TW202120498A

TW202120498A - １，２，４－三嗪－３，５－二酮類化合物及其製備方法和應用

Info

Publication number: TW202120498A
Application number: TW109141409A
Authority: TW
Inventors: 呂賀軍; 王朋; 梁輝; 郭飛; 葉文武; 任利鋒; 劉俊
Original assignee: 大陸商昆藥集團股份有限公司; 大陸商上海昆恒醫藥科技有限公司
Priority date: 2019-11-26
Filing date: 2020-11-25
Publication date: 2021-06-01
Also published as: EP4083024A4; CN113454069A; WO2021104288A1; CA3158379A1; JP2023503154A; EP4083024A1; US20230089582A1; TWI763147B

Abstract

本發明提供了一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用，本發明提供的具有式(I)所示結構的，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物對THRβ具有選擇性激動作用，其活性、選擇性和代謝穩定性相對於已公開化合物存在顯著優勢，能夠作為甲狀腺激素受體相關疾病的治療和/或預防藥物來發揮作用，甲狀腺激素受體相關疾病包括但不限於肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝臟脂肪病變、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高膽固醇血症、血脂異常、動脈粥樣硬化症、甲狀腺功能減退症、甲狀腺癌。

Description

1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用。

甲狀腺激素在機體正常生長和發育以及維持代謝平衡中起到關鍵作用(Physiological Reviews 2001,81(3),1097-1126.)。甲狀腺激素由甲狀腺產生且以T4和T3兩種不同形式分泌到循環系統(下丘腦/垂體/甲狀腺系統)中，其中T4是甲狀腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活躍的形式。T4通過組織特異性脫碘酶被轉化為T3，組織特異性脫碘酶存在於所有組織中，但主要存在於肝腎組織。

甲狀腺激素的生理活性主要由甲狀腺激素受體(Thyrotropin Hormone Receptor，THR)介導(Endocrine Reviews 1993,14,348-399.)。THR屬於核受體超家族，它與擔當配體-誘導的轉錄因子的類維生素A受體形成雜二聚體。THR具有配體結合結構域，去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)結合結構域和氨基末端結構域，並通過與DNA回應要素以及與各種核共-活化劑和共-阻遏劑的相互作用而調節基因表達。THR由位於人類染色體17和3上的不同基因表達α和β編碼而來，通過對初級轉錄物進行選擇性剪切後產生不同的蛋白亞型，每個基因產生兩個亞型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由啟動子差異表達得到，這兩個亞型僅在氨基末端存在差異。THRα1和THRα2由前體mRNA的差異剪接而來，主要在羧基末端存在差異。THRα1、THRβ1和THRβ2可以結合甲狀腺激素。研究表明，甲狀腺激素受體亞型在特殊生理回應的貢獻方面可以不同。THRβ1在肝臟中的調節促甲狀腺激素和甲狀腺激素方面起重要作用，THRβ2在調節甲狀腺刺激激素方面起主要作用。研究表明，THR的兩種亞型α和β在肝臟中並存，其中與脂代謝有關的THRβ占70-80%，在心臟中，THRα與心跳增加和心輸出量增加有關(Endocrinology 2001,142,544；J.Biol.Chem.1992,267,11794.)。

甲狀腺激素在靶器官中新陳代謝並主要在膽汁中排泄，其在哺乳動物中的生理作用主要表現在生長和分化以及維持生命機能方面，如心率、血液中的膽固醇和甘油三酯濃度、以及全身代謝速度和體重等的控制和調節。從病理生理學角度，在甲狀腺機能亢進症如Graves病中觀察到心動過速、心律不齊、心臟衰竭，以及疲勞感、呼吸急促、骨骼肌減少和骨質酥鬆症等(Physiol.Rev.2001,81,1097；J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.2001,76,31.)。

甲狀腺激素本身的治療用途受到與甲狀腺機能亢進、特別是心血管毒性有關的不利副作用的限制。一種甲狀腺激素類似物，如果可以避免甲狀腺機能亢進和甲狀腺功能減退的不良效果，同時保持甲狀腺激素的有益效果，則可能應用於回應疾病的治療，如代謝類疾病包括肥胖、高血脂症、高膽固醇血症、糖尿病和其它病症如肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、甲狀腺疾病等等。

已經公開了與本發明化合物結構不同的甲狀腺激素類似物(Agricultural and Biol.Chem.1974,38(6),1169；J.Med.Chem.1989,32,320；J.Med.Chem.2014,57(10),3912；WO2007009913；WO2010122980)。其中WO2007009913公開了一種噠嗪酮衍生物，尤其是其中的實施例8(化合物31，即MGL-3196)，作為具有THRβ選擇性和肝臟組織選擇性的甲狀腺激素類似物，取得了良好的效果，可能用於治療多種疾病，但MGL-3196仍存在活性不足，體內代謝快等問題。因此，有必要繼續發現和開發具有甲狀腺激素的有益效果且可以避免不良效果的高活性高選擇性及高代謝穩定性新化合物，用於治療與甲狀腺激素受體相關的疾病。

有鑑於此，本發明所要解決的技術問題在於提供一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用，本發明提供了的化合物不僅活性和選擇性高，且代謝穩定性好。

與習知技術相比，本發明提供了一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，本發明提供的具有式(I)所示結構的化合物對THRβ具有選擇性激動作用，其活性、選擇性和代謝穩定性相對於已公開化合物存在顯著優勢，能夠作為甲狀腺激素受體相關疾病的治療和/或預防藥物來發揮作用，甲狀腺激素受體相關疾病包括但不限於肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝臟脂肪病變、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高膽固醇血症、血脂異常、動脈粥樣硬化症、甲狀腺功能減退症、甲狀腺癌。

本發明提供了一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中，所述1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物具有式(I)所示結構，

其中，A為取代的或未取代的C1~C15的烷基、取代的或未取代的C1~C15的烷氧基、取代的或未取代的C3~C18的環烷基、取代的或未取代的C6~C20的芳基、取代的或未取代的C5~C20的雜芳基、取代的或未取代的C3~C18雜環基、羥基或鹵素；

X為取代的亞甲基、-O-或-S-，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁和Z₂獨立的選自N或CR,

R₁、R₂、R₃和R獨立的選自氫、取代的或未取代的C1~C15的烷基、取代的或未取代的C1~C15的烷氧基、取代的或未取代的C3~C18的環烷基、取代或未取代的C2~C15的不飽和烴基、鹵素或氰基；

m和n各自為0-3的整數。

按照本發明，所述取代的C1~C15的烷基、取代的C1~C15的烷氧基、取代的C3~C18的環烷基、取代的C6~C20的芳基、取代的C5~C20的雜芳基、取代的C3~C18雜環基和取代的C2~C15的不飽和烴基中的取代基為羥基、氟、氯、溴、碘或氨基。

本發明中，所述A優選為取代的或未取代的C3~C10的烷基、取代的或未取代的C3~C10的烷氧基、取代的或未取代的C5~C12的環烷基、取代的或未取代的C10~C15的芳基、取代的或未取代的C8~C15的雜芳基、取代的或未取代的C5~C10雜環基、羥基或鹵素；更優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、羥基、氟、氯、溴或碘。

按照本發明，所述R優選為氫、取代的或未取代的C3~C10的烷基、取代的或未取代的C3~C10的烷氧基、取代的或未取代的C5~C12的環烷基、取代或未取代的C5~C10的不飽和烴基、鹵素或氰基，更優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羥基、氟、氯、溴或碘。

按照本發明，所述R₁優選為氫、取代的或未取代的C3~C10的烷基、取代的或未取代的C3~C10的烷氧基、取代的或未取代的C5~C12的環烷基、取代或未取代的C5~C10的不飽和烴基、鹵素或氰基，更優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羥基、氟、氯、溴或碘。

按照本發明，所述R₂優選為氫、取代的或未取代的C3~C10的烷基、取代的或未取代的C3~C10的烷氧基、取代的或未取代的C5~C12的環烷基、取代或未取代的C5~C10的不飽和烴基、鹵素或氰基，更優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羥基、氟、氯、溴或碘。

按照本發明，所述R₃優選為氫、取代的或未取代的C3~C10的烷基、取代的或未取代的C3~C10的烷氧基、取代的或未取代的C5~C12的環烷基、取代或未取代的C5~C10的不飽和烴基、鹵素或氰基，更優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環已基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羥基、氟、氯、溴或碘。

更具體的，所述式(I)所示結構具體為：

本發明提供了一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物的製備方法，包括：

將式1b化合物轉化成式1c化合物，然後將式1c化合物轉化成具有式(I)結構的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物，

X為取代的亞甲基、-O-或-S-，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁和Z₂獨立的選自N或CR,

m和n各自為0-3的整數；

R₄為C1~C6的烷基。

按照本發明，本發明將式1b化合物轉化成式1c化合物，具體的，本發明將化合物1b在酸性條件下與醇發生酯化反應得到；其中，提供酸性條件的酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸和三氟乙酸中的一種或幾種；所述醇包括但不限於甲醇、乙醇。

本發明中，本發明對化合物1b的製備方法沒有特殊要求，可以通過將1a在酸性條件下水解得到，具體的，所述水解的酸性條件中，酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸和三氟乙酸中的一種或幾種，反應的溶劑為N,N-二甲醯基醯胺。

按照本發明，本發明還將式1c化合物轉化成具有式(I)結構的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物，具體的，本發明將化合物1c在還原劑作用下反應得到式(I)結構的化合物，其中，所述還原劑包括但不限於鋰鋁氫、鈉硼氫、鋰硼氫、DIBAL-H、紅鋁等。該反應在有機溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環等。

具體的，所述反應流程如下：

其中，各個基團的取代與前述限定相同。

具體的，本發明還將式(I-a)化合物通過氟化反應製備得到式(I-b)的化合物，其中，所述氟化反應所用的試劑包括但不限於DAST、HF、n-Bu4NF、SF4、NaF、KF、AgF、HgF2、SbF3等，具體反應式如下：

各R、R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、m和n具有如本發明所述的含義。

具體的，本發明還將(I-a)化合物先氧化，再氟化得到式(I-c)的化合物，其中，所述氧化用氧化劑包括但不限於PCC、MnO₂、KMnO₄、IBX、PhI(OAc)₂、Dess-Martin試劑等；所述氧化反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑包括但不限於二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氫呋喃等。

其具體反應流程如下：

m和n各自為0-3的整數。

本發明還提供了一種1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括：

將4d化合物和4e化合物反應，得到具有式(I)結構的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物，

X為取代的亞甲基、-O-或-S-，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁和Z₂獨立的選自N或CR,

m和n各自為0-3的整數。

按照本發明，所述4d結構的化合物按照以下方法製備得到：

將式4c結構的化合物轉化為式4d結構的化合物，

，

其中：X為取代的亞甲基、-O-或-S-，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁和Z₂獨立的選自N或CR,

m和n各自為0-3的整數。

本發明中，所述4c通過將4b在酸性條件下與丙酮縮合得到，所述4b通過將4a與亞硝酸鈉在酸性條件下反應得到。

具體的，其反應流程如下：

其中，化合物4a可由文獻方法製備得到。化合物4b可由化合物4a與亞硝酸鈉在酸性條件下反應得到相應的重氮化合物，再在酸性條件下在氯化亞錫作用下製備得到。化合物4c由化合物4b在酸性條件下與丙酮縮合得到。化合物4d由化合物4c在酸性條件下與氰酸鉀反應製備得到。化合物式(I)由化合物4d在酸性條件下與化合物4e縮合得到。所述酸性條件包括但不限於鹽酸、硫酸、甲酸、冰醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。

本發明還提供了一種本發明所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在製備THR激動劑中的應用，優選的，所述THR激動劑為THRβ激動劑；本發明提供的化合物還可以應用於由於甲狀腺激素受體影響的疾病，包括但不限於肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝臟脂肪病變、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高膽固醇血症、血脂異常、動脈粥樣硬化症、甲狀腺功能減退症、甲狀腺癌。

以下解釋在本說明書中由各術語和各符號表示的基團。

“烷基

”當作一基團或一基團的一部分時是指包括直鏈或者帶有支鏈的C1-C20脂肪烴基團，優選為C1-C10烷基，更優選為C1-C6烷基，特別優選為C1-C4烷基。烷基基團的實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。

“亞烷基”是二價烷基。優選為C1-C10亞烷基，更優選為C1-C6亞烷基，特別優選為C1-C4亞烷基。亞烷基基團的實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、

、亞正丙基等。亞烷基可以是取代或未取代的。

“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。優選C2-C4亞烷基。烯基可以是任選取代的或未取代的。

“炔基”作為一基團或一基團的一部分時是指含有一個碳碳三鍵的脂肪烴基團，其可為直鏈也可以帶有支鏈。優先選擇的是C2-C10炔基，更優選C2-C6炔基，最優選C2-C4炔基。炔基基團的實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。

“環烷基”是指飽和或部分飽和的單環、稠環、橋環或螺環的碳環。優選為C3-C12環烷基，更優選為C3-C8環烷基，最優選為C3-C6環烷基。單環環烷基的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環己烯基。

“亞環烷基”是二價環烷基。優選為C3-C12亞環烷基，更優選為C3-C8亞環烷基，最優選為C3-C6亞環烷基。亞烷基基團的實施例包括但不限於亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基等。亞環烷基可以是取代或未取代的。

“亞環丙基”是指

。

“亞環丁基”是指

。

“螺環烷基”指5至18元的、含有兩個或兩個以上環狀結構的且單環之間彼此共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，環內可含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺、雙螺或多螺環烷基，優選為單螺和雙螺環烷基，優選為4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。

“稠環烷基”指5至18元的、含有兩個或兩個以上環狀結構的彼此共用一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，優選為6至12元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。“稠環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚-1-烯基、二環[3.2.0]庚基、十氫化萘基或十四氫菲基。

“橋環烷基”指5至18元的、含有兩個或兩個以上環狀結構的彼此共用兩個不直接相連接碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或吡啶酮，更優選為雙環或三環。“橋環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：(1s,4s)-二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環[3.3.1]壬基、二環[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環[3.3.2]癸基。

所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的。

“雜環基”、“雜環”或“雜環的”在本發明中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子是雜原子，如氧、氮、硫原子等，包括單環、稠環、橋環和螺環。優選具有5至7元單環或7至10元雙-或三環，其可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜環基”的實例包括但不限於嗎啉基，氧雜環丁烷基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基，1，1-二氧代-硫代嗎啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和哌嗪基。雜環基可以是取代或未取代的。

“螺雜環基”指5至18元的、含有兩個或兩個以上環狀結構的且單環之間彼此共用一個原子的多環基團，其環內含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)q(其中q選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。“螺雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基和5-氧雜螺[2.4]庚基。

“稠雜環基”指含有兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一對原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)q(其中q選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、八氫苯並 [b][1,4]二噁英(dioxine)。

“橋雜環基”指5至18元、優選5至14元的含有兩個或兩個以上環狀結構且彼此共用兩個不直接相連接的原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)q(其中q選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或吡啶酮，更有選為雙環或三環。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：2-氮雜二環[2.2.1]庚基，2-氮雜二環[2.2.2]辛基和2-氮雜二環[3.3.2]癸基。所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。雜環基可以是任選取代的或未取代的。

“亞雜環基”是指二價雜環基。優選具有5至7元單環亞雜環基或7至10元雙環雜環基或三環亞雜環基，其可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子。亞雜環基可以是取代或未取代的。

“芳基”是指含有一個或者兩個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語“芳基”包括比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。優選芳基為C6-C10芳基，更優選芳基為苯基和萘基，最優選為苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可與雜芳基、雜環基或環烷基稠合，其中與母體結構連接在一起的為芳基環，非限制性實施例包括但不限於：

和

。

“雜芳基”是指芳香族5至6元單環或9至10元雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜芳基”的實施例包括但不限於呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氫吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯並間二氧雜環戊烯基，苯並咪唑基，吲哚基，異吲哚基，1，3-二氧代-異吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噁唑基和苯並異噁唑基。雜芳基可以是取代或未取代的。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包括但不限於：

和

“烷氧基”是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。C1-C6的烷氧基為優先選擇，尤其優選C1-C4烷氧基。其實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。

“羥基”指-OH基團。

“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優選氯、溴和碘。

“氨基”指-NH2。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO2。

“苄基”指-CH2-苯基。

“羧基”指-C(O)OH。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。

“DMSO”指二甲基亞碸。

“疏基”指-SH。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數自的取代基替換。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵(如烯鍵)的碳原子結合時可能是不穩定的。

本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、疏基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、=O、-OR11、-SR11、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-OC(O)R11、-S(O)nNR9R10、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中，n為0、1或2；

“可藥用的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式(I)化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽，金屬鹽優選鹼金屬、鹼土金屬鹽，合適的酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，最優選的是鹽酸鹽。

“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物(包括其可藥用的鹽或立體異構體、互變異構體或前體藥物等形式)與任選的其他藥物活性成分的混合物，其可以包含其他任選組分例如可藥用的載體和/或賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

在本文中，用語“多個”包括兩個或更多個，例如兩個、三個、四個等。

1H NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=變寬的， dd=雙重峰的雙重峰，dt=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。

質譜分析使用島津LCMS-2020液質聯用儀，離子化方式可為ESI或APCI。

製備純化使用島津LC-20AP製備型高效液相色譜儀。

快速柱色譜分離使用Biotage IsoleraTM Prime快速製備色譜儀。

微波反應使用安東帕Monowave 400微波反應器。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(Thin Layer Chromatography，TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

在下列實例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據已知的方法合成，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠家包括但不限於Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等。

D3OD：氘代甲醇

CDCl3：氘代氯仿

DMSO-d6：氘代二甲基亞碸

氬氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣氣球。

氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。

實施例中無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。

對化合物進行純化，採用矽膠柱層析和薄層層析法，其中洗脫劑體系選自：A：石油醚和乙酸乙酯體系；B：二氯甲烷和甲醇體系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶劑的體積比根據化合物的極性不同而不同，也可以加入少量的酸性或鹼性試劑進行調節，如醋酸或三乙胺等。

下面將結合本發明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。

實施例1

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2，4-三嗪-6-氰1a(300mg，0.69mmol，合成方法見WO2014043706A1)溶於10mL冰醋酸中，加入濃鹽酸(2mL)，加熱至120℃反應5小時。反應完畢後反應液冷卻至室溫，加入20mL水稀釋攪拌並過濾，烘乾後得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2，4-三嗪-6-羧酸1b(260mg，淡黃色固體)，產率：84%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.71(s,1H),12.21(s,1H),7.82(s,2H),7.45(s,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI)：453.8[M+1]⁺。

第二步

甲基2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯

將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2，4-三嗪-6-羧酸1b(200mg，0.44mmol)溶於20mL甲醇中，冰浴下緩慢加入氯化亞碸(2mL)，將反應液加熱至100℃反應5小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，殘留固體用石油醚：乙酸乙酯(10：1)打漿過濾，烘乾後得到甲基2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯1c(200mg，淡黃色固體)，產率：97%。MS m/z(ESI)：466.2[M-1]^-。

第三步

將甲基2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯1c(200mg，0.43mmol)溶於20mL四氫呋喃中，室溫下加入硼氫化鈉(82mg，2.15mmol)，然後緩慢滴加甲醇。反應完畢後，加入20mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1~0：1)純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-(羥甲基)-1,2,4三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(150mg，白色固體)，產率：79%。

MS m/z(ESI)：438.2[M-1]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.49(s,1H),12.25(s,1H),7.86(s,2H),7.45(s,1H),5.33(t,J=6.4Hz,1H),4.40(d,J=6.0Hz,2H),3.21(m,1H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。

實施例2

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

將甲基2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(100mg，0.23mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(5滴)，反應液在該溫度反應30分鐘。反應完畢後，將反應液加入20mL冰水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮2(45mg，白色固體)，產率：45%。MS m/z(ESI)：442.2[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.48(s,1H),12.21(s,1H),7.81(s,2H),7.43(s,1H),5.29(d,J=48.0Hz,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ -219.9ppm。

實施例3

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)--(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醛

將甲基2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(100mg，0.23mmol)溶於20mL二氯甲烷中，室溫下加入2-碘醯基苯甲酸(129mg，0.46mmol)，反應液加熱到50℃反應30分鐘。反應完畢後，將反應液加入20mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醛3a(65mg，白色固體)，產率：65%。MS m/z(ESI)：438.2[M+1]⁺。

第二步

將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醛3a(60mg，0.14mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(1mL)，反應液升到室溫反應10分鐘。反應完畢後，將反應液加入20mL冰水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基- 6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮3(40mg，白色固體)，產率：62%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.85(s,1H),12.22(s,1H),7.81(s,2H),7.45(s,1H),6.90(t,J=5.2Hz,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ -122.1ppm。MS m/z(ESI)：459.9[M+1]⁺。

實施例4

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮

將6-(-4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4a(1.0g，3.19mmol，合成方法見WO2014043706A1)溶於20mL 6M的稀鹽酸中，冰浴下加入亞硝酸鈉(440mg，6.38mmol)，反應液在該溫度下反應1小時，然後在緩慢加入氯化亞錫(1.21g，6.38mmol)溶於2mL的鹽酸溶液，繼續反應3個小時。反應完畢後，將反應液加入至50mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4b(800mg，黃色固體)，產率：79%。MS m/z(ESI)：329.1[M+1]⁺。

第二步

6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮

將6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4b(800mg，2.44mmol)溶於50mL乙醇中，依次加入丙酮(5mL)和乙酸(1mL)，反應液加熱到100℃回流3小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4c(850mg，棕色油狀)，產率：94%。

第三步

6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮

將6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4c(850mg，2.3mmol)溶於50mL乙酸和水(5：1)溶液中，加入氰酸鉀，室溫反應三小時。反應完畢後，向反應液中加入50mL水，攪拌過濾，將濾餅乾燥，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4d(500mg，黃色固體)，產率：53%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.18(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,2H),7.35(s,1H),6.27(s,1H),3.18(m,1H),1.32(s,6H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

將6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4d(500mg，1.22mmol)溶於10mL二氧六環溶液中，加入催化量的硫酸(0.5mL)和丙酮酸4e(215mg，2.44mmol)，反應液加熱到120℃反應5小時。反應完畢後，向反應液中加入50mL冰水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到化合物2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮4(40mg，黃色固體)，產率：8%。MS m/z(ESI)：424.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.41(br s,1H),12.21(s,1H),7.79(s,2H),7.42(s,1H),3.04(m,1H),2.15(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,6H)。

實施例5

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

3,6-二氯-4-環戊基噠嗪

取3,6-二氯噠嗪5a(2.5g,16.8mmol)溶於84mL水和3.7mL濃硫酸的混合液中，依次加入硝酸銀(0.575g,3.36mmol)和環戊酸5b(3.25g,28.56mmol)，在室溫半個小時內緩慢滴加40mL過硫酸氫銨(13g,56.97mmol)的水溶液。滴加完畢後升溫至70℃反應0.5小時，反應降至室溫，用氨水調pH=7，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,6-二氯-4-環戊基噠嗪5c(3.3g，無色油狀液體)，產率：91%。MS m/z(ESI)：217.0[M+1]⁺。

第二步

3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯胺

取3,6-二氯-4-環戊基噠嗪5c(1g,4.6mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚5d(0.819g,4.69mmol)溶於10mL N,N二甲基乙醯胺中，再加入碳酸銫(1.73g,5.29mmol)使反應升溫至110℃攪拌3小時，反應降至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯胺5e(1.3g，白色固體)，產率：78%。MS m/z(ESI)：358.0[M+1]⁺。

第三步

(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯

取3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯胺5e(1.30g,3.64mmol)溶於8mL醋酸和2mL水中，降溫至零度，再加入1mL濃鹽酸，緩慢滴加4mL亞硝酸鈉(256mg,3.65mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌10分鐘，再加入5mL醋酸鈉(830mg,10.8mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯5f(579mg,3.65mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應1小時，加入20mL水，過濾固體，乾燥，得到固體(E)-乙基(2-氰基 -2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯5g(1.20g，白色固體)，產率：63%。MS m/z(ESI)：525.1[M+1]⁺。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯5g(1.20g,2.3mmol)溶於10mL N,N二甲基乙醯胺中，再加入乙酸鉀(270mg,2.76mmol)，反應升溫至120℃攪拌3小時，降至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈5h(1.0g，白色固體)，產率：91%。MS m/z(ESI)：479.1[M+1]⁺。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

取化合物2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈5h(1.00g,2.1mmol)溶於10mL醋酸中，再加入乙酸鈉(344mg,4.2mmol)，反應升溫至110℃攪拌3小時，降至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，爐液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈5i(823mg，白色固體)，產率：85%。MS m/z(ESI)：461.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.28(s,1H),12.21(s,1H),7.79(s,2H),7.46(s,1H),3.02-3.17(m,1H),1.97-1.99(m,2H),1.74-1.76(m,2H),1.59-1.66(m,4H)。

第六步

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

將2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈5i(823mg,1.8mmol)溶於10mL冰醋酸中，加入4mL濃鹽酸，加熱至120℃反應5小時。反應完畢後液冷卻至室溫，加入20mL水稀釋攪拌並過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸5j(820mg，淡黃色固體)，產率：95%。MS m/z(ESI)：480.0[M+1]⁺。

第七步

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸5j(820mg，1.71mmol)溶於10mL甲醇中，冰浴下緩慢加入2mL氯化亞碸，將反應液加熱至80℃反應5小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，殘留固體用石油醚：乙酸乙酯(20：1)打漿過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯5k(819mg，淡黃色固體)，產率：97%。MS m/z(ESI)：494.0[M+1]⁺。

第八步

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

取2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯5k(819mg，1.66mmol)溶於10mL四氫呋喃中，然後加入硼氫化鈉(315mg,8.3mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加甲醇，直至沒氣體產生，加熱反應3小時，反應完畢後，加入20mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮5(688mg，白色固體)，產率：89%。MS m/z(ESI)：466.0[M+1]⁺。

實施例6

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

將6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧代-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4a(200mg，0.486mmol)溶於4mL二氧六環中，依次加入三氟丙酮酸乙酯(82mg，0.486mmol)和2滴濃硫酸，加熱至100℃反應5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮6(1.5mg，白色固體)，產率：1%。MS m/z(ESI)：478.0[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.21(s,1H),7.78(s,2H),7.45(s,1H),3.06-3.03(m,1H),1.20(d,J=4.0Hz,6H)。

實施例7

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7a(1g,3.21mmol)(合成方法見WO 2010006962)加入到5mL甲醇中，並加入甲醇鈉(434mg,8.04mmol)，然後微波100℃反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，加入10mL 1N稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用柱層析純化，石油醚：乙酸乙酯，從1：0到2：1沖洗，得到4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7b(230mg，白色固體)，產率：27%。MS m/z(ESI)：262.0[M-1]^-。

第二步

6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮

將6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮4a(950mg,3.02mmol)(合成方法見WO 2014043706)溶於20mL稀硫酸(20%)中，將體系冷卻至0℃後，緩慢滴加5mL亞硝酸鈉水溶液(0.25g，3.33mmol)，將體系保持在0℃-5℃之間，反應20分鐘後向體系中滴加15mL碘化鉀水溶液(0.55g，3.33mmol)，隨後將體系置於室溫下進行反應，3小時後通過TLC檢測反應完全。將體系用乙酸乙酯進行萃取3次，將有機相濃縮後，採用打漿的方式得到懸濁液，抽濾後得濾餅，乾燥後得到6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮7c(750mg，淡黃色固體)產率：58%。MS m/z(ESI)：425.0[M+1]⁺。

第三步

6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-酮

將6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮7c(563mg,1.33mmol)加入到12mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，在0℃下加入氫化鈉(64mg,60%,1.59mmol)，升至室溫反應十分鐘後，加入甲氧甲基溴(332mg,2.66mmol)，反應十分鐘後加入10mL飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用柱層析純化，石油醚：乙酸乙酯，從1：0到5：1沖洗，得到6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-酮7d(350mg，白色固體)，產率：56%。MS m/z(ESI)：469.0[M+1]⁺。

第四步

4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7b(90mg,0.34mmol)溶於2mL二氧六環中，再加入6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-酮7d(160mg,0.34mmol)，再加入反-(1R,2R)-N,N’-二甲基1,2-環己烷二胺(10 mg,0.068mmol)和碘化鉀(57mg,0.34mmol)，碘化亞銅(65mg,0.34mmol)，碳酸鉀(95mg,0.68mmol)，然後微波130℃反應2小時。向反應液中加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分液，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用柱層析純化，石油醚：乙酸乙酯，從1：0到5：1沖洗，得到4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7e(160mg，無色油狀物)產率：77%。MS m/z(ESI)：604.0[M+1]⁺。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7e(80mg，0.13mmol)溶於2mL二氯甲烷中。氮氣保護下，加入三溴化硼(0.40mL,1mol/L)，室溫反應過夜，加入1mL甲醇淬滅反應後減壓濃縮除去溶劑，再加入1mL甲醇和1mL濃硫酸，100℃反應1小時，反應完成後，冷卻至室溫反應液滴加入至冰水中，用飽和碳酸鉀水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯萃取兩次(20mL×2)，合併有機相用10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用製備色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7(10mg，淡黃色固體)，產率17%。MS m/z(ESI)：440.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.50(s,1H),12.20(s,1H),7.85(s,2H),7.43(s,1H),3.84(s,3H),3.01-3.07(m,1H)，1.19-1.20(d,J=4.0Hz,6H)。

實施例8

2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

3,6-二氯-4-環己基噠嗪

氮氣保護下，將3,6-二氯噠嗪8a(1.49g，10mmol)，環己羧酸(4.49g,35mmol)和硝酸銀(0.17g,1mmol)以及濃硫酸(1.81mL,30mmol)加入到300mL水中，升溫至70℃，將過硫酸銨(2.28g,10mmol)溶於100mL水中，並將此溶液十分鐘內滴加至上述反應液中，70℃下反應24小時。反應體系冷至室溫，用氨水調pH=8，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相用1N氫氧化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用矽膠柱純化，石油醚：乙酸乙酯從1：0到5：1沖洗，得到3,6-二氯-4-環己基噠嗪8b(829mg，無色油)，收率36%。MS m/z(ESI)：231[M+1]⁺。

第二步

3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯胺

將3,6-二氯-4-環己基噠嗪3b(829mg,3.6mmol),4-氨基-2,6-二氯苯酚8d(642mg,3.6mmol)，碳酸鉀(2.0g,14.4mmol)和碘化亞銅(686mg,3.6mmol)加入到13mL的二甲亞碸中，氮氣置換三次，然後將反應液在120℃下反應16小時，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，然後用矽膠柱純化，石油醚：乙酸乙酯從1：0到3：1沖洗，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯胺8e(678mg，白色固體)，收率50%。MS m/z(ESI)：373[M+1]⁺。

第三步

(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯

將3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯胺8e(2g,5.376mmol)溶於混合溶劑(64mL乙酸，16mL水和8mL濃鹽酸中)冷至0℃，並在此溫度下加入亞硝酸鈉(445mg,6.45mmol)，並反應10分鐘，之後加入乙酸鈉(1.33g,16.1mmol)，並在0℃下繼續反應十分鐘，再加入(2-氰基乙酸)氨基甲酸乙酯8f(1.0g,6.45mmol)，室溫反應2小時，加入50mL水，過濾，濾餅用水淋洗一次，濾餅在真空乾燥箱中乾燥得到(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯8g(1.8g，淡黃色固體)，收率62%。MS m/z(ESI)：540[M+1]⁺。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

將(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯8g(1.8g,3.34mmol)溶於36mL的N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(492mg,5mmol)，此反應液在120℃下反應2小時，之後加入到100mL水中，並過濾，得到的固體在真空乾燥箱中烘乾，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈8h(1.65g，淡黃色固體)收率100%。MS m/z(ESI)：494[M+1]⁺。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

將2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環己基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈8h(1.66g,3.37mmol)，加入到30mL冰醋酸中，並加入乙酸鈉(552mg,6.73mmol)，將此溶液加熱到120℃，並反應24小時，加入100mL水，過濾，濾餅用真空乾燥箱乾燥後，用50mL乙酸乙酯打漿，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈8i(1.09g，淡黃色固體)，收率68%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.27(s,1H),12.23(s,1H),7.78(s,2H),7.39(s,1H),2.67-2.80(m,1H),1.65-1.90(m,5H),1.15-1.45(m,5H)。MS m/z(ESI)：475[M+1]⁺。

第六步

2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

將2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈8i(500mg,1.05mmol)加入到混合溶劑中(4mL濃鹽酸和10mL冰醋酸)，在封管中120℃反應5小時，冷至室溫後加入20mL水，過濾，濾餅在真空乾燥箱中乾燥得到2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸8j(380mg，淡黃色固體)，收率73%。MS m/z(ESI)：494[M+1]⁺。

第七步

2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸8j(380mg,0.77mmol)懸浮於10mL甲醇中，冰水浴下滴加1mL二氯亞碸，回流反應3小時，減壓濃縮得到2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯8k(380mg，淡黃色固體)，收率97%。MS m/z(ESI)：508[M+1]⁺。

第八步

將2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯8k(380mg,0.749mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入硼氫化鈉(57mg,1.5mmol)，回流狀態下緩慢滴加5mL甲醇，繼續回流反應5小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(50ml)，過濾，並將濾餅在真空乾燥箱中烘乾，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮8(258mg，淡黃色固體)，收率72%。 MS m/z(ESI)：480[M+1]⁺。

實施例9

2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步將2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮8 (70mg,0.15mmol)懸浮於5mL二氯甲烷中，冰水浴下緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(228mg,1.42mmol)，升至室溫下反應15分鐘，加入冰水淬滅反應，二氯甲烷萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環己基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮9(10mg，白色固體)，收率14%。MS m/z(ESI)：482[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.67(s,1H),12.20(s,1H),7.81(s,2H),7.40(s,1H),5.19-5.39(d,J=44.0Hz,2H)，1.93-2.05(m,1H)，1.67-1.88(m,5H),1.31-1.40(m,5H)。

實施例10

2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

將2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮5(80mg，0.17mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(34mg,1.05mmol)，反應液在該溫度反應30分鐘。反應完畢後，將反應液加入10mL冰水中，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮10(10mg，白色固體)，產率：12%。MS m/z(ESI)：468.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.29(s,1H), 12.21(s,1H),7.82(s,2H),7.48(s,1H),5.31(d,J=44.0Hz,1H),5.25(s,1H),3.14-3.20(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.62-1.68(m,4H)。

實施例11

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

3,6-二氯-4-環丙基噠嗪

取3,6-二氯噠嗪11a(5g,33.5mmol)溶於160mL水和7.4mL濃硫酸的混合液中，依次加入硝酸銀(1.14g,6.7mmol)和環丙酸11b(4.89g,57.0mmol)，在室溫半個小時內緩慢滴加60mL過硫酸氫銨(25.97g,113.9mmol)的水溶液。滴加完畢後升溫至70℃反應0.5小時，反應降至室溫，用氨水調pH=7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,6-二氯-4-環丙基噠嗪11c(2.02g，無色油狀液體)，產率：33%。MS m/z(ESI)：189.0[M+1]⁺。

第二步

3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯胺

取3,6-二氯-4-環戊基噠嗪11c(2.02g,10.7mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚11d(2.09g,11.1mmol)溶於20mL N,N二甲基乙醯胺中，再加入碳酸銫(4.17g,12.8mmol)使反應升溫至110℃攪拌3小時，反應降至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯胺11e(1.7g，白色固體)，產率：56%。MS m/z(ESI)：329.9[M+1]⁺。

第三步

(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯

取3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯胺11e(1.13g,3.64mmol)溶於8mL醋酸和2mL水中，降溫至零度，再加入1mL濃鹽酸，緩慢滴加4mL亞硝酸鈉(241mg,3.71mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌10分鐘，再加入5mL醋酸鈉(781mg,10.1mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯11f(546mg,3.71mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應1小時，加入20mL水，過濾固體，乾燥，得到固體(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯11g(1.33g，白色固體)，產率：73%。MS m/z(ESI)：496.9[M+1]⁺。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯11g(1.33g,2.7mmol)溶於10mL N,N二甲基乙醯胺中，再加入乙酸鉀(314mg,3.21mmol)，反應升溫至120℃攪拌3小時，降至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈11h(1.0g，白色固體)，產率：82%。MS m/z(ESI)：450.9[M+1]⁺。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

取化合物2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丙基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈11h(600mg,1.3mmol)溶於10mL醋酸中，再加入乙酸鈉(120mg,1.47mmol)，反應升溫至110℃攪拌3小時，降至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈11i(440mg，白色固體)，產率：75%。MS m/z(ESI)：433.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.21(s,1H),7.77(s,2H),7.18(s,1H),2.08-2.17(m,1H),1.06-1.15(m,2H),0.95-1.03(m,2H)。

第六步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳11i(440mg,1.0mmol)溶於10mL冰醋酸中，加入4mL濃鹽酸，加熱至120℃反應5小時。反應完畢後液冷卻至室溫，加入20mL水稀釋攪拌並過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸11j(352mg，淡黃色固體)，產率：80%。MS m/z(ESI)：451.9[M+1]⁺。

第七步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸11j(268mg，0.59mmol)溶於10mL甲醇中，冰浴下緩慢加入2mL氯化亞碸，將反應液加熱至80℃反應5小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，殘留固體用石油醚：乙酸乙酯(20：1)打漿過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯11k(279mg，淡黃色固體)，產率：100%。MS m/z(ESI)：466.0[M+1]⁺。

第八步

取2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯11k(279mg，0.6mmol)溶於50mL四氫呋喃中，然後加入硼氫化鈉(68mg,1.8mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加甲醇，直至沒氣體產生，加熱反應3小時，反應完畢後，加入10mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮11(250mg，白色固體)，產率：95%。MS m/z(ESI)：437.95[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.20(s,1H), 7.86(s,2H),7.18(s,1H),5.30(t,J=6.0Hz,1H),4.40(d,J=6.0Hz,2H),2.18-2.12(m,1H),1.06-1.11(m,2H),0.98-1.04(m,2H).

實施例12

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮11(100mg，0.22mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(34mg,1.05mmol)，反應液在該溫度反應30分鐘。反應完畢後，將反應液加入10mL冰水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮12(26mg，白色固體)，產率：26%。MS m/z(ESI)：439.95[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.20(s,1H),7.81(s,2H),7.18(s,1H),5.35-5.23(d,J=48.0Hz,2H),2.13-2.15(m,1H),1.09-1.24(m,2H),1.01-1.07(m,2H)。

實施例13

2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

3,6-二氯-4-環丁基噠嗪

取3,6-二氯噠嗪13a(5.0g,33.6mmol)溶於168mL水和7.4mL濃硫酸的混合液中，依次加入硝酸銀(1.14g,6.72mmol)和環丁酸13b(3.5ml,36.9mmol)，在室溫半個小時內緩慢滴加65mL過硫酸氫銨(23g,100.6mmol)的水溶液。滴加完畢後升溫至70℃反應0.5小時，反應降至室溫，用氨水調pH=7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,6-二氯-4-環丁基噠嗪13c(6.2g，無色油狀液體)，產率：91%。MS m/z(ESI)：204.0[M+1]⁺。

第二步

3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丁基噠嗪-3-基)氧基)苯胺

取3,6-二氯-4-環丁基噠嗪13c(5.23g,25.75mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚5d(4.58g,25.75mmol)溶於50mL二甲基亞碸中，再加入碳酸鉀(7.1g,51.50mmol)，碘化亞銅(2.45g,12.88mmol)，反應升溫至90℃攪拌5小時，反應降至室溫，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL ×3)萃取，合併有機相，用水(50mL×3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丁基噠嗪-3-基)氧基)苯胺13e(6.5g，白色固體)，產率：73%。MS m/z(ESI)：345.0[M+1〕⁺。

第三步

(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丁基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯

取3,5-二氯-4-((6-氯-5-環戊基噠嗪-3-基)氧基)苯胺13e(1.72g,5.0mmol)溶於16mL醋酸和4mL水中，降溫至零度，再加入2mL濃鹽酸，緩慢滴加1mL亞硝酸鈉(414mg,6.00mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌10分鐘，再加入5mL醋酸鈉(1.23g,15.0mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯13f(936mg,6.00mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應1小時，加入30mL水，過濾固體，乾燥，得到固體(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丁基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯13g(2.2g，淡黃色固體)，產率：85%。MS m/z(ESI)：512.1[M+1]⁺。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環丁基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈

取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-環了基噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯13g(1.53g,3.0mmol)溶於30mL冰乙酸，再加入乙酸鈉(792mg,6.0mmol)，升溫至120℃攪拌3小時，降至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈13h(1.14g，白色固體)，產率：85%。MS m/z(ESI)：448.1[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.28(brs,1H),12.19(s,1H),7.78(s,2H), 7.49(d,J=1.2Hz,1H),3.48-3.62(m,1H),2.23-2.33(m,2H),1.88-2.02(m,1H),1.75-1.86(m,1H)。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈13h(1.34g,3.0mmol)溶於25mL冰醋酸中，加入5mL濃鹽酸，加熱至120℃反應5小時。反應完畢後液冷卻至室溫，加入50mL水稀釋攪拌並過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸13i(1.3g，淡黃色固體)，產率：93%。MS m/z(ESI)：467.0[M+1]⁺。

第六步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸13i(466mg，1.0mmol)溶於10mL甲醇中，冰浴下緩慢加入2mL氯化亞碸，將反應液加熱至80℃反應5小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，殘留固體用石油醚：乙酸乙酯(20：1)打漿過濾，固體乾燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯13j(450mg，淡黃色固體)，產率：93%。MS m/z(ESI)：481.1[M+1]⁺。

第七步

取2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯13j(450mg， 0.93mmol)溶於10mL四氫呋喃中，然後加入硼氫化鈉(344mg,9.3mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加甲醇，直至沒氣體產生，加熱反應3小時，反應完畢後，加入20mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮13(300mg，白色固體)，產率：71%。MS m/z(ESI)：452.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.46(brs,1H),12.15(s,1H),7.86(s,2H),7.47(d,J=1.2Hz,1H),5.30(t,J=6.4Hz,1H),4.40(d,J=6.4Hz,2H),3.48-3.61(m,1H),2.22-2.28(m,2H),2.07-2.16(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.76-1.85(m,1H)。

實施例14

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮14

將2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮13(200mg，0.416mmol)溶於5mL二氯甲烷中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(0.55ml，4.16mmol)反應0.5小時，減壓濃縮除去溶劑，用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮14(5.5mg，白色固體)，產率：2.8%。MS m/z(ESI)：454.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.68(brs,1H),12.17(s,1H)7.81(s,2H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),5.30(d,J=48.0Hz,2H),3.52-3.62(m,1H),2.11-2.23(m,2H),1.96-2.05(m,1H),1.74-1.84(m,1H)。

實施例15

2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪

取3,6-二氯噠嗪15a(5g,33.56mmol)溶於20mL水和4.09mL濃硫酸的混合液中，依次加入硝酸銀(0.57g,3.35mmol)和氟代異丁酸15b(3.25g,28.56mmol)，在室溫半個小時內緩慢滴加10mL過硫酸氫銨(15.31g,67.1mmol)的水溶液。滴加完畢後升溫至80℃反應0.4小時，反應降至室溫，用氨水調pH=7，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪15b(3.3g，白色固體)，產率：47%。MS m/z(ESI)：209.0[M+1]⁺。

第二步

3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯胺

取3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪15b(3.3g,15.79mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚15c(3.65g,20.52mmol)溶於40mL二甲基亞碸中，再加入碳酸鉀(4.36g,31.57mmol)、碘化亞銅(1.5g,7.89mmol)使反應升溫至90℃攪拌4小時，反應降至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯胺15d(5.1g，黃色固體)，產率：92%。MS m/z(ESI)：351.2[M+1]⁺。

第三步

(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基氨基甲酸酯

取3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯胺15d(2g,5.7mmol)溶於32mL醋酸和8mL水中，降溫至零度，再加入4mL濃鹽酸，緩慢滴加1mL亞硝酸鈉(512mg,7.42mmol)水溶液，滴加完畢後在零度攪拌10分鐘，再加入5mL醋酸鈉(1.4g,17.11mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯15e(1.16g,7.42mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應1小時，加入30mL水，過濾固體，乾燥，得到固體(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基氨基甲酸酯15f(3.1g，淡黃色固體)，產率：94.8%。MS m/z(ESI)：517.0[M+1]⁺。

第四步

2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈

取化合物(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基氨基甲酸酯15f(2.75g,5.31mmol)溶於30mL冰乙酸，再加入乙酸鈉(871mg,10.6mmol)，升溫至120℃攪拌4小時，降至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4，5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈15g(1.8g，黃色固體)，產率：71.8%。MS m/z(ESI)：452.9[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.52(brs,1H),7.81(s,2H),7.51(s,1H),1.72(d,J=24.0Hz,6H)。

第五步

2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶並嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈15g(300mg，0.62mmol)溶於4mL甲醇中，冰浴下緩慢加入2mL氯化亞碸，將反應液加熱至80℃反應4小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，向反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶並嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯15h(300mg，淡黃色固體)，產率：93%。MS m/z(ESI)：485.9[M+1]⁺。

第六步

取2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶並嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯15h(100mg，0.205mmol)溶於6mL四氫呋喃中，然後加入硼氫化鈉(40mg,1.03mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加甲醇，直至沒氣體產生，加熱反應3小時，反應完畢後，加入20mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮15(90mg,白色固體)，產率：95.5%。MS m/z(ESI)：457.95[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.50(s,1H),12.46(brs,1H),7.88(s,2H),7.50(s,1H),5.32(t,J=4.0Hz,1H),4.40(d,J=4.0Hz,2H),1.72(d,J=24.0Hz,6H)。

實施例16

3-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮15(90mg，0.20mmol)溶於5mL二氯甲烷中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(158mg，0.98mmol)，反應2分鐘，減壓濃縮除去溶劑，用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮16(16.0mg，白色固體)，產率：18%。MS m/z(ESI)：459.9[M+1]⁺。¹H NMR (400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.68(brs,1H),12.49(s,1H)7.83(s,2H),7.50(s,1H),5.30(d,J=44.0Hz,2H)1.71(d,J=24Hz,6H)。

實施例17

2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸

取2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈15a(1.5g,3.31mmol)溶於醋酸中(25ml)，然後加入緩慢滴加鹽酸(5ml)，在120℃下攪拌4小時，冷卻到室溫然後用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸17a(1.0g，黃色固體)，產率：67%。MS m/z(ESI)：451.9[M+1]⁺。

第二步

2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯

將2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸17a(300mg，0.663mmol)溶於4mL甲醇中，冰浴下緩慢加入2mL氯化亞碸，將反應液加熱至70℃反應4小時。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，向反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯17b(250mg，淡黃色固體)，產率：81%。MS m/z(ESI)：466.0[M+1]⁺。

第三步

取2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯17b(100mg，0.214mmol)溶於6mL四氫呋喃中，然後加入硼氫化鈉(41mg,1.7mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加甲醇，直至沒氣體產生，加熱反應4小時，反應完畢後，加入20mL水並用3M稀鹽酸調到pH=6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮17(90.0mg，白色固體)，產率：96%。MS m/z(ESI)：437.9[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.46(s,1H),12.36(s,1H),7.86(s,2H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),5.30(t,J=4.0Hz,1H),4.40(d,J=4.0Hz,2H),2.11(s,3H)。

實施例18

2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

第一步

將2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮17(90mg，0.20mmol)溶於5mL二氯甲烷中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(158mg，0.98mmol)，反應2分鐘，減壓濃縮除去溶劑，用製備色譜純化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮18(4.0mg，白色固體)，產率：4.4%。MS m/z(ESI)：439.9[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.46(s,1H),12.36(s,1H)7.83(s,2H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),5.30(d,J=48.0Hz,2H),2.11(s,3H)。

實施例19

6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7a(500mg,1.61mmol)加入到20mL二氧六環中，再加入環丙基硼酸(690mg,8.0mmol),[1,1'-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(210mg,0.32mmol)以及2mol/L碳酸鈉水溶液(5mL)，氮氣置換三次，然後80℃反應7小時，減壓濃縮除去溶劑，加入1mol/L的鹽酸溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯，從1：0到3：1沖洗)，得到4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19a(120mg,白色固體)，產率27%。MS m/z(ESI)：274.0[M+1]⁺。

第二步

4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19a(76mg,0.28mmol)溶於2mL二氧六環中，再加入6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-異丙基-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-酮7d(130mg,0.28mmol)，再加入反-(1R,2R)-N,N’-二甲基1,2-環己烷二胺(8mg,0.055mmol)和碘化鉀(46mg,0.28mmol)，碘化亞銅(53mg,0.28 mmol)，碳酸鉀(77mg,0.56mmol)，然後微波130℃反應2小時。向反應液中加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分液，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯，從1：0到5：1沖洗)，得到4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19b(150mg，無色油狀物)產率：88%。MS m/z(ESI)：614.0[M+1]⁺。

第三步

6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將4-((苄氧基)甲基)-6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19b(75mg，0.12mmol)溶於2mL二氯甲烷中。氮氣保護下，加入三溴化硼(0.36mL,1mol/L)，室溫反應過夜，加入1mL甲醇淬滅反應後減壓濃縮除去溶劑，再加入1mL甲醇和1mL濃硫酸，100℃反應1小時，反應完成後，冷卻至室溫反應液滴加入至冰水中，用飽和碳酸鉀水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯萃取兩次(20mL×2)，合併有機相用10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用製備色譜純化得到6-環丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19(20.0mg，白色固體)，產率36%。MS m/z(ESI)：450.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.39(brs,1H),12.20(s,1H),7.76(s,2H),7.44(s,1H),3.03-3.10(m,1H)，2.15-2.23(m,1H)，1.20(d,J=4.0Hz,6H),0.88-1.00(m,4H)。

實施例20

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-羥基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮

第一步

2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-羥基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮

將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7(25mg,0.057mmol)溶解於1mL氫溴酸中和1mL乙酸中，微波100℃反應8小時，減壓濃縮除去溶劑，殘留物製備色譜分離得到2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-6-羥基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮20(0.5mg，白色固體)，產率2%。MS m/z(ESI)：426.2[M+1]⁺。

實施例21 THRβ結合實驗

實驗方法：化合物對THRβ的激動作用的活體外分析是採用時間分辨螢光共振能量轉移共啟動肽的招募實驗進行的。該實驗採用Eu-anti-GST抗體，biotin-SRC2-2共啟動肽，streptavidin-d2,RXRα和帶GST標籤的THRβ-LBD。Eu-anti-GST抗體通過結合到GST標籤來間接標記THRβ-LBD。Streptavidin-d2通過結合到biotin標籤來間接標記SRC2-2共啟動肽。在RXRα存在時，THRβ-LBD可以與其形成異質二聚體THRβ-LBD/RXRα。激動劑與THRβ-LBD/RXRα結合並導致THRβ-LBD構象的變化，從而增加了異質二聚體對SRC2-2共啟動肽的招募能力。同時，由此引起的d2-labeled SRC2-2共啟動肽和Eu-anti-GST抗體的距離減小，增加了THR-FRET訊號。根據不同濃度的化合物對THRβ活性的影響，可以評估化合物的激動能力。

詳細程式如下。

a.用DMSO製備100X參比化合物或化合物，並進行1：3等比稀釋。

b.用1X反應緩衝液將100X梯度稀釋參比化合物或化合物稀釋為4X，並加入實驗板中。

c.用1X反應緩衝液製備4X THRβ-LBD,4X RXRα的混合溶液，並加入實驗板中。

d.用1X反應緩衝液製備2X biotin-SRC2-2,2X Eu-anti-GST,2X streptavidin-d2的混合溶液，並加入實驗板中。

e. 1000rpm離心1min並在室溫及避光條件下孵育4小時。

f.在EnVision 2104板讀取器上讀取665nm和615nm螢光訊號值，並計算Rati0665nm/615nm。

實驗結果：見表1

實施例22 THRα結合實驗

實驗方法：化合物對THRα的激動作用的活體外分析採用實施例11種THRβ結合實驗的類似方法，區別是用THRα代替THRβ。

實驗結果：見表2

實施例23體外肝微粒體穩定性實驗

實驗方法：

(一)溶液配製

將受試物與陽性對照物維拉帕米分別用DMSO溶解至10mM作為儲備液，將上述10mM的儲備液用70%乙腈水溶液稀釋至0.25mM濃度。

配製最終含有濃度分別為6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-PDH和3.3mM氯化鎂的NADPH再生系統。

終止液為含有甲苯磺丁脲和普萘洛爾(均為內標)的乙腈溶液。

磷酸鹽緩衝液為100mM含3.3mM MgCl2的K3PO4(pH=7.4)緩衝液。

肝微粒體孵育體系在100mM磷酸鹽緩衝液中，包含0.2mg/mL肝微粒體蛋白和1μM受試物/陽性對照

(二)孵育過程

從孵育體系中取80μL混合液，加入400μL終止液沉澱蛋白，渦旋後加入20μL NADPH再生系統作為0min樣品點。

在剩餘520μL蛋白藥物混合液中加入NADPH再生系統130μL，混勻，開始孵育。最終孵育體系為650μL，包含0.2mg/mL肝微粒體蛋白、1μM受試物/陽性對照、1.3mM NADP,3.3mM G-6-P,0.6U/mL G-6-PDH。

混合體系在37℃水浴中緩慢振搖孵育，分別在5，10，30，60min，各取100μL孵育液到每孔裝有400μL終止液的新96孔板中，混勻，沉澱蛋白(4000×g，4℃條件下離心15分鐘)。

取上清液100μL，按照1：2的比例用水稀釋後用LC-MS/MS方法進行樣品分析。

實驗結果：見表3.

以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。

Claims

1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物具有式(I)所示結構，

X為取代的亞甲基、-O-或-S-，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁和Z₂獨立的選自N或CR,

m和n各自為0-3的整數。

如請求項1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中，所述取代的C1~C15的烷基、取代的C1~C15的烷氧基、取代的C3~C18的環烷基、取代的C6~C20的芳基、取代的C5~C20的雜芳基、取代的C3~C18雜環基和取代的C2~C15的不飽和烴基中的取代基為羥基、氟、氯、溴、碘或氨基。

如請求項1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中，所述A為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、羥基、氟、氯、溴或碘。

如請求項1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中，R₁、R₂、R₃和R獨立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟異丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羥基、氟、氯、溴或碘。

如請求項1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中，所述式(I)所示結構具體為：