JP2023503154A - １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用 - Google Patents

Abstract

１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用が提供される。本発明で提供される式（Ｉ）に示される構造を有する２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物は、ＴＨＲβに対して選択的なアゴニスト効果を有し、その活性、選択性及び代謝安定性が、開示された化合物に比べて顕著な優勢を有し、甲状腺ホルモン受容体に関連疾患の治療および／または予防薬として作用することができる。甲状腺ホルモン受容体に関連疾患には、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、甲状腺がんが含まれるが、これらに限定されない。

Description

相互参照

本願は、２０１９年１１月２６日に中国特許局に出願された出願番号が２０１９１１１７７４８２．７、発明名称が「１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全内容は援用により本願に組み込まれる。

本発明は、医薬技術分野に関し、特に１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用に関する。

甲状腺ホルモンは、生体の正常な成長と発達、及び代謝バランスの維持に重要な役割を果たしている（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００１，８１（３），１０９７－１１２６．）。甲状腺ホルモンは、甲状腺により生成されており、Ｔ４及びＴ３の２つの異なる形態として循環システム（視床下部／下垂体／甲状腺システム）に分泌される。ここで、Ｔ４は、甲状腺分泌の主要な形態であり、Ｔ３は、より生理学的に活性な形態である。Ｔ４は、組織特異的デヨージナーゼによってＴ３に変換される。組織特異的デヨージナーゼは、すべての組織に存在するが、主に肝臓と腎臓の組織に存在する。

甲状腺ホルモンの生理活性は、主に甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）によって媒介される（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９３，１４，３４８－３９９．）。ＴＨＲは、核内受容体スーパーファミリーに属しており、リガンド－誘導性転写因子として作用するレチノイド受容体とヘテロダイマーを形成する。ＴＨＲは、リガンド結合ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、及びアミノ基末端ドメインを有し、ＤＮＡ応答エレメント並びに様々な核コアクチベーター及びコリプレッサーとの相互作用により遺伝子発現を調節する。ＴＨＲは、ヒト１７番染色体と３番染色体にある異なる遺伝子発現αとβによりコードされる。一次転写物の選択的スプライシングにより異なるタンパク質アイソフォームが生成され、各遺伝子は、２つのアイソフォーム、即ち、ＴＨＲα１、ＴＨＲα２、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２を生成する。ＴＨＲβ１とＴＨＲβ２は、プロモーターの差異的な発現により得られ、この２つのアイソフォームは、アミノ基末端のみに差がある。ＴＨＲα１とＴＨＲα２は、前駆体ｍＲＮＡの差異的なスプライシングにより得られ、主にカルボキシ基末端に差がある。ＴＨＲα１、ＴＨＲβ１及びＴＨＲβ２は、甲状腺ホルモンに結合することができる。研究によると、甲状腺ホルモン受容体のアイソフォームは、特殊な生理学的応答への寄与で異なってもよい。ＴＨＲβ１は、肝臓における甲状腺刺激ホルモンと甲状腺ホルモンの調節に重要な役割を果たし、ＴＨＲβ２は、甲状腺刺激ホルモンの調節に主要な役割を果たしている。研究によると、ＴＨＲの２つのアイソフォームαとβは、肝臓に共存し、脂質代謝に関するＴＨＲβが７０～８０％を占め、心臓において、ＴＨＲαは、心拍数の増加と心拍出量の増加に関する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００１，１４２，５４４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，１１７９４．）。

甲状腺ホルモンは、標的器官で代謝され、主に胆汁で排泄され、哺乳動物において、主に、心拍数、血液中のコレステロール及びトリグリセリド濃度、並びに全身代謝率及び体重などの制御及び調節といった成長と分化、及び生命機能を維持する面で生理学的役割を示している。病理生理学的観点から、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症では、頻脈、不整脈、心不全、倦怠感、息切れ、サルコペニア、及び骨粗鬆症などが見られる（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，８１，１０９７；Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，７６，３１．）。

甲状腺ホルモン自体の治療用途は、甲状腺機能亢進症、特に心血管毒性に関する有害な副作用により制限される。甲状腺ホルモン類似体は、甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の悪影響を回避しながら、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持することができれば、肥満、高脂質血症、高コレステロール血症、糖尿病、並びに肝脂肝と非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺がん、及び甲状腺疾患などの他の病気を含む代謝性疾患などの疾患への治療の応答に適用され得る。

本発明に係る化合物とは構造的に異なる甲状腺ホルモン類似体が開示されている（Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３８（６），１１６９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，３２０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（１０），３９１２；ＷＯ２００７００９９１３；ＷＯ２０１０１２２９８０）。ＷＯ２００７００９９１３には、ＴＨＲβ選択性及び肝臓組織選択性を有する甲状腺ホルモン類似体として、良好な効果が得られ、様々な疾患を治療するために使用され得るピリダジノン誘導体、特に実施例８（化合物３１、即ち、ＭＧＬ－３１９６）が開示されている。しかし、ＭＧＬ－３１９６には、やはり不十分な活性や急速な体内代謝などの問題がある。したがって、甲状腺ホルモン受容体に関する疾患を治療するために、甲状腺ホルモンの有益な効果を持ち、かつ悪影響を回避できる高活性、高選択性、及び高代謝安定性を有する新たな化合物を発見及び開発し続ける必要がある。

以上の事情に鑑みて、本発明が解決しようとする技術問題は、１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用を提供することである。本発明で提供される化合物は、活性及び選択性が高いだけでなく、代謝安定性も良い。

従来の技術に比べて、本発明は、１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。本発明で提供される式（Ｉ）に示される構造を有する化合物は、ＴＨＲβに対して選択的アゴニスト効果を有し、その活性、選択性及び代謝安定性は、開示された化合物に対して顕著な優勢を有し、甲状腺ホルモン受容体に関連疾患の治療および／または予防薬として作用することができる。甲状腺ホルモン受容体に関連疾患には、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、甲状腺がんが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、式（Ｉ）に示される構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

（式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。）

本発明によれば、前記置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、及び置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基における置換基は、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はアミノ基である。

本発明において、前記Ａは、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１２のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１０～Ｃ１５のアリール基、置換又は非置換のＣ８～Ｃ１５のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１０のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであることが好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであることがより好ましい。

本発明によれば、前記Ｒは、水素、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１２のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１０の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基であることが好ましく、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、１－メチルエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであることがより好ましい。

本発明によれば、前記Ｒ_１は、水素、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１２のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１０の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基であることが好ましく、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、１－メチルエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであることがより好ましい。

本発明によれば、前記Ｒ_２は、水素、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１２のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１０の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基であることが好ましく、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、１－メチルエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであることがより好ましい。

本発明によれば、前記Ｒ_３は、水素、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１２のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ１０の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基であることが好ましく、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、１－メチルエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであることがより好ましい。

より具体的には、前記式（Ｉ）に示される構造は、

である。

本発明は、式１ｂの化合物を式１ｃの化合物に変換させ、式１ｃの化合物を式（Ｉ）の構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物に変換させることを含む、１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物の製造方法を提供する。

（式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数であり、
Ｒ_４は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基である。）

本発明によれば、本発明において式１ｂの化合物を式１ｃの化合物に変換させる。具体的には、本発明は、化合物１ｂを酸性条件下でアルコールとエステル化反応させて得られるものである。ここで、酸性条件を提供する酸は、塩酸、硫酸、氷酢酸及びトリフルオロ酢酸のうちの１つ又は複数である。前記アルコールには、メタノール、エタノールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、本発明は、化合物１ｂの製造方法について特殊な要求がなく、１ａを酸性条件下で加水分解することにより得ることができる。具体的には、前記加水分解の酸性条件において、酸は、塩酸、硫酸、氷酢酸及びトリフルオロ酢酸のうちの１つ又は複数であり、反応の溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジホルミルアミドである。

本発明によれば、本発明において、さらに式１ｃの化合物を式（Ｉ）の構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物に変換させる。具体的には、本発明において、化合物１ｃを還元剤の作用下で反応させて、式（Ｉ）の構造の化合物を得る。前記還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、赤色アルミニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。この反応は、有機溶媒中で行われる。前記溶媒には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどが含まれるが、これらに限定されない。

具体的には、前記反応過程は、以下の通りである。

式中、それぞれの基の置換は、上記で限定されるものと同じである。

具体的には、本発明は、さらに式（Ｉ－ａ）の化合物をフッ素化反応により調製して、式（Ｉ－ｂ）の化合物を得る。前記フッ素化反応に使用される試薬には、ＤＡＳＴ、ＨＦ、ｎ－Ｂｕ４ＮＦ、ＳＦ４、ＮａＦ、ＫＦ、ＡｇＦ、ＨｇＦ２、ＳｂＦ３などが含まれるが、これらに限定されない。具体的な反応式は以下の通りである。

式中、それぞれのＲ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、ｍ及びｎは、本発明に記載されている意味を有する。

具体的には、本発明において、さらに、（Ｉ－ａ）化合物を先に酸化させ、次にフッ素化させて式（Ｉ－ｃ）の化合物を得る。前記酸化用酸化剤には、ＰＣＣ、ＭｎＯ_２、ＫＭｎＯ_４、ＩＢＸ、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬などが含まれるが、これらに限定されない。前記酸化反応は、有機溶媒中で行われ、前記有機溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが含まれるが、これらに限定されない。

その具体的な反応過程は、以下の通りである。

式中、それぞれのＲ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、ｍ及びｎは、本発明に係る意味を有する。
ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。

本発明は、４ｄ化合物と４ｅ化合物とを反応させ、式（Ｉ）の構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物を得ることを含む１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法をさらに提供する。

式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。

本発明によれば、前記４ｄ構造の化合物は、以下の方法に従って調製して得られる。
式４ｃ構造の化合物を式４ｄ構造の化合物に変換させる。

式中、Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。

本発明において、前記４ｃは、４ｂを酸性条件下でアセトンと縮合させることにより得られ、前記４ｂは、４ａを亜硝酸ナトリウムと酸性条件下で反応させることにより得られる。

具体的には、その反応過程は、以下の通りである。

化合物４ａは、文献に記載された方法により調製して得られる。化合物４ｂは、化合物４ａを亜硝酸ナトリウムと酸性条件下で反応させて対応するジアゾ化合物を得、次に酸性条件下で塩化第一スズの作用下で調製することにより得られる。化合物４ｃは、化合物４ｂを酸性条件下でアセトンと縮合させることにより得られる。化合物４ｄは、化合物４ｃを酸性条件下でシアン酸カリウムと反応させて調製することにより得られる。化合物式（Ｉ）は、化合物４ｄを酸性条件下で化合物４ｅと縮合させることにより得られる。前記酸性条件には、塩酸、硫酸、ギ酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、ＴＨＲアゴニストの製造における本発明に係る１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩の応用をさらに提供する。好ましくは、前記ＴＨＲアゴニストがＴＨＲβアゴニストである。本発明で提供される化合物は、さらに甲状腺ホルモン受容体の影響による疾患に適用することができ、前記疾患には、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、甲状腺がんが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書において各用語及び各記号で表される基について、以下に説明する。

「アルキル基」とは、基又は基の一部とした場合、直鎖又は分岐鎖を含むＣ１－Ｃ２０脂肪族炭化水素基を指し、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基であることが好ましく、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であることが特に好ましい。アルキル基の実例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換のものであってもよい。

「アルキレン基」とは、二価のアルキル基である。Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基であることが好ましく、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基であることがより好ましく、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基であることが特に好ましい。アルキレン基の実例には、メチレン基、エチレン基、

、ｎ－プロピレン基などが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換又は非置換のものであってもよい。

「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義されるアルキル基を指し、代表的な実例には、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ２－Ｃ４アルキレン基が好ましい。アルケニル基は、任意の置換又は非置換のものであってもよい。

「アルキニル基」とは、基又は基の一部とした場合、１つの炭素―炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよい。Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基であることが好ましく、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基であることがより好ましく、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基であることが最も好ましい。アルキニル基の実例には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－、２－又は３－ブチニル基などが含まれるが、以下に限定されない。アルキニル基は、置換又は非置換のものであってもよい。

「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分的に飽和した単環式、縮合多環、橋かけ環又はスピロ環の炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であることが好ましく、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基であることがより好ましく、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であることが最も好ましい。単環式シクロアルキル基の実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれるが、これらに限定されない。シクロプロピル基、シクロヘキセニル基が好ましい。

「シクロアルキレン基」とは、二価のシクロアルキル基である。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン基であることが好ましく、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン基であることがより好ましく、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基であることが最も好ましい。アルキレン基の実例には、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基などが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキレン基は、置換又は非置換のものであってもよい。
「シクロプロピレン基」とは、

を指す。
「シクロブチレン基」とは、

を指す。

「スピロシクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、単環式環が互いに１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する５～１８員の多環式基を指し、環内には１つ又は複数の二重結合が含まれ得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。６～１４員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。環間で共有されるスピロ原子の数に基づけば、スピロシクロアルキル基は、モノスピロ、ダブルスピロ又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、モノスピロ及びダブルスピロシクロアルキル基であることが好ましく、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員であることが好ましい。「スピロシクロアルキル基」の非限定的な実例には、スピロ［４．５］デシル基、スピロ［４．４］ノニル基、スピロ［３．５］ノニル基、スピロ［２．４］ヘプチル基が含まれるが、これらに限定されない。

「縮合シクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に一対の炭素原子を共有する５～１８員の全炭素多環式基を指す。ここで、１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。６～１２員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、ピリドン又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられ、二環式又は三環式であることが好ましく、５員／５員又は５員／６員ビスシクロアルキル基であることがより好ましい。「縮合シクロアルキル基」の非限定的な実例には、ジシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ジシクロ［３．２．０］ヘプト－１－エニル基、ジシクロ［３．２．０］ヘプチル基、デカヒドロナフチル基又はテトラデカヒドロフェナントレニル基が含まれるが、これらに限定されない。

「橋かけシクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に直接連結されていない２つの炭素原子を共有する５～１８員の全炭素多環式基を指す。ここで、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。６～１４員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、ピリドン又は多環式橋かけシクロアルキル基に分けられて得るが、二環式、三環式又はピリドンであることが好ましく、二環式又は三環式であることがより好ましい。「橋かけシクロアルキル基」の非限定的な実例には、（１ｓ、４ｓ）－ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、（１ｓ、５ｓ）－ジシクロ［３．３．１］ノニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、（１ｒ、５ｒ）－ジシクロ［３．３．２］デシル基が含まれるが、これらに限定されない。

前記シクロアルキル基の環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基の環に縮合されることができ、ここで、親構造に連結される環は、シクロアルキル基であり、非限定的な実例には、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などが含まれる。シクロアルキル基は、任意の置換又は非置換のものであってもよい。

「ヘテロシクリル基」、「複素環」又は「複素環の」は、本願において交換的に使用でき、環構成原子の１つ又は複数が酸素、窒素、硫黄原子などのヘテロ原子である非芳香族ヘテロシクリル基を指し、単環式、縮合多環、橋かけ環和スピロ環を含む。５～７員の単環式環又は７～１０員の二環式環又は三環式環を有することが好ましく、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる。「ヘテロシクリル基」の実例には、モルホリニル基、オキセタニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、ピペリジニル基、２－オキソ－ピペリジニル基、ピロリジニル基、２－オキソ－ピロリジニル基、ピペラジン－２－オン、８－オキサ－３－アザ－ビスシクロ［３．２．１］オクチル基及びピペラジニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のものであってもよい。

「スピロヘテロシクリル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ単環式環同士の間に１つの原子を共有する５～１８員の多環式基を指す。その環内には１つ又は複数の二重結合が含まれるが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｑ（ｑは、０、１又は２から選択される。）から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。６～１４員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。環同士の間で共有されるスピロ原子の数に基づけば、スピロシクロアルキル基は、モノスピロヘテロシクリル基、ダブルスピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けて得、モノスピロヘテロシクリル基及びダブルスピロヘテロシクリル基であることが好ましい。４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基であることがより好ましい。「スピロヘテロシクリル基」の非限定的な実例には、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デシル基、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノニル基、７－オキサスピロ［３．５］ノニル基、及び５－オキサスピロ［２．４］ヘプチル基が含まれるが、これらに限定されない。

「縮合ヘテロシクリル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に一対の原子を共有する全炭素多環式基を指し、その中の１つ又は複数の環には、１つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｑ（ｑは、０、１又は２から選択される。）から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。６～１４員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、ピリドン又は多環式縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、二環式又は三環式であることが好ましく、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基であることがより好ましい。「縮合ヘテロシクリル基」の非限定的な実例には、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル基、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（ｄｉｏｘｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。

「橋かけヘテロシクリル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に直接連結されていない２つの原子を共有する５～１８員、好ましくは５～１４員の多環式基を指し、そのなかの１つ又は複数の環には、１つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｑ（ｑは、０、１又は２から選択される。）から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。６～１４員であることが好ましく、７～１０員であることがより好ましい。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、ピリドン又は多環式橋かけヘテロシクリル基に分けることができ、二環式、三環式又はピリドンであることが好ましく、二環式又は三環式であることがより好ましい。「縮合ヘテロシクリル基」の非限定的な実例には、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２－アザジシクロ［２．２．２］オクチル基及び２－アザジシクロ［３．３．２］デシル基が含まれるが、これらに限定されない。前記ヘテロシクリル基の環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基の環に縮合されることができ、親構造と連結されている環はヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル基は、任意の置換又は非置換のものであってもよい。

「ヘテロシクリレン基」とは、二価のヘテロシクリル基を指し、５～７員の単環式ヘテロシクリレン基、７～１０員の二環式ヘテロシクリレン基、又は三環式ヘテロシクリレン基を有することが好ましく、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる。ヘテロシクリレン基は、置換又は非置換のものであってもよい。

「アリール基」とは、１つ又は２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、前記環は、縮合の方式で連結されることができる。「アリール基」という用語は、例えばフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基などの芳香基を含む。アリール基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であることが好ましく、フェニル基及びナフチル基であることがより好ましく、フェニル基であることが最も好ましい。アリール基は、置換又は非置換のものであってもよい。前記「アリール基」は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基と縮合することができ、親構造と連結されているのは、アリール基の環である。非限定的な実例には、

が含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール基」とは、芳香族の５～６員の単環式又は９～１０員の二環式環を指し、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１～４個の原子を含むことができる。「ヘテロアリール基」の実例には、フラニル基、ピリジル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、１，３－ジオキソ－イソインドリル基、キノリニル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、及びベンズイソキサゾリル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換のものであってもよい。前記ヘテロアリール基の環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基の環に縮合されることができ、親構造と連結されている環はヘテロアリール基の環であり、非限定的な実例には、

が含まれるが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは、（アルキル基－Ｏ－）の基を指す。アルキル基は本明細書で定義されている通りである。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基であり、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。その実例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、クロロ、ブロモ及びヨードが好ましい。
「アミノ基」とは、－ＮＨ_２を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ_２を指す。
「ベンジル基」とは、－ＣＨ_２－フェニル基を指す。
「カルボキシ基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボン酸エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は（シクロアルキル基）を指し、アルキル基、シクロアルキル基の定義は、上記通りである。
「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを指す。
「メルカプト基」とは、－ＳＨを指す。

「置換の」とは、基内の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５つまで、より好ましくは１～３個の水素原子は、それぞれに独立して、対応する数の置換基によって置換されることを意味する。いうまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置のみにあり、また、その置換が可能なのか又は不可能なのかは、当業者が過度の努力なしに決定（実験又は理論により）できるものである。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は不飽和結合（例えば、オレフィン性結合）を有する炭素原子と結合した場合、不安定となる可能性がある。

本明細書に記載されている「置換」又は「置換の」とは、特に断りのない限り、基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基、＝Ｏ、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又は－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択される１つ又は複数の基によって置換され得ることを意味する。ｎは、０、１又は２である。

「薬学的に許容される塩」とは、元の生物学的活性を保持し、医薬用途に適している上記の化合物のある塩類を指す。式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩は、金属塩、適切な酸と形成されたアミン塩であってもよい。金属塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩であることが好ましい。適切な酸には、無機酸及び有機酸が含まれ、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸などである。塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸であることが特に好ましく、塩酸塩であることが最も好ましい。

「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物の一つまたは複数（その薬学的に許容される塩又は立体異性体、互変異性体又はプロドラッグなどの形態を含む。）と、任意選択で他の薬学的に有効成分とを含む混合物を意味し、薬学的に許容される担体および／または賦形剤などの他の任意の成分を含むことができる。医薬組成物は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸收を容易にして生物学的活性を発揮することを目的とする。

本明細書において、「複数」という用語には、２つ以上、例えば２つ、３つ、４つなどが含まれる。

１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー機器（４００ＭＨｚ）で測定して得られる。化学シフトは、ｐｐｍで表す。テトラメチルシランを内部標準（０．００ｐｐｍ）として使用した。１Ｈ ＮＭＲの表示方：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。カップリング定数を提供する場合、その単位はＨｚである。

質量分析には、島津ＬＣＭＳ－２０２０液体質量分析計を使用し、イオン化の方法は、ＥＳＩ又はＡＰＣＩであってもよい。

調製と精製には、島津ＬＣ－２０ＡＰ分取高速液体クロマトグラフィーを使用する。

フラッシュカラムクロマトグラフィー分離には、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｓｏｌｅｒａＴＭ Ｐｒｉｍｅフラッシュ分取クロマトグラフィーを使用する。

マイクロ波反応には、アントンパール Ｍｏｎｏｗａｖｅ ４００マイクロ波反応器を使用する。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとしては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いられるシリカゲルプレートの仕様は、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離と精製に採用される仕様は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。

カラムクロマトグラフィーには、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

以下の実施例において、特に断りのない限り、すべての温度は摂氏温度である。特に断りのない限り、各種の出発原料及び試薬は、市販されているものか、又は既知の方法に従って合成したものである。市販の原料及び試薬は、さらなる精製することなくそのままで使用した。特に断りのない限り、市販のメーカーには、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、アクロス オーガニクス、広賛化学工業科技有限公司、及び景顔化学工業科技有限公司などが含まれるが、これらに限定されない。

Ｄ_３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣ_ｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド

アルゴン雰囲気とは、フラスコが約１Ｌのアルゴンガス風船に接続されていることを意味する。

窒素雰囲気とは、フラスコが約１Ｌの窒素ガス風船に接続されていることを意味する。

実施例には、特に断りのない限り、反応中の溶液は水溶液を指す。

化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーにより精製した。ここで、溶離剤システムは、Ａ：石油エーテル及び酢酸エチルシステム、Ｂ：ジクロロメタン及びメタノールシステム、Ｃ：ジクロロメタン：酢酸エチルから選択される。溶媒の体積比は、化合物の極性によって異なり、酢酸又はトリエチルアミンなどの酸性又は塩基性試薬を少量加えて調節することもできる。

以下、本発明の実施例の技術案を合わせて明確かつ完全に述べる。明らかに、述べられる実施例は、本発明のすべての実施例ではなく、一部の実施例にすぎない。当業者が本発明における実施例に基づいて創造的な努力なしに得た他のすべての実施例は、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
実施例
実施例１

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－シアン１ａ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、合成方法についてＷＯ２０１４０４３７０６Ａ１を参照）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、１２０℃に加熱し、５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水２０ｍＬを加えて希釈して攪拌してろ過し、乾燥して２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１ｂ（２６０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率８４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．７１（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．８［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エステル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１ｂ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応液を１００℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させて、残った固形物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で叩解してろ過し、乾燥してメチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エステル１ｃ（２００ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．２［Ｍ－１］^－。

ステップ３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エステル１ｃ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、室温下で水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてメタノールをゆっくりと滴下した。反応終了後、水２０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）で精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ヒドロキシメチル）－１，２，４トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１（１５０ｍｇ、白い固形物）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ－１］^－。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴下でＤＡＳＴ（５滴）を加え、反応液をこの温度で３０分間反応させた。反応終了後、反応液を氷水２０ｍＬに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２（４５ｍｇ、白い固形物）を収率４５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－２１９．９ｐｐｍ。
実施例３

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ジフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ホルムアルデヒド
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温下で２－ヨードキシ安息香酸（１２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃に加熱して３０分間反応させた。反応終了後、反応液を氷水２０ｍＬに加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ホルムアルデヒド３ａ（６５ｍｇ、白い固形物）を収率６５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ジフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ホルムアルデヒド３ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴下でＤＡＳＴ（１ｍＬ）を加え、反応液を室温に上げて１０分間反応させた。反応終了後、反応液を氷水２０ｍＬに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－（ジフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３（４０ｍｇ、白い固形物）を収率６２％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、１２．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１２２．１ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．９［Ｍ＋１］^＋。
実施例４

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
６－（２，６－ジクロロ－４－ヒドラジノフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（－４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ａ（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、合成方法についてＷＯ２０１４０４３７０６Ａ１を参照）を２０ｍＬの６Ｍの希塩酸に溶解し、氷浴下で亜硝酸ナトリウム（４４０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をこの温度で１時間反応させ、そして塩化第一スズ（１．２１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの塩酸に溶解した溶液をゆっくりと加え、反応を３時間続けた。反応終了後、反応液を氷水５０ｍＬに加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、化合物の粗生成物６－（２，６－ジクロロ－４－ヒドラジノフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｂ（８００ｍｇ、黄色固形物）を収率７９％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
６－（２，６－ジクロロ－４－（２－（プロピル－２－エタンジエン）ヒドラジン）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（２，６－ジクロロ－４－ヒドラジノフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｂ（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解し、順次にアセトン（５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を１００℃に加熱して３時間還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、化合物の粗生成物６－（２，６－ジクロロ－４－（２－（プロピル－２－エタンジエン）ヒドラジン）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｃ（８５０ｍｇ、茶褐色油状）を収率９４％で得た。

ステップ３
６－（２，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾリジン－１－イル）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（２，６－ジクロロ－４－（２－（プロピル－２－エタンジエン）ヒドラジン）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｃ（８５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸と水と（５：１）の溶液に溶解し、シアン酸カリウムを加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水５０ｍＬを加え、攪拌してろ過し、フィルターケーキを乾燥させ、化合物の粗生成物６－（２，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾリジン－１－イル）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｄ（５００ｍｇ、黄色固形物）を収率５３％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
６－（２，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾリジン－１－イル）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ｄ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン溶液に溶解し、触媒量の硫酸（０．５ｍＬ）とピルビン酸４ｅ（２１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、反応液に氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、化合物２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４（４０ｍｇ、黄色固形物）を収率８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例５

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
３，６－ジクロロ－４－シクロペンチルピリダジン
３，６－ジクロロピリダジン５ａ（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を水８４ｍＬと濃硫酸３．７ｍＬとの混合液に溶解し、順次に硝酸銀（０．５７５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）とシクロペンタンカルボン酸５ｂ（３．２５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０ｍＬの過硫酸アンモニウム（１３ｇ、５６．９７ｍｍｏｌ）の水溶液を３０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、温度を７０℃に上げて０．５時間反応させ、反応を室温に下げ、アンモニア水でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，６－ジクロロ－４－シクロペンチルピリダジン５ｃ（３．３ｇ、無色の油状液体）を収率９１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン
３，６－ジクロロ－４－シクロペンチルピリダジン５ｃ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール５ｄ（０．８１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）とを１０ｍＬのＮ，Ｎージメチルアセトアミドに溶解し、さらに炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃に上げて３時間攪拌し、反応を室温に下げ、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン５ｅ（１．３ｇ、白い固形物）を収率７８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン５ｅ（１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの酢酸と２ｍＬの水に溶解し、零度まで冷却し、さらに濃塩酸１ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（２５６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）水溶液４ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、１０分間攪拌し、さらに酢酸ナトリウム（８３０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）水溶液５ｍＬを加え、さらにエチル（２－シアノ酢酸）カルバメート５ｆ（５７９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、冰浴を取り除き、室温まで上げて１時間反応させ、水２０ｍＬを加え、固形物をろ過し、乾燥させ、固形物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート５ｇ（１．２０ｇ、白い固形物）を収率６３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
化合物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート５ｇ（１．２０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎージメチルアセトアミドに溶解し、さらに酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２０℃に加熱して３時間攪拌し、室温に冷却し、反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル５ｈ（１．０ｇ、白い固形物）を収率９１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
化合物２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル５ｈ（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、さらに酢酸ナトリウム（３４４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃に加熱して３時間攪拌し、室温に冷却し、反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル５ｉ（８２３ｍｇ、白い固形物）を収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．０２－３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９７－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．６６（ｍ、４Ｈ）。

ステップ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル５ｉ（８２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解し、濃塩酸４ｍＬを加え、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、液体を室温に冷却し、水２０ｍＬを加えて希釈し、攪拌しながらろ過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸５ｊ（８２０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸５ｊ（８２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル２ｍＬをゆっくりと加え、反応液を８０℃加熱して５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、残った固形物を石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）で叩解してろ過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル５ｋ（８１９ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル５ｋ（８１９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３１５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し、ガスが発生しなくなるまでメタノールをゆっくりと滴下し、３時間加熱反応させ、反応終了後、水２０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン５（６８８ｍｇ、白い固形物）を収率８９％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０［Ｍ＋１］^＋。
実施例６

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
６－（２，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾリジン－１－イル）フェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ａ（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサンに溶解し、順次にトリフルオロピルビン酸エチル（８２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）と２滴の濃硫酸を加え、１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン６（１．５ｍｇ、白い固形物）を収率１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、３．０６－３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例７

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ａ（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）（合成方法についてＷＯ２０１０００６９６２を参照）を５ｍＬのメタノールに加え、ナトリウムメトキシド（４３４ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃にマイクロ波下で４時間反応させた。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、１０ｍＬの１Ｎ希塩酸を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１：０から２：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ、４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ｂ（２３０ｍｇ、白い固形物）を収率２７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０［Ｍ－１］^－。

ステップ２
６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン４ａ（９５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）（合成方法についてＷＯ２０１４０４３７０６を参照）を２０ｍＬ希硫酸（２０％）に溶解し、システムを０℃に冷却した後、５ｍＬの亜硝酸ナトリウム水溶液（０．２５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、システムを０℃～５℃に維持し、２０分間反応後、システムに１５ｍＬのヨウ化カリウム水溶液（０．５５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下した後、システムを室温に置いて反応させ、３時間後にＴＬＣにより反応が完了したと検出した。システムを酢酸エチルで３回抽出し、有機相を濃縮した後、叩解して懸濁液を得、吸引ろ過後、フィルターケーキを得、乾燥後、６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン７ｃ（７５０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率５８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン７ｃ（５６３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの無水テトラヒドロフランに加え、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６４ｍｇ、６０％、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温に上げて１０分間反応した後、ブロモメチルメチルエーテル（３３２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応した後に１０ｍＬの飽和食塩水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１：０から５：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ、６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン７ｄ（３５０ｍｇ、白い固形物）を収率５６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ｂ（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶解し、さらに６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン７ｄ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらにトランス－（１Ｒ、２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして１３０℃にマイクロ波下で２時間反応した。反応液に酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加え、分離し、水相を１０ｍＬの酢酸エチルでもう１回抽出し、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１：０から５：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ、４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ｅ（１６０ｍｇ、無色の油状物）を収率７７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０４．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ｅ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。窒素雰囲気下、三臭化ホウ素（０．４０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させ、メタノール１ｍＬを加えて反応をクエンチした後に減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、さらにメタノール１ｍＬと濃硫酸１ｍＬを加え、１００℃で１時間反応させた。反応が完了した後、室温に冷却して反応液を氷水に滴下し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７（１０ｍｇ、淡黄色の固形物）を得た。収率１７％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．０１－３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１９－１．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例８

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
３，６－ジクロロ－４－シクロヘキシルピリダジン
窒素雰囲気下、３，６－ジクロロピリダジン８ａ（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロへキサンカルボン酸（４．４９ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１．８１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの水に加え、７０℃に昇温し、過硫酸アンモニウム（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの水に溶解し、該溶液を１０分かけて上記の反応液に滴下し、７０℃で２４時間反応させた。反応系を室温に冷却し、アンモニア水でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、１：０から５：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ、３，６－ジクロロ－４－シクロヘキシルピリダジン８ｂ（８２９ｍｇ、無色の油）を収率３６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン
３，６－ジクロロ－４－シクロヘキシルピリダジン３ｂ（８２９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール８ｄ（６４２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（６８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのジメチルスルホキシドに加え、窒素で３回置換した後、反応液を１２０℃で１６時間反応させ、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製し、１：０から３：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ、３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン８ｅ（６７８ｍｇ、白い固形物）を収率５０％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン８ｅ（２ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ）を混合溶媒（６４ｍＬの酢酸、１６ｍＬの水及び８ｍＬの濃塩酸）に溶解し、０℃に冷却し、該温度で亜硝酸ナトリウム（４４５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応させ、その後、酢酸ナトリウム（１．３３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で反応を１０分間続け、さらに（２－シアノ酢酸）カルバミン酸エチル８ｆ（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、水５０ｍＬを加え、ろ過し、フィルターケーキを水で１回洗浄し、フィルターケーキを真空オープンで乾燥させ、（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート８ｇ（１．８ｇ、淡黄色の固形物）を収率６２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート８ｇ（１．８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、酢酸カリウム（４９２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１２０℃で２時間反応させた後、１００ｍＬの水に加えてろ過し、得られた固形物を真空オープンで乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル８ｈ（１．６５ｇ、淡黄色の固形物）を収率１００％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４［Ｍ＋１］^＋。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロヘキシルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル８ｈ（１．６６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの氷酢酸に加え、酢酸ナトリウム（５５２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１２０℃に加熱し、２４時間反応させ、水１００ｍＬを加え、ろ過し、フィルターケーキを真空オープンで乾燥させた後、５０ｍＬの酢酸エチルで叩解し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル８ｉ（１．０９ｇ、淡黄色の固形物）を収率６８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２７（ｓ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、２．６７－２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．１５－１．４５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５［Ｍ＋１］^＋。

ステップ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル８ｉ（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合溶媒（４ｍＬの濃塩酸と１０ｍＬの氷酢酸）に加え、密封管で１２０℃で５時間反応させ、室温まで冷却した後、水２０ｍＬを加え、ろ過し、フィルターケーキを真空オープンで乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸８ｊ（３８０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸８ｊ（３８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに懸濁し、氷水浴下で塩化チオニル１ｍＬを滴下し、３時間還流反応し、減圧下で濃縮させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル８ｋ（３８０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋１］^＋。

ステップ８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル８ｋ（３８０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、メタノール５ｍＬを還流下でゆっくりと滴下し、還流反応を５時間続け、飽和アンモニウムクロライド溶液を加えて反応をクエンチし（５０ｍＬ）、ろ過し、フィルターケーキを真空オープンで乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン８（２５８ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率７２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０［Ｍ＋１］^＋。
実施例９

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１において、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン８（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、氷水浴下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２２８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温に上げて１５分間反応させ、氷水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン９（１０ｍｇ、白い固形物）を収率１４％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、５．１９－５．３９（ｄ、Ｊ＝４４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６７－１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．３１－１．４０（ｍ、５Ｈ）。
実施例１０

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン５（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴下でＤＡＳＴ（３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を該温度で３０分間反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍＬの氷水に加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１０（１０ｍｇ、白い固形物）を収率１２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２９（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．１４－３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．６８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン
３，６－ジクロロピリダジン１１ａ（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を水１６０ｍＬと濃硫酸７．４ｍＬとの混合液に溶解し、順次に硝酸銀（１．１４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とシクロプロピオン酸１１ｂ（４．８９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、過硫酸アンモニウム（２５．９７ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の水溶液６０ｍＬを室温で３０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し、０．５時間反応させ、反応を室温に下げ、アンモニア水でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン１１ｃ（２．０２ｇ、無色の油状液体）を収率３３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８９．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン
３，６－ジクロロ－４－シクロペンチルピリダジン１１ｃ（２．０２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール１１ｄ（２．０９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎージメチルアセトアミドに溶解し、さらに炭酸セシウム（４．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃に上げて３時間攪拌し、反応を室温に下げ、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１１ｅ（１．７ｇ、白い固形物）を収率５６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１１ｅ（１．１３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの酢酸と２ｍＬの水に溶解し、零度まで下げ、さらに濃塩酸１ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（２４１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）水溶液４ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、１０分間攪拌し、さらに酢酸ナトリウム（７８１ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）水溶液５ｍＬを加え、さらにエチル（２－シアノ酢酸）カルバメート１１ｆ（５４６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、冰浴を取り除き、室温に上げて１時間反応させ、水２０ｍＬを加え、固形物をろ過し、乾燥し、固形物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート１１ｇ（１．３３ｇ、白い固形物）を収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
化合物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート１１ｇ（１．３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎージメチルアセトアミドに溶解し、さらに酢酸カリウム（３１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２０℃に上げて３時間攪拌し、室温に下げ、反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１１ｈ（１．０ｇ、白い固形物）を収率８２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
化合物２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１１ｈ（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、さらに酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃に上げて３時間攪拌し、室温に下げ、反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１１ｉ（４４０ｍｇ、白い固形物）を収率７５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、２．０８－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９５－１．０３（ｍ、２Ｈ）。

ステップ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カーボン１１ｉ（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解し、濃塩酸４ｍＬを加え、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、液体を室温に冷却し、水２０ｍＬを加えて希釈し、攪拌し、過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１１ｊ（３５２ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率８０％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１１ｊ（２６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル２ｍＬをゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、反応液減圧下で濃縮させ、残った固形物を石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）で叩解してろ過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１１ｋ（２７９ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率１００％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１１ｋ（２７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げ、ガスが発生しなくなるまでメタノールをゆっくりと滴下し、３時間加熱反応させ、反応終了後、水１０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１１（２５０ｍｇ、白い固形物）を収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．９５［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９８－１．０４（ｍ、２Ｈ）．
実施例１２

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴下でＤＡＳＴ（３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を該温度で３０分間反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍＬの氷水に加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１２（２６ｍｇ、白い固形物）を収率２６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．９５［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３５－５．２３（ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０９－１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０１－１．０７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン
３，６－ジクロロピリダジン１３ａ（５．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を水１６８ｍＬと濃硫酸７．４ｍＬとの混合液に溶解し、順次に硝酸銀（１．１４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）とシクロ酪酸１３ｂ（３．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、過硫酸アンモニウム（２３ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）の水溶液６５ｍＬを室温で３０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、温度を７０℃に上げて０．５時間反応させ、反応を室温に下げ、アンモニア水でｐＨ＝７を調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン１３ｃ（６．２ｇ、無色の油状液体）を収率９１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０４．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン
３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン１３ｃ（５．２３ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール５ｄ（４．５８ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、さらに炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．４５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃に上げて５時間攪拌し、反応を室温に下げ、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１３ｅ（６．５ｇ、白い固形物）を収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロペンチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１３ｅ（１．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１６ｍＬの酢酸と４ｍＬの水に溶解し、零度に下げ、さらに濃塩酸２ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（４１４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）水溶液１ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、１０分間攪拌し、さらに酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）水溶液５ｍＬを加え、さらにエチル（２－シアノ酢酸）カルバメート１３ｆ（９３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、冰浴を取り除き、室温に上げて１時間反応させ、水３０ｍＬを加え、固形物をろ過し、乾燥し、固形物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート１３ｇ（２．２ｇ、淡黄色の固形物）を収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
化合物（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバメート１３ｇ（１．５３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの冰酢酸に溶解し、さらに酢酸ナトリウム（７９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に上げて３時間攪拌し、室温に下げ、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１３ｈ（１．１４ｇ、白い固形物）を収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．１［Ｍ＋１］^＋。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８－３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８８－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．８６（ｍ、１Ｈ）。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１３ｈ（１．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの氷酢酸に溶解し、濃塩酸５ｍＬを加え、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、液体を室温に冷却し、水５０ｍＬを加えて希釈攪拌し、ろ過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１３ｉ（１．３ｇ、淡黄色の固形物）を収率９３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１３ｉ（４６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル２ｍＬをゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、残った固形物を石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）で叩解してろ過し、固形物を乾燥させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１３ｊ（４５０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１３ｊ（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３４４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げ、ガスが発生しなくなるまでメタノールをゆっくりと滴下し、３時間加熱反応させ、反応終了後、水２０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１３（３００ｍｇ、白い固形物）を７１％収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９７－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．８５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１３（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５５ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１４（５．５ｍｇ、白い固形物）を収率２．８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２－３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９６－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４－１．８４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－ １，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
３，６－ジクロロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン
３，６－ジクロロピリダジン１５ａ（５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬと濃硫酸４．０９ｍＬとの混合液に溶解し、順次に硝酸銀（０．５７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とフルオロイソ酪酸１５ｂ（３．２５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）を加え、過硫酸アンモニウム（１５．３１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍＬを室温で３０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、温度を８０℃に上げて０．４時間反応させ、反応を室温に下げ、アンモニア水でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，６－ジクロロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン１５ｂ（３．３ｇ、白い固形物）を収率４７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン
３，６－ジクロロ－４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン１５ｂ（３．３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール１５ｃ（３．６５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、さらに炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えて反応を９０℃に上げて４時間攪拌し、反応を室温に下げ、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１５ｄ（５．１ｇ、黄色固形物）を収率９２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．２［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
（Ｅ）エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチルカルバメート
３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン１５ｄ（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を３２ｍＬの酢酸と８ｍＬの水に溶解し、零度に下げ、さらに濃塩酸４ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（５１２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）水溶液１ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、零度で１０分間攪拌し、さらに酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）水溶液５ｍＬを加え、さらにエチル（２－シアノ酢酸）カルバメート１５ｅ（１．１６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、冰浴を取り除き、室温に上げて１時間反応させ、水３０ｍＬを加え、固形物をろ過し、乾燥し、固形物（Ｅ）エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチルカルバメート１５ｆ（３．１ｇ、淡黄色の固形物）を収率９４．８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－ ２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル
化合物（Ｅ）エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチルカルバメート１５ｆ（２．７５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの冰酢酸に溶解し、さらに酢酸ナトリウム（８７１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、温度を１２０℃に上げて４時間攪拌し、室温に下げ、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル１５ｇ（１．８ｇ、黄色固形物）を収率７１．８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．９［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリドアジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル１５ｇ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル２ｍＬをゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱して４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、反応液に水１５ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリドアジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１５ｈ（３００ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率９３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリドアジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ －２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１５ｈ（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し、ガスが発生しなくなるまでメタノールをゆっくりと滴下し、３時間加熱反応させ、反応終了後、水２０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１５（９０ｍｇ、白い固形物）を収率９５．５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．９５［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１６

３－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１５（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１５８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、２分間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１６（１６．０ｍｇ、白い固形物）を収率１８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．９［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７

２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル１５ａ（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１２０℃で４時間攪拌し、室温に冷却した後に酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１７ａ（１．０ｇ、黄色固形物）を収率６７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸１７ａ（３００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴下で塩化チオニル２ｍＬをゆっくりと加え、反応液を７０℃に加熱して４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、反応液に水１５ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１７ｂ（２５０ｍｇ、淡黄色の固形物）を収率８１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル１７ｂ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し、ガスが発生しなくなるまでメタノールをゆっくりと滴下し、４時間加熱反応させ、反応終了後、水２０ｍＬを加え、３Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１７（９０．０ｍｇ、白い固形物）を収率９６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．９［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
実施例１８

２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１７（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１５８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、２分間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１８（４．０ｍｇ、白い固形物）を収率４．４％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．９［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
実施例１９

６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７ａ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに加え、さらにシクロプロピルボロン酸（６９０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、窒素で３回置換した後、８０℃で７時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（１：０から３：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ）、４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１９ａ（１２０ｍｇ、白い固形物）を収率２７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１９ａ（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶解し、さらに６－（２，６－ジクロロ－４－ヨードフェノキシ）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン７ｄ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらにトランス－（１Ｒ、２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして１３０℃にマイクロ波下で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加え、分離し、水相を１０ｍＬの酢酸エチルでもう１回抽出し、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（１：０から５：１までの石油エーテル：酢酸エチルですすぎ）、４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１９ｂ（１５０ｍｇ、無色の油状物）を収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ３
６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－１－（メトキシメチル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１９ｂ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。窒素雰囲気下、三臭化ホウ素（０．３６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させ、メタノール１ｍＬを加えて反応をクエンチした後に減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、さらにメタノール１ｍＬと濃硫酸１ｍＬを加え、１００℃で１時間反応させ、反応終了後、室温に冷却して反応液を氷水に滴下し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーで精製し、６－シクロプロピル－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン１９（２０．０ｍｇ、白い固形物）を収率３６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．０３－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８－１．００（ｍ、４Ｈ）。
実施例２０

２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

ステップ１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－メトキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン７（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの臭化水素酸と１ｍＬの酢酸に溶解し、１００℃にマイクロ波下で８時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィーで分離して２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキソ）フェニル）－６－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン２０（０．５ｍｇ、白い固形物）を収率２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋１］^＋。
実施例２１ ＴＨＲβ結合実験

実験方法：ＴＨＲβに対する化合物のアゴニスト効果のインビトロでの分析は、時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移共活性化ペプチド動員のアッセイを使用して行われた。この実験では、Ｅｕ－抗ＧＳＴ抗体、ビオチン－ＳＲＣ２－２共活性化ペプチド、ストレプトアビジン－ｄ２、ＲＸＲα、及びＧＳＴタグ付きＴＨＲβ－ＬＢＤを使用した。Ｅｕ－抗ＧＳＴ抗体は、ＧＳＴタグに結合することによりＴＨＲβ－ＬＢＤを間接的に標識した。ストレプトアビジン－ｄ２は、ビオチンタグに結合することによりＳＲＣ２－２共活性化ペプチドを間接的に標識した。ＲＸＲαが存在する場合、ＴＨＲβ－ＬＢＤは、それとヘテロダイマーであるＴＨＲβ－ＬＢＤ／ＲＸＲαを形成することができる。アゴニストは、ＴＨＲβ－ＬＢＤ／ＲＸＲαと結合し、ＴＨＲβ－ＬＢＤ立体配座の変化を引き起こすことにより、ＳＲＣ２－２共活性化ペプチドへのヘテロダイマーの動員能力を高めた。また、これによるｄ２タグ付けＳＲＣ２－２共活性化ペプチドとＥｕ－抗ＧＳＴ抗体との距離の減少は、ＴＨＲ－ＦＲＥＴシグナルを増加した。ＴＨＲβ活性に対する様々な濃度の化合物の影響により、化合物のアゴニスト能力を評価することができる。

詳細な手順は以下の通りである。
a. ＤＭＳＯで１００Ｘ参照化合物又は化合物を調製し、１：３に均等に希釈した。
b. １００Ｘ段階希釈された参照化合物又は化合物１Ｘ反応緩衝液で４Ｘに希釈し、実験プレートに加えた。
c. ４Ｘ ＴＨＲβ－ＬＢＤ、４Ｘ ＲＸＲαの混合溶液を１Ｘ反応緩衝液で調製し、実験プレートに加えた。
d. ２Ｘ ビオチン－ＳＲＣ２－２、２Ｘ Ｅｕ－抗ＧＳＴ、２Ｘ ストレプトアビジン－ｄ２の混合溶液を１Ｘ反応緩衝液で調製し、実験プレートに加えた。
e. １０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温かつ暗所で４時間インキュベートした。
f. ６６５ｎｍ及び６１５ｎｍにおける蛍光シグナル値をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで読み取り、Ｒａｔｉｏ６６５ｎｍ／６１５ｎｍを算出した。

実験結果を表１に示す。

実施例２２ ＴＨＲα結合実験

実験方法：ＴＨＲαに対する化合物のアゴニスト効果のインビトロでの分析には、ＴＨＲβの代わりにＴＨＲαを使用した以外、実施例１１のＴＨＲβ結合実験と同様な方法を使用した。

実験結果を表２に示す。

実施例２３ インビトロでの肝ミクロソームの安定性アッセイ

実験方法：
（１）溶液の調製
試験物質と陽性対照物であるベラパミルとをそれぞれにＤＭＳＯでストック溶液として１０ｍＭまで溶解し、上記の１０ｍＭのストック溶液を７０％アセトニトリル水溶液で０．２５ｍＭの濃度に希釈した。

最終的に濃度が６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－ＰＤＨ及び３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含むＮＡＤＰＨ再生システムを調製した。

停止溶液は、トルブタミドとプロプラノロール（両方とも内部標準として）を含むアセトニトリル溶液である。

リン酸塩緩衝液は、３．３ｍＭのｍｇＣ_ｌ２を含む１００ｍＭのＫ_３ＰＯ_４（ｐＨ＝７．４）緩衝液である。

肝ミクロソームインキュベートシステムは、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液にあり、０．２ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質と１μＭの試験物質・陽性対照を含んだ。

（２）インキュベートプロセス
インキュベートシステムから取り出た８０μＬの混合液に、４００μＬの停止溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、ボルテックスさせた後に２０μＬのＮＡＤＰＨ再生システムを加え、それを０ｍｉｎのサンプルポイントとした。

残りの５２０μＬのタンパク質薬物混合液にＮＡＤＰＨ再生システム１３０μＬを加え、よく混ぜてインキュベートを開始させた。最終的にインキュベートシステムは、６５０μＬで、０．２ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１μＭの試験物質・陽性対照、１．３ｍＭのＮＡＤＰ、３．３ｍＭのＧ－６－Ｐ、０．６Ｕ／ｍＬのＧ－６－ＰＤＨを含んだ。

混合システムを３７℃の水浴でゆっくりと振とうしながらインキュベートし、５、１０、３０、６０ｍｉｎの時刻でそれぞれ１００μＬのインキュベーション溶液を取り、１ウェルプあたりに４００μＬの停止溶液を含む新しい９６ウェルプレートに入れ、よく混ぜてタンパク質（４０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離）を沈殿させた。

上澄み１００μＬを取り、１：２の割合で水で希釈した後にＬＣ－ＭＳ／ＭＳでサンプル分析を行った。

実験結果を表３に示す。

上記の実施例の説明は、本発明の方法及びその精神を理解するために用いられるものですぎない。当業者にとって、本発明の原理を逸脱することなく、本発明に対して幾つかの改良や修飾を行う可能性もあり、これらの改良および修飾も本発明の特許請求の範囲内に含まれることに留意する必要がある。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）に示される構造を有することを特徴とする１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩。
   

   

   (式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
   Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
   ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。)
2. 前記置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、及び置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基における置換基が、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はアミノ基である、
   ことを特徴とする請求項１に記載の１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩。
3. 前記Ａが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、
   ことを特徴とする請求項１に記載の１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲが、独立して、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１－フルオロイソプロピル基、１－フルオロブチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、ピラニル基、１－メチルエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される、
   ことを特徴とする請求項１に記載の１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩。
5. 前記式（Ｉ）に示される構造が、具体的に：
   

   

   

   である、
   ことを特徴とする請求項１に記載の１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩。
6. 式１ｂの化合物を式１ｃの化合物に変換させ、式１ｃの化合物を式（Ｉ）の構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物に変換させることを含む、
   １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
   

   

   (式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
   Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
   ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数であり、
   Ｒ_４は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基である。)
7. 前記式１ｂが、式１ａの化合物を酸性条件下で加水分解して式１ｂの化合物を得る方法に従って調製して得られる、
   ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
   

   

   （式中、Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
   ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。）
8. 式４ｄの化合物と式４ｅの化合物とを反応させ、式（Ｉ）の構造を有する１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物を得ることを含む、
   １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
   

   

   （式中、Ａは、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０のアリール基、置換又は非置換のＣ５～Ｃ２０のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、あるいはハロゲンであり、
   Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
   ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。）
9. 前記式４ｄの構造の化合物が、式４ｃの構造の化合物を式４ｄの構造の化合物に変換させる方法に従って調製して得られる、
   ことを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
   

   

   （式中、Ｘは、置換のメチレン基、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｚ_１及びＺ_２は、独立して、Ｎ又はＣＲから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲは、独立して、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１５のアルコキシ基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１８のシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１５の不飽和炭化水素基、ハロゲン、あるいはシアノ基から選択され、
   ｍ及びｎは、それぞれ０～３の整数である。）
10. ＴＨＲアゴニストの製造における、請求項１～５のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物及びその薬学的に許容される塩の使用。