CN117529470A - 用于生产吡咯烷化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适用于工业生产式(V)化合物的方法：(V)包括使化合物(IV)在包含手性配体的金属络合物存在下经受不对称还原胺化反应，以及使用与N‑(4‑甲基苯‑1‑磺酰基)‑L‑苯丙氨酸形成盐使此产物经受纯化的步骤。(IV)
Description
[技术领域]
本发明涉及用于生产吡咯烷化合物的方法。
(发明背景)
吡咯烷化合物，例如在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺，可用作药物生产中的中间体，并且需要适合于它们的工业化生产的方法。
在专利文献1中，包含3-氧代吡咯烷环的化合物(18)经受与铱催化剂的还原胺化反应，从而得到包含3-氨基吡咯烷环的相应顺式形式化合物(19)(方案4)。该顺式形式经受手性柱从而得到相应的(2S,3S)-形式。
专利文献2公开了通过使用氯化铱(irconium chloride)(IV)使在1-位上具有保护基团的2-(3-溴-2-氟苄基)-3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷经受还原反应来获得在1-位上具有保护基团的(2S,3S)3-氨基-2-(3-溴2-氟苄基)吡咯烷的方法。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO 2019/027058
专利文献2：WO 2021/100730
[发明内容]
[待由本发明解决的问题]
在专利文献1中描述的方法中，由于(2S,3S)-形式是通过使用手性柱的光学拆分获得的，因此很难说该方法适合于工业生产。在专利文献2中描述的方法中，在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷的纯度和收率不足以用于工业生产。
本发明的目的是提供一种适合于大规模生产手性(2S,3S)-2-苄基-3-氨基取代的杂环的方法。在其他方面，本发明的一个目的是提供一种适合于工业生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的方法。在其他方面，本发明的一个目的是提供一种适合于工业化大规模生产N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺的方法,，该方法使用在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺来生产。
[解决所述问题的手段]
本发明人已进行了深入研究以解决上面提到的问题，并且已发现，通过使在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮在包含手性配体的金属络合物存在下经受不对称还原胺化反应，以及然后通过使用与特定手性酸形成盐使所得化合物经受纯化，可以获得呈盐的形式的在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺；并且还已发现可以获得具有较高纯度的在吡咯烷的1位上具有保护基团的原料2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮，并且基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明涉及以下项。
[1]
一种用于生产式(V)化合物的方法：
其中
每个R1独立地选自卤素原子和三氟甲磺酰基；
A是任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环基；并且
PG是保护基团，
该方法包括使式(IV)化合物：
在包含手性配体的金属络合物存在下经受不对称还原胺化反应，以及使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使所得产物经受纯化。
[2]
根据以上提到的[1]所述的方法，其还包括：
(a)使式(II)化合物：
其中
R1独立地选自卤素原子和三氟甲磺酰基；并且
X是卤素原子；
与式(III)化合物的阴离子反应：
其中
PG是保护基团；并且
A是任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环；
(b)对步骤(a)的产物进行脱保护；
(c)使步骤(b)的产物与有机酸的外消旋体反应；以及
(d)向步骤(c)的产物中引入保护基团；
从而提供式(IV)的化合物。
[3]
根据上面提到的[1]或[2]所述的方法，其中A选自吡咯烷、哌啶和氮杂环丁烷，它们各自任选进一步被取代。
[4]根据上面提到的[1]至[3]中任一项所述的方法，其中A为吡咯烷。
[5]
根据上面提到的[1]至[4]中任一项所述的方法，其中每个R1独立地选自Cl、Br、I和三氟甲磺酰基。
[6]
根据上面提到的[2]至[5]中任一项所述的方法，其中所述有机酸为外消旋酒石酸(DL-酒石酸)。
[7]
一种用于生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺(在后文也称为化合物(5))的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的方法，该方法包括包括以下的步骤：
步骤3a：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮(在后文也称为化合物(4))在包含手性配体的金属络合物的存在下经受不对称还原胺化反应；以及
步骤3b：使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使步骤3a的产物经受纯化。
[8]
根据以上提到的[7]所述的方法，其还包括：
步骤1a：使1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯与在吡咯烷的1位上具有保护基团的吡咯烷-3-酮反应；
步骤1b：将步骤1a的产物脱保护并使其与DL-酒石酸反应；以及
步骤2：向步骤1b的产物中引入保护基团，以得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮。
[9]
根据以上提到的[1]至[8]中任一项所述的方法，其中所述金属络合物中的手性配体为BINAP配体、膦配体、二茂铁配体或环蕃配体。
[10]
根据以上提到的[1]至[8]中任一项所述的方法，其中所述金属络合物中的金属为钌、铑或铱。
[11]
根据以上提到的[1]至[8]中任一项所述的方法，其中包含手性配体的金属络合物为包含手性BINAP配体的钌络合物或包含手性环蕃配体的钌络合物。
[12]
根据以上提到的[1]至[8]中任一项所述的方法，其中所述包含手性配体的金属络合物是由下式表示的金属络合物：
Ru(OAc)2(配体)
其中配体是(S)-binap、(R)-二甲苯基-Phanephos或(R)-二甲苯基-binap。
[13]
根据以上提到的[1]至[8]中任一项所述的方法，其中包含手性配体的金属络合物为Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}。
[14]
根据以上提到的[1]至[13]中任一项所述的方法，其中在吡咯烷的1位上的保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三苯甲基、苄基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基和甲氧基甲基。
[15]
根据以上提到的[1]至[14]中任一项所述的方法，其中在吡咯烷的1位上的保护基团为叔丁氧基羰基。
[16]
根据以上提到的[1]至[15]中任一项所述的方法，其中所述纯化条件包括结晶。
[17]
根据以上提到的[16]所述的方法，其中所述结晶包括在60℃至78℃的温度下在溶剂中进行的与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐、在60℃至78℃的温度下搅拌约0.5小时、在15℃至35℃下搅拌约12至约48小时，以及过滤所得沉淀物。
[18]
根据以上提到的[17]所述的方法，其还包括将所述沉淀物从选自醇、醚和芳族烃的溶剂中重结晶。
[19]
根据以上提到的[18]所述的方法，其中所述溶剂是乙醇。
[20]
根据以上提到的[7]或[8]所述的方法，其还包括：
步骤4：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐经受脱盐，并与甲磺酰化剂反应；
步骤5：使步骤4的产物与(3,5-二氟苯基)硼酸反应；
步骤6：使步骤5的产物经受脱保护条件；以及
步骤7：使步骤6的产物与2-羟基-2-甲基丙酸经受缩合反应，从而得到N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其水合物或其溶剂化物。
[21]
一种化合物，其为下式的外消旋有机酸盐：
[22]
根据以上提到的[21]所述的化合物，其为外消旋酒石酸盐。
[23]
根据以上提到的[21]所述的化合物，其是
[24]
一种用于生产2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮(在后文也称为化合物(3))半酒石酸盐的方法，其包括包括以下的步骤：
步骤1a：使1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(在后文也称为化合物(1))与在吡咯烷的1位上具有保护基团的吡咯烷-3-酮(在后文也称为化合物(2))反应，以及
步骤1b：使步骤1a的产物经受脱保护反应，随后经受与酒石酸形成盐。
[25]
一种用于生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮的方法，其包括
步骤2：向2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐的吡咯烷的1位中引入保护基团的步骤。
[26]
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐。
[27]
一种用于生产N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其水合物或其溶剂化物的方法，其包括包括以下的步骤：
步骤1a：使1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯与在吡咯烷的1位上具有保护基团的吡咯烷-3-酮反应；以及
步骤1b：使步骤1a的产物经受脱保护反应，随后经受与酒石酸形成盐，
从而得到2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐；
步骤2：向2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐的吡咯烷的1位中引入保护基团，从而得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮的步骤；
包括以下的步骤：
步骤3a：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮在包含手性配体的金属络合物的存在下经受不对称还原胺化反应，以及
步骤3b：使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使步骤3a的产物经受纯化，
从而得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐；
步骤4：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐经受脱盐，以及然后使所得化合物与甲磺酰化剂反应，从而得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的N-(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(在后文也称为化合物(6))的步骤；
步骤5：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的N-(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-基)甲磺酰胺与(3,5-二氟苯基)硼酸反应从而得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的N-{(2S,3S)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3基}甲磺酰胺(在后文也称为化合物(7))的步骤；
步骤6：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的N-{(2S,3S)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺经受脱保护反应，从而得到N-{(2S,3S)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(在后文也称为化合物(8))盐酸盐的步骤；以及
步骤7：使N-{(2S,3S)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐与2-羟基-2-甲基丙酸经受缩合反应，从而得到N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其水合物、或其溶剂化物(在后文也称为化合物(I))的步骤。
[28]
根据以上提到的[27]所述的方法，其中步骤3a中的包含手性配体的金属络合物为Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}。
[29]
根据以上提到的[27]所述的方法，其还包括分离步骤1b中产生的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐的步骤。
[30]
根据以上提到的[27]所述的方法，其中在吡咯烷的1位上的保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三苯甲基、苄基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基和甲氧基甲基。
[31]
根据以上提到的[27]至[30]中任一项所述的方法，其中在吡咯烷的1位上的保护基团为叔丁氧基羰基。
[32]
一种式(V)化合物：
其中
每个R1独立地选自卤素原子和三氟甲磺酰基；
A是任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环基；并且
PG是保护基团，
该化合物是通过包括以下的方法来制备：使式(IV)化合物：
在包含手性配体的金属络合物存在下经受不对称还原胺化反应，以及使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使所得产物经受纯化。
[33]
(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐，其通过如下方式来制备：使2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}存在下经受不对称还原胺化反应；以及使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使所得产物经受纯化。
[发明效果]
根据本发明的生产方法，可以通过适合于工业生产的方法得到呈N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的形式的化合物(5)。
(具体实施方式)
下文解释了本发明的生产方法。
各步骤中获得的化合物可直接作为反应混合物使用，或者可作为粗产物用于下一反应。可替代地，每个步骤中获得的化合物可根据本身已知的方法，例如分离手段如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱等从反应混合物分离并纯化。本发明的生产方法中使用的“处理(Treat)”、“处理(treated)”或“进行处理(treating)”与术语“反应(react)”、“反应(reacted)”或“进行反应(reacting)”同义。
当每个步骤中使用的原料化合物和试剂均可商购时，也可直接使用可商购产品。
除非另有说明，否则每个步骤中的反应在无溶剂的情况下进行，或者通过将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中进行。溶剂的实例包括实施例中描述的那些和以下溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇等；
醚类：乙醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚(CPME)、二苯醚、四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
亚砜类：二甲亚砜等；
有机碱：吡啶、三乙胺等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；
酮类：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
以上提到的溶剂可以它们中的两种或更多种的处于适当的比率下的混合物的形式使用。
当碱被用于每个步骤中的反应中时，其实例包括以下碱和实施例中描述的那些碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、氢氧化锂、磷酸三钾等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶、吡咯烷等；
金属醇盐：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇锂等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨基化合物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
在本发明中，式(V)化合物可以由式(II)化合物生产，并且式(V)化合物可以用于制备式(X)化合物，如方案1中所示(在下文中，式(…)的化合物可简称为“化合物(…)”)。
方案1
可以使化合物(II)(X为卤原子或三氟甲磺酸根基)与化合物(III)(A为任选进一步被取代的4至7元含氮单环饱和杂环)反应。A的实例包括吡咯烷、哌啶和氮杂环丁烷，它们中的每一者均任选进一步被取代。A的可优选的实例包括吡咯烷、哌啶和氮杂环丁烷，并且A的可更优选的实例是吡咯烷。)反应，该反应通过用化合物(III)的碳负离子亲核取代基团X来进行。用于生成碳负离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。在某些方面，碱可以是有机碱。在一些方面，碱可以是仲胺。在一些方面，碱可以是吡咯烷。
使用适合于所选保护基团的条件除去保护基团并随后与酸反应得到呈盐形式的化合物(IVA)。除了有机酸(包括有机酸外消旋体)之外，无机酸(即HCl)也可以用于化合物(IVA)的结晶的目的。
有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
在某些方面，式(IVA)化合物是作为有机酸外消旋体形成盐。在一些方面，有机盐是酒石酸(DL-酒石酸)的外消旋体。
式(IVA)化合物可以用合适的保护基团保护以得到式(IV)化合物。
如本文进一步描述的在含有手性配体的金属配合物存在下的不对称还原胺化得到了化合物(V)。待使用的金属催化剂的实例包括诸如Ru(OAc)2{(R)-binap}、[RuCl2(苯)]2和Ru(OAc)2{(R}-二甲苯基-binap}的Ru催化剂，和诸如[RhCl(cod)]2和[Rh(cod)2]OTf的Rh催化剂，并且待使用的配体的实例包括(S)-binap、(R)-二甲苯基-phanephos和(R)-二甲苯基-binap，并且待使用的氢源的实例包括氢气、甲酸、甲酸铵等。另外，可以向反应体系中添加氮源，其实例包括氨和乙酸铵等。
使化合物(V)与烷基磺酰化试剂(例如甲磺酰化剂、乙磺酰化试剂)反应得到化合物(VI)(R2为C1-2烷基)，其可以进一步通过Suzuki偶联反应(Suzuki-Miyaura偶联反应)与(VII)偶联从而得到化合物(VIII)。待在该偶联反应中使用的金属催化剂的实例包括钯化合物如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。另外，可向反应系统中添加碱，并且碱的实例包括无机碱等。
化合物(VIII)的脱保护提供呈盐的形式的化合物(IX)。该盐的实例包括盐酸盐和酒石酸盐等，并且优选该盐为盐酸盐。可以使化合物(IX)与2-羟基-2-甲基丙酸反应以得到呈水合物、无水物或溶剂化物形式的化合物(X)。水合物包括半水合物和倍半水合物。
在本发明的生产方法中用作原料或产物的各种吡咯烷化合物中，吡咯烷的1位的保护基团的实例包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三苯甲基、苄基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基团)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc基团)、甲氧基甲基(MOM基团)等，并且就容易脱保护而言，优选的是叔丁氧基羰基。在本说明书中，“任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环基”的实例包括任选具有1至3个选自以下的取代基的杂环基：卤素原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C1-6烷氧基、羧基、任选卤化的C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-10环烷基。
本发明中，化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐可以通过包括下面的步骤3a和步骤3b的步骤来制备。
步骤3a：使化合物(4)在包含手性配体的金属络合物的存在下经受不对称还原胺化反应；以及
步骤3b：使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使步骤3a的产物经受纯化。
步骤3a
在此步骤中，使化合物(4)在包含手性配体的金属络合物的存在下经受不对称还原胺化反应。
该反应通过在氢气氛下在包含手性配体的金属配合物的存在下在溶剂中使化合物(4)与胺源反应来进行。
化合物(4)优选为2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))。该化合物可通过本身已知的方法生产。可替代地，如下所提到的，该化合物也可以通过包括步骤1a和步骤1b以及步骤2的步骤来生产。
胺源的实例包括氨，诸如氯化铵、甲酸铵、乙酸铵、水杨酸铵等的铵盐，等。其中，优选氯化铵和乙酸铵的组合。
待使用的胺源的量相对于每1mol化合物(4)通常为2至8mol，优选为4至6mol。
包含手性配体的金属配合物中的手性配体的实例包括BINAP配体，诸如(S)-BINAP、(R)-二甲苯基-BINAP、(R)-p-甲苯基-BINAP、(S)-m-甲苯基-BINAP、(S)-DMANYL-BINAP、(S)-DADMP-BINAP、(R)-H8-BINAP、(S)-PMP-BINAP、(S)-BOP-BINAP等；膦配体，诸如(R,R)-iPr-DUPHOS、(R)-SYNPHOS、(R)-SOLPHOS、(R)-MeO-BIPHEP、(R)-ClMeO-BIPHEP、(R,R)-Skewphos、(R,R)-PTBP-Skewphos、(R)-MONOPHOS等；二茂铁配体，诸如(R)(S)-SL-J003、(R)(R)-SL-T001、(R)(R)-SL-W002、(R)(S)-JOSIPHOS等；环蕃配体，诸如(R)-PHANEPHOS、(R)-二甲苯基-PHANEPHOS等；等等。
其中，从对映选择性、胺选择性和顺式选择性的观点考虑，优选BINAP配体，诸如(S)-BINAP、(R)-二甲苯基-BINAP、(R)-p-甲苯基-BINAP、(S)-m-甲苯基-BINAP、(S)-DMANYL-BINAP、(S)-DADMP-BINAP、(R)-H8-BINAP、(S)-PMP-BINAP、(S)-BOP-BINAP等，或环蕃配体，诸如(R)-PHANEPHOS、(R)-二甲苯基-PHANEPHOS等，更优选(S)-BINAP、(R)-p-甲苯基-BINAP、(S)-m-甲苯基-BINAP，(R)-二甲苯基-PHANEPHOS或(R)-二甲苯基-BINAP，还更优选(S)-BINAP、(R)-二甲苯基-PHANEPHOS或(R)-二甲苯基-BINAP，特别优选(R)-二甲苯基-BINAP。
就对映选择性和顺式选择性而言，包含手性配体的金属络合物中的金属优选为钌、铑或铱，特别优选钌。
此类包含手性配体的金属络合物的实例包括包含手性BINAP配体的钌络合物和包含手性环蕃配体的钌络合物。
其优选的具体实例包括具有选自下式(Ia)至(Id)的结构的金属络合物：
其中Ar是苯基、甲苯基或二甲苯基。
包含手性配体的金属络合物更优选为由下式表示的金属络合物：
Ru(OAc)2(配体)
其中配体是(S)-binap、(R)-二甲苯基-Phanephos或(R)-二甲苯基-binap。
配体优选是(R)-二甲苯基-binap。
包含手性配体的金属络合物特别优选为Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}。
待使用的包含手性配体的金属络合物的量相对于1摩尔化合物(4)通常为0.10至1.00mol％，优选为0.40至0.60mol％。
氢气压力通常为0.60至5.00MPa(G)，优选0.80至1.00MPa(G)。
溶剂的实例包括醇类、醚类、水等。其中，优选的是甲醇，及甲醇和水的混合溶剂。
反应通常在75至95℃下进行，优选在80至85℃下进行。反应时间通常为约10h至约72h，优选约16h至约48h。
反应完成后，进行常规后处理，诸如相分离、浓缩等。
在该反应中，期望化合物(4)的转化率为95％或更高，特别是99％或更高。
该反应还产生作为副产物的在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-醇。然而，期望以80％或更高，特别是90％或更高的胺选择性生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺(在后文也称为化合物(5A))。
除了顺式形式((2S,3S)和(2R,3R))之外，该反应还产生了反式形式((2R,3S)和(2S,3R))。然而，期望以50％或更高、特别是70％或更高的收率生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的化合物(5A)的顺式形式。
在该反应中，期望产生对映异构体过量值为25％或更高、特别是35％或更高的化合物(5)。
存在于此步骤中所获得的产物中的化合物(5)在下一步骤3b中作为N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐获得。
步骤3b
在此步骤中，可以通过使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使步骤3a的产物经受纯化来获得化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐。
通过将步骤3a的产物与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸在溶剂中混合，并然后通过过滤收集沉淀的晶体来进行纯化。
待使用的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸的量相对于每1mol步骤3a的产物中所含有的化合物(5)通常为1.1-2.4mol，优选为1.2-2.2mol。另外，待使用的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸的量基于作为步骤3a的原料的化合物(4)通常为0.80至1.20mol，优选为0.90至1.10mol。
用于将步骤3a的产物与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸混合的溶剂的实例包括醇类、醚类、芳族烃等。其中，优选乙醇。
通过在搅拌下将步骤3a的产物的溶液添加(优选滴加)至N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸中来进行混合。混合还通过在搅拌下将N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸添加至步骤3a的产物的溶液中来进行。添加温度通常为60至78℃，优选65至75℃。在添加后，将混合物在搅拌下熟化，通常在60至78℃、优选在65至75℃下约0.5h，以及然后在15至35℃，优选在20至30℃下约12h至约48h，优选约18h至约24h。
通过以上操作，使化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的晶体沉淀。通过过滤收集沉淀的晶体，然后，如果需要，将其从诸如醇、醚、芳族烃等溶剂中重结晶。在此种溶剂中，优选乙醇。
由此，可以得到具有高纯度(例如98.5％或更高纯度)的化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐。
作为步骤3a的起始原料的化合物(4)的纯度极大地影响化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的纯度。因此，为了获得具有更高的纯度的化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐，在步骤3a中使用具有更高的纯度的化合物(4)是重要的。
当化合物(4)为2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))时，该化合物难以被结晶。因此，难以提高纯度。
本发明人通过包括下面的步骤1a和步骤1b的步骤以及下面的步骤2成功地获得了具有更高纯度的化合物(4)。
包括以下的步骤：
步骤1a：使化合物(1)与化合物(2)反应，和
步骤1b：使步骤1a的产物经受脱保护反应，随后经受与酒石酸形成盐，
从而得到化合物(3)的半酒石酸盐；以及
步骤2：向化合物(3)的半酒石酸盐的吡咯烷的1位中引入保护基团，从而得到化合物(4)的步骤。
步骤1a
在此步骤中，使化合物(1)和化合物(2)反应。
该反应通过使化合物(1)和化合物(2)在仲胺存在下在溶剂中反应来进行。更详细地，该反应通过在溶剂中在仲胺存在下将化合物(2)转化为活化形式(烯胺形式)，以及然后使该活化形式与化合物(1)反应来进行。
化合物(1)可以是市售产品。
化合物(2)优选为3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯化合物(2a))，并且可以是市售产品。
待使用的化合物(2)的量相对于每1mol化合物(1)通常为1.5至2.5mol，优选1.9至2.1mol。
仲胺的实例包括环状胺。其中，优选的是吡咯烷。
待使用的仲胺的量相对于每1mol化合物(1)通常为1.5至3.5mol，优选2.0至3.0mol。
如果需要，可以向反应体系中添加诸如四丁基铵碘化物(TBAI)等相转移催化剂。待使用的相转移催化剂的量相对于每1mol化合物(1)通常为0.01至0.20mol，优选为0.09至0.11mol。
溶剂的实例包括芳族烃、腈等。其中，优选的是甲苯和乙腈的混合溶剂。
反应通常在20至55℃下进行，优选在35至45℃下进行。反应时间通常为约30min至约12h，优选为约1h至约2h。
反应完成后，进行常规后处理，诸如相分离、浓缩等。
该反应产生化合物(4)，其可以经受下一步1b而无需从反应混合物中分离出来。
步骤1b
在此步骤中，可以通过使步骤1a的产物经受脱保护反应，随后经受与酒石酸形成盐来获得化合物(3)的半酒石酸盐。
脱保护反应取决于吡咯烷的1位上的保护基团的种类。例如，当保护基团为叔丁氧基羰基时，脱保护反应通过在溶剂中与酸反应来进行。
酸的实例包括氯化氢等。氯化氢优选作为在有机溶剂中的溶液、特别优选作为氯化氢在2-丙醇中的溶液使用。
溶剂的实例包括醇类、酯类等。其中，优选的是2-丙醇、乙酸乙酯以及它们的混合溶剂，特别优选的是2-丙醇。
该反应通常在40至60℃下进行，优选地在45至55℃下进行。反应时间通常为约1h至约6h，优选为约2h至约4h。
该反应产生化合物(3)，当用氯化氢处理脱保护反应时，该化合物作为盐酸盐沉淀。反应完成后，盐酸盐可通过如下方式获得：在45至55℃下添加乙酸乙酯以进行结晶，以及经1h或更长时间冷却至0至10℃，以及然后用乙酸乙酯洗涤。通过在溶剂中添加碱来将所获得的化合物(3)盐酸盐转化为游离形式，并使其经受下一步与酒石酸形成盐。
与酒石酸形成盐是通过将化合物(3)和酒石酸在溶剂中混合来进行，然后通过过滤收集所得沉淀的晶体。
待使用的酒石酸的量相对于每1摩尔化合物(1)通常为0.3至1.0摩尔，优选为0.4至0.6摩尔。
溶剂的实例包括醇类、芳族烃类、酮类等。其中，优选的是甲醇和甲苯的混合溶剂。
混合是通过在搅拌下将化合物(3)的溶液添加(优选滴加)至酒石酸溶液中来进行。添加温度通常为15至35℃，优选20至30℃。添加后，将混合物在搅拌下通常在-5至15℃，优选在0至10℃下熟化，持续约1h至约24h。
通过以上操作，使化合物(3)的半酒石酸盐晶体沉淀。通过将沉淀的晶体经由过滤收集，用甲醇和甲苯的混合溶剂洗涤，以及然后干燥，可以获得化合物(3)的半酒石酸盐晶体。
为了以更高的纯度获得待用于步骤3a的化合物(4)，重要的是提高化合物(3)的半酒石酸盐的纯度。通过上述结晶，可以获得具有纯度(例如98.0％或更高的纯度)的化合物(3)的半酒石酸盐。
由此获得的化合物(3)的半酒石酸盐是新化合物。
步骤2
本步骤中，可以通过将保护基团引入到化合物(3)的半酒石酸盐的吡咯烷的1位中来获得化合物(4)。
该反应取决于吡咯烷的1位上的保护基团的种类。例如，当保护基团是叔丁氧基羰基时，该反应是通过在溶剂中在碱存在下使化合物(3)的半酒石酸盐与叔丁氧基羰基化试剂反应来进行。
叔丁氧基羰基化试剂的实例包括二碳酸二叔丁酯、叔丁氧基羰基氯等。
待使用的叔丁氧基羰基化试剂的量相对于每1摩尔化合物(3)的半酒石酸盐通常为0.8至2.0摩尔，优选为0.9至1.1摩尔。
碱的实例包括有机碱。其中，优选的是三乙胺。
待使用的碱的量相对于每1摩尔化合物(3)的半酒石酸盐通常为1.5至3.0摩尔，优选为2.1至2.3摩尔。
溶剂的实例包括腈类、醚类等。其中，优选的是乙腈。
该反应通常在-5至35℃下进行，优选在0至10℃下进行。反应时间通常为约30min至约12h，优选为约1h至约2h。
反应完成后，将10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯添加到反应混合物中，并将混合物在20至30℃下搅拌15min或更长时间，然后除去水层。然后，用5％盐水洗涤有机层。将有机层用活性炭处理，然后通过反复减压浓缩和添加乙醇来用乙醇替换溶剂。在20至30℃下向其中添加水，并将混合物冷却至0至10℃，然后向其中添加化合物(4)的晶种以使化合物(4)的晶体沉淀。将混合物在0至10℃搅拌3h或更长时间，向其中滴加水，并将混合物搅拌2h或更长时间。将沉淀的晶体用水-乙醇洗涤，并干燥从而得到化合物(4)的晶体。
使用活性炭的处理方法包括将活性炭添加到反应器中并搅拌和过滤混合物，或者使反应溶液穿过含有活性炭的过滤器；以及然后用乙酸乙酯洗涤不溶物的方法。
由此，可以获得具有高纯度(例如98％或更高的纯度)的化合物(4)。
步骤3b中所获得的化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐可以通过以下步骤4至7被衍生为药学上有用的N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺。
步骤4：使化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐经受脱盐，以及然后使所得化合物与甲磺酰化试剂反应从而得到化合物(6)的步骤；
步骤5：使化合物(6)与(3,5-二氟苯基)硼酸反应从而得到化合物(7)的步骤；
步骤6：使化合物(7)经受脱保护反应从而得到化合物(8)盐酸盐的步骤；和
步骤7：使化合物(8)盐酸盐与2-羟基-2-甲基丙酸经受缩合反应从而得到化合物(I)的步骤。
步骤4
在此步骤中，可以通过使化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐经受脱盐，以及然后使所得化合物与甲磺酰化试剂反应来获得化合物(6)。
该反应是通过在溶剂中用碱脱盐将化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐转化为游离形式，以及然后使游离形式与甲磺酰化试剂在碱存在下反应来进行。
化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐优选为(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐。
用于转化成游离形式的碱的实例包括无机碱。其中，优选的是碳酸钠。
甲磺酰化试剂的实例包括甲磺酰氯等。甲磺酰化试剂可以是市售的产品。
待使用的甲磺酰化试剂的量相对于每1摩尔化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐通常为1.0至3.0摩尔，优选为1.3至1.5摩尔。
碱的实例包括有机碱。其中，优选的是三乙胺。
待使用的碱的量相对于每1摩尔化合物(5)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐通常为1.5至4.0摩尔，优选为1.9至2.1摩尔。
溶剂的实例包括酯类、芳族烃类、酰胺类等。其中，优选的是乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂。
该反应通常在-10至15℃下进行，优选在2至8℃下进行。反应时间通常为约30min至约6h，优选为约1h至约2h。
反应完成后，进行常规后处理，诸如相分离、浓缩等。然后，通过添加饱和烃如正庚烷等来使化合物(6)沉淀。如果需要，可以将化合物(6)从芳族烃(诸如甲苯等)和饱和烃(诸如正庚烷等)中重结晶。
由此，可以获得化合物(6)的晶体。
步骤5
在此步骤中，可以通过使化合物(6)与(3,5-二氟苯基)硼酸反应来获得化合物(7)。
该反应是通过在钯催化剂、膦配体和碱的存在下在溶剂中使化合物(6)与(3,5-二氟苯基)硼酸反应来进行。
化合物(6)优选为(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(6a))。
(3,5-二氟苯基)硼酸可以是市售产品。
待使用的(3,5-二氟苯基)硼酸的量相对于每1摩尔化合物(6)通常为1.0至3.0摩尔，优选为1.1至1.3摩尔。
钯催化剂的实例包括Pd碳粉末、二叔丁基(3-甲基-2-丁烯基)膦(Pd(m-Crophos)Cl2)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)等。钯催化剂优选为二叔丁基(3-甲基-2-丁烯基)膦(Pd(m-Crophos)Cl2)或钯碳粉末，特别优选10％钯碳粉末(例如PE-TYPE，由N.E.CHEMCAT制造)。
待使用的钯催化剂的量为催化量，具体而言，相对于1摩尔化合物(6)通常为0.01至2.00摩尔％，优选为0.08至0.12摩尔％。
膦配体的实例包括Xphos(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨)等。膦配体优选为Xphos(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)。
待使用的膦配体的量为催化量，具体而言，相对于1摩尔化合物(6)通常为0.02至4.00摩尔％，优选为0.16至0.24摩尔％。
碱的实例包括有机碱和无机碱。该碱优选为N,N-二异丙基乙胺或氢氧化钠，特别优选氢氧化钠。
待使用的碱的量相对于每1摩尔化合物(6)通常为1.0至3.0摩尔，优选为1.4至1.6摩尔。
该溶剂优选为醚类，或醚与水的混合物，并且更优选为水与1,2-二甲氧基乙烷的混合物。
该反应通常在70至83℃下进行，优选地在75至81℃下进行。反应时间通常为约1h至约12h，优选为约3h至约6h。
在反应完成后，将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中，然后通过过滤除去不溶物。将滤液用N-乙酰半胱氨酸和NaCl处理，并通过浓缩用乙醇代替溶剂。在60至70℃下向其中添加水，并将混合物冷却至20至30℃以使化合物(7)的晶体沉淀。将沉淀的晶体用乙醇-水洗涤，并干燥。由此，可以获得化合物(7)的晶体。
步骤6
在此步骤中，可以通过使化合物(7)经受脱保护反应来获得化合物(8)盐酸盐。
化合物(7)优选为(2S,3S)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(7a))。在此情况下，该反应通过使化合物(7)与酸在溶剂中反应来进行。
酸的实例包括氯化氢等。氯化氢优选作为在有机溶剂中的溶液、更优选作为氯化氢在2-丙醇或乙酸乙酯中的溶液、特别优选作为氯化氢在2-丙醇中的溶液使用。
溶剂的实例包括醇类、酯类、水等。溶剂优选为醇类、酯类或它们的混合溶剂，更优选乙醇、乙酸乙酯、2-丙醇或它们的混合溶剂，特别优选2-丙醇。
该反应通常在40至80℃下进行，优选地在50至70℃下进行。反应时间通常为约1h至约12h，优选为约2h至约8h。
在反应完成后，在40至80℃下将正庚烷添加到反应混合物中以使晶体沉淀，将混合物经1h或更长时间冷却至0至10℃，并用2-丙醇/正庚烷或乙醇/正庚烷，优选2-丙醇/正庚烷洗涤晶体。由此，可以获得化合物(8)盐酸盐的晶体。
步骤7
在此步骤中，可以通过使化合物(8)盐酸盐与2-羟基-2-甲基丙酸经受缩合反应来获得化合物(I)。
该缩合反应通过使化合物(8)盐酸盐与2-羟基-2-甲基丙酸在缩合试剂和碱的存在下反应来进行。
2-羟基-2-甲基丙酸可以是市售产品。
待使用的2-羟基-2-甲基丙酸的量相对于每1摩尔化合物(8)盐酸盐通常为1.5至5.0摩尔，优选2.4至2.6摩尔。
碱的实例包括有机碱和无机碱。碱优选为三乙胺。
待使用的碱的量相对于每1摩尔化合物(8)盐酸盐通常为1.5至7.5摩尔，优选为3.6至3.8摩尔。
缩合试剂的实例包括碳二亚胺缩合试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合试剂如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合试剂如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级卤代甲酸烷基酯如甲酸氯乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；它们的组合等。当使用碳二亚胺缩合试剂时，可以将添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)一水合物、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亚胺(HONB)、二甲氨基吡啶(DMAP)等添加到反应体系中。缩合试剂优选为CDI或WSCD。缩合试剂特别优选是CDI。添加剂优选为HOBt一水合物或HONB。添加剂特别优选为HONB。
待使用的缩合试剂的量相对于每1摩尔化合物(8)盐酸盐通常为1.5至5.0摩尔，优选为2.4至2.6摩尔。
待使用的添加剂的量相对于每1摩尔化合物(8)盐酸盐通常为1.5至5.0摩尔，优选为2.2至2.4摩尔。
该反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括酰胺等。溶剂优选为酰胺，更优选二甲基乙酰胺。
该反应通常在20至50℃下进行，优选地在32至42℃下进行。反应时间通常为约2h至约24h，优选为约4h至约8h。
反应完成后，向反应混合物中添加水，用氢氧化钠将pH调节至碱性，并在加热下搅拌混合物。然后，在室温下用盐酸将pH调节至中性，并向其中添加水以使化合物(I)的晶体沉淀。如果需要，可以向其中添加晶种(例如倍半水合物的晶种)。例如，在15至45℃下向混合物中添加水，用氢氧化钠将pH调节至13.0至14.0，并在40至60℃下搅拌混合物。然后，将混合物冷却至20至40℃，并用盐酸调节pH至7.5至8.5。然后，在55至65℃下向其中滴加水，向其中添加晶种，并在55至65[]℃下搅拌混合物。然后，在55至65℃下向其中滴加水，并经0.5h或更长时间将混合物冷却至45至55℃，然后经1.5h或更长时间冷却至30℃或更低温度，以使化合物(I)的晶体沉淀。用乙醇-水洗涤沉淀的晶体，从而得到化合物(I)的晶体。如果需要，可以将晶体在乙醇-水-三乙胺中搅拌，或从乙醇-水中重结晶。如果需要，可以使化合物(I)的溶液穿过具有活性炭的过滤器，之后将其用乙醇-水重结晶。
由此，可以获得具有高纯度(例如99％或更高的纯度)的化合物(I)的晶体。
化合物(I)可以是水合物、非水合物或溶剂化物。化合物(I)优选是水合物(优选倍半水合物)。
[实施例]
以下参考实施例对本发明进行详细说明。然而，该实施例不限制本发明，并且该实施例可在本发明的范围内进行修改。
以下实施例中的“室温”通常是约10℃至约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂的比率是体积混合比，并且％意指wt％，除非另有说明。
除非另有说明，否则实施例中的通过柱色谱法进行的洗脱是在通过TLC(薄层色谱法)观察的情况下进行。在通过TLC进行的观察中，由Merck制造的60F254用作TLC板，在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作洗脱剂，并且UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱法中，NH的指示意指使用氨基丙基硅烷键合硅胶，并且DIOL的指示意指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱法)中，C18的指示意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比率是体积混合比。参考例和实施例中描述的反应和处理操作的温度包括±5℃范围内的变化。
1H NMR通过傅立叶变换NMR测量。对于1H NMR的分析，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时没有描述具有宽质子峰的羟基、氨基等的峰。
在以下实施例中，使用以下缩写。
M：摩尔浓度
N：当量浓度
HPLC：高效液相色谱
实验实施例1
手性配体的筛选
筛选手性配体以鉴定用于本发明的不对称还原胺化反应的最适合的金属络合物。
将手性配体[RuCl2(苯)]2(0.0010g)和水杨酸铵或乙酸铵(5.0当量)加入到反应器中。然后，制备2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))(0.7445g)/甲醇(25ml)的溶液，并向反应器中添加1ml该溶液。将混合物在氮气气氛下于50℃搅拌约1h，然后在5.0MPa(G)的氢气压力下于80℃搅拌16h，从而得到含有所需化合物(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))的混合物。
使所获得的含有化合物(5a)的混合物在下面的条件下经受手性HPLC分析，并且计算顺式形式的收率(HPLC胺面积％)、胺选择性和对映体过量值(顺式体的ee％)。结果在表4中示出。
缩写如下。
(2S,3S)-形式：(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))
(2R,3R)-形式：(2R,3R)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
反式形式：反式-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(HPLC分析条件)
顺式形式收率(HPLC胺面积％)和胺选择性
柱：YMC-Pack C18 Pro RS，5μm，4.6x 150mm
流动相：A溶液)CH3CN
B溶液)0.03MK2HPO4
流动速率：1.0mL/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10mL
分析时间：30min
梯度方案：
表1
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 2.00 | 90 | 10 |
| 15.00 | 30 | 70 |
| 30.00 | 30 | 70 |
| 33.00 | 90 | 10 |
| 40.00 | 90 | 10 |
保留时间：
(2S,3S)-形式15.02min
反式形式15.78min
对映体过量值(顺式的ee％)
顺式的ee％＝{[(2R,3R)-形式的HPLC面积-(2S,3S)-形式的HPLC面积]/[(2R,3R)-形式的HPLC面积+(2S,3S)-形式的HPLC面积]}x 100
在(R,R)-iPr-DUPHOS或(R)-PHANEPHOS的情况下
柱：Chiralpak(Daicel)，5μm，4.6x 150mm
流动相：A溶液)0.01MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10μL
分析时间：20min
梯度方案：
表2
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 55 | 45 |
| 7:00 | 55 | 45 |
| 10:00 | 20 | 80 |
| 20:00 | 20 | 80 |
| 22:00 | 55 | 45 |
| 30:00 | 55 | 45 |
保留时间：
(2S,3S)-形式6.48min
(2R,3R)-形式15.77min
在除(R,R)-iPr-DUPHOS和(R)-PHANEPHOS以外的情况下
柱：Chiralpak IE(Daicel)，5μm，4.6x 250mm
流动相：A溶液)0.01MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10μL
分析时间：30min
梯度方案：
表3
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 45 | 55 |
| 10:00 | 45 | 55 |
| 15:00 | 30 | 70 |
| 23:00 | 30 | 70 |
| 23:01 | 45 | 55 |
| 30:00 | 45 | 55 |
保留时间：
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(立体异构体混合物)6.90min
(2S,3S)-形式8.84min
(2R,3R)-形式9.95min
化合物(4a)11.02min
表4
由表4可知，在这些当中，BINAP、膦、二茂铁和环蕃手性配体具有良好的反应效率和高的对映选择性。
实验实施例2-1
金属催化剂的筛选
筛选金属催化剂以鉴定用于本发明的不对称还原胺化反应的最适合的金属络合物。
将金属催化剂(0.0010g)和手性配体(1.1当量)装入反应器中。然后制备2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))(0.2978g)/甲醇(5ml)的溶液，并向反应器中添加0.5ml该溶液。然后，制备NH4OAc(0.0308g)/甲醇(5ml)的溶液，向反应器中添加0.5ml该溶液，并将混合物搅拌30min。将混合物在5.0MPa(G)的氢气压力和80℃下搅拌17h以得到含有所需化合物(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))的混合物。
使所获得的含有化合物(5a)的混合物在下面的条件下经受手性HPLC分析，并且计算顺式形式的收率(HPLC胺面积％)和对映体过量值(顺式体的ee％)。结果在表7中示出。
缩写如下。
(2S,3S)-形式：(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(＝化合物(5a))
(2R,3R)-形式：(2R,3R)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
反式形式：反式-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(HPLC分析条件)
顺式形式的收率(HPLC胺面积％)
柱：YMC-Pack C18 Pro RS，5μm，4.6x 150mm
流动相：A溶液)0.03MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10mL
分析时间：30min
梯度方案：
表5
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 2.00 | 90 | 10 |
| 15.00 | 30 | 70 |
| 30.00 | 30 | 70 |
| 33.00 | 90 | 10 |
| 40.00 | 90 | 10 |
保留时间：
(2S,3S)-形式15.02min
反式形式15.78min
对映体过量值(顺式的ee％)
顺式的ee％＝{[(2R,3R)-形式的HPLC面积-(2S,3S)-形式的HPLC面积]/[(2R,3R)-形式的HPLC面积+(2S,3S)-形式的HPLC面积]}x 100
柱：Chiralpak IE(Daicel)，5μm，4.6x 250mm
流动相：A溶液)0.01MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10μL
分析时间：30min
梯度方案：
表6
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 45 | 55 |
| 10:00 | 45 | 55 |
| 15:00 | 30 | 70 |
| 23:00 | 30 | 70 |
| 23:01 | 45 | 55 |
| 30:00 | 45 | 55 |
保留时间：
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(立体异构体混合物)6.90min
(2S,3S)-形式8.84min
(2R,3R)-形式9.95min
化合物(4a)11.02min
表7
从表7可以看出，铑和铱金属催化剂与各种手性配体组合具有良好的反应效率和较高的对映选择性。
实验实施例2-2
金属催化剂的筛选
筛选钌金属催化剂以鉴定用于本发明的不对称还原胺化反应的最适合的金属络合物。
[RuCl(对伞花烃)((R)-二甲苯基-binap)]Cl和RuCl2((R)-二甲苯基-binap)
(dmf)n
将钌络合物装入到反应器中，然后制备2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a)，1.1911g)/甲醇溶液(10ml)，并将0.5ml该溶液添加到反应器中。然后，制备NH4OAc(1.2333g)/甲醇(10ml)的溶液，并将0.5ml该溶液添加到反应器中。搅拌混合物，然后将其在80℃、5.0MPa(G)的氢气压力下搅拌约18h，从而得到含有(2S,3S)-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))的混合物。
(NH2Me2)[(RuCl((R)-二甲苯基-binap))2(η-Cl)3]、Ru(TFA)2((R)-二甲苯基-
binap)和Ru(OAc)2((R)-二甲苯基-binap)
将钌络合物装入反应器中。然后，制备化合物(4a)(0.5956g)/甲醇(5ml)的溶液，并向反应器中添加0.5ml该溶液。然后，制备NH4OAc(0.6166g)/甲醇(5ml)的溶液，并向反应器中添加0.5ml该溶液。搅拌混合物，然后将其在80℃、5.0MPa(G)的氢气压力下搅拌，从而得到含有化合物(5a)的混合物。
使所获得的含有化合物(5a)的混合物在下面的条件下经受HPLC分析，并且计算反应的转化率、顺式形式/反式形式(顺式/反式)的形成比率以及对映体过量值(顺式的ee％)。结果在表10中示出。
缩写如下。
(2S,3S)-形式：(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(5a))
(2R,3R)-形式：(2R,3R)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
反式形式：反式-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(HPLC分析条件)
转化率和顺式形式/反式形式(顺式/反式)的形成比率
顺式/反式＝(顺式形式的HPLC面积)/[(顺式形式的HPLC面积)+(反式形式的HPLC面积)]×100
柱：YMC-Pack C18 Pro RS，5μm，4.6x 150mm
流动相：A溶液)0.03MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10mL
分析时间：30min
梯度方案：
表8
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 2.00 | 90 | 10 |
| 15.00 | 30 | 70 |
| 30.00 | 30 | 70 |
| 33.00 | 90 | 10 |
| 40.00 | 90 | 10 |
保留时间：
(2S,3S)-形式15.02min
反式形式15.78min
对映体过量值(顺式的ee％)
顺式的ee％＝{[(2R,3R)-形式的HPLC面积-(2S,3S)-形式的HPLC面积]/[(2R,3R)-形式的HPLC面积+(2S,3S)-形式的HPLC面积]}x 100
柱：Chiralpak IE(Daicel)，5μm，4.6x 250mm
流动相：A溶液)0.01MK2HPO4
B溶液)CH3CN
流动速率：1.0ml/min
柱温：25℃
检测：UV 220nm
进样量：10μL
分析时间：30min
梯度方案：
表9
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 45 | 55 |
| 10:00 | 45 | 55 |
| 15:00 | 30 | 70 |
| 23:00 | 30 | 70 |
| 23:01 | 45 | 55 |
| 30:00 | 45 | 55 |
保留时间：
(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯6.90min
(2S,3S)-形式8.44min
(2R,3R)-形式9.55min
化合物(4a)10.89min
反式形式11.02min
表10
从表10可以看出，各种钌金属具有良好的反应效率和高的对映选择性。
实施例1
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐(化合物(3)的半酒石酸盐)的合成
将3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(2a)，6.91g)和甲苯(45ml)装入反应器中，然后在40℃或更低温度下向其中滴加吡咯烷(3.32g)，并将混合物搅拌10min。将反应溶液浓缩至25ml，向经浓缩的溶液中添加甲苯(25ml)，并将该溶液浓缩至25ml。再次向经浓缩的溶液中添加甲苯(25ml)，并将溶液浓缩至25ml。向所获得的经浓缩的溶液中添加乙腈(40ml)，然后向其中添加四丁基碘化铵(0.689g)。将混合物的温度维持在约30℃，并向其中滴加1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(化合物(1)，5.00g)的乙腈溶液(7.5ml)。用乙腈(2.5ml)洗涤所使用的滴液漏斗，向混合物中添加洗涤液，并将混合物在40℃搅拌1h。然后，将混合物冷却至15至25℃，并用2M盐酸将pH调节至2.0至3.0。向其中添加乙酸乙酯(40ml)，让混合物静置，并通过分离除去水层从而得到有机层。向所得有机层中添加10％硫代硫酸钠水溶液(35ml)，让混合物静置，并通过分离除去水层从而得到有机层。向所获得的有机层中添加10％盐水(35ml)，并让混合物静置。通过分离除去水层，并将所获得的有机层浓缩至15ml。
向经浓缩的溶液中添加2-丙醇(40ml)，并将混合物浓缩至15ml。再次向经浓缩的溶液中添加2-丙醇(40ml)，并将混合物浓缩至15ml。将经浓缩的溶液加热至50℃，并且在维持该温度的同时，向其中滴加5M氯化氢/2-丙醇(15ml)以使晶体沉淀。将出现结晶的溶液在50℃搅拌1h。在50℃下向其中缓慢添加乙酸乙酯(50ml)，并将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物缓慢冷却至5℃，并在5℃搅拌1h，通过过滤收集晶体并将晶体用乙酸乙酯(15ml)洗涤。将由此获得的化合物(3)盐酸盐的湿晶体和甲苯(40ml)放入反应器中，并将混合物冷却至5℃。在5℃下向其中滴加三乙胺(2.27g)。将混合物在5℃搅拌1h，通过过滤除去不溶物，将不溶物用甲苯(25ml)洗涤，将洗涤液与滤液合并。
将甲醇(50ml)和DL-酒石酸(1.40g)装入另一个反应器中，并将混合物在25℃下搅拌30min。在25℃下经2h或更长时间向反应器中滴加上面的滤液以使晶体沉淀。将所使用的滴液漏斗用甲苯(5ml)洗涤，并将洗涤液与上面的混合物合并。将混合物在25℃搅拌1h，在搅拌下缓慢冷却至5℃，并在5℃搅拌3h或更长时间。通过过滤收集沉淀的晶体，将其用冷却至5℃的甲苯-甲醇＝2:1(15ml)溶液洗涤，并在减压下干燥从而得到题述的化合物(3)的半酒石酸盐的晶体(3.35g)(98.0HPLC面积％)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),4.16(m,1H),3.38(dd,J＝4.3,9.3Hz,1H),3.22(m,1H),3.12-2.99(m,2H),2.70(dd,J＝9.3,14.2Hz,1H),2.47-2.17(m,2H)
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro C18(YMC.Co.,Ltd.)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度5μm
柱温：40℃
流动相：A溶液)0.02M K2HPO4(pH7.0):CH3CN＝70:30
B溶液)0.02M K2HPO4(pH7.0):CH3CN＝30:70
梯度方案：
表11
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 100 | 0 |
| 15:00 | 0 | 100 |
| 35:00 | 0 | 100 |
| 35:01 | 100 | 0 |
| 40:01 | 100 | 0 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(1)15.7min
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))16.5min
化合物(3)7.7min
DL-酒石酸1.4min
实施例2
2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))的合成
将化合物(3)的半酒石酸盐(10.0g)和乙腈(60ml)装入反应器中，并在将温度维持在25℃的同时向其中滴加三乙胺(6.4g)。将Boc2O(6.3g)和乙腈(15ml)装入另一个反应器中，将混合物在25℃下搅拌，并滴加到上面的化合物(3)的溶液中，用乙腈(5ml)清洗所使用的滴液漏斗，并将洗涤液添加到反应器中。将由此获得的混合物在25℃搅拌1h。向其中添加10％柠檬酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(80ml)，并让混合物在25℃下静置，并通过分离除去水层。向所获得的有机层中添加5％盐水(50ml)，让混合物在25℃下静置，并通过分离除去水层从而得到有机层。向所获得的有机层中添加活性炭SHIRASAGI A(Osaka GasChemicals)(1.0g)，并将混合物在25℃搅拌30min或更长时间。将不溶物通过过滤除去，并用乙酸乙酯(30ml)洗涤，将洗涤液与滤液合并。将滤液在40℃或更低温度下浓缩至体积30ml。向其中添加乙醇(100ml)，并将混合物在40℃或更低温度下浓缩至30ml。将乙醇(100ml)再次添加到经浓缩的溶液中，并将混合物在40℃或更低温度下浓缩至30ml。在25℃下将乙醇(20ml)添加到经浓缩的溶液中，并在25℃下向其中滴加水(20ml)。将混合物冷却至5℃，在5℃下向其中添加化合物(4a)的晶种(5mg)，并在确认结晶后，将混合物在5℃下搅拌6h或更长时间。向其中滴加水(50ml)，并将混合物在5℃搅拌1h或更长时间。在5℃下再搅拌2h后，通过过滤收集晶体，并将其用冷却至3℃的乙醇-水＝1:2(30ml)洗涤。将沥干的湿晶体在25℃或更低温度下在减压下干燥，从而得到题述的化合物(4a)的湿晶体(10.73g)(99.5HPLC面积％)。作为化合物(4a)的晶种，使用在上述反应中添加晶种之前自发沉淀的晶体。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,1H),3.76(m,1H),3.35-3.05(m,2H),2.97(m,1H),2.61(m,1H),2.34(m,1H),1.29(br s,9H)
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro C18(YMC.Co.,Ltd.)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度5μm
柱温：40℃
流动相：A溶液)0.02M K2HPO4(pH7.0):CH3CN＝70:30
B溶液)0.02M K2HPO4(pH7.0):CH3CN＝30:70
梯度方案：
表12
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 100 | 0 |
| 15:00 | 0 | 100 |
| 35:00 | 0 | 100 |
| 35:01 | 100 | 0 |
| 40:01 | 100 | 0 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(4a)16.5min
化合物(3)7.7min
DL-酒石酸1.4min
实施例3
(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐(化合物(5a)的N-(4-亚甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐)的合成
将Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}(0.298g)、化合物(4a)(23.24g)、氯化铵(13.36g)和乙酸铵(4.81g)装入高压釜中。使混合物在搅拌下经受减压脱气和重充氮气的操作七次。将甲醇(232ml)和水(2.87ml)装入另一反应器中，并使混合物在搅拌下经受减压脱气和重充氮气的操作五次。将所获得的经脱气的甲醇-水溶液在20℃下添加到预反应混合物中。在停止搅拌混合物后，使混合物在20℃下经受将氢气加压至0.10ΜPa(G)和释放压力的操作十次。在20℃下将氢气加压至0.32ΜPa(G)后，恢复搅拌，并将混合物加热至80-85℃。将氢气压力在80-85℃下调整至0.90±0.05ΜPa(G)，并将混合物搅拌24h。在50℃或更低的外部温度下将反应溶液浓缩至116ml。将经浓缩的溶液冷却至25℃，并向其中添加1M氢氧化钠水溶液(116ml)和乙酸乙酯(116ml)。在50℃或更低的外部温度下将反应溶液浓缩至232ml。向其中添加乙酸乙酯(116ml)，并在50℃或更低的外部温度下将混合物浓缩至232ml。再次向其中添加乙酸乙酯(116ml)，并在50℃或更低的外部温度下将混合物浓缩至232ml。向其中添加乙酸乙酯(47ml)，并让混合物在25℃下静置，并通过分离除去水层。将所获得的有机层在50℃或更低的外部温度下浓缩至70ml。向其中添加乙醇(116ml)，并在50℃或更低的外部温度下将有机层浓缩至70ml。再次向经浓缩的溶液中添加乙醇(116ml)，并在50℃或更低的外部温度下将有机层浓缩至70ml。将乙醇(163ml)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并将混合物加热至70℃。在70℃下向其中添加N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸(19.94g)，用乙醇(23ml)洗涤所用的反应器，并将洗涤液添加到混合物中。将混合物在70℃搅拌30min，缓慢冷却至25℃，并在25℃搅拌18h或更长时间。通过过滤收集通过这些操作获得的晶体，将其用乙醇(186ml)洗涤，并在50℃下减压干燥从而得到题述的化合物(5a)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的晶体(31.00g)(99.1HPLC面积％)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,作为作为旋转异构体的混合物被观察到)δ7.63-7.45(m,3H),7.30-6.94(m,9H),4.07(bs,1H),3.59(t,J＝6.0Hz,1H),3.54-3.40(m,1H),3.01-2.72(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.34(s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.96-1.78(m,1H),1.20(s,9H),0.99。
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro C18 RS(YMC.Co.,Ltd.)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度5μm
柱温：25℃
流动相：A溶液)0.03M K2HPO4水溶液
B溶液)乙腈
梯度方案：
表13
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸9.77min
化合物(5a)15.02min
实施例4
(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(6a))的合成
向化合物(5a)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐(60.0g)中添加甲苯(600ml)，并将混合物加热至40至50℃。向其中添加碳酸钠水溶液(900ml)，搅拌混合物，并将溶液的pH调节至9或更高以溶解化合物(5a)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐。让溶液静置，并将水(600ml)添加到分离的有机层中。搅拌混合物，并让其再次静置，并分离有机层。将所获得的有机层在50℃或更低的外部温度下减压浓缩至约180ml，向其中添加甲苯(300ml)，并将混合物减压浓缩至180ml。在20至30℃下将乙酸乙酯(420ml)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并在-2至8℃下向其中滴加三乙胺(17.53g)。用乙酸乙酯(30ml)洗涤所使用的滴液漏斗，并将洗涤液添加到该溶液中。在-2至8℃下向该溶液中滴加甲磺酰氯(13.89g)，用乙酸乙酯(30ml)洗涤所使用的滴液漏斗，并将洗涤液添加到该溶液中。将混合物在-2至8℃搅拌1h，在30℃或更低温度下向其中滴加0.5M盐酸(600ml)，并将混合物搅拌15min或更长时间，并且让其静置。分离有机层，向其中添加5％碳酸氢钠水溶液(600ml)，并将混合物在20至30℃下搅拌15min，并让其静置。分离有机层，在20至30℃下向其中添加5％氯化钠水溶液(600ml)，搅拌混合物，并让其静置，如同前一步骤。分离有机层，并将其在50℃或更低的外部温度下减压浓缩至约240ml。使该混合物经受向所得的经浓缩的溶液中添加甲苯(240ml)和减压浓缩至约240ml的操作两次。在45至55℃下向其中添加甲苯(120ml)，并在45至55℃下用30min或更长时间向其中滴加正庚烷(120ml)。
确认晶体沉淀后，将混合物在45至55℃下搅拌2h或更长时间。用30min或更长时间向其中滴加正庚烷(240ml)，并将混合物搅拌1h或更长时间，然后在0至10℃下搅拌1h或更长时间。通过过滤收集沉淀的晶体，并将其用冷却至0至10℃的甲苯/正庚烷(1:1)溶液(120ml)和冷却至0至10℃的正庚烷-乙醇(10:1)溶液(120ml)洗涤。将晶体减压干燥从而得到题述的化合物(6a)的晶体(34.18g)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.53(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.09-7.04(1H,m),4.14-4.09(1H,m),3.94-3.84(1H,m),3.34-3.28(2H,m),3.01(3H,s),3.00-2.96(1H,m),2.44-2.36(1H,m),2.22-2.13(1H,m),2.03-1.89(1H,m),1.00(9H,s)。
(HPLC分析条件)
柱：L-column2 ODS(CERI，日本)，柱尺寸4.6x 100mm，粒度3μm
柱温：25℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.1％磷酸水溶液
B溶液)MeCN
梯度方案：
表14
| 时间(min) | A溶液(％) | B溶液(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 10 | 20 | 80 |
| 15 | 20 | 80 |
| 16 | 80 | 20 |
| 25 | 80 | 20 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(6a)约10min
化合物(5a)约5min
实施例5
(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐(化合物(5a)的N-(4-亚甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐)的合成
1)2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮半酒石酸盐(化合物(3)的半酒石酸盐)的合成
将3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(2a)，830g)和甲苯(4.8L)装入反应器中，在40℃或更低温度下向其中滴加吡咯烷(398g)，并将混合物搅拌12min。将反应溶液浓缩至3L，将甲苯(3L)添加到经浓缩的溶液中，并将反应溶液浓缩至3L。再次将甲苯(3L)添加到经浓缩的溶液中，并且将混合物浓缩至3L。将乙腈(4.8L)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并向其中添加四丁基碘化铵(83g)。将混合物的温度维持在约30℃，向其中滴加1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(化合物(1)，600g)的乙腈溶液(0.9L)。用乙腈(0.3L)洗涤所使用的滴液漏斗，向混合物中添加洗涤液，并将混合物在35―43℃搅拌1h。然后，将混合物冷却至23℃，并用2M盐酸将pH调节至2.8。向其中添加乙酸乙酯(4.8L)，让混合物静置，并通过分离除去水层从而得到有机层。向所获得的有机层中添加10％硫代硫酸钠水溶液(4.2L)，让混合物静置，并通过分离除去水层从而得到有机层。向所获得的有机层中添加10％盐水(4.2L)，让混合物静置，并通过分离除去水层，并将所获得的有机层浓缩至1.8L。
将2-丙醇(4.8L)添加到经浓缩的溶液中，并将混合物浓缩至1.8L。再次将2-丙醇(4.8L)添加到经浓缩的溶液中，并将混合物浓缩至1.8L.将经浓缩的溶液加热至50℃，并且在保持该温度的同时，向其中滴加5M氯化氢/2-丙醇(1663g)以使晶体沉淀。将含有沉淀的晶体的混合物在50℃搅拌6h。在47-52℃下向其中缓慢添加乙酸乙酯(6.0L)，并将混合物在52℃下搅拌1h。将混合物缓慢冷却至1℃，并在1℃搅拌1h，通过过滤收集晶体并将晶体用乙酸乙酯(1.8L)洗涤。将由此获得的化合物(3)盐酸盐的湿晶体和甲苯(4.8L)装入反应器中，并将混合物冷却至9℃。在9至10℃下向其中滴加三乙胺(272g)。将混合物在5℃搅拌1.5h，通过过滤除去不溶物，将不溶物用甲苯(3L)洗涤，并将洗涤液与滤液合并。
将甲醇(6.0L)和DL-酒石酸(168g)装入另一个反应器中，并将混合物在24℃下搅拌45min。在24℃下经2h或更长时间向反应器中滴加上面的滤液以使晶体沉淀。将所使用的滴液漏斗用甲苯(0.6L)洗涤，并将洗涤液与上面的混合物合并。将混合物在25℃搅拌1h，在搅拌下缓慢冷却至5℃，并在0至5℃下搅拌12h。通过过滤收集沉淀的晶体，将其用冷却至5℃的甲苯-甲醇＝2:1溶液(1.8L)洗涤，并在减压下干燥从而得到题述的化合物(3)的半酒石酸盐的晶体(425g)(99.0HPLC面积％)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),4.16(m,1H),3.38(dd,J＝4.3,9.3Hz,1H),3.22(m,1H),3.12-2.99(m,2H),2.70(dd,J＝9.3,14.2Hz,1H),2.47-2.17(m,2H)
2)2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(4a))的合成
将1)中获得的化合物(3)的半酒石酸盐(400g)和乙腈(2.4L)装入反应器中，并且在将温度维持在20至21℃的同时向其中滴加三乙胺(257g)。将Boc2O(251g)和乙腈(0.6L)装入另一个反应器中，并将该混合物在25℃下搅拌，并滴加到上面的化合物(3)的溶液中。将所使用的滴液漏斗用乙腈(0.2L)洗涤，并将洗涤液添加到反应器中。将由此获得的混合物在23至28℃搅拌1h。向其中添加10％柠檬酸水溶液(2L)和乙酸乙酯(3.2L)，将混合物搅拌15min，并让混合物静置45min，并通过分离除去水层。将5％盐水(2L)添加到所获得的有机层中，将混合物搅拌15min，让混合物静置24min，并通过分离除去水层从而得到有机层。使所获得的有机层通过三联Pall SUPRAcap 50(Pall部件号SC050XAK2)，并将过滤器用乙酸乙酯(1.2L)的一部分洗涤。将不溶物通过过滤除去，并用乙酸乙酯(1.2L)的剩余部分洗涤，将洗涤液与滤液合并。在55-60℃的外部温度下浓缩滤液以调节体积至1.2L。向其中添加乙醇(4L)，并且在60℃的外部温度下将混合物浓缩至1.2L。再次向经浓缩的溶液中添加乙醇(4L)，并在60℃的外部温度下将混合物浓缩至1.2L。在25℃下向经浓缩的溶液中添加乙醇(0.8L)，并在26至27C℃下向其中滴加水(0.8L)。将混合物冷却至8℃，并在8℃向其中添加化合物(4a)的晶种(218mg)。在确认结晶后，将混合物在0至5℃下搅拌7.5h。向其中滴加水(2L)，并将混合物在0至5℃下搅拌12.5h。通过过滤收集晶体，并将其用冷却至0至6℃的乙醇-水＝1:2(1.2L)洗涤。将沥干的湿晶体在25℃或更低温度下减压干燥从而得到题述的化合物(4a)的晶体(396g)(99.2HPLC面积％)。作为化合物(4a)的晶种，使用在上述反应中添加晶种之前自发沉淀的晶体。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,1H),3.76(m,1H),3.35-3.05(m,2H),2.97(m,1H),2.61(m,1H),2.34(m,1H),1.29(br s,9H)
3)(2S,3S)-3-氨基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐(化合物(5a)的N-(4-亚甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐)的合成
将Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}(3.2g)、2)中获得的化合物(4a)的晶体(250g)、氯化铵(143.5g)、乙酸铵(51.7g)、甲醇(2.5L)和水(125ml)装入高压釜中，并使混合物经受减压脱气和重充氮气的操作七次。在停止搅拌混合物后，使混合物经受将氢气加压至0.12至0.13ΜPa(G)和释放压力的操作十次。在20℃下将氢气加压至0.32ΜPa(G)后，恢复搅拌，并将混合物加热至80-85℃。将氢气压力在80-85℃下调整至0.90±0.05ΜPa(G)，并将混合物搅拌40h。在50℃或更低的外部温度下将反应溶液浓缩至1.25L。将经浓缩的溶液冷却至25℃，向其中添加1M氢氧化钠水溶液(1.25L)和乙酸乙酯(1.25L)。在50℃或更低的外部温度下将反应溶液浓缩至2.5L。将乙酸乙酯(1.25L)添加到经浓缩的溶液中，并在50℃或更低的外部温度下将混合物浓缩至2.5L。再次将乙酸乙酯(1.25L)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并在50℃或更低的外部温度下将混合物浓缩至1.25L。向其中添加乙酸乙酯(0.5L)，将混合物搅拌15min，并静置24min，并通过分离除去水层。将所获得的有机层在50℃或更低的外部温度下浓缩至0.75L。向其中添加乙醇(1.25L)，并在50℃或更低的外部温度下将有机层浓缩至0.75L。再次向经浓缩的溶液中添加乙醇(1.25L)，并在50℃或更低的外部温度下将有机层浓缩至0.75L。将乙醇(1.75L)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并将混合物加热至68℃。在68至69℃下向其中添加N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸(214g)，用乙醇(0.25L)洗涤反应器，并将洗涤液添加到混合物中。将混合物在75℃搅拌30min，缓慢冷却至22℃，并在22℃搅拌18h。通过过滤收集通过这些操作获得的晶体，将其用乙醇(186ml)洗涤，并在50℃下减压干燥从而得到题述的化合物(5a)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的晶体(305g)(99.6HPLC面积％)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,作为作为旋转异构体的混合物被观察到)δ7.63-7.45(m,3H),7.30-6.94(m,9H),4.07(bs,1H),3.59(t,J＝6.0Hz,1H),3.54-3.40(m,1H),3.38-3.17(m,1H),3.01-2.72(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.34(s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.96-1.78(m,1H),1.20(s,9H),0.99。
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro C18 RS(YMC.Co.,Ltd.)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度5μm
柱温：25℃
流动相：A溶液)0.03M K2HPO4水溶液
B溶液)乙腈
梯度方案：
表15
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0:00 | 90 | 10 |
| 2:00 | 90 | 10 |
| 15:00 | 30 | 70 |
| 30:00 | 30 | 70 |
| 33:00 | 90 | 10 |
| 40:00 | 90 | 10 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸9.77min
化合物(5a)15.02min
由此获得的化合物(5a)的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐至化合物(1)的收率为约33.1％。
参考例1
(2S,3S)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(7a))的合成
在反应器中，在25℃下向1,2-二甲氧基乙烷(225ml)、水(135ml)和氢氧化钠(3.99g)中添加化合物(6a)的晶体(30g)和(3,5-二氟苯基)硼酸(12.6g)。向其中添加10％Pd碳粉末(PE-TYPE，N.E.CHEMCAT制造)(179.3mg)和Xphos(63.4mg)，并使混合物在减压下经受脱气并且用氮气破坏减压。将所获得的混合物在73至83℃下搅拌3h或更长时间，并在45至55℃下向其中添加乙酸乙酯(330ml)和水(270ml)。将不溶物通过在25℃下过滤除去，并依次用乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)洗涤。在25℃下将N-乙酰基半胱氨酸(5.42g)和NaCl(19.5g)添加到滤液中，并将混合物在20至30℃下搅拌30min或更长时间。在20至30℃下将乙醇(300ml)添加到分离的有机层中，并在60℃或更低的外部温度下将混合物减压浓缩至约450ml。然后，使该混合物经受在40℃或更低温度下在搅拌下添加乙醇(300ml)和在60℃或更低的外部温度下减压浓缩至约450ml的操作两次。在40℃或更低温度下将乙醇(150ml)添加到所获得的经浓缩的溶液中，并将混合物加热至60至65℃，并搅拌30min或更长时间。在60至65℃下向其中滴加水(600ml)，并将混合物搅拌30min或更长时间，并在20至30℃下搅拌1h或更长时间以使晶体沉淀。分离沉淀的晶体，将其用乙醇/水(1:1)的混合溶剂(150ml)洗涤，并在60℃的外部温度下减压干燥从而得到题述的化合物(7a)的晶体(31.40g)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.59(1H,m),7.50-7.45(1H,m),7.33-7.20(5H,m),4.16-4.10(1H,m),3.95-3.85(1H,m),3.35-3.27(2H,m),3.01(3H,s),3.03-2.97(1H,m),2.50-2.44(1H,m),2.22-2.14(1H,m),2.05-1.91(1H,m),0.96(9H,s)。
(HPLC分析条件)
柱：L-column2 ODS(CERI，日本)，柱尺寸4.6x 100mm，粒度3μm
柱温：25℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.1％磷酸水溶液
B溶液)MeCN
梯度方案：
表16
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(7a)约10min
化合物(6a)约9min
参考例2
N-{(2S,3S)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(化合物(8)盐酸盐)的合成
向化合物(7a)的晶体(5.00g)中添加2-丙醇(55ml)，并在15至35℃在搅拌下向其中滴加5至6M氯化氢/2-丙醇溶液(6.2ml)。将混合物逐渐加热至65至75℃，并搅拌2h或更长时间，并在65至75℃下向其中滴加正庚烷(82.5ml)。将混合物逐渐冷却至5℃，并搅拌2h或更长时间。分离沉淀的结晶，将其用2-丙醇/正庚烷(1:2)的混合溶剂(15ml)洗涤，并在50℃的外部温度下减压干燥，从而得到题述的化合物(8)盐酸盐的晶体(4.15g)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(2H,brs),7.60-7.49(3H,m),7.36-7.27(4H,m),4.19-4.11(1H,m),3.89-3.83(1H,m),3.47-3.37(1H,m),3.24-3.09(3H,m),3.01(3H,s),2.38-2.25(1H,m),2.10-2.00(1H,m)。
(HPLC分析条件)
柱：L-column2 ODS(CERI，日本)，柱尺寸4.6x 100mm，粒度3μm
柱温：25℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.1％磷酸水溶液
B溶液)MeCN
梯度方案：
表17
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(8)约5min
化合物(7a)约10min
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro Cl8 RS(YMC，日本)，柱尺寸4.6x 250mm，粒度5μm
柱温：25℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.1％磷酸水溶液
B溶液)MeCN
梯度方案：
表18
流动速率：1.0ml/min
保留时间：化合物(8)约17min
参考例3
N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(化合物(I))倍半水合物的合成
在氮气氛下，将二甲基乙酰胺(30ml)装入反应器中，并在-10至0℃下向其中添加2-羟基-2-甲基丙酸(3.09g)和1,1-羰基二咪唑(CDI)(4.82g)，用二甲基乙酰胺(1.35ml)洗涤反应器，并将洗涤液添加到混合物中。然后，在氮气气氛下，在-10至0℃下，向其中添加N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(4.90g)，用二甲基乙酰胺(1.35ml)洗涤反应器，将洗涤液添加到混合物中并将混合物搅拌2h或更长时间。将反应器减压脱气(使混合物经受减压脱气，并用氮气破坏减压)3次。在氮气氛下在-10至0℃下将化合物(8)盐酸盐晶体(5.00g)添加到混合物中，用二甲基乙酰胺(1.35ml)洗涤反应器，并将洗涤液添加到混合物中。在氮气气氛下在-10至0℃下向其中滴加三乙胺(4.45g)，用二甲基乙酰胺(0.95ml)洗涤所使用的滴液漏斗，并将洗涤液添加到混合物中。将混合物在氮气氛下于30至40℃(目标约37℃)下搅拌4h或更长时间，并在15至45℃向其中滴加水(35ml)。在15至45℃下向其中添加氢氧化钠直至pH变为13.4至13.9，并将混合物在40至60℃下搅拌1h或更长时间。在20至40℃下用6N盐酸将pH调节至7.5至8.5。将混合物加热至60℃，并向其中滴加水(所用DMAc的总量x1.214–所用2个体积的水量–所用6N盐酸的量–用于pH调节的NaOH水溶液和盐酸的量)。向其中添加化合物(I)的倍半水合物的晶种(2.5mg)，并将混合物在55至65℃下搅拌1h或更长时间。在55至65℃下向其中滴加水(10ml)，并经30min或更长时间将混合物逐渐冷却至45至55℃，搅拌1h或更长时间，经1.5h或更长时间冷却至20至30℃并搅拌1h或更长时间。分离沉淀的晶体，将其用乙醇(5ml)和水(15ml)的混合溶剂洗涤两次，从而得到粗制的化合物(I)倍半水合物的预再制浆(pre-reslurry)形式。将乙醇(12.5ml)、水(12.5ml)和三乙胺(0.30g)装入反应器中，并向其中添加所获得的粗制的化合物(I)倍半水合物的预再制浆形式。将混合物在40至50℃下搅拌30min或更长时间，并在40至50℃下经20min或更长时间向其中滴加水(25ml)。然后，将混合物在40至50℃下搅拌1h或更长时间，经1h或更长时间冷却至20至30℃，并搅拌1h或更长时间。将晶体用乙醇(5ml)和水(15ml)的混合溶剂洗涤两次，沥干，并在50℃的外部温度下减压干燥，从而得到粗制的化合物(I)倍半水合物的晶体(5.39g)。
将由此获得的粗制的化合物(I)倍半水合物的晶体(5g)、乙醇(40ml)和纯化水(5.0ml)装入反应器中，并将混合物在40℃下搅拌从而得到溶液。使溶液经受精过滤(polish filtration)，用乙醇(5.0ml)洗涤过滤器，并将洗涤液添加到滤液中。在43至53℃下向滤液中滴加纯化水(40ml)，并向其中添加化合物(I)倍半水合物的晶种(2.5mg)。在确认晶体沉淀后，在48至53℃下用2h或更长时间向其中滴加纯化水(54ml)，并将混合物在43至53℃下搅拌1h或更长时间，加热至60至65℃并搅拌1h或更长时间。将混合物经2h或更长时间冷却至25℃，并搅拌1h或更长时间。分离晶体，将其用乙醇(10ml)和纯化水(30ml)的混合溶剂洗涤，在50℃的外部温度下减压干燥，并进行加湿从而得到题述化合物(I)倍半水合物的晶体(4.90g)(纯度99.8％)。
(化合物NMR数据)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.21(6H,m),7.18-7.08(1H,m),5.00(1H,s),4.68-4.50(1H,m),3.99-3.69(3H,m),3.10-2.95(1H,m),2.95-2.85(3H,m),2.70-2.59(1H,m),2.23-2.11(1H,m),2.07-1.90(1H,m),1.19-1.04(6H,m)。
(HPLC分析条件)
柱：YMC-Pack Pro C18(YMC.Co.,Ltd.)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度5μm
柱温：25℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.0):MeCN＝7:3
B溶液)MeCN:0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.0)＝4:1
梯度方案：
表19
| 时间(min) | A溶液(％) | B溶液(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 6 | 100 | 0 |
| 10 | 70 | 30 |
| 20 | 70 | 30 |
| 25 | 0 | 100 |
| 30 | 0 | 100 |
| 30.1 | 100 | 0 |
| 40 | 100 | 0 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：化合物(I)约17min
柱：CHIRALPAK IE-3(DAICEL)，柱尺寸4.6x 150mm，粒度3μm
柱温：35℃左右的恒温
流动相：A溶液)0.1％磷酸水溶液:MeCN:THF＝70:25:5
梯度方案：
表20
| 时间(min) | A溶液(％) |
| 0 | 100 |
| 30 | 100 |
流动速率：1.0ml/min
保留时间：
化合物(I)约12min
N-{(2R,3R)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(化合物(I)的对映体)约14min[工业适用性]
根据本发明的生产方法，可以通过适合于工业生产的方法得到呈N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的形式的化合物(5)。
Claims (22)
1.一种用于生产式(V)化合物的方法：
其中
每个R1独立地选自卤素原子和三氟甲磺酰基；
A是任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环基；并且
PG是保护基团，
所述方法包括使式(IV)化合物：
在包含手性配体的金属络合物存在下经受不对称还原胺化反应，以及使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使所得产物经受纯化。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括：
(a)使式(II)化合物：
其中
R1独立地选自卤素原子和三氟甲磺酰基；并且
X是卤素原子；
与式(III)化合物的阴离子反应：
其中
PG是保护基团；并且
A是任选进一步被取代的4-7元含N单环饱和杂环；
(b)对步骤(a)的产物进行脱保护；
(c)使步骤(b)的产物与有机酸的外消旋体反应；以及
(d)向步骤(c)的产物中引入保护基团；
从而提供式(IV)的化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中A选自吡咯烷、哌啶和氮杂环丁烷，它们中的每一者均任选进一步被取代。
4.如权利要求1所述的方法，其中每个R1独立地选自Cl、Br、I和三氟甲磺酰基。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述有机酸是外消旋酒石酸(DL-酒石酸)。
6.一种用于生产在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐的方法，所述方法包括包括以下的步骤：
步骤3a：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮在包含手性配体的金属络合物的存在下经受不对称还原胺化反应；以及
步骤3b：使用与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐使步骤3a的产物经受纯化。
7.如权利要求6所述的方法，其还包括
步骤1a：使1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯与在吡咯烷的1位上具有保护基团的吡咯烷-3-酮反应；
步骤1b：将步骤1a的产物脱保护并使其与DL-酒石酸反应；以及
步骤2：向步骤1b的产物中引入保护基团，以得到在吡咯烷的1位上具有保护基团的2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-酮。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述金属络合物中的所述手性配体为BINAP配体、膦配体、二茂铁配体或环蕃配体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述金属络合物中的所述金属为钌、铑或铱。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述包含手性配体的金属络合物为包含手性BINAP配体的钌络合物或包含手性环蕃配体的钌络合物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述包含手性配体的金属络合物是由下式表示的金属络合物：
Ru(OAc)2(配体)
其中配体是(S)-binap、(R)-二甲苯基-Phanephos或(R)-二甲苯基-binap。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述包含手性配体的金属络合物是Ru(OAc)2{(R)-二甲苯基-binap}。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在所述吡咯烷的所述1位上的所述保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三苯甲基、苄基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基和甲氧基甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在所述吡咯烷的所述1位上的所述保护基团为叔丁氧基羰基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述纯化条件包括重结晶。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述结晶包括在60℃至78℃的温度下在溶剂中进行的与N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸形成盐、在60℃至78℃的温度下搅拌约0.5小时、在15℃至35℃下搅拌约12至约48小时，以及过滤所得沉淀物。
17.根据权利要求16所述的方法，其还包括将所述沉淀物从选自醇、醚或芳族烃的溶剂中重结晶。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是乙醇。
19.根据权利要求6或7所述的方法，其还包括：
步骤4：使在吡咯烷的1位上具有保护基团的(2S,3S)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-3-胺的N-(4-甲基苯-1-磺酰基)-L-苯丙氨酸盐经受脱盐，并与甲磺酰化剂反应；
步骤5：使步骤4的产物与(3,5-二氟苯基)硼酸反应；
步骤6：使步骤5的产物经受脱保护条件；以及
步骤7：使步骤6的产物与2-羟基-2-甲基丙酸经受缩合反应，从而得到N-{(2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其水合物或其溶剂化物。
20.一种化合物，其为下式的外消旋有机酸盐：
21.如权利要求20所述的化合物，其是外消旋酒石酸盐。
22.如权利要求20所述的化合物，其是
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