UA125597C2 - Гетероциклічна сполука та її застосування - Google Patents

Гетероциклічна сполука та її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125597C2
UA125597C2 UAA202001519A UAA202001519A UA125597C2 UA 125597 C2 UA125597 C2 UA 125597C2 UA A202001519 A UAA202001519 A UA A202001519A UA A202001519 A UAA202001519 A UA A202001519A UA 125597 C2 UA125597 C2 UA 125597C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
optionally substituted
ring
alkyl
atom
Prior art date
Application number
UAA202001519A
Other languages
English (en)
Inventor
Юічі Каджіта
Юичи Каджита
Сатоші Мікамі
Сатоши Миками
Юхеі Міянохана
Юхеи Миянохана
Тацукі Коіке
Тацуки Коике
Масакі Даіні
Масаки Даини
Норіо Оябу
Норио Оябу
Масакі Огіно
Масаки Огино
Кохеі Такеучі
Кохеи Такеучи
Йошитеру Іто
Йошитеру Ито
Норіхіто Токунага
Норихито Токунага
Такахіро Сугімото
Такахиро Сугимото
Тохру Міязакі
Тохру Миязаки
Цунео Ода
Ясутака Хоаші
Ясутака Хоаши
Ясуші Хатторі
Ясуши Хаттори
Кеісуке Імамура
Кеисуке Имамура
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA125597C2 publication Critical patent/UA125597C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується гетероциклічної сполуки, яка має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2. Сполука, представлена формулою (І): , (І) в якій кожен символ є таким, як описується в описі, або її сіль є корисною як засіб для профілактики або лікування нарколепсії.

Description

(54) ГЕТЕРОЦИКЛІЧНА СПОЛУКА ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ (57) Реферат:
Представлений винахід стосується гетероциклічної сполуки, яка має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2.
Сполука, представлена формулою (1): ма о ие и и
ЇЇ в) є си х ЗД ді що
КУ р ех
Й ХА ) г / Н
М шк я о ;() в якій кожен символ є таким, як описується в описі, або її сіль є корисною як засіб для профілактики або лікування нарколепсії.
Представлений винахід стосується гетероциклічної сполуки, зокрема, гетероциклічної сполуки, яка має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2. (передумови створення винаходу)
Орексин представляє собою нейропептид, який специфічно продукується зокрема в нейронах, розташованих частково в бічному гіпоталамусі та його навколишніх ділянках, та складається з двох підтипів, та складається з двох підтипів, орексину А та орексину В. Як орексин А, так і орексин В представляють собою ендогенні ліганди рецепторів орексину, які являють собою сполучені з С-протеїном рецептори, головним чином присутні в мозку, та два типи підтипів, тип 1 та тип 2, є відомими для орексинових рецепторів (непатентний документ 1).
Оскільки нейрони, які продукують орексин (орексинові нейрони), локалізуються поблизу харчового центру, та внутрішньошлуночкове введення орексинового пептиду призводить в результаті до збільшення споживання їжі, спочатку орексин привертає увагу як нейропептид, який регулює поведінку харчування. Після цього, однак, повідомлялося, що причина нарколепсії у собак полягає в генетичній зміні орексинового рецептора типа 2 (непатентний документ 2), та роль орексину в контролюванні сну та неспанні також привертає увагу.
В ході досліджень із використанням трансгенної миші, яка має денатуровані орексинові нейрони, та подвійної трансгенної миші, отриманої шляхом схрещування цієї миші з орексин- надекспресуючою трансгенною мишою, було з'ясовано, що нарколепсикоподібні симптоми, які з'являються при дегенерації нейронів орексину, зникають завдяки стійкій експресії орексину.
Аналогічно, коли орексиновий пептид внутрішньошлуночково вводили трансгенній миші, яка має денатурований орексиновий нейрон, також спостерігалося поліпшення нарколепсиноподібних симптомів (непатентний документ 3). Дослідження нокаутованих мишей з орексиновим рецептором типа 2 свідчить про те, що орексиновий рецептор типа 2 є важливим для підтримки збудження (непатентний документ 4, непатентний документ 5). Такий досвід свідчить про те, що агоністи орексинового рецептора типа 2 стають терапевтичними лікарськими засобами для нарколепсії або терапевтичними лікарськими засобами для інших розладів сну, які демонструють надмірну сонливість (непатентний документ 6).
Крім того, це свідчить про те, що пептидний агоніст, який селективно - діє на орексиновий рецептор типа 2, сприяє ожирінню у мишей за рахунок дієтичного навантаження з високим
Зо вмістом жиру (непатентний документ 7).
Крім того, це свідчить про те, що внутрішньошлуночкове введення орексинового пептида скорочує час системної анестезії щурів (непатентний документ 8).
Крім того, це свідчить про те, що у пацієнтів з синдромом апное сну виявляють низький рівень концентрації орексину А в плазмі (непатентний документ 9).
Крім того, це свідчить про те, що внутрішньошлуночкове введення орексинового пептида покращує запам'ятовування у активностаріючої модельної миші (ЗАМР8) з когнітивною дисфункцією (непатентний документ 10).
Крім того, це свідчить про те, що агоніст орексинового рецептора типа 2 буде являти собою терапевтичний лікарський засіб для лікування серцевої недостатності (патентний документ 1, непатентний документ 11).
Крім того, це свідчить про те, що денна сонливість пацієнтів з хворобою Паркінсона спричиняється випаданням орексинових нервів (непатентний документ 12).
Крім того, це свідчить про те, що орексин регулює формування кісток та втрату кісток, та агоніст орексинового рецептора типа 2 буде являти собою терапевтичний лікарський засіб для лікування захворювань, пов'язаних із втратою кісток, таких як остеопороз, ревматоїдний артрит тощо (патентний документ 2).
Крім того, це свідчить про те, що агоніст орексинового рецептора є корисним для профілактики або лікування сепсису, важкого сепсису та септичного шоку, оскільки показник смертності значно покращується простим безперервним введенням орексину з периферії в моделі миші з септичним шоком (патентний документ 3).
Таким чином, сполука, яка має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2, як очікується, буде корисною як новий терапевтичний лікарський засіб для лікування нарколепсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну, порушення свідомості, таких як кома тощо, синдрому нарколепсії, який супроводжується подібними до нарколепсії симптомами, синдром гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією вдень (наприклад, хвороба Паркінсона, синдром Пиєна-Барре та синдром Кляйна Левіна), хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісток, сепсису тощо, крім того, як анестетичний антагоніст, профілактичний або терапевтичний лікарський засіб для лікування побічних ефектів. бо Як сульфонамідні похідні, повідомлялось про сполуку, представлену формулою
(в о о х с - тк хх «В. у ще ц ХГ щ- че йо що і і шини ше ши в якій кожен символ є таким, як описується в документі (Патентний документ 4), сполуку, представлену формулою
Кк щ пул рн
Х Ву нн еМН мет У (ВМ 1422063-50-0). Остання сполука представляє собою оптично активну форму "М-(2- бензилпіролідин-3-ілуметансульфонаміду", який є виключеним зі сполуки (І) представленого винаходу. Крім того, повідомлялось про сполуки, представлені формулою їх реа у он я оч а х-
Ше (АМ 2184459-04-7), т
М. в б г ри
У ві
Що булах не "
Що Щ (АМ 2183943-14-6),
Ме. й р
ІА ов кн СМ. 5 ов чИ ше ОД є є є х/ (АМ 2183690-03-9),
А мав Й с нт ва не їн ис й
Ма х (ВМ 2181901-07-3),
Ех ях зи
Мія ща
СИ
У ВІ в
Н
Ме" У,
У (ВМ2181757-12-8), вв - . Н ! де чл не ни теоре
ГК
Б - (ВМ 2127049-50-5),
Ша «Ве жхм, т Ж" ТУ ще з її ви ше зе
Ме. КН
Ж й (ВМ 2125476-16-4),
Рв ще
Н ! . і-ї М. ей "Не вич У нт ар
ЯК х її
ОО і
Й (ВМ 2125419-42-1),
Сов зу ж н й мет ЕТ ; с кун Я ше
Що і їн Ме її ойшхй не х й (ВМ 2185568-62-9),
Ме ЯР ний й Ат ЧІ "ТЕ Г М ж н ху кінди бери -- 1
Е щі Зк ер (АВМ 2185454-60-6),
М ке Не т дай ж
С ту св
Хв
КЕ Н й пе (АМ 2185393-75-1), ше
У М. сен ко коти роя МЕ и пиши кВ й ен і р -беев
Ме" а (АМ 2185369-35-9), т, й В ше Ї 2
У т Ко по ря ВВ шк и и
КА к- Я ше я І й (АВМ 2185279-48-3),
Ме. й 7. І НЕ
Я М Несе в те Ї
С 5 Я ши а ще йо я НК дея ней ра й й (АВМ 2184868-49-1),
Й, шт
Т те х. ех, ЩІ
С У ек і ЕЕ К. "ВН ше 5 хх ЦІ
Ме З, (АМ 2183649-49-0), й ех. мов ц
Шо дме ей оч
Щі и Ай
Ї Н ще
Не У
ЙО (ВМ 2183429-76-5), пу а р (Ек ен ак : х я
З Н
Ме й (АМ 2182680-51-7), ме. ИЙ они Н урори р жан М ок зр Худ ва
Ме А Й у (ВМ 2180637-97-0).
Крім того, як сполуки, які мають агоністичну активність щодо орексинового рецепторе типу 2, повідомлялось про наступні сполуки.
Сполука, представлена формулою
ВУ с ИВ я зи ху ік З іт ї-е од А 5 х не: У х зни з я що
Оз ІН | 14
УА Е в якій кожен символ є таким, як описується в документі (Патентний документ 5).
Сполука, представлена формулою в і ж є у | й о
Б А зв Ше ж З шо "А ще ( в якій кожен символ є таким, як описується в документі (Патентний документ 6).
Сполука, представлена формулою --ї ме ше У ее в -ї с о Ж Б Кк меди я ще весен до в якій кожен символ є таким, як описується в документі (Патентний документ 7). Сполука, представлена формулою 0. в й і нив що
ЯМ г в якій кожен символ є таким, як описується в документі (Патентний документ 8).
Однак, вважається, що дані сполуки не є задавільними з точки зору активності, фармакокінетики або безпечності, та розробка сполуки, яка демонструє агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2 все ще є потрібною.
Перелік документів
Патентний документ
ІПатентний документ 1| УМО 2015/073707 А1
ІПатентний документ 2) МО 2015/048091 А1
ІПатентний документ З3| УМО 2015/147240 А1
ІПатентний документ 4) УМО 2012/137982 АЗ9
ІПатентний документ 5) УМО 2015/088000 А1
ІПатентний документ 6) УМО 2016/133160 А1
ІПатентний документ 7| МО 2016/199906 А1
ІПатентний документ 8) УМО 2017/135306 А1
Непатентний документ
ІНепатентний документ 1) СеїЇ, МоІ.92, 573-585, 1998
ІНепатентний документ 21 СеїЇ, МоІ.98, 365-376, 1999
ІНепатентний документ 3 Ргос. Маї!й!. Асад. сі. ОБА, МоІ.101, 4649-4654, 2004
ІНепатентний документ 4) СеїЇ, МоІ.98, 437-451, 1999
ІНепатентний документ 5) Мешгоп, Моії.38, 715-730, 2003
ІНепатентний документ 6| СМ5 Огидв, Мої.27, 83-90, 2013
ІНепатентний документ 7| Сеї! Мегароїїхт, Мо1.9, 64-76, 2009
ІНепатентний документ 8) Мешигозсіепсе, МоІ.121, 855-863, 2003
ІНепатентний документ 9| Кезрігайоп, Мо/.71, 575-579, 2004
ІНепатентний документ 10) Рерііде5, МоІ.23, 1683-1688, 2002
ІНепатентний документ 111) дошигпаї ої (пе Атегісап СоПеде ої СагаіоІоду. Мої. 66, 2015, Раде5 2522-2533
ІНепатентний документ 121 Вгаїіп. Мої. 130, 2007, Радез 1586-1595
Суть винаходу
Проблеми, які вирішуються винаходом
Представлений винахід має за мету представити гетероциклічну сполуку, яка демонструє агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2.
Способи вирішення проблем
Автори представленого винаходу виявили, що сполука, представлена наступною формулою (І) або її сіль (іноді зазначається як сполука (І) в представленому описі) має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2. Як результат додаткових досліджень, вони завершили представлений винахід.
Відповідно, представлений винахід передбачає наступне.
ІП Сполука, представлена формулою: а БУ о МЕ о
В) ОА іч м тв! 2 Х що, «М я () в якій
В" представляє собою замісник;
В2, ВУ, В" та Е? кожен незалежно представляють собою атом водню, або замісник;
Кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщений 4-7-членний азот-вмісний моноциклічний насичений гетероцикл; та
Кільце В представляє собою необов'язково додатково заміщене кільце, або її сіль, за умови, що М-(2-бензилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід є виключеним.
І2Ї Сполука або сіль за зазначеним вище пунктом (||, в якій кільце В представляє собою кільце, додатково заміщене (а) необов'язково заміщеною Св-1і4 арильною групою, (5) необов'язково заміщеною Св-14 арилокси групою, (с) необов'язково заміщеною С7-і6є арилалкільною групою, (4) необов'язково заміщеною Сз-іо циклоалкільною групою, (е) необов'язково заміщеною Сз-іо циклоалкенільною групою, (0 необов'язково заміщеною Сз-1о циклоалкокси групою, (4) необов'язково заміщеною 5-14--ленною ароматичною гетероциклічною групою, або (п) необов'язково заміщеною 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою, та яке необов'язково має додатковий) замісник(и).
ІЗЇ Сполука або сіль за зазначеним вище пунком |, в якій
В' представляє собою (1) Сів алкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (р) ціано групи,
Зо (с) гідрокси групи, та (а) Сі-є алкокси групи, (2) Сг-в алкенільну групу, (3) Сз-ло циклоалкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену, (4) моно- або ді-С.-є алкіламіно групу, або (5) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу;
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сів алкокси-карбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (Б) Сі-є алкокси групи, (с) Сз-о циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) Сі-в алкільної групи, та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, (3) Сі.в алкіл-карбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (Б) Сз-ло циклоалкільної групи, (с) гідрокси групи, та (8) Сі-є алкокси група,
(4) моно- або ді-С:-6є алкіл-карбамоїльну групу, (5) М-Сі-в алкіл-М-С:1-6 алкокси-карбамоїльну групу, (6) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (Б) Сі. алкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (і) гідрокси групи, (с) гідрокси групи, (8) Сі-є алкокси групи, та (є) ціано групи, (7) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, та (Б) Сі-в алкільної групи, (8) 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, та (Б) Сі-в алкільної групи, (9) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу, (10) Св-14 арилокси-карбонільну групу, (11) С7-іє арилалкілокси-карбонільну групу, (12) 5-14-членну ароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) Сі-єв алкільної групи, (13) 5-14-членну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу, необов'язково заміщену від
Ко) 1 до З С.і.є алкільними групами, або (14) три-С:.6 алкілгідразино-карбонільну групу;
В? та ЕЕ» кожен незалежно представляють собою атом водню або атом галогену;
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) Свєл4 ароматичне вуглеводневе кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (Б) Сі. алкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену, (с) Сг-в алкенільної групи, (8) моно- або ді-С:.є алкіламіно групи, (є) три-Сі.в алкілсилілокси групи, ()) Св-і4 арильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з (|) атома галогену, (ії) Сі-є алкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену, та (ії) Сі-є алкокси групи, (9) Св-л4а арилокси групи, (п) С7-ієв арилалкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С.і.є алкільними групами, (Ї) Сз-о циклоалкільноїгрупи, (Ї) Сз-ло циклоалкенільної групи, (К) Сз-ло циклоалкокси групи, (І) 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сч1-6 алкільними групами, та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл, необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-14« арильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену, бо (Б) Сі-в алкільної групи, та
(с) Сг-в алкенільної групи, або (3) 3-14-членний неароматичний гетероцикл, необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи, та (р) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи. 4 Сполука або сіль за зазначеним вище пунком |, в якій
В" представляє собою (1) Сів алкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, та (Б) Сі-є алкокси групи, (2) Сз-є циклоалкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену, або (3) моно- або ді-С:.є алкіламіно групу;
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу, (2) Сів алкіл-карбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-С:-6є алкіл-карбамоїльну групу, (4) М-Сі-вє алкіл-М-С:1-6 алкокси-карбамоїльну групу, (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою містечкову кільцеву групу), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, (Б) Сі. алкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену, (с) гідрокси групи, (8) Сі-є алкокси група, та (є) ціано групи, (б) оксетанілкарбонільну групу, (7) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк
Зо (а) атома галогену, та (Б) Сі. алкільної групи, або (8) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню;
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) Сі-є алкільної групи, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену, (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
ІБЇ Сполука або сіль за зазначеним вище пунком |, в якій
В" представляє собою (1) Сів алкільну групу, (2) Сз-є циклоалкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену, або (3) моно- або ді-С:.є алкіламіно групу;
В? представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сів алкіл-карбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (2) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу, (3) М-Сі-в алкіл-М-С1-6 алкокси-карбамоїльну групу, або (4) азетидинілкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню; бо Кільце А представляє собою піролідинове кільце; та
Кільце В представляє собою бензольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену.
ІЄЇ Мм-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-
З-іл)у'етансульфонамід або його сіль.
ІЛ М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3",5'-трифторбіфеніл-3- ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід або його сіль.
ІВІ М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'-трифторбіфеніл-3- ілуметил)піролідин-3-іллетансульфонамід або його сіль.
ІЗЇ Сполука, вибрана з (1) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду, (2) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (3) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (4) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду, (5) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (6) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-М, М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (7) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3",5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксаміду, (8) (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М-метилпіролідин-1- карбоксаміду, (9) М-К25,35)-2-К2,3'-дифторі(1,1"-біфеніл|-З-іл)уметилі-1-(2-гідрокси-2-
Зо метилпропаноїл)піролідин-3-ілІ|-1-фторциклопропан-1-сульфонаміду, (10) М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фтор(1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|піролідин-3- іл)'етансульфонаміду, (11) (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-(3'-фторіІ1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксаміду, (12) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-2-К2-фтор(1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (13) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-М,М-диметил-2-((2,3,5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-1-карбоксаміду, та (14). (25,35)-2-((3,5'-дифторі(1,1"-біфеніл|-3-ілуметилІ|-3-Кетансульфоніл)аміно|-М-метокси-М- метилпіролідин-1 -карбоксаміду або її сіль. 19) Лікарський засіб, який містить сполуку або сіль за зазначеним вище пунком |11-(91.
ПІ Лікарський засіб за зазначеним вище пунктом (10), який представляє собою агоніст орексинового рецептора типа 2. 121 Лікарський засіб за зазначеним вище пунктом |10)|, який представляє собою засіб для профілактики або лікування нарколепсії. 13) Сполука або сіль за зазначеним вище пунком (11-І9|Ї для застосування в профілактиці або лікуванні нарколепгсії. 114) Спосіб активування орексинового рецептора типа 2 у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки або солі за зазначеним вище пунком |11-(9) ссавцям. 151 Спосіб для профілактики або лікування нарколепсії у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки або солі за зазначеним вище пунком |11-(9) ссавцям.
П16Ї Застосування сполуки або солі за зазначеним вище пунком І(|11-І9|Ї для виробництва засоба для профілактики або лікування нарколепсії.
Ефект винаходу
Сполука за представленим винаходом має агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2, та є корисною як засіб для профілактики або лікування нарколепгсії. (Детальний опис винаходу)
Визначення кожного замісника, використане в представленому описі представляє собою визначення, детально описане наступним чином. Якщо незазначено інше, кожен замісник має наступне визначення.
В представленому описі, приклади "атому галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
В представленому описі, приклади "а.є алкільної групи" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої "Сі-є алкільної групи" включають С:і-є алкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, тетрафторетил, пентафторетил, пропіл, 2,2-дифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4- трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5- трифторпентил, гексил та 6,6,6-трифторгексил.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкенільної групи" включають етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2- пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл та 5-гексеніл.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкінільної групи" включають етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкільної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло/2.2.1|гептил, біцикло/2.2.2|октил, біцикло|3.2.1|октил та адамантил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сз-о циклоалкільної групи" включають Сз-о циклоалкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають циклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 2,3- дифторциклопропіл, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооКтил.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкенільної групи" включають циклопропеніл,
Зо циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
В представленому описі, приклади "Св-л4 арильної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2- нафтил, 1-антрил, 2-антрил та 9-антрил.
В представленому описі, приклади "С7-і6 арилалкільної групи" включають бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
В представленому описі, приклади "Сі алкокси групи" включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи" включають С'-вє алкокси групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор- бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "Сз-іо циклоалкілокси групи" включають циклопропілокси, циклобутилокси, цикпопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси.
В представленому описі, приклади "С.і-є алкілтіо групи" включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і- алкілтіо групи" включають С-в алкілтіо групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "Сі алкілкарбонільної групи" включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл, пентаноїл, З-метилбутаноїл, 2-метилбутаноїл, 2,2- диметилпропаноїл, гексаноїл та гептаноїл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкілкарбонільної групи" включають С-6є алкілкарбонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл та гексаноїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкоксикарбонільної групи" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл,
ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл.
В представленому описі, приклади "Св-4 арилкарбонільної групи" включають бензоїл, 1- нафтоїл та 2-нафтоїл.
В представленому описі, приклади "С7л6є арилалкілкарбонільної групи" включають фенілацетил та фенілпропіоніл.
В представленому описі, приклади "5-14--ленної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл та фуроїл.
В представленому описі, приклади "3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають морфолінілкарбоніл, піперидинілкарбоніл та піпролідинілкарбоніл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи" включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл та //М-етил-М- метилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С71в арилалкілкарбамоїльної групи" включають бензилкарбамоїл та фенетилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкілсульфонільної групи" включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор- бутилсульфоніл та трет-бутилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:-є алкілсульфонільної групи" включають С.-6 алкілсульфонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл та гексилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "Свл4 арилсульфонільної групи" включають фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл та 2-нафтилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "замісника" включають атом галогену, ціано групу, нітро група, необов'язково заміщену вуглеводневу групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену аміно група, необов'язково заміщену
Зо карбамоїльну групу, необов'язково заміщену тіокарбамоїльну групу, необов'язково заміщену сульфамоїльну групу, необов'язково заміщену гідрокси групу, необов'язково заміщену сульфанільну (ЗН) групу та необов'язково заміщений силільну групу.
В представленому описі, приклади "вуглеводневої групи" (включаючи "вуглеводневу групу" "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи") включають сС-в алкільну групу, Сг-є алкенільної групи, Сг-є алкінільної групи, Сзло циклоалкільну групу, Сз-о циклоалкенільну групу, Св-14 арильну групу та С7-ів арилалкільну групу.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" включають вуглеводневу група, яка необов'язково містить замісник(и), вибрані з наступної групи
А замісників.
ІГрупа А замісників (1) атом галогену, (2) нітро група, (3) ціано група, (4) оксо група, (5) гідрокси група, (б) необов'язково галогенована С.-вє алкокси група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) С7-1єв арилалкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-14-членна ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси), (10) 3-14-членна неароматична гетероциклілокси група (наприклад, морфолінілокси, піперидинілокси), (11) Сі.є алкілкарбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (12) Св арилкарбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси), (13) Сі-6 алкоксикарбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (14) моно- або ді- Сі6 алкілкарбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (15) Св-14а арилкарбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (16) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси),
(17) 3-14--ленна неароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, морфолінілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси), (18) необов'язково сгалогенована Сіє алкілсульфонілокси група (наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), (19) Св4 арилсульфонілокси група необов'язково заміщений С:і-є алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілокси, толуолсульфонілокси), (20) необов'язково галогенована С-в алкілтіо група, (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група, (22) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група, (23) формільна група, (24) карбокси група, (25) необов'язково галогенована С.-є алкілкарбонільна група, (26) Св-14а арилкарбонільна група, (27) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонільна група, (28) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбонільна група, (29) Сів алкоксикарбонільна група, (30) Св-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1-нафтилоксикарбоніл, 2-нафтил окси карбоніл), (31) Стів арилалкілоксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (32) карбамоїльна група, (33) тіокарбамоїльна група, (34) моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльна група, (35) Св-14а арилкарбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл, тієнілкарбамоїл), (37) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамогїл), (38) необов'язково галогенована С.-є алкілсульфонільна група,
Зо (39) Св-л4а арилсульфонільна група, (40) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тієнілсульфоніл), (41) необов'язково галогенована С.-є алкілсульфінільна група, (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл), (43) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл), (44) аміно група, (45) моно- або ді-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіне діетиламіне дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (46) моно- або ді-Св-14 ариламіно група (наприклад, феніл аміно), (47) 5-14-членна ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), (48) С7-1є арилалкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (49) форміламіно група, (50) Сів алкілкарбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), (51) (Сів алкіл)(Сі-є алкілкарбоніл)аміно група (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно), (52) Св-14 арилкарбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (53) Сів алкоксикарбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (54) С7-1єв арилалкілоксикарбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (55) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (56) Св-4 арилсульфоніламіно группа, необов'язково заміщена С:і-є алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіно, толуолсульфоніламіно), (57) необов'язково галогенована С--є алкільна група, (58) Сг-є алкенільна група, (59) Сг-в алкінільна група, 60 (60) Сз-ло циклоалкільна група,
(61) Сз-о циклоалкенільна група та (62) Св-л« арильна група.
Кількість зазначених вище замісників в "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи" (включаючи "гетероциклічну групу" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи") включають (ї) ароматичну гетероциклічну групу, (її) неароматичну гетероциклічну групу та (ії) 7-10-ч-ленну місточкову гетероциклічну групу, де кожна містить, як кільце-утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "5-14- членну ароматичну гетероциклічну групу") включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та 8-14-ч-ленні анельовані пол Циклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-Ь|гієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, р- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне.
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "3-14-
Зо членну неароматичну гетероциклічну групу") включають 3-14-членну (переважно 4-10-членну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом, крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл, діазоканіл та подібне; та 9-14- членні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-ьЬ|гієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-бета-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне.
В представленому описі, переважні приклади "7-10-членної місточкової гетероциклічної групи" включають хінуклідиніл та 7-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи, яка містить азот, " включають "гетероциклічну групу", яка містить, щонайменше, один атом азоту, як кільце-утворюючий атом.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" включають гетероциклічну групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний(ї) із зазначеної вище групи А замісників.
Кількість замісників в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси бо групу, карбамоїльну групу, тіокарбамоїльну групу, сульфіно групу, сульфо група, сульфамоїльну групу та фосфоно групу, кожна з яких необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, С2-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Сз-ло циклоалкенільної групи,
Св-і4 арильної групи, С7-іє арилалкільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи та 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1
Б до З замісників, вибраних з атому галогену, необов'язково галогенованої Сі-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи та карбамоїльної групи".
Приклади "ацильної групи" також включають вуглеводнево-сульфонільну групу, гетероциклілсульфонільну групу, вуглеводнево-сульфінільну групу та гетероциклілсульфінільну групу.
В даному документі вуглеводнево-сульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, гетероциклілсульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою, вуглеводнево-сульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, та гетероциклілсульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою.
Переважні приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, Сч1-6 алкілкарбонільну групу, Сгє алкенілкарбонільну групу (наприклад, кротоноїл), Сз-0о циклоалкілкарбонільну групу (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-о циклоалкенілкарбонільну групу (наприклад, 2- циклогексенкарбоніл), Св-4 арилкарбонільну групу, С7-вє арилалкілкарбонільну групу, 5-14- членну ароматичну гетероциклілкарбонільну групу, 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, С:і-є алкоксикарбонільну групу, Св-4« арилоксикарбонільну групу (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), С7-вє арилалкілоксикарбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), карбамоїльну групу, моно- або ді-Сч1-6 алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Сеє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл) моно- або ді-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл), моно- або ді-Сєеї4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С716 арилалкілкарбамоїльну групу, 5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл), тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сіє алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, /М-етил-М-
Зо метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-6є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл), сульфінільну групу, С1-6 алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), сульфонільну групу, С1-6 алкілсульфонільну групу, Св-4 арилсульфонільну групу, фосфоно групу та моно- або ді-Сі-6 алкілфосфоно групу (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діїзопропілфосфоно, дибутилфосфоно).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної аміно групи" включають аміно групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С:-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ді-С71ів арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної аміно групи включають аміно групу, моно- або ді-с(необов'язково галогенований Сіє алкілламіно групу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ді-С2-в алкеніламіно групу (наприклад, діаліламіно), моно- або ді-Сз-о циклоалкіламіно групу (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ді-Свє4 ариламіно групу (наприклад, феніламіно), моно- або ді-С7-лє арилалкіламіно групу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди-(необов'язково галогенований Сі-є алкіл)/укарбоніламіно групу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ді-Свєїі4 арилкарбоніламіно групу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ді-С7л1є арилалкілкарбоніламіно групу (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу бо (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ді-С1-6 алкоксикарбоніламіно групу (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), 5-14-членну ароматичну гетероцикліламіно групу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно групу, (моно- або ді-Сч1-6 алкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, метил карбамоїламіно), (моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), С:-є алкілсоульфоніламіно групу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Св-л4 арилсульфоніламіно групу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (Сі-є алкіл)(Сі-є алкілкарбоніллуаміно групу (наприклад, М- ацетил-М-метиламіно) та (С:-є алкілуСв-4 арилкарбоніл)аміно групу (наприклад, М-бензоїл-М- метиламіно).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної карбамоїльної групи "включають карбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сі-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-ло арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної карбамоїльної групи включають карбамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Совє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ді-Свєл4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С7-1є арилалкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-С1-6 алкілкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи" включають тіокарбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Сг алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16
Зо арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи включають тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Сє-:4 арилтіокарба.моїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-6є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ді-С1-6 алкілкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-14 арилкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) та 5-14- членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи" включають сульфамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи включають сульфамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілсульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамоїл), моно- або ді-Сгє алкенілсульфамоїльну групу (наприклад, бо діалілсоульфамоїл), моно- або ди-Сзіо циклоалкілсульфамоїльну групу (наприклад,
циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ді-Св-4 арилсульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ді-С7л16є арилалкілсульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ді-Сі-є алкілкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамогїл), моно- або ді-Св-14 арилкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілсульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамогл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гідрокси групи" включають гідроксильну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С':-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ді-С7ів арилалкілкарбамоїльної групи, Сіє алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної гідрокси групи включають гідрокси групу, Сч1-6 алкокси групу, Сг-є алкенілокси групу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3- гексенілокси), Сз-о циклоалкілокси групу (наприклад, циклогексилокси), Св-о арилокси групу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7-є арилалкілокси групу (наприклад, бензилокси, фенетилокси), Сі алкілкарбонілокси групу (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Св-л4 арилкарбонілокси групу (наприклад, бензоїлокси), С7-є арилалкілкарбонілокси групу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, нікотиноїлокси), 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, піперидинілкарбонілокси), Сч1-6 алкоксикарбонілокси групу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілокси групу (наприклад, піридилокси), карбамоїлокси групу, С:-є алкілкарбамоїлокси групу (наприклад, метилкарбамоїлокси), С7-лє арилалкілкарбамоїлокси групу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сів алкілсульфонілокси групу (наприклад, метилсульфонілокси,
Зо етилсульфонілокси) та Св-л4 арилсульфонілокси групу (наприклад, фенілсульфонілокси).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфанільної групи" включають сульфанільну групу яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.-є алкільної групи, Сг-в алкенільної групи, Сз-іо циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сі-є алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи та 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників" та галогенованої сульфанільної групи.
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфанільної групи включають сульфанільну (-5Н) групу, Сі-є алкілтіо групу, Сг алкенілтіо групу (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2- пентенілтіо, З-гексенілтіо), Сз-о циклоалкілтіо групу (наприклад, циклогексилтіо), Св-л4арилтіо групу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), С7-лє арилалкілтіо групу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі- алкілкарбонілтіо групу (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Св-4 арилкарбонілтіо групу (наприклад, бензоїлтіо), 5-14-членну ароматичну гетероциклілтіо групу (наприклад, піридилтіо) та галогеновану тіо групу (наприклад, пентафтортіо).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної силільної групи" включають силільну групу, яка необов'язково містить "від 1 до З замісників, вибраних з С:-в алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-я4 арильної групи та С7-вє арилалкільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної силільної групи включають три-Сз1-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутилідиметил)силіл).
В представленому описі, приклади "вуглеводневого кільця" включають Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце, Сз-1о циклоалкан та Сз-то циклоалкен.
В представленому описі, приклади "Св-л4 ароматичного вуглеводневого кільця" включають бензол та нафталін.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкану" включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан та циклооктан.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкену" включають циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен та циклооктен.
В представленому описі, приклади "гетероциклу" включають ароматичний гетероцикл та неароматичний гетероцикл, де кожен містить, як утворюючий кільце атом, крім атомів вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4- тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та та 8-14-членні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне.
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-14- членну (переважно 4-10--ленну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце- утворюючий атом, крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3- 8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл,
Зо тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, азоканіл, діазоканіл, оксепанілта подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-бігієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-р-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне.
В представленому описі, приклади "азотовмісної гетероциклічної групи" включають "гетероциклічну групу", яка містить щонайменше один атом азоту, як утворюючий кільце атом.
В представленому описі, приклади "4-7-ч-ленного азот-вмісного моноциклічного насиченого гетероциклу" включають 4-7--ленний насичений гетероцикл, який містить щонайменше один атом азоту як кільце-утворюючий атом, з числа "3-8--ленного моноциклічного неароматичного гетероциклу".
В представленому описі, приклади "кільця" включають "вуглеводневе кільце" та "гетероцикл".
Визначення кожного символу в формулі (І) пояснюється детально наступним чином.
В' представляє собою замісник.
В" переважно представляє собою (1) необов'язково заміщену С':-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), (2) необов'язково заміщену Сг-є алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) необов'язково заміщену Сз-іо циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-С:і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8- членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл)).
Приклади замісника за зазначеним вище пунктом "необов'язково заміщена С:-є алкільна 60 група", "необов'язково заміщена С2вє алкенільна група", "необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група", "необов'язково заміщена моно- або ді-Сіє алкіламіно група" та "необов'язково заміщена 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група" включають замісники, вибрані із групи замісників А. Кількість замісників переважно становить від 1 до 3.
Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
В' більш переважно представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (Б) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сз-ло циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8-ч-ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл)).
В' більш переважно додатково представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) оксетаніл групу.
В' ще більш переважно представляє собою
Зо (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (Б) Сі-є алкокси групу (наприклад, метокси), (2) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно).
В' особливо переважно представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) С:і-є алкокси групи (наприклад, метокси), або (2) Сз-в циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл).
Як інший варіант здійснення, Е' більш переважно представляє собою (1) Сі алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сз-о циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8-ч-ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл)).
В даному варіанті здійснення, К' більш переважно додатково представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, бо (с) гідрокси групи, та
(а) Сі-в алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) оксетанільну групу.
В даному варіанті здійснення, Е' ще більш переважно представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно).
В даному варіанті здійснення, К! ще більш переважно представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно).
В даному варіанті здійснення, К' особливо переважно представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно).
Або, К! особливо переважно представляє собою Сі-є алкільну групу (наприклад, метил, етил).
Ко) В2, ВУ, В" та Е? кожен незалежно представляють собою атом водню, або замісник.
В? переважно представляє собою атом водню.
ВЗ переважно представляє собою атом водню, або ацильну групу.
ВЗ більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2- метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-іо циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло!/1.1.1) пентилкарбоніл), (б) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (7) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро/2.З)гексилкарбоніл)), (8) необов'язково заміщену 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (9) необов'язково заміщене Св-і4 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або
(10) необов'язково заміщену С7-вє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензил оксикарбоніл).
Приклади замісника за зазначеним вище пунктом для кожної із "необов'язково заміщеної С1- є алкокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної С:і-є алкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльної групи", "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкокси- карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної оксикарбонільної групи", "необов'язково заміщеної Св4 арилокси-карбонільної групи" та "необов'язково заміщеної С7-іє арилалкілокси-карбонільної групи" включають наведений вище "замісник". Кількість замісників переважно становить від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
ВЗ більш переважно додатково представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагідрофурилу)), (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з
Зо (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (5) Сі. алкільної групи (наприклад, метил), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), (7) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (9) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або 60 (10) С7-1є арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл).
ВЗ ще більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (а) оксетанільної групи, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, цикл обутил карбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло|1.1.1|пентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи,
Зо (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-ва алкільної групи (наприклад, метилу), (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу, (10) оксетанілоксикарбонільну групу, (11) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (12) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (13) феноксикарбонільну групу, або (14) бензилоксикарбонільну групу.
ВЗ ще більш переважно представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), (3) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сзє циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 71 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами бо галогену (наприклад, атомом фтору),
(с) гідрокси групи, (8) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (5) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (6) феноксикарбонільну групу, (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу.
ВЗ особливо переважно представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), (3) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло|1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (4) оксетанілкарбонільну групу, (5) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або
Зо (6) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу.
Як інший варіант здійснення, ЕЗ більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2- метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамот, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену М-С:-є алкіл-М-С1і- алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М- метокси-М-метилкарбамоїл), (6) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-іо циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, цикл опентил карбоніл, біцикло!1.1.11 пентилкарбоніл), (7) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (8) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро(2.3З|гексилкарбоніл)), (9) необов'язково заміщену 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) необов'язково заміщену Свл. арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або
(11) необов'язково заміщену С7іє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл).
Приклади замісника за зазначеним вище пунктом для кожної з "необов'язково заміщеної С 1-6 алкокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної Сів алкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльної групи", "необов'язково заміщеної М-Сі- алкіл-М-С1і-є алкокси-карбамоїльної групи", "необов'язково заміщеної Сз-10 циклоалкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 3-14-членної неароматичної гетероциклічної оксикарбонільної групи", "необов'язково заміщеної Св-14 арилокси-карбонільної групи" та "необов'язково заміщеної
С7лє арилалкілокси-карбонільної групи" включають наведений вище "замісник". Кількість замісників переважно становить від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
В даному варіанті здійснення, КЗ більш переважно додатково представляє собою (1) атом водню, (2) Сібє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (р) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-єв алкільної групи (наприклад, метилу), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагідрофурилу)), (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками,
Зо вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сі-в алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сі-в алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та бо (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу),
(9) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або (11) С7-ієв арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл).
В даному варіанті здійснення, ЕЗ ще більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (а) оксетанільну групу, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сі-в алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М-
Зо метилкарбамоїл), (6) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу, (11) оксетанілоксикарбонільну групу, (12) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (13) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (14) феноксикарбонільну групу, ог (15) бензилоксикарбонільну групу.
В даному варіанті здійснення, КЗ ще більш переважно представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл),
(2) Сів6 алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (5) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (6) феноксикарбонільну групу, (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу.
В даному варіанті здійснення, КЗ особливо переважно представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сі алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл,
Зо циклобутилкарбоніл, біцикло!|1.1.1|пентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (8) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (5) оксетанілкарбонільну групу, (6) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними 3 (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) С:і-валкільної групи (наприклад, метилу), або (7) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу.
Як інший варіант здійснення, ЕЗ більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-
БО метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамот, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену М-Сі-є алкіл-М-С1і-є алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М- метокси-М-метилкарбамоїл), (6) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-іо циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло!|1.1.1|Іпентил карбоніл),
(7) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (8) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро(2.З|Ігексилкарбоніл, ізоксазолідинілкарбоніл)), (9) необов'язково заміщену 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) необов'язково заміщену Свл. арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), (11) необов'язково заміщену С7іє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл), (12) необов'язково заміщену 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну групу (переважно 5-6- членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, піридазиніл)), (13) необов'язково заміщену 5-14-членну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 5-6--ленну моноциклічну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (наприклад, піразолілкарбоніл, фурилкарбоніл)), або (14) необов'язково заміщену три-Сі6є алкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл).
Приклади замісника за зазначеним вище пунктом для кожного із "необов'язково заміщеної
Сів алкокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної Сі- алкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльної групи", "необов'язково заміщеної М-Сі- алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльної групи", "необов'язково заміщеної Сз-10 циклоалкіл-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільної групи",
Зо "необов'язково заміщеної 3-14-членної неароматичної гетероциклічної оксикарбонільної групи", "необов'язково заміщеної Св-4 арилокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної С7-16 арилалкілокси-карбонільної групи", "необов'язково заміщеної 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи", "необов'язково заміщеної 5-14-членної ароматичної гетероциклічної карбонільної групи" та "три-С:-6є алкілгідразино-карбонільної групи" включають наведений вище "замісник". Кількість замісників переважно становить від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
В даному варіанті здійснення, КЗ більш переважно додатково представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагідрофурилу)), (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл),
(5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі. алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору), та (і) гідрокси групи, (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл, ізоксазолідинілкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (9) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)).
Зо (10) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), (11) С7варилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл), (12) 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну групу (переважно 5-6-ч-ленну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, піридазиніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома хлору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу, етилу), (13) 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 5-6б-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (наприклад, піразолілкарбоніл, фурилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), або (14) три-С:.6є алкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл).
В даному варіанті здійснення, ЕЗ ще більш переважно представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (а) оксетанільної групи, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), 60 (Б) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу),
(с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-(Сіє 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, /М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі. алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (ії) гідрокси групи, (с) гідрокси групи, (а) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу,
Зо (11) оксетанілоксикарбонільну групу, (12) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (13) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (14) феноксикарбонільну групу, (15) бензилоксикарбонільну групу, (16) ізоксазолідинілкарбонільну групу, (17) піразолілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (18) фурилкарбонільну групу, (19) імідазолільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом, етилом), (20) піридазинільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атома галогену (наприклад, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), або (21) три-С:.-в алкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл).
В даному варіанті здійснення, ЕЗ ще більш переважно представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів6 алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло|1.1.1Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами бо галогену (наприклад, атомом фтору),
(с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (7) феноксикарбонільну групу, (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу.
В даному варіанті здійснення, КЗ ще більш переважно представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сі алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл), (4) М-Сі-є алкіл-М-С:1-6 алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М-метилкарбамоті), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло!|1.1.1|пентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сі-є6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (б) оксетанілкарбонільну групу, (7) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Зо Кк) (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), ог (8) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу.
В даному варіанті здійснення, КЗ особливо переважно представляє собою (1) Сі алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (2) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл), (3) М-Сі6є о алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), або (4) азетидинілкарбонільну групу.
Або, ЕЗ особливо переважно представляє собою С-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2- метилпропаноїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами.
В? та Е? переважно кожен незалежно представляють собою атом водню або атома галогену (наприклад, атом фтору).
В? та ЕЕ» особливо переважно обидва представляють собою атоми водню.
Кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщений 4-7-членний азот-вмісний моноциклічний насичений гетероцикл.
Кільце А необов'язково має замісник(и), на додаток до БЕЗ, -МН25О2В! та -СВ"ВА:-кільце В в формулі (І). Приклади замісника включають наведений вище "замісник". Кількість замісників переважно становить від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
Кільце А представляє собою переважно (1) необов'язково додатково заміщене піролідинове кільце, (2) необов'язково додатково заміщене піперидинове кільце, або (3) необов'язково додатково заміщене азетидинове кільце.
Кільце А представляє собою більш переважно (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце. 60 Кільце А представляє собою ще більш переважно
Зо
(1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце.
Кільце В представляє собою необов'язково додатково заміщене кільце.
Кільце В необов'язково має замісник(и), на додаток до -САВ"Но-кільця А в формулі (1).
Приклади замісника включають наведений вище "замісник". Кількість замісників переважно становить від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, ілюстративні замісники можуть бути однаковими або різними.
Кільце В представляє собою переважно (1) необов'язково додатково заміщене Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), (2) необов'язково додатково заміщений 5-14--ленний ароматичний гетероцикл (переважно 5-6--ленний моноциклічний ароматичну гетероцикл (наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), або (3) необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)).
Кільце В представляє собою більш переважно (1) Свл4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін) необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору),
Зо (її) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) С7-іє арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З Сч1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-ч-ленної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-ч-ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та
(5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)).
Кільце В додатково представляє собою більш переважно (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси група (наприклад, триіїзопропілсилілокси), ()) Св-ла« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси група (наприклад, фенокси), (п) С7-іє арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З Сч1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-ч-ленної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної
Зо анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Свє-4« арильними групами (наприклад, фенілом), (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Св-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З Св-ля арильними групами (наприклад, фенілом), (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)), або (9) дибензофуранове кільце.
Кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З бо атомами галогену (наприклад, атомом фтору),
(с) Сго-валкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (Ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) фенокси групи, (п) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), (ї) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-є циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) піридильної групи, (т) тієнільної групи, (п) піримідинільної групи, (о) піразолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сі алкільними групами (наприклад, метилом), (р) індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (да) піролідинільної групи, та () дигідроіндолільної групи, (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та
Зо (с) Сг-валкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З фенільними групами, (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, та (Б) піримідинільної групи, або (9) дибензофуранове кільце.
Кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (с) три-С:-є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (є) фенокси групи, (Ї) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (9) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклобутилу), (п) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (ї) тієнільної групи, () індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та бо (Кк) піролідинільної групи,
(2) піридинове кільце, додатково заміщене одним замісником, вибраним з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, або (6) дибензофуранове кільце.
Кільце В представляє собою особливо переважно (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та (5) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
Як інший варіант здійснення, кільце В представляє собою переважно (1) необов'язково додатково заміщене Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), (2) необов'язково додатково заміщений 5-14--ленний ароматичний гетероцикл (переважно 5-6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол), 8-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) ароматичний гетероцикл (наприклад, бензофуран)), або (3) необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин,
Зо піперидин), 9-14--ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)).
В даному варіанті здійснення, кільце В представляє собою більш переважно (1) Св-14 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сго-валкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіне), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), ()) Св-а арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від-ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої пол Циклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сі-6 алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, ооксазол), 8-14--ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) ароматичний гетероцикл (наприклад, бензофуран)), необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), або (3) 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моно циклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-ч-ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)).
В даному варіанті здійснення, кільце В додатково представляє собою більш переважно (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору),
Зо (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-ч-ленної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Свє-4« арильними групами (наприклад, фенілом), (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та бо (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу),
(6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Св-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З Св-ля арильними групами (наприклад, фенілом), (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (р) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)), (9) дибензофуранове кільце, або (10) бензофуранове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 С:-є алкільними групами (наприклад, ізопропілом).
В даному варіанті здійснення, кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (Ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) фенокси група, (п) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (ї) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу),
Зо (Ї) Сз-є циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) піридильної групи, (т) тієнільної групи, (п) піримідинільної групи, (о) піразолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом), (р) індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сі алкільними групами (наприклад, метилом), (да) піролідинільної групи, та () дигідроіндолільної групи, (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З фенільними групами, (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, та (р) піримідинільної групи, (9) дибензофуранове кільце, або
Зб
(10) бензофуранове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, ізопропілом).
В даному варіанті здійснення, кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (с) три-С:-є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (є) фенокси група, (Ї) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (9) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклобутилу), (п) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (ї) тієнільної групи, () індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (Кк) піролідинільної групи, (2) піридинове кільце, додатково заміщене одним замісником, вибраним з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, або (6) дибензофуранове кільце.
Як інший варіант здійснення, кільце В представляє собою переважно кільце, додатково заміщене (а) необов'язково заміщеною Св-1і4 арильною групою, (5) необов'язково заміщеною Св-14 арилокси групою, (с) необов'язково заміщеною С/7-і6є арилалкільною групою, (4) необов'язково заміщеною Сз-іо циклоалкільною групою, (є) необов'язково заміщеною Сз-іо циклоалкенільною групою, (9 необов'язково заміщеною Сз-1о циклоалкокси групою, (4) необов'язково заміщеною 5-14--ленною ароматичною гетероциклічною групою, або (п) необов'язково заміщеною 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою, та яке необов'язково має додатковий) замісник(и).
В даному варіанті здійснення, кільце В представляє собою більш переважно (1) Св-л4а ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол) додатково заміщене (а) необов'язково заміщеною Св-14 арильною групою (наприклад, фенілом), (5) необов'язково заміщеною Св-14 арилокси групою (наприклад, фенокси), (с) необов'язково заміщеною С/7-і6є арилалкільною групою (наприклад, бензил), (4) необов'язково заміщеною Сз-о циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом), (е) необов'язково заміщеною Сз-о циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1- ілом, циклогексен-1-ілом), (9 необов'язково заміщеною Сз-1о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (4) необов'язково заміщеною 5-14--ленною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-б--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14-ч-ленною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), або (п) необов'язково заміщеною 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14-ч-ленною анельованою поліциклічною (переважно бі-або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною 60 (наприклад, дигідроіндолілом)), та яке необов'язково має додатковий(і) замісник(и), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)) додатково заміщене необов'язково заміщеною Св-і4 арильною групою (наприклад, фенілом), та яке необов'язково має додатковиййі) замісник(и), або (3) 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноцикл ічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин)), додатково заміщений (а) необов'язково заміщеною Св-14 арильною групою (наприклад, фенілом), або (Б) необов'язково заміщеною 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-б--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
В даному варіанті здійснення, кільце В додатково представляє собою більш переважно (1) Св-л4а ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол) додатково заміщене (а) Свл4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (Б) Св-л« арилокси групою (наприклад, фенокси), (с) Св арилалкільною групою (наприклад, бензилом), необов'язково заміщеною від 1 до З
Сі-в алкільними групами (наприклад, метилом), (4) Сз-о циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом), (є) Сз-ло циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1-ілом, циклогексен-1-ілом), (Ї) Сз-о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14--ленною анельованою поліциклічною (переважно бі-або три-
Зо циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), або (п) 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8-членною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14- членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілом)), та необов'язково додатково заміщеною 1 або 2 замісниками, вибраними з () атомом галогену (наприклад, атомом фтору), та () Сі-в алкільною групою (наприклад, метилом), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)) додатково заміщений Св- ії4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від Її до 3 атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщене 1 або 2 С. алкільними групами (наприклад, метилом), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8-ч-ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин)), додатково заміщений (а) Села арильною групою (наприклад, фенілом), або (5) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
В даному варіанті здійснення, кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене (а) Свл4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (Б) Св-л« арилокси групою (наприклад, фенокси),
(с) Св арилалкільною групою (наприклад, бензилом), необов'язково заміщеною від 1 до З
Сі-в алкільними групами (наприклад, метилом), (4) Сз-о циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом), (є) Сз-ло циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1-ілом, циклогексен-1-ілом), (9 Сз-о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14--ленною анельованою поліциклічною (переважно бі-або три- циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), або (п) 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8-членною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14- членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною (наприклад, дигідроіндолілом)), та необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Ї) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилом), (2) піридинове кільце, додатково заміщене Св-л4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) піразольне кільце, додатково заміщене Св-і« арильною групою (наприклад, фенілом), (4) тіазольне кільце додатково заміщене Св-л4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщене однією С:-є алкільною групою (наприклад, метилом), (5) оксазольне кільце, додатково заміщене Св-1і4 арильною групою (наприклад, фенілом), (6) піролідинове кільце, додатково заміщене Св-4 арильною групою (наприклад, фенілом), або (7) піперидинове кільце, додатково заміщене
Зо (а) Св-1л4 арильною групою (наприклад, фенілом), та (5) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
В даному варіанті здійснення, кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене (а) фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (Б) фенокси групою, (с) бензильною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), (4) Сз-є циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом), (є) Сзє циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1-ілом, циклогексен-1-ілом), () Сз-є циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) піридильною групою, (п) тієнільною групою, (Ї) піримідинільною групою, () піразолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З Сі- алкільними групами (наприклад, метилом), (К) індазолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 Сі алкільними групами (наприклад, метилом), (І) піролідинільною групою, або (т) дигідроіндолільною групою, та необов'язково додатково заміщеною 1 або 2 замісниками, вибраними з (о) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (р) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), бо (3) піразольне кільце, додатково заміщене фенільною групою,
(4) тіазольне кільце додатково заміщене фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщене однією а-є алкільною групою (наприклад, метилом), (5) оксазольне кільце, додатково заміщене фенільною групою, (6) піролідинове кільце, додатково заміщене фенільною групою, або (7) піперидинове кільце, додатково заміщене (а) фенільною групою, або (р) піримідинільною групою.
В даному варіанті здійснення, кільце В ще більш переважно представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене (а) фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (р) фенокси групою, (с) бензильною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), (а) С3-6 циклоалкільною групою (наприклад, циклобутилом), (є) Сз-є циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (Ї) тієнільною групою, (4) індазолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом), ог (п) піролідинільною групою, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атомом фтору), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково
Зо заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
В даному варіанті здійснення, кільце В представляє собою особливо переважно (1) бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атома фтору), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
В даному варіанті здійснення, кільце В представляє собою найбільш переважно бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомами фтору), та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атомами фтору).
Стосовно кільця А сполуки (І), конфігурація, яка грунтується на атомі вуглецю, який є зв'язаним з -МА25О2В" та на атомі вуглецю, який є зв'язаним з -СВЕ"Во»-кільцем В (наприклад, коли кільце А представляє собою піролідинове кільце або піперидинове кільце, конфігурація, яка грунтується на 2- та З-положеннях) переважно представляє собою цис-форму. Іншими словами, сполука (І) переважно є представлена формулою (ІА) або (ІВ):
шин ІФ Ф) чу ле и їй - що ( в | в В ( в р В ЧО Мт що Щ М ді у В с С АХ А З де у А / ми й - ву
В (А) (ІВ) в якій кожен символ є таким, як визначено вище, більш переважно представлена формулою (ІА):
ІФ; ра,
Св) я ве М В! шещо)
Ве х й)
М
З (ІА) в якій кожен символ є таким, як визначено вище.
Переважні приклади сполуки (І) включають наступні сполуки. Дані сполуки переважно є представленими наведеними вище формулами (ІА) або (ІВ), більш переважно представлена формулою (ІА).
ІСполука А-1)
Сполука (І) в якій Е" представляє собою (1) необов'язково заміщену С':-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), (2) необов'язково заміщену Сг-є алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-С:і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8- членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В2 представляє собою атом водню; КЗ представляє собою (1) атом водню, (2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2- метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-ло циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою містечкову кільцеву групу, наприклад,
Зо циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло!/1.1.1) пентилкарбоніл), (б) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (7) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро(2.3З|гексилкарбоніл)), (8) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)),
(9) необов'язково заміщену Св-і4 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або (10) необов'язково заміщене С7-лє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл);
А" та КК? кожен незалежно представляють собою атом водню або атомом галогену (наприклад, атомом фтору);
Кільце А представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене піролідинове кільце, (2), необов'язково додатково заміщене піперидинове кільце, або (3), необов'язково додатково заміщене азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене Св-л4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), (2) необов'язково додатково заміщений 5-14--ленний ароматичний гетероцикл (переважно 5-6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), або (3) необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)).
ІСполука В-1)
Сполука (І), в якій К! представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (8) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл),
Зо (3) Сз-ло циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С.і-є алкіламіно група (наприклад, диметиламіно), або (5) 3-14-заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атомом галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-єв алкільної групи (наприклад, метилу), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагідрофурилу)), (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метил бутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з бо (а) атому галогену (наприклад, атому фтору),
(Б) Сі-є6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (р) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (7) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (р) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (9) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або (10) С7-1є арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл);
В? та ЕЕ» кожен незалежно представляють собою атом водню або атом галогену (наприклад, атом фтору);
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою
Зо (1) Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (5) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-ч-ленної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)),
(2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8-ч-ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-ч-ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)).
ІСполука С-1)
Наведена вище сполука В-1, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі-в алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами
Зо галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-ч-ленної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Свє-4« арильними групами (наприклад, фенілом), (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу),
(6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Св-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З Св-ля арильними групами (наприклад, фенілом), (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (р) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)), або (9) дибензофуранове кільце.
ІСполука 0-1)
Сполука (І) в якій К' представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), ог (5) оксетанільну групу;
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору),
Зо (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (а) оксетанільної групи, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними (516) Кк)
(а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу, (10) оксетанілоксикарбонільну групу, (11) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (12) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (13) феноксикарбонільну групу, або (14) бензилоксикарбонільну групу;
В? та А» кожен незалежно представляють собою атом водню або атом галогену (наприклад, атом фтору);
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (Ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) фенокси група,
Зо (п) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (ї) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-є циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) піридильної групи, (т) тієнільної групи, (п) піримідинільної групи, (о) піразолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом), (р) індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (да) піролідинільної групи, та () дигідроіндолільні групи, (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З фенільними групами, (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з бо (а) фенільної групи, та
(Б) піримідинільної групи, або (9) дибензофуранове кільце.
ІСполука Е-1)
Сполука (І) в якій Е' представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), (3) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло!|1.1.1|пентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (5) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (6) феноксикарбонільну групу,
Зо (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню;
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (с) три-С:-є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (є) фенокси група, (Ї) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (9) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклобутилу), (п) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (ї) тієнільної групи, () індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (кю) піролідинільної групи, (2) піридинове кільце, додатково заміщене одним замісником, вибраним з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та бо (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу),
(3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, або (6) дибензофуранове кільце.
ІСполука Б-1)
Сполука (І) в якій Е' представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) С:і-є алкокси групи (наприклад, метокси), або (2) Сз-в циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сів алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), (3) Сз-є цикпоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою містечкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло|1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (4) оксетанілкарбонільну групу, (5) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк
Зо (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (6) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню;
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (5) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
ІСполука А-2І
Сполука (І) в якій Е' представляє собою (1) необов'язково заміщену С':-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), (2) необов'язково заміщену Сг-є алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-С:і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8- членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою 60 (1) атом водню,
(2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2- метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, 3-метил бутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену М-С1-є алкіл-М-С:і-є алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М- метокси-М-метилкарбамоті), (6) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-іо циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), (7) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (8) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетаніл карбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро|2.З)гексил карбоніл)), (9) необов'язково заміщену 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) необов'язково заміщену Свл. арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або (11) необов'язково заміщену С7іє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл);
А" та ВК? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору);
Кільце А представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене піролідинове кільце, (2), необов'язково додатково заміщене піперидинове кільце, або (3), необов'язково додатково заміщене азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене Св-л4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), (2) необов'язково додатково заміщений 5-14-ч-ленний ароматичний гетероцикл (переважно 5-6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), або (3) необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)).
ІСполука В-2І
Сполука (І) в якій К' представляє собою (1) Сіє алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сов алкенільну групу (наприклад, вінілу, аліл), (3) Сз-ло циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) моно- або ді-С:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), ог (5) 3-14-заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В2 представляє собою атом водню; 60 ВЗ представляє собою
(1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атому галогену (наприклад, атому фтору), та (ії) Сі-єв алкільної групи (наприклад, метилу), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагід рофу рилу)), (3) Сі. алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору),
Зо (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (9) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), або (11) С7-1єв арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл);
А" та ВК? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору);
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), необов'язково 60 додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з
(а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С.-вє алкіламіно група (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сі-6 алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), або (3) 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноцикл ічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-ч-ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)).
ІСполука С-21
Наведена вище сполука В-2, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними 3 (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) С7-іє арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З Сч1-6 бо алкільними групами (наприклад, метилом),
(Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сі-6 алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними 3 (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Свє-4« арильними групами (наприклад, фенілом), (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Св-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З Св-ля арильними групами (наприклад, фенілом), (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)), або (9) дибензофуранове кільце.
ІСполука 0-2)
Сполука (І), в якій
В" представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, алілу), (3) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропілу), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) оксетанільну групу;
В? представляє собою атом водню;
БО ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-валкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з бо () атому галогену (наприклад, атому фтору), та
(ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (а) оксетанільну групу, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу),
Зо (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу, (11) оксетанілоксикарбонільну групу, (12) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (13) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (14) феноксикарбонільну групу, або (15) бензилоксикарбонільну групу;
А" та ВК? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору); кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (9 фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), бо (9) фенокси група,
(п) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (ї) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-є циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) піридильної групи, (т) тієнільної групи, (п) піримідинільної групи, (о) піразолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом), (р) індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (да) піролідинільної групи, та () дигідроіндолільної групи, (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З фенільними групами, (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками,
Зо вибраними з (а) фенільної групи, та (Б) піримідинільної групи, або (9) дибензофуранове кільце.
ІСполука Е-2І)
Сполука (І) в якій
В' представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сз-є циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів6 алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-Сіє алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 71 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (8) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та бо (є) ціано групи,
(5) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (6) феноксикарбонільну групу, (7) оксетанілкарбонільну групу, (8) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
З
(а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (9) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (с) три-С:-є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (є) фенокси групи, (Ї) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (9) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклобутилу), (п) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (ї) тієнільної групи, () індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та
Зо (К) пірол ідинільної групи, (2) піридинове кільце, додатково заміщене одним замісником, вибраним з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, або (6) дибензофуранове кільце.
ІСполука Е-2І
Сполука (І) в якій
В" представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) С:і-є алкокси групи (наприклад, метокси), або (2) Сз-в циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сі алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл), (4) Сзє циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло|1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами бо галогену (наприклад, атомом фтору),
(с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (5) оксетанілкарбонільну групу, (6) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (7) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (5) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
ІСполука А-3)І
Сполука (І) в якій Е" представляє собою (1) необов'язково заміщену С':-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), (2) необов'язково заміщену Сг-є алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл),
Зо (3) необов'язково заміщену Сз-іо циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-С:і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8- членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) необов'язково заміщену Сі-є алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), (3) необов'язково заміщену Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2- метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), (4) необов'язково заміщену моно- або ді-Сі6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) необов'язково заміщену М-С:-є алкіл-М-С1і- алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М- метокси-М-метилкарбамоїл), (6) необов'язково заміщену Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-іо циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло!/1.1.1) пентилкарбоніл), (7) необов'язково заміщену Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), (8) необов'язково заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5- азаспіро(2.З|Ігексилкарбоніл, ізоксазолідинілкарбоніл)), (9) необов'язково заміщену 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу бо (переважно 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу
(наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) необов'язково заміщену Свл. арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), (11) необов'язково заміщену С7іє арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл), (12) необов'язково заміщену 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну групу (переважно 5-6- членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, піридазиніл)), (13) необов'язково заміщену 5-14-членну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 5-6--ленну моноциклічну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (наприклад, піразолілкарбоніл, фурилкарбоніл)), або (14) необов'язково заміщену три-Сі6є алкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл);
В? та К? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору); кільце А представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене піролідинове кільце, (2), необов'язково додатково заміщене піперидинове кільце, або (3), необов'язково додатково заміщене азетидинове кільце; та кільце В представляє собою (1), необов'язково додатково заміщене Св-л4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), (2) необов'язково додатково заміщений 5-14--ленний ароматичний гетероцикл (переважно 5-6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол), 8-14--ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) ароматичний гетероцикл (наприклад, бензофуран)), ог (3) необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний)
Зо неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)).
ІСполука Аа-3)
Наведена вище сполука А-3, в якій кільце В представляє собою (1) Св-л4а ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол) додатково заміщене (а) необов'язково заміщеною Св-14 арильною групою (наприклад, фенілом), (5) необов'язково заміщеною Св-14 арилокси групою (наприклад, фенокси), (с) необов'язково заміщеною С/7-і6є арилалкільною групою (наприклад, бензилом), (4) необов'язково заміщеною Сз-о циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом), (е) необов'язково заміщеною Сз-о циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1- ілом, циклогексен-1-ілом), (9 необов'язково заміщеною Сз-1о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (4) необов'язково заміщеною 5-14-членної ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-б--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14-ч-ленною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), або (п) необов'язково групою 3-14-членною неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14-ч-ленною анельованою поліциклічною (переважно бі-або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною (наприклад, дигідроіндолілом)), та яке необов'язково має додатковий) замісник(и), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)) додатково заміщений необов'язково заміщеною Свєл4- арильною групою (наприклад, фенілом), та яке необов'язково має додатковиййі) замісник(и), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8-ч-ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин)), додатково заміщений 60 (а) необов'язково заміщеною Св-14 арильною групою (наприклад, фенілом), або
(Б) необов'язково заміщеною 5-14--ленною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-б--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
ІСполука В-3)
Сполука (І), в якій К'! представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (р) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сов алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сз-о циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) 3-14-заміщену 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл));
В? представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та
Зо (ії) Сі-єв алкільної групи (наприклад, метилу), та (а) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-ч-ленної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, оксетанілу, тетрагідрофурилу)), (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є о алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-о циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-о циклоалкіл в Сз-о циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, цикпопропілкарбоніл, циклобутил карбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло|1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі. алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атому фтору), та (і) гідрокси групи, (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сзло циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), та бо (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу),
(8) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну карбонільну групу (неароматичний гетероцикл в неароматичній гетероциклічній карбонільній групі може представляти собою спіро-кільце, наприклад, оксетанілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, 5-азаспіро|2.З)гексилкарбоніл, ізоксазолідинілкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (9) 3-14-членну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (переважно 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну оксикарбонільну групу (наприклад, оксетанілоксикарбоніл, тетрагідрофурилоксикарбоніл, тетрагідропіранілоксикарбоніл)), (10) Св-14 арилокси-карбонільну групу (наприклад, феноксикарбоніл), (11) С7-1єв арилалкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл), (12) 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну групу (переважно 5-6-ч-ленну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, піридазиніл)), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атома галогену (наприклад, атома хлору), та (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу, етилу), (13) 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (переважно 5-6б-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну карбонільну групу (наприклад, піразолілкарбоніл, фурилкарбоніл)), необов'язково заміщену від 1 до З Сі алкільними групами (наприклад, метилом), або (14) три-С:.6є алкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл);
В? та К? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору);
Кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та
Кільце В представляє собою
Зо (1) Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол, нафталін), необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), ()) Св-ла« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (її) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси група (наприклад, фенокси), (п) С7-іє арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З Сч1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний бо ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, ооксазол), 8-14-членний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) ароматичний гетероцикл (наприклад, бензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8-ч-ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин), 9-14-ч-ленний анельований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) неароматичний гетероцикл (наприклад, дибензофуран)), необов'язково додатково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)).
ІСполука Ва-3)
Наведена вище сполука В-3, в якій
Кільце В представляє собою (1) Св-л4а ароматичне вуглеводневе кільце (наприклад, бензол) додатково заміщене (а) Свл4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (Б) Св-л« арилокси групою (наприклад, фенокси), (с) Св арилалкільною групою (наприклад, бензилом), необов'язково заміщеною від 1 до З
С:-в алкільними групами (наприклад, метилом), (8) Сз-ло циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилом),
Зо (є) Сз-ло циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1-ілом, циклогексен-1-ілом), ()) Сз-о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14-членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три- циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), або (п) 3-14--ленною неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8-членною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14- членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною (наприклад, дигідроіндолілом)), та необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Ї) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) 5-14-членний ароматичний гетероцикл (переважно 5-б6--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл(наприклад, піридин, піразол, тіазол, оксазол)), додатково заміщений Свл4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщений 1 або 2 С.і.є алкільними групами (наприклад, метилом), або (3) 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-8-ч-ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин, піперидин)), додатково заміщений (а) Села арильною групою (наприклад, фенілом), або (5) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
ІСполука С-3)
Наведена вище сполука В-3, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк бо (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), бо
(Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три-Сі.є алкілсилілокси групи (наприклад, триізопропілсилілокси), (9 Св-л« арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) Св-л4 арилокси групи (наприклад, фенокси), (п) Стів арилалкільної групи (наприклад, бензилу), необов'язково заміщеної від 1 до З С1-6 алкільними групами (наприклад, метилом), (Ї) Сз-о циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-о циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-то циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6б-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу, тієнілу, піразолілу, піримідинілу), 8-14- членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або трициклічної) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (т) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), 9-14-членної анельованої поліциклічної (переважно бі- або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, індазолілу)), необов'язково заміщеної (наприклад, дигідроіндолілу)), (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк
Зо (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Свє-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) Св-4 арильної групи (наприклад, фенілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 Св-4 арильними групами (наприклад, фенілом), (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З Св-ля арильними групами (наприклад, фенілом), (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) Св-л4« арильної групи (наприклад, фенілу), та (5) 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи (переважно 5-6-членної моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піримідинілу)), (9) дибензофуранове кільце, або (10) бензофуранове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 С:-є алкільними групами (наприклад, ізопропілом).
ІСполука Са-3
Наведена вище сполука В-3, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене (а) Свл4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та бо (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси),
(Б) Св-л« арилокси групою (наприклад, фенокси), (с) Св арилалкільною групою (наприклад, бензилом), необов'язково заміщеною від 1 до З
Сі-в алкільними групами (наприклад, метилом), (4) Сз-ло циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом, циклобутилою), (є) Сз-ло циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен-1-ілом, циклогексен-1-ілом), (У) Сз-о циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піридилом, тієнілом, піразолілом, піримідинілом), 8-14-членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три- циклічною) ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), або (п) 3-14-ч-ленної неароматичною гетероциклічною групою (переважно 3-8-ч-ленною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідинілом), 9-14- членною анельованою поліциклічною (переважно бі- або три-циклічною) неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, індазолілом)), необов'язково заміщеною (наприклад, дигідроіндолілом)), та необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Ї) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене Св-л4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) піразольне кільце, додатково заміщене Св-і« арильною групою (наприклад, фенілом), (4) тіазольне кільце додатково заміщене Св-1і4 арильною групою (наприклад, фенілом), необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщене однією Сі-є алкільною групою (наприклад, метилом), (5) оксазольне кільце, додатково заміщене Св-1і4 арильною групою (наприклад, фенілом), (6) піролідинове кільце, додатково заміщене Св-4 арильною групою (наприклад, фенілом), або
Зо (7) піперидинове кільце, додатково заміщене (а) Св-1л4 арильною групою (наприклад, фенілом), та (5) 5-14-членною ароматичною гетероциклічною групою (переважно 5-6--ленною моноциклічною ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піримідинілом)).
ІСполука 0-3)
Сполука (І) в якій
В' представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (Б) ціано групи, (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сг алкенільну групу (наприклад, вініл, аліл), (3) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (4) моно- або ді-С.:-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно), або (5) оксетанільну групу;
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) атом водню, (2) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,2-диметилпропоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (с) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (|) атому галогену (наприклад, атому фтору), та бо (ії) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу),
(а) оксетанільної групи, та (є) тетрагідрофурильної групи, (3) Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, 2-метилбутаноїл, З-метилбутаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу), (с) гідрокси групи, та (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), (4) моно- або ді-Сі-є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, димегилкарбамоїл, етилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл, М-ізопропіл-М-метилкарбамоїл), (5) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (6) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, біцикло(/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі. алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору), та (і) гідрокси групи, (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (7) Сз-в циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл, циклобутилоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), та
Зо (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу, (11) оксетанілоксикарбонільну групу, (12) тетрагідрофурилоксикарбонільну групу, (13) тетрагідропіранілоксикарбонільну групу, (14) феноксикарбонільну групу, (15) бензилоксикарбонільну групу, (16) ізоксазолідинілкарбонільну групу, (17) піразолілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (18) фурилкарбонільну групу, (19) імідазолільну групу необов'язково заміщену від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом, етилом), (20) піридазинільну групу необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), або (21) три-С:-валкілгідразино-карбонільну групу (наприклад, триметилгідразинокарбоніл);
А" та ВК? кожен незалежно представляють собою атом водню або атому галогену (наприклад, атому фтору); кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, (2) піперидинове кільце, або (3) азетидинове кільце; та кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними (516) Кк)
(а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу, ізопропілу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, вінілу, пропен-2-ілу), (8) моно- або ді-С:-є алкіламіно групи (наприклад, диметиламіно), (є) три- Сів алкілсилілокси група (наприклад, триїзопропілсилілокси), (Ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до 4 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (9) фенокси група, (п) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (ї) Сзє циклоалкільної групи (наприклад, циклопропілу, циклобутилу), (Ї) Сз-є циклоалкенільної групи (наприклад, циклопентен-1-ілу, циклогексен-1-ілу), (К) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (І) піридильної групи, (т) тієнільної групи, (п) піримідинільної групи, (о) піразолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С: алкільними групами (наприклад, метилом), (р) індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), (а) піролідинільної групи, та () дигідроіндолільної групи, (2) нафталінове кільце, (3) піридинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними
Кк
Зо (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, ізопропілу), та (с) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2-ілу), (4) піразольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (5) тіазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сів алкільної групи (наприклад, метилу), (6) оксазольне кільце, необов'язково додатково заміщене 1 або 2 фенільними групами, (7) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до З фенільними групами, (8) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) фенільної групи, та (р) піримідинільної групи, (9) дибензофуранове кільце, або (10) бензофуранове кільце, необов'язково додатково заміщене від 1 до 3 С:-є алкільними групами (наприклад, ізопропілом).
ІСполука Ва-3
Наведена вище сполука 0-3, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене (а) фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 4 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (її) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (ії) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (р) фенокси групою, (с) бензильною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), (8) Сз-є циклоалкільною групою (наприклад, циклопропілом циклобутилом), бо (є) Сзє циклоалкенільною групою (наприклад, циклопентен 1-ілом, циклогексен-1-ілом),
() Сз-є циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (9) піридильною групою, (п) тієнільною групою, (Ї) піримідинільною групою, () піразолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З Сі- алкільними групами (наприклад, метилом), (К) індазолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 Сі алкільними групами (наприклад, метилом), (І) піролідинільною групою, або (т) дигідроіндолільною групою, та необов'язково додатково заміщеною 1 або 2 замісниками, вибраними з (о) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (р) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), (2) піридинове кільце, додатково заміщене фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) піразольне кільце, додатково заміщене фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене фенільною групою, необов'язково заміщеною від Її до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та необов'язково додатково заміщене однією Сі-є алкільною групою (наприклад, метилом), (5) оксазольне кільце, додатково заміщене фенільною групою, (6) піролідинове кільце, додатково заміщене фенільною групою, ог (7) піперидинове кільце, додатково заміщене (а) фенільною групою, або (Б) піримідинільною групою.
ІСполука Е-3)
Сполука (І), в якій
В" представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), необов'язково заміщену від 1 до З
Ко) замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно),
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сіє алкокси-карбонільну групу (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сів6 алкіл-карбонільну групу (наприклад, ацетил, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-С-6 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл, етилкарбамоїл), (4) М-Сіє 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до 3 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (6) Сз-є циклоалкокси-карбонільну групу (наприклад, циклопропоксикарбоніл), (7) феноксикарбонільну групу, (8) оксетанілкарбонільну групу, (9) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними (516) Кк)
(а) атома галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (10) 5-азаспіро|(2.З|)гексилкарбонільну групу;
В" та ЕР обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та кільце В представляє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу), (с) три-С:-є алкілсилілокси групи (наприклад, триїзопропілсилілокси), (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (її) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (є) фенокси група, (Ї) бензильної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З С:-є алкільними групами (наприклад, метилом), (9) Сз-є циклоалкільної групи (наприклад, циклобутилу), (п) Сз-є циклоалкокси групи (наприклад, циклогексилокси), (ї) тієнільної групи, () індазолільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З Сів алкільними групами (наприклад, метилом), та (Кк) піролідинільної групи, (2) піридинове кільце, додатково заміщене одним замісником, вибраним з (а) фенільної групи, необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), та (Б) Сг-в алкенільної групи (наприклад, пропен-2г-ілу),
Зо (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, або (6) дибензофуранове кільце.
ІСполука Еа-3)
Наведена вище сполука Е-3, в якій кільце В представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене (а) фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-є алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (р) фенокси групою, (с) бензильною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 Сі-є алкільними групами (наприклад, метилом), (8) Сз-є циклоалкільною групою (наприклад, циклобутилом), (є) Сз-є циклоалкокси групою (наприклад, циклогексилокси), (Ї) тієнільною групою, (4) індазолільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 С: алкільними групами (наприклад, метилом), або (п) піролідинільною групою, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атомом фтору), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) піразольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, (4) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (5) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
ІСполука Б-3)
Сполука (І) в якій 60 В' представляє собою
(1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та (Б) Сі-є алкокси групи (наприклад, метокси), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно);
В? представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сі.є алкокси-карбонільну групу (наприклад, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл), (2) Сі-є алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл, півалоїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (3) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл), (4) М-Сі6є 0 алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), (5) Сз-є циклоалкіл-карбонільну групу (Сз-є циклоалкіл в Сз-є циклоалкіл-карбонільній групі може представляти собою місточкову кільцеву групу, наприклад, циклопропілкарбоніл, цикпобутилкарбоніл, біцикло/1.1.1|Іпентилкарбоніл), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену (наприклад, атому фтору), (Б) Сі-є6 алкільної групи (наприклад, метилу), необов'язково заміщеної від ї до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (с) гідрокси групи, (а) Сів алкокси групи (наприклад, метокси), та (є) ціано групи, (б) оксетанілкарбонільну групу, (7) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними
Кк (а) атому галогену (наприклад, атому фтору), та
Зо (Б) Сі-в алкільної групи (наприклад, метилу), або (8) 5-азаспіро|2.З|гексилкарбонільну групу;
В? та ЕЕ» обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та
Кільце В представляє собою (1) бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), та (ії) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метилу), та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атома фтору), (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою.
ІСполука О-11
Сполука (І) в якій
БО В" представляє собою (1) Сів алкільну групу (наприклад, метил, етил), (2) Сзє циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл), необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомом фтору), або (3) моно- або ді-С.і-є алкіламіно групу (наприклад, диметиламіно);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою (1) Сі алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами, (2) моно- або ді-Сі-6є алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, диметилкарбамоїл),
(3) М-Сі6є о алкіл-М-Сіє алкокси-карбамоїльну групу (наприклад, М-метокси-М- метилкарбамоїл), або (4) азетидинілкарбонільну групу;
В" та ЕР обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою піролідинове кільце; та кільце В представляє собою бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомами фтору), та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атомами фтору).
ІСполука О-2І
Сполука (І) в якій
В' представляє собою С.-є алкільну групу (наприклад, метил, етил);
В2 представляє собою атом водню;
ВЗ представляє собою Сів алкіл-карбонільну групу (наприклад, 2-метилпропаноїл), необов'язково заміщену від 1 до З гідрокси групами;
В" та ЕР обидва представляють собою атоми водню; кільце А представляє собою піролідинове кільце; та кільце В представляє собою бензольне кільце додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену (наприклад, атомами фтору), та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену (наприклад, атомами фтору).
ІСполука НІ
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)етансульфонамід або його сіль.
ІСполука І
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-
З-іл)уметансульфонамід або його сіль.
ІСполука АЛ
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-
Зо З-іл)у'етансульфонамід або його сіль.
ІСполука КІ
Сполука вибрана з (1) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду, (2) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (3) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (4) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду, (5) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (6) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-М, М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (7) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3",5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксаміду, (8) (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М-метилпіролідин-1- карбоксаміду, (9) М-К25,35)-2-К2,3'-дифторі(1,1"-біфеніл|-З-іл)уметилі-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілІ|-1-фторциклопропан-1-сульфонаміду, (10) М-Ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фтор(1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|піролідин-3- іл)'етансульфонаміду, (11) (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-(3'-фторіІ1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксаміду, (12) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-2-К2-фтор(1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (13) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-М,М-диметил-2-((2,3,5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-1-карбоксаміду, та (14). (25,35)-2-((3,5'-дифторі(1,1"-біфеніл|-3-ілуметилІ|-3-Кетансульфоніл)аміно|-М-метокси-М- бо метилпіролідин-1-карбоксаміду або її сіль.
ІСполука ГІ
Сполука вибрана з (1) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (2) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3",5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксаміду, (3) М-К25,35)-2-(2,3'-дифторі(1,1"-біфеніл|-З-ілуметилі|-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілІ|-1-фторциклопропан-1-сульфонаміду, (4) М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фтор (1,1"-біфеніл|-З-іл) метил|піролідин-3- іл)'етансульфонаміду, (5) (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-(3'-фторіІ1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксаміду, та (6) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-2-К2-фтор(1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду або її сіль.
Конкретні приклади сполуки (І) включають сполуки із зазначених нижче прикладів 1-488.
Коли сіль сполуки, представлена формулою (І), переважною є фармакологічно прийнятна сіль, та приклади такої солі включають сіль з неорганічною основою, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислотною амінокислотою та подібні.
Переважні приклади солі з неорганічною основою включають солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію та подібні; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію та подібні; сіль алюмінію, сіль амонію та подібну.
Переважні приклади солі з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, трометамінітри(гідроксиметил)-метиламіномі, трет-бутиламіном, циклогексиламіном, бензиламіном, дициклогексиламіном, М,М'-дибензилетилендіаміном та подібним.
Переважні приклади солі з неорганічною кислотою включають солі з гідрохлоридною кислотою, гідробромідною кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою та подібною.
Переважні приклади солі з органічною кислотою включають солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою та подібною.
Переважні приклади солі з основною амінокислотою включають солі з аргініном, лізином, орнітином та подібним.
Переважні приклади солі з кислотною амінокислотою можуть бути зазначені солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою та подібною.
Спосіб отримання сполуки за представленим винаходом пояснюється нижче.
Вихідна речовина або реагент, який використовується, та сполука, отримана на кожній стадії в наступному способі отримання, може знаходитись у формі солі, та приклади такої солі включають ті солі, які подібні до солей сполуки, представленої формулою (І), та подібної.
Коли сполука, отримана на кожній стадії, знаходитись у вільній формі, то вона може бути перетворена на потрібну сіль, відповідно до по суті відомого способу. Коли сполука, отримана на кожній стадії представляє собою сіль, то вона може бути перетворена у потрібну вільну форму або в іншу сіль відповідно до по суті відомого способу.
Сполуку, отриману на кожній стадії, можуть безпосередньо використовувати у вигляді реакційної суміші або у вигляді сирого продукту на наступній реакції. Альтернативно, сполука, отримана на кожній стадії, може бути виділена та очищена від реакційної суміші, відповідно до по суті відомого способу, наприклад, відокремлення означає концентрування, кристалізацію, перекристалізацію, дистиляцію, екстрагування розчинником, фракційну дистиляцію, колонкову хроматографія та подібні.
Коли сполуки вихідних речовин або реагентів, які використовуються на кожній стадії, є комерційно доступними, то дані комерційно доступні продукти можуть використовуватися безпосередньо.
В реакції на кожній стадії, разом з тим реакційний час варіює в залежності від виду реагента та розчинника, які використовуються, він становить, як правило, від 1 хв. до 48 год., переважно 60 від 10 хв. до 8 год., якщо не зазначено інше.
В реакції на кожній стадії, разом з тим реакційна температура варіює в залежності від виду реагента та розчинника, які використовуються, вона становить, як правило, від -78 "С до 300 "С, переважно від -78 "С до 150 "С, якщо не зазначено інше.
В реакції на кожній стадії, разом з тим тиск варіює в залежності від виду реагента та розчинника, які використовуються, він становить, як правило, від 1 атм. до 20 атм., переважно, від 1 атм. до З атм., якщо не зазначено інше.
Для реакції на кожній стадії можуть іноді використовувати, наприклад, устаткування для мікрохвильового синтезу, таке як ініціатор виробництва Віоїаде та подібне. При цьому температура реакції може варіювати в залежності від виду реагента або розчинника, які використовуються, та становить, як правило, від кімнатної температури до 300 "С, переважно від 50"С до 250 С, якщо не зазначено інше. При цьому час реакції може варіювати в залежності від виду реагента або розчинника, які використовуються, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 1 хвилини до 8 годин, якщо не зазначено інше.
В реакції на кожній стадії, реагент використовують в кількості від 0,5 еквівалентів до 20 еквівалентів, переважно від 0,8 еквівалентів до 5 еквівалентів, по відношенню до субстрата, якщо не зазначено інше. Коли реагент використовується як каталізатор, то реагент використовують в кількості від 0,001 еквівалентів до 1 еквівалента, переважно від 0,01 еквівалентів до 0,2 еквівалентів, по відношенню до субстрату. Коли реагент, крім того, служить як розчинник реакції, то реагент використовують в кількості як розчинник.
Якщо не зазначено інше, реакцію на кожній стадії здійснюють без розчинника або після розчинення або суспендування вихідної сполуки у відповідному розчиннику. Конкретні приклади розчинника включають розчинники, описані в Прикладах та наступні: спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксієтанол, та подібні; прості ефіри: діетиловий ефір, дифеніловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,2- диметоксієтан, та подібні; ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол, та подібні; насичені вуглеводні: циклогексан, гексан, та подібні; аміди: М,М-диметилформамід, М-метилпіролідин, та подібні; галогеновані вуглеводневі: дихлорметан, тетрахлорид вуглецю, та подібні; нітрили: ацетонітрил, та подібні; сульфоксиди: диметилсульфоксид, та подібні; ароматичні органічні основи: піридин, та подібні; ангідриди кислот: оцтовий ангідрид, та подібні; органічні кислоти: мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, та подібні; неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислота, та подібні; складні ефіри: етилацетат, та подібні; кетони: ацетон, метилетилкетон, та подібні; та вода.
Зазначені вище розчинники можуть використовуватись як суміш з їх двох або більше у відповідному співвідношенні.
Коли на кожній стадії для реакції використовується основа, то, їх приклади включають основи, описані в Прикладах, наступні основи: неорганічні основи: натрію гідроксид, магнію гідроксид, натрію карбонат, кальцію карбонат, натрію гідрокарбонат, та подібні; органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, /-М,М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,6-діазабіциклої|5.4.01-7-ундекан, імідазол, піперидин, та подібні; алкоксиди металів: натрію етоксид, калію трет-бутоксид, та подібні; гідриди лужних металів: гідрид натрію, та подібні; аміди металів: амід натрію, літію діїізопропіламід, літію гексаметилдисилазид, та подібні; та органічні сполуки літію: н-бутиллітій, та подібні.
Коли використовують кислоту або кислотний каталізатор в реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують кислоту, яка описана в Прикладах, та наступні кислоти або кислотні каталізатори: неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислотою, азотна кислота, гідробромідна кислота, фосфорна кислота, та подібні; органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфоросульфонова кислота, та подібні; та кислоти Льюїса: бортрифторидний комплекс діетилового ефіру, йодид цинку, безводний 60 хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза, та подібні.
Коли використовують кислоту або кислотний каталізатор в реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують кислоту, яка описана в Прикладах, та наступні кислоти або кислотні каталізатори: неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислотою, азотна кислота, гідробромідна кислота, фосфорна кислота, та подібні; органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфоросульфонова кислота, та подібні; та кислоти Льюїса: бортрифторидний комплекс діетилового ефіру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза, та подібні.
Якщо не зазначено інше, реакцію на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в діккеп КадаКи Коила, 5Ій Еййоп, мої. 13-19 (Ше
Спетіса! Зосієїу ої дарап єай.); піп УККеп Кадаки Кошига, мої. 14-15 (Ше Спетіса! босієїу ої
Уарап еад.); Ріпе Огдапіс Спетівігу, Немізей 2па Еайїйоп (І. Р. Тієї27е, ТИ. Еіснег, Мапкодо); Огдапіс
Мате Кеасійп5, Ше Кеасіоп Меспапізт та Еззепсе, Кемізей Еайіоп (Нідео Тодо, КодапзгпПа); ОВаАМІС 5УМТНЕЗЕЗ5 СоїІесіїме Моїште І-МІЇ (допп УмМієу б 5опв Іпс); Модет Огдапіс 5упіневів іп Ше ІГарогаїту А СоПесіоп ої біапдагі ЕхрегітепіаІ! Ргоседигте5з (Че Уаск Ії, ОХЕОВо
ОМІМЕВ5БІТУ); СотргеНепвіме Неїегосусіїс Спетівігу І, Мої. 1 - Мої. 14 (ЕІземієї дарап); Бігаіедіс
Арріїсайопв ої Матеа Реасійпз іп Огдапіс Зупіпевів (гапзіаїгей Бу Кіуозпі ТотіоКа, Кадакидоїїп);
СотргеНнепвзіме Огдапіс Тгапзутворенняз (МСН Рибіїзпегзв Іпс.), 1989, або подібних, або способу, описаного в Прикладах.
Реакцію введення захисту або зняття захисту з функціональної групи здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в "Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс
Зупіпезів, Ап Еа", Міеу-Іпіегзсіепсе, Іпс., 2007 (Тпеодога МУ. сгеепе, Реїег б. М. МУці5); "Захисну дгоирзо зга Еа." Тпіете, 2004 (Р... Косіеп5Кі), та подібних, або способів, описаних в Прикладах.
Приклади захисних груп для гідроксильної групи спиртової або, такої як фенольної, гідрокси- групи включають захисні групи типу простого ефіру, такі як метоксиметиловий простий ефір, бензиловий простий ефір, трет-бутилдиметилсилільний простий ефір, тетрагідропіранільний простий ефір, та подібний; карбоксилатного складноефірного типу захисні групи, такі як складний ефір оцтової кислоти та подібний; захисні групи типу складного ефіру сульфонової
Зо кислоти, такі як складний ефір метансульфонової кислоти та подібний; захисні групи типу складного ефіру вугільної кислоти, такі як трет-бутилкарбонат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи альдегіду включають захисні групи ацетального типу, такі як диметилацеталь та подібні; захисні групи типу циклічного ацеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи кетону включають захисні групи кетального типу, такі як диметилкеталь та подібний; захисні групи типу циклічного кеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; захисні групи оксимного типу, такі як О-метилоксим та подібний; захисні групи гідразонового типу, такі як М,М-диметилгідразон та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбоксильної групи включають захисні групи складноефірного типу, такі як метиловий складний ефір та подібний; захисні групи амідного типу, такі як М,М- диметиламід та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для тіолу включають захисні групи типу простого ефіру, такі як бензилтіо-простий ефір та подібний; захисні групи складноефірного типу, такі як складний ефір тіооцтової кислоти, тіокарбонат, тіокарбамат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для аміно групи або ароматичного гетероциклу, такого як імідазол, пірол, індол, або подібного, включають захисні групи карбаматного типу, такі як бензилкарбамат, трет-бутилкарбамат та подібний; захисні групи амідного типу, такі як ацетамід та подібний; захисні групи алкіламінного типу, такі як М-трифенілметиламін та подібний; захисні групи сульфонамідного типу, такі як метансульфонамід та подібний; тощо.
БО Захисна група може бути видалена за по суті відомим способом, наприклад, способом з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового світла, гідразину, фенілгідразину, натрію М- метилдитіокарбамату, тетрабутиламонію фториду, паладію ацетату, триалкілсилілгалогеніду (наприклад, триметилсилілиодиду, триметилсилілброміду) та подібних, за способом відновлення, або подібним.
У випадку здійснення реакції відновлення на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовується, включають гідриди металів, такі як літію алюмогідрид, натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, діїззобутил алюмогідрид (ОІВАЇ-Н), натрію боргідрид, тетраметиламонію триацетоксиборгідрид та подібні; борани, такі як боран- тетрагідрофурановий комплекс та подібні; нікель Ренея; кобальт Ренея; водень; мурашину 60 кислоту; триетилсилан та подібні. Каталізатор, такий як паладій на вугіллі, каталізатор
Ліндлара, або подібний можуть використовуватися в способі відновлення вуглець-вуглець подвійного зв'язку або потрійного зв'язку.
У випадку здійснення реакції окиснення на кожній стадії, приклади окиснюючого агента, який використовується, включають пероксиди, такі як м-хлорпероксибензойна кислота (тсСРВА), пероксид водню, трет-бутилгідропероксид, та подібні; перхлорати, такі як тетрабутиламонію перхлорат та подібні; хлорати такі як натрію хлорат та подібні; хлорити, такі як натрію хлорит та подібні; перйодати, такі як натрію перйодат та подібні; реагенти високо валентного йоду, такі як йодосилбензол та подібні; реагенти, які містять манган, такі як марганцю діоксид, калію перманганат, та подібні; сполуки свинцю, такі як тетраацетат свинцю та подібні; реагенти, які містять хром, такі як піридинію хлорхромат (РОСС), піридинію дихромат (РОС), реагенти Джонса, та подібні; сполуки галогену, такі як М-бромсукцинімід (МВ5) та подібні; кисень; озон; комплекс сірки триоксиду-піридину; осмію тетраоксид; селену діоксид; 2,3-дихлор-5,6б-диціано-1,4- бензохінон (ОБО); та подібні.
У випадку здійснення реакції радикальної циклізації на кожній стадії, приклади радикального ініціатора, який використовують, включають азо-сполуки, такі як азобісізобутиронітрил (АЇІВМ) та подібні; розчинні у воді радикальні ініціатори, такі як 4-4-азобіс-4-ціанопентанова кислота (АСРА) та подібні; триетилбор в присутності повітря або кисню; бензоїлпероксид; тощо.
Приклади радикального реагента, який використовують, включають трибутилстанан, трис- триметилсилілсилан, 1,1,2,2-тетрафенілдисилан, дифенілсилан, самарію йодид, та подібні.
У випадку здійснення реакції Віттіга на кожній стадії, приклади реагента Віттіга, який використовують, включають алкіліденфосфорани та подібні. Алкіліденфосфорани можуть отримувати відповідно до по суті відомих способів, наприклад, реакцією солі фосфоронію з сильною основою.
У випадку здійснення реакції Хорнера-Еммонса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають фосфоноацетати, такі як метилдиметилфосфоноацетат, етил- діетилфосфоноацетат, та подібні; та основи, такі як гідриди лужних металів, органічні сполуки літію, та подібні.
У випадку здійснення реакції Фріделя-Крафтса на кожній стадії, використовується комбінація з кислоти Льюїса та хлорангідриду кислоти або з кислоти Льюїса та алкілуючого агента
Зо (наприклад, алкілгалогеніда, спирта, олефіна та подібного). Альтернативно, органічну кислоту або неорганічну кислоту також можуть використовувати замість кислоти Льюїса, та ангідрид кислоти, такий як оцтовий ангідрид або подібний, також можуть використовувати замість хлорангідриду кислоти. УМпеп
У випадку здійснення реакції ароматичного нуклеофільного заміщення на кожній стадії, нуклеофільний агент (наприклад, амін, імідазол та подібний) та основа (наприклад, органічна основа та подібне) використовуються як реагент.
У випадку, коли реакції нуклеофільного приєднання, опосередкованої утворенням карбоаніону, реакції нуклеофільного 1,4-приєднання (реакція приєднання за Міхаеєлем), опосередкованої утворенням карбоаніону, або реакції нуклеофільного заміщення, опосередкованої утворенням карбоаніону, здійснюють на кожній стадії, приклади основи, яка використовується для утворення карбоаніону, включають органічні сполуки літію, алкоксиди металів, неорганічні основи, органічні основи, та подібні.
У випадку, коли реакція Гріньяра використовується при здійсненні кожної стадії, приклади реагента Гріньяра, який використовується, включають арилмагнію галогеніди, такі як фенілмагнію бромід та подібні; та алкілмагнію галогеніди, такі як етилмагнію бромід та подібні.
Реагенти Гріньяра можуть отримувати відповідно до по суті відомих способів, наприклад, за реакцією алкілгалогеніду або арилгалогеніду із металічним магнієм в присутності простого ефіру або тетрагідрофурану, як розчинника.
У випадку здійснення реакції конденсації Кньовенгагеля на кожній стадії, як реагенти використовують сполуку, яка містить активовану метиленову, яка знаходиться між двома електрон акцепторними групами (наприклад, малонову кислоту, діетилмалонат, малононітрил, та подібні) та основу (наприклад, органічну основу, алкоксид металу, неорганічну основу).
У випадку здійснення реакції Вільсмейєра-Хаака на кожній стадії, як реагенти використовуються фосфорилхлорид та амідна похідна (наприклад, М,М-диметилформамід, тощо).
У випадку здійснення реакції азидування спиртів, алкілтгалогенидів або складних ефірів сульфонової кислоти на кожній стадії, приклади агенту азидування, який використовується, включають дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсилілазид, натрію азид, та подібні. Для реакції азидування спиртів, наприклад, можуть використовувати спосіб із застосуванням дифенілфосфорилазиду та 1,8-діазабіцикло/|5.4.Ф01ундек-7-ену (ОВ), спосіб із застосуванням триметилсилілазиду та кислоти Льюїса, або подібний.
У випадку здійснення реакції відновного амінування на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовується, включають натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, водень, мурашину кислоту, та подібні Коли субстрат представляє собою амінну сполуку, приклади карбонільної сполуки, яка використовується, включають, параформальдегід, альдегіди, такі як ацетальдегід та подібні, та кетони, такі як циклогексанон та подібні. Коли субстрат представляє собою карбонільну сполуку, приклади амінів, які використовуються, включають амоній, первинні аміни, такі як метиламін та подібні; вторинні аміни, такі як диметиламін та подібні; тощо.
У випадку здійснення реакції Міцунобу на кожній стадії, як реагенти використовуються азодикарбоксилати (наприклад, діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), діїізопропілазодикарбоксилат (ПІАБ), тощо) та трифенілфосфін.
У випадку здійснення реакції естерифікації, реакції амідування або реакції утворення сечовини на кожній стадії приклади реагенту, який використовується, включають ацилгалогеніди, такі як хлоридангідриди кислот, бромангідриди кислот, та подібні; та активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди кислот, активні складноефірні форми, та складні ефіри сірчаної кислоти та подібні. Приклади активуючого агента для карбонової кислоти включають карбодіїмідні конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл/укарбодіїміду гідрохлорид (М/ЗСО) та подібні; триазинові конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5- триазин-2-іл)-4--метилморфолінію хлорид п-гідрат (ОМТ-ММ) та подібні; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдімідазол (СОЇ) та подібні; дифенілфосфорилазид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-три-диметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1-метилпіридинію йодид (реагент Мукайами); тіонілхлорид; /- нижчі алкілгалогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібні; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТ); сірчану кислоту; їх комбінації; та подібні. У випадку використання карбодіїмідного конденсуючого агента, до реакції додатково можуть додавати добавку, таку як 1-гідроксибензотриазол (НОВОЮ, М-гідроксисукцинімід (НОБи), диметиламінопіридин (ОМАР), або подібні.
У випадку здійснення реакції сполучення на кожній стадії, приклади металевого каталізатору, який використовується, включають сполуки паладію, такі як паладію (Ії) ацетат, тетра(трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І), дихлорбіс(триетилфосфін)паладію (І), три(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 1,7- бісідифенілфофіно)фероцен паладію (І) хлорид, та подібні; сполуки нікелю, такі як тетра(трифенілфосфін)нікель (0) та подібні; сполуки родію, такі як тристрифенілфосфін)родію (І) хлорид та подібні; сполуки кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді, йодид міді (І), та подібні; сполуки платини, та подібні; тощо. Додатково до реакції можуть додавати основу, та приклади такої основи включають неорганічні основи, основні солі, та подібні.
У випадку здійснення реакції тіокарбонілювання на кожній стадії, як правило, як агент тіокарбонілювання використовується фосфору пентасульфід. Альтернативно, також можуть використовувати реагент, який має 1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфідну стуктуру (наприклад, 2,4-біс(4-метоксифеніл-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід (реагент
Лавессона) або подібний) замість фосфору пентасульфіду.
У випадку здійснення реакції Воля - (Ціглера на кожній стадії, приклади агента галогенування, який використовується, включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ5), М- хлорсукцинімід (МС5), бром, сульфурилхлорид, та подібний. До того ж, реакція може бути прискорена за рахунок застосування радикального ініціатора, такого як нагрівання, світло, бензоїлпероксид, азобісізобутиронітрил, або подібного, до реакційної системи.
У випадку здійснення реакції галогенування гідрокси групи на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовується, включають галогенангідрид гідрогалової кислоти та кислотні галогенангідриди неорганічних кислот, зокрема, для хлорування: гідрохлоридну кислоту, тіонілхлорид, фосфороксихлорид, або подібні, та для бромування: 48 95 гідробромідну кислоту або подібне. Крім того, можуть використовувати спосіб отримання алкілгалогеніду за реакцією спирту із трифенілфосфіном та тетрахлористим вуглецем або тетрабромідним вуглецем, або подібними. Альтернативно, також можуть використовувати спосіб отримання алкілгалогеніду через дві стадії реакції, які включають перетворення спирту на відповідний сульфонат, та наступну взаємодію сульфонату з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
У випадку здійснення реакції Арбузова на кожній стадії, приклади реагента, який використовується, включають алкілгалогеніди, такі як етилбромацетат та подібні; та фосфіти такі як триетилфосфіт, три(ізопропіл)фосфіт, та подібні.
У випадку здійснення реакції сульфонування на кожній стадії, приклади агента сульфонування, який використовується, включають метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид, п-толуолсульфоновий ангідрид, та подібні.
У випадку здійснення реакції гідролізу на кожній стадії, як реагент використовують кислоту або основу. Для реакції кислотного гідролізу трет-бутилового складного ефіру, можуть додавати мурашину кислоту, триетилсилан або подібні, для того, щоб відновно ловити трет-бутилові катіони, які представляють собою співпродукти.
У випадку здійснення реакції дегідратації на кожній стадії, приклади дегідратуючого агента, який використовується, включають сірчану кислоту, дифосфору пентаоксид, фосфору оксихлорид, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, оксид алюмінію, поліфосфорну кислоту, та подібні.
Сполука (7), яка викорисовується в наведеній нижче Схемі реакції З може бути отримана зі сполуки (1) відповідно до способу, показаному на наступній Схемі реакції 1. Як використовується в даному документі, М представляє собою магнію галогенід, або лужний метал, такий як літій та подібний, та інші символи є такими, як визначено вище.
Схема реакції 1 (ві в сення бі м ЖИ ОВ фен енпювлною ОСТ реал 00ООВ
І ек, як ревиція окиснення Я ей й Дим н наче й УМАВЮННЯ ве в ноя До ння ан ВК дення АЮ пшю СВа І
Ман Ма Ма Ук (0 (й ПК) й ї5 - 8, р
КН оКИСНеННЯ -- - Во 7 реакціє фторування се ц як пи й ік КЗ) й ря щщ ; 9.о 1 ( віє я що ри реакція сполучення ов ї
По і уд г
Чия т
Сполука (1) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу, по суті відомому, або аналогічному до нього способу.
Сполука (3) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (2) реакції нуклеофільного сполучення з металорганічним реагентом. Приклади металорганічного реагента, який використовується, включають органічні магній-галогеніди, органічні сполуки літію та подібні.
Металорганічний реагент може бути отриманий відповідно до способу, по суті відомому.
Сполука (4) може бути отримана, наприклад, за рахунок піддавання сполуки (3), в якій Б" представляє собою атом водню, реакції окиснення.
Сполука (5), в якій Е? представляє собою атом водню може бути отримана, наприклад, за
Зо рахунок піддавання сполуки (3), реакції відновлення.
Сполука (5), в якій КК? представляє собою Сів алкокси групу, може бути отримана, наприклад, за рахунок піддавання сполуки (3) реакції нуклеофільного заміщення з електрофілом в присутності основи. Приклади електрофіла, який використовується, включають алкілгалогеніди та подібні. Приклади основи, яка використовується, включають гідриди лужних металів та подібні.
Сполука (5), в якій ЕЕ" та 2? обидва представляють собою атоми фтору, може бути отримана, наприклад, за рахунок піддавання сполуки (4) реакції фторування. Приклади реагента, який використовується, включають агенти фторування, такі як діетиламіносірки трифторид (САТ), біс(2-метоксіетил)уаміносірки трифторид (ВАБ5Т), 1,1,2,2-тетрафторетил-М,М-диметиламін (ТРЕОМА) та подібний.
Сполука (7) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (5) та сполука (6) реакції сполучення. Сполука (6) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу, по суті відомому, або аналогічному до нього способу.
Сполука (7) також може бути отримана зі сполуки (8) відповідно до способу, показаному на наступній Схемі реакції 2. Як використовується в даному документі, На! представляє собою атом галогену, Ї! та | 2 кожен незалежно представляють собою групу, яка відщеплюється, , та інші символи є такими, як визначено вище.
Схема реакції 2 (вен (3 ге х шк резкція зви реак Кл що чу я
Щі Її Воля цинаера ой ї- ання во з че рекакція відновивния дек. Її
Ма М М Ме (8) (5) а (18 че ви "Ж - до в ща тва из ВИ, среаця (ОВ резкців те НМ не нуклаофільного - я тд вупьфонамідизації БК о шен А дк, оон ЩІ ї де а й
М Хр я ще У пд) ЇЙ
Приклади "групи, яка відщеплюється", представлені Ї0' або (02, включають атоми галогену, необов'язково галогеновані Сів алкілсульфонілокси групи (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трифторметансульфонілокси), Свла арилсульфонілокси групи, необов'язково заміщені Сів алкілом (наприклад, бензолсульфонілокси, толуолсульфонілокси) та подібні.
Сполука (8) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу, по суті відомому, або аналогічному до нього способу.
Сполука (11) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (9) реакції нуклеофільного заміщення зі сполукою (10). Приклади сполуки (10), яка використовується, включають циклічні аміни (наприклад, піролідин, піперидин), піразол та подібні. Крім того, до реакційної системи може додаватися основа. Приклади основи включають неорганічні основи, органічні основи, гідриди лужних металів та подібні.
Сполука (14) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (12) реакції сульфонамідизації зі сполукою (13) в присутності основи. Приклади основи, яка використовується, включають органічні основи та подібні. Сполука (13) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу, по суті відомому.
Сполука (7) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (14) реакції нуклеофільного заміщення з електрофілом в присутності основи. Приклади електрофіла, який використовується, включають алкілгалогеніди та подібні. Приклади основи, яка використовується, включають гідриди лужних металів та подібні.
Зо Сполука (Іа) та сполука (ІБ), які представляють собою сполуку (І), в якій кільце А представляє собою піперидинове кільце, може бути отримана зі сполуки (7) відповідно до способу, показаному на наступній Схемі реакції 3. Як використовується в даному документі, І (3 представляє собою групу, яка відщеплюється, та інші символи є такими, як визначено вище.
Схема реакції З в-во ям, і реч Й НН рана т
І відно й звідки ОН Ж 0 рені ОВ ВАВ --ї ме м шах вд рек ВЕфНОВЛаНь -ї Кк -ю - ЗД уешкціВ КкондеНКЯці Шк Кк ши А В .
ВВ, МУ нтттяе дес, пити Вс,
Гаї В. ' ві
ГУ В (0
Приклади "групи, яка відщеплюється", представлені І 3, включають ті ілюстративні групи, як "група, яка віддеплюється, " представлена І с! або І 2.
Сполука (Іа) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (7) реакції відновлення.
Приклади відновлюючого агента, який використовується, включають каталізатори, такі як паладій на вугіллі, родій на вугіллі, платина на вугіллі та подібний.
Сполука (ІБ) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (Іа) та сполука (15) реакції конденсації. Приклади сполуки (15), яка використовується, включають ацилгалогеніди такий як хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, алкіл хлорформіати, карбамоїлхлориди та подібні; активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди кислоти, активовані складні ефіри, складні ефіри сірчаної кислоти та подібні. Приклади активуючого агента для карбонової кислоти включають карбодіїмідні конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл/укарбодіїміду гідрохлорид (МУЗСВ) та подібний; триазинові конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5- триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид-н-гідрат (ОМТ-ММ) та подібний; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдімідазол (СОЇ) та подібний; дифенілфосфорил азид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-тридиметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1-метил-піридинію йодид (реагент Мукаїяма); тіонілхлорид; /- нижчі алкілгталогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібний; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфорат (НАТУ); сірчану кислоту; комбінації з них, та подібне. Крім того, до реакційної системи може додаватися основа. Приклади основи включають неорганічні основи, органічні основи та подібний. Коли використовується карбодімідний конденсуючий агент, добавка, така як 1-гідроксибензотриазол (НОВО, М- гідроксисукцинімід (НОБЗи), диметиламінопіридин (ОМАР) та подібний, може додатково додаватися до реакційної системи.
Сполука (Іс) та сполука (Ід), які представляють собою сполуку (І), в якій К2 представляє собою атом водню, та сполука (І) може бути отримана зі сполуки (16) відповідно до способу, показаному на наступній Схемі реакції 4. Як використовується в даному документі, Р' представляє собою захисну групу, (7? представляє собою групу, яка відщеплюється, та інші
Зо символи є такими, як визначено вище.
Схема реакції 4 села
Св) чик
КК кфи р р и, п ре (т в) Ї ві М С ві
І гозкція Я резкція кн в оо ри нукивофільнаго во. ке відновного ВА МН; пи: НИ в нм
Анну бжувня обр НАЙ ов и щи, АК НК
Із ЕЕ в ве
У а Г19 ПИВ. ( в) Шик (в) вому ( в) вк ба п й бо 00 дея ет бо знає захнету їх ня ори, в не-К 000 нухкхрільного БАН піною с бо є й іє ня вия вия (в) п б
Приклади "захисної групи", представленої Р', включають ті ілюстративні групи, як наведена вище "захисна група для аміно групи та ароматичний гетероцикл, такий як імідазол, пірол, індол та подібний".
Приклади "групи, яка відщеплюється", представлені І. 7, включають ті ілюстративні групи, як "група, яка віддеплюється, " представлена І с! або І 2.
Сполука (16) та сполука (17) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу, по суті відомому, або аналогічному до нього способу.
Сполука (18) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (16) реакції нуклеофільного заміщення зі сполукою (17) в присутності основи. Приклади основи, яка використовується, включають гідриди лужних металів, органічні сполуки літію та подібної.
Альтернативно, сполука (18) також може бути отримана за двостадійною реакцією, тобто, шляхом перетворення сполуки (16) у відповідний енамін, та потім шляхом взаємодії енаміну зі сполукою (17).
Приклади аміна, який використовується, для утворення енаміну включають піролідин, морфолін, М,М-диметилгідразин та подібний. До реакційної системи із енаміна та сполуки (17) може додаватися основа. Приклади основи включають гідриди лужних металів, органічні сполуки літію та подібне. Крім того, каталізатор може додаватися до реакційної системи для того, щоб сприяти проходженню реакції. Приклади каталізатора, який використовується, включають тетрабутиламонію йодид та подібний.
Сполука (19) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (18) реакції відновного амінування. Приклади відновлюючого агента, який використовується, включають натрію триацетоксиборогідрид, натрію ціаноборогідрид, водень, мурашину кислоту та подібні.
Приклади аміна, який використовується, включають аміак та подібний. Крім того, металевий каталізатор може додаватися до реакційної системи. Приклади каталізатора, який використовується, включають ірідієві каталізатори та подібні. Альтернативно, сполука (19) також може бути отримана за двостадійною реакцією, тобто, шляхом перетворення сполуки (18) у відповідний оксим, та потім його піддають оксимній реакції відновлення. Приклади амінів, які використовуються, для утворення оксиму включають гідроксиламін, О-метилгідроксиламін та подібний. Приклади відновлюючого агента, який використовується, включають борани, такі як боран тетрагідрофурановий комплекс та подібний, натрію борогідрид та подібний. Крім того, металевий каталізатор може додаватися до реакційної системи. Приклади каталізатора, який використовується, включають молібдену триоксид та подібний.
Зо Сполука (21) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (19) реакції сульфонамідизації зі сполукою (20) в присутності основи. Приклади основи, яка використовується, включають органічні основи та подібні. Сполука (20) може бути комерційно доступною, або може бути отримана відповідно до способу по суті відомому.
Сполука (Ід) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (Іс) та сполуки (15) реакції конденсації. Приклади сполуки (15), яка використовується, включають ацилгалогеніди такі як хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, алкілхлорформіати, карбамоїлхлориди та подібні; активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди кислот, активовані складні ефіри, складні ефіри сірчаної кислоти та подібні. Приклади активуючого агента для карбонової кислоти включають карбодіїмідні конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл/укарбодіїміду гідрохлорид (МУЗСВ) та подібний; триазинові конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5- триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид-н-гідрат (ОМТ-ММ) та подібний; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдіімідазол (СОЇ) та подібний; дифенілфосфорилазид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-тридиметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1-метил-піридинію йодид (реагент Мукаїяма); тіонілхлорид; /- нижчі алкілгталогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібний; 0-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфорат (НАТИ); сірчану кислоту; комбінації з них, та подібне. Крім того, до реакційної системи може додаватися основа. Приклади основи включають неорганічні основи, органічні основи та подібні. Коли використовується карбодімідний конденсуючий агент, добавка, така як 1-гідроксибензотриазол (НОВО, М- гідроксисукцинімід (НОБЗи), диметиламінопіридин (ОМАР) та подібний, може додатково додаватися до реакційної системи.
Сполука (І) може бути отримана за рахунок піддавання сполуки (Ід) реакції нуклеофільного заміщення з електрофілом в присутності основи. Приклади електрофіла, який використовується, включають алкілгалогенід та подібний. Приклади основи, яка використовується, включають гідриди лужних металів та подібні.
В таким чином отриманій сполуці (І), внутрішньомолекулярна функціональна група також може бути перетворена в потрібну функціональну групу за рахунок комбінації по суті відомих хімічних реакцій. Приклади хімічної реакції включають реакцію окиснення, реакцію відновлення, реакцію алкілування, реакцію ацилювання, реакцію утворення сечовини, реакцію гідролізу,
реакцію амінування, реакцію естерифікації, реакцію арильного сполучення, реакцію зняття захисту та подібні.
В наведеному вище способі одержання, коли вихідна сполука має аміно групу, карбоксильну групу, гідрокси групу, карбонільну групу або меркапто групу, як замісник, захисна група, яка, як правило, використовується в пептидній хімії, може бути введена в дані групи, та потрібна сполука може бути отримана шляхом видалення захисної групи, за необхідності, після реакції.
Сполука () отримана за наведеним вище способом одержання може бути виділена та очищена за відомими способами, такими як екстрагування розчинником, рідинна конверсія, фазовий перехід, кристалізація, перекристалізація, хроматографія та подібні.
Коли сполука (І) містить оптичний ізомер, стереоізомер, регіоїзомер та ротамер, дані сполуки є також включеними в сполуку (І), та кожна може бути отримана як окремий продукт за по суті відомим синтетичним способом або способом розділення. Наприклад, коли оптичний ізомер існує у сполуки (І), оптичний ізомер відокремлений зі сполуки також є охопленим сполукою (1).
В даному документі, оптичний ізомер може бути отриманий за способом, по суті відомим.
Сполука (І) може бути кристалічною.
Кристалічна сполука (І) можуть бути отримані (в даному документі далі іноді скорочується як кристалічна форма за представленим винаходом) може бути отримана шляхом кристалізації сполуки (І), відповідно до по суті відомого способу кристалізації.
В представленому описі, температура плавлення означає температуру плавлення, виміряну, наприклад, мікроприладом для вимірювання температури плавлення (Хапако, МР- 5000 або Виспі, В-545), приладом ДСК (деференційного скануючого калориметричного аналізу) (МЕТТІ ЕК ТОГЕБО, ОСТ) та подібним.
Як правило, температура плавлення іноді варіює в залежності від пристрою вимірювання, умов вимірювання та подібного. Кристалічна форма в представленому описі може представляти собою кристалічну форму, яка показує температуру плавлення, відмінну від значень, описаних в представленому описі, при цьому відмінність знаходиться в межах діапазону загальної помилки.
Кристалічна форма за представленим винаходом є переважною за фізико-хімічними
Зо властивостями (наприклад, температурою плавлення, розчинністю, стабільністю) та біологічними властивостями (наприклад, фармакокінетикою (здатністю до абсорбції, розподіленням, метаболізмом, виведенням), експресією ефективності), та є надзвичайно використовуваною як лікарський засіб.
Сполука (І) може використовуватися як проліки. Проліки сполуки (І) представляють собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за представленим винаходом за реакцією внаслідок дії ферменту, шлункової кислоти, тощо в фізіологічних умовах в живому організмі, тобто, сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за представленим винаходом за рахунок окиснення, відновлення, гідролізу, тощо в залежності від ферменту; сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за представленим винаходом за рахунок гідролізу, тощо внаслідок дії шлункової кислоти, тощо.
Проліки сполуки (І) можуть представляти собою сполуку, отриману шляхом піддавання аміногрупи в сполуці (І) адилюванню, алкілуванню або фосфорилюванню (наприклад, сполуку, отриману шляхом піддавання аміногрупи в сполуці () ейкозаноїлюванню, аланілюванню, пентиламінокарбонілюванню, (5-метил-2-оксо-1,3- діоксолен-4-ілуметоксикарбонілюванню, тетрагідрофуранілюванню, піролідилметилюванню, півалоїлоксиметилюванню або трет-бутилюванню, тощо); сполуку, в якій гідрокси група сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука в якій гідрокси група сполуки (І) є ацетильованою, пальмітоїльованою, пропаноїльованою, півалоїльованою, сукцинільованою, фумарильованою, аланільованою або диметиламінометилкарбонільованою, тощо); сполуку, в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою етилом, естерифікованою фенілом, естерифікованою карбоксиметилом, естерифікованою диметиламінометилом, естерифікованою півалоїлоксиметилом, естерифікованою етоксикарбонілоксіетилом, естерифікованою фталідилом, естерифікованою (5-метил-2-оксо- 1,3-діоксолен-4-іл)уметилом, естерифікованою циклогексилоксикарбонілетилом або метиламідованою тощо); та подібну. Будь-яка серед наведених сполук може бути отримана зі сполуки (І) за самим по собі відомим способом.
Проліки сполуки (І) також можуть представляти собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) в фізіологічних умовах, таких як ті, які описані в ІМАКИОНІМ по КАІНАТЗОИ (Оємеіортепі ої Рнаптасецшіїса!5), Моі.7, Оевзідп ої МоіІесшіез, р. 163-198, Риріїзнедй бу НІВОКАМА
ЗНОТЕМ (1990).
В представленому описі, проліки можуть утворювати сіль, та зазначеними можуть бути сіль як така, ілюстративні як сіль сполуки, представленої наведеною вище формулою (1).
Сполука (І) може бути міченою ізотопом (наприклад, ЗН, 3С, 19, 19Р, 355, 125І) та подібним.
Використовуватись може сполука (І), мічена або заміщена ізотопом, наприклад, як трейсер, який використовується в позитронній емісійній томографії (РЕТ трейсер), та є корисною в галузі медичної діагностики та подібній.
Крім того, сполука (І) може представляти собою будь-який гідрат, негідрат, або несольват (наприклад, ангідрид), або сольват (наприклад, гідрат).
Сполука також охоплює форму дейтерієвого перетворення, в якій "Н є перетвореним на 2нН(В).
Крім того, сполука (І) може представляти собою фармацевтично прийнятний співкристал або сіль співкристала. Співкристал або сіль співкристала означає кристалічну речовину, яка складається з двох або більше конкретних твердих речовин при кімнатній температурі, де кожна має різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність та стабільність). Співкристал або сіль співкристала може бути отримана відповідно до по суті відомого способу кристалізації.
Сполука (І) або її проліки (в даному документі далі іноді просто скорочується як сполука за представленим винаходом) може використовуватись як самостійна або в формі фармацевтичної композиції (яка також називається як лікарський засіб) шляхом змішування з фармакологічно прийнятним носієм тощо, ссавцям (наприклад, людині, миші, щуру, кролику, собаці, кішці, великій рогатій худоби, коню, свині, мавпі) як засіб для профілактики або лікування різних захворювань, зазначених нижче.
Як фармакологічно прийнятний носій можуть використовуватися різні органічні або неорганічні матеріали-носії, які загальноприйнято використовуються як матеріали для препаратів. Вони вводяться як ексципієнт, змащуючий агент, зв'язуючий агент та розпушувач для твердих препаратів; або розчинник, солюбілізуючий засіб, суспендуючий агент, ізотонічний агент, буферний агент та заспокійливий агент для рідких препаратів; та подібні; та за необхідності можуть бути добавлені добавки для препаратів, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджуючий агент та подібний.
Переважні приклади ексципієнта включають лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, О-сорбіт, крохмаль, желатинізований крохмаль, декстрин, кристалічну целюлозу, низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, аравійську камедь, пуллулан, легку безводну кремнієву кислоту, синтетичний силікат алюмінію та магнію алюмометасилікат.
Переважні приклади змащуючого агента включають магнію стеарат, кальцію стеарат, тальк та колоїдний силікагель.
Переважні приклади зв'язуючого агента включають желатинізований крохмаль, сахарозу, желатин, аравійську камедь, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, кристалічну целюлозу, сахарозу, ЮО-маніт, трегалозу, декстрин, пуллулан, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу та полівінілпіролідон.
Переважні приклади розпушувача включають лактозу, сахарозу, крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, натрію карбоксиметилкрохмаль, легку безводну кремнієву кислоту та низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу.
Переважні приклади розчинника включають воду для ін'єкції, фізіологічний сольовий розчин, розчин Рінгера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, кунжутну олію, кукурудзяну олію, оливкову олію та олію насіння бавовника.
Переважні приклади солюбілізуючого засобу включають поліеєтиленгліколь, пропіленгліколь,
О-маніт, трегалозу, бензилбензоат, етанол, триамінометан, холестерол, триетаноламін, натрію карбонат, натрію цитрат, натрію саліцилат та натрію ацетат.
Переважні приклади суспендуючого агента включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, натрію лаурилсульфат, лауриламінопропіонат, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, гліцерину моностеарат та подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідин, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та подібні, полісорбати; та поліоксіетилен-гідрогенізовану рицинову олію.
Переважні приклади ізотонічного агента включають натрію хлорид, гліцерин, О-маніт, О- сорбіт та глюкозу.
Переважні приклади буферного розчину включають буферні розчини, такі як фосфатні, ацетатні, карбонатні, цитратні та подібні.
Переважні приклади заспокійливого агента включають бензиловий спирт.
Переважні приклади консерванта включають складні ефіри пара-оксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту.
Переважні приклади антиоксидантів включають сульфітні солі та солі аскорбінової кислоти.
Переважні приклади барвника включають розчинні у воді харчові анілінові барвники (наприклад, харчові барвники, такі як харчовий червоний Мо 2 та Мо 3, харчовий жовтий Мо 4 та
Мо 5, харчовий блакитний Мо 1 та Мо 2, та подібні харчові барвники), не розчинні у воді протравні лакоутворюючі барвники (наприклад, солі алюмінію зазначених вище сполук розчинних у воді харчових смолоподібних пігментів), природні барвники (наприклад, (З3-каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза) та подібний.
Переважні приклади підсолоджуючого агента включають сахаринат натрію, дикалію гліциризинат, аспартам, стевія.
Приклади дозованих форм за зазначеним вище пунктом фармацевтичної композиція включають пероральні препарати, такі як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, під'язикові таблетки, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, буккальні таблетки), капсули (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), пігулки, порошку, гранули, пастилки, сироп, рідину, емульсію, суспензію, аерозоль, плівки, (наприклад, плівки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки, адгезивні щодо слизової обьолонки ротової порожнини) та подібні; та парентеральні агенти, такі як ін'єкція (наприклад, підшкірна ін'єкція, внутрішньовенна ін'єкція, внутрішньом'язова ін'єкція, внутрішньочеревинна ін'єкція, крапельна інфузія), препарат для місцевого застосування (наприклад, препарату трансдермального абсорбційного типу, мазь, лосьйон, пластир, супозиторії (наприклад, ректальні супозиторії, вагінальні супозиторії), пелети, назальні препарати, легеневі препарати (інгалятори), очні краплі та подібне. Сполука та лікарський засіб за представленим винаходом можуть відповідно безпечно вводитись перорально або парентерально (наприклад, ректально,
Зо внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язове, підшкірно, внутрішньоорганно, інтраназально, внутрішньошкірно, інстиляційно, внутрішньомозково, інтравагинально, внутрішньочеревно, введення поблизу пухлини, та введення в уражену ділянку).
Дані препарати можуть представляти собою препарат з контрольованим вивільненням (наприклад, мікрокапсули з пролонгованим вивільненням), такий як препарат зі швидким вивільненням, препарат з уповільненим вивільненням та подібний.
Фармацевтична композиція може бути отримана відповідно до способу, який загальноприйнято використовується в галузі фармацевтичної формуляції, наприклад, спосіб, описаний в дарапезе Ріагтасоровіа, та подібний.
При цьому вміст сполуки за представленим винаходом в фармацевтичної композиція за представленим винаходом змінюється в залежності від дозованої форми, дози сполуки за представленим винаходом та подібного, та становить від приблизно 0,01 до 100 мас. 95.
У випадку одержання перорального препарату, може використовуватись покриття, коли це необхідно, з метою маскування смаку, для забезпечення кишкової розчинності або стабільності.
Приклади основи для покриття, яка використовується для нанесення покриття, включає основу для нанесення цукрового покриття, основу для нанесення водорозчинної плівки, основу для нанесення кишкорозчинного плівкового покриття та основу для нанесення плівкового покриття з уповільненим вивільненням.
Як основа для нанесення цукрового покриття використовується сахароза, та один або декілька видів, вибраних з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, аравійської камеді, пулулану, карнаубського воску та подібних можуть додатково використовуватись в комбінації.
Приклади основи для нанесення водорозчинної плівки включають целюлозні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза та подібні; синтетичні полімери, такі як полівінілацетальдіетиламіноацетат, аміноалкілметакрилатний співполімер ЕЕ Ешйдгачї ЕЕ (торгівельне найменування)|, полівінілпіролідон та подібне; та полісахариди, такі як пуллулан та подібні.
Приклади основи для нанесення кишкорозчинного плівкового покриття включають целюлозні полімери, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, ацетатфталат целюлози та бо подібні; полімери акрилової кислоти, такі як кополімер метакрилової кислоти І! (Ешагадії І.
(торгівельне найменування))|), співполімер метакрилової кислоти ГО (Ешагадії 1-300-55 (торгівельне найменування))|, співполімер метакрилової кислоти З (Ецагадії 5 (торгівельне найменування))| та подібні; та природні речовини, такі як шелак та подібні.
Приклади основи для нанесення покриття з уповільненим вивільненням включають целюлозні полімери, такі як етилцелюлоза та подібні; та полімери акрилової кислоти, такі як співполімер аміноалкілметакрилату К5 ІЕцдгаді К5 (торгівельне найменування))|, суспензія співполімеру етилакрилату-метилметакрилату (Ецдгадії МЕ (торгівельне найменування)| та подібні.
Два або більше видів зазначених вище основ для покриттів можуть бути використані в суміші у відповідному співвідношенні. Крім того, наприклад, під час нанесення покриття можуть використовуватися агенти, які захищають від світла, такі як оксид титану, оксид червоного заліза та подібні.
Оскільки сполука за представленим винаходом демонструє низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотоксичність, канцерогенність) та менші побічні ефекти, її можна використовувати як профілактичний або терапевтичний засіб, або діагностичний агент для різних хвороб у ссавців (наприклад, людини, великої рогатої худоби, коня, собаки, кішки, мавпи, миші, щура).
Сполука за представленим винаходом має відмінну агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2, та може лікувати, попереджати або послаблювати ризик різних неврологічних та психіатричних захворювань, пов'язаних з орексиновим рецептором типа 2.
Сполука за представленим винаходом є корисною як засіб для профілактики або лікування різних захворювань, таких як нарколепсія, ідіопатична гіперсомнія, гіперсомнія, синдром апное уві сні, синдром нарколепсії, що супроводжується симптомами подібними до нарколепгсії, синдром гіперсомнії, що супроводжується гіперсомнією у денний час (наприклад, синдром
Клейне-Левіна, велика депресія з гіперсомнією, хвороба дифузних тілець Леві, хвороба
Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч, синдром Прадера-Вілі, синдром Мебіуса, синдром гіповентиляції, хвороба Німана-Піка типу С, контузія головного мозку, церебральний інфаркт, пухлина головного мозку, м'язова дистрофія, розсіяний склероз, гострий розсіяний енцефаломієліт, синдром Пиєна-Баре, енцефаліт Расмусена, енцефаліт Верніке, енцефаліт з
Зо ураженням лімбічної системи, енцефалопатія Хашимото), кома, втрата свідомості, ожиріння (наприклад, злоякісний мастоцитоз, екзогенне ожиріння, ожиріння, пов'язане з гіперінсулінізмом, гіперплазмічне ожиріння, гіпофізарне відкладення жиру, гіпоплазмічне ожиріння, гіпотиреоїдне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, дитяче ожиріння, ожиріння верхньої частини тіла, аліментарне ожиріння, гіпогонадне ожиріння, системний мастоцитоз, інфільтративне ожиріння, центральний тип ожиріння), синдром резистентності до інсуліну, хвороба Альцгеймера, розлад свідомості, такий як кома, та подібні, побічні ефекти та ускладнення внаслідок анестезії, порушення сну, проблеми зі сном, безсонням, переривчастого сну, нічного міоклонусу, порушення стадії сну, що супроводжується швидкими рухами очних яблук, сидрому зміни часових поясів, синдрому десинхронізації фізіологічних циклів після трансмеридіональних перельотів, порушення сну у працівника, що працює позмінно, порушення сну, нічних жахів, депресії, великої депресії, сомнамбулізм, енурез, порушення сну, хвороба
Альгеймера, захворювання, пов'язані з циркадним ритмом, фіброміалгія, стан внаслідок погіршення якості сну, переїдання, обсесивно-компульсивний розлад харчової поведінки, захворювання, пов'язаного з ожирінням, гіпертонія, діабет, підвищена концентрація інсуліну в плазмі та резистентність до інсуліну, гіперліпідемія, гіперліпемія, рак ендометрію, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак товстої та прямої кишок, рак, остеоартрит, синдром обструктивного апное уві сні, жовчнокам'яна хвороба, каміння в жовчному міхурі, захворювання серця, анормальне серцебиття, аритмія, інфаркт міокарду, застійна серцева недостатність, серцева недостатність, коронарне захворювання серця, серцево-судинне захворювання, раптова смерть, синдром полікістозних яєчників, краніофарингіома, синдром Фреліха, дефіцит гормону росту, карликовість, синдром Тернера, гострий лімфобластний лейкоз у дітей, синдром
Х, порушення статевих гормонів, погіршена репродуктивна функція, безпліддя, погіршення чоловічої гонадної функції, статева та репродуктивна дисфункція, така як надмірне оволосіння у жінок, дефекти у плода, пов'язані з ожирінням вагітних, розлади моторики шлунково-кишкового тракту, такі як гастроезофагеальний рефлюкс, пов'язаний з ожирінням, синдром гіповентиляції внаслідок ожиріння (синдром Піквіка), захворювання органів дихальної системи, такі як задишка, запалення, таке як системне запалення серцево-судинної системи, артеріосклероз, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, біль в попереку, захворювання жовчного міхура, подагра, рак нирки, ризик появи вторинного ожиріння, такий як зниження ризику гіпертрофії лівого 60 шлуночка, мігрень, головний біль, невропатичний біль, хвороба Паркінсона, психоз,
шизофренія, почервоніння обличчя, нічна пітливість, захворювання репродуктивної/сечової системи, захворювання, пов'язані зі статевою функцією або репродуктивною здатністю, дистимічний розлад, біполярний розлад, біполярний розлад І!, біполярний розлад ЇЇ, циклотимічний розлад, гострий стресовий розлад, агорафобія, генералізований тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічна атака, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, тривожний розлад, викликаний розлукою, соціофобією, тривожний розлад, гострий неврологічний та психічний розлад, такий як серцеве коронарне шунтування та посттрансплантаційний церебральний дефіцит, інсульт, ішемічний інсульт, ішемія головного мозку, травма спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне пошкодження нерва, хорея Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, розсіяний склероз, пошкодження ока, ретинопатія, когнітивне порушення, м'язовий спазм, тремор, епілепсія, розлади, пов'язані з м'язовою еластичністю, делирієм, амнестичним розладом, вікове зниження когнітивних функцій, шизоафективний розлад, маячний розлад, наркотична залежність, дискінезія, синдром хронічної втоми, патологічна втома, синдром
Паркінсона, викликаний лікарськими засобами, синдром Жиль де ла Турета, хорея, міоклонус, тік, синдром втомлених ніг, дистонія, дискінезія, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО), розлад поведінки, нетримання сечі, абстинентний синдром, невралгія трійчастого нерва, втрата слуху, шум у вушах, пошкодження нерву, ретинопатія, макулярна дегенерація, блювання, набряк мозку, біль, біль у кістках, артралгія, зубний біль, катаплексія та травматичне пошкодження мозку (ТВІ).
Зокрема, сполука за представленим винаходом є корисною як засіб для профілактики або лікування нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное уві сні, синдрому нарколепсії, який супроводжується симптомами подібними до нарколепгсії, синдрому гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією у денний час (наприклад, хвороба Паркінсона, синдром
Пйєна-Баре та синдром Клейне-Левіна), хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісткової маси, сепсису, розладу свідомості, такого як кома та подібні, побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії, та подібних, або як анестезуючий антагоніст.
При цьому доза сполуки за представленим винаходом змінюється в залежності від суб'єкта
Зо введення, шляху введення, цільової хвороби, симптомів тощо, наприклад, коли сполука за представленим винаходом вводиться перорально або парентерально дорослому пацієнту, її доза становить, наприклад, приблизно від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла на дозу, переважно від 0,1 до 50 мг/кг маси тіла на дозу, більш переважно від 0,5 до 20 мг/кг маси тіла на дозу. Дана кількість бажано вводити від 1 до З порціями щодня.
Сполука за представленим винаходом може використовуватись в комбінації з іншими лікарськими засобами (в даному документі далі скорочується як супутній лікарський засіб).
За рахунок комбінування сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу може бути досягнутий переважний ефект, наприклад, (1) доза може бути зменшена в порівнянні з однократним введенням сполуки за представленим винаходом або супутнього лікарського засобу, (2) лікарський засіб, який будуть комбінувати зі сполукою за представленим винаходом, може бути вибраний в залежності від стану пацієнтів (легкий випадок, важкий випадок тощо), (3) період лікування може бути подовжений, за рахунок вибору супутнього лікарського засобу, який має дію та механізм, відмінні від сполуки за представленим винаходом, (4) може бути передбачений тривалий ефект лікування шляхом вибору супутнього лікарського засобу, який має дію та механізм, відмінні від сполуки за представленим винаходом, (5) може бути досягнутий синергетичний ефект шляхом комбінованого застосування сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, та подібні.
В представленому описі, сполука за представленим винаходом та супутній лікарський засіб, які використовуються в комбінації, називають "комбінованим агентом за представленим винаходом".
При використанні комбінованого агента за представленим винаходом, час введення сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу не обмежується, та сполука за представленим винаходом або її фармацевтична композиція або супутній лікарський засіб або їх фармацевтична композиція можуть бути введені суб'єкту одночасно або можуть бути введені в різний час. Дозування супутнього лікарського засобу може бути визначене відповідно до клінічно застосовуваної дози, та його можна підібрати належним чином залежно від суб'єкта введення, шляху введення, хвороби, комбінації тощо.
Режим введення комбінованого агента за представленим винаходом та супутнього 60 лікарського засобу не є особливо обмеженим, тому сполуку за представленим винаходом та супутній лікарський засіб потрібно лише об'єднувати при введенні. Приклади такого режиму введення включають наступні: (1) введення одного препарату, одержаного шляхом одночасної обробки сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасного введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього препарату, які були одержані окремо, одним і тим же шляхом введення, (3) введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, одним і тим же шляхом введення послідовно, (4) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, різними способами введення, (5) введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, різними шляхами введення з рознесенням в часі (наприклад, введення в наступному порядку: сполука за представленим винаходом та супутній лікарський засіб, або в зворотному порядку) і подібне.
Доза супутнього лікарського засобу може бути визначена належним чином на основі дози, що застосовується в клінічних ситуаціях. Співвідношення змішування сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу може бути належним чином визначене в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, цільової хвороби, симптомів, комбінації тощо.
Наприклад, вміст сполуки за представленим винаходом в комбінованому агенті за представленим винаходом змінюється залежно від форми препарату і, як правило, складає від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас. 95, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95, більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95, виходячи з всього препарату.
Вміст супутнього лікарського засобу в комбінованому агенті за представленим винаходом змінюється залежно від форми препарату і, як правило, складає від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас. 95, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95, більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95, виходячи з всього препарату.
Вміст добавок, таких як носій тощо, в комбінованому агенті за представленим винаходом змінюється залежно від форми препарату, і, як правило, складає від приблизно 1 до приблизно 99,99 мас. 95, переважно від приблизно 10 до приблизно 90 мас. 95, виходячи з препарату.
Зо Аналогічний вміст може застосовуватись навіть тоді, коли сполуку за представленим винаходом та супутній лікарський засіб окремо формулюють у препарати.
Приклади супутнього лікарського засобу включають наступні. Терапевтичний лікарський засіб для лікування нарколепсії (наприклад, метилфенідат, амфетамін, пемолін, фенелзин, протриптилін, натрію оксибутират, модафініл, кофеїн), засіб проти ожиріння (амфетамін, бензфетамін, бромкриптин, бупропіон, діетилпропіон, ексенатід, фенфлурамін, ліотиронін, ліраглутид, мазиндол, метамфетамін, октреотид, октреотид, орлістат, фендиметразин, фендиметразин, фенметразин, фентермін, Опеха (зареєстрована торгівельна марка), фенілпропаноламін, прамлінтид, пропілгекседрин, рекомбінантний лептин, сибутрамін, топірамат, зимелідин, зонісамід, лоркасерин, метформін), інгібітор ацетилхолін естерази (наприклад, донепезил, ривастигмін, галантамін, занапезил, ідебенон, такрин), засіб при деменції (наприклад, мемантин), інгібітор продукування, секреції, накопичення, агрегації та/або відкладення р амілоїдного протеїна, інгібітор Др секретази (наприклад, 6-(4-біфеніліл)уметокси-2- (2-(М,М-диметиламіно)етилігетралін, 6-(4-біфеніліл)уметокси-2-(М,М- диметиламіно)метилтетралін, 6-(4-біфеніліл)уметокси-2-(М,М-дипропіламіно)метилтетралін, 2- (М.М-диметиламіно)метил-6-(4"-метоксибіфеніл-4-іл)уметокситетралін, 6-(4-біфеніліл)уметокси-2- (2-(М,М-діетиламіно)етилі|гетралін, 2-(2-(М,М-диметиламіно)етил|-6-(4"-метилбіфеніл-4- ілуметокситетралін, 2-(2-(М,М-диметиламіно)етил|/|-6-(4"-метоксибіфеніл-4-ілуметокситетралін, 6- (2'4"-диметоксибіфеніл-4-іл)уметокси-2-(2-(М,М-диметиламіно)етилі|гетралін, 6-(4-(1,5- бензодіоксол-5-іл)/феніл|метокси-2-(2-(М,М-диметиламіно)етилігетралін, 6-(34- диметоксибіфеніл-4-ілуметокси-2-(2-(М,М-диметиламіно)етил|тетралін, їх оптично активна форма, сіль та гідрат, ОМ99-2 (УУО01/00663)), інгібітор у секретази, інгібітор агрегації р амілоїдного протеїна (наприклад, РТІ-00703, АГ/7НЕМЕЮО (МО-531), РРІ-368 (національна публікація міжнародної патентної заявки Мо 11-514333), РРІ-558 (національна публікація міжнародної патентної заявки Ме 2001-500852), зКЕ-74652 (Віоспет. у. (1999), 340(1), 283-289)),
Р амілоїдна вакцина, Др амілоїд-деградуючий фермент та подібні, підсилювач функції мозку (наприклад, анірацетам, ніцерголін), лікарський засіб для лікування хвороби Паркінсона (наприклад, агоніст допамінових рецепторів (наприклад, Г-ЮОРА, бромкріптин, перголід, таліпексол, праміпексол, каберголін, амантадин), інгібітор ферменту моноаміноксидази (МАО) (наприклад, депреніл, селегілін, ремоцемід, рилузол), антихолінергічний засіб (наприклад, 60 тригексифенідил, біпериден), СОМТ інгібітор (наприклад, ентакапон)|, лікарський засіб при аміотрофічному латеральному склерозі (наприклад, рилузол, тощо, нейротрофічний фактор), лікарський засіб при розвитку деменції, що супроводжується анормальною поведінкою, блуканням та подібне (наприклад, заспокійливий, анксіолітичний засіб), інгібітор апоптозу (наприклад, СРІ-1189, 1І0М-6556, СЕР-1347), регенеративний прискорювач нейронної диференціації (наприклад, летепринім, ксаліпроден; 5К-57746-А), 58-216763, хУ-128, УХ-853, просаптид, 5,6б-диметокси-2-(2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфеніл)-2,3-дигідро-1-бензофуран-
Б-іл|ізоіндолін, 5,6-диметокси-2-|3-(4-ізопропілфеніл)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-іліізоіндолін, 6-І3-(4-ізопропілфеніл)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-іл|-6, 7-дигідро-5Н-ГП,З|діоксоло|4,5-Цізоїндол та їх оптично активна форма, сіль або гідрат), нестероїдні протизапальні засоби (мелоксикам, теноксикам, індометацин, ібупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспірин, індометацин, тощо), стероїдний лікарський засіб (дексаметазон, гексестрол, ацетат кортизону, тощо), модифікуючий перебіг захворювання протиревматичний лікарський засіб (ОМАКО), антицитокіновий лікарський засіб (наприклад, інгібітор ТМЕ, інгібітор МАР кінази), терапевтичний засіб при нетриманні, частому сечовипусканні (наприклад, гідрохлорид флавоксату, гідрохлорид оксибутинін, гідрохлорид пропіверин), інгібітор фосфодіестерази (наприклад, силденафіл(цитрат)), агоніст допаміну (наприклад, апоморфін), антиаритмічні засоби (наприклад, мексилетин), статевий гормон або його похідне (наприклад, прогестерон, естрадіол, естрадіол бензоат), терапевтичний засіб при остеопорозі (наприклад, альфакальцидол, кальцитриол, елкатонін, кальцитонін, естриол, іприфлавон, памідронат динатрію, гідрат алендронату натрію, інкадронат динатрію), паратиреоїдний гормон (РТН), антагоністи кальцієвих рецепторів, лікарський засіб при інсомнії (наприклад, лікарський засіб на основі бензодіазепінів, лікарський засіб не на основі бензодіазепінів, агоніст мелатоніну, антагоністи орексинових рецепторів), лікарський засіб при шизофренії (наприклад, типові антипсихотичні засоби, такі як галоперидол та подібні; атипові антипсихотичні засоби, такі як клозапін, оланзапін, рисперидон, арипіпразол та подібні; лікарський засіб, що діє на метаботропний рецептор глутамату або рецептор глутамату, кон'югований з іонним каналом; інгібітор фосфодієстерази), лікарський засіб на основі бензодіазепінів (хлордіазепоксид, діазепам, клоразепат калію, лоразепам, клоназепам, алпразолам тощо), блокатор кальцієвих каналів І-типу (прегабалін тощо), трициклічний або
Зо тетрациклічний антидепресант (гідрохлорид іміпраміну, гідрохлорид амітриптиліну, гідрохлорид дезипраміну, гідрохлорид кломіпраміну тощо), селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (флувоксаміну малеат, гідрохлорид флуоксетин, гідробромід циталопраму, гідрохлорид сертралін, гідрохлорид пароксетину, есциталопраму оксалат тощо), інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну (гідрохлорид венлафаксину, гідрохлорид дулоксетину, гідрохлорид десвенлафаксину тощо), інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (ребоксетин мезилат тощо), міртазапін, гідрохлорид тразодону, гідрохлорид нефазодону, гідрохлорид бупропіону, сетиптиліну малеат, агоніст 5-НТа, (гідрохлорид буспірону, тандоспірону цитрат, гідрохлорид осемозотану тощо), 5-НТга, зворотний агоніст 5-
НТ, антагоніст 5-НТз (ціамемазин тощо), неселективний р адреноблокатор (гідрохлорид пропранолол, гідрохлорид окспренолол тощо), антагоніст гістаміну Н: (гідрохлорид гідроксизину тощо), СКЕ антагоніст, інший анксіолітичний засіб (мепробамат тощо), антагоніст тахікініну (МК- 869, саредутант тощо), лікарський засіб, який діє на метаботропний рецептор глутамату, ССК антагоніст, антагоніст (33 адреналіну (гідрохлорид амібегрону тощо), САТ-1 інгібітор (гідрохлорид тіагабіну тощо), блокатор кальцієвих каналів М-типу, інгібітор карбоангідрази І, агоніст фрагменту ММОА гліцин, антагоніст ММОА (мемантин тощо), агоніст периферійних бензодіазепінових рецепторів, блокатор вазопресину, блокатор вазопресину М1Б, блокатор вазопресину М1а, інгібітор фосфодіестерази, опіоїдний антагоніст, опіоїдний агоніст, уридин, агоніст рецептора нікотинової кислоти, тиреоїдний гормон (Т3, Т4), ТЗН, ТЕН, МАО інгібітор (фенелзин сульфат, транілципромін сульфат, моклобемід тощо), лікарський засіб при біполярному розладі (карбонат літію, натрію вальпроат, ламотригін, рилузол, фелбамат тощо), антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ (римонабант тощо), ЕААН інгібітор, блокатор натрієвих каналів, проти-АЮНО лікарський засіб (гідрохлорид метилфенідату, гідрохлорид метамфетаміну тощо), лікарський засіб при алкоголізмі, лікарський засіб при аутизмі, лікарський засіб при синдромі хронічної втоми, лікарський засіб при спазмі, лікарський засіб при синдромі фіброміалгії, лікарський засіб при головному болю, лікарський засіб при відмові від куріння, лікарський засіб при міастенії гравіс, лікарський засіб при церебральному інфаркті, лікарський засіб при маніакальному синдромі, лікарський засіб при гіперсомнії, лікарський засіб при болю, лікарський засіб при дистимії, лікарський засіб при атаксії, лікарський засіб при чоловічій та жіночій сексуальній дисфункції, лікарський засіб при мігрені, лікарський засіб при патологічній бо пристрасті до азартних ігор, лікарський засіб при синдромі стомлених ніг, лікарський засіб при наркотичній залежності, лікарський засіб при синдромі, пов'язаному з надмірним вживанням алкоголю, лікарський засіб при синдромі роздратованої товстої кишки, лікарський засіб при порушенні ліпідів, такий як гіпохолестеринемічний засіб (серії статинів (правастатин натрію, аторвастатин, симвастатин, розувастатин тощо), фібрат (клофібрат тощо), інгібітор скваленсинтетази), лікарський засіб при патологічній поведінці або препарат для пригнічення дромоманії внаслідок деменції (заспокійливі засоби, анксіолітичний засіб тощо), лікарський засіб при діабеті, терапевтичний засіб при діабетичних ускладненнях, лікарський засіб при гіпертензії, лікарський засіб при гіпотензії, сечогінний хіміотерапевтичний засіб, імунотерапевтичний засіб, антитромботичний засіб, протираковий засіб та подібні.
Два або більше видів за зазначеним вище пунктом супутнього лікарського засобу можуть використовуватися в суміші у відповідному співвідношенні.
Коли сполука за представленим винаходом застосовується до кожного з вищезазначених захворювань, її також можна застосовувати в комбінації з біологічними препаратами (наприклад, антитілом, нуклеїновою кислотою або похідним нуклеїнової кислоти, аптамером, вакцинним препаратом), або можна поєднати зі способом генотерапії і подібними та застосовувати у вигляді комбінованої терапії, або її також можуть застосовувати в комбінації з лікуванням у психіатричній сфері без вживання лікарських засобів.
Приклади лікарського засобу антитіла та вакцинного препарату включають вакциний препарат проти ангіотензину ІЇ, вакциний препарат проти СЕТР, СЕТР антитіло, антитіло проти антитіла ТМЕс; та інших цитокінів, вакциний препарат на основі амілоїду р, вакцина для діабету типу 1 (наприклад, ОІАРЕР-277 від Реріог), антитіло проти ВІЛ та вакциний препарат проти ВІЛ, а також антитіла або вакцинні препарати проти цитокінів, ферментів типу ренін-ангіотензин та їх продуктів, антитіла або вакцинні препарати проти ферментів або протеїнів, що залучені в метаболізм ліпідів крові, антитіла або вакцини, пов'язані з ферментами та протеїнами, що беруть участь у система згортання крові або фібринолізу, антитіла або вакцинні препарати проти протеїнів, залучених у метаболізмі цукру та резистентність до інсуліну, тощо. Крім того, сполука за представленим винаходом може бути використана у поєднанні з біологічними препаратами, що відносяться до факторів росту, таких як СН, ІСЕ тощо.
Приклади способу генотерапії включають спосіб лікування, який використовує ген, що
Зо відноситься до цитокіну, ферменту типу ренін-ангіотензин та його продукту, О-протеїна, рецептора, зв'язаного з С-протеїном, та його фосфорилюючого ензиму, способу лікування з використанням ДНК пастки, такої як МЕКВ пастка та подібна, спосіб лікування з використанням антисенсу, спосіб лікування з використанням гену, що відноситься до ферменту або протеїна, що залучені в метаболізм ліпідів крові (наприклад, ген, що відноситься до метаболізму, екскреції та абсорбції холестерину або тригліцериду або НОЇ -холестерину або фосфоліпіду крові), спосіб лікування з використанням гену, що відноситься до ферменту або протеїна, що залучений в терапію ангіогенезу для периферичної судинної обструкції тощо (наприклад, фактори росту, такі як НОР, МЕСЕ та ін.), спосіб лікування з використанням гену, що відноситься до протеїна, який залучений в метаболізмі глюкози та резистентність до інсуліну, антисенс проти цитокінів, таких як ТМЕ та інші, та подібні.
Приклади способу лікування в психіатричній сфері без застосування лікарських засобів включають модифіковану електросудомну терапію, глибоку стимуляцію мозку, повторювану транскраніальну магнітну стимуляцію, психотерапію, включаючи когнітивну поведінкову терапію тощо.
Сполука за представленим винаходом також може застосовуватися в комбінації з різними способами регенерації органів, такими як регенерація серця, регенерація нирок, регенерація підшлункової залози, реваскуляризація тощо, клітинною трансплантаційною терапією з використанням клітин кісткового мозку (мононуклеарна клітина, отримана з кісткового мозку, мієлогенна стовбурова клітина), або штучним органом, що використовує тканинну інженерію (наприклад, штучну кровоносну судину, кардіоміоцитний лист).
Приклади
Представлений винахід пояснюється детально далі, посилаючись на Приклади,
Експериментальні Приклади та Приклади композицій. Проте, приклади не обмежують представлений винахід, та приклади можуть бути модифікованими в межах обсягу представленого винаходу. "Кімнатна температура" в наступних прикладах загалом становить від приблизно 10 "С до приблизно 35 "С. Співвідношення для змішаного розчинника, якщо не зазначене інше, представляє собою співвідношення змішування об'єму, та 95 означає мас. 95, якщо не зазначено інше.
Елюювання в колоночній хроматографії в прикладах виконували під контролем з використанням ТШХ (тонкошарова хроматографія), якщо не зазначено інше. Для контролю з використанням ТШХ як ТШХ пластини використовували 60 Ег54, виготовлений компанією Мегск, як елюент використовували розчинник, який використовувався як елююючий розчинник в колоночній хроматографії а для виявлення використовували УФ-детектор. У колоночній хроматографії на силікагелі, позначення МН означає використання амінопропілсиланового силікагелю, а позначення Діол означає використання 3-(2,3- дигідроксипропокси)пропілсиланового силікагелю. У препаративній ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) позначення С18 означає використання октадецил-зв'язаного силікагелю. Співвідношення елююючих розчинників, якщо не зазначено інше, представляє собою співвідношення змішування за об'ємом.
ІН ЯМР вимірювали з використанням ЯМР з перетворенням Фур'є. Для аналізу "Н ЯМР використовували програмне забезпечення АСО/5ресМападег (торгівельна марка) та інше. Піки гідроксильної групи, аміно групи та подібних, які мають дуже слабкі піки протонів, іноді не описуються.
МС (масспектр) вимірювали з використанням РХ/МС. Як спосіб іонізації використовували спосіб ЕСІ (електроспрей іонізація), або спосіб АРСІ (хімічна іонізація при атомасферному тиску). Дані вказані як фактичні дані вимірювання (знайдені). Хоча зазвичай спостерігається молекулярний пік іонів, іноді спостерігається фрагментний іон. У випадку солі зазвичай спостерігається пік молекулярного іону або іонний фрагмент вільної форми.
Одиниця концентрації зразка (с) для оптичного обертання ((одо) становить г/100 мл.
Значення елементного аналізу (Анал.) описується як розраховане значення (Розрах.) та фактичне значення вимірювання (Знайдено).
В прикладі, вираз цис/транс, включений в назву сполуки в основному означає цис або транс суміш з двох видів оптичних ізомерів, коли відповідна конкретна структура містить два асиметричних центра. У виключних випадках, вираз цис/транс означає єдиний оптичний ізомер, коли зазначено як "оптично активний".
Піки порошкової рентгенівської дифракції в Прикладах означають піки, виміряні при кімнатній температурі з використанням установки ОПМіта ІМ (Кідаки Согрогайоп, Зарап),
Зо використовуючи випромінювання Си Ко, як джерело випромінювання. Умови вимірювання були наступними.
Електрична напруга/Електричний струм: 40 кВ/50 мА
Швидкість сканування: 6 градусів/хв.
Діапазон сканування 2 Тета: 2-35 градусів
Ступінь кристалічності порошкової рентгенівської дифракції в Прикладах був розрахований за методом Германа.
В наступних Прикладах використовуються наступні скорочення: тр: температура плавлення
МС: мас-спектр
М: молярна концентрація н.: нормальність
СОсіз: дейтерохлороформ
ДМСО-дв: дейтеродиметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерно-магнітний резонанс
РХ/МС: рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
ЕСІ: електроспрей іонізація, електророзпилювальна іонізація
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску, хімічна іонізація при нормальному тиску
Раг(ава)з: три(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
ТФО: трифтороцтова кислота
ДІПЕА: М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін
ДМФ: М,.М-диметилформамід
ТГФ: тетрагідрофуран
СНЗСМ: ацетонітрил
ОМЕ: 1,2-диметоксіетан
Меон: метанол
ЕОН: етанол
І Атон: 2-метил-2-бутанол
РДФ(РРПз)«: паладій-трифенілфосфін (1:4)
ІВиХрпозв: 2-ді-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл
ХРпо5 Ра а3: (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(ІЇ) метансульфонат
РРз: трифенілфосфін
АсСОН: оцтова кислота
ТВАЇ: тетрабутиламонію йодид
ТЕА: триетиламін (АлаРпоз)2гРасіг:4-(ді-трет-бутилфосфіно)-М,М-диметиланілін-дихлорпаладій(2:1)
ТЗР: 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
ОМАР: М,М-диметил-4-амінопіридин
СРМЕ: метоксициклопентан
ІВи: трет-бутил
Вос: трет-бутоксикарбоніл
Приклад 1 цис-2-(3-бензил бензил)-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксамід
А) 1-бензил-3-бромбензол
Суміш з (хлорметил)бензолу (3,78 г), (3-бромфеніл)боронової кислоти (6,00 г), РА(РРз)4 (1,73 г), натрію карбонату (3,16 г), ОМЕ (60 мл) та води (30 мл) перемішували при 100 С протягом 15 год. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (4,50 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 3,94 (2Н, с), 7,10-7,25 (5Н, м), 7,28-7,40 (АН, м).
В) (З3-бензилфеніл)(3-бромпіридин-2-іл)уметанол
До суміші з магнію (147 мг) та ТГФ (10 мл) додавали йод (каталітичну кількість) та 1-бензил-
З-бромбензол (1,49 г). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., та охолоджували до 20 "С. До суміші додавали 3-бромпіридин-2-карбальдегід (750 мг"), та суміш перемішували в атмосфері азоту при 20 "С протягом 15 год. До реакційної суміші
Зо додавали насичений водний розчин амонію хлориду, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (900 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 3,97 (2Н, с), 5,23 (1Н, д, У-6,8 Гц), 5,94 (1Н, д, 9У-5,2 Гц), 7,03-7,08 (ІН, м), 7,10-7,31 (9Н, м), 7,83-7,90 (1Н, м), 8,59 (1Н, дд, У-4,4,1,2 Гу).
С) 2-(3-бензилбензил)-3-бромпіридин
До суміші з (3-бензилфеніл)(3-бромпіридин-2-іл)уметанолу (900 мг) та ТФО (5 мл) додавали триетилсилан (10 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 40 год., та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок підлужнювали до рН7/-8 насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (1,10 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 3,95 (2Н, с),4,32 (2Н, с),7,00-7,08 (2Н, м), 7,10-7,23 (6Н, м), 7,25- 7,30 (2Н, м), 8,83 (1Н, дд, 9У-8,0, 1,6 Гц), 8,50 (1Н, дд, 9-4,8, 1,6 Гц). р) М-(2-(3-бензилбензил)піридин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з 2-(3-бензилбензил)-3-бромпіридину (1,10 г), метансульфонаміду (464 мг), ІВиХрпо5 (166 мг), Раз(аьа)з (149 мг), цезію карбонату (1,59 г) та ОМЕ (20 мл) перемішували в атмосфері азоту при 85 "С протягом 15 год. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (260 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 2,39 (ЗН, с), 3,93 (2Н, с), 4,22 (2Н, с), 6,21 (1Н, ш с), 7,00-7,35 (ТОН, м), 8,87 (1Н, д, 9-7,2 Гц), 8,44 (1Н, д, 9У-3,6 Гц).
Е) М-(цис-2-(3-бензилбензил)піперидин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(2-(3-бензилбензил)піридин-3-ілуметансульфонаміду (200 мг), 595 родію на вугіллі (350 мг), ТГФ (9 мл) та АСОН (1 мл) перемішували в атмосфері водню 35 фунт на бо кв.дюйм при 20 "С протягом 15 год. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат додавали до води. Суміш нейтралізували насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (дихлорметан/метанол) та препаративну тонкошарову хроматографію, отримуючи названу сполуку (30 мг).
М: МАНІ" 359,0.
Е) цис-2-(3-бензилбензил)-М-етил-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксамід
Суміш з М-(цис-2-(3-бензилбензил)піперидин-3-іл)уметансульфонаміду (30 мг), ТЕА (25 мг) та ізоціанатоетану (8 мг) в ТГФ (5 мл) перемішували при 20 "С протягом 15 год. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Риії С18 (300х25),
УМС 250х20, рухома фаза: вода/ацетонітрил (0,1 956 водний розчин аміаку)). Отриману фракцію концентрували при зниженому тиску, та сушили при заморожуванні, отримуючи названу сполуку (6 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,72 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,75-3,00 (8Н, м), 3,50- 3,60 (2Н, м), 3,93 (2Н, с), 4,05-4,15 (1Н, м), 4,22-4,32 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 9-7,2 Гц), 7,03-7,08 (ЗН, м), 7,15-7,35 (6Н, м).
Приклад 19 трет-бутил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
А) трет-бутил 2-(біфеніл-З-ілметил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (3,49 г) та толуолу (38 мл) додавали піролідин (1,87 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., використовуючи пристрій Діна-Старка, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок змішували з СНІСМ (38 мл), та 3-"бромметил)біфеніл (5,19 г) додавали туди ж при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Зо сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (3,42 г).
Ме: (М-АН-ІВи)1и310,2.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-(біфеніл-3-ілметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 2-(біфеніл-3-ілметил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилату (3,41 г), ТГФ (25 мл) та МеонН (25 мл) додавали амонію ацетат (7,19 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та натрію триацетоксиборогідрид (3,56 г) додавали туди ж. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційна суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при 0 "С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,67 г).
Ме: (МАНІ: 367,2.
С) трет-бутил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(біфеніл-З-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (1,66 г),
ТГФ (15 мл) та ТЕА (0,917 г) додавали метансульфонілхлорид (0,623 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., виливали в крижану воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,75 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,11 (9Н, с), 1,61-1,74 (2Н, м), 1,75-1,84 (1Н, м), 1,88-1,97 (1Н, м), 2,83-2,98 (ЗН, м), 3,00 (ЗН, с), 3,57-3,68 (1Н, м), 4,04-4,12 (1Н, м), 4,41 (ІН, д, 9-7,9 Гц), 4,73-4,83 (ІН, м), 7,17 (1Н, д, 9-72 Гу), 7,30-7,39 (ЗН, м), 7,39-7,46 (ЗН, м), 7,52-7,58 (2Н, м).
Приклад 24 метил цис-2-(З-йодбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
А) трет-бутил 2-(3З-йодбензил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (10 г) та толуолу (100 мл) додавали бо піролідин (4,28 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з СНзЗСМ (100 мл), та до суміші додавали 1-(бромметил)-3-йодбензол (17,9 г). Суміш перемішували протягом ночі при 80 "С, та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті та 1М гідрохлоридній кислоті, та розчин перемішували протягом 30 хв., та екстрагували етилацетатом Відокремлений органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (14,7 г).
МОМ АН-Восі" 316,0.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-(З-йодбензил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 2-(3З-йодбензил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилату (3,9 г), меон (40 мл) та ТГФ (40 мл) додавали амонію ацетат (7,24 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 сгод., туди ж додавали натрію триацетоксиборогідрид (3,58 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Відокремлений органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,14 г).
МеМАНІ 4171.
С) трет-бутил цис-2-(3-йодбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(З-йодбензил)піперидин-1-карбоксилату (2,00 г) та ТГФ (20 мл) додавали ТЕА (0,972 г) та метансульфонілхлорид (0,660 г) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,66 г).
Коо) Ме: (М-НІ" 493,1.
В) М-(цис-2-(З-йодбензил)піперидин-3-іл)уметансульфонамід гідрохлорид
До суміші з трет-бутил цис-2-(З-йодбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- карбоксилату (1,66 г) та ТГФ (8 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (8,39 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, та концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в етилацетаті, та тверду речовину збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, отримуючи названу сполуку (1,29 г).
Ме: (МАНІ: 395,0.
Е) метил цис-2-(3З-йодбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з М-(цис-2-(3З3-йодбензил)піперидин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (1,3 г),
ТЕА (1,22 г) та ТГФ (20 мл) додавали метилхлорформіат (0,570 г) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,30 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 1,35-1,56 (1Н, м), 1,59-1,76 (ЗН, м), 2,78-2,87 (2Н, м), 2,89-3,04 (АН, м), 3,05-3,23 (2Н, м), 3,33-3,52 (2Н, м), 3,67-3,87 (1Н, м), 4,37-4,65 (1Н, м), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,12-7,21 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,48-7,56 (2Н, м).
Приклад 27 метил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(3-(піролідин-1-іл)бензил)піперидин-1-карбоксилат
Суміш з метил цис-2-(3З-йодбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату (40 мг), піролідину (12,6 мг), Раг(ара)з (8,10 мг), дициклогексил(2",6'-діззопропоксибіфеніл-2- іл)уфосфіну (12,4 мг), цезію карбонату (86 мг) та 1-Атон (1 мл) піддавали дії мікрохвильового випромінення при 100"С протягом 1 год. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (19,0 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 1,32-1,57 (1Н, м), 1,61-1,76 (ЗН, м), 1,86-1,99 (АН, м), 2,68-2,84 (2Н, м), 2,90-3,03 (4Н, м), 3,08-3,23 (5Н, м), 3,34-3,52 (2Н, м), 3,61-3,89 (1Н, м), 4,39-4,71 (1Н, м), 60 б,23-6,47 (ЗН, м), 6,92-7,06 (1Н, м), 7,28-7,40 (1Н, м).
Приклад 64 ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(6б-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин- 1- карбоксилат
А) (6-фенілпіридин-2-іл)уметанол
Суміш з (6-бромпіридин-2-іл)уметанолу (5,10 г), фенілборонової кислоти (4,96 г), РД(РРз)4 (1,25 г), 2М водного розчину натрію карбонату (33,9 мл) та ОМЕ (55 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 15 год. в атмосфері аргону. Реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом-ТГФ. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (3,76 г).
МОМ АНІ: 186,1.
В) 2-(бромметил)-6-фенілпіридин
До суміші з (б-фенілпіридин-2-ілуметанолу (3,74 г), РРІз (6,36 г) та бензотрифториду (150 мл) додавали тетрабромметан (8,04 г) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год., та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (4,03 г).
Ме: (МАНІ: 248,0.
С) трет-бутил 3-оксо-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (2,69 г) та толуолу (29 мл) додавали піролідин (1,44 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., використовуючи пристрій Діна-Старка, та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з СНІСМ (29 мл), та 2-(бромметил)-6-фенілпіридин (4,02 г) додавали до суміші при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар
Зо відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,56 г).
Ме: (МАНІ: 367,2. р) трет-бутил цис-3-аміно-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1 -карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксо-2-((б-фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-1-карбоксилату (2,55 г), МеонН (19 мл) та ТГФ (19 мл) додавали амонію ацетат (5,36 г) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та туди ж додавали натрію триацетоксиборогідрид (2,65 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (977 мг).
Ме: (МАНІ: 368,2.
Е) трет-бутил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-((6-фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (973 мг), ТЕА (536 мг) та ТГФ (9 мл) додавали метансульфонілхлорид (364 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали в крижану воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,05 г).
Ме: (МАНІ: 446,2.
Е) М-(цис-2-((6-фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-3-ілуметансульфонамід
До суміші З трет-бутил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((б-фенілпіридин-2- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (991 мг) та толуолу (11 мл) додавали ТФО (11 мл) при бо кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГФф.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією, та промивали діззопропіловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (671 мг).
МО МАНІ: 346,1. б) ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з М-(цис-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-3-ілуметансульфонаміду (150 мг) та ТГФ (2,17 мл) додавали ТЕА (132 мг) та ізопропілхлорформіат (0,326 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (157 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,12 (6Н, д, У-6,4 Гу), 1,75 (4Н, ш с), 2,05-2,19 (1Н, м), 2,67-2,90 (ЗН, м), 2,88-3,06 (2Н, м), 3,35 (1ТН, дд, 9У-13,9, 5,7 Гц), 3,53-3,68 (1Н, м), 3,96-4,14 (1Н, м), 4,84 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,38-7,52 (ЗН, м), 7,55-7,59 (1Н, м), 7,66-7,74 (1Н, м), 7,90- 7,98 (2Н, м).
Приклад 75 етил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
А) трет-бутил 2-(біфеніл-З-ілметил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіролідин-1-карбоксилату (3,5 г) та толуолу (30 мл) додавали піролідин (1,61 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 100 "С протягом З год., та концентрували. СНзІСМ (30 мл) та 3-(бромметил)біфеніл (4,67 г) додавали туди ж при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при 80"сС, та концентрували. Отриманий залишок розбавляли водою, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому
Зо тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,92 г).
МС: |ІМАН-Восї" 252,2.
В) трет-бутил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-((1-фенілетил)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил 2-(біфеніл-3-ілметил)-З-оксопіролідин-1-карбоксилату (2,38 г), 1- фенілетанаміну (0,903 г), ігттербію(Зж) три(трифторметансульфонату) (0,420 г) та толуолу (20 мл) перемішували при 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом- водою, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску. До суміші з отриманого залишку (3,08 г), СНЗСМ (30 мл) та АСОН (5 мл) додавали натрію триацетоксиборогідрид (4,30 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та нейтралізували 4М водним розчином натрію гідроксиду.
Отриману суміш розподіляли між етилацетатом-водним розчином натрію гідрокарбонату, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,29 г).
Ме: (МАНІ: 457,3.
С) трет-бутил цис-3-аміно-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(1-фенілетил)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (2,29 г), 20 95 паладію гідроксид на вугіллі (3,52 г), 1М гідрохлоридної кислоти (10,0 мл) та Меон (50 мл) перемішували протягом ночі в нормальній атмосфері водню при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (865 мг).
МС, знайдено: 297,2. р) трет-бутил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-1-карбоксилату (865 мг"),
ТЕА (497 мг) та ТГФ (50 мл) додавали метансульфонілхлорид (337 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., виливали в крижану воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним 60 сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (750
МГ).
Ме: (М-НІ 429,2.
Е) М-(цис-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід гідрохлорид
Суміш з трет-бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (750 мг) та 4М розчину гідрогенхлориду/етилацетату (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (500 мг).
МОМ АНІ: 391,1.
Е) етил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (40 мг), ТЕА (33,1 мг) та ТГФ (З мл) додавали етилхлорформіат (23,7 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., реакційний розчин виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Отриману тверду речовину кристалізували із суміші етил ацетат-гептан, отримуючи названу сполуку (32,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,64-1,23 (ЗН, м), 1,72-2,25 (2Н, м), 2,60-3,48 (8Н, м), 3,54-4,25 (ЗН, м), 7,11-7,69 (1ОН, м).
Приклад 76 оптично активний ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6б-фенілпіридин-2- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
Рацемат (120 мг) з ізопропіл-цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2- ілуметил)піперидин-1-карбоксилату розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАЇ РАК АО-
Н(ООСОбЗ5), 4,6 мм в.д. х 250 мм, виробництва Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, рухома фаза: гексан/2- пропанол - 700/300), отримуючи названу сполуку (49,4 мг), яка має більш короткий час утримання. Названу сполуку чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (який містить 0,1 95 ТФО)), та до отриманої фракції додавали насичений водний розчин натрію
Зо гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (43,0
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 0,47 (2Н, ш с), 0,64-1,12 (4Н, м), 1,48 (1Н, ш с), 1,74 (ЗН, ш с), 2,93-3,24 (6Н, м), 3,43 (1Н, д, У-6,1 Гц), 3,86 (1Н, ш с), 4,91 (ІН, ш с), 4,76 (1Н, ш с), 7,11-7,22 (ІН, м), 7,34-7,54 (АН, м), 7,73 (2Н, ш с), 8,00-8,11 (2Н, м).
Приклад 81
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з трет-бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (0,950 г), ТФО (3,08 г) та дихлорметану (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при 15"С протягом 2 год. Реакційний розчин нейтралізували (рН-7) насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату. Водний шар екстрагували дихлорметаном, та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (ЕоН/етилацетат), отримуючи названу сполуку (0,378 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 1,85-1,96 (1Н, м), 2,22-2,34 (1Н, м), 2,74-2,86 (2Н, м), 2,94 (ЗН, с), 3,00-3,15 (2Н, м), 3,25-3,33 (1Н, м), 3,90-3,96 (1Н, м), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,30-7,48 (6Н, м), 7,54- 7,63 (2Н, м).
Приклад 88 трет-бутил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин- 1- карбоксилат
А) 4-(хлорметил)-2-феніл-1,3-тіазол
Суміш з бензолкарботіоаміду (6,86 г), 1,3-дихлорацетону (6,35 г) та толуолу (50 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год. Реакційну суміш охолоджували, та воду додавали туди ж. Суміш екстрагували етилацетатом, та екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (9,77 г).
МО МАНІ 2101.
В) трет-бутил 3-оксо-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (0,950 г) та толуолу (10 мл) додавали піролідин (0,509 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та концентрували. Залишок змішували з СНзЗСМ (10 мл), та 4- (хлорметил)-2-феніл-1,3-тіазол (1 г) та ТВА! (0,352 г) додавали до суміші при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при 80 "С, та реакційну суміш концентрували.
Отриманий залишок розподіляли між етилацетатом-водою, та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (0,580 г).
МОМ АНІ: 373,1.
С) трет-бутил цис-3-аміно-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксо-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (580 мг), амонію ацетату (1200 мг), МеоН (5 мл) та ТГФ (5 мл) додавали натрію триацетоксиборогідрид (495 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, та концентрували. Отриманий залишок змішували з насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (213 мг).
Ме: (МАНІ: 374,2.
Ор) трет-бутил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з 0 трет-бутил цис-3-аміно-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піперидин- 1- карбоксилату (212 мг), ТЕА (86 мг) та ТГФ (5 мл) додавали ангідрид метансульфонової кислоти (119 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., та реакційну суміш концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (212 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,33 (9Н, с), 1,58-1,83 (ЗН, м), 2,00-2,11 (1Н, м), 2,75-3,07 (5Н, м), 3,27 (ІН, дд, У-14,4, 6,1 Гц), 3,54-3,69 (1Н, м), 4,01 (1ТН, д, 9У-11,4 Гу), 4,75 (1Н, кв, У-5,8 Гц), 6,14
Зо (ІН, ш с), 7,01 (1Н, с), 7,39-7,49 (ЗН, м), 7,86-8,01 (2Н, м).
Приклад 89 ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин- 1- карбоксилат
А) М-(цис-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин-3-іл)уметансульфонамід дигідрохлорид
До суміші З трет-бутил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (207 мг) та етилацетату (5 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (2 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, та реакційну суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (200 мг).
МО МАНІ: 352,1.
В) ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з М-(цис-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піперидин-3-ілуметансульфонаміду дигідрохлориду (60 мг), ТЕА (71,5 мг) та ТГФ (2 мл) додавали 2М розчин ізопропілхлорформіату/толуолу (0,106 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та реакційну суміш безпосередньо чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (43,0 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,04-1,21 (6Н, м), 1,59-1,83 (ЗН, м), 2,03-2,15 (1Н, м), 2,81-3,05 (5Н, м), 3,30 (ІН, дд, уУ-14,8, 6,4 Гу), 3,53-3,71 (1Н, м), 3,98-4,09 (1Н, м), 4,69-4,91 (2Н, м), 6,38 (ІН, ш с), 7,02 (1Н, с), 7,38-7,53 (ЗН, м), 7,90-8,02 (2Н, м).
Приклад 93
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(біфеніл-3-ілметил)піперидин-3-ілуметансульфонаміду (100 мг), ТЕА (58,8 мг) та дихлорметану (1 мл) додавали циклопропанкарбонілхлорид (45,5 мг) в атмосфері азоту при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі, рухома фаза: вода/СНзСМ (яка містить 0,05 95 МНз-НгО)), отримуючи названу сполуку (56,0 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 0,53-0,40 (4Н, м), 1,26-1,76 (5Н, м), 2,90-3,05 (6Н, м), 3,23-3,52 (ІН, м), 4,28-4,66 (1Н, м), 4,88-5,18 (1Н, м), 7,16 (1ТН, д, 9У-7,6 Гц), 7,27-7,47 (7Н, м), 7,57-7,62 (2Н,
М).
Приклад 100 ізопропіл цис-2-((6-(2,5-дифторфеніл)піридин-2-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
А) ізопропіл 3-оксопіперидин-1-карбоксилат
До суміші з 1-бензил піперидин-3-ону гідрохлориду (15,0 г), ТЕА (7,40 г) та СНІСМ (100 мл) додавали по краплям 2М розчин ізопропілхлорформіату/толуолу (59,8 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та промивали СНзСМ. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (11,0 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,25 (6Н, д, 9У-6,4 Гу), 1,95-2,04 (2Н, м), 2,48 (2Н, т, 9У-6,6 Гу), 3,60-3,66 (2Н, м), 4,04 (2Н, с), 4,94 (1Н, 5рі, 9У-6,2 Гц).
В) 2-бром-6-(бромметил)піридин
До суміші з (б-бромпіридин-2-іл)метанолу (5,22 г), РРІз (8,74 г) та бензотрифториду (210 мл) додавали тетрабромметан (11,1 г) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та промивали етилацетатом/діетиловим ефіром.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (7,33 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 4,50 (2Н, с), 7,39-7,45 (2Н, м), 7,52-7,60 (1Н, м).
С) ізопропіл 2-((6-бромпіридин-2-ілуметил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилат
До суміші з ізопропіл З-оксопіперидин-1-карбоксилату (4,50 г) та толуолу (52 мл) додавали
Зо піролідин (2,59 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та концентрували. Толуол та СНІСМ додавали туди ж, та суміш концентрували.
Залишок змішували з СНзІСМ (52 мл), та туди ж додавали 2-бром-6-(бромметил)піридин (7,32 г) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 15 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,72 г).
Ме: (МАНІ: 355,0.
Б) ізопропіл цис-3-аміно-2-((6-бромпіридин-2-іл)метил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з ізопропіл 2-(6-бромпіридин-2-ілуметил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилату (2,71 г),
Меон (23 мл) та ТГФ (23 мл) додавали амонію ацетат (5,88 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та туди ж додавали натрію триацетоксиборогідрид (3,23 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год.
Суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (373 мг).
Ме: (МАНІ: 356,0.
Е) ізопропіл цис-2-((6-бромпіридин-2-ілуметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- карбоксилат
До суміші з ізопропіл цис-3-аміно-2-((6-бромпіридин-2-ілуметил)піперидин-1-карбоксилат (369 мг), ТЕА (210 мг) та ТГФ (3,5 мл) додавали метансульфонілхлорид (142 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), бо отримуючи названу сполуку (340 мг).
Ме: (МАНІ: 434,0.
Е) ізопропіл цис-2-((6-(2,5-дифторфеніл)піридин-2-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
Суміш з ізопропіл цис-2-((6-бромпіридин-2-іл)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- карбоксилату (73 мг), (2,5-дифторфеніл)боронової кислоти (39,8 мг), 2М водний розчин натрію карбонату (0,210 мл) та ОМЕ (1,1 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 9 год. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (58,6 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 0,92-1,12 (6Н, м), 1,60-1,83 (ЗН, м), 2,02-2,07 (1Н, м), 2,91 (ЗН, с), 2,94-3,06 (2Н, м), 3,30 (1Н, дд, 9У-14,0, 5,7 Гц), 3,57-3,68 (1Н, м), 3,99-4,13 (1Н, м), 4,73 (1Н, зрі, 3-62 Гц), 4,84-4,92 (1Н, м), 5,64 (1Н, ш с), 7,01-7,16 (2Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,62-7,74 (ЗН, м).
Приклад 101 етил (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Рацемат (146 мг) етил-цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАЇ СЕ! ОСХІКООТ), 50 мм в.д."7500 мм, виробництва Юаїсе! Спетіса! Іпдивігіех, рухома фаза: гексан/2-пропанол - 450/550), отримуючи названу сполуку (47 мг), яка має більш короткий час утримання.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,62-1,16 (ЗН, м), 1,71-2,23 (2Н, м), 2,67-3,50 (8Н, м), 3,55-4,26 (ЗН, м), 7,10-7,68 (1ОН, м).
Приклад 116 ізопропіл цис-2-((2',3'--дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- карбоксилат
Суміш з ізопропіл цис-2-(З-йодбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату (96 мг), (2,3-дифторфеніл)боронової кислоти (95 мг), ХРпоз Ра о3 (8,46 мг), 1М водного розчин трикалію фосфату (0,6 мл) та ТГФ (1 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою та насиченим сольовим
Зо розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (71,0 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 0,82 (ЗН, ш с), 1,03 (ЗН, д, У-6,4 Гу), 1,59-1,99 (4Н, м), 2,98 (6Н, с), 3,56-3,73 (1Н, м), 4,01-4,13 (1Н, м), 4,38 (1Н, д, 9У-7,6 Гу), 4,54-4,69 (1Н, м), 4,74-4,89 (1Н, м), 7,07-7,25 (4Н, м), 7,30-7,42 (ЗН, м)
Приклад 117 ізопропіл цис-2-(З-йодбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з М-(цис-2-(З-йодбензил)піперидин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (1,29 г),
ТЕА (0,909 г) та ТГФ (15 мл) додавали 2М розчин ізопропілхлорформіату/голуолу (1,80 мл) при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі, та суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,16 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,83-1,00 (ЗН, м), 1,10 (ЗН, д, 9-61 Гу), 1,58-1,98 (4Н, м), 2,70- 2,92 (ЗН, м), 3,00 (ЗН, с), 3,51-3,68 (1Н, м), 4,03-4,14 (1Н, м), 4,22-4,38 (1Н, м), 4,58-4,82 (2Н, м), 6,92-7,07 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 97,6 Гу), 7,48-7,58 (2Н, м)
Приклад 122 ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((3-феніл-1Н-піразол-1-іл)метил)піперидин-1- карбоксилат
А) З-нітро-2-((3-феніл-1Н-піразол-1-ілуметил)піридин
Суміш з 2-(бромметил)-3-нітропіридину (100 мг), 3-феніл-1Н-піразолу (69,8 мг) та ДМФ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 17 год. Суміш розподіляли між етилацетатом-водою, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (87 мг).
МО МАНІ 281,0.
В) 2-(3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)метил)піридин-3-амін
Суміш з З-нітро-2-((3-феніл-1Н-піразол-1 -іл)уметил)піридину (793 мг), 10 95 паладію на вугіллі (301 мг) та ЕЮН (35 мл) перемішували в нормальній атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (509 мг).
МО МАНІ 251,0.
С) М-(2-(3-феніл-1Н-піразол-1-іл)уметил)піридин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з 2-((3-феніл-1Н-піразол-1-іл)уметил)піридин-З-аміну (550 мг), ТЕА (667 муГг), метансульфонілхлориду (629 мг) та ТГФ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали Меон (5 мл) та 2М водний розчином натрію гідроксиду (2,20 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом З год. Реакційний розчин розподіляли між етилацетатом-водою, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (650 мг).
Ме: (МАНІ: 329,0. р) М-(цис-2-((3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)метил)піперидин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(2-(3-феніл-1Н-піразол-1-іл)уметил)піридин-3-іл)уметансульфонаміду (648 мг), 5 95 платини на вугіллі (150 мг), 35 9о гідрохлоридної кислоти (411 мг), МеОнН (23 мл) та води (7 мл) перемішували в атмосфері водню при З МПа при 50 "С протягом 2 год. До суміші додавали 5 95 платину на вугіллі (75 мг), та суміш перемішували в атмосфері водню при З МПа при 507 протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розподіляли між ТГФ-водним розчином натрію гідрокарбонату, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та кристалізували з етилацетату, отримуючи названу сполуку (110 мг).
МОМ АНІ: 335,1.
Е) ізопропіл. цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((3-феніл-1Н-піразол-1-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилат
Суміш з М-(цис-2-((3-феніл-1Н-піразол-1-ілуметил)піперидин-3-ілуметансульфонаміду (110 мг), ТЕА (66,6 мг), 2М розчину ізопропілхлорформіату/толуолу (0,247 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш розподіляли між етилацетатом- водним розчином натрію гідрокарбонату, та органічний шар промивали насиченим сольовим
Зо розчином, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (93 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,62 (6Н, д, 9-5,3 Гц, незначні), 0,81-1,12 (6Н, м, тайог), 1,41- 1,83 (4Н, м), 3,03 (ЗН, с), 3,06-3,21 (1Н, м), 3,41-3,54 (1Н, м), 3,74-3,96 (1Н, м), 4,26-4,59 (ЗН, м), 4,60-4,80 (1Н, м), 6,62 (1Н, д, 9У-1,5 Гц), 7,21-7,30 (1Н, м), 7,32-7,41 (2Н, м), 7,47 (ІН, ш с), 7,60 (ІН, д, У-2,3 Гу), 7,76 (2Н, д, 97,6 Гу).
Приклад 178 ізопропіл цис-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-1- карбоксилат
А) трет-бутил цис-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(6-фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин- 1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-((6-фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (1,05 г), натрію гідрокарбонату (0,360 г), ТГФ (7 мл) та води (7 мл) додавали 1- ((бензилокси)карбоніл)окси)піролідин-2,5-діон (0,748 г) при кімнатній температурі. Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,37 г).
Ме: (МАНІ: 502.2.
В) бензил (цис-2-((6-фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-3-іл)укарбамат
До суміші з 0 трет-бутил цис-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (1,37 г) та толуолу (15 мл) додавали ТФО (15 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та додавали до насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (966 мг). (510) МО МАНІ: 4021.
С) ізопропіл цис-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з бензил (цис-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-3-ілукарбамату (960 мг"),
ТЕА (726 міг) та ТГФ (20 мл) додавали 2М розчин ізопропілхлорформіату/гтолуолу (2,39 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,11 г).
Ме: (МАНІ: 488,2. р) ізопропіл цис-3-аміно-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
Суміш З ізопропіл цис-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (1,09 г), 10 95 паладію гідроксид на вугіллі (0,36 г) та МЕОН (22 мл) перемішували в нормальній атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (703 мг).
Ме: (МАНІ: 354,1.
Е) ізопропіл. цис-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин- 1-карбоксилат
До суміші з ізопропіл цис-3-аміно-2-((6-фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (28 мг), ТЕА (0,00971 мг) та ТГФ (1,0 мл) додавали циклопропансульфонілхлорид (13,5 мГг).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар фільтрували використовуючи фільтрувальну трубку розділення верхньої фази, та фільтрат концентрували з використанням продування повітрям при 60 "С. Залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ (УМсСтгтгіанС18, рухома фаза: вода/МесмМм (10 мМ амонію бікарбонат). Отриману фракцію концентрували з використанням продування повітрям при 60 "С, отримуючи названу сполуку (12,7 мг).
Коо) Ме: (МАНІ: 458,1.
Приклад 206
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду (52,0 мг), ТЕА (47,8 мг) та ТГФ (1,2 мл) додавали циклопропанкарбонілхлорид (32,9 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 50 хв., та виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат) отримуючи тверду речовину. Тверду речовину збирали фільтрацією, та промивали сумішшю ізопропіловий ефір/гексан, отримуючи названу сполуку (38,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,07-0,62 (2Н, м), 0,72-1,08 (ЗН, м), 1,71-1,91 (1Н, м), 2,23-2,36 (ІН, м), 2,49-2,74 (2Н, м), 2,92-3,06 (2Н, м), 3,22 (1Н, тд, 9У-13,1, 3,0 Гц), 3,47-3,76 (2Н, м), 3,96- 4,10 (1Н, м), 4,52480 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, 9У-7,6 Гц), 7,30-7,49 (6Н, м), 7,52-7,58 (2Н, м).
Приклад 209
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду (51,2 мг), ТЕА (47,0 мг) та ТГФ (2 мл) додавали 2-метилпропаноїлхлорид (24,8 мг) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., та до суміші додавали воду при 0 "С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат).
Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (29,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,50-1,19 (6Н, м), 1,71-2,51 (4Н, м), 2,54-2,74 (1Н, м), 2,87-3,09 (2Н, м), 3,11-3,27 (1Н, м), 3,38-3,84 (2Н, м), 3,91409 (1Н, м), 4,23-4,55 (1Н, м), 4,57-4,74 (1Н, м), 7,09-7,62 (9Н, м).
Приклад 210 оптично активний ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- бо ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
Рацемат (82 мг) з ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату розділяли, використовуючи 5ЕС (колонка: СНІБАГ СЕ! ОЮН (ТВОО1), 4,6 мм в.д.хі50 мм, виробництва ОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіеєх, рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол - 770/230), отримуючи названу сполуку (381 мг) яка має більш довгий час утримання.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,96-1,24 (6Н, м), 1,60-1,87 (ЗН, м), 2,08 (1Н, д, 9У-9,5 Гц), 2,78- 3,07 (5Н, м), 3,30 (1Н, дд, У-14,6, 6,2 Гц), 3,52-3,76 (1Н, м), 4,05 (1Н, д, 9У-14,8 Гу), 4,67-4,90 (2Н, м), 6,31 (1Н, ш с), 7,02 (1Н, с), 7,38-7,52 (ЗН, м), 7,89-8,04 (2Н, м).
Приклад 213 ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(піридин-3-ілметил)піперидин-1-карбоксилат
А) трет-бутил 2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (2,00 г) та толуолу (20 мл) додавали піролідин (0,857 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 15 хв., та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНзСМ (20 мл), та туди ж додавали 2-хлор-5-(хлорметил)піридин (1,63 г) та ТВАЇ (0,742 г). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., та реакційну суміш розбавляли водою. Суміш екстрагували етилацетатом, та екстракт концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,61 г).
Ме: (МАНІ: 325,3.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил)-3-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,61 г), ТГФ (15 мл) та МеонН (15 мл) додавали амонію ацетат (3,82 г) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та туди ж додавали натрію триацетоксиборогідрид (2,10 г). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН,
Зо метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (567 мг).
Ме: (МАНІ: 326,2.
С) трет-бутил цис-2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (567 мг), ТЕА (264 мг) та ТГФ (8 мл) додавали ангідрид метансульфонової кислоти (364 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та реакційний розчин концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (650 мг).
Ме: (МАНІ: 404 2. р) М-(цис-2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил)піперидин-3-ілуметансульфонамідудигідрохлорид
Суміш з трет-бутил цис-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1-карбоксилату (645 мг) та розчину гідрогенхлорид/метанол (776 мг) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (557 мг).
МОМ АНІ: 304,1.
Е) ізопропіл цис-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- карбоксилат
До суміші З М-(цис-2-(6б-хлорпіридин-3-іл)уметил)піперидин-3-ілуметансульфонаміду дигідрохлориду (200 мг), ТЕА (215 мг) та ТГФ (5 мл) додавали 2М розчин ізопропілхлорформіату/толуолу (0,319 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (222 мг").
Ме: (МАНІ: 390,2.
Е) ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(піридин-3-ілметил)піперидин-1-карбоксилат
Суміш з ізопропіл цис-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- карбоксилату (91,0 мг), 5,596 паладію на вугіллі (30 мг) та ЕН (5 мл) перемішували в бо нормальній атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 днів. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Аналогічну реакцію здійснювали, використовуючи ізопропіл цис-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат (117 мг) та 5,5 95 паладій на вугіллі (40 міг) та
ЕЮН (5 мл). Об'єднані залишки чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (144 мг").
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,49-1,13 (6Н, м), 1,49 (1Н, ш с), 1,60-1,82 (ЗН, м), 2,81-2,91 (2Н, м), 2,92-3,07 (4Н, м), 3,35-3,50 (1Н, м), 3,85 (1Н, д, У-14,4 Гу), 4,26-4,67 (2Н, м), 7,27 (ІН, ш с), 7,39 (ІН, ш с), 7,54 (1Н, дт, У-7,8, 2,0 Гу), 8,36 (2Н, д, У-2,3 Гц).
Приклад 214 ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(1-фенілпіперидин-3-іл)метил)піперидин- 1- карбоксилат
А) ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(піперидин-3-ілметил)піперидин-1-карбоксилат
Суміш з ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(піридин-3-ілметил)піперидин- 1- карбоксилату (142 мг), 5 95 родію на вугіллі(50 95 вологий, 30 мг), МеОнН (25 мл) та АСОН (5 мл) перемішували в атмосфері водню при З МПа при 50 "С протягом З год. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (140 мг).
Ме: (МАНІ: 362.2.
В) ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((1-фенілпіперидин-3-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилат
До суміші з ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(піперидин-3З-ілметил)піперидин-1- карбоксилату (28,6 мг), бромбензолу (24,8 мг), цезію карбонату (103 мг) та 1-АтоОнН (1 мл) додавали Раз(ава)з (7,24 мг) та дициклогексил(2",б'-дізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфіну (7,38 мг) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 4 год. До суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи
Зо названу сполуку (23,6 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 0,92-2,04 (18Н, м), 2,22-2,45 (1Н, м), 2,55-2,87 (2Н, м), 2,92 (ЗН, с), 3,20-3,64 (2Н, м), 3,79 (1Н, ш с), 4,43 (ІН, ш с), 4,76 (1Н, квін., У-6,2 Гу), 6,72 (1Н, т, У-7,2
Гц), 6,90 (2Н, дд, 9-8,5, 3,2 Гц), 7,09-7,27 (ЗН, м).
Приклад 227
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2,2-диметилпропаноїл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (40 мг), півалової кислоти (13,4 мг), НАТО (49,7 мг) та ДМФ (0,5 мл) додавали ТЕА (33,1 мг) при 0 "с. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбо. ату, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали воаою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (39 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,26 (9Н, с), 1,89-2,05 (1Н, м), 2,20-2,34 (1Н, м), 2,45 (ЗН, с), 2,78- 2,93 (1Н, м), 3,19-3,29 (1Н, м), 3,62-3,77 (2Н, м), 3,89-4,04 (1Н, м), 4,45 (1Н, Д, У-8,3 Гц), 4,70- 4,80 (1Н, м), 7,30-7,49 (6Н, м), 7,52-7,62 (ЗН, м).
Приклад 254
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) 2-бром-4-(бромметил)-1,3-тіазол
До суміші з (2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметанолу (5,0 г) та ТГФ (50 мл) додавали фосфору трибромід (6,97 г) при 0 "С. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Суміш виливали в крижану воду при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та водою, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (3,90 г).
Ме: (МАНІ: 255,7.
В) трет-бутил 2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3З-оксопіролідин-1-карбоксилату (20,2 г) та толуолу (200 мл) додавали піролідин (8,53 г) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі, та реакційний розчин концентрували. Залишок змішували з
СНЗСМ (200 мл), та суміш з 2-бром-4-(бромметил)-1,3-тіазол (14,0 г), ТВАЇ (4,03 г) та СНІСМ (200 мл) додавали туди ж при 80 "С. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом З год., та концентрували при зниженому тиску. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (13,5 г).
Ме: (М-НІ 358,8.
С) трет-бутил цис-3-аміно-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)метил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилату (13,6 г), амонію форміату (25,0 г) та МеОнН (40 мл) додавали хлор(|М-(4-(диметиламіно)феніл|-2- піридинкарбоксамідато|(пентаметилциклопентадієніл)ірідій() (0,454 г) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Реакційний розчин концентрували. Отриманий залишок розбавляли етилацетатом, та суміш промивали сумішшю з насиченого сольового розчину та насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (6,18 г).
Ме: (МАНІ: 362,1.
ОБ) трет-бутил цис-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
Суміш з трет-бутил цис-3-аміно-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат (145 мг), ТЕА (81 мг) та ТГФ (2 мл) перемішували при 0"С, та туди ж додавали ангідрид метансульфонової кислоти (91 мг) при 0 "С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (53 мг).
Ме: (МАНІ: 440,0.
Зо Е) М-(цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід трет-бутил цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат (650 мг) та 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (7,38 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв., реакційний розчин концентрували. Отриманий залишок змішували з ТГФф (7,5 мл), та ТЕА (747 мг), та туди ж додавали циклобутанкарбонілхлорид (262 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., до реакційного розчину додавали насичений сольовий розчин, та суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (422 мг).
МОМ АНІ 4221.
Е) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з /М-(цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (60,0 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (29,8 мг), калію карбонату (40,2 мг), води (0,40 мл) та ОМЕ (1,2 мл) додавали (А-іаРпоз)2Расіг (5,7 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (35,2 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,33-1,52 (1Н, м), 1,81-2,58 (7Н, м), 2,94-3,45 (7Н, м), 3,61 (1Н, дд, у-14,8, 6,1 Гц), 4,00-4,21 (1Н, м), 4,30-4,59 (1Н, м), 6,94-7,04 (1Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,39-7,51 (ІН, м), 7,59-7,68 (1Н, м), 7,69-7,79 (1Н, м), 8,12 (1Н, д, 9-91 Гу).
Приклад 255
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(2-фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з /М-(цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (60,0 мг), (2-фторфеніл)боронової кислоти (30,0 мг), калію карбонату (40,1 мг), води (0,40 мл) та ОМЕ (1,2 мл) додавали (А-іаРпоз)2Расіг (6,0 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш бо чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (38,2 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,23-1,43 (1Н, м), 1,82-2,59 (7Н, м), 2,94-3,46 (7Н, м), 3,66 (1Н, дд, 9-14,8, 5,7 Гц), 4,01-4,19 (1Н, м), 4,30-4,62 (1Н, м), 7,02-7,12 (1Н, м), 7,16-7,25 (1Н, м), 7,28-7,36 (ІН, м), 7,38-7,49 (1Н, м), 8,14-8,29 (2Н, м).
Приклад 256
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(2,3-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з /М-(цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (60,0 мг), (2,3-дифторфеніл)боронової кислоти (35,0 мг), калію карбонату (40,1 мг), води (0,40 мл) та ОМЕ (1,2 мл) додавали (А-їіаРпоз)2Расіг (6,0 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (38,4 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,20-1,44 (1Н, м), 1,81-2,03 (2Н, м), 2,06-2,61 (5Н, м), 2,94-3,44 (7Н, м), 3,67 (1Н, ДД, 9У-14,6, 5,9 Гц), 4,00-4,19 (1Н, м), 4,30-4,60 (1Н, м), 7,05-7,51 (ЗН, м), 7,89- 8,12 (2Н, м).
Приклад 258
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з /М-(цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (51,1 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (25,3 мг), калію карбонату (35,1 мг), води (0,40 мл) та ОМЕ (1,2 мл) додавали (А-іаРпоз)2Расіг (3,7 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при 80 "С. Реакційну суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (30,2 мГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,33-1,52 (1Н, м), 1,80-2,03 (2Н, м), 2,06-2,58 (5Н, м), 2,96-3,05
Зо (ЗН, м), 3,07-3,45 (АН, м), 3,60 (1Н, дц, 9У-14,8, 6,4 Гу), 3,98-4,20 (1Н, м), 4,30-4,57 (1Н, м), 6,84- 6,95 (1Н, м), 6,99-7,10 (1Н, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 7,94 (1Н, д, У-8,7 Гц).
Приклад 259
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)/уциклопропансульфонамід
А) трет-бутил 3-оксо-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил З-оксопіролідин-1-карбоксилату (185 мг) та толуолу (2,00 мл) додавали піролідин (85 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв., та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з
СНІСМ (2 мл), та туди ж додавали 4-(хлорметил)-2-феніл-1,3-тіазол (105 мг) та ТВАЇ (36,9 мг).
Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 год., та реакційну суміш розбавляли водою. Суміш екстрагували етилацетатом, та екстракт концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (45,3 мг).
МОМ АНІ: 359,1.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксо-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (3,66 г), амонію форміату (6,44 г) та МеОнН (30 мл) додавали хлор(|М-(4-(диметиламіно)феніл|-2- піридинкарбоксамідато)(пентаметилцикло-пентадієніл)ірідій() (123 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували в атмосфері аргону при 70"С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли етилацетатом, та суміш промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (3,42 г).
МОМ АНІ: 360,1. с) трет-бутил цис-3-((циклопропілсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,З-тіазол-4- ілуметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з 0 трет-бутил цис-3-аміно-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин- 1- карбоксилату (810 мг), ТЕА (0,81 мл), ОМАР (91,0 мг), ТГФ (5,0 мл) та ДМФ (6,0 мл) додавали циклопропансульфонілхлорид (0,57 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційної суміші додавали 5 95 водний розчин оцтової бо кислоти, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (317 мг).
Ме: (МАНІ: 464,3. р) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)/уциклопропансульфонамід
До суміші з трет-бутил цис-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (72,0 мг), циклопентилметилового простого ефіру (2,0 мл) та
Меон (2,0 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (2,0 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ДМФ (2,0 мл), ТГФ (2,0 мл),
ТЕА (0,088 мл) та циклобутанкарбоніл-хлорид (0,050 мл), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Отриману сполуку чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (який містить 0,1 95 ТФО)), та до отриманої фракції додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску, та отриману сполуку розтирали в дієтиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (15,5 мГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 5 0,81-1,44 (6Н, м), 1,80-2,53 (7Н, м), 3,03-3,53 (4Н, м), 3,65 (1Н, дд, 9-14,8, 5,7 Гц), 4,03-4,21 (1Н, м), 4,45-4,58 (1Н, м), 6,88-6,98 (1Н, м), 7,41-7,52 (ЗН, м), 7,88-8,00 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, У-9,5 Гу).
Приклад 261
М-(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
А) трет-бутил 2-(3-бромбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил З3-оксопіролідин-1-карбоксилату (5,4 г) та толуолу (50,0 мл) додавали
Зо піролідин (2,49 г) при кімнатній температурі Суміш перемішували протягом 15 хв., та концентрували. Залишок змішували з СНазСМ (50 мл), та туди ж додавали 1-бром-3- (бромметил)бензол (7,29 г) та ТВА! (2,15 г). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., та реакційну суміш розбавляли водою. Суміш екстрагували етилацетатом, та екстракт концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (4,00 г).
МС, знайдено: 254 2.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3З-бромбензил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 2-(3-бромбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилату (1,54 г), амонію форміату (1,37 г) та МеонН (25 мл) додавали хлор(ІМ-(4-(диметиламіно)феніл|)-2- піридинкарбоксамідато)(пентаметилциклопентадієніл)ірідій() (0,026 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 2 год. Суміш нейтралізували насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату при 0 "С, та концентрували при зниженому тиску. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (565 мг).
МС, знайдено: 299,2.
С) трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бромбензил)пірол ідин-1-карбоксилат
Рацемат (1,5 г) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АВ(АКООЇ), 50 мм в.д."500 мм, виробництва Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіе5, рухома фаза: гексан/етанол/діетиламін - 850/150/1), отримуючи названу сполуку (650 мг), яка має більш короткий час утримання.
МС, знайдено: 299,0. р) трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату (920 мг), ТЕА (786 мг) та ТГФ (10 мл) перемішували, та туди ж додавали ангідрид метансульфонової кислоти (541 мг) при кімнатній температурі. Через 0,5 год., реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію бо (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,05 г).
МС, знайдено: 333,1.
Е) м-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонамід гідрохлорид
До 4М розчину гідрогенхлориду/етилацетату (5,42 мл) додавали трет-бутил (25,35)-2-(3- бромбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин-ії-карбоксилат (470 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 год., та реакційний розчин концентрували, отримуючи названу сполуку (370 мг).
МОМ АНІ: 333,1.
Е) м-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (200 мг), ТЕА (274 мг) та ТГФ (5 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (96 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (220 мг).
Ме: МАНІ" 415,2. с) М-(25,35)-2-(біфеніл-3З-ілметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- ілуметансульфонаміду (55 мг), фенілборонової кислоти (48,4 мг), ХРпо5 Ра 3 (5,60 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,397 мл) та ТГФ (1 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли етилацетатом. Суміш промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/оетилацетат) Отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату- діїізопропілового ефіру-гексану, отримуючи названу сполуку (31 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,31-3,01 (11Н, м), 3,04-3,79 (4Н, м), 3,89-4,74 (ЗН, м), 7,07-7,63 (ТОН, м).
Приклад 262
Зо М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
Суміш з трет-бутил /(25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (2,38 г), (З-фторфеніл)боронової кислоти (1,15 г), ХРпо5 Ра 3 (0,139 г), 1М водного розчин трикалію фосфату (16,5 мл) та ТГФ (50 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,37 г).
МС: |МАН-Восі" 349,3.
В) М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (2,37 г) та етилацетату (10 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (26,4 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, та отриману тверду речовину збирали фільтрацією етилацетатом. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, та сушили, отримуючи названу сполуку (1,88 г).
Ме: (МАНІ: 349,3. б) М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (1,10 г), ТЕА (145 г) та ТГФ (20 мл) додавали по краплям циклобутанкарбонілхлорид (0,508 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш концентрували при зниженому тиску для видалення ТГФ. Водний шар, який залишився, екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан).
Залишок кристалізували з етилацетату-гексану, отримуючи названу сполуку (1,10 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,91-2,41 (9Н, м), 2,53-3,05 (5Н, м), 3,09-3,58 (2Н, м), 3,75-3,96 (ІН, м), 4,04-4,46 (1Н, м), 7,03-7,77 (9Н, м).
Приклад 266
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(1-фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(1-фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (100 мг), 1-фторциклобутанкарбонової кислоти (50 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (154 мі) та
ДІПЕА (105 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (109 мг).
МОМ АНІ 433,1.
В) М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-З-ілуметил)-1-((1-фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(1-фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- ілуметансульфонаміду (544 мг), (З-фторфеніл)боронової кислоти (52,7 мг), ХРпо5 Ра 3 (5,31 мг), ТМ трикалію фосфату (0,377 мл) та ТГФ (1 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан).
Залишок кристалізували з етилацетату-гексану, отримуючи названу сполуку (42.4 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,28-2,41 (7Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 2,70-2,86 (АН, м), 3,00 (1Н, дд,9-13,8, 6,6 Гц), 3,38-3,63 (2Н, м), 3,81-4,00 (1Н, м, 9У-10,2 Гц), 4,37-4,58 (1Н, м), 7,12-7,23 (ІН, м), 7,24-7,41 (2Н, м), 7,43-7,63 (6Н, м).
Приклад 269
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)ліролідин-З-іл)-1- фторметансульфонамід
А) трет-бутил цис-3-«(«фторметил)сульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з 0 трет-бутил цис-3-аміно-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин- 1- карбоксилату (108 мг), ДІПЕА (58,2 мг) та ТГФ (1 мл) додавали фторметансульфонілхлорид (31,8 мг) при 0 "С. До реакційної суміші додавали воду, та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом, та суміш промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (62,5 мГг).
МОМ АНІ 456,1.
В) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-З-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з трет-бутил цис-3-((фторметил)сульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату(31,2 мг) та Меон (0,200 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (0,342 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин концентрували. Залишок змішували з ТГФ (0,7 мл), та туди ж додавали ТЕА (34,7 мг) та циклобутанкарбоніл-хлорид (12,2 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та до суміші додавали насичений сольовий розчин, та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (22,2 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,35-1,53 (1Н, м), 1,81-2,02 (2Н, м), 2,14 (5Н, ш. с.), 3,03-3,39 (АН, м), 3,67 (1Н, дд, 9У-14,8, 5,7 Гц), 4,13-4,28 (1Н, м), 4,42-4,59 (1Н, м), 4,92-5,32 (2Н, м), 6,98 (ІН, с), 7,41-7,51 (ЗН, м), 7,90-8,03 (2Н, м), 8,96 (1Н, д, 9У-8,7 Гц)
Приклад 293 бо М-(цис-2-((2-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонамід
А) 1-бром-3-(бромметил)-2-фторбензол
До суміші з (3-бром-2-фторфеніл)метанол (5,13 г), РРІз (7,88 г) та трифторметилбензолу (180 мл) додавали тетрабромметан (9,96 г) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та промивали діетиловим ефіром.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (6,70 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 4,51 (2Н, Д, 9-11 Гу), 7,02 (ІН, тд, У - 8,0, 1,4 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,51 (1Н, ддд, 9У-8,1, 6,4, 1,7 Гу).
В) трет-бутил 2-(3-бром-2-фторбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил З-оксопіролідин-1-карбоксилату (3,30 г) та толуолу (28 мл) додавали піролідин (1,52 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником, використовуючи пристрій
Діна-Старка протягом 30 хв., та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з
СНзІСМ (28 мл), та 1-бром-3-(бромметил)-2-фторбензол (4,77 г) та ТВАЇ (1,32 г) додавали до суміші при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4,5 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,71 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 5 1,45 (9Н, с), 2,12-2,30 (1Н, м), 2,44-2,59 (1Н, м), 2,97-3,40 (ЗН, м), 3,74-4,02 (1Н, м), 4,21 (1Н, т, У-5,1 Гц), 6,89-6,96 (1Н, м), 7,05 (1Н, т, У-6,7 Гц), 7,43 (1ІН, ддд,
У-8,0, 6,4, 1,9 Гц).
С) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил 2-(3-бром-2-фторбензил)-3З-оксопіролідин-1-карбоксилату (941 мпГ), амонію форміату (1,28 г), хлор(|М-(І4-(диметиламіно)феніл|-2- піридинкарбоксамідато)(пентаметилциклопентадієніл)ірідію(І!) (30,5 мг) та Меон (20 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (427 мг).
МО М--АН-(ІВи)|" 316,9.
В) трет-бутил цис-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (421 мг), ТЕА (228 мг) та ТГФ (4 мл) додавали метансульфонілхлорид (155 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали.
Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропілловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (437 мг).
Ме: (М-НІ 448,9.
Е) М-(цис-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші з трет-бутил цис-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (434 мг) та толуолу (4,8 мл) додавали ТФО (4,8 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діззопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (245 мг).
Ме: МАНІ" 350,9.
Е) М-(цис-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду (120 мг), ТЕА (104 мг) та ТГФ (3 мл) додавали 2-метилпропаноїлхлорид (72,8 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали до водного розчину бо натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діззопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (132 мг).
Ме: МАНІ" 421,0.
Со) М-(цис-2-(2-фторбіфеніл-3-іл)метил)-1-ізобутирил піролідин-3-іл)уметансульфонамід
Суміш з М-(цис-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонаміду (63 мг), фенілборонової кислоти (36,5 мг), ХРпо5 Ра с3 (6,33 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,449 мл) та ТГФ (1,5 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год.
Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (52,8
МГ).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 0,57-1,14 (6Н, м), 1,83-2,13 (1Н, м), 2,27-2,41 (1Н, м), 2,53-3,20 (6Н, м), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,65-4,11 (1Н, м), 4,35-4,67 (1Н, м), 4,81-4,89 (1Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,28-7,54 (7Н, м).
Приклад 294
М-(цис-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(цис-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-ізобутирил піролідин-3-ілуметансульфонаміду (62 мг), (З-фторфеніл)боронової кислоти (41,2 мг), Хрпо5 Ра 3 (6,23 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,441 мл) та ТГФ (1,5 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГф- етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (53,2 мГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») а 0,56-1,13 (6Н, м), 1,86-2,08 (1Н, м), 2,29-2,43 (1Н, м), 2,55-3,21 (6Н, м), 3,41-3,78 (2Н, м), 3,97-4,11 (1Н, м), 4,36-4,67 (1Н, м), 4,77-4,86 (1Н, м), 7,03-7,11 (1Н, м), 7,14-7,23 (2Н, м), 7,27-7,51 (4Н, м).
Приклад 299
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((5-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролщин-3- іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил 2-(3-бром-5-фторбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіролідин-1-карбоксилату (3,44 г) та толуолу (30 мл) додавали піролідин (1,59 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв., нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20 хв., використовуючи пристрій Діна-Старка, та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з СНізСМ (30 мл), та 1-бром-3-(бромметил)-5-фторбензол (4,98 г) та ТВАЇ (1,37 г) додавали до суміші при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4,5 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2,83 г).
МО МАН-Восі" 271,9.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-5-фторбензил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил 2-(3-бром-5-фторбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилату (2,82 Г),, амонію форміату (3,82 г), хлор(|М-(І4-(диметиламіно)феніл|)-2- піридинкарбоксамідато)(пентаметилциклопентадієніл)ірідію(І!) (0,069 г) та Меон (60 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,07 г).
МС: (М-АН-(ІВи)|" 316,9. с) трет-бутил цис-2-(3-бром-5-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-5-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,06 бо г), ТЕА (0,575 г) та ТГФ (10 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,390 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали.
Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (1,09 г).
МО М-НІ 448,8.
В) М-(цис-2-(3-бром-5-фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з трет-бутил цис-2-(3-бром-5-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (1,09 г) та толуолу (12 мл) додавали ТФО (12 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рн-в8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діззопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (245 мг).
Ме: (МАНІ: 350,9.
Е) М-(цис-2-(3-бром-5-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(3-бром-5-фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду (229 мг), ТЕА (198 мг) та ТГФ (5,6 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (155 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (261 мГг).
Ме: (МАНІ: 433,0.
Е) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((5-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(цис-2-(3-бром-5-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-
Зо іл)уметансульфонаміду (128 мг), фенілборонової кислоти (72,0 мг), ХРпо5 Ра Со3 (12,5 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (0,886 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (107 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,66-2,39 (8Н, м), 2,47-3,22 (6Н, м), 3,28-3,78 (2Н, м), 3,89-4,04 (ІН, м), 4,23-4,81 (2Н, м), 6,84-7,10 (1Н, м), 7,11-7,19 (1Н, м), 7,31-7,48 (АН, м), 7,50-7,57 (2Н, м).
Приклад 300
М-(цис-1-(циклобутил карбоніл)-2-((3'5-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(цис-2-(3-бром-5-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (126 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (81 мг), ХРпо5 Ра 3 (12,3 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,872 мл) та ТГФ (2,9 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (118 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,67-2,38 (8Н, м), 2,43-3,22 (6Н, м), 3,28-3,82 (2Н, м), 3,89-4,06 (ІН, м), 4,22-4,66 (1Н, м), 4,68-4,84 (1Н, м), 6,88-7,24 (4Н, м), 7,27-7,45 (ЗН, м).
Приклад 303
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((6-фторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил 2-(3-бром-4-фторбензил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил 3-оксопіролідин-1-карбоксилату (3,46 г) та толуолу (30 мл) додавали піролідин (1,59 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв., нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 30 хв., використовуючи пристрій Діна-Старка, та концентрували при зниженому тиску. Залишок 60 змішували з СНіІСМ (30 мл), та 2-бром-4-(бромметил)-1-фторбензол (5,00 г) та ТВАЇ (1,38 г)
додавали до суміші при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,59 г).
МО МАН-Восі" 271,9.
В) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-4-фторбензил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил 2-(3-бром-4-фторбензил)-3-оксопіролідин-1І-карбоксилату (1,59 г), амонію форміату (1,35 г), хлор(|М-(І4-(диметиламіно)феніл|-2- піридинкарбоксамідато)(пентаметилциклопентадієніл)ірідію(І!) (0,026 г) та Меон (25 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (548 мг).
Ме: (М-АН-(ІВи) |" 31 7,0. с) трет-бутил цис-2-(3-бром-4-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-4-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (542 мг), ТЕА (294 мг) та ТГФ (5,1 мл) додавали метансульфонілхлорид (200 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (482 мг).
МО М-НІ 448,8.
Зо В) М-(цис-2-(3-бром-4-фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з трет-бутил цис-2-(3-бром-4-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (477 мг) та толуолу (5,3 мл) додавали ТФО (5,3 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рн-в8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали дііззопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (323 мг).
Ме: (МАНІ: 350,9.
Е) М-(цис-2-(3-бром-4-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(цис-2-(3-бром-4-фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду (160 мг), ТЕА (138 мг) та ТГФ (3,9 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (108 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (149 мгГг).
Ме: (МАНІ: 433,0.
Е) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((6б-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(цис-2-(3-бром-4-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (72 мг), фенілборонової кислоти (40,5 мг), ХРпо5 Ра 3 (7,03 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (0,498 мл) та ТГФ (1,7 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (61,3 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,65-2,58 (9Н, м), 2,60-3,20 (5Н, м), 3,30-3,80 (2Н, м), 3,88-4,04 60 (ІН, м), 4,18476 (2Н, м), 7,06-7,21 (2Н, м), 7,28-7,54 (6Н, м).
Приклад 304
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'б-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(цис-2-(3-бром-4-фторбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (71 мг), (З-фторфеніл)боронової кислоти (45,9 мг), ХРпоз5 Ра о3 (6,93 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (0,492 мл) та ТГФ (1,7 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували ТГФ-етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат) отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діізопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (59,6 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,68-2,57 (9Н, м), 2,65-3,20 (5Н, м), 3,28-3,81 (2Н, м), 3,88-4,05 (ІН, м), 4,19-4,74 (2Н, м), 7,02-7,26 (АН, м), 7,28-7,45 (ЗН, м).
Приклад 305
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(1-метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (50 мг), 1-метилциклобутанкарбонової кислоти (17,8 мг), ТЕА (65,7 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (59,3 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували з етанолу та води, отримуючи названу сполуку (50 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,41 (ЗН, с), 1,60-2,06 (5Н, м), 2,19-2,32 (1Н, м), 2,33-2,49 (2Н, м), 2,55 (ЗН, с), 2,85-3,02 (1Н, м), 3,09-3,25 (1Н, м), 3,26-3,49 (2Н, м), 3,86-4,04 (1Н, м), 4,35449 (1Н, м), 4,60-4,74 (1Н, м), 6,92-7,13 (1Н, м), 7,27-7,58 (7Н, м).
Приклад 306
М-(25,35)-1-(біцикло| 1,1 1репі-1-ілкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (50 мг), біцикло(/1,1,1|Іпентан-1-карбонової кислоти (17,5 мг), ТЕА (65,7 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (59,3 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували з етилацетату та гексану, отримуючи названу сполуку (10 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,66-1,94 (2Н, м), 2,07-2,34 (6Н, м), 2,46-2,60 (ЗН, м), 2,90-3,23 (2Н, м), 3,32-3,82 (ЗН, м), 3,89-4,07 (1Н, м), 4,30-4,47 (1Н, м), 4,57-4,70 (1Н, м), 6,98-7,10 (1Н, м), 7,21-1,55 (7Н, м).
Приклад 307
М-(25,35)-1-(біцикло|/1,1,1|пент-1-ілкарбоніл)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) М-(25,35)-1-(біцикло/1,1,1|пент-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (240 мг), біцикло(1,1,1|Іпентан-1-карбонової кислоти (80 мг), ТЕА (328 мг) та ДМФ (2 мл) додавали
НАТИ (296 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (270 мг).
Ме: МАНІ: 427,2.
В) М-(25,35)-1-(біцикло!/1,1,1|пент-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3- бо іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-1-(біцикло|1,1,1|пент-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (55 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (61,0 мг), ХРпо5 Ра 3 (5,45 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,356 мл) га ТГФ (1 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли етилацетатом. Суміш промивали водою та насиченим сольовим розчином, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриманий продукт кристалізували з етилацетату та гексану, отримуючи названу сполуку (25
МГ).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,68-1,87 (2Н, м), 2,08-2,35 (6Н, м), 2,44-2,65 (ЗН, м), 2,67-3,87 (БН, м), 3,88-4,05 (1Н, м), 4,36-4,51 (1Н, м), 4,57-4,67 (1Н, м), 6,73-6,86 (1Н, м), 7,02-7,12 (2Н, м), 7,28-7,50 (4Н, м).
Приклад 308
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (49,6 мг), 1-гідроксициклобутанкарбонової кислоти (18,0 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТИ (73,5 мг) та ДІПЕА (50,0 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (45,5 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6 1,28 (1Н, дд, 9У-19,1, 8,5 Гц), 1,55-2,14 (5Н, м), 2,36-2,46 (2Н, м), 2,62-2,74 (ЗН, м), 2,80 (1Н, дд, У-13,6, 4,9 Гц), 2,91-3,06 (1Н, м), 3,48-3,68 (2Н, м), 3,84 (ІН, ш с), 4,36-4,72 (1Н, м), 5,63-6,07 (1Н, м), 7,12-7,23 (1Н, м), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,45-7,57 (5Н, м), 7,64 (ІН, с).
Приклад 309
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-1-((1- (трифторметил)циклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
Зо До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (51,0 мг), 1-(трифторметил)циклобутанкарбонової кислоти (26,7 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТИ (76 мг) та ДІПЕА (51,4 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (54,5 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,40 (1Н, д, 9У-10,6 Гц), 1,74-2,08 (2Н, м), 2,11-2,37 (4Н, м), 2,53-2,66 (1Н, м), 2,68-2,83 (АН, м), 2,98 (1Н, дд, 9У-13,8, 6,6 Гу), 3,32-3,41 (1Н, м), 3,45-3,61 (ІН, м), 3,86 (1Н, д, У-9,8 Гц), 4,53 (1Н, кв, У-7,3 Гц), 7,12-7,24 (1Н, м), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,43-7,56 (АН, м), 7,59 (1Н, с), 7,63 (1Н, с).
Приклад 310
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (49,5 мг), (3,5-дифторфеніл)/боронової кислоти (28,2 мг), ТМ водного розчину трикалію фосфату (0,358 мл), ХРпо5 Ра 3 (3,03 мг) та ТГФ (2 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан). Отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (32,7 мГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,86-2,40 (9Н, м), 2,64-3,30 (6Н, м), 3,33-3,58 (1Н, м), 3,75-3,98 (ІН, м), 4,02446 (1Н, м), 7,13-7,69 (8Н, м).
Приклад 311
М-(25,35)-1-(циклобутил карбоніл)-2-((3'-метилбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-3- бо ілуметансульфонаміду (51,4 мг), (З-метилфеніл)боронової кислоти (25,2 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,371 мл), ХРпо5 Ра 3 (3,14 мг) та ТГФ (2 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (52,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,91-2,36 (8Н, м), 2,37 (ЗН, с), 2,64-3,07 (5Н, м), 3,11-3,60 (ЗН, м), 3,73-3,97 (1Н, м), 4,01-4,45 (1Н, м), 7,09-7,69 (9Н, м).
Приклад 312
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-З-іл)-1- метоксиметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((бромметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3З-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату (900 мг) та
ТГФ (3 мл) додавали ДІПЕА (1,33 мл) та бромметансульфоніл хлорид (0,392 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували протягом 30 хв., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,35 г).
МО: М-НІ 510,8
В) трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((бромметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (1,20 г), срібла (І) карбонату (3,23 г) та МеонН (3 мл) нагрівали в герметизованій пробірці до 100 "С. Суміш перемішували протягом З год., та фільтрували, туди ж додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (640 мг).
Коо) Ме: (М-НІ" 460,9. с) трет-бутил (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- ((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (342 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (155 мг), ХРпо5 Ра 3 (125 мг), 1М 35 водного розчин трикалію фосфату (1 мл) та ТГФ (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год.
До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (286 мг). 40 Ме: (М-НІ 477,0. р) М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-З-іл)-1- метоксиметансульфонамід
До трет-бутил (25,35)-2-((3'--фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (58 мг) додавали 4М розчин 45 гідрогенхлориду/етилацетату (1 мл), та суміш перемішували протягом 1 год. Реакційний розчин концентрували, та до суміші із залишку та ТГФ (1 мл) додавали ТЕА (0,084 мл) та циклобутанкарбонілхлорид (17,2 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом хв., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар ввідокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (28 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 1,63-2,01 (4Н, м), 2,07-2,67 (5Н, м), 3,00-3,23 (2Н, м), 3,26-3,53 (2Н, м), 3,55-3,71 (ЗН, м), 3,92-4,27 (ЗН, м), 4,50 (2Н, с), 6,93-7,24 (2Н, м), 7,29-7,55 (6Н, м).
Приклад 313
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (50,2 мг) та ТГФ (2 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (31,0 мг) та ДІПЕА (33,7 мг) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., та реакційний розчин бо концентрували. До отриманого залишку додавали ТГФ (2 мл) та азетидин (22,3 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан). Отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (44,7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 1,79-2,02 (ЗН, м), 2,08 (1Н, дт, У-7,5, 4,0 Гц), 2,68-2,79 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,86-2,97 (1Н, м), 3,09-3,22 (1Н, м), 3,26-3,38 (1Н, м), 3,60 (2Н, кв, У-7,6 Гц), 3,79 (ЗН, кв, У-7,6 Гц), 4,28 (1Н, кв, У-6,7 Гц), 7,12-7,23 (1Н, м), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,32-7,41 (1Н, м), 7,44-7,55 (5Н, м), 7,57 (1Н, с).
Приклад 314
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(1-метоксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (50 мг), 1-метоксициклобутанкарбонової кислоти (20,3 мг), ТЕА (65,7 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИи (59,3 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували з етилацетату, діїізопропілового ефіру та гексану, отримуючи названу сполуку (53 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,60-2,03 (ЗН, м), 2,03-2,20 (2Н, м), 2,20-2,37 (1Н, м), 2,42-2,61 (БН, м), 2,85-2,98 (1Н, м), 3,08 (ЗН, с), 3,19-3,30 (1Н, м), 3,52-3,66 (2Н, м), 3,91-4,09 (1Н, м), 4,36- 4,48 (1Н, м), 4,68-4,80 (1Н, м), 6,98-7,09 (1Н, м), 7,26-7,48 (6Н, м), 7,53-7,58 (1Н, м).
Приклад 315
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
А) трет-бутил цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-
Зо карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин- 1- карбоксилату (500 мг), ТЕА (209 мг) та ТГФф (5 мл) додавали етансульфонілхлорид (213 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та розбавляли етилацетатом. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (610 мг). МС:
ІМАНІ 454,1.
В) трет-бутил цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3- (ехтилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил цис-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3-((етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (610 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (318 мг), (А--аРНоз)2Расіг» (90 мг), калію карбонату (371 мг), ОМЕ (4,8 мл) та води (1,6 мл) перемішували в атмосфері азоту при 90 С протягом 30 хв. Суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (595 мг).
Ме: (МАНІ: 488,3. б) М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3-іл)уетансульфонамід дигідрохлорид
До суміші З трет-бутил цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3- ((етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (595 мг) та МеонН (2 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (8 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та реакційну суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (560 мг).
Ме: (МАНІ: 388,2.
Б) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)етансульфонамід
До суміші З М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- ілу'етансульфонаміду дигідрохлориду (100 мг), ТЕА (110 мг) та ТГФ (2 мл) додавали циклобутанкарбоніл-хлорид (38,6 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш розбавляли етилацетатом. бо Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (73 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,16 (ЗН, с), 1,28-2,23 (8Н, м), 2,65-3,47 (7Н, м), 3,77-3,96 (ІН, м), 4,15-4,49 (1Н, м), 7,31-7,74 (5Н, м).
Приклад 316
М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уетансульфонамід
До суміші З М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду дигідрохлориду (100 мг), 1-метилциклобутанкарбонової кислоти (29,8 мг"),
ТЕА (110 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (99 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували 3 етилацетату, діізопропілового ефіру та гексану, отримуючи названу сполуку (68 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,08-1,30 (6Н, м), 1,35-1,51 (1Н, м), 1,55-1,69 (2Н, м), 1,70-1,93 (2Н, м), 2,04-2,21 (2Н, м), 2,24-2,39 (1Н, м), 2,82-3,30 (6Н, м), 3,75-3,94 (1Н, м), 4,39-4,53 (1Н, м), 7,31-7,44 (1Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,52-7,69 (ЗН, м).
Приклад 317
М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уетансульфонамід
До суміші З М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду дигідрохлориду (100 мг/г), 1-гідроксициклобутанкарбонової кислоти (30,3 мг), ТЕА (110 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИи (99 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву
Зо колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували 3 етилацетату, діізопропілового ефіру та гексану, отримуючи названу сполуку (56 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО -ав) 5 1,16 (ЗН, т, 9-7,4 Гу), 1,22-1,49 (1Н. м), 1,55-1,82 (2Н, м), 1,83- 2,17 (ЗН, м), 2,31-2,47 (2Н, м), 2,87-3,28 (4Н, м), 3,37-3,52 (1Н, м), 3,54-3,71 (1Н, м), 3,73-3,94 (ІН, м), 4,39-4,57 (1Н, м), 5,73 (1Н, с), 7,31-7,43 (1Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,51-7,58 (1Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м).
Приклад 318
М-(цис-1-(біцикло|1,1,1|пент-1-ілкарбоніл)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонамід
До суміші З М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)у'етансульфонаміду дигідрохлориду (100 мг), біцикло|1,1,1|пентан-1-карбонової кислоти (29,2 мг), ТЕА (110 мг) та ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (99 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували 3 етилацетату, діізопропілового ефіру та гексану, отримуючи названу сполуку (41 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,11-1,21 (ЗН, м), 1,63-2,03 (7Н, М), 2,05-2,19 (1Н, м), 2,22-2,42 (ІН, м), 2,75-3,55 (6Н, м), 3,75-3,96 (1Н, м), 4,34460 (1Н, м), 7,27-7,69 (5Н, м).
Приклад 319
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- ілуметансульфонамід А) трет-бутил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,З-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з 0 трет-бутил цис-3-аміно-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин- 1- карбоксилату (45,3 мг), ТЕА (25,5 мг) та ТГФ (1 мл) додавали ангідрид метансульфонової кислоти (28,5 мг) при 0 "С, та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (44,3 мГг).
Ме: (МАНІ: 438,2.
В) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З трет-бутил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (44,3 МГ), Ам розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (0,506 мл) та Меон (0,25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в ТГФ (0,8 мл), та ТЕА (51,2 мг) та циклобутанкарбонілхлорид (18,0 мг) додавали туди ж при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., туди ж додавали насичений сольовий розчин, та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (32,9 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1,32-1,51 (1Н, м), 1,82-2,03 (2Н, м), 2,07-2,59 (5Н, м), 2,96-3,03 (ЗН, м), 3,07-3,41 (4Н, м), 3,55-3,67 (1Н, м), 4,02-4,09 (1Н, м), 4,29-4,58 (1Н, м), 6,84-7,04 (1Н, м), 7,39-7,53 (ЗН, м), 7,88-8,00 (2Н, м), 8,29 (1Н, д, 9У-9,5 Гу).
Приклад 320
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(2-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Рацемат (123 мг) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка:
СНІКАГ РАК ОО (ІКОО1), 50 мм в.д.х500 мм, виробництва ОаїсеІ Спетіса! Іпаивіге5, рухома фаза: гексан/етанол - 600/400), отримуючи сполуку, яка має більш короткий час утримання.
Отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (43,2 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,35-1,50 (1Н, м), 1,82-2,47 (ТН, м), 2,95-3,40 (7Н, м), 3,61 (1Н, дд, 914,7, 6,0 Гц), 3,88-4,19 (1Н, м), 4,30-4,57 (1Н, м), 6,89-7,05 (1Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,40-7,50 (ІН, м), 7,59-7,68 (1Н, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,12 (1Н, д, 9-91 Гу).
Приклад 321
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(2-феніл-1 З-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)/уциклопропансульфонамід
Рацемат (234 мг) М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-
Зо З-іл)уциклопропансульфонаміду розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АБЗ (ССОО1), 50 мм в.д.х500 мм, виробництва Оаїсе! Спетісаї Іпдивігіеєх, рухома фаза: гексан/етанол - 700/300), отримуючи сполуку, яка має більш довгий час утримання. Отриману сполуку розтирали в діетиловому ефірі/гексані, отримуючи названу сполуку (42,6 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 0,80-1,44 (5Н, м), 1,81-2,50 (8Н, м), 3,02-3,39 (4Н, м), 3,65 (1Н, дд, 9у-14,8, 5,7 Гц), 4,03-4,21 (1Н, м), 4,43-4,57 (1Н, м), 6,89-6,97 (1Н, м), 7,41-7,57 (ЗН, м), 7,90-7,96 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, У-9,8 Гу).
Приклад 322
М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл) метил) -3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил цис-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-і-карбоксилату (430 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (231 мг), (А--аРНоз)2гРасі?» (32,8 мг), калію карбонату (270 мг), ОМЕ (4 мл) та води (1 мл) перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (379 мг).
МеОМАНІ: 474,1.
В) М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід дигідрохлорид
Суміш З трет-бутил цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (379 МГ), Ам розчин гідрогенхлориду/циклопентил-метилового простого ефіру (4 мл) та МеОнН (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (420 мг).
Ме: (МАНІ: 374,0. с) М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші З ІМ-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)метил)піролідин-3- бо іл)уметансульфонаміду дигідрохлориду (80 мг) та ДМФ (1 мл) додавали ТЕА (0,106 мл), 1-
метилциклобутанкарбонової кислоти (20,9 мг) та НАТИ (69,5 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 1 год., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (60,7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,33 (ЗН, с), 1,64-1,85 (4Н, м), 1,88-2,00 (1Н, м), 2,06-2,20 (1Н, м), 2,22-2,55 (2Н, м), 2,98-3,31 (6Н, м), 3,68 (1Н, дд, 9У-14,7, 6,4 Гц), 4,01-4,24 (1Н, м), 4,51 (1Н, т, 3-66 Гц), 6,76-7,00 (1Н, м), 7,08 (1Н, с), 7,38-7,63 (2Н, м), 8,21 (1Н, д, У-8,7 Гц). (04131
Приклад 323
М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфент)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші З М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду дигідрохлориду (80 мг) та ДМФ (1 мл) додавали ТЕА (0,106 мл), 1- гідроксициклобутанкарбонову кислоту (21,2 мг) та НАТИ (69,5 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 1 год., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (65 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,41-1,56 (1Н, м), 1,63-1,74 (1Н, м), 1,88-2,23 (4Н, м), 2,35-2,40 (ІН, м), 2,42-2,58 (1Н, м), 2,58-2,78 (1Н, м), 3,02 (ЗН, с), 3,19 (1Н, д, 9У-14,7 Гу), 3,29-3,43 (1Н, м), 3,45-3,74 (2Н, м), 3,98-4,27 (1Н, м), 4,53 (1Н, т, У-6,6 Гц), 6,79-6,95 (1Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,41-7,54 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, У-9,0 Гу).
Приклад 324 М-(25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-З-іл)-1- метоксиметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин-
Зо 1-карбоксилату (200 мг), фенілборонової кислоти (79 мг), ХРпо5 Ра 3 (73,2 мг), М водного розчину трикалію фосфату (1 мл) та ТГФ (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (188 мг).
Ме: (М-НІ: 459,0.
В) М-(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-З-іл)-1- метоксиметансульфонамід
До трет-бутил (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-((метоксиметил)сульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (70,2 мг) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (1 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1,5 год., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ТГФ (1 мл), ТЕА (0,106 мл) та циклобутанкарбонілхлорид (21,7 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (12,3
МГ).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 6 1,62-2,03 (4Н, м), 2,15 (4Н, дд, У-8,Г 4,7 Гц), 3,13 (2Н, с), 3,27- 3,38 (1Н, м), 3,41-3,51 (1Н, м), 3,52-3,72 (АН, м), 4,08 (2Н, с), 4,19 (1Н, с), 4,37471 (2Н, м), 7,32- 7,67 (9Н, м). Приклад 328
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(охеіап-2-ілкарбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (50 мг), оксетан-2-карбонової кислоти (15,9 мг), ТЕА (65,7 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТО (59,3 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та 60 концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), та кристалізували з етилацетату, діїзопропілового ефіру та гексану, отримуючи названу сполуку (40 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 1,75-2,44 (АН, м), 2,54-3,10 (6Н, м), 3,15-4,04 (ЗН, м), 4,15- 4,57(ЗН, м), 7,11-7,69 (9Н, м).
Приклад 333
М-(цис-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((6-(3З-фторфеніл)піридин-2-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) (6-(З-фторфеніл)піридин-2-іл)метанол
Суміш з (б-бромпіридин-2-іл)метанол (10,0 г), (З-фторфеніл)боронової кислоти (12,0 г), (А- тїаРпоз5)2РасСі» (2,10 г), 2М водного розчину натрію карбонат (100 мл) та ЮОМЕ (300 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 5 год. Реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (10,8 г). МС:
ІМАНІ: 204,2.
В) 2-(бромметил)-6-(3-фторфеніл)піридин
До суміші з (6-(З-фторфеніл)піридин-2-ілуметанолу (10,8 г) та ТГФ (300 мл) додавали фосфору трибромід (43,2 г) при 0 "С. Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в крижану воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та водою, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (13,5 г).
Ме: (МАНІ: 265,9.
С) трет-бутил 2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-ілуметил)-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
Суміш з піролідину (7,74 г), трет-бутил З-оксопіролідин-1-карбоксилату (17,5 г) та толуолу (200 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску. До суміші з отриманого залишку, ТВАЇ (3,75 г) та СНІСМ (200 мл) додавали
Зо розчин 2-(бромметил)-6-(3-фторфеніл)піридину (13,5 г) в СНІСМ (200 мл) при 80 С. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш виливали у воду при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (16,0 г).
МОМ НІ: 371,1. р) трет-бутил цис-3-аміно-2-((6-(3З-фторфеніл)піридин-2-іл)метил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З амонію форміату (40 г), хлор(|М-(4-(диметиламіно)феніл|-2- піридинкарбоксамідато|(пентаметилцикло-пентадієніл)ірідію(!) (0,521 г), трет-бутил 2-((6-(3- фторфеніл)піридин-2-іл)метил)-3-оксопіролідин-і-карбоксилату (16,0 г) та МеонН (500 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували, та залишок виливали в насичений сольовий розчин при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (9,00 г). МС:(М-НІ:372,1.
Е) трет-бутил цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил цис-3-аміно-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)піролідин- 1- карбоксилату (1,10 г), ТЕА (653 мг) та ТГФ (30 мл) додавали ангідрид метансульфонової кислоти (690 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,14 г).
МО МАНІ 450,1.
Е) М-(циб-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)метил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід дигідрохлорид
До суміші З трет-бутил цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)метил)-3- бо ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (1,10 г) та циклопентилметилового простого ефіру (10 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі, та реакційну суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (1,00 г).
Ме: (МАНІ: 350,0. 02) М-(цис-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)пірол и ідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з біс(трихлорметил)карбонату (69,5 мг) та ТГф (7 мл) додавали суміш з М-(цис-2- ((6-(З-фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду дигідрохлориду (120 мг), ДІПЕА (148 мг) та ТГФ (7 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв., та концентрували при зниженому тиску, отримуючи проміжну сполуку. До суміші з отриманої проміжної сполуки та ТГФ (7 мл) додавали азетидин (85 мг) при 0 "С. Суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 год., та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (85 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,24-1,46 (1Н, м), 1,94-2,09 (1Н, м), 2,11-2,30 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,97-3,19 (2Н, м), 3,23-3,37 (1Н, м), 3,43-3,60 (1Н, м), 3,69-3,84 (2Н; м), 3,91-4,15 (ЗН, м), 4,44- 4,62 (1Н, м), 7,05-7,25 (2Н, м), 7,41-7,86 (5Н, м), 8,47-8,67 (1Н, м)
Приклад 338
М-(цис-2-((6-(3-фторфент)піридин-2-ілуметил)-1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)упіролщин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з МІ-(цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду дигідрохлориду (51,1 мг), 1-гідроксициклобутанкарбонової кислоти (24,3 мг), ТЕА (72,6 міг) та
ДМФ (1,0 мл) додавали НАТИ (54,2 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., до реакційної суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), розтирали з діетиловим ефіром та гексаном, отримуючи названу сполуку (27,3 мг).
Коо) ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,29-1,43 (1Н, м), 1,58-1,74 (1Н, м), 1,86-2,21 (5Н, м), 2,38-2,53 (ІН,м), 2,61-2,95 (4Н, м), 3,21-3,37 (2Н, м), 3,41-3,58 (1Н, м), 3,72 (1ІН, дд, 9У-14,0, 6,4 Гц), 4,05- 4,21 (1Н, м), 4,62 (ІН, т, У-6,6 Гц), 7,10-7,21 (2Н, м), 7,43-7,83 (5Н, м), 8,73 (1Н, д, У-8,7 Гц).
Приклад 339
М-(25,35)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)-1-((1- гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
Рацемат (550 мг) трет-бутил цис-3-аміно-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)метил)піролідин-1- карбоксилату розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АЮ (МЕО0О1), 50 мм в.д.хО00 мм, виробництва Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіеєх, рухома фаза: гексан/етанол - 850/150), отримуючи названу сполуку (207 мг), яка має більш короткий час утримання.
Ме: (МАНІЗ62,1.
В) трет-бутил (25,35)-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1- карбоксилату (150 мг) та ТГФ (1 мл) додавали ТЕА (126 мг) та ангідрид метансульфонової кислоти (87 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 30 хв., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (184 мг).
Ме: (М-НІ 437,8. с) трет-бутил (25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-і-карбоксилату (182 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (131 мг), калію карбонату (114 мг), (А--аРноз)2Расі» (13,9 мг), ОМЕ (4 мл) та води (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 30 хв. До суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (172 мг). (510) Ме: (М-НІ471,9.
р) М-(25,35)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід дигідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (172 мг) та МеОнН (2 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (1 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 2 год., та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (173 мг).
Ме: (МАНІ374,0.
Е) М-(25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-1-((1- гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду дигідрохлориду (72,6 мг) та ДМФ (1 мл) додавали ТЕА (82 мг/г), 1- гідроксициклобутанкарбонову кислоту (22,7 мг) та НАТИ (74,2 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 1 год., та до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (68,5 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,43-1,54 (1Н, м), 1,62-1,73 (1Н, м), 1,88-2,22 (5Н, м), 2,40-2,57 (ІН, м), 2,59-2,75 (1Н, м), 3,02 (ЗН, с), 3,21 (1Н, с), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,47-3,60 (1Н, м), 3,66 (1Н, дд, У-14,9, 6,6 Гц), 4,00-4,21 (1Н, м), 4,53 (1Н, т, У-6,6 Гу), 6,84-6,95 (1ТН, м), 7,10 (1Н, с), 7,44- 7,50 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, У-9,0 Гц).
Приклад 340
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду дигідрохлориду (92,6 мг) та ТФ «а мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (30,8 мг) та ДІПЕА (53,6 мг) при 0 "С. Суміш перемішували протягом хв., та до суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар
Зо відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ТГФ (1 мл) та азетидин (35,5 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (56 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,26 (1Н, т, 9У-7,2 Гц), 2,06-2,27 (ЗН, м), 3,00 (ЗН, с), 3,10-3,24 (ЗН.м), 3,47 (ІН, дд, 9У-14,7, 6,8 Гу), 3,75 (2Н, кв, У-7,8 Гц), 3,95-4,15 (ЗН, м), 4,28-4,52 (1Н, м),6,79-6,97 (1Н, м), 7,13 (1Н, с), 7,49 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 9У-7,9 Гц).
Приклад 341
М-(25,35)-1-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) (25,35)-2-(3-фторбіфеніл-3-іл)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоніл хлорид
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (101 мг) та ТГФ мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (62,3 мг) та ДІПЕА (67,8 мг) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (152 мг).
Ме: ІМАНІ:411,2.
В) 0Мм-(25,35)-1-(3-фторазетидин-1-ілукарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбонілхлориду (50 мг) та ТГФ (1 мл) додавали 3-фторазетидину гідрохлорид (19,3 мг) та
ДІПЕА (33,5 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (37,8 мг).
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 5 1,80-1,98 (1Н, м), 2,02-2,19 (1Н, м), 2,70-2,79 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,92 (1Н, дд, 9У-13,8, 6,2 Гу), 3,12-3,25 (1Н, м), 3,32-3,39 (1Н, м), 3,55-3,74 (1Н, м), 3,75-4,01 (ЗН, м), 4,03-4,19 (1Н, м), 4,28 (1Н, кв, У-6,4 Гц), 5,00-5,37 (1Н, м), 7,11-7,23 (1Н, м), 7,25-7,32 (ІН, м), 7,32-7,39 (1Н, м), 7,43-7,55 (5Н, м), 7,58 (1Н, с).
Приклад 342
М-(25,35)-1-((3,3-дифторазетидин-1-іл)укарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 3,3-дифторазетидину гідрохлориду (22,4 мг), ДІПЕА (33,5 мг) та ТГФ (0,5 мл) додавали суміш з (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбонілхлориду (50 мг) та ТГФ (0,5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (28,4 мГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,84-2,02 (1Н, м), 2,07-2,20 (1Н, м), 2,74 (1Н, дд, 9У-13,4, 7,4
Гц), 2,84 (ЗН, с), 2,87-2,99 (1Н, м), 3,16-3,27 (1Н, м), 3,32-3,42 (1Н, м), 3,76-3,90 (1Н, м), 3,99 (2Н, тд, 9У-13,1, 10,6 Гц), 4,20 (2Н, тд, У-13,3, 10,6 Гц), 4,31 (1Н, кв, 9У-6,6 Гц), 7,12-7,23 (1Н, м), 7,24- 7,31 (ІН, м), 7,31-7,38 (1Н, м), 7,43-7,55 (5Н, м), 7,58 (1Н, с).
Приклад 343
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(2-метилазетидин-1-іл)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 2-метилазетидину гідрохлориду (46,5 мг), ДІПЕА (112 мг) та ТГФ (0,5 мл) додавали суміш з (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбонілхлориду (50 мг) та ТГФ (0,5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та
Зо концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (31,1 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,03-1,24 (ЗН, м), 1,55-1,94 (2Н, м), 1,97-2,23 (2Н, м), 2,68-2,89 (АН, м), 2,90-3,05 (1Н, м), 3,14 (1Н, т, У-8,9 Гц), 3,23-3,39 (1Н, м), 3,40-3,75 (1Н, м), 3,75-3,91 (2Н, м), 3,97-4,40 (2Н, м), 7,13-7,23 (1Н, м), 7,23-7,41 (2Н, м), 7,44-7,63 (6Н, м).
Приклад 344
М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-
З-іл)уметансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (101 мг), 1-гідроксициклобутанкарбонової кислоти (38,1 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТИ (156 мг) та
ДІПЕА (106 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (105 мг).
МО МАНІ 431,1.
В) М-(25,35)-2-((35'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)-1-((1- гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (49,5 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (27,2 мг), ХРпо5 Ра 3 (2,91 мг), 1М водного розчин трикалію фосфату (0,344 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 7С протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину збирали фільтрацією з гексаном, отримуючи названу сполуку (33,2 мГ).
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 5 1,16-1,37 (2Н, м), 1,57-1,72 (1Н, м), 1,82-1,97 (2Н, м), 2,08 (ІН, ш с), 2,35-2,47 (2Н, м), 2,63-2,75 (ЗН, м), 2,75-2,86 (1Н, м), 2,91-3,04 (1Н, м), 3,45-3,67 (2Н, м), 3,75-3,93 (1Н, м), 4,33-4,72 (1Н, м), 5,71-6,02 (1Н, м), 7,20 (1Н, тт, У-9,2, 2,3 Гщ), 7,37 (ІН, д, 9У-7,2 Гц), 7,39-7,47 (ЗН, м), 7,48-7,57 (2Н, м), 7,65 (1Н, с).
Приклад 345
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (101 мг) та ТГФ (2 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (64,9 мг) та ДІПЕА (70,6 мг) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ТГФ (2 мл) та азетидин (46,8 мг), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (78,4
МГ).
МОМ АНІ 416,2.
В) Мм-(25, 35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Суміш З М-(25, 35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (46,8 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (26,6 мг), ХРпо5 Ра 3 (2,85 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,337 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 7С протягом 1 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану,
Зо отримуючи названу сполуку (35,8 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДІМСО-а6) 5 1,83-2,14 (АН, м), 2,69-2,80 (1Н, їй), 2,83 (ЗН, с), 2,86-2,97 (ІН, м), 3,09-3,21 (1Н, м, У-9,5 Гц), 3,34 (1Н, ш с), 3,61 (2Н, кв, У-7,6 Гц), 3,79 (ЗН, кв, У-8,0 Гц), 4,28 (1Н, д, У-6,4 Гц), 7,15-7,26 (1Н, м), 7,29-7,34 (1Н, м), 7,34-7 40 (1Н, м), 7,44 (2Н, дд, 9-9,5, 2,3 Гц), 7,48 (ІН, ш с), 7,53 (ІН, Д, У-7,6 Гц), 7,60 (1Н, с).
Приклад 346
М-(25,35)-1-((1-ціаноциклобутил)карбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (30 мг), 1-ціаноциклобутанкарбонової кислоти (11,7 мг) та ДМФ (1 мл) додавали
НАТИ (44,5 мг) та ДІПЕА (30,2 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (28,7 мГ).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 1,58-1,75 (1Н, м), 1,94-2,11 (2Н, м), 2,14-2,25 (1Н, м), 2,37-2,48 (ЗН, м), 2,52-2,59 (1Н, м), 2,71-2,83 (АН, м), 3,01 (1Н, дд, 9У-13,6, 6,4 Гу), 3,37-3,45 (1Н, м), 3,48- 3,61 (1Н, м), 3,85-4,05 (1Н, м), 4,46 (1Н, кв, уУ-6,4 Гц), 7,09-7,23 (1Н, м), 7,26-7,38 (2Н, м), 7,42- 7,56 (АН, м), 7,58-7,67 (2Н, м).
Приклад 347
М-(25,35)-1-(5-азаспіро/2,З)гексо-5-илкарбоніл)-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з 0 М-(28,33)-2-(3'-фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (30,3 мг) та ТГФф (2 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (18,7 мг) та ДІПЕА (20,4 мг) при 0"С. Суміш перемішували при 0 С протягом 20 хв., та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ТГФ (2 мл), 5-азаспіро(2,3)гексану гідрохлорид (37,7 мг) та ДІПЕА (81 мг), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували бо етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином,
сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), та отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (27,2 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,38-0,52 (4Н, м), 1,80-1,97 (1Н, м), 2,03-2,20 (1Н, м), 2,68-2,79 (ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,88-2,98 (1Н, м), 3,13-3,25 (1Н, м), 3,26-3,38 (1Н, м), 3,64 (2Н, д, У-8,0 Гу), 3,80 (1Н, ш с), 3,86 (2Н, д, 9У-8,0 Гц), 4,23441 (1Н, м), 7,11-7,24 (1Н, м), 7,25-7,31 (1ТН, м), 7,32- 7,39 (1Н, м), 7,43-7,55 (5Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м).
Приклад 348
М-(28,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-
З-іл)уетансульфонамід
А) трет-бутил (25, 35)-2-((2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1- карбоксилату (300 мг), ТЕА (126 мг) та ТГФ (3 мл) додавали етансульфонілхлорид (128 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та розбавляли етилацетатом. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (240 мг).
Ме: МАНІ" 454.2.
В) трет-бутил (25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)-3- (ехтилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(2-бром-1,3-тіазол-4-іл)метил)-3- ((ехтилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (240 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (125 мг), (А--аРпо5)2гРасі»г (35,5 мг), калію карбонат (146 мг), ОМЕ (2,4 мл) та води (0,8 мл) перемішували в атмосфері азоту при 90 "С протягом 30 хв. Суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (240 мг).
Ме: (МАНІ: 488,2. бу М-(25,35)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3-іл)уетансульфонамід дигідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)метил)-3- ((етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (240 мг) та МеонН (1 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/циклопентилметилового простого ефіру (4 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та реакційну суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (226 мг).
Ме: (МАНІ: 388,2. р) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(2-(3,5-дифторфент)-1,3-тіазол-4-іл)метил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду дигідрохлориду (70 мг), ДІПЕА (79 мг) та ТГФ (5 мл) додавали розчин біс(трихлорметил)-карбонату (36,1 мг) в ТГФ (5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв., та реакційний розчин концентрували. До отриманого залишку додавали ТГФ (5 мл) та азетидин (43,4 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (52
МГ).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,10-1,22 (ЗН, м), 1,70-1,89 (1Н, м), 1,93-2,16 (ЗН, м), 2,83- 3,21(5Н, м), 3,23-3,30 (1Н, м), 3,56-3,70 (2Н, м), 3,76-3,93 (ЗН, м), 4,27-4,40 (1Н, м), 7,33-7,44 (ІНум), 7,47-7,55 (2Н, м), 7,57-7,70 (2Н, м).
Приклад 349
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-1-(2,2-диметилпропаноїл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилат
Рацемат (848 мг) трет-бутил цис-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату розділяли, використовуючи ВЕРХ (колонка: СНІКАГРАК АО (АКОО1), 50 мм в.д.х500 тмл, виробництва ЮаїсеІ Спетіса! Іпаивігіє5х, рухома фаза: гексан/етанол- 850/150), отримуючи названу сполуку (352 мг), яка має більш короткий час утримання.
МО М-АН-ВиГг316,9
В) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- 60 карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (349 мг), ТЕА (189 мг) та ТГФ (3,3 мл) додавали метансульфонілхлорид (129 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (386 мг).
МС: |МАН-Восі" 350,9. с) трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (380 мг), (З-фторфеніл)боронової кислоти (236 мг), ХРпо5 Ра 3 (35,6 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (2,53 мл) та ТГФ (9 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 С протягом 1 год. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (353 мг). МС: ІМ-НІ 465,0. р) М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (349 мг) та толуолу (3,8 мл) додавали ТФО (3,8 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою.
Суміш підлужнювали до рінН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом-ТГФф.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку
Зо (283 мг").
Ме: (МАНІ: 367,2.
Е) М-(25,35)-2-(2,3-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-1-(2,2-диметилпропаноїл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду (68 мг), ТЕА (75 мг) та ТГФ (1,6 мл) додавали 2,2-диметилпропаноїлхлорид (67,1 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом-ТГФф.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (68,9
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,25 (9Н, с), 1,95-2,04 (1Н, м), 2,28-2,39 (1Н, м), 2,53 (ЗН, с), 2,92- 3,08 (2Н, м), 3,64-3,71 (2Н, м), 3,92-4,05 (1Н, м), 4,65-4,75 (2Н, м), 7,03-7,11 (1Н, м), 7,15-7,26(2Н, м), 7,27-7,32 (2Н, м), 7,36-7,45 (1Н, м), 7,53 (1Н, тд, 9-71, 1,7 Гц).
Приклад 350
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду (66 мг), ТЕА (54,7 мг) та ТГФ (1,6 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (42,7 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом-ТГФф.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи кристали. Кристали збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром-гексаном, отримуючи названу сполуку (49,9 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,67-2,40 (8Н, м), 2,57-3,22 (6Н, м), 3,27-3,77 (2Н, м), 3,94408 (1Н, м), 4,26464 (1Н, м), 4,75483 (1Н, м), 7,03-7,12 (1Н, м), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,27-7,34 (2Н, м), 7,36- 7,50 (2Н, м). (510)
Приклад 351
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До розчину М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду (66 мг), 1-метилциклопропанкарбонової кислоти (23,4 мг), ДІПЕА (46,6 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТО (103 мг) при кімнатній температурі Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З сгод., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом-ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (54,5 мГ). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 0,46-0,61 (2Н, м), 0,71-0,80 (1Н, м), 0,94-1,03 (1Н, м), 1,25 (ЗН, с), 1,88-2,02 (1Н, м), 2,27-2,39 (1Н, м), 2,70 (ЗН, с), 2,91-2,99 (1Н, м), 3,05 (1Н, дд, 9-14,2, 7,4 Гу), 3,58-3,76 (2Н, м), 3,94-4,06 (1Н, м), 4,66 (1ТН, кв, 9У-6,5 Гу), 4,77 (1ТН, дд, 9У-9,3, 4,4 Гц), 7,03-7,11 (ІН, м), 7,17 (1Н, т, У-7,8 Гц), 7,20-7,25 (1Н, м), 7,27-7,44 (АН, м).
Приклад 352
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду (68 мг), ДІПЕА (48,0 мг) та ТГФ (1,6 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (44,1 мг) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв., та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ТГФ (1,6 мл), та туди ж додавали азетидин (63,6 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 70 "С протягом 20 хв., додавали до водного розчину натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом-ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (40,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 6 1,89-2,01 (1Н, м), 2,13-2,26 (ЗН, м), 2 68 (ЗН, с), 2,90-2,99 (1Н, м), 3,02-3,11 (1Н, м), 3,24-3,41 (2Н, м), 3,80-4,06 (5Н, м), 4,53 (1Н, кв, У-6,8 Гц), 4,64 (1Н, дд, 9-91,
Зо 3,4 Гц), 7,03-7,11 (1Н, м), 7,16-7,25 (2Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7.36-7,44 (2Н, м).
Приклад 364
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-іл)уетансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату (3,2 г),
ТЕА (1,37 г) та ТГФ (50 мл) додавали етансульфонілхлорид (1,39 г) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан).
Отриману олію кристалізували з етилацетату, та розбавляли гексаном. Осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (3,46 г).
МС: |МАН-Восї" 347,2.
В) трет-бутил (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (1,0 г), фенілборонової кислоти (0,409 г), ХРпо5 Ра 3 (0,057 г), 1 М водного розчину трикалію фосфату (6,71 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 1,5 год.
Суміш концентрували. Залишок розподіляли між етилацетатом та водою, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1 М водним розчином натрію гідроксиду та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетату/гексану, та осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (714 мг).
МС: |МАН-Восі" 345,3. б) М-(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3-іллуетансульфонамід гідрохлорид
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (714 мг), 4М розчину гідрогенхлориду/етилацетату (5 мл) та етилацетату (10 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом, та осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (576 мг).
Ме: (МАНІ: 345,3. р) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3- бо іл)етансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3-іл/уетансульфонаміду гідрохлориду (576 мг), ДІПЕА (391 мг) та ТГФ (10 мл) додавали по краплям до суміші з біс(трихлорметил)- карбонату (359 мг) та ТГФ (10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та концентрували. Залишок розподіляли між етилацетатом та насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з ТГФ (10 мл), та до суміші додавали азетидин (432 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Азетидин (432 мг) додавали до суміші, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв., та концентрували. Отриманий залишок розподіляли між етилацетатом та 1 М гідрохлоридною кислотою, та суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Отримані кристали перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (453 мгГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,18 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,75-1,92 (1Н, м), 2,08-2,24 (ЗН, м), 2,73- 2,97 (ЗН, м), 3,16-3,42 (ЗН, м), 3,80-3,97 (ЗН, м), 4,02 (2Н, кв, У-8,0 Гц), 4,32 (1Н, д, 9У-8,3 Гу), 4,46-4,55 (1Н, м), 7,27-7,49 (6Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,55-7,62 (2Н, м).
Приклад 366 (25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-М,М-диметил-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксамід
А) трет-бутил (25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил /(25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (1,73 г), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (0,947 г), калію карбонату (1,11 г), (А-лаРпоз)2гРасі» (0,135 г), ОМЕ (20 мл) та води (4 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год.
Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,74 г).
МО:(М--Ма) 489,3.
В) М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлорид
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (1,74 г), 4М розчин гідрогенхлориду/СРМЕ (18,7 мл) та метанолу (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом отримуючи названу сполуку (1,47 г). МС: |(М.-НІ" 367,2. б) (25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-М,М-диметил-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксамід
До суміші з М-(25,35)-2-(35'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (1,47 г) та ТГФ (20 мл) додавали ТЕА (1,29 г) та диметилкарбамоїлхлорид (0,589 г) при кімнатній температурі Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та до суміші додавали насичений сольовий розчин, та суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,49 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 2,03-2,11 (2Н, м), 2,63-2,72 (1Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,85 (6Н, с), 3,23- 3,38 (2Н, м), 3,56-3,65 (1Н, м), 3,85-3,93 (1Н, м), 4,41-4,50 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, У-8,6 Гу), 6,73- 6,81 (1Н, м), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,32-7,А41 (ЗН, м), 7,49 (1Н, с).
Приклад 373 (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- 1-карбоксамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,20 г), ТЕА (0,651 г), ОМАР (0,118 г) та ТГФ (11,5 мл) додавали етансульфонілхлорид (0,620 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти, водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,43 г). (510) Ме: (М-НІ 463,1.
В) трет-бутил (25,35)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (465 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (280 мг), ХРпо5 Ра 3 (42,3 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (3,00 мл) та ТГФ (11 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (449 мг).
МО М-НІ 479,2. б) М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонамід
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((ехтилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату(444 міг) та толуолу (4,8 мл) додавали ТФО (4,8 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рнН-в карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (341 мг). МС:(МАНІ381,2.
Б) (25,35)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)метил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоніл хлорид
До суміші з М-(25,35)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду (215 мг), ДІПЕА (146 мг) та ТГФф (4,8 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (134 мг) при 0 "С.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., та потім при кімнатній температурі протягом 10 хв. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову
Зо хроматографію (етилацетат/гексан), та отримані кристали збирали фільтрацією, та промивали діззопропіловим простим ефіром/гексаном, отримуючи названу сполуку (223 мг).
МС: ІМ-НІ 441,1.
Е) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксамід
До суміші з (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбонілхлориду (110 мг) та ТГФ (1,9 мл) додавали 2М розчин диметиламіну/ТГФ (0,373 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., та потім при 70 "С протягом 10 хв. Суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (97,0 мг). "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,27 (ЗН, т, 9-74 Гц), 2,06-2,20 (2Н, м), 2,79 (6Н, с), 2,81-2,95 (ЗН, м), 3,00-3,10 (1Н, м), 3,28 (1Н, ддд, 9У-10,3, 8,4, 4,4 Гц), 3,62 (1Н, дт, У-10,3, 7,9 Гу), 3,88-3,98 (ІН, м), 4,48-4,59 (2Н, м), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, т, 9У-7.6 Гц), 7,20-7,25 (1Н, м), 7,26-7,31 (2Н, м), 7,32-7,43 (2Н, м).
Приклад 387
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду (60 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (22,2 мг), ДІПЕА (42,3 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТО (93 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (63,8 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 51,41 (ЗН, с), 1,43 (ЗН, с), 1,89-2,01 (1Н, м), 2,29-2,41 (1Н, м), 2,66 (ЗН, с), 2,91-3,00 (1Н, м), 3,06-3,16 (1Н, м), 3,68 (2Н, ш с), 3,84 (1ІН, ш с), 3,97-4,10 (1Н, м), 4,74 60 (2Н, ш с), 7,07 (1Н, тдд, У-8,4, 2,6, 1,0 Гц), 7,16-7,25 (2Н, м), 7,26-7,33 (2Н, м), 7,36-7,45 (2Н, м).
Приклад 389
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(2,3'--дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду (59 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (21,0 мг), ДІПЕА (40,1 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТО (88 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (62,4 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 5 1,22 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 1,40 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с), 1,85-1,99 (1Н, м), 2,28-2,41 (1Н, м), 2,86 (2Н, кв, У9-7,4 Гц), 2,95 (1Н, дд, У-15,0, 3,9 Гц), 3,08-3,19 (1Н, м), 3,67 (2Н, ш с), 3,83-4,06 (2Н, м), 4,56 (1Н, ш с), 4,73 (ІН, ш с), 7,07 (1Н, тдд, 9У-8,4, 2,6, 1,0 Гу), 7,15-7,25 (2Н, м), 7,27-7,32 (2Н, м), 7,36-7,44 (2Н, м).
Приклад 395
М-(25,35)-1-(2-пдрокси-2-метилпропанот)-2-((2,3",5'-трифторб'фент-3-т)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2,3,5'-трифторбіфеніл-3- ілуметил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (450 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (315 мг), ХРпоз Ра со3 (42,2 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (2,99 мл) та ТГФ (11 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (482 мг).
МС М-НІ 483,2.
Зо В) М-(25,35)-2-((2,3,5'--трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2,3',5'-трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (477 мг) та толуолу (5,2 мл) додавали ТФО (5,2 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГф.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (339 мг).
Ме: (МАНІ: 385,2. с) М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'--трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(2,3,5'і-трифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (60 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (21,1 мг), ДІПЕА (40,3 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТИи (89 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (63,1 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,40 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с), 1,91-2,03 (1Н, м), 2,30-2,42 (1Н, м), 2,70 (ЗН, с), 2,89-2,97 (1Н, м), 3,10 (1Н, дд, 9У-14,0, 8,0 Гу), 3,63-3,84 (ЗН, м), 3,96-4,07 (1Н, м), 4,68- 4,84 (2Н, м), 6,82 (1Н, тт, уУ-8,9, 2,3 Гц), 7,02-7,10 (2Н, м) 7,19 (1Н, т, У-7,6 Гц), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,44 (1Н, т, У-6,7 Гу).
Приклад 399 (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3,5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксамід
А) (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- 1- карбоксамід
До суміші з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (340 мг) та МеонН (1 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/СРМЕ (3,65 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 год., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок змішували з ТГФ (4 мл). До суміші додавали ТЕА (739 мг) та диметилкарбамоїлхлорид (393 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. До реакційної суміші додавали насичений сольовий розчин, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, отримуючи названу сполуку (327 мГг).
Ме: (МАНІ: 436,2.
В) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3",5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксамід
Суміш з (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин-1- карбоксаміду (70,4 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (38,2 мг), ХРпо5 Ра 3 (4,10 мг), 1
М водного розчин трикалію фосфату (0,484 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 1,5 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (62,0 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 1,20 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,82-1,98 (1Н, м), 2,02-2,19 (1Н, м), 2,58 (6Н, с), 2,68 (1Н, дд, У-14,1, 9,2 Гц), 2,91 (1ТН, дд, 9У-13,4, 5,7 Гу), 2,96-3,06 (2Н, м), 3,07-3,18 (1Н, м), 3,54-3,65 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, У-6,1 Гц), 4,35-4,47 (1Н, м), 7,13-7,21 (1Н, м), 7,23-7,32 (ЗН, м), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, У-6,8 Гц).
Приклад 402
М-(25,35)-1-ізобутил-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(2,3,5'і-трифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (60 мг), ТЕА (47,4 мг) та ТГФ (1,4 мл) додавали 2-метилпропансілхлорид (33,3 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1
Зо год., виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом/ТГф.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), та отриману тверду речовину збирали фільтрацією, та промивали діїзопропіловим простим ефіром/гексаном, отримуючи названу сполуку (56,7 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 0,56-1,12 (6Н, м), 1,86-2,05 (1Н, м), 2,31-2,43 (1Н, м), 2,54-3,21 (6Н, м), 3,42-3,79 (2Н, м), 3,96-4,10 (1Н, м), 4,36-4,68 (1Н, м), 4,72-4,80 (1ІН, м), 6,77-6,86 (1Н, м),6,98-7,53 (5Н, м).
Приклад 404
М-(25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (1,00 г), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (0,529 г), ХРпо5 Ра 3 (0,057 г), 1 М водного розчин трикалію фосфату (6,71 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) отримуючи названу сполуку (1,08 г).
МС: |МАН-Восі" 381,3.
В) М-(25,35)-2-(35'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл/уетансульфонаміду гідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(3,5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3- ((ехтилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (1,10 г) та етилацетату (5 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (11,2 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією з етилацетатом, та сушили отримуючи названу сполуку бо (875 мг").
Ме: (МАНІ: 381,3. б) М-(25,35)-2-(35'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-
З-іл)уетансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлориду (100 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (32,5 мг), ДІПЕА (62,0 мг) та ДМФ (1 мл) додавали НАТИ (137 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., до реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат), та перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (60,0 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,99-1,33 (9Н, м), 1,80-2,24 (2Н, м), 2,61-3,21 (АН, м), 3,38-3,93 (ЗН, м), 4,31-4,52 (1Н, м), 4,95-5,37 (1Н, м), 7,20 (1Н, тт, У-9,3, 2 З Гу), 7,30-7,54 (6Н, м), 7,65 (1Н, с).
Приклад 417
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)-1-фторметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((фторметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,24 г), ДІПЕА (0,859 г) та ТГФ (11 мл) додавали фторметансульфонілхлорид (0,484 г) при 0 "С.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,49 г).
Ме: (М-НІ 466,9.
В) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)-1-фторметансульфонамід
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-
Зо ((фторметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (1,48 г) та толуол (16 мл) додавали
ТФО (16 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 сгод., та реакційний розчин виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГФ(З:1). Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,09 г).
Ме: (М.НІ: 368,9. б) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)-1-фторметансульфонаміду (556 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (204 мг), ДІПЕА (389 мг) та ДМФ (10 мл) додавали НАТО (859 мг) при кімнатній температурі Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФф. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією, та промивали діізопропіловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (627 мг).
Ме: (МАНІ: 455,0. р) М-(25,35)-2-((2,3-дифторбіфеніл-З-ілуметил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)-1-фторметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)- 1-фторметансульфонаміду (73 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (44,9 мг), ХРпо5 Ра 3 (6,79 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,481 мл) та ТГФ (1,6 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (57,0 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,42 (ЗН, с), 1,43 (ЗН, с), 1,85-2,02 (1Н, м), 2,29-2,40 (1Н, м), 2,95- 3,04 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 9У-14,0, 8,0 Гу), 3,62-3,88 (ЗН, м), 4,03-4,12 (1Н, м), 4,59482 (2Н, м), 4,85-5,06 (2Н, м), 7,04-7,12 (1Н, м), 7,17-7,25 (2Н, м), 7,27-7,34 (2Н, м), 7,36-7,45 (2Н, м).
Приклад 421
М-(25,35)-2-((3,5'-дифторб1фент-3-т)метил)-1-(2-гщрокси-2-метилпропаноїл)піролщин-3-іл)- 1-фторметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((фторметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(З-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,22 г),
ДІПЕА (0,888 г) та ТГФ (12 мл) додавали фторметансульфонілхлорид (0,501 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,46 г).
МС: |МАН-Восі" 350,9.
В) М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-іл)-1-фторметансульфонамід
До суміші з трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-((фторметил)сульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (1,45 г) та толуолу (15,5 мл) додавали ТФО (15,5 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рнН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (693 мг).
Ме: (МАНІ: 350,9. б) М-(25, 35)-2-(3-бромбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-іл)-1-фторметансульфонаміду (692 мг/г),
Зо 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (267 мг), ДІПЕА (509 мг) та ДМФ (13 мл) додавали НАТО (1,12 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (788 мг).
Ме: (МАНІ: 437,0. р) М-(23,38)-2-(3,5'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)-1-фторметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бромбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)-1- фторметансульфонаміду (71 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (51,3 мг), ХРпо5 Ра 3 (6,87 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,487 мл) та ТГФ (1,6 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (41,4 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,43 (6Н, ш с), 1,83-1,99 (1Н, м), 2,26-2,39 (1Н, м), 2,98-3,19 (2Н, м), 3,73 (ЗН, ш с), 4,03-4,13 (1Н, м), 4,55-5,04 (4Н, м), 6,79 (1ТН, тт, У-8,9, 2,3 Гц), 7,05-7,14 (2Н, м), 7,31-7,51 (АН, м).
Приклад 423 1-фтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)- 1-фторметансульфонаміду (73 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (50,6 мг), ХРпо5 Ра 3 (6,79 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,481 мл) та ТГФ (1,6 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували (516) при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (44,4 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,41 (ЗН, с), 1,43 (ЗН, с), 1,89-2,03 (1Н, м), 2,30-2,41 (1Н, м), 2,93- 3,01 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд, 9У-14,0, 7,6 Гу), 3,63-3,83 (ЗН, м), 4,02-4,13 (1Н, м), 4,65486 (2Н, м), 4,87-5,08 (2Н, м), 6,82 (1Н, тт, 9У-8,9, 2,5 Гц), 7,01-7,10 (2Н, м), 7,21 (1Н, т, У-7,6 Гц), 7,27-7,32 (ІН, м), 7,41-7,48 (1Н, м).
Приклад 424 1,1-дифтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3",5'-трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3- ((дифторметил)сульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,33 г), 2,6-ді-трет-бутилпіридину (1,50 г) та тгФ (11 мл) додавали дифторметансульфонілхлорид (1,07 г) при -78 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (955
МГ).
Ме: (М-НІ 484,9.
В) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)-1,1-дифторметансульфонамід
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3- ((дифторметил)сульфоніл)аміно)піролідин-і-карбоксилату (949 мг) та толуолу (10,2 мл) додавали ТФО (10,22 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційний розчин виливали в насичений водний розчин натрію гідрокарбонату при охолодженні кригою. Суміш підлужнювали до рН-8 карбонатом калію, та екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН,
Зо метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (643 мг).
Ме: (МН: 386,9. бу 0 м-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)-1,1- дифторметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-З3-іл)-1,1- дифторметансульфонаміду (639 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (223 мг), ДІПЕА (427 мг) та ДМФ (11 мл) додавали НАТИ (941 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год., та реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (702 мг).
Ме: (МАНІ: 473,0. р) 1,1-дифтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'--трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)- 1,1-дифторметансульфонаміду (76 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (50,7 мг), ХРпоз Ра
ОЗ (6,80 мг), 1 М водного розчину трикалію фосфату (0,482 мл) та ТГФ (1,6 мл) перемішували в атмосфері аргону при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (63,6 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,42 (ЗН, с), 1,43 (ЗН, с), 1,88-2,03 (1Н, м), 2,36-2,42 (1Н, м), 2,94- 3,02 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 9У-14,0, 7,8 Гу), 3,64-3,80 (ЗН, м), 4,11-4,22 (1Н, м), 4,75 (ІН, ш с), 5,10 (ІН, ш с), 6,04 (ІН, т, 9У-54,0 Гу), 6,83 (1Н, тт, уУ-8,9, 2,3 Гц) 7,01-7,09 (2Н, м), 7,21 (1Н, т, 9У-7,6
Гц), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,43 (1Н, т, У-6,4 Гу).
Приклад 428
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2,5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілуметансульфонамід 60 А) М-(25,35)-2-(3-бром-2чрторбензил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлорид
До трет-бутил /(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (5 г) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (22,2 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год., та реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали діізопропіловим простим ефіром отримуючи названу сполуку (4,11 г).
МОМ АНІ: 351,1.
В) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (4,11 г), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (1,32 г) та ДМФ (40 мл) додавали
НАТИ (4,84 г) та ТЕА (4,29 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, до реакційної суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (3,30 г).
Ме: МАНІ" 437,2. с) М-(25,35)-2-((3'-хлор-2,5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілуметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-пдрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду (70 мг), (З-хлор-5-фторфеніл)боронової кислоти (41,9 мг), ХРпо5 Ра 3 (4,06 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,480 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70"С протягом 1 год. Реакційну суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та потім чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (який містить 0,1 96 ТФО)). До отриманої фракції додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку (19 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 1,01-1,27 (6Н, м), 1,96-2,06 (1Н, м), 2,08-2,25 (1Н, м), 2,55- 0 2,73(1Н, м), 2,91 (ЗН, с), 2,95-3,12 (1Н, м), 3,42-3,98 (ЗН, м), 4,56-4,71 (1Н, м), 4,92-5,39 (1Н, м),7,05-7,20 (1Н, м), 7,29-7,53 (6Н, м).
Приклад 431
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-
З-іл)уетансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл/уетансульфонаміду гідрохлорид
До трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилату (847 мг) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (8 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, отримуючи названу сполуку (527 мг).
Ме: (МАНІ: 364,9.
В) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
До суміші З М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлориду (727 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (227 мг) та ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (1,03 г) та ТЕА (549 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., до реакційної суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (569 мг).
Ме: (МАНІ: 451,0. с) М-(25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілуетансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)етансульфонаміду (60 мг), (З-хлорфеніл)боронової кислоти (31,2 мг), ХРпоз Ра с3 (3,38 мг), 1
М водного розчин трикалію фосфату (0,399 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та потім чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил бо (який містить 0,1 96 ТФО)). До отриманої фракції додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (38 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 1,03-1,17 (6Н, м), 1,18-1,23 (ЗН. м), 1,99-2,23 (2Н, м), 2,54- 2,67(1Н, м), 2,95-3,11 (ЗН, м), 3,62-3,83 (2Н, м), 3,84-3,98 (1Н, м), 4,53-4,73 (1Н, м), 4,89-5,04 (ІН,м), 7,07-7,17 (1Н, м), 7,26-7,39 (2Н, м), 7,41-7,52 (АН, м), 7,54-7,62 (1Н, м).
Приклад 435
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-
З-іл)уетансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)етансульфонаміду (70 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (36,7 мг), ХРпо5 Ра 3 (3,94 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,465 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували при 70 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану/води, отримуючи названу сполуку (65,9 мГг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 1,24 (ЗН, т, 9-7,3 ГЦ), 1,39 (ЗН, с), 1,41 (ЗН, с), 1,87-2,01 (1Н, м), 20. 2,28-2,43 (1Н, м), 2,79-2,98 (ЗН, м), 3,05-3,18 (1Н, м), 3,68 (2Н, ш с), 3,83 (1Н, ш с), 3,90405 (1Н, м), 4,50-4,63 (1Н, м), 4,75 (1Н, ш с), 6,74-6,90 (1ТН, м), 6,98-7,11 (2Н, м), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,24- 7,32 (1Н, м), 7,36-7,47 (1Н, м).
Приклад 437
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2,5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілуетансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-пдрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)у'етансульфонаміду (70 мг), (З-хлор-5-фторфеніл)боронової кислоти (40,6 мг), ХРпо5 Ра 3 (3,94 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,465 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували при 707С протягом 2,5 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою, та суміш
Зо екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану/води, отримуючи названу сполуку (10 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 51,24 (ЗНт, 9-6,8 Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,41 (ЗН, ш с), 1,82-2,04 (1Н, м), 2,25-2,44 (1Н, м), 2,77-3,01 (ЗН, м), 3,05-3,23 (1Н, м), 3,68 (2Н, ш с), 3,81 (1Н, ш с), 3,90-4,08 (ІН, м), 4,39-4,58 (1Н, м), 4,75 (1Н, ш с), 7,04-7,22 (ЗН, м), 7,23-7,35 (2Н, м), 7,37-7,47 (1Н, м).
Приклад 439
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-
З-іл)уциклопропансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1 г), ТЕА (0,542 г), ОМАР (0,327 г) та ТГФ (10 мл) додавали циклопропансульфонілхлорид (0,753 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 50 "С протягом 3,5 год., та до реакційної суміші додавали етилацетат. Нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,2 г).
МО МАН-Восі"377,1.
В) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)уциклопропансульфонамід гідрохлорид
До трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (722 мг) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (7,56 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (617 мг).
МеОМАНІ: 377,1. б) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)/уциклопропансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)уциклопропансульфонаміду бо гідрохлориду (607 мг), 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти (183 мг) та ДМФ (10 мл) додавали
НАТИ (837 мг) та ТЕА (445 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., до реакційної суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, таконцентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (527 мг).
Ме: (МАНІ: 463,1. р) М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеню-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуциклопропансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уциклопропансульфонаміду (73,3 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (37,5 мг), ХРпоз Ра 3 (4,02 мг), 1 М водного розчин трикалію фосфату (0,475 мл) та ТГФ (З мл) перемішували при 707С протягом 1,5 год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (35,8 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 60,83-0,98 (2Н, м), 1,10 (2Н, ш с), 1,38 (ЗН, ш с), 1,40 (ЗН, ш с), 1,93-2,14 (2Н, м), 2,25-2,45 (1Н, м), 2,80-2,99 (1Н, м), 3,05-3,23 (1Н, м), 3,71 (2Н, ш с), 3,86 (1Н, ш с), 3,95-4,06 (1Н, м), 4,78 (ІН, ш с), 4,96 (1Н, д, 9-71 Гц), 6,81 (1Н, т, У-8,4 Гц), 6,99-7,11 (2Н, м), 7,12-7,20 (1Н, м), 7,22-7,31 (1Н, м), 7,40 (ІН, ш с).
Приклад 362
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
А) (25,35)-2-(3,5'-дифторі(біфеніл|-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбонілхлорид
До суміші з М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлориду (1,0 г), ДІПЕА (0,620 г) та ТГФф (30 мл) додавали біс(трихлорметил)-карбонат (0,569 г) в ТГФ (5 мл) при 0"С. Після того, як перемішували при 0 С протягом 10 хв., суміш
Зо нагрівалася аж до кімнатної температури та її перемішували протягом З год. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом, та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,06 г).
Ме: (М-НІ441 2.
В) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
До суміші з (25,35)-2-((3,5'-дифтор|біфеніл|-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбонілхлориду (500 мг), азетидину (129 мг) та ТГФ (10 мл) додавали ТЕА (343 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., потім розбавляли ТГФ, та нерозчинну речовину видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат) та перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (380 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,18-1,28 (ЗН, м), 1,75-1,90 (1Н, м), 2,08-2,25 (ЗН, м), 2,81-2,99 (ЗН, м), 3,16 (1Н, ДД, 9У-14,0, 4,9 Гц), 3,26-3,43 (2Н, м), 3,80-4,08 (5Н, м), 4,36 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 4,43453 (1Н, м), 6,78 (1Н, тт, У-8,9, 2,3 Гщ), 7,07-7,17 (2Н, м), 7,31-7,43 (ЗН, м), 7,46-7,50 (1Н, м).
Приклад 372
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)етансульфонамід
Азетидин (244 мг) додавали до перемішуваної суміші з (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3- іл)уметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбонілхлориду (632 мг) та ТГФ (6 мл) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом З0 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі.
Отриману тверду речовину кристалізували з етилацетату/етанолу, отримуючи названу сполуку (416 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 1,23 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,82-1,97 (1Н, м), 2,08-2,30 (ЗН, м), 2,78- 2,91 (2Н, м), 2,92-3,06 (2Н, м), 3,22-3,40 (2Н, м), 3,74-4,02 (5Н, м), 4,46-4,61 (2Н, м), 7,03-711(1Н, 60 м), 7,14-7,25 (2Н, м), 7,26-7,44 (АН, м).
Приклад 377 (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксамід
А) трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((диметилсульфамоїл)аміно)піролідин- 1- карбоксилат
Диметилсульфамоїлхлорид (2,31 г) додавали до суміші з трет-бутил (25, 35)-3-аміно-2-(3- бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (2,5 г), ТЕА (1,36 г), ОМАР (0,982 г) та ТГФ (25 мл) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували при 50 "С протягом 4 год., реакційну суміш виливали у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (2.4 г).
МС: |МАН-Восі" 380,0.
В) Мм-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)-М,М-диметилсірчанокислий діамід гідрохлорид
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3- ((диметилсульфамоїл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (2,4 г) та Ам розчину гідрогенхлориду/етилацетату (12,5 мл) перемішували при кімнатній температурі в сухій атмосфері (Сасіг трубка) протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок промивали діізопропіловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (1,78 г).
Ме: (МеНІ: 379,9.
С) (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-М,М-диметилпіролідин-1- карбоксамід
До суміші з М'Я«25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)-М,М-диметилсірчанокислого діаміду гідрохлориду (1,78 г), ТЕА (4,32 г) та ТГФ (20 мл) додавали диметилкарбамоїл-хлорид (2,30 г) при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З год.
Суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили,
Зо застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,9 г).
МОМ АНІ: 451,0. р) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-М, М- диметилпіролідин-1-карбоксамід
Суміш З (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду (600 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (242 мг), ХРпоз5 Ра 3 (16,9 мг), 1М водного розчин трикалію фосфату (3,99 мл) та ТГФ (6 мл) перемішували при 707С протягом 1 год. Водну фазу видаляли та органічний шар концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), та отриману в результаті тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (562 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 2,03-2,23 (2Н, м), 2,73 (6Н, с), 2,76 (6Н, с), 2,85-2,93 (1Н, м), 2,94- 3,03 (1Н, м), 3,20-3,32 (1Н, м), 3,53-3,67 (1Н, м), 3,81-3,92 (1Н, м), 4,48 (ІН, д, У-8,1 Гу), 4,54- 4,62 (1Н, м), 7,01-7,08 (1Н, м), 7,12-7,18 (1Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,27-7,43 (ЗН, м).
Приклад 407 (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М-метилпіролідин- 1- карбоксамід
До перемішуваної суміші з М-(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлориду (293 мг), ДІПЕА (298 мг) та ТГФ (3 мл) додавали метокси(метил)карбамоїл хлорид (143 мг) при кімнатній температурі. АПйег 15 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі.
Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан) та перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (302 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 1,19 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,83-1,94 (1Н, м), 2,06-2,23 (1Н, м), 2,72- 2,94 (ЗН, м), 2,98 (ЗН, с), 3,17-3,27 (1Н, м), 3,42-3,52 (1Н, м), 3,55 (ЗН, с), 3,60-3,70 (1Н, м), 3,86- 4,02 (1Н, м), 4,40 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 4,52-4,68 (1Н, м), 7,27-7,62 (9Н, м).
Приклад 441
М-ц25,35)-1-(оксетан-2-карбоніл)-2-(2,3",5'-трифторі1,1"-біфеніл|-З-іл)уметил|піролідин-3- ілуметансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(охеіап-2-ілкарбоніл)піролідин-3- ілуметансульфонамід НАТО (374 мг) додавали до суміші з М-(25,35)-2-(3-бром-2- фторбензил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (318 мг), оксетан-2-карбонову кислоту (100 мг), ТЕА (415 мг) та ДМФ (6 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат)о. Тверду речовину кристалізували з етилацетату/дізопропілового ефіру/гексану, отримуючи названу сполуку (244 мг)
Ме: (МАНІ: 435,2.
В) М-(25,35)-1-(оксетан-2-карбоніл)-2-((2,3,5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-3- ілуметансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-1-(охеїап-2-ілкарбоніл)піролідин-3- ілуметансульфонаміду (76,5 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (41,6 мг), Хрпо5 Ра сЗ (4,46 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (0,527 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували при 70С протягом 1,5 год. Суміш розподіляли між етилацетатом та водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи тверду речовину. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етил ацетат), отримуючи названу сполуку (42,4 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1,82-1,98 (1Н, м), 2,25-2,63 (2Н, м), 2,69-3,03 (5Н, м), 3,06-3,16 (ІН, м), 3,25-3,81 (2Н, м), 3,93-4,58 (ЗН, м), 4,62-5,25 (ЗН, м), 6,76-7,55 (6Н, м).
Приклад 450
М-К25,35)-2-(2,3'-дифтор(|1,1"-біфеніл|-З-ілуметилд|-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілІ|-1-фторциклопропан-1-сульфонамід
А) трет-бутил(25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-((2,3'-дифторіІбіфеніл|-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-
Зо ((циклопропілсульфоніл)аміно)піролідин-І-карбоксилату (1,17 г), (З-фторфеніл)боронової кислоти (0,514 г), ХРпо5 Ра 3 (0,207 г), 1М водного розчин трикалію фосфату (7,35 мл) та ТГгФ (10 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали у воду при кімнатній температурі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/Гексан), отримуючи названу сполуку (1,02 г).
МС: |МАН-Восі" 393,1.
В) трет-бутил (25,35)-2-((2,3'-дифторібіфеніл|-3-іл)уметил)-3-((1- фторциклопропіл)усульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-(2,3'-дифтор(|біфеніл|-3- іл)уметил)піролідин-і-карбоксилату (156 мг) та ТГФ (3 мл) додавали 2,6М розчин н- бутиллітію/гексану (0,268 мл) по краплям при -78 "С. Після того, як перемішували при -78 С протягом 1 год., розчин М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонаміду (120 мг) в ТГФ (1 мл) додавали по краплям до реакційної суміші. Суміш перемішували при 0 "С в атмосфері азоту протягом 1 год. та потім при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш гасили насиченим водним розчином амонію хлориду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (81,9 мг).
МОМ АН-Восі|" 411,3. б) М-(25,35)-2-(2,3-дифтор(біфеніл|-З-ілуметил)піролідин-З-іл)-1- фторциклопропансульфонаміду гідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифтор(|біфеніл|-З-ілуметил)-3-((1- фторциклопропіл)усульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (81,9 мг) та етилацетату (0,5 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (0,802 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (57,0 мГг).
МО МАНІ А11,3. р) М-(25,35)-2-К(2,3'-дифтор(1,1"-біфеніл|-З-ілуметил/-1-(2-гідрокси-2- бо метилпропаноїл)піролідин-3-ілІ|-1-фторциклопропан-1-сульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(2,3'-дифтор(|біфеніл|-З-іл)уметил)піролідин-З-іл)- 1- фторциклопропансульфонаміду гідрохлориду (447 мг), ДІПЕА (1,29 г) та ТГФ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суспензії по краплям додавали 1- хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілацетат (198 мг) при 0 "С, та суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (2 мл) та 4М водний розчин літію гідроксиду (2,00 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли насиченим сольовим розчином та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан) та потім препаративну ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (який містить 0,196 ТФО)). Потрібну фракцію нейтралізували насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Тверду речовину кристалізували з етанолу/води, отримуючи названу сполуку (140 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 1,14-1,52 (ТОН, м), 1,79-2,03 (1Н, їм), 2,28-2,42 (1Н, м), 2,91- 3,04(1Н, м), 3,11-3,26 (1Н, м), 3,52-3,95 (ЗН, м), 4,07-4,24 (1Н, м), 4,69-5,06 (2Н, м), 7,03-7,10 (ІН, м), 7,15-7,25 (2Н, м), 7,27-7,44 (АН, м).
Приклад 456
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-К2-фторі1,1"-біфеніл|-З-іл)уметил|піролідин-3- іл)'етансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(2-фторіІбіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлорид
Суміш з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (0,698 г), фенілборонової кислоти (0,238 г), ХРпо5 Ра 3 (0,019 г), 2М водного розчину трикалію фосфату (2,25 мл) та ТГФ (3 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год.
Водну фазу видаляли та органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи тверду речовину. 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (7,50 мл) додавали до перемішуваної суміші твердої речовини (694 мг) та етилацетату (2 мл) при кімнатній температурі. Через 18
Зо год., реакційну суміш концентрували в вакуумі, та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (568 мг).
Ме: (МАНІ: 363,3.
В) М-Ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фтор(1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|піролідин-3- іл)'етансульфонамід
До оперемішуваної суміші 3 0/0 М-(25,35)-2-(2-фтор(Ібіфеніл|-З-ілуметил)піролідин-3- іл)етансульфонаміду гідрохлориду (568 мг), біс(трихлорметил)карбонату (254 мг) та ТГФф (6 мл) додавали ДІПЕА (368 мг) при 0 "С. Після того, як перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан) отримуючи олію. Азетидин (243 мг) додавали до перемішуваної суміші з олії (603 мг) та ТГФ (7 мл) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом 30 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі. Отриману тверду речовину кристалізували з гексану/етанолу, отримуючи названу сполуку (516 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 1,21 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,82-1,96 (1Н, м), 2,06-2,28 (ЗН, м), 2,76- 2,90 (2Н, м), 2,93-3,08 (2Н, м), 3,20-3,40 (2Н, м), 3,82 (2Н, кв, 9У-7,8 Гу), 3,88-4,06 (ЗН, м), 4,52 (ІН, кв, У-6,6 Гц), 4,58-4,65 (1Н, м), 7,13-7,20 (1Н, м), 7,27-7,33 (1Н, м), 7,33-7,39 (2Н, м), 7,41- 7,48 (2Н, м), 7,49-7,56 (2Н, м).
Приклад 457
М-ц25,35)-1-(3-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифтор(1,1"-біфеніл/|-3- іл)уметиліІпіролідин-3-ілуметансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлорид
Суміш з трет-бутил (25,35)-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2,3,5'--трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (1,67 г), 4М розчину гідрогенхлориду/етилацетату (20 мл) та етилацетату (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом, та осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (1,37 г).
Ме: (МеАНІ: 385,2.
В) М-ц25,35)-1-(3-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-2-(2,3,5'--трифтор(1,1-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-3-ілуметансульфонамід
НАТО (67,8 мг) додавали до суміші з М-(25,35)-2-(2,3,5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонаміду гідрохлориду (50 МГ), З-гідрокси-2,2- диметилпропанової кислоти (18,2 мг), ДІПЕА (77 мг) та ДМФ (1 мл) при кімнатній температурі.
Після того, як перемішували при кімнатній температурі протягом 7 год., реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат) отримуючи олію. Олію кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (24,7 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,18 (ЗН, с), 1,19 (ЗН, с), 1,86-2,11 (1Н, м), 2,31-2,47 (1Н, м), 2,31- 2,47 (1Н, м), 2,72 (ЗН, с), 2,86 (1Н, дд, У-13,8, 5,5 Гц), 3,06 (1Н, дд, 9У-13,4, 7,4 Гц), 3,15-3,25(1Н, м), 3,28-3,39 (1ТН, м), 3,53 (1Н, дд, 9У-10,8, 6,2 Гц), 3,64-3,73 (2Н, м), 3,89-4,08 (1Н, м),4,56-4,68 (ІН, м), 4,75484 (1Н, м), 6,77-6,87 (1Н, м), 7,01-7,13 (2Н, м), 7,15-7,26 (2Н, м), 7,38-7,47 (1Н, м).
Приклад 459
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((3'-фтор|(1,1"-біфеніл|-3-ілуметилі|піролідин-З3-іл)-1- фторметансульфонамід
А) бензил ((25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-іл)/укарбамату гідрохлорид
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(З-бромбензил)піролідин-1-карбоксилату (10,7 г), 2М водного розчину натрію гідроксиду (19 мл) та ТГФ (100 мл) додавали бензилхлорформіат (5,98 г) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. До суміші з отриманого залишку та етилацетату (20 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (75 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом та осад збирали фільтрацією отримуючи названу сполуку (12,8 г).
Зо Ме: (М.Н: 389,0.
В) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-ілукарбамат
До суміші з бензил ((25,35)-2-(3-бромбензил)піролідин-3-іл)/укарбамату гідрохлориду (5 г) та
ТГФ (100 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (2,79 г) та ДІПЕА (3,04 г) при 0 "С. Після того, як перемішували при 0 "С протягом 20 хв., суміш концентрували в вакуумі. До залишку додавали ТГФ (100 мл) та азетидин (5,36 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Тверду речовину кристалізували з етилацетат/дізопропіловий ефір, отримуючи названу сполуку (4,74 г).
МОМ АНІ 472,1.
С) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3'-фтор(Ібіфеніл|-З-ілуметил)піролідин-3- іл)укарбамат
Суміш З бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3- ілукарбамату (1,4 г), (З-фторфеніл)боронової кислоти (0,539 г), ХРпо5 Ра 3 (0,038 г), 1М водного розчину трикалію фосфату (8,89 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Після охолодження, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, пропускали через МН силікагель та концентрували в вакуумі. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом та діізопропіловим ефіром, отримуючи названу сполуку (1,25 г).
Ме: (МАНІ: 488,2. р) (25,35)-3-аміно-2-((3'-фторі(біфеніл|-3-іл)уметил)пірол ідин-1-іл)(азетидин-1-іл)уметанон
Суміш з бензил ((25, 35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3'-фтор(Ібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-
З-ілукарбамату (1,25 г), 1095 паладію на вугіллі (0,12 г), ЕЮН (20 мл) та ТГФ (20 мл) гідрогенізували використовуючи балон під тиском при кімнатній температурі протягом 1 год.
Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (900 мг). (510) Ме: (МАНІ: 354,0.
Е)У о Мм-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(3'-фтор(1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-З3-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з 0 (25,35)-3-аміно-2-((3'-фтор(Ібіфеніл|-З-іл)уметил)піролідин-1-ілу(азетидин- 1- ілуметанону (100 мг) та ТГФ (2 мл) додавали ДІПЕА (47,5 мг) та фторметансульфонілхлорид (41,3 мг) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом 30 хв., суміш концентрували в вакуумі Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (58 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 1,86-2,00 (ЗН, м), 2,02-2,16 (1Н, м), 2,70-2,82 (1Н, м), 2,85- 10. 2,95(1Н, м), 3,10-3,21 (1Н, м), 3,32-3,38 (1Н, м), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,72-3,88 (ЗН, м), 4,20-4,31 (ІН,м), 5,17-5,50 (2Н, м), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,26-7,30 (1Н, м), 7,33-7,39 (1Н, м), 7,46-7,58 (5Н, м), 8,22(1Н, ш с).
Приклад 460
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(((1,1-біфеніл|-3-іл)уметилі|піролідин-3-іл)-1- фторметансульфонамід
А) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-Цбіфеніл|-З-ілметил)піролідин-3-іл)укарбамат
Суміш З бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бромбензил)піролідин-3- іл)укарбамату (1,4 г), фенілборонової кислоти (0,470 г), ХРпо5 Ра 3 (0,038 г), 1М водного розчин трикалію фосфату (8,89 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Після охолодження, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, пропускали через МН силікагель та концентрували в вакуумі.
Отриману тверду речовину промивали етилацетатом та діїзопропіловим ефіром, отримуючи названу сполуку (1,08 г).
Ме: (МАНІ: 470,2.
В) (25,35)-3-аміно-2-(біфеніл|-З-ілметил)піролідин-1-ілухазетидин-1-іл)уметанон
Суміш з бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл|-З-ілметил)піролідин-3- ілукарбамату (1,08 г), 1095 паладію на вугіллі (0,10 г), ЕН (20 мл) та ТГФ (20 мл) гідрогенізували, використовуючи балон під тиском, при кімнатній температурі протягом 1 год.
Зо Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (700 мг).
Ме: (МАНІ: 336,1. б)У М-(25, 35)-1-«(азетидин-1-карбоніл) --2-М(1,1"-біфеніл|-3З-ілуметил|піролідин-З3-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з ((25,35)-3-аміно-2-Цбіфеніл|-З-ілметил)піролідин-1-ілу(азетидин-1-іл)уметанону (100 мг) в ТГФ (2 мл) додавали ДІПЕА (50,1 мг) та фторметансульфонілхлорид (43,5 мг) при 0 С. Після того, як перемішували протягом 30 хв., суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (98 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 1,85-1,99 (ЗН, м), 2,03-2,14 (1Н, їм), 2,69-2,79 (1Н, м), 2,85- 2,95 (1Н, м), 3,12-3,20 (1Н, м), 3,31-3,39 (1Н, їм), 3,52-3,67 (2Н, м), 3,71-3,87 (ЗН, м), 4,19-4,29 (ІН,м), 5,18-5,46 (2Н, м), 7,21-7,29 (1Н, м), 7,31-7,38 (2Н, м), 7,42-7,50 (ЗН, м), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,64-7,72 (2Н, м), 8,22 (ІН, ш с).
Приклад 462
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((3'-фтор|І1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-3- ілуциклопропансульфонамід
До суміші з 0 (25,35)-3-аміно-2-((3'-фтор(Ібіфеніл|-З-іл)уметил)піролідин-1-ілу(азетидин- 1- іл)уметанону (200 мг) та ТГФ (4 мл) додавали ДІПЕА (95 мг), ОМАР (69,1 мг) та циклопропансульфонілхлорид (88 мг) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом 10 год., суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали: сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/"етилацетат). Тверду речовину кристалізували з етилацетату/діїзопропілового ефіру, отримуючи названу сполуку (221 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5 0,77-1,00 (4Н, м), 1,88-2,03 (ЗН, м), 2,03-2,16 (1Н, м), 2,37-2,48 (ІН, м), 2,70-2,81 (1Н, м), 2,88-2,97 (1Н, м), 3,13-3,23 (1Н, м), 3,33-3,39 (1Н, м), 3,53-3,65 (2Н, м), 3,72-3,86 (ЗН, м), 4,21-4,30 (1Н, м), 7,13-7,23 (1Н, м), 7,26-7,39 (2Н, м), 7,45-7,61 (6Н, м).
Приклад 463
М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(((1,1-біфеніл|-3-іл)уметилі|піролідин-3- ілуциклопропансульфонамід
До суміші з ((25,35)-3-аміно-2-Цбіфеніл|-З-ілметил)піролідин-1-ілу(азетидин-1-іл)уметанону (200 мг) та ТГгФ (4 мл) додавали ДІПЕА (100 мг), ОМАР (14,66 мг) та циклопропансульфонілхлорид (92 мг) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом ночі, суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар ввідокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат). Тверду речовину кристалізували з етилацетат/діззопропіловий ефір отримуючи названу сполуку (228 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 0,79-0,99 (АН, м), 1,87-2,01 (ЗН, м), 2 02-2,15 (1Н, м), 2,38-2,47 (ІН, м), 2,69-2,79 (1Н, м), 2,87-2,98 (1Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,32-3,39 (1Н, м), 3,51-3,67 (2Н, м), 3,72-3,84 (ЗН, м), 4,20-4,30 (1Н, м), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,30-7,39 (2Н, м), 7,41-7,49 (ЗН, м), 7,50- 7,57 (2Н, м), 7,62-7,71 (2Н, м).
Приклад 466
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фторі1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|піролідин-3-іл)-1- фторметансульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин- 1- карбоксилат
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-аміно-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (1,43 г), 2М водного розчину натрію гідроксиду (2,30 мл) та ТГФ (20 мл) додавали бензилхлорформіат (0,719 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (2,03 г).
МС: |МАН-Восі" 407,0.
В) бензил ((25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-ілукарбамату гідрохлорид
Зо Суміш З трет-бутил (25,35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(3-бром-2- фторбензил)піролідин-1-карбоксилат (1,94 г) та 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (9,58 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі.
Залишок розтирали з етилацетатом, та осад збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (1,54 г). МС: МАНІ" 407,0. с) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3- іл)укарбамат
До суміші з бензил ((25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3-іл)/укарбамату гідрохлориду (1,54 г) та ТГФ (30 мл) додавали біс(трихлорметил)карбонат (0,824 г) та ДІПЕА (0,897 г) при 0 "С. Після того, як перемішували при 0 "С протягом 20 хв., суміш концентрували в вакуумі. До залишку додавали ТГФ (30 мл) та азетидин (0,991 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Тверду речовину кристалізували з етилацетату/дізопропілового ефіру, отримуючи названу сполуку (1,64 г).
МО МАНІ 490,1.
ОБ) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2-фтор(Ібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)укарбамат
Суміш з бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3- ілукарбамату (600 мг), фенілборонової кислоти (194 мг), ХРпо5 Ра 3 (15,5 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (3,67 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 5 год.
Після охолодження, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, пропускали через МН силікагель та концентрували в вакуумі.
Отриману тверду речовину промивали етилацетатом та діїзопропіловим ефіром, отримуючи названу сполуку (500 мг)
Ме: (МАНІ: 488,2.
Е) (25,35)-3-аміно-2-(2-фторібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-1-іл)у(азетидин-1-ілуметанон
Суміш з бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2-фтор(біфеніл|-3-іл)уметил)піролідин- бо З-ілукарбамату (500 мг), 1095 паладію на вугіллі (50 мг), ЕН (20 мл) та ТГФ (20 мл)
гідрогенізували, використовуючи балон під тиском при кімнатній температурі протягом 1 год.
Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (360 мг).
Ме: (МАНІ: 354,0.
ЕМ 0 М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-(2-фтор(1,1-біфеніл|З-ілуметил|піролідин-З3-іл)-1- фторметансульфонамід
До суміші з ((25,35)-3-аміно-2-(2-фтор(Ібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-1-ілу(азетидин- 1- іл)уметанону (100 мг) та ТГФ (2 мл) додавали ДІПЕА (47,5 мг) та фторметансульфоніл хлорид (41,3 мг) при 0 "С. Після того, як перемішували протягом 30 хв., суміш концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан).
Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (98 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 1,90-2,19 (АН, м), 2,60-2,71 (1Н, м), 2,86-2,97 (1Н, м), 3,09-3,20 (ІН, м), 3,32-3,39 (1Н, м), 3,43-3,53 (2Н, м), 3,66-3,77 (2Н, м), 3,80-3,89 (1Н, м), 4,34-4,46 (1Н, м), 5,22-5,55 (2Н, м), 7,13-7,20 (1Н, м), 7,25-7,34 (2Н, м), 7,35-7,42 (1Н, м), 7,44-7,51 (2Н, м), 7,52- 7,57 (2Н, м), 8,15-8,34 (1Н, м).
Приклад 467
М-ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((2,3'-дифтор(1,1-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-3-іл)-1- фторметансульфонамід
А) бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3'-дифтор(Ібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)укарбамат
Суміш з бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(3-бром-2-фторбензил)піролідин-3- іл)укарбамату (600 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (223 мг), ХРпо5 Ра 3 (15,5 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (3,67 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Після охолодження, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, пропускали через МН силікагель та концентрували в вакуумі. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом та діізопропіловим ефірои, отримуючи названу сполуку (475 мг).
Коо) Ме: (МАНІ: 506,2.
В) (25,35)-3-аміно-2-((2,3'-дифторі(біфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-1-ілухазетидин-1-іл)уметанон
Суміш З бензил ((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'-дифтор(біфеніл|-3- ілуметил)піролідин-3-іл)укарбамату (475 мг), 10 95 паладію на вугіллі (0,47 г), ЕН (20 мл) та ТГф (20 мл) гідрогенізували, використовуючи балон під тиском при кімнатній температурі протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (330 мг). МО:
ІМАНІ372,1. б) М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-К(2,3'-дифтор(1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-З3-ілу)- 1-фторметансульфонамід
До суміші з ((25,35)-3-аміно-2-(2,3'-дифтор(Ібіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-1-ілу(азетидин- 1- ілуметанону (100 мг) та ТГФ (2 мл) додавали ДІПЕА (45,2 мг) та фторметансульфонілхлорид (39,3 мг) при 0 "С. Після того, як перемішували протягом 30 хв., суміш концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан).
Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (80 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 1,85-2,21 (АН, м), 2,60-2,70 (1Н, м), 2,88-2,99 (1Н, м), 3,08-3,18 (ІН, м), 3,32-3,39 (1Н, м), 3,42-3,52 (2Н, м), 3,65-3,76 (2Н, м), 3,78-3,91 (1Н, м), 4,34-4,45 (1Н, м), 5,22-5,56 (2Н, м), 7,15-7,28 (2Н, м), 7,29-7,42 (АН, м), 7,48-7,57 (1Н, м), 8,15-8,36 (1Н, м).
Приклад 471
М-К25,35)-2-((1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|-1-(циклобутанкарбоніл)піролідин-3- ілфю|єстансульфонамід
До суміші з М-(25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлориду (100 мг), циклобутанкарбонової кислоти (31,5 мг), НАТО (120 мг) та ДМФ (1 мл) додавали ТЕА (80 мг) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (метанол/етилацетат). Залишок кристалізували з етилацетату/діззопропілового ефіру, отримуючи названу сполуку (75 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 0,91-1,30 (5Н, м), 1,38-2,36 (8Н, м), 2,63-3,91 (5Н, м), 3,38-3,88 (2Н, м), 3,99-4,39 (1Н, м), 7,12-7,68 (9Н, м).
Приклад 474 (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-((3'-фтор(1,1-біфеніл|-З-ілуметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксамід
А) трет-бутил (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((3'-фторіІбіфеніл|-3-іл)уметил)піролідин-1- карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бромбензил)-3-(етилсульфоніл)аміно)піролідин-1- карбоксилату (671 мг), (3-фторфеніл)боронової кислоти (273 мг), ХРпо5 Ра 3 (38,1 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (4,50 мл) та ТГФ (7,5 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Суміш концентрували в вакуумі для видалення ТГФ, та залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (690 мг).
МС М-НГ 461,3.
В) М-(25,35)-2-((3'-фтор(Ібіфеніл|-3-ілуметил)піролідин-3-іл/уетансульфонамід гідрохлорид
АМ розчин гідрогенхлориду/етилацетату (7,46 мл) додавали до перемішуваної суміші з трет- бутил (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((3'-фторі(біфеніл|-3-ілуметил)піролідин- 1- карбоксилату (0,690 г) та етилацетату (З мл) при кімнатній температурі. Через 1 год., отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією отримуючи названу сполуку (508 мг).
Ме: (МАНІ: 363,2. б) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((3'-фторі(біфеніл|-3-ілуметил)піролідин-1-карбоніл хлорид
До суміші з 0 М-(25,35)-2-(3'-фторіІбіфеніл|-З-ілуметил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлорид (508 мг), біс(трихлорметил)карбонат (302 мг) та ТГф (6 мл) додавали ДІПЕА (329 мг) при 0 "С. Після того, як перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (542 мг).
Коо) Ме: (М-НІ 423,2. р) (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-(3'-фторіІ1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксамід
ДІПЕА (330 мг) додавали до перемішуваної суміші з (25, 35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((3'- фторібіфеніл|-З-ілуметил)піролідин-1-карбонілхлориду (271 МГ), М-метокситетанаміну гідрохлориду (124 мг) та ТГФ (З мл) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували при 60 С протягом 2 год., реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим сольовим розчином та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи тверду речовину.
Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (248 мг).
І"Н ЯМР (400МГЦц, СОС») 6 1,23 (ЗН, т, 9-7,4 Гу), 1,80-1,92 (1Н, м), 2,09-2,23 (1Н, м), 2,86 (2Н, кв, У-7,3 Гц), 2,90-2,97 (1Н, м), 2,98 (ЗН, с), 3,14-3,22 (1Н, м), 3.42-3,52 (1Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,60- 3,70 (1Н, м), 3,89-4,01 (1Н, м), 4,35 (1Н, д, У-8,8 Гц), 4,53-4 66 (1Н, м), 6,98-7,07 (1Н, м), 7,27- 7,45 (6Н, м), 7,50(1 Н, с).
Приклад 475 (25,35)-3-Кдиметилсульфамоїл)аміно|-2-(2-фторі1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|-М, М- диметилпіролідин-1-карбоксамід
Суміш З (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду (650 мг), фенілборонової кислоти (228 мг), ХРпоз Ра 3 (18,3 мг), ТМ водного розчину трикалію фосфату (4,32 мл) та ТГФ (3,6 мл) перемішували при 70 С протягом 1 год. Суміш розбавляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (560 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 2,05-2,22 (2Н, м), 2,71 (6Н, с), 2,77 (6Н, с), 2,84-2,92 (1Н, м), 2,96- 3,07 (1Н, м), 3,20-3,30 (1Н, м), 3,55-3,66 (1Н, м), 3,82-3,91 (ІН, М), 4,31-4,42 (1Н, м), 4,54-463 (ІН, м), 7,11-7,19 (1Н, м), 7,26-7,39 (ЗН, м), 7,40-7,47 (2Н, м), 7,48-7,56 (2Н, м).
Приклад 476 (25,35)-3-Кдиметилсульфамоїл)аміно|-М,М-диметил-2-((2,3,5'-трифторі(1,1-біфеніл|-3- бо ілуметилі|піролідин-1-карбоксамід
Суміш З (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-(диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксамід (650 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (296 мг), ХРпо5
Ра о3 (18,3 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (4,32 мл) та ТГФ (3,6 мл) перемішували при 70"С протягом 1 год. Суміш розбавляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан). Тверду речовину кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (600 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 2,03-2,21 (2Н, м), 2,75 (6Н, с), 2,77 (6Н, с), 2,83-2,93 (1Н, м), 2,94- 3,04 (1Н, м), 3,20-3,32 (1Н, м), 3,54-3,65 (1Н, м), 3,81-3,92 (1Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,52-4,63 (ІН, м), 6,76-6,84 (1Н, м), 7,02-7,10 (2Н, м), 7,13-7,20 (1Н, м), 7,21-7,25 (1Н, м), 7,34-7,А41 (1Н, м).
Приклад 477 (25,35)-2-І(3',5'-дифторіІ1,1"-біфент|-3-іл)уметилІ|-3-Кетансульфоніл)аміно|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксамід
До суміші з М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлориду (500 мг), ТЕА (607 мг) та ТГФ (10 мл) додавали М-метокси-М- метилкарбамоїлхлорид (310 мг) при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15 хв. Суміш розбавляли ТГФ, та осад видаляли фільтрацією.
Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан) та перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (467 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 6 1,27 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,78-1,93 (1Н, м), 2,11-2,27 (1Н, м), 2,85- 3,00 (6Н, м), 3,07-3,18 (1Н, м), 3,41-3,53 (1Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,59-372 (1Н, м), 3,90-4,03 (1Н, м), 4,39 (1Н, д, 9-91 Гц), 4,55-4,65 (1Н, м), 6,77 (1Н, тт, У-8,9, 2,3 ГП), 7,07-7,18 (2Н, м), 7,31-7,43 (ЗН, м), 7,45-7,52 (1Н, м).
Приклад 479 1-фтор-М-(25,35)-2-(2-фторіІ1,1-біфеніл|-3-іл)уметил/-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілІциклопропан-1-сульфонамід
Зо А) трет-бутил (25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-((2-фторі|біфеніл|-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3- ((циклопропілсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (500 мг), фенілборонової кислоти (153 мг), ХРпо5 Ра о3 (8,87 мг), 1М водного розчин трикалію фосфату (3,14 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Суміш виливали у воду при кімнатній температурі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (490 мг). МС:(М-Н-Восц|: 375,1
В) 1-фтор-М-(25,35)-2-(2-фторіІ1,1"-біфеніл|-З-ілуметилі/і-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-ілІциклопропан-1-сульфонамід
До суміші з о трет-бутил (25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-(2-фтор(біфеніл/|-3- іл)уметил)піролідин-і-карбоксилату (490 мг) та ТГФ (4 мл) додавали 2,6М розчин н- бутиллітію/гексані (1,39 мл) по краплям при -78 "С. Після того, як перемішували при -78 С протягом 30 хв., суміш з М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонаміду (488 мг) та ТГФ (4 мл) додавали по краплям до реакційної суміші. Суміш перемішували при 0 "С в атмосфері азоту протягом 1 год. Суміш гасили насиченим водним розчином амонію хлориду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Суміш із залишку (280 мг) та 4М розчину гідрогенхлориду/етилацетату (2,84 мл) перемішували при кімнатній температурі в сухій атмосфері (Сасі») протягом ночі.
Суміш концентрували в вакуумі. Суміш із залишку (244 мг), ДІПЕА (737 мг) та ТГФ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суспензій додавали по краплям 1- хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілацетат (113 мг) при 0"С та суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. До суміші додавали 4М водний розчин літію гідроксиду (1,14 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли насиченим сольовим розчином та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (який містить 0,195 ТФО)). Потрібну фракцію нейтралізували насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (20
МГ).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 0,97-1,27 (6Н, м), 1,35-1,64 (4Н, м), 2,03-2,29 (2Н, м), 2,57- 2,70 (1Н, м), 2,98-3,09 (1Н, м), 3,66-3,96 (2Н, м), 3,98-4,09 (1Н, м), 4,58-4,76 (1Н, м), 4,90-5,06 (ІН,м), 7,03-7,18 (1Н, м), 7,21-7,33 (2Н, м), 7,34-7,41 (1Н, м), 7,42-7,48 (2Н, м), 7,49-7,57 (2Н, м), 8,35 (ІН, ш с).
Приклад 480 1-фтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифтор|1,1"-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-3-ілуциклопропан-1-сульфонамід
А) трет-бутил (25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-((2,3,5'--трифторі|біфеніл/|-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
Суміш З трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3- ((циклопропілсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (500 мг), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (248 мг), ХРпоз Ра со3 (44 3 мг), 1М водного розчину трикалію фосфату (3,14 мл) та ТГФ (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Суміш виливали у воду при кімнатній температурі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (488 мг).
Ме: (М-НІ 509,2.
В) 1-фтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3",5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-3-ілуциклопропан-1-сульфонамід
До суміші з трет-бутил (25,35)-3-(циклопропілсульфоніл)аміно)-2-(2,3,5'-трифтор(біфеніл|-
З-ілуметил)піролідин-1-карбоксилату (453 мг) та ТГФ (6 мл) по краплям додавали 2,6М розчин н- бутиллітію/гексану (1,19 мл) при -78 "С Після того, як перемішували при -78 "С протягом 30 хв., суміш з М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонаміду (699 мг) та ТГФ (12 мл) додавали по
Зо краплям до реакційної суміші. Суміш повільно нагрівалася аж до кімнатної температури та перемішували в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш гасили насиченим водним розчином амонію хлориду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Суміш із залишку та 4М розчину гідрогенхлориду/СРМЕ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі.
Залишок розтирали з етилацетатом та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, отримуючи тверду речовину. До суміші із залишку, ДІПЕА (143 мг) та ТГФ (5 мл) додавали по краплям 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілацетату (43,8 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (2 мл) та 4М водний розчин літію гідроксиду (0,443 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли насиченим сольовим розчином, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода (яка містить ї10мМ МН.АНСсО»)/ацетонітрил). Потрібну фракцію концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (8,1 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,30-1,54 (1ОН, м), 1,85-2,12 (1Н, м), 2,29-2,48 (1Н, м), 2,84-3,03 (ІН, м), 3,08-3,30 (1Н, м), 3,59-3,94 (ЗН, м), 4,14 (1Н, дт, 9У-11,7 7,2 Гу), 4,79 (ІН, ш с), 6,82 (ІН, тт, У9,0, 2,4 Гц), 6,99-7,10 (2Н, м), 7,11-7,22 (2Н, м), 7,22-7,31 (1Н, м), 7,38 (1Н, т, У-6,2 ГЦ).
Приклад 482
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(2,3-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((етилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (5,69 г) та МеОнН (10 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/ етилацетату (35,5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та отриману в результаті тверду речовину розтирали з діїізопропіловим простим ефіром. Осад збирали фільтрацією,
промивали діїзопропіловим простим ефіром та сушили отримуючи названу сполуку (4,87 г).
МОМ АНІ:З381,3.
В) М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)уетансульфонамід
Суміш з 0000 М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлориду (4,87 г), ДІПЕА (7,55 г) та ТГФ (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суспензій додавали по краплям 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілацетат (2,31 г) при 0 "С, та суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (30 мл), 2-пропанол (10 мл) та 4М водний розчин літію гідроксиду (14,6 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 4М водний розчин літію гідроксиду (4,38 мл) додавали до суміші. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розбавляли насиченим сольовим розчином та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан). Залишок кристалізували з етанолу/води, отримуючи названу сполуку (4,75 г) аз її5 гідрат.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 1,22 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,33-1,47 (6Н, м), 1,80-2,03 (1Н, м), 2,27- 2,42 (1Н, м), 2,78-2,92 (2Н, м), 2,96 (1Н, дд, 9У-14,4, 5,5 Гу), 3,13 (1Н, дд, У-14,4, 7,6 Гу), 3,66 (2Н, ш с), 3,90 (1Н, ш с), 3,94-4,06(14, м), 4,55(1Н, ш с), 4,73 (ІН. ш с), 7,04-7,11 (1Н, м), 7,16-7,21 (ІН, м), 7,21-7,25 (1Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,35-7 44 (2Н, м).
Анал. Розрах. для СгзНаві2М2О45:0,3Н2гО: С, 58,53; Н, 6,11; М, 5.94. Знайдено: С, 58,42; Н, 6,35; М, 6,00.
Приклад 483
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеєніл-З-ілуметил)піролідин-
З-іл)уметансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлориду (8,5 г), ДІПЕА (13,1 г) та ТГФ (81 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суспензії додавали по краплям 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілу ацетат (3,99 г) при 0 "С та перемішували при тій самій температурі протягом ночі. До суміші додавали
Зо воду (53,9 мл) та, 4М водний розчин літію гідроксиду (25,2 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та пропускали через силікагелевий шар. Розчин чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан). Отриманий продукт кристалізували з етанолу/води, отримуючи названу сполуку (5,27 г) у вигляді її гідрата.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 1,04-1,19 (6Н, м), 1,90-2,07 (1Н, м), 2,11-2,23 (1Н, м), 2,59-2,70 (ІН, м), 2,85-2,95 (ЗН, м), 2,95-3,10 (1Н, м), 3,69-3,99 (ЗН, м), 4,50-4,68 (1Н, м), 5,00 (1Н, с), 7,08- 7,18 (ІН, м), 7,21-7,51 (6Н, м).
Анал. Розрах. для СгаНаг?7ЕзМ2О55-1,5Н20: С, 53,11; Н, 5,67; М, 5.63. Знайдено: С, 53,19; Н, 5,65; М, 5,61.
Приклад 484
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-
З-іл)уетансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл)уетансульфонаміду гідрохлорид
До суміші з трет-бутил (25,35)-2-(3-бром-2-фторбензил)-3-((етилсульфоніл)аміно)піролідин- 1-карбоксилату (10 г), (3,5-дифторфеніл)боронової кислоти (5,09 г), трикалію фосфату (13,7 г),
ТГФ (50 мл) та води (30 мл) додавали ХРіПо5 Ра с3 (0,273 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Після концентрування в вакуумі, залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи олію. 4М Розчин гідрогенхлориду/етилацетату (53,7 мл) додавали до перемішуваної суміші з олії та етилацетату (10 мл) при кімнатній температурі. Через 18 год., реакційну суміш концентрували в вакуумі, та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, отримуючи названу сполуку (8,81 г). МС: МАНІ" 399,3.
В) М-( 25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'-трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонамід
Суміш з М-(25,35)-2-((2,3,5'--рифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-іл/у'етансульфонаміду гідрохлориду (8,81 г), ДІПЕА (7,85 г) та ТГФ (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суспензій додавали по краплям 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ілу ацетат бо (4,00 г) при 0 "С. Після того, як перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, воду
(10 мл) та 4М водний розчин літію гідроксиду (25,3 мл) додавали до реакційної суміші. Через 48 год., суміш гасили насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат) та кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (8,71 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 1,24 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,39 (ЗН, с), 1.41 (ЗН, с), 1,83-2,03 (1Н, м), 2,23-2,43 (1Н, м), 2,83-2,97 (ЗН, м), 3,12 (1Н, дд, У-14,0, 7,5 Гц), 3,58-3,76 (2Н, м), 3,84 (ІН, ш с), 3,91-4,07 (1Н, м), 4,45-4,63 (1Н, м), 4,67-4,89 (1Н, м), 6,77-6,87 (1Н, м), 6,99-7,10 (2Н, м), 7,16- 7,22 (1Н, м), 7,26-7,30 (1Н, м), 7,37-7,46 (1Н, м).
М-(28,38)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- іл)уетансульфонамід (550 мг) кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (400 мг). тр 13976
Приклад 485
М-( 25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
А) М-(25,35)-2-(2,3-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролщин-3-іл)уметансульфонаміду гідрохлорид
До суміші З трет-бутил (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-3- ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату (1,77 г) та етилацетату (20 мл) додавали 4М розчин гідрогенхлориду/етилацетату (28,5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та, потім при 60 "С протягом 1 год. Після випаровування, тверду речовину збирали фільтрацією з діїзопропіловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (1,44 г).
Ме: (М.Н: 367,0.
В) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- карбоніл хлорид
До суміші з М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонаміду
Зо гідрохлориду (492 мг), біс(трихлорметил)карбонату (217 мг) та ТГФф (6 мл) додавали ДІПЕА (316 мг) при 0 "С. Після того, як перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, та чистили, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (548 мг).
МСМ-НІ 427 2. с) ОМ 00 25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уметансульфонамід
Азетидин (209 мг) додавали до перемішуваної суміші з (25, 35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3- ілуметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин-1-карбонілу хлориду (524 мг) та ТГФ (6 мл) при кімнатній температурі. Після того, як перемішували протягом 30 хв., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі.
Отриману тверду речовину кристалізували з етилацетатом/ ЕЮН, отримуючи названу сполуку (404 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 1,87-2,00 (1Н, м), 2,09-2,32 (ЗН, м), 2,69 (ЗН, с), 2,91-2,99 (1Н, м), 3,01-3,10 (1Н, м), 3,24-3,41 (2Н, м), 3,84 (2Н, кв, уУ-7,8 Гц), 3,90-4.07 (ЗН, м), 4,53 (1Н, кв, 9У-6,5
Гц), 4,68 (1Н, д, 9У-6,64), 7,01-7,11 (1Н, м), 7,14-7,25 (2Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,35-7,46 (2Н, м).
Приклад 486 (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфент-З3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин-
БО 1-карбоксамід (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- 1-карбоксамід (200 мг) перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (152 мг). "Н 'ЯМР (300 МГц, СОС») 5 1,26 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,99-2,26 (2Н, м), 2,80 (6Н, с), 2,81-2,96 (ЗН, м), 2,99-3,12 (1Н, м), 3,28 (1Н, ддд, 9-10,4, 8,3, 4,4 Гц), 3,61 (1Н, дт, 9У-10,4, 7,7 Гц), 3,87-3,98 (ІН, м), 4,44 (1Н, д, У-8,3 Гц), 4,50-4,60 (1Н, м), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,12-7,19 (1Н, м), 7,20-7,31 (ЗН, м), 7,32-7,44 (2Н, м).
Приклад 487 (28,38)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3,5'--рифторбіфеніл-3- бо ілуметил)піролідин-1-карбоксамід
(25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3,5'--рифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксамід (137 мг) кристалізували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (115 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 1,29 (ЗН, т, 9-7,4 Гу), 1,99-2,10 (1Н, м), 2,11-2,24 (1Н, м), 2,79 (6Н, с), 2,83-3,10 (4Н, м), 3,23-3,34 (1Н, м), 3,56-3,66 (1Н, м), 3,89-3,98 (1Н, м), 4,43 (1Н, д, 9У-8,6
Гц), 4,50-4,59 (1ТН, м), 6,76-6,85 (1Н, м), 7,00-7,09 (2Н, м), 7,12-7,21 (1Н, м), 7,22-7,25 (1Н, м), 7,35-7,43 (1Н, м).
Приклад 488
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- іл)етансульфонамід
Суміш З М-(25,35)-2-(2,3-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-іл/уетансульфонаміду (1,00 г) та діїзопропілового ефіру (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 6 днів. Осад збирали фільтрацією та сушили, отримуючи названу сполуку (0,973 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 1,22 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 1,36-1,46 (6Н, м), 1,80-2,03 (1Н, м), 2,28- 2,43 (1Н, м), 2,76-2,91 (2Н, м), 2,96 (1Н, дд, У-14,5, 4,6 Гц), 3,13 (1Н, дд, 9У-14,4, 7,2 Гц), 3,66 (2Н, ш с), 3,89 (1Н, ш с), 3,94-4,05 (1Н, м), 4,54 (1Н, ш с), 4,73 (1Н, ш с), 7,04-7,11 (1Н, м), 7,16-7,21 (ІН, м), 7,21-7,25 (1Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,35-7,45 (2Н, м). тр 8970
Сполуки з прикладів є показаними в наступних таблицях. МС в таблицях означає фактичне виміряне значення. Сполуки з прикладів з 2 по 18, з 20 по 23, 25, 26,328 по 63, 365 по 74, з 77 по 80, з 82 по 87, з 90 по 92, з 94 по 99, з 102 по 115, з 118 по 121, з 123 по 177, з 179 по 205, 207, 208, 211, 212, з 215 по 226, з 228 по 253, 257. 260, з 263 по 265, 267, 268, 270 по 292, з 295 по 298, 301, 302, з 325 по 327, 329 по 332, з 334 по 337, з 353 по 361, 363, 365, з 367 по 371, з 374 по 376, з 378 по 386, 388, з 390 по 394, з 396 по 398, 400, 401, 403, 405, 406, з 408 по 416, з 418 по 420, 422, з 425 по 427, 429, 430, з 432 по 434, 436, 438, 440, з 442 по 449, з 451 по 455, 458, 461, 464, 465, 468-470, 472, 473, 478 та 481 в наступних таблицях отримували відповідно до способів, описаних в наведених вище прикладах, або за способами, аналогічними до них.
Таблиця 1-1 цис-2-(З-бензилбензил)-М-етил-3- еще 1 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- док 430,3 карбоксамід зоб цис-М-етил-2-(3-(З-метилбензил)бензил)-3- БУ шкя 2 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ше 4442 карбоксамід нини цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-М-етил-З3- Ту о
З ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- я 416,1 карбоксамід 5. цис-М-етил-2-(3-(2-метилбензил)бензил)-3- ша 4 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- А 4442 карбоксамід ши ще транс-М-етил-2-(3-(2-метилбензил)бензил)-3- ще ЩЕ 5 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- В ий 442,2 карбоксамід и
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА транс-2-(біфеніл-З-ілметил)-М-етил-3- й Пт я ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ко 416,1 карбоксамід в цис-2-(3-(циклогексилокси)бензил)-М-етил-3- щ щі я, 7 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- мот 438,1 карбоксамід ща с Ще цис-М-етил-2-(3-(4-метилбензил)бензил)-3- чо ку ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- во 4442 карбоксамід зими (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-М-етил-3- во ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ши 416,1 карбоксамід що кі ки 10. |цис-М-етил-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(3- що пн 4301 феноксибензил)піпєридин-1-карбоксамід Ж хі ' метил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ша во 11 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- М 403,1 карбоксилат ши ши транс-М-етил-2-((3'-фторбіфеніл-З-іл)метил)- 3- ятки 12 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- Ук 4341 карбоксамід Ще а» цис-М-етил-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-3- ши 13 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- шен 4341 карбоксамід я метил цис-2-((3'-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- А он го 14 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ши 421,1 карбоксилат ше цис-М-етил-2-((2'-фторб1феніп-З-іл)метил)-3- поет, м ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ва 4341 карбоксамід ЩЕ: Що ій
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА транс-М-етил-2-((2'-фторбіфеніл-З-іл)метил)- 3-1 16 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- он 4341 карбоксамід ву з цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(3- Шк 5 й С що 17 ((триізопропілсиліл)окси)бензил)піперидин- 1- І НД 512,3 карбоксамід Що Й м | й метил цис-2-((2'-фторбіфеніл-З-іл)метил)-3- що па 18 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- пр д211 карбоксилат в трет-бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- их т Не 19 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- а 4431 карбоксилат що п метил цис-2-((4-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- тет, пот ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ПО 421,1 карбоксилат хі метил цис-2-((2'-метилбіфеніл-3-іл)метил)-3- щ- чор е 21 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- вн д17и карбоксилат вй
М-(цис-1-ацетил-2-(біфеніл--3- ши 22 й й . й ої 387,1 ілметил)піперидин-3-ілуметансульфонамід пеня метил цис-2-((3'-метилбіфеніл-3-іл)метил)-3- шк т ве 23 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- а 4171 карбоксилат во метил цис-2-(З-йодбензил)-3- рол 24 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- дивну 452,8 карбоксилат й й ше метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно) -2-(3- Й ій 404.0 (піридин-3-іл)бензил)піперидин-1-карбоксилат не щи '
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА ІШРАС Структура ДОБАВКА метил цис-2-((42-метоксибіфеніл-З-іл)уметил)-3- - тт, 26 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- Те 433,0 карбоксилат ей
А метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно) -2-(3- ПО 27 (піролідин-1-іл)бензил)піперидин- 1- Ше 396,2 карбоксилат як метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(3- м Я 28 ; : ; з 4041 (піридин-2-іл)бензил)піперидин-1-карбоксилат чия етил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Що СО ве 29 ((метилсульфоніл)аміно)-піперидин-1- КО д17и карбоксилат вві цис-М-етил-2-((4-фторбіфеніл-З-іл)метил)-3- й протя | ((метилсульфоніл)аміно)-піперидин- 1- НИ 434,1 карбоксамід не ї ЩЕ метил цис-2-((2'-метоксибіфеніл-З-іл)метил)-3- и роя 31 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- МИРОН 433,0 карбоксилат вк. метил цис-2-((3'-метоксибіфеніл-З-іл)уметил)-3- ве порах 32 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- в 433,0 карбоксилат вові цис-М-етил-2-((2'-метоксибіфеніл-3-ілуметил)-3- й о
З3 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- ше 446,1 карбоксамід щи Ше цис-М-етил-2-((3'-метоксибіфеніл-З-ілуметил)-3-.. тай 34 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- Тл. 446,1 карбоксамід й. Ві цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(24- І я пох (трифторметил)біфеніл-3-ілуметил)піперидин- шк 484,0 1-карбоксамід | в
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА цис-М-етил-2-((2'-метилбіфеніл-3-ілуметил)-3- пий ІК: З й 36 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- НН 430,1 карбоксамід ШЕ метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- й ж не 37 фенілпіридин-2-іл)уметил) піперидин-1- я 4041 карбоксилат своя етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- У ле Е: 38 фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1- у 418,1 карбоксилат ши цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- Щ и 39 фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1- п дІ171 карбоксамід щи ЩЕ метил цис-2-((4-фторбіфеніл-3-іл)метил)-3- я ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- с х що 4211 карбоксилат вия метил цис-2-((б-фторбіфену|-3-іл) метил)-3- мюх ці прове ді ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ВАН 421,1 карбоксилат шо етил цис-2-((6-фторбіфеніл-З-іл) метил)-3- щ- ща ве 42 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- и 435,1 карбоксилат Р
М-(цис-2-(біфеніл-2-ілметил) піперидин-3- пеки тн й 43 іл)уметансульфонамід хо ди Неї 345,0 метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(3- й іх ще дА (трифторметил)бензил)піперидин-1- Ше 395,1 карбоксилат вом пропіл цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- - с й ву ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- на 431,1 карбоксилат дово в,
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Й бен ко 46 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ше 4451 карбоксилат пою 2-метоксиетил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- шо я 47 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- М 447,0 карбоксилат в 2,2-дифторетил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- Му соя 48 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- ЕН 451,1 карбоксилат в 2,2,2-трифторетил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- я ре 49 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- ни 469,0 карбоксилат які ізопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше зи ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- НА 431,1 карбоксилат Ше 111 -трифторпропап-2-іл цис-2-(біфеніл-3- С вв 51 ілметил)-3-(метилсульфоніл) аміно)піперидин- 483,0 1-карбоксилат ка я . метил цис-2-(4-(дифторметил)біфеніл-3- оеух подо 52 іл)уметил)-3-((метилсульфоніл) св, 453,0 аміно)піперидин-1-карбоксилат зи метил цис-2-(3-(1-метил-1Н-індазол-5- ях «лото 53 іл)бензил)-3-(метилсульфоніл) зодюв я 457,1 аміно)піперидин-1-карбоксилат І шк
БА метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно) -2-(3- ке що 3530 вінілбензил)піперидин-1-карбоксилат сет ' метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(3- Й Я дм й (проп-1-ен-2-іл)бензил)піперидин-1- КК, 367,1 карбоксилат имя
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА метил цис-2-(3-(циклорені-ен-1-іл)бензил)-3- я во 56 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- ЕН 393,1 карбоксилат вом метил цис-2-(3-(циклопех-1-ен-1-іл) бензил)-3- й тору 57 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- Я 407,1 карбоксилат ой метил цис-2-((2-фторбіфеніп-3-іл) метил)-3- Ше ою 58 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- Не 421,0 карбоксилат ж о етил цис-2-((2-фторбіфеніл-З-іл) метил) -3- ву ьо 59 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ШИНИ 435,1 карбоксилат са метил цис-2-(3-циклобутилбензил)-3- Що ие - ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- Ок 381,1 карбоксилат вия метил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Шк в 61 ((метилсульфоніл)аміно) піролідин-1- й їй я 389,1 карбоксилат й Ге цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2- тата 62 : - ше 4321 феноксибензил)піперидин-1-карбоксамід ши в63 | цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(4- дз щу 4320 феноксибензил)піперидин-1-карбоксамід І Що з ' ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- тт ва 64 фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1- н 432,1 карбоксилат дов етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((5- поя в 65 фенілпіридин-3-іл)метил) піперидин-1- ло д18,1 карбоксилат са
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((5- п Ср вия фенілпіридин-3-іл)метил) піперидин-1- НА 432,1 карбоксилат Ши етил цис-2-(3-спого-2-фторбензил)-3- ще чи 67 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ин 393,0 карбоксилат зи метил цис-2-((б-метилбіфеніл-З-іл) метил)-3- вик и ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ще 417,2 карбоксилат вок метил цис-2-((5-метилбіфеніл-З-іл) метил)-3- що Га ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- Р 4172 карбоксилат вий етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((2- -- 2 І 70 фенілпіридин-4-іл)метил)п іперидин-1- п 418,1 карбоксилат щи . . що Сх ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2- ПОртуя 71 фенілпіридин-4-іл)метил) піперидин-1- не 432,1 карбоксилат Р цис-М-етил-3-((метилсульфоніл) аміно)-2-((2- ща м пи 72 фенілпіридин-4-іл)метил) піперидин-1- ША 417,2 карбоксамід 5 ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2- ке Ше в 73 й ни 4452 феноксибензил)піперидин-1-карбоксилат ав ізопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- що т ще 74 ((метилсульфоніл)аміно) пірол ідин-1- пише 4171 карбоксилат ще етил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше МТ бе 75 ((метилсульфоніл)аміно) піролідин-1- п 403,1 карбоксилат ще
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА ІШРАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- ше -е 76 фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1- ШИ 4321 карбоксилат (оптичний ізомер) щи метил цис-2-(3З-циклопропілбензил)-3- ник 77 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- тн 367,1 карбоксилат К- ще ізопропіл цис-2-(дибензо|Ьа|фуран-4-ілметил)- тн, 78 З3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- чи 443,2 карбоксилат пиві пропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ж ве 79 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1 - НН 417,2 карбоксилат ж транс-2-(біфеніл-З-ілметил)-М-етил-3- с Ще ((метилсульфоніл)аміно) піролідин-1- шо 402,0 карбоксамід вон
Ві М-(цис-2-(біфену|-З-ілметил) піролідин-3- ше бе 3310 іл)уметансульфонамід Не ' ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- Й кл 7 82 (проп-1-ен-2-іл)/піридин-2-іл) метил)піперидин- ще 396,2 1-карбоксилат ще ізопропіл цис-2-((в-ізопропілпіридин-2- шу 83 іл)уметил)-3-((метилсульфоніл)аміно) Но 398,1 піперидин-1-карбоксилат щи ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((4- ще шою 84 феніл-1Н-піразол-1-ілуметил)піперидин- 1- бяях д211 карбоксилат ут х и я ци метил цис-2-(дибензо|б,а|фуран-4-ілметил)-3- кв, 85 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- 0 417,0 карбоксилат ще
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(1- путь й не 377,0 нафтилметил)піперидин-1-карбоксилат вові ізопропіл цис-2-(3-ізопропілбензил)-3- й І 87 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- А 395,1 карбоксилат сов трет-бутил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2- Ще я Я 88 ((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)метил) піперидин-1- о 452,0 карбоксилат а ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2- Ще й бу феніл-1,3-тіазол-4-ілуметил) піперидин-1- Еш 438,1 карбоксилат 4 етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((2- ше за феніл- 1,3-тіазол-4-іл)метил) піперидин-1- ок 424,0 карбоксилат ОТ метил цис-2-((4-метилбіфену|-3-іл)уметил)-3- ях 91 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ши ще карбоксилат п д» 0 |М-(цио-2-(біфеніл-З-іл метил) -1 - ок пропіонілпіперидин-3-іл)уметансульфонамід : я
М-(цис-2-(біфеніл-З-іл метил)-1- ши 93 (циклопропілкарбоніл)піперидин-3- шо іл)уметансульфонамід Бе
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2,9- тут 94 дифторпропапоіл)піперидин-3- й іл)уметансульфонамід Я зво |М-(цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-1- жи ізобутирилпіперидин -3-іл)уметансульфонамід ит,
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-2-((6-(З-фторфеніл)піридин-2- бр ву л)метил)-3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин- ПА 1-карбоксилат сові ізопропіл цис-2-((6-(2-фторфеніл)піридин-2- те ща що 97 л)метил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- ШИ 1-карбоксилат ся ві ізопропіл цис-2-((6-(2,3-дифторфеніл)піридин- ше ТЕ ше 2-ілуметил)-3-((метилсульфоніл)аміно) нн піперидин-1-карбоксилат ши ізопропіл цис-2-((6-(3,5-дифторфеніл) піридин- н га ї ето 2-ілуметил)-3-((метилсульфоніл) Мотя. аміно)піперидин-1-карбоксилат ше ізопропіл цис-2-((6-(2,5-дифторфеніл) піридин- вай ше 100 |2-ілуметил)-3-((метилсульфоніл) ше аміно)піперидин-1-карбоксилат ши етил(25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- у ве 101 ((метилсульфоніл)аміно) піролідин-1- нШ 403,1 карбоксилат (оптичний ізомер) в бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- й ре к. 102 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- щ- 431,0 карбоксилат й 2-метоксиетил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- І пе шо 103 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- пт 433,0 карбоксилат Ба 2,2-дифторетил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше ие 104 | ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- ША 437,0 карбоксилат вв 2,2,2-трифторетил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Щ той 105 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- и 455,0 карбоксилат не що
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА ІРАС Структура ДОБАВКА втор-бутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- що ти ко 106 | (метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- щу 429,1 карбоксилат щі ізобутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- що Я че 107 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- | Ще 431,0 карбоксилат год. Я циклопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- шо Бе ма 108 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- і ще 415,0 карбоксилат во циклобутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- 7 ре «7 109 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- п, 429,0 карбоксилат в
З,З-дифторциклобутил цис-2-(біфеніл-3- Й -е Й 110 ілметил)- З3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- я, 465,0 1-карбоксилат й циклопентил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Щ ще о 111 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- А, 441,0 карбоксилат ви циклопропілметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- й пово 112 | (метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- п 429,0 карбоксилат ви (1-метилциклопропіл)метил цис-2-(біфеніл-3- й вв 113 ілметил)-3-((метилсульфоніл) аміно)піролідин- 1 й І 441,0 1-карбоксилат ше (1-фторциклопропіл)метил цис-2-(біфеніл-3- й пре щ- 114 |ілметил)-3-(метилсульфоніл) аміно)піролідин- НН 445,2 1-карбоксилат в М циклобутилметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- туя, тей 115 | ((метилсульфоніл)аміно) піролідин-1-карбоксил ТТ 441,0 ат о
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-2-((2",3'-дифторбіфеніл-3- Ст а 116 |іл)уметил)-3-(метилсульфоніл) ШИ 467,2 аміно)піперидин-1 -карбоксилат ЩО Я й ізопропіл цис-2-(З-іосіобензил)-3- ов 117 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1 - Моя, 478,9 карбоксилат ноя
М-(цис-2-(біфеєніл-З-ілметил)-1- би й 118 |(дифторацетил)піперидин-3-іл) ши 423,1 метансульфонамід НН ізопропіл цис-2-(3-(диметиламіно)бензил)-3- Й щи 119 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- НИ 398,1 карбоксилат свині
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(1- тр я 120 |фторциклопропіл)карбоніл)піперидин-3- нШ 431,1 л)метансульфонамід я Н ЩЕ ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2- и 124 вн 403,1 нафтилметил)піперидин-1-карбоксилат я ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((3- шо хв 122 | феніл-1Н-піразол-1-ілуметил)піперидин-1- бю д211 карбоксилат ша втор-бутил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- о її Те с 123 | (метилсульфоніл)аміно) піперидин-1 - в 443,1 карбоксилат нич
З-метилбутан-2-іл цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- Ср 124 | (метилсульфоніл)аміно) піпєридин-1- ОМ 457,1 карбоксилат а ізобутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше де 125 | (метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- НИ 445,0 карбоксилат пи
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА циклопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ву 126 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- 7 4291 карбоксилат ві циклобутил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше й 127 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1 - ї йН І 443,0 карбоксилат я КІ Е 3,3-дифторциклобутил цис-2-(біфеніл-3- ше Й 128 |ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно) піперидин- чо 477,0 1-карбоксилат оди циклопентил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- тет вай 129 | (метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- НИ 455,0 карбоксилат ся циклогексил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- й туя «2 130 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- НН 469,0 карбоксилат пи во 1-метилциклопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)- а пз ше 131 3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- р 441,0 карбоксилат са оксетан-3-іл цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- й ше виб 132 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- п 445,0 карбоксилат «ек тетрагідрофуран-З-іл цис-2-(біфеніл-3- Ше: мя? 133 |ілметил)- З-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- о 459,0 1-карбоксилат нище тетрагідро-2Н-піран-4-іл цис-2-(біфеніл-3- ши 134 |ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- СА, 471,0 1-карбоксилат ши тетрагідро-2Н-піран-З-іл цис-2-(біфеніл-3- ШК 135 |ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- я 473,0 1-карбоксилат ме
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА циклопропілметил цис-2-(біфеніл-З-іл метил) - що ов. 136 |3-((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- ж 443,0 карбоксилат Фо (1-метилциклопропіл)метил цис-2-(біфеніл-3- м п вів 137 ілметил)-3-(метилсульфоніл) аміно)піперидин- ЕЙ 457,0 1-карбоксилат СЕ (1-фторциклопропіл)метил цис-2-(біфеніл-3- З ше с? 138 |ілметил)-3-(метилсульфоніл) аміно)піперидин- нШ 459,0 1-карбоксилат З вв (2,2-дифторциклопропіл)метил цис-2-(біфеніл- що зу? 139 З-ілметил)-3-(метилсульфоніл) г Ці й І 477,0 аміно)піперидин-1-карбоксилат скочив цикпобутилметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- Ор зу 140 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ЕД 455,0 карбоксилат я циклопентилметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- шк вв 141 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- 469,0 карбоксилат см оксетан-2-ілметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ча да 142 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- п 458,9 карбоксилат Кв ві оксетан-3-ілметил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- що т Ще зе 143 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- Р 459,0 карбоксилат Син В з тетрагідрофуран-2-ілметил цис-2-(біфеніл-3- Щ ша й 144 ілметил)-3-(метилсульфоніл)аміно)піперидин- ян 473,0 1-карбоксилат ие феніл цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- ше гав, 145 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- А 465,0 карбоксилат ВО Й
Таблиця 1-1
ПРИКЛАД НАЗВА ЗА ІШРАС Структура ДОБАВКА бензил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- ше р 146 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- пн 477,0 карбоксилат с З во етил цис-2-((4-фторбіфеніл-З-іл)метил)-3- | ув, о 147 | (метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- з 435,1 карбоксилат са і етил цис-2-(3-Ьгото-4-фторбензил)-3- Й не щу 148 |((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- ША 436,9 карбоксилат сажі метил цис-2-((5чрторбіфеніл-3-іл)метил)-3- й ЕІ се 149 |((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- НІ 421,1 карбоксилат вом
М-(цис-2-((в-фторбіфеніл-З-іл)метилупіперидині 00 150 З-ілуметансульфонамід гідрохлорид й й І Неї 363,0 цис-М-етил-2-((3'-метилбіфеніл-З-ілуметил)-3- шо поря 151 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- Я 430,1 карбоксамід вожоз метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((4- - ля оп 152 фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин- 1- ви 4041 карбоксилат я етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((4- ше Не пий 153 фенілпіридин-2-ілуметил)піперидин- 1- я 418,1 карбоксилат ся цис-М-етил-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((4- М: 2 154 |фенілпіридин-2-іл)метил)піперидин-1- Еш 4171 карбоксамід ши: ШОЕ метил цис-2-((4-метилбіфеніл-3-іл)уметил)-3- шо т їй вив 155 ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1 - 4171 карбоксилат в
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА метил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(2- обр поп 156 (трифторметил)біфеніл-3-ілуметил)піперидин- пох ще 471,0 1-карбоксилат ще А. метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((3'- вух ще пови 157 |(трифторметил)біфеніл-3-іл)уметил)піперидин- т 470,9 1-карбоксилат ві. шт їх 158 метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно) -2-(3- Я ж в. 404.0 (піридин-4-іл)бензил)піперидин-1-карбоксилат и ' 159 метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно) -2-(3-(3- бор сн 407 0 тієніл)бензил)піперидин-1 -карбоксилат ше ' 160 | метил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-(3-(2- бок. 4091 тієніл)бензил)піперидин-1-карбоксилат ще Ка І метил цис-2-(3-11-метил-1Н-піразол-3- Щ шен «ов 161 іл)бензил)-3-((метилсульфоніл)аміно) п 407,0 піперидин-1-карбоксилат я метил цис-2-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4- ше вв 162 |іл)/бензил)-3-(метилсульфоніл) Тр 407,1 аміно)піперидин-1-карбоксилат и ЕЕ х - й метил цис-2-(3-(1-метил-1 Н-піразол-Б- ув 163 іл/бензил)-3-((метилсульфоніл) м 4071 аміно)піперидин-1-карбоксилат я метил цис-2-(З-метилбензил)-3- Тв 164 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1 - дян, 340,9 карбоксилат ли метил цис-2-((3'4-дифторбіфеніл-3-іл)метил)- Й Шк: ва 165 |3-(метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- рю 437,1 карбоксилат 5
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА метил цис-2-(2'4-дифторбіфеніл-З-ілуметил)- ща пу 166 |3-(метилсульфоніл)аміно) піперидин-1 - МН 439,0 карбоксилат п метил цис-2-((2',3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- 7 Те» 167 |3-(метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- кН 439,1 карбоксилат во метил цис-2-((2,6'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)- пиття в 168 |3-((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- виш 439,0 карбоксилат не щ метил цис-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)- рент чл ща 169 З3-«(метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- бйяк, 439,1 карбоксилат 5 метил цис-2-((2',5'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)- шо І а 170 |3-(метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- НО 439,1 карбоксилат -8 метил цис-2-((3'-(дифторметил)біфеніл-3- ! ІН пяух прое 171 іл)уметил)-3-(метилсульфоніл) пт 453,0 аміно)піперидин-1-карбоксилат -8 і ізопропіл цис-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((6- тн зи 172 |фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1 - кит в я 446,2 карбоксилат ек ізопропіл цис-2-((б-фенілпіридин-2-іл) метил)- ще 2; 173 |3-(пропілсульфоніл)аміно)піперидин-1 - хат в вн 460,0 карбоксилат об ізопропіл цис-3-((бутилсульфоніл)аміно)-2-((6- Шк в. 174 фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1 - кру в же 474,0 карбоксилат ща ізопропіл цис-3-(ізобутилсульфоніл)аміно)-2- я « Ех 175 | (6-фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1 - ту вм 474,0 карбоксилат шЕ
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-2-((б-фенілпіридин-2-л)метил)-3- о Ки ((вінілсоульфоніл)аміно)піперидин-їкарбоксилат ЗД ізопропіл цис-3-(аПілсульфоніл)аміно)-2-((в- ше 177 | фенілпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1- ой в ва 458,0 карбоксилат ШЕ ізопропіл цис-3-(циклопропілсульфоніл) ще ск 5 ре 178 |аміно)-2-((6- фенілпіридин-2- хви 458,1 л)метил)піперидин-1-карбоксилат обьк у ізопропіл цис-3-(оксетан-3-ілсульфоніл) ще 5 ві 7 179 |аміно)-2-(6б-фенілпіридин-2-іл)метил) бацйтх б вк 4741 піперидин-1-карбоксилат Око ізопропіл цис-2-((б-фенілпіридин-2-іл) метил)- я х 3-((2,2,2- Я сне 180 трифторетил)сульфоніл)аміно)піперидин- 1- я 200 карбоксилат ня ізопропіл цис-3-(((хлорметил)сульфоніл) ще ре 181 аміно)-2-((6-фенілпіридин-2-іл)метил) Хай Ве 466,1 піперидин-1 -карбоксилат | Я і: ізопропіл цис-3-(((2-гідроксіетил) - Кк 182 сульфоніл)аміно)-2-((6-фенілпіридин-2- а тонн СЕЗСООНІ 461,9 іл)метил) піперидин-1-карбоксилат сіль Ся трифтороцтової кислоти я йо ізопропіл цис-3-(((2-метоксіетил) ще х го 183 /|сульфоніл)аміно)-2-(б-фенілпіридин-2- 5 ши 476,1 іл)метил) піперидин-1-карбоксилат | ок ко й ізопропіл цис-3-((ціанометил)сульфоніл) Ше ко 184 |аміно)-2-(6б-фенілпіридин-2-іл)метил) ит вх не 457,0 піперидин-1-карбоксилат обу ізопропіл цис-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-2- ситету до 185 | (6б-фенілпіридин-2-іл)метил) піперидин-1 - кА щи 461,2 карбоксилат му І
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-3-((етилсульфоніл)аміно)-2-((6- ії: Й з є и я т 186 |(проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл)уметил)піперидин-1- 0/5 410,0 карбоксилат бий ізопропіл цис-2-((6-(проп-1-ен-2-іл) піридин-2- У від м ни 187 іл)уметил)-3-(пропілсульфоніл) ет паж я 4241 аміно)піперидин-1-карбоксилат ух ізопропіл цис-3-(бутилсульфоніл)аміно)-2-((6- ну и її 188 (проп-1 -ен-2-іл)піридин-2-іл)метил) піперидин- п ми 438,0 1 -карбоксилат ху ізопропіл цис-2-((6-(проп-1-ен-2-іл) піридин-2- Е пе Що й т 189 |іл)уметил)-3-((вінілсульфоніл) аміно)піперидин- и 408,0 1-карбоксилат у" ізопропіл цис-3-(аПілсульфоніл)аміно)-2-((6- и я У? й 190 (проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл)метил) піперидин- мя 422,0 1-карбоксилат Б ізопропіл цис-3-((циклопропілсульфоніл)а си й У 191 міно)-2-((6-(проп-1-ен-2-іл)упіридин-2-іл) ою 422,0 метил)піперидин-1 -карбоксилат ов ізопропіл цис-3-((оксетан-3-ілсульфоніл аміно)- ря вм - шо 192. |2- (6-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2- ни ИН 438,0 іл)уметил)піперидин-1 -карбоксилат у ізопропіл цис-2-((6-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2- Ро ЩЕ ше 193 | іл)метил)-3-((2,2,2- | ши 4640 трифторетил)сульфоніл)аміно) піперидин-1- о й карбоксилат ІН ізопропіл цис-3-((хлорметил)сульфоніл) т ; но ши 194 аміно)-2- ((6-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2- Б п й 430,0 іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат ум ізопропіл цис-3-((2- сову ще 195 метоксиетил)сульфоніл)аміно)-2-((6-(проп-1 - пи нн 440.0 ен-2-іл)піридин-2-ілуметил)піперидин- 1- М ' карбоксилат ї
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-3-«(ціанометил)сульфоніл) У й ч А що з й з 196 |аміно)-2- ((6-(проп-1 -ен-2-іл)піридин-2- ан НН 421,0 іл)уметил)піперидин-1 -карбоксилат й с м ізопропіл цис-3-((диметилсульфамоїл)аміно)-2-| 75 ке» - кий. т 197. | (6- (проп-1 -ен-2-іл)піридин-2-іл) ше ее 425,1 метил)піперидин-1 -карбоксилат Б ізопропіл 3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((1- ше з ве 198 |фенілпіролідин-3-іл)уметил) піперидин-ї - сн 4241 карбоксилат ше метил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- ит Ше 199 ((циклопропілсульфоніл)аміно) піперидин-1- НЯ 4291 карбоксилат я і метил цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ши 200 |((диметилсульфамоїл)аміно) піперидин- 1- ная 432,1 карбоксилат «1 етил цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2- ще З 201 феніл-1,3-оксазол-4-іл)метил) піперидин-1 - ви не 408,1 карбоксилат а ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2- Ще бе 202 феніл-1,3-оксазол-4-іл)метил) піперидин-1- шо 4221 карбоксилат й ЕЕ ізопропіл цис-2-(3-(1 -метил-1 Н-індазол-5- и ся пи 203 |іл)убензил)-3-«((метилсульфоніл) Ач 485,2 аміно)піперидин-1-карбоксилат ши . чи їх з с м цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-М,М-диметил-3- ШІ а - 204 ((метилсульфоніл)аміно) піперидин- 1- НИ 416,1 карбоксамід 5
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1 - бер 205 пропіонілпіролідин-3-іл) метансульфонамід пот зви
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- не 206 )(циклопропілкарбоніл)піролідин-3- НА 399,1 іл)уметансульфонамід коки
М-(цис-1-ацетил-2-(біфеніл-3- ши; 207 ілметил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід ні ЗИ цис-2-(біфеніл-3З-ілметил)-М-етил-М-метил-3- и їй пон 208 | ((метилсульфоніл)аміно) піперидин-1- ТЛ 430,1 карбоксамід ВЕ ода | Мщис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1 - лю 14 ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід й пет, ' ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(2- Ще ши 210 |феніл-1,3-тіазол-4-іл)метил) піперидин-1- ЕН 438,1 карбоксилат (оптичний ізомер) с її ї етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((4- ж с 211 феніл- 1,3-тіазол-2-іл)уметил)піперидин-ї - й ев ре 424,0 карбоксилат ше зу 3, ще ли ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((4- ше в. 212 | феніл-1,3-тіазол-2-іл)уметил) піперидин-1- а 438,1 карбоксилат ши тео о 213 |Ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно) -2- ие Що з5БО (піридин-3-ілмєтил)піперидин-1 -карбоксилат з ' ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((1- тв 214 | фенілпіперидин-3-іл)метил) піперидин-1- г 438,1 карбоксилат свй
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-(3- Що я 215 (піримідин-2-іл)бензил) піперидин- 1- в: 433,2 карбоксилат ск й т ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((1- т я попа 216 феніл-1Н-піразол-3-іл) метил)піперидин- 1- І я 4212 карбоксилат Оз метил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((1- ех й тра 217 | фенілпіперидин-3-іл) метил)піперидин-1 - ШО 10,3 карбоксилат кО ізопропіл цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((1- ле щі З по 218 (піримідин-2-іл)піперидин-3З-іл) 7 4402 метил)піперидин-1-карбоксилат ше Що й ізопропіл цис-3-(метилсульфоніл)аміно)-2-((2- ви а 219 |феніл-1,3-тіазол-4-іл)метил) піролідин-1- Ст овйх 424,0 карбоксилат ше
М-(цис-2-((2-(2,3-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- бю, 220 |іл)метил)-1-ізобутирилпіролідин-3- бук АдА 1 л)метансульфонамід : Ше й
ІМ-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- щи 221 (циклобутилкарбоніл)піролідин-3- я 413,2 іл)уметансульфонамід - не
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- М: ШИ 222 (циклопропілацетил)піролідин-3- ож 413,2 іл)уметансульфонамід р
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1 - ще 223 поши й й он 401,1 бутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід су,
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(3- Ше щи 224 | метилбутаноіл)піролідин-З-іл) йони д15,1 метансульфонамід 4
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- шия 225 | (циклопентилкарбоніл)піролідин-3- Тон, 4271 іл)уметансульфонамід о
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2- Ше 5. 226 |метилбутаноіл)піролідин-3- нк д15,1 іл)уметансульфонамід ху
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2,2- ше ж 227 |диметилпропапоіл)піролідин-3- То, 415,2 іл)уметансульфонамід СЕК
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(23)-2- ши 228 |метилбутаноіл)піролідин-3- Ен 415,1 іл)уметансульфонамід ше Б
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- ше 229 ізобутирилпіролідин-3- в 427,3 іл)/уциклопропапесульфонамід : я Й
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- тв, 230 |(циклопропілкарбоніл)піролідин-З-іл)-1- Тов 429,1 метоксиметансульфонамід ЩО;
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- ши 231 |ізобутирилпіролідин-З-іл)-1- КБ 435,1 хлорметансульфонамід пи
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1 - Ша чі 232 |ізобутирилпіролідин-З-іл)-1- то 419,1 фторметансульфонамід ее
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1 - ТЕ зв 233 |ізобутирилпіролідин-З-іл)-1,1- Ох 4371 дифторметансульфонамід їх М: й
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА ІРАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-2-4((3",5'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1- оре, 234 - ок - . чик у 437,1 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід С
М-(цис-2-((2",5'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1- ОМ не ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід кА,
М-(цис-1-ізобутирил-2-((2-- дв, ве 236 )|(трифторметил)біфеніл-3-іл) метил)піролідин- НИ 469,0
З-ілуметан сульфонамід ши
М-(цис-2-((2'-хлорбіфеніл-З-ілуметил)-1- С ви 237 - поше - . меч 435,1 ізобутирилпіролідин-З-іл) метансульфонамід Мих
М-(цис-2-((2'8'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1- Ши 238 й пОш : й я 4371 ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід я
М-(цис-2-((2',в'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-1- ше 239 - - . . . От 4371 ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід я
М-(цис-2-((2'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-1- кол 240 : поши . . ен 4191 ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід ши
М-(цис-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-1- ов 241 : поши . І 2 й 4191 ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід ше
М-(цис-1-ізобутирил-2-((2',3,Б-трифторбіфеніл-| 779, 242 . Бош А . п й 455,1
З-іл)уметил)піролідин-3-іл) метансульфонамід Со
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-1-ізобутирил-2-((2,3,5',6'- не 243 еігафторбіфеніл-З-іл)уметил) піролідин-3- оо 473,1 іл)уметансульфонамід ши и
М-(цис-1 -ізобутирил-2-(3-(піролідин- 1 - ще 2 234 іл/бензил)піролідин-3-іл)у метансульфонамід | и Й 394,2
М-(цис-2-(3-(2,3-дипдро-1Н-індол-1-іл)бензил)- у в 245 . о. . ; яшч я 442,0 1-ізобутирилпіролідин-3-іл) метансульфонамід С
М-(цис-1-ізобутирил-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4- ки іл)уметил)піролідин-3-іл) метансульфонамід ши я
М-(цис-1-(циклопропілкарбоніл)-2-((6- шо в 247 | фенілпіридин-2-іл)метил) піролідин-3- Пп 4О0,1 л)метансульфонамід й То етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((6- Шрі що 248 |фенілпіридин-2-іл)метил) піролідин-1- ШЕ 404,0 карбоксилат ьУ метил цис-2-(біфеніл-3З-ілметил)-3- 7 п 249 ((етилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- Ше 417,0 карбоксилат во метил цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-3- 0 и 250 | ((ізопропілсульфоніл)аміно)піперидин-1 - ПАН 431,0 карбоксилат вв. цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-М-етил-3- що а що 251 ((метилсульфоніл)аміно)азетидин-1- В 388,0 карбоксамід ше
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-1-(-2,2-диметилпропаноїл)-2-((2-феніл- ще я 252 |1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- У шва» 422,2 іл)уметансульфонамід ше й 1-фтор-М-(цис-1-ізобутирил-2-((2-феніл-1,3- ше 253 |тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- Ян, 426,2 іл)уметансульфонамід : ще
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3- щ- о 254 фторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- ви 438,1 іл)уметан сульфонамід ех ТЕ
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(2- Кк. 255 фторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- т нов 438,2 іл)уметан сульфонамід - сь
М-(цис-1-(циклобутил карбоніл)-2-((2-(2,3- ШЕ ши 256 дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл) метил)піролідин- баки 456,1
З-іл)уметансульфонамід Мк их,
М-(цис-1-(циклобутилкарбоні л)-2-((2-(4- о и 257 фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл) метил)піролідин-3- еще 438,1 іл)уметан сульфонамід й в
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3,5- ей Й 258 |дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл) метил)піролідин- УК 456,1
З-ілуметансульфонамід пен
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-фент-1,3- т м 259 тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- ку 446,2 іл)уциклопропансульфонамід ев
М-(цис-1-ізобутирил-2-((2-феніл-1,3-тіазол-4- ши 260 іл)уметил)піролідин-3- Ні мен 434 2 іл)/уциклопропансульфонамід Н т Й
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- я в 261 (циклобутилкарбоніл)піролідин-3- й М 413,3 іл)уметансульфонамід ко Й
М-(25,35)-1-(циклобутил карбоніл) -2-((3'- й та с 262 | фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- Ше 431,2 іл)уметансульфонамід х НО;
М-(23,33)-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-((3,3- у ЩІ ху ва 263 |дифторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- ТК 4471 ілуметансульфонамід ще ше м-(28, 35)-1-((3,3- вбити от дифторциклобутил)карбоніл)-2-((3'- ше 264 фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- й ит 465,0 іл)уметансульфонамід вх я що
М-((28,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(1- тре ва 265 | фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3- НИ 431,2 ілуметансульфонамід 7
М-(25,35)-2-((3-фторбіфеніл-З-іл)метил)-ї-(1- 266 фторциклобутил)карбоніл)піролідин-3-іл)уметан К ій І 4471 сульфонамід о НЯ
М-(25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-1- ву 267 (циклобутилкарбоніл)піролідин-3-іл)- 1- у ех 431,2 фторметансульфонамід ЩІ.
М-((25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'- ши 268 |фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3-іл)-1- Е пов 449,1 фторметансульфонамід ти
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3- - пи 269 тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3-іл)-1- тов, 438,0 фторметансульфонамід ше Ке
М-(цис-1-ізобутирил-2-((3'-метилбіфеніл-3- бот щі 270 . й й : : ше 4152 іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід ше
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА 2714 М-(цис-2-((3-хлорбіфеніл-З-іл)метил)-1 шо я Я що 4352 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід ше
М-(цис-1-ізобутирил-2-((3'-метоксибіфеніл-3- шо в. 272 |. 3. : . я: 431,0 іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід Со
М-(цис-2-((3'-(дифторметил)біфеніл-3- оте, щк 273 ілуметил)-1-ізобутирилпіролідин-3-іл)уметан ее, 451,2 сульфонамід : г
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(1- ша БИ 274 метилциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- То 413,3 іл)уметансульфонамід и
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-((2,2- м ши 275 диметилциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- Тк 427,0 іл)уметансульфонамід ще КЕ
М-(цис-1-(ріцикло(1,1,1) реп-1-іл карбоніл) -2- у Й 276 |(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3- нн 425,0 ілуметансульфонамід се
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2,9- ше 277 |дифторпропаноїл)піролідин-3- ша 423,0 іл)уметансульфонамід той
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(2-фтор-2- ту в . 278 метилпропаноїл)піролідин-3- о 4172 іл)уметансульфонамід ві
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(3,3,3-трифтор- Ше ши 279 |2-метилпропаноїл)піролідин-3- Не 454,9 іл)уметансульфонамід я й.
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(1- Тов, 280 |фторциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- ГО 417,0 іл)уметансульфонамід А ки
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-(транс-2- в 281 фторциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- ви 417,0 іл)уметансульфонамід ко
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-((цис-2- ше 282 фторциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- в 417,0 іл)уметансульфонамід ко
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілметил)-1-((2,2- ше в 283 |дифторциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- У 435,0 іл)уметансульфонамід ко овд | М (цис-2-(біфеніл-3-ілметил)-1-(оксетан-3- сотнях 4150 ілкарбоніл)піролідин-3-іл)уметансульфонамід щк Бе й
М-(цис-1-(циклопропілкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3- Ше: ще 285 тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- ав 406,0 ілуметансульфонамід ОТ етил цис-3-((метилсульфоніл)аміно)-2-((2- Ще 5 я 286 феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-1 - Зонейи 410,1 карбоксилат ОЖУ ізопропіл цис-2-(біфеніл-З-ілідифтор)метил)-3- 0-7 НЕ Шк 287 | (метилсульфоніл)аміно)піперидин-1- ви 465,1 карбоксилат ше
М-(цис-2-(біфеніл-З-ілідифтор)метил)-1 - ши ще 288 /)(циклопропілкарбоніл)піперидин-3- я Шк | 449,2 ілуметансульфонамід І
М-(цис-1-ацетил-2-(біфеніл-3- - шу Що 289 |ілідифтор)метил)піперидин-3- п 423,0 ілуметансульфонамід Ше
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА етил цис-2-(біфеніл-З-ілідифтор)метил)-3- ла 290 | ((метилсульфоніл)аміно)піперидин- 1- ян 451,0 карбоксилат сотні етил цис-2-((2-фторбіфеніл-З-іл)метил)-3- й Шк в. 291 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- а 421,0 карбоксилат Ше етил цис-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-3- 7 сит 5 292 | (метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- яву 439,2 карбоксилат 5 293 М-(цис-2-(2-фторбіфеніл-З-ілуметил)-1 шо Е ще К -х ш 4192 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід ий
М-(цис-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)-1- ей зв 294 - Й - Й - Ком 437,2 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід шу етил цис-2-((5-фторбіфеніл-3-іл)метил)-3- а 295 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- я як 421,0 карбоксилат ше етил цис-2-((3,5-дифторбіфеніл-З-ілуметил)-3- |. су во 296 | ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- по 438,9 карбоксилат й в: 297. Ме(щис-2-((5-фторбіфеніл-З-ілметил)-1- ще 182 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід і, й І ов | Мщис-2-((35-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-1- ще 4372 ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід ше '
М-(цис-1-(циклобутилкарбоні л)-2-((5- бу шк 299 |фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- НИ 431,2 іл)уметансульфонамід ма Не
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3.,5- ша и 300 дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- тон 449,2 ілуметансульфонамід ст й етил цис-2-((6-фторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- ше в. 301 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- тож 7 421,0 карбоксилат ше етил цис-2-((3",6-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-3- ше то зЗ02 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1 - ЦІ ве 439,0 карбоксилат Ме
М-(цис-1-(циклобутил карбоніл)-2-((6- рь, во 303 фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- Н я 431,2 іл)уметансульфонамід -
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3',6- Й я а 304 |дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- я 449,2 іл)уметансульфонамід о ти
М-(28,38)-2-((3'-фторбіфеніл-З-іл)метил)-1-(1-..... 7» 305 метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3- си 445,3 іл)уметансульфонамід - й
М-(25,35)-1-(віцикло/1 1.11 репі-1-ілкарбоніл. | 7777 306 |2-(3-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- М 443,3 іл)уметансульфонамід ох х Ще
М-((28, 35)-1-(ріцикло/1 1, Препі-1-ілкарбонілу- | се 307 |2-(35'-дифторбіфеєніл-3-іл)уметил)піролідин-3- ббнют я 460,9 іл)уметансульфонамід ша
М-((25,38)-2-((3'-фторбіфеніл-З-іл)метил)-1-(1-.. о 308 |гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- ПК 447,0 іл)уметансульфонамід о Е
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-((3-фторбіфенупз-ілуметил)-1-(1- ше ще 309 )(трифторметил)циклобутил)карбоніл)піролідин- ва 498,9
З-ілуметансульфонамід ще,
М-((25,33)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3,,5'- квт в 310 |дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- ше 448,9 іл)уметансульфонамід ОТО
М-(28,38)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3- ша 311 метилбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3-іл)метан виш: 427,0 сульфонамід І
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((3'- ша 312 | фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3-іл)-1- он 461,0 метоксиметансульфонамід ик й
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3'- Й ше Ще 313 фторбіфеніл-З3-іл)метил)піролідин-3- НН 432,2 ілуметансульфонамід той
М-(28,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З-іл)метил)-1-(1-| 000057 он 314 |метоксициклобутил)карбоніл)ліролідин-3- не 461,1 іл)уметан сульфонамід и
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-(3,5- й ве й 315 дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин- бол 470,1
З-іл)уетансульфонамід ск
М-(цис-2-((2-((3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- вн іл)уметил)-1-((1- А За 316 метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3- на щ- 4841 іл)уетансульфонамід с м-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- ее ілуметил)-1-(1- ке: 317 гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- ще ши 486 іл)уетансульфонамід свй яку
М-(цис-1-(біцикло/1 1,1)пент-1-ілкарбоніл)-2-(2- 318 /|(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- ша 482,1 іл)уметил)піролідин-3-іл)у'етансульфонамід а т» щк
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл-1,3- ше 319 тіазол-4-ілуметил)піролідин-3-іл)метан по ря 420,2 сульфонамід З
М-(25,35)-1-(циклобутил карбоніл) -2-((2-(3- шШь ще 320 |фторфеніл)-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- А 438,2 іл)уметан сульфонамід що ня
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2-феніл- полу во 321 1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин-3- о ща Оу 446,1 іл)уциклопропансульфонамід (оптичний ізомер) . Ще з
М-(цис-2-(2-(3,5-дифторфені1л)-1,3-тіазол-4- у У ілуметил)-1-((1- Жов 322 метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3- ше 468,0 іл)уметансульфонамід ща
М-(цис-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1,3-тіазол-4- е Ка. ілуметил)-1-(1- ШЕ 323 гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- А 469,9 іл)уметансульфонамід я
М-(25,35)-2-(біфеніл-3З-ілметил)-1- щ- ва 324 | (циклобутилкарбоніл)піролідин-3-іл)-1- НИ 4431 метоксиметансульфонамід яви
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((5-метил-2- ЩЕ: я са 325 | феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- она, 4341 іл)уметансульфонамід -о
М-(цис-1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)-2- Ще ї ве 326 ((5-метил-2-феніл-1,3-тіазол-4- ков 450,1 іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід т й я
М-(цис-1-(азетидин-1 -іл карбоніл) -2-((5-метил- ше й бе 327 2- феніл-1,3-тіазол-4-іл)уметил)піролідин-3- она, 435,2 іл)уметансульфонамід -
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-((3-фторбіфеніл-З-іл)метил)-1- ше 328 (оксетан-2-ілкарбоніл)піролідин-3- ЩЕ Ж 433,1 ілуметансульфонамід - т дра |М-(цис-2-(6-(3-фторфеніл)піридин-2-ілуметил)- ши 4202 1-ізобутирилпіролідин-3-іл)уметансульфонамід | і й І
М-(цис-1-(2,2-диметилпропано! л)-2-((6-(3- шк ни чи 330 фторфеніл)піридин-2-ілуметил)піролідин-3- ни 4342 іл)уметансульфонамід доз
М-(цис-1-(циклопентилкарбоніл)-2-((6-(3- ! ту ко, 331 фторфеніл)піридин-2-іл)метил)піролідин-3- Ге 446,2 іл)уметан сульфонамід го
М-(цис-1-(циклопропіл карбоніл) -2-((6-(3- ши и 332 | фторфеніл)піридин-2-іл)уметил)піролідин-3- Тов 418,2 іл)уметан сульфонамід еще й.
М-(цис-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-((6-(3- шк КИ ви 333 фторфеніл)піридин-2-іл)метил)піролідин-3- Ток, 433,2 іл)уметан сульфонамід шу, ве
М-(цис-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((6-(3- що В, проха 334 |фторфеніл)піридин-2-ілуметил)піролідин-3- тоне 432,2 ілуметан сульфонамід т
М-(цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-о-іл)метилуу| 0025 335 1-((1-метилциклобутил)карбоніл)піролідин-3- рок 446,2 іл)уметан сульфонамід ее
М-(цис-1-(біцикло(1 1 1)пент-1-ілкарбоніл)-2-(6-і в 336 (З-фторфеніл)піридин-2-іл)метил)піролідин-3- В 444 2 іл)уметан сульфонамід ск
М-(цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)метилуу) 0007 337 1-((1-метилциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- бо. 432,2 іл)уметан сульфонамід а,
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(цис-2-((6-(3-фторфеніл)піридин-2-іл)метилуу| 007755 338 1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- То 448,2 ілуметан сульфонамід прю
М-(25,35)-2-((2-(3,5-дифторфеніл)-1 З-тіазол- | 5 4-іл)метил)-1-(1- шал 333 гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- НИ 469,9 іл)уметан сульфонамід щи
М-((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл) -2-((2- о. 340 |дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-л)уметил)піролідин- ши 454,9
З-іл)уметансульфонамід о
М-((25,38)-1-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл)-2- 7 341 ((3-фторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-3- Ц по 450,2 іл)уметан сульфонамід ще
М-(25,35)-1-(3,3-дифторазетидин-1- вх ще й ще 342 ілукарбоніл)- 2-((3'-фторбіфеніл-3- ї й Й 468,1 ілуметил)піролідин-3-іл)уметан сульфонамід Яд п
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З-іл)метил)-1-(2-|. ще ше 343 метилазетидин-1-іл)/укарбоніл)піролідин-3- не - 446,2 іл)уметан сульфонамід в
М-(28,35)-2-((3",5'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- | 552 344 1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- ж як 465,1 іл)уметан сульфонамід ще я
М-(25,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-(3,5- 345 дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- зе 450,2 іл)уметансульфонамід Й о м-((25,35)-1-((1-ціаноциклобутил)карбоніл)-2- м, 346 /|(3'-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- и 456,3 іл)уметансульфонамід ов,
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-((25,35)-1-(5-азаспіро|2,З)гекс-Б-илкарбоніл)у| 77 347 |2-(3-фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- НИ 458,3 іл)уметан сульфонамід диво
М-((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2-(3,5-...75» 2. 348 |дифторфеніл)-1,3-тіазол-4-ілуметил)піролідин- ше 4712
З-іл)етансульфонамід От,
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-ілуметил) | 06 349 1-(2,2-диметилпропаноїл)піролідин-3-ілуметан п 451,1 сульфонамід ово
М-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2,3- Й ше оо 350 дифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3-ілуметан Нш 4491 сульфонамід ви
М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)- й що ІЙ В ви 351 1-((1-метилциклопропіл)карбоніл)піролідин-3- ши 4491 ілуметансульфонамід свой
М-(25,35Н-(азетидин-1-ілкарбоніл) -2-((2,3'- ши 352 |дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- шин 450,1 іл)уметансульфонамід с й
М-((25,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2- Щі тя прив 353 (біфеніл-3-ілметил)піролідин-3- Ц Ще 4142 іл)уметансульфонамід В, (25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-М,М- ли 354 |диметил-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- ок 420,2 1-карбоксамід | т
М-((25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-((2,3,5- КАТ в 355 |трифторбіфеніл-З-іл)метил)піролідин-3- ТК 467,2 іл)уметансульфонамід - в
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(28,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,85- |в 356 |трифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- нан 468,2 іл)уметансульфонамід о поз
М-(28,35)-1-(циклобутил карбоніл) -2-(2,955- | 71775 357 |трифторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-3- Щ ще й, 481,2 іл)етансульфонамід І
М-(28,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-(2,3,5-|. 7.» 358 |трифторбіфеніл-З-іл)метил)піролідин-3- нШН 482,2 іл)етансульфонамід ти Ме
М'-(25,35)-1-(циклобутилкарбоніл)-2-(285- 359 |трифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3-іл)-М,М- я 496,2 диметилсірчаної кислоти діамід на ь 2
М'-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,9,5- 7.7.1 »о 360 |трифторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-З-іл)-М,М- Ку 4971 диметилсірчаної кислоти діамід ев (25,35)-М-етил-2-((3-фторбіфеніл-З-іл)метилу. |. 361 М-метил-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин- НН 4342 1-карбоксамід вов
М-(25,35Н-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((35'- віх пори шо 362 |дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- ши 4642 іл)уетансульфонамід й тро
М-((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3'- ех ще: 363 фторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- ц й - 446,2 іл)етансульфонамід - ни
М-((25,38)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2- ши Не 364 |(біфеніл-З-ілметил)піролідин-3- ДИ 428,3 іл)етансульфонамід Й
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА (25,35)-3-((етилсульфоніл)аміно)-2-((3'- бал во 365 | фторбіфеніл-З-іл)уметил)-М,М- Ор 4342 диметилпіролідин-1-карбоксамід 5 (25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)- К й
М,М-диметил-3- нин 366 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- с 438,2 карбоксамід ков (25,35)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-3- : А. х яти 367 (етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- зо др 4521 1-карбоксамід ще - (25,38)-2-((3'-фторб|фент-3-іл)метил)-М- ще ізопропіл-М-метил-3- мини 68 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- их, 448,2 карбоксамід ние (25,38)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)-М- | 555575, 369 етил-3-(етилсульфоніл)аміно)-М- яв, 466,2 метилпіролідин-1-карбоксамід ! ще (28,35)-2-((2,9'-дифторбіфеніл-З-ілметил) МАНІ 71 370 |диметил-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- нишН 438,2 1-карбоксамід ох. (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)-М- вік ие ШНИ етил-М-метил-3- ше зл ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- | ик 4522 карбоксамід ший
М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,9'- я 372 |дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)піролідин-3- ЧИ 464,2 іл)уетансульфонамід су (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)-3- ? ша се 373 Кетилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- Й ц М 452,2 1-карбоксамід А
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(28,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-(2,9- | 7 374 |дифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- Й й я 476,1 л)циклопропансульфонамід шт, Де (25,35)-3-((циклопропілсульфоніл)аміно)-2- ва т фт 375 (2,3-дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)-М,М- пане 464,2 диметилпіролідин-1-карбоксамід з т о
М'-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3'- ше т ха 376 |дифторбіфеніл-З3-ілуметил)піролідин-З-іл)-М,М- я 479,2 диметилзийигіс аіамід ко КВ; (25,38)-2-((2,9'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)-3- | 25 377 ((диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- Що її и 467,2 диметилпіролідин-1-карбоксамід н ще
М-((25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((2,3,5:-... 378 трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- Кл ня 468,2 іл)уметансульфонамід ше (25,35)-М,М-диметил-3- в Що ((метилсульфоніл)аміно)-2-(2,3,5'- У я 37З трифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-1- НН 456,2 карбоксамід вик
М-((28,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3- ет в 380 |хлор-2-фторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- ШИ 466,1 іл)уметансульфонамід су ї: Ще (25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-З-іл)метил)у.
М,М-диметил-3- вн
ЗВ ((метилсульфоніл)аміно)піролідин- 1- ше тва карбоксамід ке й Й (25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)-М- Й 1 ще метокси-М-метил-3- я
Зв ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- ши 4542 карбоксамід та ш (25,35)-2-(2-фторбіфеніл-З-іл)уметил)-М,М- їх б Ш ох 383 |диметил-3-(метилсульфоніл)аміно)піролідин- нн 420,2 1-карбоксамід ше
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-((25,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-((2- у я 384 | фторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- Й ц В 432,1 л)метансульфонамід -щ-що (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- ше 385 / ((етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- нат 416,2 1-карбоксамід Й Ще Ще м-((28,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- | 77775 386 |1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- Шан 465,2 іл)уметансульфонамід 0
М-(28,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил). | 7775 387 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ше ши 453,2 ілуметансульфонамід ші Б
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)метил)- Б Ще ре 388 1-((1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- Щі ці з 479,2 іл)етансульфонамід 2 В. я
М-(25,38)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил). |. 01725 389 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- пиши 465,1 іл)етансульфонамід ві НЕ м-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- | 7755 390. |11-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- кто 491,2 іл)уциклопропансульфонамід й
М-((25,38)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)- | 77 391 1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- пише 477,2 іл)уциклопропансульфонамід шок м'-(28,38)-2-((2,9-дифторбіфеніл-З-луметил). | 00107» 392 |1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)піролідин-3- ях 4942 іл)-М,М-диметилсірчаної кислоти діамід ко м'-(25,38)-2-(2,3-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)- |. я 393 1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3З-іл)- Й й ря 482,2
М,М-диметилсірчаної кислоти діамід вк
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-((28,38)-1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл)- 394 12-(2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин- в Й 481,1
З-іл)уметансульфонамід Щ ми
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)- е Я чат 395 ((2,3,5'--рифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- Кі 469,1 іл)уметансульфонамід щ т
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-3- яв 396 |іл)метил)-1-(1-гідроксициклобутил)карбоніл) шОшН 481,1 піролідин-3-ілуметансульфонамід 2 о
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-3- дочко уОметил)-1-(2-гідрокси-2- кб в 397 метилпропаноїл)піролідин-3- ой, 469,2 іл)уметансульфонамід шк (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-2-((2- ту вх 398 |фторбіфеніл-З3-іл)уметил)-М,М- ши ше 434,2 диметилпіролідин-1-карбоксамід й о з (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-| ялин шов 399. )2-((2,3, 5-трифторбіфеніл-3- яти 470,2 ілуметил)піролідин-1-карбоксамід ОТО (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-М,М-диметил-3- ши 400 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- ц нку 402,2 карбоксамід у 2 (28,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-ілметил)у-3- | 7 401 ((етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М- шу 468,1 метилпіролідин-1 -карбоксамід у хм
М-(25,35)-1-ізобутирил-2-((2,3", 5'- юй я 402 трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- б ви ку 455,2 л)метансульфонамід ! й
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА (25,35)-М-метокси-М-метил-3- г ((метилсульфоніл)аміно)-2-((2,3",5'- ни 403 трифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-1- ши 472,2 карбоксамід ше
М-(28,38)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- | хх 404 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл) піролідин-3- пд 465,1 іл)уетансульфонамід | т ї,
М-(25,35)-2-(35'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- нн ШИ 405 |1-(оксетан-2-ілкарбоніл) піролідин-3- ше 463,1 іл)етансульфонамід ше (25,38)-2-((3'-фторбіфеніл-3-іл)метил)-М- вахутноо метокси-М-метил-3- обл що 406 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- ши 436,2 карбоксамід | я НЯ (25,35)-2-(біфеніл-З-ілметил)-3- щ- пове 407 (етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М- ка 432,2 метилпіролідин-1-карбоксамід ше (25,35)-2-((2-фторбіфеніл-3-іл)метил)-М- чн метокси-М-метил-3- ее ще 408 ((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- ши 436,2 карбоксамід шк (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-М-метокси-М- о Ії й ее 409 метил-3-((метилсульфоніл)аміно)піролідин-1- п 418,2 карбоксамід т з
М-((25,35)-2-((2-фтор-3'-метилбіфеніл-3- й чи 410 ілуметил)-1-(2-гідрокси-2- й дяк 5: 449,2 метилпропаноїл)піролідин-3- чн ілуметансульфонамід чи
М-(25,35)-2-(2,3'-дифтор-5'-метилбіфеніл-3- ма о 4141. |л)метил)-1-(2-тідрокси-2- в? 4672 метилпропаноїл)піролідин-3- ще іл)уметансульфонамід вве
Таблиця 1-1
ПРИКЛАД НАЗВА ЗА ІШРАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З-ілуметил)-1-(2- вл. ви 412 метокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ше 449,2 іл)уметан сульфонамід ни
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2- Й я й хе 413. | (2,2,3'-трифторбіфеніл-З-іл)метил)піролідин-3- ни 471,2 іл)уметан сульфонамід ще
М-(25,35)-2-((2,2-дифторбіфеніл-З-іл)метил). |. 71» 414. |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл) піролідин-3- н 453,2 іл)уметан сульфонамід ОТ 1-фтор-М-(25,35)-2-((3З-фторбіфеніл-3- ; ої ше дів | л)метил)-1-(2-тідрокси-2- п 451,0 метилпропаноїл)піролідин-3- я іл)уметансульфонамід мини 1,1-дифтор-М-((25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-3- в ілуметил)-1-(2-гідрокси-2- м 6 метилпропаноїл)піролідин-3- ух 468,9 іл)уметансульфонамід п
М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)- вх и по, 417 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-З-іл)- не 469,1 1-фторметансульфонамід щік
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-ілуметил)- | 72 418 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3-іл)- КО тя 487,0 1,1-дифторметансульфонамід ші
М-(25,35)-2-Ц(2,3'-дифторбіфеніл-З3-іл)метил)- ши ре я 419 1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл) піролідин-3- Й ці ве 483,2 іл)-1-метоксиметансульфонамід шо 7
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2- х ВЕ тд 420 (2,3,5'-трифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- Кл ам 499,1 іл)-1-метоксиметансульфонамід ше й
М-(25,35)-2-((3,5'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)- | «є сх я 421 1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3З-іл)- б 469,1 1-фторметансульфонамід ще ит
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-((3,55-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- |. 5 422 1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3З-іл)- би 487,0 1,1-дифторметансульфонамід що М М 1-фтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2- пейсшни 423 | метилпропаноїл)-2-((2,3',5'--трифторбіфеніл-3- ве ня 487,1 іл)уметил)піролідин-3-ілуметансульфонамід шо ща 1,1-дифтор-М-(25,35)-1-(2-пдрокси-2- ; щи ще 424 метилпропаноїл)-2-((2,3',5'--рифторбіфеніл-3- ки вх 505,1 іл)уметил)піролідин-3-іл) метансульфонамід шо в :
М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбі-феніл-З-ілуметил)-| бр рога 425 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ю 467,2 іл)уетансульфонамід о во
М-((25,35)-2-((3'-хлорбіфеніл-З-іл)метил)-1-(2- |. тс 426 гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ще й 465,2 ілуетансульфонамід що о
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2- вия» пови 427 ((2,2,5'-трифторбіфеніл-3-іл) метил)піролідин- Кот, 4712
З-ілуметансульфонамід | в
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2,5'-дифторбіфеніл-З- ще іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- Мотря 428 метилпропаноїл)піролідин-3-іл) у 484,3 метансульфонамід що
М-(25,35)-2-((3'-фторбіфеніл-З-ілуметил)-1-(2- ше ро 429 |гідрокси-2-метилпропаноїл) піролідин-3- Ви 447,0 іл)етансульфонамід шо
М-(25,35)-2-(2-фторбіфеніл-З-ілметил)-1-2- 2 430 гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ий, 4492 ілуетансульфонамід вик
М-(25,35)-2-((3'-хлор-2-фторбіфеніл-3- с л)метил)-1-(2-гідрокси-2- кб 431 метилпропаноїл)піролідин-З-іл) о 483,1 етансульфонамід я
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-2-(2-фтор-3'-метилбіфеніл-3- ви пи іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- впав 432 метилпропаноїл)піролідин-З-іл) ий ! 463,2 етансульфонамід я
М-(28,38)-2-(2-фторбіфеніл-З-ілуметил-1-2-. | 717 е 433 |гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ше ще 435,2 іл)уметансульфонамід пу ця
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)- ша орто 434 (2,2,5'-трифторбіфеніл-З3-іл) метил)піролідин- Щ т В 485,2
З-іл)уетансульфонамід . і
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)- в чи Й 435 | ((2,3,5'-трифторбіфеніл-З3-іл) метил)піролідин- кош Ж, 483,1
З-іл)етансульфонамід и м-(25,35)-1-(2-пдрокси-2-метилпропаноїл)-2- й 7 й пе 436 (2,2,3-трифторбіфеніл-3-іл)уметил)піролідин-3- Пк 485,2 іл)етансульфонамід ше
М-(25,35)-2-(3'-хлор-2,5'-дифторбіфеніл-3- ан іл)метил)-1-(2-гідрокси-2- ї- що Б оло 437 метилпропаноїл)піролідин-3-іл) шИш 499,0 етансульфонамід ще
М-(25,35)-2-(2,3'-дифтор-5'-метилбіфеніл-3- гй п ілуметил)-1-(2-гідрокси-2- не 438 метилпропаноїл)піролідин-3-іл) ши 481,2 етансульфонамід В.
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)- Е но п 439 (2,3,5'-трифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- яка 495,1 іл)/уциклопропансульфонамід | и чо м-(25,35)-2-(2-фторбіфеніл-3- ілуметил)-1-(2- тя об 440 |гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- нише 461,2 іл)уциклопропансульфонамід щі ря
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-1-(оксетан-2-карбоніл)-2-((2,3',5'- ще
АД трифторі1,1"-біфеніл|-3-іл)уметил|піролідин-3- ве яко. 469,1 іл)уметансульфонамід ше
М-К25,35)-2-К2-фторі1,1"-біфеніл|-З-ілуметилі- 7 пит. ок 442 1-(оксетан-2-карбоніл)піролідин-3- ШИН 433,2 ілметансульфонамід - й
М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(3- ан 443 бензилфеніл)метилі|піролідин-3- че 442,3 іл)'етансульфонамід я
М-«цис-1-(азетидин-1-карбоніл)-2- щ- - з ви 44А ІКдибензої|б,а|Фуран-2-іл)метилі|піролідин-3- Сей, 428,3 іліуметансульфонамід -
М-(цис-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(3- ше 445 феноксифеніл)метилі|піролідин-3- ш 4442 іл)'етансульфонамід ння
М-(цис-1-(циклобутанекарбоніл)-2-((3- ВИ То ще 446 феноксифеніл)метилі|піролідин-3- ши 4432 іл)'етансульфонамід тий я
М-(цис-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-1І3-(пропан-2- 7 Щ я 447 іл)-1-бензофуран-5-іл|метил)піролідин-3- ши 420,2 іл|метансульфонамід они
М-(цис-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(4- шо 448 | феноксифеніл)метил|піролідин-3- зей, 430,2 іл)уметансульфонамід А 1,1,1-трифтор-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2- ще ЩІ Що метилпропаноїл)-2-((2,3',5'-трифтор(1,1"- ОБ те о біфеніл|-3-іл)уметил|піролідин-3- шия 923,0 ілуметансульфонамід Б щ
М-(25,35)-2-((2,3'-дифторі1,1"-біфеніл|-3- де чи іл)метил/|-1-(2-гідрокси-2- я уяв 450 метилпропаноїл)піролідин-3З-іл|-1- от 497,2 фторциклопропан-1-сульфонамід що ві Е
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА (25, 35)-М-етил-2-((3'-фторі1,1-біфенілі-3- ши 451 ілуметилІ-3-(метансульфоніл)аміно|піролідин-1 ПН 420,1 -карбоксамід мод
М-(25,38)-2-(2,3'-дифтор|11-біфеніл|-3- ше и іл)метил/-1-(2-гідрокси-2- в 452 метилпропаноїл)піролідин-3-іл|-1-фторетан-1- ве 485,2 сульфонамід в
М'-К25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((З-бром- в: о ще й 453 2-фторфеніл)метил|іпіролідин-3-іл)-М, М- ще 463,1 диметилсірчаної кислоти діамід мив що
М-(28,35)-2-((3,,5'-дифтор|1,1-біфенілі-3- м чи 454 | іл)метиліІ-1-(1-метил-1Н-піразоле-3- Б 489,2 карбоніл)піролідин-3-ілфЇіетансульфонамід шк ТЕТ
М-(25,35)-2-((3,5'-дифтор|1,1-біфенілі|-3- вевінно 455 ілуметилІ|-1-(фуран-2-карбоніл)піролідин-3- Б 475,2 іл|стансульфонамід реше
М-К25,35)-1-(азетидин-1- карбоніл)-2-|((2- хе шк пове 456 фтор1,1-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-3- ИН 446,0 іл)етансульфонамід я
М-(25,35)-1-(З-тідрокси-2,2- вий диметилпропаноїл)- 2-((2,9',5-трифтор(1,1- ни ня 457 біфеніл)|-З-ілуметилі|піролідин-3- о 484,9 ілуметансульфонамід я я м-(25,35)-2-((3,5'-дифторі1,1-біфенілі)-3- ники т 458 л)метил|-1-(1Н-імідазол-2-іл)піролідин-3- й, 4472 ілф|єстансульфонамід те
М-К25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|((3- ши ее 459 фтор1,1-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-З3-іл)-1- п 450,2 фторметансульфонамід уві
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((1,1- ше я 460 |біфеніл|-З-ілуметилі|піролідин-З3-іл)-1- ШК 432,2 фторметансульфонамід пов
М-К25,38)-2-((3,5'-дифторі! 1"-біфенілі|-3- рн 461 іл)уметил|-1-(1-метил-1Н-імідазол-2- аю, 461,2 іл)піролідин-3-ілфїієтансульфонамід ше
М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(3'- Б оп 462 фтор1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|піролідин-3- пошя 458,2 ілуциклопропансульфонамід не ко
М-((25,38)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|(11-- пови 463 біфеніл|-3-ілуметиліІпіролідин-3- Ок 440,2 л)уцикпопропансульфонамід - р
М-(25,35)-1-П1-(гідроксиметил)циклопропан-1- ня чн м 464 карбоніл|-2-((2,3,5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3- их я, 483,1 іл)уметил|піролідин-3-ілуметансульфонамід ох що
М-(25,35)-1-(1Н-імідазол-2-іл)-2-((2,9',5'- че 465 |трифтор(1,1"-біфеніл|-З-іл)метил|піролідин-3- ей кв 465,2 іл)етансульфонамід ши
М-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-|((2- ех пова 466 | фторі1,1"-біфеніл|-З-іл) метиліІпіролідин-З-іл)-1- ня, 450,2 фторметансульфонамід - Ше м-(25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-((2,3'- і що роза 467 |дифтор(1,1"-біфеніл|-З-іл)уметил|піролідин-З-ілу)- ни н 468,2 1-фторметансульфонамід со м.
М-К25,35)-2-І(3,5'-дифторі(1,1"-біфеніл|-3- вт, се 468 |ілуметил/|-1-(1-етил-1Н-імідазол-2-іл)піролідин- оо 475,3
З-ілюІєстансульфонамід я
М-(25,35)-1-П1-(гідроксиметил)циклобутане- 1- х їй лит я 469 |карбонілІ|-2-((2,3",5'-трифтор(1,1"-біфенілі|-3- й 497,2 іл)уметил|піролідин-3-ілуметансульфонамід ух ,.
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА
М-(25,35)-1-(6-хлорпіридазин-3-іл)-2-((3,5'- що ой с 470 |дифтор(1,1"-біфеніл)|-З-іл)уметил|піролідин-3- ше 493,1 іл)'етансульфонамід що
М-К25,35)-2-К(1,1"-біфеніл|-З-ілуметилі-1- Б ова 471 (циклобутанекарбоніл)піролідин-3- п й 427,3 ілф|єстансульфонамід о
М-К25,35)-2-(3',5'-дифтор|1 Щі "-біфеніл(|-3- ен хх в я 472 |ілуметил|-1-(б-метилпіридазин-3-іл)піролідин-3- п 473,2 іл|стансульфонамід Ше
М-К28,38)-2-((3,5'-дифторі11"-біфенілі|-3- рт т 473 іл)метил)|-1-(піридазин-3-іл)піролідин-3- т 459,1 іл|єстансульфонамід | ще (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно| -2-|(3- вияв 474 | фтор|1,1"-біфеніл|-3-ілуметил|-М-метокси-М- ОО 450,2 метилпіролідин-1-карбоксамід з ще (25,35)-3-((диметилсульфамоїл)аміно|-2-((2- щ- ше 475 фтор1,1-біфеніл|-З-іл)уметил/|-М,М- що Що ву 449,2 диметилпіролідин-1-карбоксамід СЕ (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-М, М- ; Ах шт, 476 |диметил-2-|((2,3,5'-трифтор (1,1-біфеніл/|-3- вд 485,2 іл)уметиліІпіролідин-1-карбоксамід ! -, (25,38)-2-((3',5'-дифторі1,1"-біфенілі-3- не чи 477 іл)уметилІ-3-Кетансульфоніл)аміно|-М-метокси- бля 468,1
М-метилпіролідин-1-карбоксамід ше
М-(28,35)-2-((3,5'-дифторі1,1"-біфенілі-3- що 478 іл)уметил|)|-1-(1,2-оксазоліден-2- бр, 480,2 карбоніл)піролідин-3-ілюіестансульфонамід у
Таблиця 1-1
ПРИКЛАДІ НАЗВА ЗА РАС Структура ДОБАВКА 1-фтор-М-(25,35)-2-((2-фтор(1,1"-біфенілі|-3- що на 479 ілуметил)-1-(2-гідрокси-2- | шт тоне Ко 479,2 метилпропаноїл)піролідин-3-іл|циклопропан- 1- тя сульфонамід ші 1-фтор-М-((25,35)-1 (2-гідрокси-2- що. 480 метилпропаноїл)-2-(2,3,5'-трифторі1,1"- ни ше Б1Б біфеніл|-З-іл)уметилі|піролідин-3- ки ' іл)уциклопропан-1-сульфонамід с
М-К25,35)-2-((3",5'-дифтор(1,1"-біфеніл|-3- ШИ іл)уметилі-1- Пк 481 (триметилгідразинкарбоніл)піролідин-3- Еш : 481,2 ілфюІєстансульфонамід шо п.
М-(285,38)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил). 77 482 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- ООН 467,1 іл)уетансульфонамід Ще
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2- ян й 483 ((2,3,5'-трифторбіфеніл-3-іл)метил)піролідин-3- а 469,1 іл)уметансульфонамід ш-о 0
М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2- рій ме 484 (2,3,5'-трифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- вла 485,2 іл)'етансульфонамід і: г
М-(28,35)-1-(азетидин-1-іл карбоніл)-2-(2,3-. |. 485 |дифторбіфеніл-З3-іл)уметил)піролідин-3- ши 450,1 ілуметансульфонамід гу (25,38)-2-((2,3-дифторбіфеніл-З-іл)метил)-3- в у 486 | ((етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- нан 452,1 1-карбоксамід шов. (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-| -"» пл а 487 |2-(2,3,5'-трифторбіфеніл-З-іл) кат 470,2 метил)піролідин-1- карбоксамід те й -
Таблиця 1-1
М-(25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)метил)- шини 488 |1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин-3- я 467,2 іл)уетансульфонамід мой
Експериментальний Приклад 1: Одержання клітини, яка стабільно експресує людський орексиновий рецептор типу 2 (ПОХ2К)
Для одержання клону клітини, що стабільно експресує людський орексиновий рецептор типу 2, КДНК людського орексинового рецептора типу 2 вводили в плазмідний вектор рсоОМАЗ.1 (ж) (Іпмігодеп), та клонували плазмідну ДНК для експресії людського орексинового рецептора типу 2 (рсОМАЗ.1 (У/ЛОХ2К). Плазмідну ДНК вводили в клітину СНО-айіїт методом електропорації, та клони клітин, які експресують людський орексиновий рецептор типу 2 були отримані методом серійних розведень з використанням резистентності до лікарського засобу (418 як селективного маркеру.
Експериментальний Приклад 2: Вимірювання агоністичної активності орексинового рецептору типу 2.
Клітини СНО, що примусово експресують людський рецептор 0Х2, висівають у кожну лунку чорного планшету з прозорим дном на 384 лунки (ВО Раїсоп) з 7500 клітин/лунка та культивують протягом одного дня в інкубаторі 595 СО при 37"С. СНО Після видалення середовища з клітинного планшета додавали аналітичний буфер А, що містить індикатор кальцію (НВО (Тпегто Різпег Зсіепіййс), 20 мМ НЕРЕ5 (Тпегто Рі5пег Зсіепійіс), 0,1 945 ВБА (М/ако Риге
Спетісаї! Іпаивіге5, а. або Зідта-Аїагісп), 2,5 мкг/мл РІішо-4 АМ (0ОЛІМОО СНептісаї), 0,08 бо
РіІингопіс Е127 (БОЛМОрО Спетісаї), 1,25 мМ пробенециду (БОЛІМОО СпПпетісаї)) в кількості 30 мкл/лунка. Планшет витримували протягом 30 хв у інкубаторі 595 СО» при 37 "С, та потім витримували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Досліджувану сполуку, одержану шляхом розведення аналітичним буфером В (НВ5Б5, 20 мМ НЕРЕЗ, 0,1 95 В5А), додавали по 10 мкл/лунка, та значення флуоресценції вимірювали ЕОЗ5НСЕЇ ЇЇ. (Нататаїйви Рпоїопіс5 КК) кожну секунду протягом 1 хв, а потім кожні дві секунди протягом 1 хв 40 сек. Активність (95) досліджуваної сполуки розраховували виходячи з того, що зміна значення флуоресценції при додаванні ДМСО замість досліджуваної сполуки становила 0 95 інгібування, та зміна значення флуоресценції коли орексин А (людський) (РЕРТІОЕ ІМ5ТІТОТЕ, ІМС.) додавали в кінцевій концентрації 10 нМ становила 100 95 інгібування. Активність кожної сполуки в концентрації З
МКМ були показані в Таблиці 2. Як чітко видно з результатів, сполука за представленим
Зо винаходом, як було показано, має агоністичну активність щодо людського орексинового рецептора типа 2
Таблиця 2 нини жиииИнниннннш: шини во нн"н;шС"і6СЛИООІООВИХ ВВ н"шнУЬСЬНТЦТЦТЬВО ШНННИИИИВВВВВВОТІННННННННННННННИИИ 28111981
Таблиця 2 вові 64111196
Вв11Г961 961 81111161 1861181 8111116 8119911 о в6111Г991 11111891 80011189 ши шнннннн шишшш шин шишшшшш шт шнннннн шишшшш 8501 11111111111111111111111111111111898 нншЕсли шин шишшш ши ж лиш шишшш ши нин шишшшшш нини нини
Експериментальний приклад 3: Оцінка стабільності в мікросомах людини
Мікросоми печінки людини були придбані у Хепоїесп, ГЇ/С (Гепеха, К5). Суміш для інкубування складалася з мікросом в 50 ммоль/л КНегРОх - К"НРОх фосфатного буфера (рН 7 4) та 1 мкмоль/л досліджуваної сполуки. Концентрація мікросомального протеїна становила 0,2 мг/мл. МАОРН-генеруючу систему (5 ммоль/л МОоСі», 5 ммоль/л глюкозо-б-фосфату, 0,5 ммоль/л бета-МАЮОРя. та 1,5 одиниць/мл глюкозо-6-фосфатдепдрогенази) додавали до суміші для інкубування з половиною об'єму реакційної суміші для ініціації ферментативної реакції. Реакцію зупиняли через 15 та 30 хвилин після початку реакції шляхом змішування реакційної суміші з ацетонітрилом, з подальшим центрифугуванням при 2500 обертах на хвилину протягом 10 хв.
Супернатант піддавали аналізу РХ/МС/МСОС. Швидкість метаболізму розраховувалися як нахил графіку концентрація - час. Внутрішній метаболічний кліренс іп міго був розрахований шляхом поділу початкової швидкості метаболізму на концентрацію досліджуваної сполуки в суміші для інкубування. Результати представлені в таблиці 3.
Таблиця З 11111111 Приклад486377///////77777777777/Ї7777711111111111116сссСсСсСсСсСС
Як чітко видно з результатів, іп міго внутрішній метаболічний кліренс досліджуваних сполук за даним винаходом, був низьким. Тобто, дані сполуки, як було показано, мають гарну метаболічну стабільність.
Експериментальний приклад 4: Оцінка ефектів посилення неспання у яванських макак
Ефекти посилення неспання оцінювали шляхом вимірювання електроенцефалограми (ЕЕГ), електроміограми (ЕМГ) та електроокулограми (ЕОС) у яванських макак. Під ізофлурановою анестезією (1-5 90, Ріїгег дарап Іпс., ТоКуо, дарап), самцям яванських макак (віком 3-5 років,
Наптті Со., Ца., Ібагакі дарап) імплантуються радіотелеметричних передавачі (ТІ.10М3-070-ЕЕЕ, раїа 5сіепсез Іпіегпайіопаї Іпс., ММ, О5А). ЕЕГ відведення були стереотаксикально розташовані на тім'яній ділянці та прикріплені до черепа гвинтами з нержавіючої сталі в контакті з твердою мозковою оболонкою. Односторонній ЕОС відведення були розташовані на верхніх орбітальні краях одного ока та закріпленими гвинтами з нержавіючої сталі. Двосторонні ЕМГ відведення були імплантовані в спинні шийні м'язи. Після операції, кожній макаці давався пеніцилін (100000 одиниць/ голова, в.м. (внутрішньом'язово), Меїї Зеїка РНапта Со., Її4., ТоКуо, дарап), бупренорфін (0,02 мг/кг, в.м., Ої5иКа РПпагтасецшіїса! Со., Ца., ТоКуо, дарап) та преднізолон (1 мг/кг, п.ш. (підшкірно), Куогіїзи Зеіуаки Со., Ца., ТоКуо, дарап) щодня протягом одного тижня.
Після того, як щонайменше протягом 1-місячного періоду відновлення в домашніх клітках, мавпи привчалися до знаходження камері (акрилова клітка бОМУ х 550 х 75Н (см)), розташованої в звуконепроникному, електрично екранованій кімнаті. Після того, як ми підтвердили, що макаки достатньо спали в експериментальній кімнаті, кортикальні ЕЕГ, ЕМГ та ЕОГ сигнали були записані з використанням програмного забезпечення Оагїадиехі АКТ зойуаге (Оайа 5сіепсе5
Іп'егпайіопа! Іпс., ММ, ОСОБА). Сигнали були напів автоматично забиті в 20 сек епох за бальною системою сну (Зіверзбідп, Кіззеії Сотіес Со., Ца., Мадапо дарап). Даний попередній скоринг був візуально оглянутий та за необхідності коригується Досліджуваної сполуки (10 мг/кг, Таблиця 4- 1) суспендували в 0,595 метилцелюлозному водному розчині, або носії (тобто, 0,595 метилцелюлозному водному розчині) вводили перорально (п.0о.) макакам за датчиком часу 12 (7712) в об'ємі 5 мл/кг маси тіла в перехресній схемі дизайну. ЕЕГ, ЕМГ та ЕОГ записи були виконані протягом 4 годин після введення сполуки/лікування. Час, проведений в стані неспання протягом 4 годин після введення (95 від лікування носієм) розраховували з використанням
ЗіІеербідп. Досліджувану сполуку (1 мг/кг, Таблиця 4-2) розчиняли в змішаному розчині, який містить 5 95 ДМСО, 5 95 Стеторног ЕЇ, 20 95 ПЕГ400 та 70 95 5оІпріив (1 Уб(мас./06.)), або носій (тобто, змішаний розчин, який містить 5 956 ДМСО, 595 Стеторпог ЕЇ, 20 95 ПЕГ400 та 70 95 зЗоЇшйріив (1 Уб(мас./о6.))) вводили підшкірно (п.ш.) макакам в 7112 в об'ємі 0,5 мл/кг маси тіла в до та після схеми дизайну ЕЕГ, ЕМГ та ЕОГ записи були виконані протягом 4 год. після введення сполуки/лікування. Час, проведений в стані неспання, протягом 4 год. після введення
Зо (96 від лікування носієм) розраховували з використанням 5іеерзідп. Результати показані в
Таблиці 4.
Таблиця 4-1
ШО (Середнє значення, п-4-8
Таблиця 4-1 ш (Середнє значення, п--1-2
Як чітко видно з результатів, досліджувані сполуки за представленим винаходом збільшували час неспання в порівнянні з групою в яванських макак, яку лікували носієм. Іншими словами, дані сполуки, як було показано, є ефективними для лікування нарколепгсії.
Приклад препарату 1 (одержання капсули) 1) сполука з Приклада 1 30 мг 2) кристалічна целюлоза 10 мг 3) лактоза 19 мг 4) магнію стеарат 1 мг всього 60 мг 1), 2), 3) та 4) змішують та заповнюють в желатинову капсулу.
Приклад препарату 2 (одержання таблетки) 1) сполука з Приклада 1 зба 2) пактоза Ба 3) кукурудзяний крохмаль 159 4) кальцію карбоксиметилцелюлоза 449 5) магнію стеарат 1а 1000 таблеток 140 9 в'їюга!
Загальну кількість 1), 2), 3) та 30 д ої 4) змішують з водою висушують в вакуумі та просівають. Просіяний порошок змішують з 14 г - 4) та 1 г - 5), та суміш пресують з використанням таблеткової машини. Таким чином, отримують 1000 таблеток, які містять 30 мг сполуки з Приклада 1 на таблетку.
Промислова придатність
Сполука за представленим винаходом демонструє агоністичну активність щодо орексинового рецептора типу 2, та є корисною як засіб для профілактики або лікування нарколепсії.
Дана заявка грунтується на патентих заявках Мо. 2017-150685, поданій З серпня, 2017 та
Мо. 2017-248495 поданій 25 грудня, 2017 в Японії, зміст яких є включеними в повному обсязі в даний документ.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (1): у у Й - що і4 в ) Ко ши 4 ший М Кк Дан я р - І Х д) в їх, М ЯМ сн в що в якій В' являє собою: (1) С:.-валкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, та (Б) Сі-валкоксигрупи; Зо (2) Сз-єциклоалкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену, або (3) моно- або ді-С:-валкіламіногрупу; В являє собою атом водню; ВЗ являє собою (1) Сі-валкоксикарбонільну групу, (2) Сі-валкілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З гідроксигрупами, (3) моно- або ді-С:-валкілкарбамоїльну групу, (4) М-Сі-валкіл-М-Сі-валкоксикарбамоїльну групу, (5) Сзєциклоалкілкарбонільну групу (Сзєциклоалкіл в Сз-єциклоалкілкарбонільній групі може являти собою місточкову кільцеву групу), необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з
(а) атома галогену, (Б) С:і-валкільної групи, необов'язково заміщеної від 1 до З атомами галогену, (с) гідроксигрупи, (а) Сі-валкоксигрупи, та (є) ціаногрупи; (б) оксетанілкарбонільну групу, (7) азетидинілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з (а) атома галогену, та (Б) С:-валкільної групи, або (8) 5-азаспіро|2,З|гексилкарбонільну групу; В: та 2» обидва являють собою атоми водню; кільце А являє собою (1) піролідинове кільце, або (2) піперидинове кільце; та кільце В являє собою (1) бензольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) Сі-валкільної групи, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену, (2) піридинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, (3) тіазольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, або (4) піперидинове кільце, додатково заміщене однією фенільною групою; або її сіль.
2. Сполука або її сіль за п. 1, в якій А" являє собою (1) Сі-валкільну групу, Зо (2) Сз-єциклоалкільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З атомами галогену, або (3) моно- або ді-С:-валкіламіногрупу; В являє собою атом водню; ВЗ являє собою (1) Сі-валкілкарбонільну групу, необов'язково заміщену від 1 до З гідроксигрупами, (2) моно- або ді-С:-валкілкарбамоїльну групу, (3) М-Сі-валкіл-М-Сі-валкоксикарбамоїльну групу, або (4) азетидинілкарбонільну групу; В" та Е? обидва являють собою атоми водню; кільце А являє собою піролідинове кільце; та кільце В являє собою бензольне кільце, додатково заміщене однією фенільною групою, необов'язково заміщеною від 1 до З атомами галогену, та необов'язково додатково заміщене одним атомом галогену.
З. Сполука, яка являє собою М-((25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)-1-(2-гідрокси-2- метилпропаноїл)піролідин-3-іл)уетансульфонамід або його сіль.
4. Сполука, яка являє собою /-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,3,5'- трифторбіфеніл-З-ілуметил)піролідин-3-іл)уметансульфонамід або його сіль.
5. Сполука, яка являє собою /-М-(25,35)-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-((2,9,5'- трифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3-іллуетансульфонамід або його сіль.
6. Сполука вибрана з групи, яка складається з: (1) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уметансульфонаміду, (2) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-((3',5'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (3) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(біфеніл-3-ілметил)піролідин-3-іл/уетансульфонаміду, (4) М-(25,35)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-З-іл)уметил)піролідин-3- іл)уетансульфонаміду, (5) (25,35)-2-(2,3'-дифторбіфеніл-3-іл)уметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметилпіролідин- 1-карбоксаміду, (6) (25,35)-2-((2,3'-дифторбіфеніл-3-ілуметил)-3-(диметилсульфамоїл)аміно)-М,М- 60 диметилпіролідин-1-карбоксаміду,
(7) (25,35)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М,М-диметил-2-((2,3",5'-трифторбіфеніл-3- іл)уметил)піролідин-1-карбоксаміду, (8) (25,35)-2-(біфеніл-3-ілметил)-3-(етилсульфоніл)аміно)-М-метокси-М-метилпіролідин- 1- карбоксаміду, (9у3 мМ-К25,35)-2-(2,3-дифтор(1,1"-біфеніл|-З-ілуметил|-1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піролідин- З-іл|І-1-фторциклопропан-1-сульфонаміду, (10) М-Ц25,35)-1-(азетидин-1-карбоніл)-2-К(2-фторі1,1-біфеніл|-З-іл)уметилі|піролідин-3- іл)'етансульфонаміду, (11) (25,35)-3-Кетансульфоніл)аміно|-2-((3'-фтор(1,1-біфеніл|-3-іл)уметил|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксаміду, (12) (25,35)-3-Кдиметилсульфамоїл)аміно|-2-(2-фтор|1,1-біфеніл|-З-іл)уметил/|-М,М- диметилпіролідин-1-карбоксаміду, (13) (25,35)-3-(диметилсульфамоїл)аміно|-М,М-диметил-2-|(2,3",5'-трифтор(1,1"-біфеніл|-3- іл)уметиліІпіролідин-1-карбоксаміду та (14) (25,35)-2-((3,5'-дифтор(1,1-біфеніл|-3-ілуметилІ|-3-Кетансульфоніл)аміно|-М-метокси-М- метилпіролідин-1-карбоксаміду; або її сіль.
7. Лікарський засіб, який містить сполуку або її сіль за п. 1.
8. Лікарський засіб за п. 7 для застосування в терапії, де терапія включає лікування захворювання або розладу, асоційованого з орексиновим рецептором типу 2.
9. Лікарський засіб за п. 8, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну, синдрому нарколепсії, який супроводжується подібними до нарколепсії симптомами, синдрому гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією вдень, хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісток, сепсису, порушень свідомості, таких як кома та подібні, та побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії як анестетичного антагоніста.
10. Лікарський засіб за п. 8, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії або синдрому апное сну. Зо
11. Лікарський засіб за п. 8, де захворювання або розлад являє собою нарколепсію.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6 або її сіль для застосування в терапії, де терапія включає лікування захворювання або розладу, асоційованого з орексиновим рецептором типу 2.
13. Сполука за п. 12 або її сіль, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну, синдрому нарколепсії, який супроводжується подібними до нарколепсії симптомами, синдрому гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією вдень, хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісток, сепсису, порушень свідомості, таких як кома та подібні, та побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії як анестетичного антагоніста.
14. Сполука за п. 12 або її сіль, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії або синдрому апное сну.
15. Сполука за п. 12 або її сіль, де захворювання або розлад являє собою нарколепсію.
16. Спосіб для профілактики або лікування захворювання або розладу, асоційованого з орексиновим рецептором типу 2, у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки або солі за будь-яким одним з пп. 1-6 ссавцям.
17. Спосіб за п. 16, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну, синдрому нарколепсії, який супроводжується подібними до нарколепсії симптомами, синдрому гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією вдень, хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісток, сепсису, порушень свідомості, таких як кома та подібні, та побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії як анестетичного антагоніста.
18. Спосіб за п. 16, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну або побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії.
19. Спосіб за п. 16, де захворювання або розлад являє собою нарколепсію.
20. Застосування сполуки або солі за будь-яким одним з пп. 1-6 для виробництва засобу для застосування в терапії, де терапія включає лікування захворювання або розладу, асоційованого з орексиновим рецептором типу 2.
21. Застосування за п. 20, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну, синдрому нарколегпгсії, який супроводжується подібними до нарколепсії симптомами, синдрому гіперсомнії, який супроводжується гіперсомнією вдень, хвороби Альцгеймера, ожиріння, синдрому резистентності до інсуліну, серцевої недостатності, захворювань, пов'язаних з втратою кісток, сепсису, порушень свідомості, таких як кома та подібні, та побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії як анестетичного антагоніста.
22. Застосування за п. 20, де захворювання або розлад є вибраним з групи, яка складається з нарколепгсії, ідіопатичної гіперсомнії, гіперсомнії, синдрому апное сну або побічних ефектів та ускладнень внаслідок анестезії.
23. Застосування за п. 20, де захворювання або розлад являє собою нарколепсію.
UAA202001519A 2017-08-03 2018-08-02 Гетероциклічна сполука та її застосування UA125597C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017150685 2017-08-03
JP2017248495 2017-12-25
PCT/JP2018/029696 WO2019027058A1 (en) 2017-08-03 2018-08-02 HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125597C2 true UA125597C2 (uk) 2022-04-27

Family

ID=63452697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001519A UA125597C2 (uk) 2017-08-03 2018-08-02 Гетероциклічна сполука та її застосування

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20200207734A1 (uk)
EP (1) EP3661923B1 (uk)
JP (2) JP6574918B1 (uk)
KR (1) KR102582785B1 (uk)
CN (1) CN111051295B (uk)
AU (1) AU2018312326B2 (uk)
BR (1) BR112020000823A2 (uk)
CA (1) CA3071972A1 (uk)
CL (1) CL2020000272A1 (uk)
CO (1) CO2020001879A2 (uk)
EC (1) ECSP20015818A (uk)
IL (2) IL300063B2 (uk)
MY (1) MY202221A (uk)
PH (1) PH12020500236A1 (uk)
SG (1) SG11202000831XA (uk)
TW (1) TWI790264B (uk)
UA (1) UA125597C2 (uk)
WO (1) WO2019027058A1 (uk)
ZA (1) ZA202001340B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019027003A1 (ja) 2017-08-03 2019-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3725780B1 (en) 2017-12-12 2023-03-01 University of Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt
WO2020004536A1 (ja) * 2018-06-29 2020-01-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3816153B1 (en) 2018-06-29 2023-10-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP3895707B1 (en) 2018-12-12 2023-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US20220017514A1 (en) 2018-12-12 2022-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
MX2021008241A (es) 2019-01-31 2021-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico y su uso.
WO2020167701A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) * 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
JPWO2021100730A1 (uk) * 2019-11-19 2021-05-27
CA3155885A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Lewis D. Pennington Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
EP4066893A4 (en) 2019-11-27 2023-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
MX2022006422A (es) * 2019-11-27 2022-08-25 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de cicloalquilurea.
WO2021166934A1 (ja) * 2020-02-18 2021-08-26 武田薬品工業株式会社 ピロリジン化合物の製造方法
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero
TW202227397A (zh) * 2020-09-03 2022-07-16 英商歐瑞夏治療公司 雙環的－雜環衍生物及相關用途
JP2023540350A (ja) 2020-09-03 2023-09-22 センテッサ ファーマシューティカルズ （オレキシア） リミテッド 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用
US20240002397A1 (en) * 2020-11-23 2024-01-04 Merck Sharp & Dohme Llc 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
JP2024501641A (ja) 2020-12-21 2024-01-15 アルカームス インコーポレーテッド 置換大環状化合物及び関連する治療方法
BR112023020104A2 (pt) 2021-04-02 2023-11-14 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para recuperação pós-operação, para facilitar a recuperação ou reduzir o tempo de recuperação da anestesia, para prevenir ou tratar distúrbios/depressão respiratória pós-operatória ou distúrbios/depressão respiratória induzida por opioides, sedação pós-operatória ou sedação induzida por opioides e para reduzir um efeito colateral de opioides
WO2022207935A1 (en) * 2021-04-02 2022-10-06 Orexia Therapeutics Limited 2-(3-ethynylbenzyl)-substituted heterocycle derivatives as orexin-2 agonists
WO2022232025A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Alkermes, Inc. Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
CN117529470A (zh) 2021-04-26 2024-02-06 武田药品工业株式会社 用于生产吡咯烷化合物的方法
JP2024520396A (ja) * 2021-05-26 2024-05-24 アルカーメス，インコーポレイテッド 置換されるカルバメート大環状化合物および関連のある治療方法
JP2024520395A (ja) 2021-05-26 2024-05-24 アルカーメス，インコーポレイテッド 置換される縮合二環式大環状化合物および関連のある治療方法
WO2023167865A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Orexia Therapeutics Limited Bicyclic-heterocycle derivatives and related uses
WO2023167925A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Orexia Therapeutics Limited Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and related uses
WO2023199091A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2023249875A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
WO2024095158A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2024095133A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1586584A1 (en) 1996-08-27 2005-10-19 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
WO2000047284A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham P.L.C. Novel use of orexin receptor antagonists
US6545127B1 (en) 1999-06-28 2003-04-08 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
EP1252329A4 (en) 1999-07-30 2004-12-22 Univ Leland Stanford Junior HYPOCRETINE AND HYPOCRETINE RECEPTORS FOR THE REGULATION OF SLEEP AND SLEEP DISORDERS
US7112566B1 (en) 1999-09-17 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Systemic administration of Hypocretin-1
US6204245B1 (en) 1999-09-17 2001-03-20 The Regents Of The University Of California Treatment of narcolepsy with immunosuppressants
WO2001074162A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 The Regents Of The University Of California Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
JP2006513702A (ja) 2002-09-09 2006-04-27 ヌラ インコーポレーティッド Ｇタンパク質共役受容体およびその使用
US20080260744A1 (en) 2002-09-09 2008-10-23 Omeros Corporation G protein coupled receptors and uses thereof
DK1572133T3 (da) 2002-12-13 2008-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til identificering af modulatorer af den humane orexin-2-receptor
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
EP2092825A1 (de) 2008-02-21 2009-08-26 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Herbizid-Kombinationen enthaltend ein Herbizid der Klasse der Diamino-s-triazine
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
EP2358712A1 (en) 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
EP2370426A1 (en) * 2008-12-02 2011-10-05 Glaxo Group Limited N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl]methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
WO2012137982A2 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
TW201444849A (zh) * 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
US20160250224A1 (en) 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
US10172916B2 (en) 2013-11-15 2019-01-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
US20150140015A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of pancreatic cancer
US9815787B2 (en) 2013-12-12 2017-11-14 University Of Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
JP6552117B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-31 国立大学法人 筑波大学 敗血症の予防治療剤
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6775803B2 (ja) 2015-06-12 2020-10-28 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2017044889A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Lrh-1 modulators
TWI594181B (zh) 2015-12-29 2017-08-01 宏正自動科技股份有限公司 增加顯示埠相容性的方法
ES2907373T3 (es) 2016-02-04 2022-04-25 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de piperidina sustituida y uso de la misma
WO2018164191A1 (ja) 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
JP7012703B2 (ja) 2017-03-08 2022-02-14 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
WO2019027003A1 (ja) 2017-08-03 2019-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2019112007A1 (ja) 2017-12-07 2019-06-13 国立大学法人 筑波大学 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202001340B (en) 2021-08-25
EP3661923B1 (en) 2024-05-15
JP2019527688A (ja) 2019-10-03
EP3661923A1 (en) 2020-06-10
CN111051295A (zh) 2020-04-21
TWI790264B (zh) 2023-01-21
AU2018312326B2 (en) 2023-06-15
IL272087B2 (en) 2023-06-01
KR20200035984A (ko) 2020-04-06
BR112020000823A2 (pt) 2020-07-21
WO2019027058A1 (en) 2019-02-07
TW201920094A (zh) 2019-06-01
AU2018312326A1 (en) 2020-03-19
AU2018312326A2 (en) 2020-04-09
ECSP20015818A (es) 2020-04-22
IL272087A (en) 2020-03-31
IL300063B2 (en) 2024-02-01
CA3071972A1 (en) 2019-02-07
PH12020500236A1 (en) 2021-01-11
KR102582785B1 (ko) 2023-09-26
JP2019214603A (ja) 2019-12-19
CN111051295B (zh) 2022-09-02
IL300063B1 (en) 2023-10-01
US20230063805A1 (en) 2023-03-02
IL300063A (en) 2023-03-01
US11440883B2 (en) 2022-09-13
US10584097B2 (en) 2020-03-10
MY202221A (en) 2024-04-17
CO2020001879A2 (es) 2020-05-15
JP7152369B2 (ja) 2022-10-12
JP6574918B1 (ja) 2019-09-11
US20190040010A1 (en) 2019-02-07
US10428023B2 (en) 2019-10-01
CL2020000272A1 (es) 2020-06-19
US20200207734A1 (en) 2020-07-02
US20200207715A1 (en) 2020-07-02
US20200017444A1 (en) 2020-01-16
SG11202000831XA (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125597C2 (uk) Гетероциклічна сполука та її застосування
US11028048B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP3816153B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP3816154A1 (en) Heterocyclic compound and application thereof
CA3163200A1 (en) Heterocyclic compound
EP2970331A1 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
EA039459B1 (ru) Гетероциклическое соединение и его применение в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором орексина 2 типа
WO2023199091A1 (en) Heterocyclic compound