TW201946906A - Magl抑制劑 - Google Patents

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雪瑞兒 A 葛莉絲
丹尼爾 J 布澤德
麥可 B 賽格哈菲
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美商阿拜德生物製藥公司
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Abstract

本發明提供六氫吡嗪胺基甲酸酯及包含該等化合物之醫藥組合物。該等標的化合物及組合物可用作MAGL之調節劑。此外，該等標的化合物及組合物可用於治療疼痛。

Description

MAGL抑制劑
單醯基甘油脂肪酶(MAGL)係神經系統中負責水解內源性大麻素(例如2-AG (2-花生四烯醯基甘油)，一種基於花生四烯酸酯之脂質)之酶。
本揭示內容提供(例如)作為MAGL調節劑之化合物及組合物以及其作為醫藥劑之用途、其製備製程及包括作為至少一種活性成分之所揭示化合物之醫藥組合物。本揭示內容亦提供所揭示化合物在溫血動物(例如人類)中作為藥劑及/或在製造用於抑制MAGL活性之藥劑中之用途。
在一個態樣中係式(I)化合物：

式(I)；
其中： R1 係H或C1-6 烷基；
R2 係C1-6 烷基；
R3 係H或C1-6 烷基；
R4 及R5 獨立地選自H及C1-6 烷基；
每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、-C(O)NR8 R9 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R7 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R8 及R9 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R8 及R9 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R10 取代之雜環烷基環；
每一R10 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
n係0、1、2、3或4；且
p係0或1；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 及R5 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R7 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自鹵素及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1或2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係H。
在另一態樣中係式(II)化合物：

式(II)；
其中： R1 係-R14 、-OR3 、-SR4 、-S(O)2 R4 、-N(R4 )(R5 )、-NH(R4’ )或-CC-(CR6 R7 )-R8 ；
R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-C1-6 烷基(雜環烷基)、-OR17 及-C(O)NR18 R19 ；
R3 係-(CR6 R7 )m -R8 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 或-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ；
R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )v -C(O)OH或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ；
R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 、-C4-6 烷基-C(O)OH、-C3-6 環烷基-C(O)OH或-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH；
Y係-O-或-N(R22 )-；
R5 係C1-6 烷基或-CH2 -苯基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R6 及R7 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環；
R8 係-C(O)OR9 、-C(O)R10 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R8’ 係-C(O)OR9’ 、-C(O)R10’ 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R9 係H或C1-6 烷基；
R9’ 係C1-6 烷基；
R10 係C1-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R10’ 係C2-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R11 係C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；
R12 及R13 各自獨立地係H或C1-6 烷基；
R14 係-(CR15 R16 )m -R8 或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ；
每一R15 及R16 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；
每一R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R18 及R19 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R18 及R19 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R20 取代之雜環烷基環；
每一R20 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
R21 係C1-6 烷基或C3-6 環烷基；
R22 係H、C1-6 烷基或-SO2 R23 ；
R23 係C1-6 烷基；
m係1、2、3或4；
n係0、1、2或3；
p係2、3或4；
q係1、2或3；
t係0、1或2；且
v係3或4；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )m -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基未經取代。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在另一態樣中係選自以下之化合物：

及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中係選自以下之化合物：
及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中係選自以下之化合物：
及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係醫藥組合物，其包含本文所闡述之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中係治療有需要之患者之疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，疼痛係神經病性疼痛。在一些實施例中，疼痛係發炎性疼痛。
在另一實施例中係治療有需要之患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：癲癇/癲癇發作、多發性硬化、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及與腸躁症相關之腹痛。在一些實施例中，該疾病或病症係癲癇/癲癇發作。在一些實施例中，該疾病或病症係多發性硬化。在一些實施例中，該疾病或病症視神經脊髓炎(NMO)。在一些實施例中，該疾病或病症係妥瑞氏症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係阿茲海默氏病。在一些實施例中，該疾病或病症係與腸躁症相關之腹痛。
在另一實施例中係治療有需要之患者之注意力缺失及過動病症(ADHD)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
交叉參考
本申請案主張於2018年5月15日提出申請之美國臨時申請案第62/671,985號之權益，該臨時申請案係以全文引用的方式併入本文中。
本揭示內容至少部分地係關於能夠抑制MAGL之化合物。
除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，對「一種試劑」之提及包括複數種此等試劑，且對「細胞」之提及包括對一或多個細胞(或對複數個細胞)及其等效物之提及。在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及次組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數量或數值範圍在所述數量或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」等相關術語)並不意欲排除以下情形：舉例而言，在其他某些實施例中，本文所闡述之任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
定義
除非指定相反之情形，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文所指示之含義。
如本文所使用，C1 -Cx 包括C1 -C2 、C1 -C3 ......C1 -Cx 。C1 -Cx 係指構成指定部分(不包含可選取代基)之碳原子數。
「胺基」係指-NH2 基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2 基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「側硫基(Thioxo)」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「烷基」或「伸烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至15個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(例如，C1 -C15 烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如，C1 -C13 烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如，C1 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至6個碳原子(例如，C1 -C6 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(例如，C1 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(例如，C1 -C4 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(例如，C1 -C3 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(例如，C1 -C2 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1個碳原子(例如C1 烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如，C5 -C15 烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如，C5 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(例如C2 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(例如，C3 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其他部分。除非本說明書中另外明確說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t係1或2)、-S(O)t ORa (其中t係1或2)、-S(O)t Rf (其中t係1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基且每一Rf 獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基」係指經由式-O-烷基之氧原子鍵結之基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如乙烯基(ethenyl) (即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。除非本說明書中另外明確說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t係1或2)、-S(O)t ORa (其中t係1或2)、-S(O)t Rf (其中t係1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每一Rf 獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，炔基具有2至4個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。除非本說明書中另外明確說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t係1或2)、-S(O)t ORa (其中t係1或2)、-S(O)t Rf (其中t係1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基且每一Rf 獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「芳基」係指在芳香族單環或多環烴環系統中藉由自環碳原子去除氫原子而衍生之基團。芳香族單環或多環烴環系統僅含有氫及來自6至18個碳原子之碳，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，即根據赫克爾(Hückel)理論其含有環狀、非定域(4n+2) π-電子系統。芳基自其衍生之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘等基團。除非本說明書中另外明確說明，否則術語「芳基」或前綴「芳」 (例如在「芳烷基」中)意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t係1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb 獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「芳基氧基」係指經由式-O-芳基之氧原子鍵結之基團，其中芳基係如上文所定義。
「芳烷基」係指式-Rc -芳基之基團，其中Rc 係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及諸如此類。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所闡述經取代。芳烷基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。
「芳烷基氧基」係指經由式-O-芳烷基之氧原子鍵結之基團，其中芳烷基係如上文所定義。
「芳烯基」係指式-Rd -芳基之基團，其中Rd 係如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分視情況如上文針對伸烯基所定義經取代。
「芳炔基」係指式-Re -芳基之基團，其中Re 係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分視情況如上文針對伸炔基鏈所定義經取代。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基團，其包括具有3至15個碳原子之稠合或橋接環系統。在某些實施例中，環烷基包含3至10個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含5至7個碳原子。環烷基藉由單鍵連接至分子之其他部分。環烷基係飽和的(即，僅含有C-C單鍵)或部分不飽和的(即，含有一或多個雙鍵或三鍵)。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在某些實施例中，環烷基包含3至8個碳原子(例如，C3 -C8 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至7個碳原子(例如C3 -C7 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至6個碳原子(例如C3 -C6 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至5個碳原子(例如C3 -C5 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至4個碳原子(例如C3 -C4 環烷基)。部分不飽和之環烷基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降莰基(即，二環[2.2.1]庚烷基)、降莰烯基、萘烷基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。除非本說明書中另外明確說明，否則術語「環烷基」意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t係1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb 獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「鹵代烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代之如上文所定義之烷基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及諸如此類。氟烷基之烷基部分視情況如上文針對烷基所定義經取代。
「鹵代烷氧基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代之如上文所定義之烷氧基。
「雜環烷基」係指包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3員至18員非芳族環基團。除非本說明書中另外明確說明，否則雜環烷基係單環、二環、三環或四環系統，其包括稠合、螺合或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜環烷基係部分或完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基經由環之任一原子連接至分子之其他部分。此等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl, thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非本說明書中另外明確說明，否則術語「雜環烷基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t係1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb 獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「雜芳基」係指包含1至17個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之自5員至18員芳香族環基團衍生之基團。如本文所使用，雜芳基係單環、二環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環係完全不飽和的，即根據赫克爾理論其含有環狀、非定域(4n+2) π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。　一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基經由環之任一原子連接至分子之其他部分。除非本說明書中另外明確說明，否則術語「雜芳基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵代烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t係1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t係1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t係1或2)，其中每一Ra 獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb 獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「N -雜芳基」係指含有至少一個氮之如上文所定義之雜芳基，且其中該雜芳基與分子之其他部分之連接點係經由該雜芳基中之氮原子。N -雜芳基視情況如上文針對雜芳基所闡述經取代。
「C -雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，且其中該雜芳基與分子之其他部分之連接點係經由該雜芳基中之碳原子。C -雜芳基視情況如上文針對雜芳基所闡述經取代。
「雜芳基氧基」係指經由式-O-雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中雜芳基係如上文所定義。
「雜芳烷基」係指式-Rc -雜芳基之基團，其中Rc 係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
「雜芳基烷氧基」係指經由式-O-Rc -雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中Rc 係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心且由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R )-或(S )-。除非另有說明，否則本發明意欲涵蓋本文所揭示化合物之所有立體異構形式。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另有指定，否則本揭示內容意欲包括E 及Z 幾何異構物(例如，順式或反式)二者。同樣，亦意欲包括所有可能的異構物以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之E 或Z 幾何異構物(例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，例如圍繞苯環之鄰位異構物、間位異構物及對位異構物。
「互變異構物」係指自分子之一個原子至同一分子之另一原子可能發生質子位移之分子。在某些實施例中，本文所呈現之化合物以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構化之情況下，將存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該闡述包括發生該事件或情況之情形及不發生該事件或情況之情形。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意指芳基經取代或不經取代，且該闡述包括經取代之芳基及無取代之芳基二者。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽二者。本文所闡述之吡唑化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適宜之鹽形式。本文所闡述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質之彼等鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意，且其係利用諸如以下等無機酸形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及諸如此類。亦包括利用諸如以下等有機酸形成之鹽：脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族及芳香族磺酸等，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及諸如此類。亦涵蓋胺基酸鹽(例如精胺酸鹽)、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Science , 66:1-19 (1997)。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足夠量之期望酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意。該等鹽係將無機鹼或有機鹼添加至游離酸來製備。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)來形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、N,N- 二苄基乙二胺、氯普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、N -甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N -乙基六氫吡啶、多胺樹脂及諸如此類之鹽。參見Berge等人，上文文獻。
如本文所使用，「治療(treatment或treating)」或「減輕」或「改善」可在本文中互換使用。該等術語係指用於獲得有益或期望結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)之方法。「治療益處」意指消滅或改善所治療之潛在病症。同樣，可藉由以下方式來達成治療益處：消滅或改善一或多種與潛在病症相關之生理學症狀，以使得在患者中觀察到改良，但患者仍可受到潛在病症之折磨。對於預防益處而言，即使尚未作出對疾病之診斷，仍可向處於發生此特定疾病之風險之患者或向報告此疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物。
化合物
本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係MAGL之調節劑。該等化合物及包含該等化合物之組合物可用於治療疼痛。在一些實施例中，本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物可用於治療癲癇/癲癇發作、多發性硬化、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞氏症候群、阿茲海默氏病或與腸躁症相關之腹痛。
在一些實施例中係式(I)化合物：

式(I)；
其中： R1 係H或C1-6 烷基；
R2 係C1-6 烷基；
R3 係H或C1-6 烷基；
R4 及R5 獨立地選自H及C1-6 烷基；
每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、-C(O)NR8 R9 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R7 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R8 及R9 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R8 及R9 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R10 取代之雜環烷基環；
每一R10 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
n係0、1、2、3或4；且
p係0或1；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1且R4 及R5 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係H且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係C1-6 烷基且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH3 且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-CH3 。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基，其中每一R7 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN及C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係鹵素。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-Cl。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-F。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CN。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CF3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-OR7 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係-CH3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係-CF3 。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在一些實施例中係式(Ia)化合物：

式(Ia)；
其中： 每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、-C(O)NR8 R9 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R7 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R8 及R9 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R8 及R9 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R10 取代之雜環烷基環；
每一R10 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；且
n係0、1、2、3或4；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。
在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基，其中每一R7 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN及C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CH3 。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係鹵素。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-Cl。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-F。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CN。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-CF3 。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係-OR7 。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係H。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係-CH3 。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係-CF3 。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1，R6 係-OR7 ，且R7 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R6 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在一些實施例中係式(II)化合物：

式(II)；
其中： R1 係-R14 、-OR3 、-SR4 、-S(O)2 R4 、-N(R4 )(R5 )、-NH(R4’ )或-CC-(CR6 R7 )-R8 ；
R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-C1-6 烷基(雜環烷基)、-OR17 及-C(O)NR18 R19 ；
R3 係-(CR6 R7 )m -R8 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 或-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ；
R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )v -C(O)OH或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ；
R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 、-C4-6 烷基-C(O)OH、-C3-6 環烷基-C(O)OH或-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH；
Y係-O-或-N(R22 )-；
R5 係C1-6 烷基或-CH2 -苯基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R6 及R7 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環；
R8 係-C(O)OR9 、-C(O)R10 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R8’ 係-C(O)OR9’ 、-C(O)R10’ 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R9 係H或C1-6 烷基；
R9’ 係C1-6 烷基；
R10 係C1-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R10’ 係C2-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R11 係C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；
R12 及R13 各自獨立地係H或C1-6 烷基；
R14 係-(CR15 R16 )m -R8 或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ；
每一R15 及R16 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；
每一R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R18 及R19 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R18 及R19 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R20 取代之雜環烷基環；
每一R20 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
R21 係C1-6 烷基或C3-6 環烷基；
R22 係H、C1-6 烷基或-SO2 R23 ；
R23 係C1-6 烷基；
m係1、2、3或4；
n係0、1、2或3；
p係2、3或4；
q係1、2或3；
t係0、1或2；且
v係3或4；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基未經取代。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 且R10’ 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-O-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )，R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-C4-6 烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-C3-6 環烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-NH(R4’ )且R4’ 係-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R5 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R5 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R5 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R5 係視情況經一個選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 且R10’ 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-O-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH3 或-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )且R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，且R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH，且v係3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH，且v係4。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH，且v係3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，R4 係-(CR6 R7 )v -C(O)OH，且v係4。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，且R4 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係-CH3 ，且R4 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-N(R4 )(R5 )，R5 係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之-CH2 -苯基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基，且R4 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-(CR6 R7 )m -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-O-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ，且t係0。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ，且t係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 ，R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ，且t係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-環丙基-C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-環丁基-C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係-環戊基-C(O)OH。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-(CR15 R16 )m -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14 係-(CR15 R16 )m -R8 且m係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14 係-(CR15 R16 )m -R8 且m係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14 係-(CR15 R16 )m -R8 且m係3。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14 係-(CR15 R16 )m -R8 且m係4。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 ，R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 ，R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 ，R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-O-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 ，R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 ，R14 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-R14 且R14 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-CC-(CR6 R7 )-R8 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-CC-(CR6 R7 )-R8 且R6 及R7 獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-CC-(CR6 R7 )-R8 且R6 及R7 各自獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-CC-(CR6 R7 )-R8 且R6 及R7 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0、1或2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1或2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0或1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-Cl。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-F。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCH3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷氧基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OH。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CN。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OH或-CN。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(IIa)化合物：

式(IIa)；
其中： R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-C1-6 烷基(雜環烷基)、-OR17 及-C(O)NR18 R19 ；
R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 、-C4-6 烷基-C(O)OH、-C3-6 環烷基-C(O)OH或-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH；
Y係-O-或-N(R22 )-；
每一R6 及R7 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環；
R8 係-C(O)OR9 、-C(O)R10 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R8’ 係-C(O)OR9’ 、-C(O)R10’ 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R9 係H或C1-6 烷基；
R9’ 係C1-6 烷基；
R10 係C1-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R10’ 係C2-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R11 係C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；
R12 及R13 各自獨立地係H或C1-6 烷基；
每一R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R18 及R19 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R18 及R19 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R20 取代之雜環烷基環；
每一R20 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
R21 係C1-6 烷基或C3-6 環烷基；
R22 係H、C1-6 烷基或-SO2 R23 ；
R23 係C1-6 烷基；
m係1、2、3或4；
n係0、1、2或3；
p係2、3或4；且
q係1、2或3；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基未經取代。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)OR9’ 且R9’ 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ 且R10’ 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)R10’ ，R10’ 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8’ 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且Y係-O-。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-C4-6 烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-C3-6 環烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4’ 係-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH。
在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1或2。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1或2。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0或1。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係2。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係3。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-Cl。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-F。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCH3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷氧基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OH。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CN。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OH或-CN。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(IIb)化合物：

式(IIb)；
其中： R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基；
每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-C1-6 烷基(雜環烷基)、-OR17 及-C(O)NR18 R19 ；
R3 係-(CR6 R7 )m -R8 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 或-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ；
Y係-O-或-N(R22 )-；
每一R6 及R7 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環；
R8 係-C(O)OR9 、-C(O)R10 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ；
R9 係H或C1-6 烷基；
R10 係C1-6 烷基或-NHSO2 R21 ；
R11 係C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；
R12 及R13 各自獨立地係H或C1-6 烷基；
每一R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基；
每一R18 及R19 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R18 及R19 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R20 取代之雜環烷基環；
每一R20 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基；
R21 係C1-6 烷基或C3-6 環烷基；
R22 係H、C1-6 烷基或-SO2 R23 ；
R23 係C1-6 烷基；
m係1、2、3或4；
n係0、1、2或3；
p係2、3或4；
q係1、2或3；且
t係0、1或2；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C3-6 環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜環烷基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之C2-9 雜芳基：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基未經取代。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜環烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜芳基。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )m -R8 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 且R3 係。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH(CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OC(CH3 )3 。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且每一R6 及R7 係H。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且Y係-O-。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 且Y係-N(R22 )-。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ，Y係-N(R22 )-，且R22 係-SO2 R23 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係H。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 且R9 係-CH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 且R10 係-NHSO2 R21 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 ，R10 係-NHSO2 R21 ，且R21 係C3-6 環烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 且R11 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 OCH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 N(SO2 CH3 )CH2 C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH2 CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)OCH(CH3 )2 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH2 OC(O)OC(CH3 )3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH2 CH2 CH2 C(O)OCH(CH3 )OC(O)CH(CH3 )2 。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 且t係0。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 且t係1。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 且t係2。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-環丙基-C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-環丁基-C(O)OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-環戊基-C(O)OH。
在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1或2。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1或2。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0或1。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係2。在式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係3。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係鹵素。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-Cl。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-F。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCH3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係C1-6 鹵代烷氧基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OCF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-OH。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R2 係-CN。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR17 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OH或-CN。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、-OCF3 或-CN。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OCF3 。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素或C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 烷基。在一些實施例中係式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且每一R2 獨立地係C1-6 鹵代烷基。
本文所提供之其他實施例包括上文所述特定實施例中之一或多者之組合。
化合物之製備
本文所闡述反應中所用之化合物係根據已知之有機合成技術自市售化學品及/或自化學文獻中所闡述之化合物開始來製得。「市售化學品」係自標準商業來源獲得，包括Acros Organics (Geel, Belgium)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Combi-blocks (San Diego, CA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、eMolecules (San Diego, CA)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Matrix Scientific, (Columbia, SC)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC)、Spectrum Chemicals (Gardena, CA)、Sundia Meditech, (Shanghai, China)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及WuXi (Shanghai, China)。
詳述可用於製備本文所闡述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻之適宜參考書及論文包括(例如)「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley & Sons, Inc.，New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述可用於製備本文所闡述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻之其他適宜參考書及論文包括(例如) Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」，第二修訂及增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」，第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」，第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」，第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」，第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X，8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons，超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons，73卷。
特定及類似反應物亦可藉助由Chemical Abstract Service of the American Chemical Society擬定之已知化學品索引(其可在大多數公共及大學圖書館獲取)以及藉助在線資料庫(更多細節可聯繫American Chemical Society, Washington, D.C.)來鑑別。目錄中已知但不可購得之化學品視情況由定製化學合成室來製備，其中許多標準化學供應室(例如上文所列示之彼等)提供定製合成服務。用於製備及選擇本文所闡述六氫吡嗪胺基甲酸鹽之醫藥鹽之參考文獻係P. H. Stahl及C. G. Wermuth，「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。
本文所揭示化合物之其他形式 異構物
此外，在一些實施例中，本文所闡述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包括所有順式、反式、順位、反位、異側(E )及同側(Z )異構物以及其相應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構物形式存在。本文所闡述化合物在本文所闡述式內包括所有可能之互變異構物。在一些情況下，本文所闡述化合物具有一或多個手性中心且每一中心以R構形或S構形存在。本文所闡述化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法之其他實施例中，自單一製備步驟、組合或互變產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物可用於本文所闡述之應用。在一些實施例中，藉由手性層析拆分外消旋混合物將本文所闡述之化合物製備為光學純鏡像異構物。在一些實施例中，藉由以下將本文所闡述之化合物製備為其個別立體異構物：使該化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應以形成一對非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，易解離之複合物較佳(例如，非鏡像異構結晶鹽)。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理性質(例如，熔點、沸點、溶解性、反應性等)且係藉由利用該等不同性來分離。在一些實施例中，非鏡像異構物係藉由手性層析或較佳地藉由基於溶解性差異之分離/拆分技術來分離。在一些實施例中，然後藉由將不引起外消旋之任何實踐方式連同拆分劑一起回收光學純鏡像異構物。
經標記之化合物
在一些實施例中，本文所闡述之化合物以其同位素標記形式存在。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與此等同位素標記之化合物治療疾病之方法。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與作為醫藥組合物之此等同位素標記之化合物治療疾病之方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括同位素標記之化合物，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中所通常發現之原子質量或質量數之原子替代之事實以外，該等化合物與本文所列舉之彼等相同。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有上文所提及之同位素及/或其他原子之其他同位素之本文所闡述化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係在本發明之範圍內。某些同位素標記之化合物、例如納入諸如3 H及14 C等放射性同位素之彼等化合物可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚(即3 H)及碳-14 (即14 C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用重同位素(例如氘，即2 H)取代產生某些治療優點，其係因較大代謝穩定性(例如延長之活體內半衰期或減少之劑量需求)而產生。在一些實施例中，同位素標記之化合物、其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係藉由任何適宜方法製備。
在一些實施例中，本文所闡述化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所闡述化合物以其醫藥上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此等醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與作為醫藥組合物之此等醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。
在一些實施例中，本文所闡述化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該等鹽係在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其游離形式與適宜酸或鹼單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。
溶劑合物
在一些實施例中，本文所闡述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此等溶劑合物治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與作為醫藥組合物之此等溶劑合物治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且在一些實施例中係在與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)之結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物係在本文所闡述之製程期間便捷地製備或形成。僅舉例而言，本文所闡述化合物之水合物藉由使用有機溶劑(包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物重結晶便捷地製備。另外，本文所提供之化合物以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
前藥
在一些實施例中，本文所闡述化合物以前藥形式存在。本發明提供藉由投與此等前藥治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與作為醫藥組合物之此等前藥治療疾病之方法。
在一些實施例中，前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如，2個、3個或4個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括(但不限於) 20種天然胺基酸且亦包括4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。在其他實施例中，前藥包括其中核酸殘基或兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)核酸殘基之寡核苷酸共價接合至本發明化合物之化合物。
本文所闡述化合物之醫藥上可接受之前藥亦包括(但不限於)酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、三級胺之四級銨化衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)、胺基酸偶聯物、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。在一些實施例中，將具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧酸基團之化合物轉化成前藥。舉例而言，將游離羧基衍生化為醯胺或烷基酯。在某些情況下，所有該等前藥部分均納入包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基等基團。
羥基前藥包括酯，例如(但不限於)醯氧基烷基(例如醯氧基甲基、醯氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯及含二硫鍵之酯；醚、醯胺、胺基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996 ,19 , 115中所概述。
胺衍生之前藥包括(但不限於)以下基團及基團組合：
以及磺醯胺及膦醯胺。
在某些情況下，任何芳香族環部分上之位點易受各種代謝反應影響，因此在芳香族環結構上納入適當取代基減少、最小化或消除此代謝路徑。
醫藥組合物
在某些實施例中，如本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係作為純化學品投與。在一些實施例中，將本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐所選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥上適宜(或可接受)之賦形劑、生理上適宜(或可接受)之賦形劑或生理上適宜(或可接受)之載劑)組合，如(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所闡述。
因此，本文提供醫藥組合物，其包含至少一種本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即，個體)無害，則載劑(或賦形劑)係可接受或適宜的。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之賦形劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之賦形劑及式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之賦形劑及式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之賦形劑及式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之賦形劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之賦形劑及式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之賦形劑及式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之醫藥組合物。另一實施例提供基本上由醫藥上可接受之賦形劑及式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之醫藥組合物。
在某些實施例中，如本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係實質上純的，此乃因其含有少於約5%或少於約1%或少於約0.1%之其他有機小分子，例如在(例如)合成方法之一或多個步驟中產生之污染性中間體或副產物。
該等醫藥組合物包括適於經口、直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、真皮內或靜脈內)、經陰道、經眼或氣溶膠投與之彼等。
例示性醫藥組合物係以醫藥製劑之形式(例如以固體、半固體或液體形式)使用，其包括所揭示化合物中之一或多者作為活性成分與適於外部、經腸或非經腸施加之有機或無機載劑或賦形劑之混合物。在一些實施例中，將活性成分與(例如)用於錠劑、糰粒、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任一其他適用形式之醫藥上可接受之常用無毒載劑進行複合。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病狀產生期望效應之量包括於醫藥組合物中。
在製備固體組合物(例如錠劑)之一些實施例中，將主要活性成分與醫藥載劑(例如習用製錠成分，例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合以形成含有所揭示化合物或其無毒醫藥上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物呈均相時，其意指活性成分係均勻分散於整個組合物中，從而使得可容易地將組合物再分成同等有效之單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)中，將標的組合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 溶液阻滯劑，例如石蠟；(6) 吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如多庫酯鈉(docusate sodium)、鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10) 著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形中，在一些實施例中，組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中亦採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
在一些實施例中，藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。在一些實施例中，壓製錠劑係使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。在一些實施例中，模製錠劑係藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之標的組合物之混合物來製備。在一些實施例中，錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒)經刻痕或利用包衣及殼(例如腸溶包衣及其他包衣)來製備。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。在一些實施例中，除標的組合物以外，液體劑型亦含有惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
在一些實施例中，除標的組合物以外，懸浮液亦含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
在一些實施例中，用於經直腸或經陰道投與之調配物係作為栓劑呈現，其係藉由將標的組合物與一或多種包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸酯之適宜非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且該栓劑在室溫下係固體，但在體溫下為液體，且因此將在體腔中融化並釋放活性劑。
用於經皮投與標的組合物之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。在一些實施例中，在無菌條件下將活性組分與醫藥上可接受之載劑且視需要與任一防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
在一些實施例中，除標的組合物以外，軟膏劑、膏糊、乳霜及凝膠亦含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在一些實施例中，除標的組合物以外，粉末及噴霧劑亦含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。在一些實施例中，噴霧劑另外含有習用推進劑，例如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，例如丁烷及丙烷。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物調配為用於經眼投與之滴眼劑。
本文所揭示之組合物及化合物替代地藉由氣溶膠投與。此係藉由製備含有該化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來完成。在一些實施例中，使用非水性(例如氟碳推進劑)懸浮液。在一些實施例中，使用音波霧化器，此乃因其使藥劑對剪切之暴露最小化，該剪切導致標的組合物中所含之化合物降解。通常，藉由將標的組合物之水溶液或懸浮液與醫藥上可接受之習用載劑及穩定劑調配在一起來製得水性氣溶膠。載劑及穩定劑隨特定標的組合物之需要而變化，但通常包括非離子表面活性劑(Tween、Pluronic或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、去水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(例如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常係自等滲溶液製備。
適於非經腸投與之醫藥組合物包含標的組合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌粉末，其在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液，在一些實施例中，該等無菌可注射溶液或分散液含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
醫藥組合物中所採用之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包覆材料、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。
亦涵蓋經腸醫藥調配物，其包括所揭示之化合物及腸溶性材料；及其醫藥上可接受之載劑或賦形劑。腸溶性材料係指在胃之酸性環境中實質上不溶且主要溶於特定pH下之腸液中之聚合物。小腸係胃與大腸之間的胃腸道(腸)之部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5，且遠端迴腸之pH為約7.5。因此，腸溶性材料在pH為例如約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0之前不可溶。例示性腸溶性材料包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；琥珀酸羥丙基甲基乙酸纖維素(HPMCAS)；偏苯三酸乙酸纖維素；琥珀酸羥丙基甲基纖維素；琥珀酸乙酸纖維素；六氫鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸丙酸纖維素；馬來酸乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；丙酸乙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯基醚及馬來酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物、天然樹脂(例如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal collophorium))；及若干種市售經腸分散系統(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。以上材料中之每一者之溶解性係已知的或可容易地在活體外測定。
包含至少一種如本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物之組合物的劑量不同，此取決於患者(例如人類)之狀況，亦即疾病階段、一般健康狀況、年齡及其他因素。
醫藥組合物係以適於欲治療(或預防)之疾病之方式投與。適當劑量及適宜持續時間及投與頻率將藉由諸如患者之病狀、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之具體形式及投與方法等因素來確定。一般而言，適當劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如，改良之臨床結果，例如更頻繁之完全或部分緩解、或更長之無疾病及/或總體存活、或症狀嚴重程度之減輕)之量提供組合物。最佳劑量通常使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。在一些實施例中，最佳劑量取決於患者之體質量、重量或血容量。
經口劑量通常係在約1.0 mg至約1000 mg範圍內，每天1至4次或更多次。
方法
本文揭示調節MAGL活性之方法。所涵蓋方法(例如)包含將該酶暴露於本文所闡述之化合物。在一些實施例中，上述方法中之一或多者所利用之化合物係本文所闡述之屬、亞屬或具體化合物中之一者，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。藉由業內已知及/或本文所闡述之程序評估本文所闡述之化合物調節或抑制MAGL之能力。本揭示內容之另一態樣提供治療與MAGL在患者中之表現或活性相關之疾病的方法。
本文亦揭示治療及/或預防有需要之患者之病症(例如急性或慢性疼痛及神經病變中之一或多者)的方法。所揭示方法包括投與醫藥有效量之本文所闡述之化合物。
在另一實施例中係治療患者之疼痛之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以治療該疼痛。在另一實施例中係治療患者之神經病性疼痛之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以治療該神經病性疼痛。在另一實施例中係治療患者之發炎性疼痛之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以治療該發炎性疼痛。在另一實施例中係治療有需要之患者之複雜性區域疼痛症候群之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：癲癇/癲癇發作、多發性硬化、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞氏症候群、阿茲海默氏病及與腸躁症相關之腹痛。在另一實施例中係治療患者之癲癇/癲癇發作之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療患者之多發性硬化之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療患者之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療患者之妥瑞氏症候群之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療患者之阿茲海默氏病之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療患者之與腸躁症相關之腹痛之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、由外周神經病變所引起之疼痛、中樞疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、鐮狀細胞病之血管閉塞性疼痛危象、與多發性硬化相關之痙攣或疼痛、功能性胸痛、類風濕性關節炎、骨關節炎或功能性消化不良之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之急性疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之發炎性疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之癌症疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之由外周神經病變所引起疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之中樞疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之纖維肌痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之偏頭痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之鐮狀細胞病之血管閉塞性疼痛危象之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之與多發性硬化相關之痙攣或疼痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之功能性胸痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之類風濕性關節炎之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之骨關節炎之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之功能性消化不良之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之持續性運動性抽動障礙(Persistent Motor Tic Disorder)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之持續性發聲抽動障礙(Persistent Vocal Tic Disorder)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係降低有需要之患者之眼內壓(IOP)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係治療有需要之患者之青光眼之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之注意力缺失及過動病症(ADHD)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之強迫性病症(OCD)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之異位性皮膚炎之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之瘙癢症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之唐氏症候群(Down’s syndrome)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示在經類鴉片止痛藥治療之患者中協同增強類鴉片止痛藥活性之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示在經類鴉片止痛藥治療之患者中降低與類鴉片止痛藥相關之急性副作用之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之肌張力障礙之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或ALS相關之症狀之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之自閉症激動之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中係治療有需要之患者之與多發性硬化相關之睡眠紊亂或膀胱功能障礙之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之杭丁頓氏症(Huntington’s Disease)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之帕金森氏病(Parkinson’s Disease)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示改良有需要之患者之中風後之功能結果之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之創傷性腦損傷之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之三叉神經痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示治療有需要之患者之舌咽神經痛之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所闡述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在某些實施例中，上述一或多種方法所利用之所揭示化合物係本文所闡述之屬、亞屬或具體化合物中之一，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物。
所揭示之化合物投與需要此治療之患者(動物及人類)之劑量將可提供最佳醫藥效能。應瞭解，用於任何特定應用中所需之劑量將隨患者而異，不僅隨所選之特定化合物或組合物而變，而且隨投與途徑、所治療病狀之性質、患者之年齡及條件、同時用藥或隨後由患者遵循之特別飲食及其他因素而變，且適當劑量最終將由巡診醫師斷定。為治療上述臨床病狀及疾病，本文揭示之所涵蓋化合物係呈含有習用醫藥上可接受之無毒載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧劑或經直腸投與。非經腸投藥法包括皮下注射、靜脈內或肌內注射或輸注技術。
本文亦涵蓋組合療法，例如共同投與所揭示化合物及額外活性劑，作為意欲由該等治療劑之共同作用提供有益效應之具體治療方案之一部分。組合之有益效應包括(但不限於)自治療劑之組合產生之藥物動力學或藥效學共作用。該等治療劑之組合投與通常係在界定時間段(端視所選組合而定，通常數週、數月或數年)內實施。組合療法意欲涵蓋多種治療劑以依序方式之投與(亦即其中每一治療劑係於不同時間投與)，以及該等治療劑或治療劑中之至少二者以實質上同時之方式投與。
實質上同時投與係藉由(例如)向個體投與單一調配物或組合物(例如，具有固定比率之每一治療劑之錠劑或膠囊)或以每一治療劑之多個單一調配物(例如，膠囊)投與來完成。每一治療劑之依序或實質上同時投與係藉由任一適當途徑來實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑係藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑係藉由靜脈內注射投與，而組合之其他治療劑係經口投與。或者，例如，所有治療劑均係經口投與或所有治療劑均係藉由靜脈內注射投與。
組合療法亦涵蓋如上文所闡述治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法之進一步組合之投與。在組合療法進一步包含非藥物治療之情形下，非藥物治療係在任何適宜時間進行，只要達成治療劑及非藥物治療之組合之共作用的有益效應即可。舉例而言，在適當情形下，在自治療劑之投與暫時移除非藥物治療(可能數天或甚至數週)時，仍達成有益效應。
向患者同時或依序投與組合之組分。應瞭解，組分存在於醫藥上可接受之相同載劑中，且因此，係同時投與。或者，活性成分存在於同時或依序投與之單獨醫藥載劑中，例如習用經口劑型。
舉例而言，例如對於所涵蓋之疼痛治療，共投與所揭示化合物與用於疼痛之另一治療劑，例如類鴉片、大麻素受體(CB-1或CB-2)調節劑、COX-2抑制劑、乙醯胺酚及/或非類固醇抗發炎劑。例如用於治療疼痛之共投與之額外治療劑包括嗎啡、可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、特拉嗎竇(tramadol)及左嗎南(levorphanol)。
共投與之其他所涵蓋治療劑包括阿斯匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、雙柳酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、右布洛芬(dexibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、妥美汀(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、塞來昔布(celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、利莫那班(rimonabant)及/或依託昔布(etoricoxib)。
以下實例僅提供用於說明各實施例且不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例
縮寫列表
除非另有指示，否則如上文及整個本發明之說明中所使用之以下縮寫應理解為具有以下含義：
ACN或MeCN 乙腈 Bn 苄基 BOC或Boc 胺基甲酸第三丁基酯 CDI 1,1’-羰基二咪唑 Cy 環己基 DCE 二氯乙烷(ClCH2 CH2 Cl) DCM 二氯甲烷(CH2 Cl2 ) DIPEA或DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N,N -二甲基胺基)吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMAN,N -二甲基乙醯胺 DMSO 二甲基亞碸 equiv 當量 Et 乙基 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 HPLC 高效液相層析 LAH 氫化鋁鋰 Me 甲基 MeOH 甲醇 MS 質譜 NMMN -甲基嗎啉 NMR 核磁共振 PMB 對甲氧基苄基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 I. 化學合成
除非另有註明，否則試劑及溶劑按自商業供應商接收時狀態使用。使用無水溶劑及烘乾玻璃器皿進行對水分及/或氧敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間係近似時間且未經最佳化。除非另有註明，否則在矽膠上實施管柱層析及薄層層析(TLC)。光譜係以ppm (δ)給出且偶合常數(J )係以赫茲報告。對於質子光譜而言，使用溶劑峰作為參考峰。
實例 1 ： 2-(5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(5- 氯 -2- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-氯-2-羥基苯甲醛(1.00 g, 6.41 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(2.85 g, 12.8 mmol, 2.00 equiv)、碳酸銫(6.27 g, 19.2 mmol, 3.00 equiv)及DMF (10 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供0.450 g (24%產率)呈棕色油狀物之2-(5-氯-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 243 [M+H-t-Bu]+ 。
步驟 2 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4- 氯苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(5-氯-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(384 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(434 mg, 1.55 mmol, 1.20 equiv)、TEA (391 mg, 3.87 mmol, 3.00 equiv)及DCE (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(820 mg, 3.87 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供300 mg (41%產率)呈淺黃色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-氯苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,m/z ): 563 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2-(5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-氯苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(300 mg, 0.534 mmol, 1.00 equiv)、濃HCl (5 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (5 mL)中。利用飽和NaHCO3 溶液將溶液之pH值調整至8。用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，以提供69.1 mg (26%產率)呈白色固體之2-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.10 - 7.01 (m, 3H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.72 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 507 [M+H]+ 。
實例 2 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(2- 甲醯基 -6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸甲基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-羥基-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.00 g, 5.26 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(1.89 g, 10.5 mmol, 2.00 equiv)、碳酸銫(5.14 g, 15.8 mmol, 3.00 equiv)及DMF (10 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供0.650 g (43%產率)呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲基酯。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 10.22 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
步驟 2 ： 4-(2-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(2-甲醯基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲基酯(250 mg, 0.860 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(192 mg, 1.03 mmol, 1.20 equiv)及DCE (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(548 mg, 2.58 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供310 mg (78%產率)呈黃色油狀物之4-(2-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 461 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2-(2-((4-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(340 mg, 0.740 mmol, 1.00 equiv)、氫氧化鋰(267 mg, 11.1 mmol, 15.0 equiv)、水(5 mL)及THF (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。利用HCl (1 mol/L)將溶液之pH值調整至5。將所得溶液用DCM (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供300 mg (91%產率)呈白色固體之2-(2-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 447 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(2-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(2-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(300 mg, 0.673 mmol, 1.00 equiv)、濃HCl (2 mL)及1,4-二噁烷(8 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3 h且在減壓下濃縮，以提供233 mg (定量)呈黃色油狀物之2-甲基-2-(2-(六氫吡嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 347 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(226 mg, 1.34 mmol, 2.00 equiv)、三光氣(140 mg, 0.470 mmol, 0.70 equiv)及DCM (10 mL)。使混合物冷卻至0℃，之後逐滴添加DIPEA (260 mg, 2.02 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h後，添加2-甲基-2-(2-(六氫吡嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(233 mg, 0.670 mmol, 1.00 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。用DCM (2 × 50 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(250 mg)，得到146.1 mg (40%產率)呈白色固體之2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 6H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.56 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 541 [M+H]+ 。
實例 3 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.200 g, 1.05 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(0.466 g, 2.09 mmol, 2.00 equiv)、碳酸銫(1.03 g, 3.16 mmol, 3.00 equiv)及DMF (5 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物進行層析，以提供0.150 g (52%產率)呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 333 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(200 mg, 0.600 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(202 mg, 0.720 mmol, 1.20 equiv)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(511 mg, 2.41 mmol, 4.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供300 mg (84%產率)呈黃色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,m/z ): 597 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg, 0.335 mmol, 1.00 equiv)、TFA (3 mL)及DCM (10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中並用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，以提供60.9 mg (34%產率)呈白色固體之2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (300MHz，甲醇-d4 ) δ 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.60 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 541 [M+H]+ 。
實例 4 ： 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸

步驟 1 ： 2,2- 二甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 丙酸甲基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲基酯(0.626 g, 4.74 mmol, 1.00 equiv)、TEA (1.44 g, 14.2 mmol, 3.00 equiv)、甲磺醯氯(0.810 g, 7.11 mmol, 1.50 equiv)及DCM (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供1.28 g (粗製)呈黃色油狀物之2,2-二甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲基酯。LCMS (ESI,m/z ): 211 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-(2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸甲基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.300 g, 1.58 mmol, 1.00 equiv)、2,2-二甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲基酯(0.995 g, 4.73 mmol, 3.00 equiv)、碳酸銫(2.06 g, 6.32 mmol, 4.00 equiv)及DMF (5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(1 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供400 mg (83%產率)呈黃色油狀物之3-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲基酯。LCMS (ESI,m/z ): 305 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 4-(2-(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填3-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲基酯(0.400 g, 1.31 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.367 g, 1.97 mmol, 1.50 equiv)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.11 g, 5.24 mmol, 4.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供150 mg (24%產率)呈黃色油狀物之4-(2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 475 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 3-(2-((4-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.253 mmol, 1.00 equiv)、甲醇(5 mL)、水(1 mL)及KOH (284 mg, 5.06 mmol, 20.00 equiv)。將所得溶液在60℃下攪拌3 h並用水(3 mL)淬滅。利用HCl (1 M)將溶液之pH值調整至6。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(1 × 40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供60.0 mg (52%產率)呈黃色油狀物之3-(2-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 461 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 2,2- 二甲基 -3-(2-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填3-(2-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(60.0 mg, 0.130 mmol, 1.00 equiv)、1,4-二噁烷(5 mL)及濃HCl (1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮，以提供70.0 mg (粗製)呈黃色油狀物之2,2-二甲基-3-(2-(六氫吡嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 361 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填三光氣(34.7 mg, 0.117 mmol, 0.70 equiv)、DCM (10 mL)。使混合物冷卻至0℃，且在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(56.1 mg, 0.334 mmol, 2.00 equiv)及DIPEA (108 mg, 0.835 mmol, 5.00 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2 h，之後添加2,2-二甲基-3-(2-(六氫吡嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(60.0 mg, 0.167 mmol, 1.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，以提供13.7 mg (15%產率)呈白色固體之3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸。1 H NMR (300MHz，甲醇-d4 ) δ 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.16 - 6.08 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.32 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 555 [M+H]+ 。
實例 5 ： 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸

步驟 1 ： 4-(3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(400 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv)、乙酸鈀(18.6 mg, 0.0830 mmol, 0.05 equiv)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(79.2 mg, 0.166 mmol, 0.10 equiv)、碳酸銫(1.62 g, 4.98 mmol, 3.00 equiv)、(4-[(第三丁氧基)羰基]六氫吡嗪-1-基甲基)三氟硼酸鉀(765 mg, 2.50 mmol, 1.50 equiv)、二噁烷(10 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜並用水(10 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(1 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供580 mg (97%產率)呈黃色固體之4-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 361 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4-(3-(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.556 mmol, 1.00 equiv)、2,2-二甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲基酯(實例4，步驟1；351 mg, 1.67 mmol, 3.00 equiv)、碳酸銫(725 mg, 2.23 mmol, 4.00 equiv)及DMF (5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供250 mg (95%產率)呈無色油狀物之4-(3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 475 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-(3-((4-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(474 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)、氫氧化鉀(560 mg, 9.98 mmol, 10.00 equiv)、MeOH (10 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。利用HCl (1 M)將溶液之pH值調整至6。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(1 × 40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供200 mg (43%產率)呈固體之3-(3-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 461 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2,2- 二甲基 -3-(3-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填3-(3-((4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(200 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv)、二噁烷(10 mL)及濃HCl (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮，以提供260 mg (粗製)呈黃色油狀物之2,2-二甲基-3-(3-(六氫吡嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 361 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,2- 二甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填三光氣(90.6 mg, 0.305 mmol, 0.70 equiv)及DCM (10 mL)。使混合物冷卻至0℃，之後添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(146 mg, 0.872 mmol, 2.00 equiv)及DIPEA (224 mg, 1.74 mmol, 4.00 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2 h，之後添加2,2-二甲基-3-(3-(六氫吡嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(157 mg, 0.436 mmol, 1.00 equiv)。將反應在室溫下攪拌過夜並用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到48.71 mg (20%產率)呈白色固體之3-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸。1 H NMR (300 MHz, MeOH-d4 )　δ 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.49 (s, 4H), 1.32 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 555 [M+H]+ 。
實例 6 ： 4-(2-((1-( 環丙烷磺醯胺基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯

步驟 1 ： 4-(2-((1- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(實例3，步驟1-3；200 mg, 0.370 mmol, 1.00 equiv)及DCM (10 mL)。在0℃下添加草醯氯(140 mg, 1.11 mmol, 3.00 equiv)，且將所得溶液在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供206 mg (粗製)呈黃色固體之4-(2-((1-氯-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
步驟 2 ： 4-(2-((1-( 環丙烷磺醯胺基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填環丙烷磺醯胺(130 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv)及THF (8 mL)。使混合物冷卻至-78℃且逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.5 mL, 1.43 mmol, 4.00 equiv, 1 M於THF中)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，之後在-78℃下逐滴添加4-(2-((1-氯-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg, 0.358 mmol, 1.00 equiv) 10 min。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並用飽和NH4 Cl溶液(30 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (2 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到62.6 mg (27%產率)呈白色固體之4-(2-((1-(環丙烷磺醯胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H), 1.73 (s, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H)。LCMS (ESI,m/z ): 644 [M+H]+ 。
實例 7 ： 2-(5- 環丙基 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-溴-2-羥基苯甲醛(6.00 g, 29.9 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(20.0 g, 89.6 mmol, 3.00 equiv)、碳酸鉀(16.6 g, 120 mmol, 4.00 equiv)及DMA (150 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜並用水(80 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 150 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供9.80 g (96%產率)呈無色油狀物之2-(5-溴-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 343 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2-(5- 環丙基 -2- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填2-(5-溴-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(500 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)、環丙基酸(163 mg, 1.90 mmol, 1.30 equiv)、四(三苯基膦)鈀(169 mg, 0.146 mmol, 0.10 equiv)、K2 CO3 (403 mg, 2.92 mmol, 2.00 equiv)、1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 30 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供259 mg (58%產率)呈黃色油狀物之2-(5-環丙基-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 305 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4- 環丙基苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(5-環丙基-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(259 mg, 0.852 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(286 mg, 1.02 mmol, 1.20 equiv)及DCE (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(542 mg, 2.56 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 30 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供400 mg (83%產率)呈無色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-環丙基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,m/z ): 569 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2-(5- 環丙基 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-環丙基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg, 0.352 mmol, 1.00 equiv)、TFA (5 mL)及DCM (8 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (10 mL)中，且利用飽和NaHCO3 溶液將溶液之pH值調整至8。用DCM (3 × 15 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到71.3 mg (40%產率)呈白色固體之2-(5-環丙基-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (400MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.19 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。LCMS (ESI,m/z ): 513 [M+H]+ 。
實例 8 ： 2-(5-(3- 氟氧雜環丁 -3- 基 )-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2- 羥基苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-溴-2-羥基苯甲醛(5 g, 25.0 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(4.65 g, 25.0 mmol, 1.00 equiv)及DCE (50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，之後在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6 g, 50.0 mmol, 2.00 equiv.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，之後用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 100 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供8.10 g (88%產率)呈白色固體之4-(4-溴-2-羥基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 371 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
在0℃下向圓底燒瓶中裝填4-(4-溴-2-羥基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(8.10 g, 21.9 mmol, 1.00 equiv)、TBDMSCl (4.93 g, 32.8 mmol, 1.50 equiv)、1H-咪唑(2.98 g, 43.8 mmol, 2.00 equiv)及DMF (50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(3 × 100 mL)洗滌且將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供9.00 g (85%產率)呈黃色油狀物之4-(4-溴-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 485 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 4-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(4-溴-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(3.50 g, 7.23 mmol, 1.00 equiv)、氧雜環丁-3-酮(520 mg, 7.23 mmol, 1 equiv)及無水THF (100 mL)。在-78℃下添加正丁基鋰(2.5 M, 3.47 mL, 8.68 mmol, 1.20 equiv.)，且將反應混合物在-78℃下攪拌2 h，之後用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 100 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供1.90 g (55%產率)呈黃色油狀物之4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 479 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 4-(2- 羥基 -4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 2.30 mmol, 1.00 equiv)、TBAF (1 M, 6.9 mL, 6.9 mmol, 3.00 equiv)及THF (20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，之後用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 100 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供800 mg (90%產率)呈黃色油狀物之4-(2-羥基-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 365 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-(3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-羥基-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.20 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(968 mg, 4.40 mmol, 2.00 equiv)、K2 CO3 (911 mg, 6.60 mmol, 3.00 equiv)及DMA (20 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜並冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，且用水(3 × 50 mL)洗滌。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供550 mg (55%產率)呈黃色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 507 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-(3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(550 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv.)、DAST (1.5 mL)及DCM (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，之後用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 100 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供800 mg (90%產率)呈黃色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 509 [M+H]+ 。
步驟 7 ： 2-(5-(3- 氟氧雜環丁 -3- 基 )-2-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv)、TFA (3 mL)及DCM (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h，且然後在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (50 mL)中。利用飽和Na2 CO3 溶液將溶液之pH值調整至8。用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供0.300 g (90%產率)呈黃色油狀物之2-(5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。LCMS (ESI,m/z ): 353 [M+H]+ 。
步驟 8 ： 2-(5-(3- 氟氧雜環丁 -3- 基 )-2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙之製備酸
向圓底燒瓶中裝填2-(5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)、三光氣(34 mg, 0.11 mmol, 0.40 equiv)、DIPEA (144 mg, 1.12 mmol, 4.00 equiv)及DCM (10 mL)。將所得溶液在0℃下攪拌1.5 h且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (10 mL)中，之後添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(94 mg, 0.56 mmol, 2.00 equiv)及DIPEA (144 mg, 1.12 mmol, 4.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(120 mg)，得到4.5 mg (2.8%產率)呈白色固體之2-(5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) 7.46 - 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (s, 4H), 3.11 - 2.96 (s, 4H), 1.66 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 547 [M+H]+ 。
實例 9 ： 2-(3- 氰基 -5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(3- 溴 -5- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填3-溴-5-羥基苯甲醛(4.00 g, 20.0 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(13.3 g, 60.0 mmol, 3.00 equiv)、碳酸鉀(11.0 g, 80.0 mmol, 4.00 equiv)及DMA (40 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜並用水(50 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 80 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(1 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供6.50 g (95%產率)呈黃色油狀物之2-(3-溴-5-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 343 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填2-(3-溴-5-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(342 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)、氰化鋅(176 mg, 1.50 mmol, 1.50 equiv)、四(三苯基膦)鈀(116 mg, 0.100 mmol, 0.10 equiv)及DMF (10 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 × 40 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供170 mg (59%產率)呈無色油狀物之2-(3-氰基-5-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 290 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 4-(3-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-5- 氰基苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填2-(3-氰基-5-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(145 mg, 0.500 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(168 mg, 0.600 mmol, 1.20 equiv)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(424 mg, 2.00 mmol, 4.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 40 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供130 mg (47%產率)呈無色油狀物之4-(3-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-5-氰基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,m/z ): 554 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2-(3- 氰基 -5-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(3-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-5-氰基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(130 mg, 0.230 mmol, 1.00 equiv)、TFA (3 mL)及DCM (10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (10 mL)中。利用飽和NaHCO3 溶液將溶液之pH值調整至8。用DCM (3 × 30 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(250 mg)，以提供57.7 mg (49%產率)呈無色油狀物之2-(3-氰基-5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (400MHz，甲醇-d4 ) δ 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 1.60 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 498 [M+H]+ 。
實例 10 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 噁唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸

步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 甲醯基苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填4-溴-2-羥基苯甲醛(6.00 g, 29.9 mmol, 1.00 equiv)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯(20.0 g, 89.6 mmol, 3.00 equiv)、碳酸鉀(16.6 g, 120 mmol, 4.00 equiv)及DMA (150 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜並用水(80 mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc (3 × 150 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供9.80 g (96%產率)呈無色油狀物之2-(5-溴-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 343 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2-(2- 甲醯基 -5-( 噁唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁基酯之製備
在氮下向圓底燒瓶中裝填2-(5-溴-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(500 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(628 mg, 1.75 mmol, 1.20 equiv)、四(三苯基膦)鈀(169 mg, 0.146 mmol, 0.10 equiv)及甲苯(10 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜並用水(30 mL)淬滅。將所得溶液用DCM (3 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供340 mg (70%產率)呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-5-(噁唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯。LCMS (ESI,m/z ): 332 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 4-(2-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 噁唑 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
向圓底燒瓶中裝填呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-5-(噁唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯(340 mg, 1.03 mmol, 1.00 equiv)、六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(345 mg, 1.23 mmol, 1.20 equiv)及DCE (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(655 mg, 3.09 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上層析，以提供400 mg (65%產率)呈無色油狀物之4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(噁唑-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,m/z ): 596 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 噁唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酸之製備
向圓底燒瓶中裝填4-(2-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(噁唑-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(150 mg, 0.252 mmol, 1.00 equiv)、TFA (5 mL)及DCM (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (10 mL)中，且利用飽和NaHCO3 溶液將溶液之pH值調整至8。用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物且將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，以提供72.8 mg (54%產率)呈白色固體之2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1 H NMR (400MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 1.71 (s, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 540 [M+H]+ 。
實例 11 ： 2-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸

步驟 1 ： 2-(2- 氟 -6- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸第三丁基酯之製備
向3-氟-2-羥基苯甲醛(1.00 g, 7.14 mmol, 1.00 equiv)及2-溴乙酸第三丁基酯(1.39 g, 7.14 mmol, 1.00 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液逐份添加K2 CO3 (2.00 g, 14.2 mmol, 2.00 equiv)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時，之後用EtOAc (100 mL)稀釋並用H2 O (3 × 20 mL)洗滌。使有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈白色固體之2-(2-氟-6-甲醯基苯氧基)乙酸第三丁基酯(1.76g, 96%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。
步驟 2 ： 4-(2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向2-(2-氟-6-甲醯基苯氧基)乙酸第三丁基酯(1.00 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.732 mg, 3.93 mmol, 1.00 equiv)於DCE (20 mL)中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.25 g, 5.90 mmol, 1.50 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將所得溶液用DCM (100 mL)稀釋，用水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由反相急速層析純化粗製油狀物，以提供呈黃色油狀物之4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.27 g, 76 %)。LCMS (ESI,m/z ): 425 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2-(2- 氟 -6-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸第三丁基酯之製備
向4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.27 g, 2.99 mmol, 1.00 equiv)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用Na2 CO3 溶液中和至pH為7-8，用DCM (100 mL)稀釋，用水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(2-氟-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸第三丁基酯(0.92 g, 62%)。LCMS (ESI,m/z ): 325 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 4-(2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
在0℃下向三光氣(95.1 mg, 0.32 mmol, 0.40 equiv)及2-(2-氟-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸第三丁基酯(260 mg, 0.80 mmol, 1 equiv)於DCM (3 mL)中之溶液添加DIPEA (310 mg, 2.40 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物攪拌2小時，之後在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(134 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv)及DBU (486 mg, 3.20 mmol, 4.00 equiv)於THF (2 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，之後用DCM (50 mL)稀釋，用水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(360 mg, 86%)。LCMS (ESI,m/z ): 519 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 2-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸之製備
將4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(170 mg, 0.330 mmol, 1.00 equiv)與TFA (8 mL)合併於圓底燒瓶中，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈白色固體之2-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(75.4 mg, 49%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 - 4.00 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+ 。
實例 12 ： 4-(2-((1-(1-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯

步驟 1 ： 4-(2-((1-(1-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
將2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(1.0 g, 1.85 mmol，如實例3中所製備)溶解於IPA (25 mL)中且加熱至60℃。一次性添加氫氧化鈉水溶液(2.65 M, 1.85 mmol, 0.698 mL)。將混合物攪拌0.5 h且然後逐漸冷卻至40℃，產生渾濁混合物。將該混合物在40℃下攪拌1 h，且逐份添加水(0.7 mL)。將懸浮液在40℃下攪拌16 h，且然後冷卻至室溫並在室溫下攪拌24 h。藉由真空過濾分離固體，得到578 mg (56%)呈白色固體之2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸鈉。單獨地，將碳酸1-氯乙基酯乙基酯(12 mg, 0.08 mmol, 1.1 equiv)及KI (25 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv)於MeCN (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，之後添加2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸鈉(40 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv)及DIPEA (19 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv)於EtOAc (2 mL)中之混合物。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。使反應冷卻至室溫，用水(1 mL)淬滅，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供呈無色油狀物之4-(2-((1-(1-((乙氧基羰基)氧基)乙氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(13 mg, 26%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d )δ 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 5H), 2.77 - 2.42 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 3H)。LCMS (ESI,m/z ): 657 [M+H]+ 。
實例 13 ： 4-(2-((1-(1-( 異丁醯基氧基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯

步驟 1 ：異丁酸 1- 氯乙基酯之製備
將異丁醯氯(5.0 g, 0.05 mol, 1.0 equiv)、ZnCl2 (12.8 g, 0.10 mol, 2.0 equiv)及乙醛(2.1 g, 0.10 mol, 1.0 equiv)於DCM (20 mL)中之混合物在0℃下攪拌過夜。用水(5 mL)將反應淬滅。用DCM (2 × 200 mL)萃取所得混合物且使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以提供(6.0 g, 85%)呈棕色油狀物之異丁酸1-氯乙基酯。
步驟 2 ： 4-(2-((1-(1-( 異丁醯基氧基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯之製備
將異丁酸1-氯乙基酯(200 mg, 1.33 mmol, 1.10 equiv)及KI (443 mg, 2.66 mmol, 2.0 equiv)於MeCN (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，之後添加2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸鈉(100 mg, 0.19 mol, 1.00 equiv，如實例12中所闡述製備)及DIPEA (48 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)於EtOAc (2 mL)中之混合物。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水(1 mL)淬滅且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供呈無色油狀物之4-(2-((1-(1-(異丁醯基氧基)乙氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(42.6 mg, 35%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 6H), 2.66 - 2.38 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 6H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 6H)。LCMS (ESI,m/z ): 655 [M+H]+ 。
實例 14-51 ：實例14-51係藉由如實例1-13中所闡述之類似程序來製備。 II. 生物學評估
使用以下活體外及活體內分析測試化合物以評價其MAGL及絲胺酸水解酶活性。
基於活體外競爭性活性之蛋白質剖析
將蛋白質體(用於小鼠分析之小鼠腦膜部分或細胞溶解物；用於人類分析之人類前額葉皮質或細胞膜部分) (50 μL，1.0 mg/mL總蛋白質濃度)在37℃下與不同濃度之抑制劑一起預培育。30 min後，添加FP-Rh或HT-01 (1.0 μL，50 μM於DMSO中)，且將混合物在37℃下再培育30 min。將反應物用SDS加載緩衝液(15 µL - 4×)淬滅且在SDS-PAGE上運行。在凝膠成像後，藉由使用ImageJ 1.43u軟體量測對應於MAGL之凝膠條帶之螢光強度來測定絲胺酸水解酶活性。
自抑制劑處理之小鼠製備小鼠腦蛋白質體
藉由經口胃管灌食在聚乙二醇媒劑中向野生型C57Bl/6J投與抑制劑。在投與後4 h處死每一動物，且根據先前確立之方法製備並分析腦蛋白質體(參見Niphakis, M. J.,等人(2011) ACS Chem. Neurosci.，及Long, J. Z.,等人，Nat. Chem. Biol. 5:37-44)。
如表1中所指示，化合物在本文所闡述之分析中展現活性。
表 1
**** IC50 小於或等於50 nM；*** IC50 大於50 nM且小於或等於100 nM；** IC50 大於100 nM且小於1 μM；* IC50 大於或等於1 μM且小於或等於10 μM。
A =抑制%大於或等於75%；B =抑制%大於或等於50%且小於75%；C =抑制%大於或等於25%且小於50%；D =抑制%大於或等於0%且小於25%。

Claims (51)

  1. 一種化合物，其具有式(I)之結構： 式(I)； 其中： R1 係H或C1-6 烷基； R2 係C1-6 烷基； R3 係H或C1-6 烷基； R4 及R5 獨立地選自H及C1-6 烷基； 每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、-C(O)NR8 R9 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基、-C1-6 烷基(C2-9 雜環烷基)及C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基； 每一R7 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基； 每一R8 及R9 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R8 及R9 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R10 取代之雜環烷基環； 每一R10 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基； n係0、1、2、3或4；且 p係0或1； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係0。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 及R5 係H。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係H。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係C1-6 烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-CH3 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係-CH3 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 、C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基及C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-OR7 及C3-6 環烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R7 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN及C1-6 鹵代烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 獨立地選自鹵素及C1-6 鹵代烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1或2。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。
  17. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係H。
  19. 一種化合物，其具有式(II)之結構： 式(II)； 其中： R1 係-R14 、-OR3 、-SR4 、-S(O)2 R4 、-N(R4 )(R5 )、-NH(R4’ )或-CC-(CR6 R7 )-R8 ； R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基； 每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素、-CN、C1-6 鹵代烷基、-C1-6 烷基(雜環烷基)、-OR17 及-C(O)NR18 R19 ； R3 係-(CR6 R7 )m -R8 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 或-(CR6 R7 )t -C3-6 環烷基-R8 ； R4 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )v -C(O)OH或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ； R4’ 係-(CR6 R7 )m -R8’ 、-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 、-C4-6 烷基-C(O)OH、-C3-6 環烷基-C(O)OH或-C1-6 烷基-C3-6 環烷基-C(O)OH； Y係-O-或-N(R22 )-； R5 係C1-6 烷基或-CH2 -苯基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基； 每一R6 及R7 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基；或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環； R8 係-C(O)OR9 、-C(O)R10 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ； R8’ 係-C(O)OR9’ 、-C(O)R10’ 或-C(O)O-(CR12 R13 )-OC(O)R11 ； R9 係H或C1-6 烷基； R9’ 係C1-6 烷基； R10 係C1-6 烷基或-NHSO2 R21 ； R10’ 係C2-6 烷基或-NHSO2 R21 ； R11 係C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R12 及R13 各自獨立地係H或C1-6 烷基； R14 係-(CR15 R16 )m -R8 或-(CR6 R7 )p -Y-(CR6 R7 )q -R8 ； 每一R15 及R16 各自獨立地選自H、F及C1-6 烷基； 每一R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-6 環烷基； 每一R18 及R19 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；或R18 及R19 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R20 取代之雜環烷基環； 每一R20 獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、側氧基、-CN及C3-6 環烷基； R21 係C1-6 烷基或C3-6 環烷基； R22 係H、C1-6 烷基或-SO2 R23 ； R23 係C1-6 烷基； m係1、2、3或4； n係0、1、2或3； p係2、3或4； q係1、2或3； t係0、1或2；且 v係3或4； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係-OR3 。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係-(CR6 R7 )m -R8 。
  22. 如請求項19至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R6 及R7 各自獨立地選自H及C1-6 烷基，或R6 及R7 與其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基環。
  24. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)OR9 。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 係H。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 係C1-6 烷基。
  27. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 係-C(O)R10 。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R10 係-NHSO2 R21 。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R21 係C1-6 烷基。
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R21 係C3-6 環烷基。
  31. 如請求項19至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R2 獨立地選自C1-6 烷基、鹵素及C1-6 鹵代烷基。
  32. 如請求項19至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。
  33. 如請求項19至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。
  34. 如請求項19至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C1-6 烷氧基。
  35. 如請求項19至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基，其中C3-6 環烷基、C2-9 雜環烷基或C2-9 雜芳基未經取代。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C3-6 環烷基。
  37. 如請求項35之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜環烷基。
  38. 如請求項35之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1’ 係未經取代之C2-9 雜芳基。
  39. 一種化合物，其係選自以下： 及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  40. 一種化合物，其係選自以下： 及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  41. 一種化合物，其係選自以下： 及；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  43. 一種治療患者之疼痛之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該疼痛係神經病性疼痛。
  45. 如請求項43之方法，其中該疼痛係發炎性疼痛。
  46. 一種治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：癲癇/癲癇發作、多發性硬化、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及與腸躁症相關之腹痛。
  47. 如請求項46之方法，其中該疾病或病症係多發性硬化。
  48. 如請求項46之方法，其中該疾病或病症係妥瑞氏症候群。
  49. 如請求項46之方法，其中該疾病或病症係阿茲海默氏病。
  50. 如請求項46之方法，其中該疾病或病症係與腸躁症相關之腹痛。
  51. 一種治療患者之注意力缺失及過動病症(ADHD)之方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
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