er, NA EEE O no) E DIPEA, DCM yV,
[00216] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(5-(3-fluoro- oxetan-3-il)-2-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)-2-metilpropanoico (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv), trifosgênio (34 mg, 0,11 mmol, 0,40 equiv), DIPEA (144 mg, 1,12 mmol, 4,00 equiv) e DCM (10 mL). The solução resultante foi agitada durante 1,5 h a O ºC e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), seguido por adição de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-01 (94 mg, 0,56 mmol, 2,00 equiv) e DIPEA (144 mg, 1,12 mmol, 4,00 equiv). À mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (120 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4,5 mg (2,8% de rendimento) de ácido 2-(5-(3-fluoro-oxetan- 3-i1)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 7,46 - 7,44 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 2H), 4,94 - 4,87 (m, 2H), 4,07 - 4,01 (s, 2H), 3,87 - 3,76 (s, 4H), 3,11 - 2,96 (s, 4H), 1,66 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 547 [M+H]*.
Exemplo 9: Ácido 2-(3-Ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico fe & =
ABS Etapa 1: Preparação de 2-(3-bromo-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila Br nota : Br O Sos DA entao H para o outro H
[00217] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-bromo-5- hidroxibenzaldeído (4,00 g, 20,0 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (13,3 g, 60,0 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (11,0 g, 80,0 mmol, 4,00 equiv) e DMA (40 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (50 mL). À solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO,. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 6,50 g (95% de rendimento) de 2- (3-bromo-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 2-(3-ciano-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t- butila & Zn(CN)> ou Pd(PPha)., DMF +. 12 "se umda imo Ás
[00218] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(3-bromo-5- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (342 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), cianeto de zinco (176 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (116 mg, 0,100 mmol, 0,10 equiv) e DMF (10 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 120 ºC e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 170 mg (59% de rendimento) de 2-(3-ciano-5-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 290 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(3-((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5- cianobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o CF à roer, ou Í = HAN PONTO CF, ici Ao — NaBH(OAC)s, DOM ico AOL
[00219] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(3-ciano-5- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (145 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv),
piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (168 mg, 0,600 mmol, 1,20 equiv) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (424 mg, 2,00 mmol, 4,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 40 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SOa, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 130 mg (47% de rendimento) de 4-(3- ((1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5-cianobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 554 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2- metilpropanoico CN o CF; CN O CF; dE OE tBuOOCc" "O para o outro HOOC DO
[00220] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(3-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-5-cianobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (130 mg, 0,230 mmol, 1,00 equiv), TFA (3 mL) e DCM (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na>2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (250 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 57,7 mg (49%
de rendimento) de ácido 2-(3-ciano-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)-2-metilpropanoico como um óleo incolor. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 517,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,18 - 6,12 (m, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 6H), 2,51 (s, 4H), 1,60 (s, 6H). LCMS (ES, m/2): 498 [M+H]*.
Exemplo 10: Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico JN O CF; SG Ono et no 2º CcooH Etapa 1: Preparação de 2-(5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila Br Br Br. Ty F% Dr o o OH H K2CO3, DMA x K 60 “C,de um dia para Coot-Bu o outro
[00221] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-bromo-2- hidroxibenzaldeído (6,00 g, 29,9 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-2-metilpropanoato de t-butila (20,0 g, 89,6 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol, 4,00 equiv) e DMA (150 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60 ºC e bruscamente arrefecida com água (80 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 9,80 g (96% de rendimento) de 2- (5-bromo-2-formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/2z): 343 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 2-(2-formil-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2- metilpropanoato de t-butila Br E a EX Te DS H o E . d à botes rara oora o outro
[00222] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(5-bromo-2- formilfenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila (500 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv), 2- (tributilstanil)-1,3-0xazo]l (628 mg, 1,75 mmol, 1,20 equiv), tetracis(trifenilfosfina)paládio (169 mg, 0,146 mmol, 0,10 equiv) e tolueno (10 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC e bruscamente arrefecida com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 340 mg (70% de rendimento) de 2-(2-formil-5-(oxazol-2- il)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 332 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((1-(terc-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)- 4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila FN : N o CF “o A a, Oro er º nm : NA) o H ha O sas “Mt eeumdaçer DA
[00223] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2-(2-formil-5-
(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de t-butila como um óleo amarelo (340 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila (345 mg, 1,23 mmol, 1,20 equiv) e DCE (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (655 mg, 3,09 mmol, 3,00 equivalentes). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel em sílica para proporcionar 400 mg (65% de rendimento) de 4-(2-((1-(t-butoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 596 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico qN o CF3 N o CF AO TS mam AT o õ Era o ti bu
[00224] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-(2-((1-(t-butoxi)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4-(oxazol-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato — de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (150 mg, 0,252 mmol, 1,00 equiv), TFA (5 mL) e DCM (5 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL), e o valor de pH da solução foi ajustado a 8 com solução saturada de NaHCO;3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas com Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 72,8 mg (54% de rendimento) de ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico como um sólido branco. *H RMN (400MHz, Metanol-da) 6 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 2,98 (s, 4H), 1,71 (s, 6H). LCMS (ESI, m/2z): 540 [M+H]*.
Exemplo 11: Ácido 2-(2-Fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenoxi)acético e Mo o, CÊ esa. Etapa 1: Preparação de 2-(2-fluoro-6-formilfenoxi)acetato de t-butila E Br com r Fá Li H
[00225] A uma solução de 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 7,14 mmol, 1,00 equiv) e 2-bromoacetato de t-butila (1,39 g, 7,14 mmol, 1,00 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO;3 (2,00 g, 14,2 mmol, 2,00 equiv) em porções. À mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 2 horas antes da diluição com EtOAc (100 mL) e lavagem com H2O (3 x 20 mL). O fase orgânica foi seca com Na2SO2,, anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 2-(2-fluoro-6- formilfenoxi)acetato de t-butila (1,768, 96%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 7,29 (s, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 4H), 2,75 - 2,70 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2: Preparação de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila
NaBH(OAc)s, DCE H o o Dé
[00226] A uma solução de 2-(2-fluoro-6-formilfenoxi)acetato de t-butila (1,00 g, 3,93 mmol, 1,00 equiv) e piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,732 mg, 3,93 mmol, 1,00 equiv) em DCE (20 mL) foi adicionado boro-hidrato de triacetóxi de sódio (1,25 g, 5,90 mmol, 1,50 equiv). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água (3 x 20 mL), seca em Na>2SO, anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de flash reversa para proporcionar 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de t-butila (1,27 g, 76 %) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/2z): 425 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 2-(2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila r QE Tea, DEM go eosa
[00227] A uma solução de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de t-butila (1,27 g, 2,99 mmol, 1,00 equiv) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi neutralizada com solução de Na2CO;3 a um pH de 7 a 8, diluída com DCM (100 mL), lavada com água (3 x 20 mL), seca em Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 2-(2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila (0,92 g, 62%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0x0etoxi)-3- fluorobenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila x gasta | : posta CF; CÊ On 1) trifosgênio De A, peu. É roer, NO) 2) DBU, THF, r1 h no)
[00228] A uma solução de trifosgênio (95,1 mg, 0,32 mmol, 0,40 equiv) e 2- (2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi)acetato de t-butila (260 mg, 0,80 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL) foi adicionado DIPEA (310 mg, 2,40 mmol, 3,00 equiv) a O ºC. A mistura de reação foi agitada por 2 horas seguido por adição de um solução de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (134 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv) e DBU (486 mg, 3,20 mmol, 4,00 equiv) em THF (2 mL) em 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes de ser diluída com DCM (50 mL), lavada com água (3 x 10 mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0xoetoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (360 mg, 86%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]"*.
Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)fenoxi)acético CO2t-Bu co
[00229] 4-(2-(2-(t-butoxi)-2-0xoetoxi)-3-fluorobenzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ila (170 mg, 0,330 mmol, 1,00 equiv) foi combinado com TFA (8 mL) em um frasco de fundo redondo, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para proporcionar ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)]Metil)fenoxi)acético (75,4 mg, 49%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,27 - 6,21 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,76 - 4,00 (m, 4H), 3,32 - 3,15 (m, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]"*.
Exemplo 12: 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1-0xopropan-2- il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila
A FsC.
QO x o o Do Do
NV Etapa 1: Preparação de 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila oO CF O CF se roer, a roer, A OO 1) NaOH, IPA x o li)carbonato de 1-cioroetil de etila, O o A KI, MeCN, DIPEA,EtoAc À, o 0% voH À oÊ o L.
[00230] Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoico (1,0 g, 1,85 mmol, como preparado no Exemplo 3) foi dissolvido em IPA (25 mL) e aquecido a 60 ºC. O hidróxido de sódio aquoso (2,65M, 1,85 mmol, 0,698 mL) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada por 0,5 h e, então, gradativamente resfriada a 40 ºC, produzindo uma mistura turva. A mistura agitada a 40 ºC por 1 h e a água (0,7 mL) foi adicionada em porções. A suspensão foi agitada a 40 ºC por 16 h e, então, resfriada à temperatura ambiente e agitada 24 h à temperatura ambiente. O sólido foi isolado por filtração a vácuo para proporcionar 578 mg (56%) 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)Jfenoxi)-2-metilpropanoato de sódio como um sólido branco. Separadamente, uma mistura de carbonato de 1-cloroetil de etila (12 mg, 0,08 mmol, 1,1 equiv) e KI (25 mg, 0,14 mmol, 2,0 equiv) em MeCN (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da adição de uma mistura de 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de sódio (40 mg, 0,07 mmol, 1,0 equiv) e DIPEA (19 mg, 0,14 mmol, 2,0 equiv) em EtOAc (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC. À reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4-(2-((1-(1-((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (13 mg, 26%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 6 7,66 — 7,51 (m, 1H), 7,46 — 7,31 (m, 1H), 7,28 — 7,24 (m, 1H), 7,02 — 6,95 (m, 1H), 6,87 — 6,79 (m, 1H), 5,81 — 5,69 (m, 1H), 4,33 -4,15 (m, 2H), 3,82 — 3,52 (m, 5H), 2,77 — 2,42 (m, 4H), 1,79 — 1,64 (m, 6H), 1,55—- 1,45 (m, 3H), 1,36 — 1,26 (m, 3H). LCMS (ESI, m/2z): 657 [M+H]*.
Exemplo 13: 4-(2-((1-(1-(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1-0xopropan-2-il)oxi)- 4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2-ila [ "OO 0 CF; o &. . Etapa 1: Preparação de isoburirato de 1-cloroetila
[00231] Uma mistura de cloreto de isobutirila (5,0 g, 0,05 mol, 1,0 equiv), ZnCl7 (12,8 g, 0,10 mol, 2,0 equiv) e acetaldeído (2,1 g, 0,10 mol, 1,0 equiv) em DCM (20 mL) foi agitada durante a noite a O ºC. A reação foi arrefecida bruscamente com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO, anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (6,0 g, 85%) de isoburirato de 1-cloroetila como um óleo marrom.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-((1-(1-(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1- oxopropan-2-il)oxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o CF o e "O roer, ne Prado rer, isobutirato de 1-cloroetila X Çf e. OI KI, MeCN, DIPEA, EtOAc, 60 ºC x Ó oÊ o As Na fo
[00232] Uma mistura de isoburirato de 1-cloroetila (200 mg, 1,33 mmol, 1,10 equiv) e KI (443 mg, 2,66 mmol, 2,0 equiv) em MeCN (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da adição de uma mistura de 2- (2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)-2-metilpropanoato de sódio (100 mg, 0,19 mol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 12) e DIPEA (48 mg, 0,37 mmol, 2,00 equiv) em EtOAc (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4-(2-((1-(1-
(isobutyriloxi)etoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila (42,6 mg, 35%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) & 7,59 — 7,48 (m, 1H), 7,36 — 7,24 (m, 1H), 6,95 — 6,82 (m, 2H), 5,83 — 5,69 (m, 1H), 3,85 — 3,39 (m, 6H), 2,66 — 2,38 (m, 5H), 1,77 — 1,59 (m, 6H), 1,49 — 1,41 (m, 3H), 1,18 — 1,08 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 655 [M+H]"*.
Exemplos 14 a 51: Os Exemplos 14 a 51 foram preparados por procedimentos similares conforme descrito no Exemplos 1 a 13. NMR (RMN de *H, 300
MS Ex Nome Estrutura MHz ou 400 MHz, [M+H]* Clorofórmio-d) Ácido 2-(2-Fluoro- (Metanol-d4) 5 7,01 (d, 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- =7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, hexafluoropropan- a >. AUT E 7,4 Hz, 1H), 6,19 - 14 F O 6,13 (m, 1H), 3,81 (s) 505 il)oxi)carbonil)piper XX no 2H), 3,68 (s, 4H), 2,74 azin-1-il)]metil)-3- (s, 4H), 2,26 (s, 3H), metilfenoxi)-2- 1,52 (s, 6H) metilpropanoico Ácido 2-(2-Fluoro- 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- I6 7,19 - 7,15 (m, 1H), hexafluoropropan- o ec [713 - 7,04 (m, 1H), Ono er 2- DO * l699 - 6,96 (m, 1H), F 491 iNoxicarbonil)piper| 3) 5,77 - 5,68 (m, 1H), o azin-1- no B,74 (s, 6H), 2,60 (s, il)]Mmetil)metilfenoxi 4H), 1,63 (s, 6H). )-2-
pes O lÁcido 2-(2-Cloro-6- (Metanol-d4) 5 7,51 - ((4-(((1,1,1,3,3,3- 7,47 (m, 1H), 7,27 - hexafluoropropan- o cr A LS 17,24(m,1H),7,14 (t,J= 2- (ONT o CF, 16 AAA 7,8 Hz, 1H), 6,22 - 6,14 507 il)oxi)carbonil)piper| x Horto (m, 1H), 4,00 (s, 2H), azin-1- 3,77 (s, 4H), 2,89 (t, J| = il)]Mmetil)fenoxi)-2- 15,1 Hz, 4H), 1,60 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-cloro-6- ((4-(((1,1,1,3,3,3- 16 7,04 - 6,95 (m, 2H), hexafluoropropan- o Cc AX 576 - 5,68 (m, 1H), 2- ON 0 CF; 7 ANO B69 - 3,66 (m, 6H)) 521 il)oxi)carbonil)piper x voo 2,53 (s, 4H), 2,40 (s, azin-1-il)]metil)-3- 3H), 1,68 (s, 6H) metilfenoxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- ((Metanol-d4) 5 7,02 (d, (((1,1,1,3,3,3- =7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, Hexafluoropropan- o CF À 1º 1H), 6,83 (d,J=7,5 Hz, 2- ON 0 VCF. 18 DUO 1H), 5,77 -5,68 (m, 1H), 487 il)oxi)carbonil)piper x ss B,71 (s, 2H), 3,64 (s) azin-1-il)]metil)-5- 4H), 2,64 (s, 4H), 2,33 metilfenoxi)-2- (s, 3H), 1,70 (s, 6H) metilpropanoico
Ácido 2-(5-Fluoro- 12-((4-(((1,1,1,3,3,3- I6 7,14 - 7,09 (m, 1H), hexafluoropropan- 6,87 - 6,83 (m, 1H), o CF; 2- aU 6,78 - 6,72 (m, 1H), 19 lil)oxi)carbonil)piper O 5,77 - 5,87 (m, 1H)) 491 o azin-1- X B,70 (s, 4H), 3,63 (s, il)]Mmetil)metilfenoxi 2H), 2,62 (s, 4H), 1,72 )-2- (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3- IS 7,35 - 7,29 (m, 1H), Hexafluoropropan- o Cc 17,19 - 7,16 (m, 1H), AA,
2- O 0 eF: 17,08 - 7,00 (m, 2H), 473 il)oxi)carbonil)piper x 5,77 - 5,68 (m, 1H), azin-1- não B,73 (s, 6H), 2,70 (s,
il)]metil)fenoxi)-2- 4H), 1,70 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3- 6 7,25 - 7,22 (m, 1H), Hexafluoropropan- g s 17,07 - 6,98 (m, 2H), 2- O 0 CFi5,77 - 5,69 (m, 1H), 21 487 il)oxi)carbonil)piper| x 3,72 (s, 6H), 2,58 - 2,54] azin-1-il)]metil)-6- [69 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), metilfenoxi)-2- 1,58 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(2,3- Difluoro-6-((4- 71,1,3,3,37 239 - Oy m, 7 (((1,1,1,3,3,3 16 6,99 - 6,86 (m, 2H) hexafluoropropan- | -. x E 5,77 - 5,69 (m, 1H), ON 0 “CF; 22 |- F SO B,70 - 3,65 (m, 6H)) 509 o iNoxicarboninpiper X. 2,55 (s, 4H), 1,65 (s, azin-1- 6H). il)]Mmetil)fenoxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(3- " PT (Metanol-d4) & 6,73 - ciclopropil-5-((4- 11,13,33 6,72 (m, 2H), 6,54 (s, O 1H), 6,20-6,14 (m, 1H), hexafluoropropan- 2 B61 (s, 6H), 2,62 (s, 23 p- “x Cs ) | ) 513 nov 4H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), il)oxi)carbonil)piper| —º 1,56 (s, 6H), 0,98 - 0,94 azin-1- (m, 2H), 0,66 - 0,65 (m, il)]|Metil)fenoxi)-2- 2H) metilpropanoico lÁcido 2-(4- ic! 2-1 (Metanol-d4) 5 7,11 - ciclopropil-2-((4- 11,1,3,3,3 17,10 (m, 2H), 7,06 (s, hexafluoropropan- E 2H), 6,27 - 6,21 (m, 1H), FONT o Mersi4,19 (s, 2H), 3,89 (s, 24 b- no 513 o 4H), 3,23 (s, 4H), 1,91 - il)oxi)carbonil)piper o HO 1,86 (m, 1H), 1,67 (s, azin-1- 6H), 0,98 - 0,93 (m, 2H), il)]Mmetil)fenoxi)-2- ( ) 10,67 - 0,66 (m, 2H metilpropanoico
(Metanol-d4) 5 7,17 (s, lÁcido 2-(3-(3- 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 Fluoro-oxetan-3-il)- (s, 1H),6,19 - 6,12 (m, 5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 1H), 5,07 - 5,05 (d, J = hexafluoropropan- o 8,0 Hz, 1H), 5,02 - 5,00 F O CF; b- LA (d, J=8,4 Hz, 1H),4,93-| 547 o il)oxi)carbonil)piper] “* 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), azin-1- 4,87 - 4,86 (d, J = 6,8 il)]metil)fenoxi)-2- Hz, 1H), 3,62 (s, 6H), metilpropanoico 12,54 (s, 4H), 1,60 (s, 6 H) lÁcido 2-(5-Ciano-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 7,57 - hexafluoropropan- q ss 17,55 (m, 1H), 7,42 - NC.
2- DO Fi7,40 (m, 2H), 6,25 - 26 498 il)oxi)carbonil)piper] % 6,18 (m, 1H), 4,13 (s, Oo azin-1- no 2H), 3,80 (s, 4H), 3,06) il)]metil)fenoxi)-2- (s, 4H), 1,71 (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(4-Ciano-3- (Metanol-d4) 56 7,59 (d, ((4-(((1,1,1,3,3,3- = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (s, hexafluoropropan- o cr 1H), 6,90-6,88(m, 1H), 2- ENA ÇA A 27 % ICO 618 - 6,12 (m, 1H)) 498 i)oxi)carbonil)piper|ro<4 º 3,68 (s, 2H), 3,62 - 3,58 azin-1- ((m, 4H), 2,57 - 2,52 (m, il)]Mmetil)fenoxi)-2- 14H), 1,63 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (Metanol-d4) & 7,25 - (((1,1,1,3,3,3- 17,23 (m, 1H), 6,72 (s, Hexafluoropropan- o CF o AA 1H), 6,62 - 6,59 (m, 1H), 28 É DO 6,26 - 6,19 (m, 1H) 503 il)oxi)carbonil)piper o o 4,10 (s, 2H), 3,84 - 3,80 azin-1-il)metil)-5- no | ) ( ) m, 7H), 3,16 (s, 4H), metoxifenoxi)-2- ( ) 1,69 (s, 6H metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- [((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 7,46 (d, Hexafluoropropan- = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 2- Fsc0 dE, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz) 29 lil)oxi)carbonil)piper) QI 1H), 6,26-6,19 (m, 1H)) 557 azin-1-il)]metil)-5- o 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, (trifluorometoxi)fe 4H), 3,14 (s, 4H), 1,70 hoxi)-2- (s, 6H). metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 6,56 - Hexafluoropropan- 6,53 (m, 2H), 6,42 (s, 2- É oa LH), 6,18 - 6,12 (m, 1H), ' 503 il)oxi)carbonil)piper o.
SS 3,76 (s, 3H), 3,61 - 3,58 azin-1-il)]metil)-5- ((m, 4H), 3,54 (s, 2H), metoxifenoxi)-2- 12,54 (s, 4H), 1,57 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) & 6,94 - Hexafluoropropan- 6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 2- OCF,3 O CF; oo, EH), 6,18 - 6,12 (m, 1H), 31 il)oxi)carbonil)piper) X NO : 557 rot 3,62 - 3,59 (m, 6H), azin-1-il)metil)-5- 2,53 (s, 4H), 1,61 (s, (trifluorometoxi)fe 6H). noxi)-2- metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4- (Metanol-d4) 5 7,99 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 - hexafluoropropan- dh 17,48 (m, 1H), 7,30 (s, 2- 1X 32 dO o eF1H), 7,10 (s, 1H), 6,19 -| 540 il)oxi)carbonil)piper oo nO > 6,12 (m, 1H), 3,65 - azin-1-il)]metil)-5- 3,61 (m, 6H), 2,57 (s, (oxazol-2-il)fenoxi)- 4H), 1,64 (s, 6H) 2-metilpropanoico lÁcido 2-(2-((4- (Metanol-d4) 5 9,10 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 Hexafluoropropan- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84
N 2- CO LI Ns, 1H),7,72(d/J=7 & die, (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 33 lil)oxi)carbonil)piper NO Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m,| 551 o azin-1-il)metil)-5- Ns 1H), 6,24-6,18 (m, 1H), Ho (pirazin-2- 14,10 (s, 2H), 3,80 (s, iI)fenoxi)-2- 4H), 3,04 (s, 4H), 1,73 metilpropanoico (s, 6H)
lÁcido 2-(3-((4 (Metanol-d4) 5 9,07 (d, (((1,1,1,3,3,3- = 1,2 Hz, 1H), 8,69 - Hexafluoropropan- 8,68 (m, 1H), 8,54 (d, b. o "a = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s,
34 li)oxi)carbonil)piper Lott 1H),7,57-7,56(m, 1H)| 551 azin-1-il)metil)-5- o. - 7,10 (s, 1H), 6,19 - 6,13 (pirazin-2- (m, 1H), 3,68 (s, 2H), iI)fenoxi)-2- B,64 - 3,62 (m, 4H), metilpropanoico 2,59 (s, 4H), 1,64 (s, 6H) lÁcido 2-(3-((4-
(101,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 5 7,01 (s, Hexafluoropropan- 1H), 6,90 (s, 2H), 6,19 -
Doi AFRO pa mt aa so; il)oxi)carbonil)piper|"-o<, PA) 3,73 -3,72 (Mm, 2H), azin-1-il)]metil)-4- p71 (5, 4H), 2,69 (, metoxifenoxi)-2- (AH), 1,52 (s, 6H) metilpropanoico lÁcido 2-(3-((4-
(01,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 6 7,17 - Hexafluoropropan- 7,14 (m, 2H), 6,87 - b- 0X, o ce 683 (Mm, 1H), 6,17 -
36 Ioxilcarbonifpiper “QUIT 6,09 (m, 1H), 3,63 -| 557 azin-1-il)]metil)-4- OCF, 3,57 (m, 6H), 2,50 - (trifluorometoxi)fe 2,48 (m, 4H), 1,58 (s, noxi)-2- PH) metilpropanoico
(Metanol-d4) 6 8,64 (d, R = 4,4 Hz, 1H), 7,94 - lÁcido 2-(2-((4- 1.90 | 1H), 7,87 , m, 1 . (((1,1,1,3,3,3- 17,85 (m, 1H), 7,77 (s, Hexafluoropropan- | - | o Cc 1H), 7,63 (d, J = 8,0 H 2- SN Ono et, PO 1256/01 37 o 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 550 il)oxi)carbonil)piper % 42 - 7,38 (m, 1H) , dd, m, 7 azin-1-il)Õmetil)-5- no ( ) 6,26 - 6,20 (m, 1H), (piridin-2-il)fenoxi)- 11,22 (s, 2H), 387 ( / S, , S, S, 2-metilpropanoico 1H), 3,19 (s, 4H), 1,76 1 So Ss, , dd (s, 6H) (Metanol-d4) & 8,62 - lÁcido 2-(3-((4- 861 (m, 1H), 7,93 - (((1,1,1,3,3,3- 7,89 (m, 1H), 7,83 - Hexafluoropropan- S 17,81 (m, 1H), 7,56 (s, | 2- Dá o cr |1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 38 Sa 550 iNoxi)carbonil)piper|,. no 17,37 (m, 1H), 7,05 (s, azin-1-il)metil)-5- ' 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), (piridin-2-il)fenoxi)- 3,70 (s, 2H), 3,65 - 3,62 2-metilpropanoico (m, 4H), 2,62 (s, 4H), 1,64 (s, 6H) lÁcido 2-(3-((4- (Metanol-d4) 5 8,64 (d, (((1,1,1,3,3,3- o, o & = 4,4 Hz, 1H), 8,02 - s Hexafluoropropan- | aa 17,98 (m, 1H), 7,74 - 39 N 550 2- 7,72 (m, 1H), 7,53 -
CC il)oxi)carbonil)piper) * 17,51 (m, 1H), 7,48 - azin-1-il)metil)-4- 17,44 (m, 1H), 7,10 -
(piridin-2-il)fenoxi)- 17,09 (m, 1H), 7,06 - 2-metilpropanoico 17,03 (m, 1H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 4H), 2,90 (s, 4H), 1,63 (s, 6H) R (Metanol-d4) 5 7,59 (d, Ácido (R)-2-(2-((4- =7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, (((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), Hexafluoropropan- o cr >. F5C Oro cr 6,27 - 6,19 (m, 1H), OA 5,07 - 5,05 (m, 1H)) 527 il)oxi)carbonil)piper] x no Ro 4,66 - 4,59 (m, 1H), azin-1-il)Õmetil)-5- 4,10 - 3,96 (m, 1H), (trifluorometil)feno 3,88 (s, 4H), 3,19 (s, Xi)propanoico 4H), 1,68 - 1,66 (m, 3H) (Metanol-d4) 6 7,59 (d, Ácido —(S)-2-(2-((4- = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, [((1,1,1,3,3,3- 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), Hexafluoropropan- o cr, 5,27 - 6,20 (m, 1H), Fe No cr 2- O 15,06 - 5,04 (m, 1H), 41 527 il)oxi)carbonil)piper) << 4,71 - 4,61 (m, 1H), azin-1-il)Mmetil)-5- [99 3,99 - 3,96 (m, 1H), (trifluorometil)feno 3,88 (s, 4H), 3,19 - 3,12 Xi)propanoico ((m, 4H), 1,68 - 1,66 (m, BH) Ácido 2-(5-Fluoro- o (Metanol-d4) & 7,41 - 42 [2-((4-(((1,1,1,3,3,3- |-. ESNE [7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H)) 463 3 hexafluoropropan- TU [7,05 - 7,03 (d, J = 10,4
2- Hz, 1H), 6,84 - 6,80 (m, il)oxi)carbonil)piper) 1H), 6,27 -6,19 (m, 1H), azin-1- 4,68 (s, 2H), 4,24 - 4,09 il)metil)fenoxi)acéti m, 2H), 3,89 - 3,73 (m, il)metil)f i)acéti (m, 2H), 3,89 - 3,73 ( co 4H), 3,32 - 3,04 (m, 4H) lÁcido 2-(5-Ciano-2- (Metanol-d4) 5 7,58 (d, ((4-(((1,1,1,3,3,3- 7,8 Hz, 1H), 7,06 ( = /,6 Hz, , 1, S, hexafluoropropan- À 1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 2- OH O CF;
43 A 1º 1H), 6,23-6,17 (m, 1H) 470 il)oxi)carbonil)piper “COO O CF; 166 Gs, 2H), 4,12 | , Ss, , & S,
azin-1-
2H), 3,80-3,75 (m, 4H), il)]Mmetil)fenoxi)acéti ( )
3,05-2,95 (m, 4H co lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-d4) 5 6,99 (s, Hexafluoropropan- 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79
m 2- . SÃs, (s, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 529 il)oxi)carbonil)piper) DO 1H), 4,67 (s, 2H), 3,80 - azin-1-il)Õmetil)-5- 3,50 (m, 6H), 2,56 (m, (trifluorometoxi)fe 4H) noxi)acético lÁcido (R)-2-(5- (Metanol-d4) & 7,62 — Ciano-2-((4- [7,54 (m, 2H), 7,43 (d,
oH as [((1,1,1,3,3,3- PV q.
E 7,7 Hz, 1H), 6,28 — 184 hexafluoropropan- DOO 9 “CF: 6,20 (m, 1H), 5,05 (d, j| 2- |= 6,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J il)oxi)carbonil)piper) = 13,1 Hz, 1H), 3,97 (d,
azin-1- = 13,1 Hz, 1H), 3,96- il)]metil)fenoxi)prop 3,89 (m, 4H), 3,28 (s, anoico 2H), 3,22- 3,18 (m, 2H),1,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H) (Metanol-d4) 5 7,62 — lÁcido (5)-2-(5- [7,54 (m, 2H), 7,43 (d, Ciano-2-((4- E 7,7 Hz, 1H), 6,28 — (((1,1,1,3,3,3- 6,20 (m, 1H), 5,05 (d, O CF. hexafluoropropan- |nc.
Pot os, [= 6,9 Hz, 1H), 4,63 (d, 2- OO = 13,1 Hz, 1H), 3,97 (d) 484 nO il)oxi)carbonil)piper) ek = 13,1 Hz, 1H), 3,96- azin-1- 3,89 (m, 4H), 3,28 (s, il)]Mmetil)fenoxi)prop 2H), 3,22- 3,18 (m, anoico 2H),1,67 (d, J = 6,7 Hz, BH) lÁcido 2-(3-((4- (((1,1,1,3,3,3- (Metanol-da) 8 7,17 - Hexafluoropropan- 17,14 (m, 2H), 7,05 (s, 2- CF; O CF; QE 1H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 47 jijoxi)carbonil)piper|., o NO 541 + B,58 - 3,56 (m, 6H), azin-1-il)]Mmetil)-5- | o 2,49 - 2,47 (m, 4H), (trifluorometil)feno 1,56 (s, 6H) Xi)-2- metilpropanoico
Ácido 3-(2-Fluoro- (Metanol-ds) & 7,00 (d, 6-((4-(((1,1,1,3,3,3- =8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, hexafluoropropan- o cr |=- 7,2 Hz, 1H), 6,15 -
AA 2- ADO 6,07 (m, 1H), 4,05 (s, 48 519 il)oxi)carbonil)piper so 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 - azin-1-il)Mmetil)-3- | o 3,53 (s, 4H), 2,56 - 2,54 metilfenoxi)-2,2- (m, 4H), 2,23 (s, 3H), dimetilpropanoico 1,28 (s, 6H) 4-(2-((2-metil-1- 6 8,13 — 7,47 (m, 1H), ox0-1- 7,37 — 7,29 (m, 1H), ((pivaloiloxi)mnetoxi o cm 17,13 — 6,94 (m, 1H), )propan-2-il)oxi)-4- | F.e Oro er DUO 15,90 — 5,82 (m, 2H), (trifluorometil)ben o 49 x 5,82 — 5,72 (m, 1H)) 655 Zil)piperazina-1- S rá o 3,78 — 3,54 (m, 6H), carboxilato del a 2,67 — 2,49 (m, 4H), 1,1,1,3,3,3- 1,79 — 1,59 (m, 6H), Hexafluoropropan- 1,29 — 1,11 (m, 9H) 2-ila 4-(2-((1-etoxi-2- 16 7,59 — 7,45 (m, 1H), metil-1-oxopropan- 17,35 — 7,21 (m, 1H), 2-il)oxi)-4- 6,95 — 6,88 (m, 1H), O CF; (trifluorometil)ben “QUO 5,82 — 5,70 (m, 1H),
N 50 pil)piperazina-1- x 4,32 — 4,20 (m, 2H)) 569 carboxilato del o x 3,73 — 3,51 (m, 6H), 1,1,1,3,3,3- 2,60 — 2,46 (m, 4H), Hexafluoropropan- 1,71 — 1,59 (m, 6H), P-ila 1,34 — 1,19 (m, 3H)
4-(2-((1-(1- 6 7,59 — 7,46 (m, 1H), ((isopropoxicarboni 17,31 — 7,19 (m, 1H), I)oxi)etoxi)-2-metil- 17,01 — 6,96 (m, 1H), 1-oxopropan-2- Fo ds, 6,87 — 6,79 (m, 1H), iNoxi)-4- TO 5,82 — 5,72 (m, 1H), 51 I(trifluorometil)ben x 14,96 — 4,83 (m, 1H), 671 Zil)piperazina-1- si 3,68 — 3,48 (m, 6H), carboxilato de º DP 2,61 — 2,45 (m, 4H), 1,1,1,3,3,3- 1,71 — 1,63 (m, 6H), Hexafluoropropan- 1,55 — 1,467 (m, 3H), 2-ila 1,35 — 1,26 (m, 6H) Il. Avaliação biológica
[00233] Os compostos foram testados para avaliar sua atividade de hidrolase de serina e MAGL com o uso dos seguintes ensaios in vitro e in vivo.
Criação de perfil de proteína com base na atividade competitiva in vitro.
[00234] Proteomas (fração de membrana cerebral de camundongo ou lisatos celulares para ensaios com camundongos; córtex pré-frontal humano ou frações de membrana celular para ensaios com seres humanos) (50 ul, 1,0 mg/mL de concentração total de proteína) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 ºC. Após 30 min, FP-Rh ou HT-01 (1,0 ul, 50 uM em DMSO) foi adicionado, e a mistura foi incubada por mais 30 min a 37 ºC. As reações foram bruscamente arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (15 ul - 4X) e executadas em SDS-PAGE. Após o imageamento em gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada mediante a medição da intensidade fluorescente de bandas de gel que correspondem a MAGL com o uso do software ImageJ 1.43u.
Preparação de proteomas de cérebro de camundongo a partir de camundongos tratados com inibidor
[00235] Os inibidores foram administrados aos C57BI/6J do tipo selvagem por alimentação oral forçada em um veículo de polietilenoglicol. Cada animal foi sacrificado 4 h após a administração e os proteomas de cérebro foram preparados e analisados de acordo com os métodos estabelecidos anteriormente (Consultar Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. e Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37 a 44).
[00236] Os compostos demonstraram atividade nos ensaios descritos no presente documento conforme indicado na Tabela 1. TABELA 1
ESC in. de % de MAGL 1 UM | 1Cso de MAGL Exemplo mg/kg (ser humano) (ser humano) (camundongo) i A mos | ER A tm A A A to A : À E Am a 7 À To
E A À To a a
ER a a a
ENA a A
E **** |Cão é menor ou igual a 50 nM; *** IC5o é maior que 50 nM e menor ou igual a 100 nM; ** IC5o é maior que 100 nM e menor que 1 uM; * IC5o é maior ou igual a 1 UM e menor ou igual a 10 uM. A =% de inibição é maior ou igual a 75%; B = % de inibição é maior ou igual a 50% e menor que 75%; C = % de inibição é maior ou igual a 25% e menor que 50%; D = % de inibição é maior ou igual a 0% e menor que 25%.
Claims (52)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (1): 6:
R TE NU o Rº R$ Pp Fórmula (|); em que: Rº é H ou Ci.alquila; R? é Ci-6alquila; R? é H ou Ci.alquila; Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de H e Ci.salquila; cada Rº é independentemente selecionado a partir de Casalquila, halogênio, -CN, Cishaloalquilar -OR”, -C(O)NRºR?º, Cascicloalguilay C2 aheterocicloalquila, -C1-salquil(C2r-9heterocicloalquila) e Cr-oheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila, -Ci-salquil(Cr-9heterocicloalquila) e C2> sheteroarila são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Caisalquila, Cr shaloalquila e C1-salcoxi; cada R? é independentemente selecionado a partir de H, Cisalquila, C1- shaloalquila e C3-.ecicloalquila; cada Rº e Rº é independentemente selecionado a partir de H, C1-salquila, C3- ecicloalquila, arila e heteroarila; ou Rº e R?, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído com um, dois ou três R*º; cada R*º é independentemente selecionado a partir de halogênio, Cx. salquila, Ci-.shaloalquila, oxo, -CN e C3-«cicloalquila;
né0o, 1,2,3ou4;e péboul; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº e Rº são H.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é Ci. alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - CH3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é -CH3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Ci.ehaloalquila, -OR?, Ca.ecicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e C>2. aheteroarila, em que C3.scicloalquila, Ca-9heterocicloalquila e Ca.9heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-salquila, Ci.shaloalquila e C1-salcoxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Ci-.shaloalquila, -OR? e Ca.ecicloalquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente selecionado a partir de C1-.salquila e Ci.6haloalquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de Ci-ealquila, halogênio, -CN e C1.ehaloalquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado a partir de halogênio e Ci.shaloalquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1 ou 2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 2.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né O.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (11): (R?)) O CF; SI Ono,
NO Ri Fórmula (Il); em que: Rº é -RIº, -OR3, -SRº, -S(O)2Rº, -N(RNRS), -NH(R?) ou -Cc==C-(CR$ÓR7)-R8; R* é Caecicloalquila, Co9heterocicloalquila ou Cr-o9heteroarila, em que Cz. ecicloalquila, C>roheterocicloalquila ou Crsheteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci.ealquila, Cishaloalquila e Ca-salcoxi; cada Rº é independentemente selecionado a partir de Cisalquila, halogênio, -CN, Cishaloalquila, -Cisalquillheterocicloalquila), -OR” e - C(O)NRI8R; R? é -(CRÓR7)m-R8, -(CRR7)p-Y-(CRÓR7).-R$ ou -(CRÓR”):-Ca-scicloalquila-R8; Rº é -(CRºR?)m-R8, -(CRÓR7),-C(O)OH ou -(CRóR”)p-Y-(CRºR7)-R8; Rº é -(CRºRI)M-RE, -(CRSR))-Y-(CRÓRI)I-R8, -Casalquil-C(OJOH, -Cz3 ecicloalquil-C(O0)OH ou -C1-salquil-C3a-.ecicloalquil-C(0)OH; Y é -O- ou -N(Rº)-; Rº é Ciealquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-salquila, Criehaloalquila e C1-salcoxi; cada Rº e R? é independentemente selecionado a partir de H, F e Ci-.salquila;
ou R$ e R, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3-ecicloalquila;
Rô é -C(O)OR?, -C(O)R*º ou -C(0)O-(CR!2RP)-OC(O)R"!;
R$ é -C(0)ORº", -C(O)R*º ou -C(0)O-(CRY2R3)-OC(O)R;
Rº é H ou Cui.alquila;
Rº é Cisalquila;
R*º é Cisalquila ou -NHSO2R?*;
R*º é Cr.6alquila ou -NHSO2R?º!;
R* é Cisalquila ou Ci-6alcoxi;
R”? e R? são, cada um, independentemente H ou Ci-.salquila;
R* é -(CRURIS)1n-R2 ou -(CRºR7)p-Y-(CR$ÓR7)4-R8;
cada R** e R*º é independentemente selecionado a partir de H, F e Cx. salquila;
cada R*” é independentemente selecionado a partir de H, Ci.salquila, Cx shaloalquila e C3-.ecicloalquila;
cada R*$ e Rºº é independentemente selecionado a partir de H, Ca-.salquila, C3.scicloalquila, arila e heteroarila; ou Rºº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído com um, dois ou três Rºº;
cada Rºº é independentemente selecionado a partir de halogênio, Cx salquila, Ci.shaloalquila, oxo, -CN e C3a.ecicloalquila;
Rºº é Ci.salquila ou Ca.ecicloalquila;
R*? é H, Ciealquila ou -SO2R*;
R*º é Ciealquila;
mé1 2,3ou4;
néo, 1,20u3;
pé2,3ou4;
qél,20u3; téoO,lou2z;e vé3 dou; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - OR?.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é -(CR6R?)m-R8.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1, 20u3.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº e R? é independentemente selecionado a partir de H e C1. salquila ou Rº e Rº, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3.«cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(0)OR?.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é C1. salquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(O)R”.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é - NHSO>2R”*.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ré C1. salquila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rºº é C3. ecicloalquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente selecionado a partir de Ci-salquila, halogênio e Ci-shaloalquila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 31, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né O.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 33, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é Ca.ecicloalquila, Co-sheterocicloalquila ou Ca-aheteroarila, em que C3.ecicloalquila, Car-oheterocicloalquila ou Croheteroarila são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1.ealquila, Ci-ehaloalquila e C1-6alcoxi.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 34, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é Ca.ecicloalquila, Co-sheterocicloalquila ou Ca-sheteroarila, em que C3-.ecicloalquila, Ca.9heterocicloalquila ou C2-sheteroarila são não substituídas.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C3. ecicloalquila não substituída.
37. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C2. aheterocicloalquila não substituída.
38. Composto de acordo com a reivindicação 35, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* é C2. sheteroarila não substituída.
39. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: o CF O CF, o CF FsC AA, cr Ono et Oro er, ! OO O “CF; nO F3C nO o fe o * o HoÍFSo , HoÓSo 2 Ho , O CF; Fe docs, e qe NO O ON O “CF; o o NO
E X o , HO “O , O CF; fo o CF ANA P roer, NO NE CN O CF;
AA o o CC 0 “CF;
N o Neo so. Êo Ho , Ho , o
JN O CF; Ç Oro et CF; O CF; NO CNSAA: x Ho O O , Ho º , FT ,; o CF; Us De o CF, O CF, ON O “CF; No ce, Ah o o so eo 2 o , no , no ; o CF O CF, O CF,
LOLO TS IO TS QUI TS Oo o Oo A , A , ns 7 O CF; O CF, o CF; QUO QT QT"
N o o o A ; .Ã , A , O CF; O CF;
DO AA O CF QE F y NO (a, ó "Ô no o Neo HO o , o , Ho ,
IA o NC. fora Too
AA FONT SO CE, o O CF; O CF; o Ono er, F30O. Oro er, O CF; nv 2 N US LOC e & TT to o o “So No o Ho HO
“o o Cc OCF; oO CF;
QT KQOLTTS N. o , o , A C | oO CF; ON O Cc AL Ono oe, 3 NO
AA NO o Hox O o o , HO ,
E NZ O; O CF; | o CF; Es O CF; dot its NR o no o N no o nO NO o o OCF;3 É o CF; | 3 í y Pao Vo E
N Oro ee, º NO o Hox O 7 no , o 7 o. O CF; O CF; 4 f = F3C. no ee, F.C no cr, Is QUIT TAO o Dm a K k Do D , HO o , HO TO , O CF; as ne dotes,
NO A o CF, NC o Ono et, C TU e HoÓSo ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
O CF; FC roer
NO oC NH Pon o CF, F Pon O CF;
Y 0=8=0 F. o A o Ono et Á ; SU ANS ; " OCF;3 O CF; Pon O CF; CUNSARA. “ed np O No e o ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: x = O CF O CF F3C. 3 3 O O0VCF; FC. Ono et F3C. Ono et No no o o À oo oo 2 À ho o o À A x , , O CF; F5C Oro et, o CF, NO F3C. Ono ess x OO Á, X 7 o o Po À e Á ; ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
43. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar dor em um paciente que necessita desse tratamento.
44, Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
45. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória.
46. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbio de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.
48. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é síndrome de Tourette.
49. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer.
50. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável.
51. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) em um paciente que necessita desse tratamento.
52. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862671985P | 2018-05-15 | 2018-05-15 | |
US62/671,985 | 2018-05-15 | ||
PCT/US2019/032289 WO2019222266A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-05-14 | Magl inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112020000863A2 true BR112020000863A2 (pt) | 2020-12-08 |
Family
ID=68534223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112020000863-0A BR112020000863A2 (pt) | 2018-05-15 | 2019-05-14 | Inibidores de magl |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10570106B2 (pt) |
EP (1) | EP3793547A4 (pt) |
JP (1) | JP2021523200A (pt) |
KR (1) | KR20210010475A (pt) |
CN (1) | CN112088001A (pt) |
AR (1) | AR115092A1 (pt) |
AU (1) | AU2019271123A1 (pt) |
BR (1) | BR112020000863A2 (pt) |
CA (1) | CA3097063A1 (pt) |
CL (1) | CL2020002927A1 (pt) |
CO (1) | CO2020013550A2 (pt) |
CR (1) | CR20200545A (pt) |
DO (1) | DOP2020000207A (pt) |
EA (1) | EA202092586A1 (pt) |
GE (1) | GEP20227443B (pt) |
JO (1) | JOP20200276A1 (pt) |
MA (1) | MA52635A (pt) |
MX (1) | MX2020012158A (pt) |
NI (1) | NI202000080A (pt) |
PE (1) | PE20211385A1 (pt) |
PH (1) | PH12020551934A1 (pt) |
SG (1) | SG11202011228TA (pt) |
TW (1) | TW201946906A (pt) |
WO (1) | WO2019222266A1 (pt) |
ZA (1) | ZA202006327B (pt) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ627750A (en) | 2012-01-06 | 2016-11-25 | Abide Therapeutics Inc | Carbamate compounds and of making and using same |
EP3515897B1 (en) | 2016-09-19 | 2021-08-18 | H. Lundbeck A/S | Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use |
PL3793565T3 (pl) | 2018-05-14 | 2022-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory MCL-1 |
AR115092A1 (es) | 2018-05-15 | 2020-11-25 | Abide Therapeutics Inc | Inhibidores de magl |
PE20210368A1 (es) | 2018-06-27 | 2021-02-26 | Eth Zuerich | Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2 |
CN112638430B (zh) | 2018-06-27 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 放射性标记的大麻素受体2配体 |
KR20210120020A (ko) * | 2019-01-25 | 2021-10-06 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법 |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
US20210147367A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | Crystalline forms of a magl inhibitor |
JP7441947B2 (ja) | 2019-11-26 | 2024-03-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Mcl1阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 |
US11702393B2 (en) | 2020-04-21 | 2023-07-18 | H. Lundbeck A/S | Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor |
EP4198023A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-21 | Basf Se | Pesticidally active thiosemicarbazone compounds |
WO2023156402A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Basf Se | Pesticidally active thiosemicarbazone compounds |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1593586A (pt) | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
JPS6183073A (ja) | 1984-10-01 | 1986-04-26 | Oki Electric Ind Co Ltd | 印字装置の用紙送り方法 |
WO1989011794A1 (en) | 1988-06-07 | 1989-12-14 | Rikagaku Kenkyusho | Plant growth inhibitor |
DE69211015T2 (de) | 1991-11-27 | 1997-01-09 | Du Pont | Herbizide acylierte amino-(phenyl-oder-pyridinyl-oder thienyl-)phenyl derivate |
AU1384795A (en) | 1993-12-22 | 1995-07-10 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Process for preparing carbamates |
WO1997018196A1 (en) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Zeneca Limited | Herbicidal substituted pyrazole compounds |
AU3440597A (en) | 1996-07-02 | 1998-01-21 | Novartis Ag | N-phenylimino heterocyclic derivatives and their use as herbicides |
RU2167150C2 (ru) | 1998-03-25 | 2001-05-20 | Фокин Александр Васильевич | Полифторалкил-n-арилкарбаматы, обладающие антимикробной активностью |
CA2386540A1 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Novel carbamates and ureas |
EP1201298A1 (en) | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Urea Casale S.A. | Carbamate condensation unit |
DE10348022A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
FR2864080B1 (fr) | 2003-12-23 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2005063698A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for preparing carbamates |
CN1934097A (zh) | 2004-02-18 | 2007-03-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 |
CA2589877A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors |
UA89514C2 (uk) | 2004-12-30 | 2010-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Похідні феніламідів 4-(бензил)-піперазин-1-карбонових кислот та споріднені сполуки як модулятори гідролази амідів жирних кислот для лікування тривоги, болю та інших станів |
WO2007052023A2 (en) | 2005-11-05 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2009523729A (ja) | 2006-01-13 | 2009-06-25 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎の治療方法 |
EP2114941B1 (en) | 2006-12-22 | 2015-03-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
JP2010519337A (ja) | 2007-02-26 | 2010-06-03 | コーサン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | カルバメート化合物 |
US8188098B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | GPR119 receptor agonists |
EP2328897A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators |
CA2743861A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions related to targeting monoacylglycerol lipase |
JP2012521425A (ja) | 2009-03-23 | 2012-09-13 | Msd株式会社 | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
TW201105655A (en) | 2009-04-22 | 2011-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors |
UA107791C2 (en) | 2009-05-05 | 2015-02-25 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions |
JP2013510203A (ja) | 2009-11-03 | 2013-03-21 | バイエル・マテリアルサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 感光性ポリマー組成物における添加剤としてのフルオロウレタン |
FR2960875B1 (fr) | 2010-06-04 | 2012-12-28 | Sanofi Aventis | Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN115521264A (zh) | 2012-01-06 | 2022-12-27 | 法国施维雅药厂 | 治疗活性化合物及其使用方法 |
NZ627750A (en) | 2012-01-06 | 2016-11-25 | Abide Therapeutics Inc | Carbamate compounds and of making and using same |
JP6100883B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-03-22 | アビデ セラピューティクス,インク. | カルバマート化合物、及びその製造並びに使用 |
JP2014005245A (ja) | 2012-06-26 | 2014-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 |
US9551036B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-24 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof |
CA2917050A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Todd K. Jones | Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof |
WO2016014975A2 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Northeastern University | Urea/carbamates faah magl or dual faah/magl inhibitors and uses thereof |
WO2016149401A2 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Abide Therapeutics, Inc. | Piperazine carbamates and methods of making and using same |
EP3515897B1 (en) | 2016-09-19 | 2021-08-18 | H. Lundbeck A/S | Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use |
JOP20190106A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
JOP20190105A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
LT3541807T (lt) | 2016-11-16 | 2021-12-27 | H. Lundbeck A/S | Magl inhibitoriaus kristalinė forma |
BR112020003946A2 (pt) * | 2017-08-29 | 2020-09-08 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos |
AR115092A1 (es) | 2018-05-15 | 2020-11-25 | Abide Therapeutics Inc | Inhibidores de magl |
KR20210120020A (ko) | 2019-01-25 | 2021-10-06 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법 |
-
2019
- 2019-05-14 AR ARP190101283A patent/AR115092A1/es unknown
- 2019-05-14 MA MA052635A patent/MA52635A/fr unknown
- 2019-05-14 EA EA202092586A patent/EA202092586A1/ru unknown
- 2019-05-14 WO PCT/US2019/032289 patent/WO2019222266A1/en active Application Filing
- 2019-05-14 US US16/412,212 patent/US10570106B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2019-05-14 GE GEAP201915479A patent/GEP20227443B/en unknown
- 2019-05-14 PE PE2020001853A patent/PE20211385A1/es unknown
- 2019-05-14 JO JOP/2020/0276A patent/JOP20200276A1/ar unknown
- 2019-05-14 TW TW108116518A patent/TW201946906A/zh unknown
- 2019-05-14 CN CN201980031137.4A patent/CN112088001A/zh active Pending
- 2019-05-14 CA CA3097063A patent/CA3097063A1/en active Pending
- 2019-05-14 EP EP19803143.7A patent/EP3793547A4/en not_active Withdrawn
- 2019-05-14 AU AU2019271123A patent/AU2019271123A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-14 SG SG11202011228TA patent/SG11202011228TA/en unknown
- 2019-05-14 MX MX2020012158A patent/MX2020012158A/es unknown
- 2019-05-14 US US17/055,079 patent/US11332453B2/en active Active
- 2019-05-14 JP JP2020564158A patent/JP2021523200A/ja not_active Ceased
- 2019-05-14 CR CR20200545A patent/CR20200545A/es unknown
- 2019-05-14 BR BR112020000863-0A patent/BR112020000863A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-05-14 KR KR1020207033709A patent/KR20210010475A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-01-10 US US16/739,642 patent/US11214557B2/en active Active
- 2020-10-12 ZA ZA2020/06327A patent/ZA202006327B/en unknown
- 2020-10-28 CO CONC2020/0013550A patent/CO2020013550A2/es unknown
- 2020-11-10 DO DO2020000207A patent/DOP2020000207A/es unknown
- 2020-11-11 CL CL2020002927A patent/CL2020002927A1/es unknown
- 2020-11-13 PH PH12020551934A patent/PH12020551934A1/en unknown
- 2020-11-13 NI NI202000080A patent/NI202000080A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA202092586A1 (ru) | 2021-03-10 |
EP3793547A4 (en) | 2021-11-17 |
AR115092A1 (es) | 2020-11-25 |
PE20211385A1 (es) | 2021-07-27 |
CL2020002927A1 (es) | 2021-03-05 |
JOP20200276A1 (ar) | 2020-11-02 |
CN112088001A (zh) | 2020-12-15 |
TW201946906A (zh) | 2019-12-16 |
WO2019222266A1 (en) | 2019-11-21 |
MX2020012158A (es) | 2021-01-29 |
MA52635A (fr) | 2021-03-24 |
DOP2020000207A (es) | 2021-02-15 |
EP3793547A1 (en) | 2021-03-24 |
CO2020013550A2 (es) | 2020-11-10 |
GEP20227443B (en) | 2022-11-25 |
PH12020551934A1 (en) | 2021-06-21 |
KR20210010475A (ko) | 2021-01-27 |
US11214557B2 (en) | 2022-01-04 |
US20210206735A1 (en) | 2021-07-08 |
US20190352273A1 (en) | 2019-11-21 |
SG11202011228TA (en) | 2020-12-30 |
JP2021523200A (ja) | 2021-09-02 |
AU2019271123A1 (en) | 2020-11-26 |
US10570106B2 (en) | 2020-02-25 |
US20200148653A1 (en) | 2020-05-14 |
CA3097063A1 (en) | 2019-11-21 |
ZA202006327B (en) | 2022-06-29 |
US11332453B2 (en) | 2022-05-17 |
CR20200545A (es) | 2020-12-17 |
NI202000080A (es) | 2021-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112020000863A2 (pt) | Inibidores de magl | |
AU2017361251B2 (en) | MAGL inhibitors | |
AU2017361253B2 (en) | MAGL inhibitors | |
US9981930B1 (en) | MAGL inhibitors | |
BR112019024488A2 (pt) | inibidores de pirazol magl | |
US20230271973A1 (en) | Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists | |
WO2022174883A1 (en) | 5-membered heterocyclyl derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors | |
EP4103564A1 (en) | P2x3 modulators | |
BR112019018879A2 (pt) | inibidores duplos de magl e faah | |
BR112020017121A2 (pt) | Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus para tratamento de influenza | |
US11884627B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity | |
US10336709B2 (en) | Lp-PLA2 inhibitors | |
DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
US20120122920A1 (en) | Libraries of n-substituted-n-phenylethylsulfonamides for drug discovery | |
WO2018082567A1 (zh) | 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂 | |
KR20240154590A (ko) | Lpa 수용체 활성과 연관된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 | |
BR122023025728A2 (pt) | Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7hpirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus, seus usos para tratamento de influenza, composição farmacêutica, e combinação | |
NZ753471B2 (en) | Magl inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: H. LUNDBECK A/S (DK) |
|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements |