TWI832132B - 2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用 - Google Patents

2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI832132B
TWI832132B TW110149472A TW110149472A TWI832132B TW I832132 B TWI832132 B TW I832132B TW 110149472 A TW110149472 A TW 110149472A TW 110149472 A TW110149472 A TW 110149472A TW I832132 B TWI832132 B TW I832132B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
dichloro
phenyl
dihydropyridin
alkyl
Prior art date
Application number
TW110149472A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202225152A (zh
Inventor
呂賀軍
王朋
郭飛
少清 陳
劉軍鋒
Original Assignee
大陸商昆藥集團股份有限公司
大陸商上海昆恒醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商昆藥集團股份有限公司, 大陸商上海昆恒醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商昆藥集團股份有限公司
Publication of TW202225152A publication Critical patent/TW202225152A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI832132B publication Critical patent/TWI832132B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本發明提供了一種2-吡啶酮類衍生物，具有式I所示結構或其立體異構體、藥學上可接受的鹽。活性實驗結果表明，本發明提供的2-吡啶酮類衍生物具有較高的活性和選擇性，可用於治療與甲狀腺激素受體相關的疾病。

Description

2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用
本發明涉及藥物技術領域，尤其涉及一種可以作為THR β受體的新型激動劑的化合物及其製備方法和用途，具體的，涉及一種2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用。
甲狀腺激素對於正常生長和發育以及維持代謝平衡至關重要(Physiological Reviews 2001,81(3),1097-1126.)。甲狀腺激素由甲狀腺產生且以T4和T3兩種不同形式分泌到循環系統(下視丘/腦垂體/甲狀腺系統)中，其中T4是甲狀腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活躍的形式。T4通過組織特異性脫碘酶被轉化為T3，組織特異性脫碘酶存在於所有組織中，但主要存在於肝腎組織。
Figure 110149472-A0101-12-0001-1
甲狀腺激素的循環水準受到下視丘/腦垂體/甲狀腺軸中的回饋機制的嚴格調節。導致甲減或甲亢的甲狀腺機能障礙對於心臟/體重/新陳代謝/代謝速率/體溫/膽固醇/骨骼/肌肉和行為產生深遠影響。
甲狀腺激素的生物活性受甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor,THR)介導(Endocrine Reviews(1993)14348-399)。THR屬於核受體家族成員，由位於人類染色體17和3上的不同基因表達α和β編碼而來，通過對初級轉錄物進行選擇性剪切後產生不同的蛋白亞型，每個基因產生兩個亞型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由啟動子 差異表達得到，這兩個亞型僅在氨基末端存在差異。THRα1和THRα2由前體mRNA的差異剪接而來，主要在羧基末端存在差異。THRα1、THRβ1和THRβ2可以結合甲狀腺激素。THRβ主要分佈在肝臟/腎臟/腦垂體和大腦組織，在調節TRH和肝臟中的甲狀腺素行為方面發揮重要作用，THRα則廣泛分佈於全身，主要與肝臟外的心血管及骨骼/肌肉不良反應相關(Drugs(2017)771613-1621)。因此，如果一種甲狀腺激素類似物可以避免甲狀腺機能亢進和甲狀腺功能減退的不良效果，同時保持甲狀腺激素的有益效果，則可能應用於響應疾病的治療，如代謝類疾病包括肥胖、高血脂症、高膽固醇血症、糖尿病和其它病症如肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、甲狀腺疾病等等。
甲狀腺激素本身的治療用途受到與甲狀腺機能亢進、特別是心血管毒性有關的不利副作用的限制。現有技術中開發了系列甲狀腺激素激動劑，這些結構激動劑幾乎都是基於THR受體的天然配體T3結構來設計開發的，例如已經公開了與本發明化合物結構不同的甲狀腺激素類似物(Agricultural and Biol.Chem.1974,38(6),1169；J.Med.Chem.1989,32,320；J.Med.Chem.2014,57(10),3912；WO2007009913；WO2010122980)。其中在WO2007009913公開的實施例8(化合物31)為目前臨床上的第一原創(first-in-class)口服給藥的小分子肝臟甲狀腺激素受體β亞型(THR-β)的選擇性激動劑MGL-3196，臨床前毒理學和臨床1期資料表明，作為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血脂異常的潛在治療方法，MGL-3196能夠顯著降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)膽固醇、三酸甘油酯和脂蛋白，使其成為降低NASH患者心血管風險和中度他汀類藥物劑量或對他汀類藥物不耐受的血脂異常患者的理想候選藥物，臨床2期資料表明，不良反應(adverse events,AEs)主要是輕度(85%)及中度(15%)，出現了3例與治療無關的嚴重。進而在WO2009037172A1和CN 110938094 A分別均對MGL3196進行結構改造，在噠嗪環氮原子進行取代形成無活性或者活性很低的MGL3196前藥，通過體內 代謝形成原藥，以達到改善藥物在體內的吸收、分佈、轉運與代謝過程、提高生物利用度、提高藥物對靶部位作用的選擇性、降低藥物的毒副作用、延長作用時間、降低食物影響等的技術效果。
在此之後如WO2020073974、CN 111320609 A、WO2019240938等諸多文獻公開了以MGL-3196結構為基礎在噠嗪酮環進行不同方向系列的結構修飾，但是母核始終具有與MGL-3196結構類似的噠嗪酮結構。WO2020169069公開了吡啶、吡啶酮類似結構，但是THRβ生物活性以及THRβ/THRα選擇性均出現下降，特別在吡啶酮上氮原子被取代後幾乎喪失了藥理活性。
Figure 110149472-A0101-12-0003-2
這些現有技術中公開的化合物以及試驗藥物在有效性、安全性或選擇性等方面仍然存在問題，因此，有必要繼續發現和開發具有甲狀腺激素的有益效果且可以避免不良效果的高活性高選擇性的新化合物，用於治療與甲狀腺激素受體相關的疾病。
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用，具有較高的活性和選擇性。
為達到上述目的，本發明提供了一種2-吡啶酮類衍生物，具有式I所示結構或其立體異構體、藥學上可接受的鹽：
Figure 110149472-A0101-12-0003-3
其中，R1選自C1~6的烷基、C3~6的飽和或者不飽和的環烷基、 C5~10的芳基或C5~10的雜芳基；所述C1~6的烷基可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、烷氧基、氧代、氨基、C3~6環烷基、五~十元的芳基或者五~十元的雜芳基取代；所述C3~6的飽和或者不飽和的環烷基可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、烷氧基、氧代或氨基取代；所述C5~10的芳基、C5~10的雜芳基、五~十元的芳基或者五~十元的雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代；
R2選自氫或C1~6的烷基；
R3選自氫、鹵素、C1~6的烷基或C3~6環烷基；
R4獨立的選自氫、羥基、C1~6的烷基、鹵素、C1~6的烷氧基、C3~6的環烷基，或者相鄰的兩個R4形成C3~6環烷基，其中所述的C1~6的烷基、C3~6的環烷基或C1~6的烷氧基可任選進一步被一個或多個羥基、鹵素所取代；
n為1、2或者3；
R5選自氫、氰基、羧基、C1~6的烷基、C3~6的環烷基，所述C1~6的烷基、C3~6的環烷基可任選的被一個或者多個鹵素、羥基、C1~6烷氧基取代；
R6選自氫、C1~6烷基；
L選自-CH2-、-O-、-CF2-或-S-；
X選自O或S；
或者，R1和R2與其所附接的原子一起形成4~10元雜環烷基，所述的雜環烷基除原來與R1相連接的氮原子外還可以進一步含有0、1或者2個任選的氧、硫以及氮原子，並且所述的雜環烷基可任選進一步被一個或多個C1-C6烷基、羥基、鹵素、環烷基取代；
當R3為C1~6的烷基和/或C3-C6環烷基時，R1不為C1~6的烷基、C3~6的飽和或者不飽和的環烷基。
本發明優選的，所述C5~10的芳基、C5~10的雜芳基、五~十元的芳基或者五~十元的雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6 烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基取代；
所述C1~6烷基、C3~6環烷基、C1~6烷氧基可任選的被一個或多個F原子取代。
本發明優選的，所述取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的C1-C6烷氧基的取代基優選為1、2或者3個氟原子。
本發明優選的，所述R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、-CH(CH2CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、苯基、噻吩基、噻唑基。
優選的，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、-CH(CH2CH3)2可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、C1~6的烷氧基、氧代、氨基、C3~6環烷基、苯基、萘基、吡啶基或吡咯基取代。
優選的，所述苯基、萘基、吡啶基或吡咯基可任選的進一步被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代。
上述烷氧基優選為C1~6的烷氧基。
本發明所述C1~6的烷氧基優選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基。
上述C3~6環烷基優選為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
優選的，所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、C1~6的烷氧基、氧代或氨基取代。
上述C1~6的烷氧基優選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基。
所述苯基、噻吩基、噻唑基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷 氧基、氰基、羥基、氨基取代。
上述C1~6烷基優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
上述C1~6的烷氧基優選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基。
上述C3~6環烷基優選為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
上述C1~6烷基、C1~6的烷氧基、C3~6環烷基可任選的進一步被1~3個氟原子取代。
或者，R1和R2與其所附接的原子一起形成4~10元雜環烷基，優選形成五元或六元單環雜環基，更優選為四氫吡咯基。
所述的雜環烷基除原來與R1相連接的氮原子外還可以進一步含有0、1或者2個任選的氧、硫以及氮原子，並且所述的雜環烷基可任選進一步被一個或多個C1-C6烷基、羥基、鹵素、環烷基取代。
更優選被一個或多個C1~3烷基、鹵素或C3~6環烷基取代。
進一步優選被一個或多個氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基取代。
本發明優選的，所述R2為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2。更優選為氫。
本發明優選的，所述R3選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、-CH(CH2CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。進一步優選為氫、氟、氯、甲基或環丙基。
本發明優選的，所述R4為氟、氯、溴或碘。
更優選的，所述R4為L位的鄰位二鹵代。具體為L位的鄰位二氟代、鄰位二氯代或鄰位二溴代。
進一步優選的，所述R4為氯，取代位置為L位的鄰位，即2,6 二取代，如下結構所示(以L為O為例)：
Figure 110149472-A0101-12-0007-4
本發明優選的，所述R5選自氰基或C1~6的烷基。
所述C1~6的烷基可任選的被一個或多個鹵素、羥基或氨基取代。
進一步優選的，所述R5選自氫、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2。
優選的，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2可任選的被1~3個氟原子取代。
在本發明的一些具體實施例中，所述R5為氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
本發明優選的，所述R6為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2。更優選為氫。
所述n優選為1、2或3，更優選為2。
所述L優選為-CH2-、-O-、-CF2-或-S-；更優選為-O-。
所述X優選為O或S；更優選為O。
本發明優選的，所述2-吡啶酮類衍生物，具有式IIa~式IIc任一結構：
Figure 110149472-A0101-12-0007-5
其中，R1a選自C1~6的烷基、C3~6的飽和或者不飽和的環烷基；所述的C1~6的烷基可任選地進一步被一個或者多個鹵素、氘、羥基、烷氧基、 氧代、氨基、C3~6環烷基、五~十元的芳基或者五~十元的雜芳基取代；所述的C3~6的飽和或者不飽和的環烷基可任選地進一步被一個或者多個鹵素、氘、羥基、烷氧基、氧代或氨基取代；
所述五~十元的芳基或者五~十元的雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代；
R1b選自C5~10芳基或C5~10的雜芳基，所述的C5~10芳基或C5~10的雜芳基可任選地進一步被一個或多個選自鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代；
式IIc中A環為含所附接氮的4~10元雜環烷基，其中所述的4~10元雜環烷基內除原所附接的氮原子外還可以進一步含有0、1或者2個任選的氧、硫以及氮原子，並且所述雜環烷基可任選地進一步被一個或多個C1-C6烷基、羥基、鹵素、環烷基取代；
R5選自氫、氰基、羧基、C1~6的烷基、C3~6的環烷基，所述C1~6的烷基、C3~6的環烷基可任選的被一個或者多個鹵素、羥基、C1~6烷氧基取代。
上述烷氧基優選為C1~6的烷氧基。
本發明優選的，所述R1a選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、-CH(CH2CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基。
所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、-CH(CH2CH3)2可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、C1~6的烷氧基、氧代、氨基、C3~6環烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基取代。
本發明優選的，所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代。
本發明優選的，所述C1~6烷基、C3~6環烷基、C1~6烷氧基可進一步任選的被一個或多個F原子取代。
所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基可任選的被一個或多個鹵素、氘、羥基、C1~6的烷氧基、氧代或氨基取代。
所述R1b優選為C5~10芳基或C5~10的雜芳基。
本發明優選的，所述C5~10的芳基、C5~10的雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基取代。
本發明優選的，所述C1~6烷基、C3~6環烷基、C1~6烷氧基可進一步任選的被一個或多個F原子取代。
進一步優選的，所述R1b選自選自取代或非取代的苯基、噻吩基或噻唑基。
所述苯基、噻吩基、噻唑基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基、羥基、氨基取代。
上述C1~6烷基優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
上述C1~6的烷氧基優選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基。
上述C3~6環烷基優選為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
上述C1~6烷基、C1~6的烷氧基、C3~6環烷基可任選的進一步被1~3個氟原子取代。
本發明優選的，所述式IIc中A環為5~6元單環雜環基或7~10元螺雜環基。
本發明優選的，所述式IIc中，環A和/或R1與R2與其原所附件的原子相連接的原子一起形成4~10元環為5元單環或6元單環。
本發明優選的，所述式IIc中A環為五元或六元單環雜環基； 更優選為四氫吡咯環。
所述五元或六元單環雜環基可以任選的被一個或多個鹵素、C1~3烷基、C3~6環烷基取代。
具體的，可以任選的被一個或多個氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基取代。
所述式IIa~式IIc中的R5的可選範圍同上，在此不再贅述。
本發明優選的，所述R2為H；
所述R3為H；
所述R4為氟、氯、溴或碘；進一步為L位的鄰位二氟代、鄰位二氯代或鄰位二溴代；
所述R6為H；
所述L為-O-；
所述X為O。
本發明優選的，所述2-吡啶酮類衍生物，具有以下任一結構：
Figure 110149472-A0101-12-0010-6
Figure 110149472-A0101-12-0011-7
Figure 110149472-A0101-12-0012-8
本發明化合物部分實施例可以由以下反應流程圖實現：
Figure 110149472-A0101-12-0013-9
本發明還提供了上述2-吡啶酮類衍生物在製備用於預防、治療和/或減輕由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病的藥物中的應用。
本發明優選的，所述由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病包括：肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病，非酒精性的脂肪肝(NASH)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌中的一種或多種。
本發明還提供了一種藥物製劑，包括上述2-吡啶酮類衍生物，和藥學上可接受輔料。
本發明中，所述藥物製劑的劑型可以為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、乾混懸劑、滴丸或微丸。
“任選的”或“任選地”是指，隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括其中事件或情況發生的例子，以及其中事件或情況不發生的例子。例如，“任選地取代的烷基”包括如本文中定義的“烷基”和“取代的烷基”。本領域技術人員將理解，對於含有一個或多個取代基的任何基團，這樣的基團無意引入立體不可實現的、合成不可行的和/或本性不穩定 的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定數目的碳原子(通常1-20個碳原子，例如1-8個碳原子，諸如1-6個碳原子)的直鏈和支鏈。例如C1-C6烷基包括1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的例子包括但是不局限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞烷基是烷基的另一個子集，是指與烷基相同的殘基，但其具有兩個連接點。亞烷基通常具有2-20個碳原子，例如2-8個碳原子，諸如2-6個碳原子。當對具有具體碳數的烷基殘基命名時，所有具有該碳數的幾何異構體意欲被包括在內，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。“低級烷基”表示具有1-4個碳的烷基。
“烯基”表示具有指定數目的碳原子(通常1-8個碳原子，例如2-4個碳原子)和至少1個且優選1-2個乙烯基(>C=C<)不飽和位點的直鏈或支鏈烴基。這樣的基團的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在該術語內包括順式和反式異構體或這些異構體的混合物。“低級烯基”表示具有1-4個碳的烯基，其可以通過C2-C4烯基來表示。
“環烷基”表示具有指定數目的碳環原子(例如，3-10、或3-8、或3-6個環碳原子)的非芳族的部分飽和的、或完全飽和的碳環。環烷基可以是單環或多環(例如，二環、三環)的。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基和環己基，以及橋連環基團和籠狀環基團(例如二環[2.2.2]辛烷)。低級環烷烴一般是指3-6個單環。
“芳基”表示在環中具有指定數目的碳原子(例如，6-12或6-10個碳原子)的芳族碳環。芳基可以是單環或多環(例如，二環、三環)的。在一些情況下，多環芳基的兩個環均是芳族的(例如，萘基)。在其它情況下，多環芳基可以包括與芳族環稠合的非芳族環(例如，環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，只要所述多環芳基經由芳族環中的原子結合至母體結構。因而，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分經由芳族碳原子結合至母體結構)被認為是 芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分經由非芳族碳原子結合至母體結構)不被認為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分經由芳族碳原子結合至母體結構)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分經由非芳族氮原子結合至母體結構)不被認為是芳基。但是，術語“芳基”不包括如本文中定義的“雜芳基”或不與如本文中定義的“雜芳基”重疊，無論連接點(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是雜芳基)。在一些情況下，芳基是苯基或萘基。在某些情況下，芳基是苯基。下面描述了包含與非芳族環稠合的芳族碳環的芳基的其它例子。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其鹽。
“雜芳基”表示含有指定數目的環原子的芳族環(例如，5-12或5-10元雜芳基)，所述環原子由一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)組成，且其餘的環原子為碳。5元雜芳基是具有5個環原子的雜芳基。6元雜芳基是具有6個環原子的雜芳基。在一些實施方案中，在雜芳基中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方案中，在雜芳基中的S和O原子的總數不超過1。除非另有說明，否則雜芳基可以通過碳或氮原子結合至母體結構，只要化合價允許。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。當氮存在於雜芳基環中時，在相鄰的原子和基團的性質允許的情況下，所述氮可以以氧化態(即，N+-O-)存在。此外，當硫存在於雜芳基環中時，在相鄰的原子和基團的性質允許的情況下，所述硫可以以氧化態(即，S+-O-或SO 2)存在。雜芳基可以是單環或多環(例如，二環、三環)的。
在一些情況下，雜芳基是單環的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情況下，多環雜芳基可以包括與雜芳基環稠合的非芳族 環(例如，環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，只要所述多環雜芳基經由芳族環中的原子結合至母體結構。例如，4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-2-基(其中所述部分經由芳族碳原子結合至母體結構)被認為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-5-基(其中所述部分經由非芳族碳原子結合至母體結構)不被認為是雜芳基。下面描述了由與非芳族環稠合的雜芳基環組成的多環雜芳基的例子。
“雜環烷基”表示具有指定數目的環原子的非芳族的部分飽和的或完全飽和的環(例如，3-10或3-7元雜環烷基)，所述環原子由一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)組成，且其餘的環原子為碳。5元雜環烷基是具有5個環原子的雜環烷基。6元雜環烷基是具有6個環原子的雜環烷基。雜環烷基可以是單環或多環(例如，二環、三環)的。雜環烷基的例子包括氧雜環丙基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基。當氮存在於雜環烷基環中時，在相鄰的原子和基團的性質允許的情況下，所述氮可以以氧化態(即，N+-O-)存在。例子包括呱啶基N-氧化物和嗎啉基-N-氧化物。此外，當硫存在於雜環烷基環中時，在相鄰的原子和基團的性質允許的情況下，所述硫可以以氧化態(即，S+-O-或-SO2-)存在。例子包括硫代嗎啉S-氧化物和硫代嗎啉S,S-二氧化物。此外，多環雜環烷基的一個環可以為芳族的(例如，芳基或雜芳基)，只要所述多環雜環烷基經由非芳族碳或氮原子結合至母體結構。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分經由非芳族氮原子結合至母體結構)被認為是雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分經由芳族碳原子結合至母體結構)不被認為是雜環烷基。下面描述了由與芳族環稠合的雜環烷基組成的多環雜環烷基的例子。
“烷氧基”是指通過氧橋連接的指定數目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基還意在包括同樣通過氧橋連接的如上定義的環烷基。烷氧基通常具有1-6個通過氧橋連接的碳原子。“低級烷氧基”表示具有1-4個碳 的烷氧基。
術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中使用的術語“取代”是指，在指定原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，前提條件是，不超過指定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即，=O)時，則在所述原子上的2個氫被替代。取代基和/或變數的組合是允許的，只要這樣的組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體。穩定的化合物或穩定的結構意在暗示化合物足夠穩健以度過從反應混合物中的分離和隨後配製為至少具有實際效用的試劑。除非另外指出，取代基命名至核心結構中。例如，應當理解，當(環烷基)烷基被列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點是在烷基部分中。
藥學上可接受的鹽包括、但不限於：與無機酸的鹽，諸如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；以及與有機酸的鹽，諸如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽諸如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)和類似的鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括、但不限於：鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
此外，如果本文所述化合物作為酸加成鹽得到，則游離鹼可以通過鹼化酸鹽的溶液來得到。相反，如果產物是游離鹼，則可以如下生產加成鹽、特別是藥學上可接受的加成鹽：根據用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規方法，將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液。本領域技術人員會認識到可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽的多種合成方法。
本文中使用的術語“基團”、“殘基”或“片段”是同義的，並且意在表示可連接至鍵或其它分子片段上的官能團或分子片段。
術語“治療有效量”或“有效量”是指這樣的量：當施用給人或非 人受試者時，其有效地提供治療益處諸如症狀的改善、疾病進展的延緩、或疾病的預防，或者在體外或在體內抑制肌成束蛋白活性，例如，治療有效量可以是足以響應於肌成束蛋白活性的抑制而減少疾病的症狀的量。
“治療”是指患者中的疾病的任何治療，包括：
a)預防疾病，也就是說，造成疾病的臨床症狀不發展；
b)抑制疾病的進展；
c)減慢或阻止臨床症狀的發展；和/或
d)緩解疾病，也就是說，造成臨床症狀的消退。
“受試者”或“患者”表示動物，諸如哺乳動物，其已經成為或將成為治療、觀察或實驗的對象。本文所述的方法可能在人療法和獸醫應用中都是有用的。在一些實施方案中，受試者是哺乳動物；在一些實施方案中，受試者是人。
如本文中所述的化合物可以配製成藥物組合物並以適於所選擇的施用途徑的多種形式施用給哺乳動物宿主(諸如人患者)，所述施用途徑即口服地或胃腸外地、通過靜脈內、肌肉內、局部、透皮、鞘內、經眼、鼻內、腹膜內或皮下途徑。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，與藥學上可接受的媒介物(諸如惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體)組合地口服或者靜脈施用。它們可以被包封在硬或軟殼明膠膠囊中，可以被壓縮成片劑，或可以與患者飲食的食物直接摻合。對於口服治療劑施用，可以將活性化合物與一種或多種賦形劑相組合，並以可攝取的片劑、含服片劑、糖錠、膠囊劑、酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等的形式使用。
用於以下反應的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通過已知的操作或其顯而易見的改進方案來製備。
在適當的情況下，使用常規技術諸如沉澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾和色譜法，可以分離和純化本文描述的各種起始原料、中間體和化合物。使用常規方法諸如通過熔點、質譜圖、核磁共振和多種其它光譜分析，可以 執行這些化合物的表徵。
本公開內容不以在本申請中描述的具體實施方案的方式受到限制，所述具體實施方案意圖作為各個方面的舉例說明。可以做出許多修改和變化而不脫離其精神和範圍，這是本領域技術人員顯而易見的。除了在本文中列舉的那些之外，在本公開內容的範圍內在功能上等同的組合物、設備和方法是本領域技術人員從前述描述中顯而易見的。這樣的修改和變化意圖落入所附請求項的範圍內。本公開內容僅以所附申請專利範圍以及這樣的請求項所賦予的等同方案的整個範圍的方式受到限制。應當理解，本公開內容不限於具體的方法、試劑、化合物、組合物或生物系統，它們當然可以變化。還應該理解，本文中使用的術語僅用於描述特定實施方案的目的，且無意進行限制。
另外，在以馬庫什群組的方式描述本公開內容的特徵或方面的情況下，本領域技術人員會認識到，本公開內容由此也以馬庫什群組的任何單個成員或成員亞組的方式來描述。
儘管已經舉例說明和描述了某些實施方案，但是應當理解，根據本領域的普通技術可以在其中作出變化和修改，而不脫離如在以下申請專利範圍中以其更寬廣方面定義的技術。
與現有技術相比，本發明提供了一種2-吡啶酮類衍生物，具有式I所示結構或其立體異構體、藥學上可接受的鹽。活性實驗結果表明，本發明提供的2-吡啶酮類衍生物具有較高的活性和選擇性，可用於治療與甲狀腺激素受體相關的疾病。
為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用進行詳細描述。
實施例1
2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0020-10
第一步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶
將6-甲氧基吡啶-3-醇1a(6.3g,50.4mmol)溶於80mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入3,5-二氯-4-氟苯胺(13.8g,65.5mmol)、碳酸鉀(20.8g,151.0mmol)，然後在24℃反應16小時。向反應液中加入70mL水至大量白色固體析出，然後過濾，濾餅用水洗1至兩次，接著濾餅用異丙醇溶解後再濃縮，重複2次後減壓蒸除溶劑得到5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶1 b(15.0g，淺黃色固體)產率：94.5%。MS m/z(ESI)：315.00[M+1]+。
第二步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羰基吡啶
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶1b(15.0g,47.60mmol)溶於30mL氫溴酸與醋酸1：1的混合溶液中，然後升溫至100℃並在氮氣保護下反應4個小時，減壓蒸除部分溶劑至大量固體析出，過濾，濾餅用異丙醇溶解後再濃縮，重複2-3次，得到5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羥基吡啶1c(13.0g，淡黃色固體)，產率90.7%。MS m/z(ESI)：300.95 [M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(s,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H)。
第三步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羥基吡啶1c(2.5g,8.3mmol)溶於30mL乙二醇二甲醚中，然後加入叔丁醇鉀(932.0mg,8.3mmol)在室溫下攪拌40分鐘，接著加入碳酸鉀(803.0mg,5.81mmol)、碘代異丙烷(2.5mL,24.91mmol)。升高溫度至100℃，然後在此溫度下反應4小時。將反應液減壓濃縮一部分溶劑，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化，得到5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶1d(1.1g，黃色固體)，產率38.6%。MS m/z(ESI)：343.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,2H),7.11(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.05(d,J=4.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),5.30-5.20(m,1H),1.33(d,J=8.0Hz,6H)。
第四步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶1d(1.1g,3.2mmol)溶於10mL甲醇中，然後加入飽和氯化銨水溶液(1mL)、鐵粉(895.0mg，16mmol)，在100℃反應4小時。反應液過濾，濾液旋乾後加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法純化得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶1e(760.0mg，灰色固體)，產率75.7%。MS m/z(ESI)：313.05[M+1]+。
第五步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯
將5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基-2-羥基吡啶1e(760.0 mg,2.43mmol)溶於6N鹽酸水溶液，降溫至0℃，接著向反應中加入亞硝酸鈉水溶液(251.1mg,3.64mmol，1mL)，在0℃下反應30分鐘，然後N-氰基乙醯尿烷(568.3mg,3.64mmol)溶於3mL水中降溫至0℃，加入吡啶(5mL)，並把前一個反應液緩慢滴加到後面的反應液，然後在0℃下反應30分鐘。向以上反應液中加入15mL水，有大量固體析出，過濾，濾餅用異丙醇溶解後濃縮，重複2至3次得到乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯1f(1.0g，紅棕色固體)粗品。MS m/z(ESI)：482.05[M+1]+。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
將乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯1f(1.0g)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(15mL)並加入醋酸鈉(512.3mg，2.08mmol)，然後在120℃下反應3小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，再用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈1(650.0mg，紅色固體)，兩步產率61.6%。MS m/z(ESI)：434.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.78(s,2H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.10-4.93(m,1H),1.27(d,J=8.0Hz,8H)。
實施例2
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1，2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0023-11
第一步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-羰基吡啶
將5-(4-硝基-2,6-二氯苯氧基)-2-羰基吡啶1c(400.0mg,1.33mmol)溶於6mL甲醇中，再加入鐵粉(222.5mg,3.99mmol)、1mL飽和氯化銨水溶液，然後在85℃反應6小時。用吸磁棒將鐵粉吸走，再將反應液旋乾，向反應液中加入20mL乙酸乙酯和15mL水，萃取三次，用飽和食鹽水再洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將有機相旋乾，快速柱層析純化，得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-羰基吡啶2a(100.0mg，棕色固體)，產率：27.8%。MS m/z(ESI)：271.00[M+1]+。
第二步
(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸乙酯
將5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-羰基吡啶2a(100.0mg,0.37mmol)溶於4mL(6N)的鹽酸水溶液中，降溫至0℃，然後緩慢滴加亞硝酸鈉(38.1mg,0.55mmol)溶於0.5mL的水溶液，然後將反應液攪拌20分鐘。接著N-氰基乙醯尿烷(86.4mg,0.55mmol)溶於3mL水中，降溫至0℃，接著向其中加入吡啶2mL，在0℃下攪拌10分鐘。接著將後面的反應液緩慢滴加到前面的反應液，在0℃下反應30分鐘。向反應液加入20mL水，有 大量固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇溶解後再濃縮，重複2-3次，得到(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸乙酯2b(100.0mg，紅色固體)，產率61.8%。MS m/z(ESI)：437.95[M+1]+。
第三步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸乙酯2b(100.0mg,0.23mmol)溶於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，然後加入醋酸鈉(74.9mg,0.91mmol)接著升高溫度至120℃，然後在此溫度下反應4小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過Prep-HPLC製備得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈2(4.99mg，白色固體)，產率5.6%。MS m/z(ESI)：391.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.29(s,1H),7.78(s,2H),7.38(dd,J=9.6Hz,3.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.46(d,J=9.6Hz,1H).
實施例3
2-(3,5-二氯-4-[(1-環丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0024-12
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為溴代環丁烷，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-[(1-環丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈3(35.0mg，白色固體)。MS m/z (ESI)：446.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79(s,2H),7.62(d,J=3.2Hz,1H),7.25(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),6.36(d,J=10.0Hz,1H),5.07-4.95(m,1H),2.30-2.21(m,4H),1.79-1.67(m,2H)。
實施例4
2-(3,5-二氯-4-[(1-環丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0025-13
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為2-氯環戊酮，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(2-氧環戊基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈4(20.0mg，白色固體，收率23.03%)MS m/z(ESI)：471.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.28(br s,1H),7.78(s,2H),7.47(d,J=4.0Hz,1H),7.43(d,J=4.0Hz,1H),6.43(d,J=10.0Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),2.56-2.21(m,5H),1.81-1.69(m,1H)。
實施例5
2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0025-14
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為(溴甲基)環戊烷，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈5(16.0mg，白色固 體，收率41.29%)。MS m/z(ESI)：471.95[M-1]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.27(br s,1H),7.78(s,2H),7.43-7.37(m,2H),6.42(d,J=8.0Hz,1H),3.78(d,J=8.0Hz,2H),2.33-2.20(m,1H),1.76-1.30(m,6H),1.19-1.10(m,2H)。
實施例6
2-(3,5-二氯-4-[(1-(2-甲基丙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0026-15
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為1-碘-2-甲基丙烷，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-[(1-(2-甲基丙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈6(70.0mg，白色固體)，產率77.8%。MS m/z(ESI)：448.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.28(s,1H),7.78(s,2H),7.43(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),6.44(d,J=10.0Hz,1H),3.66(d,J=7.2Hz,2H),2.08-1.94(m,1H),0.81(d,J=6.8Hz,6H).
實施例7
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(戊烷-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0026-16
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為3-溴戊烷，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(戊烷-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈7(70mg，淡黃色固體，收 率29.76%)MS m/z(ESI)：460.00[M-1]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.29(s,1H),7.77(s,2H),7.39(s,1H),7.26(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),6.41(d,J=10.0Hz,1H),4.69(m,1H),1.71-1.62(m,4H),0.70(t,J=8.0Hz,6H).
實施例8
2-(3,5-二氯-4-((1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0027-18
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為1-溴-2-甲氧基乙烷，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈8(257.0mg，白色固體，收率15.24%)。MS m/z(ESI)：449.95[M+1]+。
實施例9
2-(3,5-二氯-4-((1-環己基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0027-19
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為P-甲苯磺酸環己酯，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-環己基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈9(12.0mg，白色固體)，產率：83.8%。MS m/z(ESI)：475.30[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.28(s,1H),7.79(s,2H),7.55(d,J=4.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),4.71-4.56(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.73-1.54(m,5H),1.44-1.28(m,2H),1.27-1.14(m,1H)。
實施例10
2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0028-21
第一步
1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羥基吡啶1c(0.6g,1.99mmol)溶於10mL甲苯中，再加入環丙基硼酸(342.0mg,3.99mmol)、醋酸銅(361.9mg,1.99mmol)、吡啶(0.8mL,9.96mmol)和二(三甲基矽基)氨基鈉(365.0mg，1.99mmol)，然後在100℃反應4小時。加水淬滅反應，濃縮後向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮10a(265.0mg，黃色固體)，產率31.2%。MS m/z(ESI)：341.00[M+1]+。
第二步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮
將1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮10a(265.0mg,0.78mmol)溶於4mL甲醇中，然後加入飽和氯化銨水溶液(0.5mL)、鐵粉(173.5mg，3.11mmol)，接著在100℃下反應4小時。過濾，然 後濾液旋乾，向其中加入15mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮10b(150.0mg，棕色固體)，收率：77.6%。MS m/z(ESI)：311.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.20(dd,J=12.0Hz,4.0Hz，1H),6.99(d,J=4.0Hz,1H),6.68(s,2H),6.36(d,J=12.0Hz,1H),5.69(s,2H),3.31-3.21(m,1H),0.97-0.94(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
第三步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯
將5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮10b(150.0mg,0.482mmol)溶於4mL(6N)鹽酸水溶液，降溫至0℃，接著向反應中加入亞硝酸鈉(49.8mg,0.723mmol)溶於0.5mL水中的溶液，並在0℃下反應30分鐘。N-氰基乙醯尿烷(112.9mg,0.723mmol)溶於3mL水中，降溫至0℃，向其中加入吡啶(2mL)，並把前一個反應液緩慢滴加到後面的反應液，然後在0℃下反應30分鐘。向反應液加入15mL水，有大量固體析出，過濾，濾餅用異丙醇溶解再濃縮，重複2至3次得到乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯10c(140.0mg，紅棕色固體)粗品。MS m/z(ESI)：478.05[M+1]+。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
將(乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸10c(140.0mg,0.29mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5mL)並加入醋酸鉀(86.1mg，0.87mmol)，然後在120℃下反應3小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL ×3)萃取，再用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用製備HPLC分離，得到2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈10(37.7mg，白色固體)，產率30.0%。MS m/z(ESI)：432.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.29(s,1H),7.78(s,2H),7.31-7.28(m,2H),6.38(d,J=12.0Hz,1H),3.33-3.24(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.83-0.80(m,2H)。
實施例11
Figure 110149472-A0101-12-0030-22
第一步
1-(環戊基-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮1c(2.00g，6.60mmol)溶於20mL甲苯，然後依次加入吡啶(2.61g，33.00mmol)、醋酸銅(1.20g，6.60mmol)、環戊基-1-烯-1-基硼酸(2.96g，26.40mmol)、二(三甲基矽基)氨基鈉(1.22g，6.60mmol)在100℃下反應8小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到1-(環戊基-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮11a(0.70g，白色固體)，產率28.1%。MS m/z(ESI)：367.00[M+1]+。
第二步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環戊基-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(環戊基-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮11a(200.0mg，0.54mmol)、鐵粉(152.0mg，2.73mmol)溶於乙醇10.0mL中，再加入2.0mL飽和氯化銨水溶液，加熱至100℃反應4小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環戊基-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮11b(180.0mg，白色固體)，產率98.1%。MS m/z(ESI)：337.05[M+1]+。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基-1-烯-1-基)-6-氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸酯
取5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環戊基-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮11b(180.0mg，0.53mmol)溶於8.0mL醋酸和2.0mL水中，降溫至0℃，再加入1.0mL濃鹽酸，緩慢滴加2.0mL亞硝酸鈉(44.0mg，0.63mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌十分鐘，再加入醋酸鈉(23.5mg，0.34mmol)、N-氰基乙醯尿烷(165.3mg，1.06mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應12小時，加入15mL水，有固體生成，過濾固體，乾燥得到(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基-1-烯-1-基)-6-氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸酯11c(179.0mg，黃色固體)，產率：67.3%。粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：504.05[M+1]+。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環戊基-1-烯-1-基)-6-氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼基)乙醯基)氨基甲酸酯11c(179.0mg，0.35mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5.0mL)並加 入醋酸鉀(104.0mg，1.06mmol)，然後在120℃下反應3小時。除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈11(22.0mg，白色固體)，產率13.1%。MS m/z(ESI)：458.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.29(s,1H),7.78(s,2H),7.41(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),7.27(d,J=3.2Hz,1H),6.44(d,J=10.0Hz,1H),6.00-5.96(s,1H),2.70-2.59(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.01-1.89(m,2H)。
實施例12
Figure 110149472-A0101-12-0032-23
第一步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基吡啶-2(1H)-酮
將1-(環戊基-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮11a(500.0mg，0.54mmol)溶於乙酸乙酯(10.0mL)中，再加入10%濕鈀碳(50.0mg)，氫氣氛圍下(15psi)室溫反應12小時，過濾，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基吡啶-2(1H)-酮12a(301.0mg，白色固體)，產率60.1%。MS m/z(ESI)：339.05[M+1]+。
第二步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯
取5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基吡啶-2(1H)-酮12a(180.0mg，0.53mmol)溶於8.0mL醋酸和2.0mL水中，降溫至零度，再加入1.0mL濃鹽酸，緩慢滴加2.0mL亞硝酸鈉(44.0mg，0.63mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌十分鐘，再加入醋酸鈉(23.53mg，0.34mmol)、N-氰基乙醯尿烷(165.3mg，1.06mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應12小時，加入15mL水，有固體生成，過濾固體，乾燥，得到(乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯12b(189.0mg，黃色固體)，產率：24.0%。MS m/z(ESI)：506.10[M+1]+。
第三步
2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯12b(189.0mg，0.37mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5.0mL)並加入醋酸鉀(109.0mg，1.12mmol)，然後在120℃下反應3小時。除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈12(120.0mg，白色固體)，產率70.1%。MS m/z(ESI)：460.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.29(s,1H),7.79(s,2H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.27(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),6.39(d,J=10.0Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.81-1.53(m,6H)。
實施例13
2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0034-24
第一步
1-(環己-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羥基吡啶1c(2.00g,6.6mmol)溶於40mL甲苯中，再加入環己烯基硼酸(3.60g,26.6mmol)、乙酸銅(1.20g,6.6mmol)、二(三甲基矽基)氨基鈉(1.20g,6.6mmol)、吡啶(2.68mL,33.0mmol)然後在80℃反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，快速柱層析純化得到1-(環己-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮13a(720.0m，黃色固體)，產率：28.5%。MS m/z(ESI)：381.00[M+1]+。
第二步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(環己-1-烯-1-基)-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮13a(200.0mg，0.53mmol)和還原鐵粉(147.0mg)溶於1mL乙醇和1mL飽和氯化銨的混合溶液中，回流反應2小時，減壓濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷萃取(2mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，過柱機純化得到5-(4- 氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮13b(126.0mg,黃色油狀物)，產率：68.4%。MS m/z(ESI)：351.00[M+1]+。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯
將5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮13b(126.0mg,0.36mmol)溶於混合溶劑中，該混合溶劑由3.2mL乙酸、0.8mL水和0.4mL濃鹽酸組成，在0℃下加入亞硝酸鈉(31.0mg,0.44mmol)，反應10分鐘後加入乙酸鈉(90.0mg,1.10mmol)，再反應10分鐘後加入N-氰基乙醯尿烷(69.0mg,0.44mmol)，升至室溫反應72小時，加入5mL水過濾，烘乾得粗品(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯13c(70.0mg，黃色固體)，產率：37.0%。MS m/z(ESI)：518.09[M+1]+。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯13c(55.0mg,0.11mmol)溶於2.0mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(21.0mg,0.22mmol)，120℃反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，製備色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-((1-(環己-1-烯-1-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈13(15.0mg，白色固體)，產率：30.0%。MS m/z(ESI)：472.05[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(s,2H),7.43(d,J=4.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),2.24-2.18(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.60-1.52(m,2H)。
實施例14
2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0036-25
第一步
氘代環戊醇
將環戊酮14a(5.00g，59.44mmol)溶於100.0mL甲醇中，加入硼氘化鈉(6.20g，148.60mmol)，室溫反應2小時，加入2.0mL 1N鹽酸淬滅反應，減壓濃縮除去溶劑，加入100mL二氯甲烷，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到氘代環戊醇14b(4.86g，無色油狀物)，產率：93.9%。
第二步
氘代環戊基4-甲苯-1-磺酸酯
將氘代環戊醇14b(4.86g,55.8mmol)溶於100.0mL二氯甲烷中，然後加入對甲苯磺醯氯(10.64g，55.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.68g，5.58 mmol)、三乙胺(16.94g，167.4mmol)室溫攪拌12小時。除去溶劑過柱純化，得到氘代環戊基4-甲苯-1-磺酸酯14c(3.20g，無色油狀物)，產率23.5%。MS m/z(ESI)：240.31[M+1]+。
第三步
氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-羥基吡啶1c(1.50g，4.98mmol溶於30.0mL 1,4-二氧六環中，加入氘代環戊基4-甲苯-1-磺酸酯14c(2.4g，9.96mmol)和碳酸銫(4.87g，14.94mmol)，100℃下反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，過柱機純化得到氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮14d(1.0g，黃色固體)，產率：52.4%。MS m/z(ESI)：370.21[M+1]+。
第四步
氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
將氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮14d(985.0mg，2.67mmol)溶於10.0mL飽和氯化銨和10.0mL乙醇的混合溶劑中，加入還原鐵粉(750.0mg,13.4mmol)，100℃下反應2小時，減壓濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液過濾濃縮，粗品經過快速矽膠柱層析分離純化得到氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮14e(720.0mg，淡黃色油狀物)，產率：73.0%。MS m/z(ESI)：340.07[M+1]+。
第五步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯
將氘代1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1,2-二氫吡啶-2-酮14e(360.0mg,0.98mmol)溶於混合溶劑中，該混合溶劑由4.8mL乙酸、1.2mL水和0.6mL濃鹽酸組成，在0℃下加入亞硝酸鈉(81.1mg,1.18mmol)，反應10分鐘後加入乙酸鈉(241.2mg,2.94mmol)，再反應10分鐘後加入N- 氰基乙醯尿烷(183.6mg,1.18mmol)，升至室溫反應72小時，加入10.0mL水過濾，烘乾得粗品(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯14f(620.0mg，黃色固體)，產率：92.0%。粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：507.10[M+1]+。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯14f(570.0mg,0.90mmol)溶於10.0mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(176.7mg,1.80mmol)，120℃反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，粗品經過製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-((氘代1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈14(70.0mg，白色固體)，產率：17.0%。MS m/z(ESI)：461.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79(s,2H),7.43(d,J=4.0Hz,1H),7.24(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),1.97-1.95(m,2H),1.76-1.59(m,6H)。
實施例15
Figure 110149472-A0101-12-0038-26
第一步
2-(3,5-二氯-4-[(5-氯-1-環戊基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧] 苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈12(30.0mg，0.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺3.0mL中，再加入N-氯代丁二醯亞胺(12.0mg，0.09mmol)，加熱70℃反應1小時，除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(5-氯-1-環戊基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈15(13.0mg，白色固體)，產率43.1%。MS m/z(ESI)：493.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.30(s,1H),7.82-7.76(m,3H),7.52(d,J=2.8Hz,1H),5.09-5.00(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.80-1.68(m,4H),1.64-1.57(m,2H)。
實施例16
2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-5-氟-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0039-27
第一步
5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇
將5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶16a(2.00g，9.71mmol)和硼酸三甲酯(2.20g,21.17mmol)溶於60.0mL無水四氫呋喃中，氮氣置換三次，-78℃下滴加正丁基鋰(8.74mL,2.5N,21.86mmol)，在-78℃下反應2小時後加入20%過氧乙酸(8.10g,21.30mmol)反應10分鐘後升至0℃，繼續攪拌一小時，0℃下滴加飽和亞硫酸鈉溶液至不再升溫，加入50mL乙酸乙酯，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過柱機純化得到5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇16b(755.0mg，無色油狀物)，產率：46.5% MS m/z(ESI)：144.11[M+1]+。
第二步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-2-甲氧基吡啶
將5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇16b(755.0mg,4.52mmol)溶於10.0mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(949.2mg，4.52mmol)和碳酸鉀(1874.1mg，13.56mmol)，室溫反應3小時，加入80mL水，過濾，固體減壓濃縮旋乾得5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-2-甲氧基吡啶16c(1.48g，黃色固體)，產率：94.96%。MS m/z(ESI)：334.10[M+1]+。
第三步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2-醇
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-2-甲氧基吡啶16c(1.43g,4.15mmol)溶於15.0mL乙酸和15.0mL氫溴酸的混合溶劑中，100℃下反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，冷至室溫後過濾，減壓烘乾得5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2-醇16d(1.30g，黃色固體)，產率：97.0%。MS m/z(ESI)：320.07[M+1]+。
第四步
1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2-醇16d(1.25g，3.85mmol溶於25.0mL 1,4-二氧六環中，加入環戊基4-甲苯-1-磺酸酯(2.78g，11.55mmol)和碳酸銫(3.76g，11.55mmol)，100℃下反應2小時，減壓濃縮除去 溶劑，過柱機純化得到1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮16e(520.0mg，黃色固體)，產率：34.3%。MS m/z(ESI)：388.19[M+1]+。
第五步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮16e(470.0mg,1.19mmol)溶於10.0mL飽和氯化銨和10.0mL乙醇的混合溶劑中，加入還原鐵粉(332.3mg,5.95mmol),100℃下反應2小時，減壓濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品經快速矽膠柱純化得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮16f(288.0mg，淡黃色油狀物)，產率：53.3%。MS m/z(ESI)：357.21[M+1]+。
第六步
N-[(E)-氰基乙基(2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-氟-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)肼-1-亞叉)羰基]氨基甲酸酯
將5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-氟-1,2-二氫吡啶-2-酮16f(144.0mg，0.32mmol)溶於混合溶劑中，該混合溶劑由3.2mL乙酸、0.8mL水和0.4mL濃鹽酸組成，在0℃下加入亞硝酸鈉(26.5mg,0.38mmol)，反應10分鐘後加入乙酸鈉(78.8mg,0.96mmol)，再反應10分鐘後加入N-氰基乙醯尿烷(59.9mg,0.38mmol)，升至室溫反應72小時，加入5.0mL水過濾，烘乾得粗品N-[(E)-氰基乙基(2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-氟-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)肼-1-亞叉)羰基]氨基甲酸酯16g(183.0mg,黃色固體)，產率：79.0%。MS m/z(ESI)：524.33[M+1]+。
第七步
2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-氟-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(N-[(E)-氰基乙基(2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-氟-6- 氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)肼-1-亞叉)羰基]氨基甲酸酯16g(183.0mg，0.25mmol)溶於3.0mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(73.61mg,0.75mmol)，120℃反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，製備色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-氟-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈16(70.0mg，白色固體)，產率：31.2%。MS m/z(ESI)：478.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.78(s,2H),7.56(d,J=4.0Hz,1H),7.30(d,J=4.0Hz,1H),5.08-5.04(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.74-1.60(m,6H)。
實施例17
2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0043-28
第一步
環戊基4-甲苯-1-磺酸酯
將環戊醇17a(10.00g，116.10mmol)溶於100mL二氯甲烷中，然後加入對甲苯磺醯氯(22.13g，116.10mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.42g，11.61mmol)、三乙胺(29.37g，290.25mmol)室溫攪拌12小時。除去溶劑後經快速矽膠柱層析，得到環戊基4-甲苯-1-磺酸酯17b(13.12g，無色油狀)，產率42.8%。
第二步
5-溴-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將環戊基4-甲苯-1-磺酸酯17b(3.77g，15.96mmol)溶於10mL 1,2-二甲氧基乙烷中，然後加入5-溴-3-甲基吡啶-2-酮(1.00g，5.32mmol)、碳酸鉀(2.21g，15.96mmol)加熱至80℃反應12小時。除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化得到5-溴-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17c(0.92g，白色固體)，產率62.1%。MS m/z(ESI)：256.05[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.22(d,J=1.2Hz,1H),5.32-5.24(m,1H),2.23-2.11(m,5H),1.88-1.84(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
第三步
1-環戊基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
將5-溴-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17c(300.0mg，1.08mmol)、聯硼酸頻那醇酯(411.3mg，1.62mmol)、醋酸鉀(317.9mg，3.24mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(79.0mg,0.11mmol)溶於10mL 1,4-二氧六環中，置換氮氣，加熱至100℃，反應6小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化得到1-環戊基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮17d(343.0mg，無色油狀物)，產率71.2%。MS m/z(ESI)：304.15[M+1]+。
第四步
1-環戊基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1-環戊基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮17d(100.0mg，0.22mmol)溶於5.0mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至0℃，滴加過氧乙酸(167.3mg，0.44mmol)，滴加完畢後0℃反應1小時，加入飽和亞硫酸鈉水溶液1.0mL，未純化將得到的1-環戊基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17e反應液直接用於下一步。MS m/z(ESI)：194.15[M+1]+。
第五步
1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(46.2mg，0.22mmol)、碳酸鉀(304.0mg，2.20mmol)溶於1-環戊基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17e反應液中，室溫反應3小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化得到的1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17f(0.07g，黃色油狀物)，產率59.8%。MS m/z(ESI)：383.00[M+1]+。
第六步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1-環戊基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17f(70.0mg，0.13mmol)溶於5.0mL乙醇中，然後加入二水合二氯化錫(117.3mg，0.52mmol)加熱至80℃反應2小時，用氫氧化鈉水溶液調pH值大於7，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17g(70.0mg，白色固體)，產率98.0%。MS m/z(ESI)：353.10[M+1]+。
第七步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯
取5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環戊基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮17g(70.0mg，0.18mmol)溶於3mL醋酸和1mL水中，降溫至0℃，再加入0.5mL濃鹽酸，緩慢滴加1mL亞硝酸鈉(13.6mg，0.20mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌十分鐘，再加入醋酸鈉(44.3mg，0.54mmol)、N-氰基乙醯尿烷(28.1mg，0.18mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應12小時，加入10mL水，過濾固體，乾燥，得到乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯17h(100.0mg，黃色固體)，產率：51.0%。粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：520.00[M+1]+。
第八步
2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)肼)乙醯基)氨基甲酸酯17h(100.0mg，0.09mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5.0mL)並加入醋酸鉀(26.5mg，0.27mmol)，然後在120℃下反應3小時。除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(1-環戊基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈17(8.0mg，白色固體)，產率17.6%。MS m/z(ESI)：474.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.30(s,1H),7.78(s,2H),7.22(s,2H),5.05-5.15(m,1H),2.01(s,3H),1.98-1.94(m,2H),1.78-1.70(s,2H),1.68-1.60(m,2H)。
實施例18
2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0046-29
第一步
5-溴-1-環丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
將5-溴-3-甲基吡啶-2-酮18a(2.00g，10.6mmol)溶於20mL 1,2-二氯乙烷，然後加入2,2'-聯吡啶(8.31g，53.2mmol)、醋酸銅(1.58g，12.7mmol)、環丙基硼酸(1.37g，15.9mmol)、碳酸鈉(2.26g，21.2mmol)在70℃下反應6小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到5-溴-1-環丙基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18b(2.10g，白色固體)，產率84.9%。MS m/z(ESI)：228.05[M+1]+。
第二步
1-環丙基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
將5-溴-1-環丙基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18b(1.50g，6.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜醇-2-基)-1,3,2-二氧雜醇(1.64g，6.5mmol)、醋酸鉀(0.63g，6.5mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.73g，6.5mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環中，置換氮氣，加熱至100℃，反應6小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到1-環丙基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮18c(1.78g，無色油狀)，產率82.4%。MS m/z(ESI)：276.15[M+1]+。
第三步
1-環丙基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1-環丙基-3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二惡英-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮18c(0.30g，0.90mmol)溶於5.0mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至零℃，滴加雙氧水(0.09g，0.79mmol)，滴加完畢後升溫至室溫反應12小時，無純化，將得到的1-環丙基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18d反應液直接用於下一步。MS m/z(ESI)：166.20[M+1]+。
第四步
1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2- 酮
將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.20g，0.98mmol)、碳酸鉀(0.27g，1.95mmol)溶於1-環丙基-5-羥基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18d反應液中，室溫反應3小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18e(0.24g，無色油狀物)，產率88.0%。MS m/z(ESI)：355.00[M+1]+。
第五步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18e(0.24g，0.57mmol)、二水合二氯化錫(0.64g，2.85mmol)溶於乙醇5.0mL中，加熱至80℃反應3小時，用氫氧化鈉水溶液調pH值大於7，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18f(0.13g，黃色固體)，產率69.9%。MS m/z(ESI)：325.05[M+1]+。
第六步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯
取5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮18f(0.13g，0.40mmol)溶於4mL醋酸和1.0mL水中，降溫至0℃，再加入0.5mL濃鹽酸，緩慢滴加1mL亞硝酸鈉(0.03g，0.48mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌十分鐘，再加入醋酸鈉(0.03g，0.40mmol)、N-氰基乙醯尿烷(0.06g，0.40mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應12小時，加入10mL水，過濾固體，乾燥，得到乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯18g(0.06g，黃色固體)，產率：22.6%。粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：492.00[M+1]+。
第七步
2-(3,5-二氯-4-[(1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-1)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯18g(0.06g，0.09mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5.0mL)並加入醋酸鉀(0.01g，0.12mmol)，然後在120℃下反應3小時。除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(1-環丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈18(30.0mg，白色固體)，產率74.3%。MS m/z(ESI)：446.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.28(s,1H),7.78(s,2H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=3.2Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),2.01(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.80-0.75(m,2H).
實施例19
2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0049-30
第一步
3-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2- 酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮19a(200.0mg，0.39mmol)溶於5.0mL 1,4-二氧六環中，然後加入環丙基硼酸(100.5mg，1.17mmol)、磷酸三鉀(248.3mg，1.17mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(28.5mg，0.04mmol)在氮氣保護下加熱至100℃下反應8小時，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到3-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮19b(150.0mg，黃色固體)，產率93.7%。MS m/z(ESI)：383.00[M+1]+。
第二步
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-環丙基-1-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
將3-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮19b(150.0mg，0.35mmol)、二水合二氯化錫(394.8mg，1.75mmol)溶於乙醇10.0mL中，加熱至80℃反應3小時，用氫氧化鈉水溶液調pH值大於7，除去溶劑，經快速矽膠柱層析純化，得到5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-環丙基-1-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮19c(122.0mg，黃色固體)，產率89.8%。MS m/z(ESI)：353.10[M+1]+。
第三步
N-[(Z)-氰基(2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)肼-1-亞基)羰基]氨基甲酸乙酯
取5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-環丙基-1-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮19c(122.0mg，0.31mmol)溶於4.0mL醋酸和1.0mL水中，降溫至零度，再加入0.5mL濃鹽酸，緩慢滴加4.0mL亞硝酸鈉(0.03g，0.48mmol)水溶液，滴加完畢後攪拌十分鐘，再加入醋酸鈉(23.5mg，0.34mmol)、N-氰基乙醯尿烷(96.8mg，0.62mmol)，撤掉冰浴升至室溫反應12小時，加入10mL水，過濾固體，乾燥，得到N-[(Z)-氰基(2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)肼-1-亞基)羰基]氨基甲 酸乙酯19d(300.0mg，黃色固體)，粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：520.05[M+1]+。
第四步
2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將N-[(Z)-氰基(2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)肼-1-亞基)羰基]氨基甲酸乙酯19d(140.0mg，0.25mmol)粗品溶於N，N-二甲基乙醯胺(5.0mL)並加入醋酸鉀(73.6mg，0.75mmol)，然後在120℃下反應3小時。除去溶劑，製備HPLC色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-[(5-環丙基-6-氧代-1-(丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基]苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈19(19.0mg，白色固體)，產率15.8%。MS m/z(ESI)：474.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.36(s,1H),7.85(s,2H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H),0.97-0.92(m,2H),0.77-0.73(m,2H).
實施例20
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0051-31
第一步
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
將5-(4-硝基-2,6-二氯苯氧基)-2-羰基吡啶1c(2.00g,6.22mmol)溶於200mL無水二氯甲烷中，然後依次加入苯硼酸(2.28g,18.66mmol)、三乙胺(3.46mL，34.88mmol)、醋酸銅(0.77g,6.22mmol)，然後在20℃反應16小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，快速柱層析純化(PE：EA=1：2)得到5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮20a(2.30g，黃色固體)產率：83.6%。MS m/z(ESI)：377.00[M+1]+。
第二步
5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮20a(2.30g,5.20mmol)溶於30mL甲醇中，然後加入鐵粉(1.16g,20.80mmol)、氯化銨(0.56g,10.40mmol)溶於1.5mL的水溶液，然後在85℃下反應4小時。將反應液濃縮，然後再加入20mL水和35mL乙酸乙酯，萃取三次，無水硫酸鈉乾燥、過濾，有機相旋乾得到5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮20b(2.10g，棕色固體)，產率95.7%。MS m/z(ESI)：347.00[M+1]+。
第三步
乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯
將化合物5-(2,6-二氯-4-氨基苯氧基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮20b(2.00g,4.74mmol)溶於30mL(6N)鹽酸水溶液中，降溫至0℃，然後緩慢滴加亞硝酸鈉(0.49g,7.11mmol)溶於1mL的水溶液，然後將反應液攪拌15分鐘。接著將N-氰基乙醯尿烷(1.11g,7.11mmol)溶於20mL水中，降溫至0℃，接著向其中加入吡啶32mL，在0℃下攪拌10分鐘。接著將後面的反應液緩慢滴加到前面的反應液，在0℃下反應30分鐘。向反應液加入 20mL水，有大量固體析出，然後過濾，濾餅用無水乙醇溶解後再濃縮，重複2-3次，得到乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯20c(2.65g，紅色固體)粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：514.05[M+1]+。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈
將(乙基(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基氨基甲酸酯20c(2.65g,4.59mmol)溶於30mL N,N-二甲基乙醯胺中，然後加入醋酸鈉(1.13g,13.77mmol)，接著升高溫度至120℃，然後在此溫度下反應4小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，快速矽膠柱純化得到粗品。取450mg粗品經過Prep-HPLC製備得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈20(290.0mg，白色固體)，產率66.4%。MS m/z(ESI)：467.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(s,2H),7.58-7.47(m,3H),7.46-7.41(m,2H),7.37-7.33(m,2H),6.55(d,J=10.0Hz,1H).
實施例21
2-(3,5-二氯-4-((1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0053-32
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為對氟苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯 基)-3,5-二氧代-2,3，4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈21(273.0mg，白色固體)，產率64.8%。MS m/z(ESI)：485.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.26(s,1H),7.75(s,2H),7.53(dd,J=10.0Hz,3.2Hz,1H),7.47(d,J=2.8Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.27(m,2H),6.54(d,J=10.0Hz,1H).
實施例22
2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0054-33
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為間氟苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈22(30mg，淡黃色固體，收率34.18%)。MS m/z(ESI)：485.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(s,2H),7.62-7.58(m,1H),7.47(d,J=2.8Hz,3H),7.35-7.20(m,3H),6.55(d,J=8.0Hz,1H).
實施例23
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0054-34
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為間三氟甲基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈23(17.0mg， 白色固體，收率：99.8%)。MS m/z(ESI)：536.01[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.25(s,1H),7.81(s,2H),7.78-7.72(m,3H),7.70-7.65(m,1H),7.62(d,J=4.0Hz,1H),7.55(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),6.57(d,J=12.0Hz,1H).
實施例24
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0055-35
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為間三氟甲氧基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈24(40.0mg，白色固體，收率：90.1%)。MS m/z(ESI)：551.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.26(s,1H),7.76(s,2H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.56-7.40(m,5H),6.56(d,J=8.0Hz,1H).
實施例25
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0055-36
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為對甲基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈25(50.0mg，淡黃色固體，收率38.02%)。MS m/z(ESI)：482.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.25(s,1H),7.75(s,2H),7.50(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.30-7.19(m,4H),6.52(d,J=10.0Hz,1H),2.33(s,3H).
實施例26
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-甲基苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0056-37
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為間甲基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-甲基苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈26(280.00mg，白色固體，收率：22.86%)MS m/z(ESI)：482.28[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(s,2H),7.51(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=10.0Hz,1H),2.34(s,3H).
實施例27
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(鄰甲苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-1,2,3,4-4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0056-38
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為鄰甲基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(鄰甲苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-1,2,3,4-4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈27(61.1mg，白色固體，收率：40.45%)MS m/z(ESI)：482.28[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 13.25(s,1H),7.74(s,2H),7.58(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),7.35(d,J=4.0Hz,2H),7.33-7.26(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=10.0Hz,1H),2.03(s,3H).
實施例28
2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氰基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-1,2,3,4-4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0057-39
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為間氰基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氰基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-1,2,3,4-4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈28(125.1mg，白色固體，收率：78.61%)MS m/z(ESI)：493.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.25(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.76(s,2H),7.74-7.66(m,2H),7.62-7.51(m,2H),6.58(d,J=10.0Hz,1H).
實施例29
2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0057-40
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為3,5-二氟苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈29(50.0mg，白色固 體，收率：98.84%)MS m/z(ESI)：504.23[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.24(s,1H),7.76(s,2H),7.58-7.50(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.30-7.23(m,2H),6.60-6.51(m,1H).
實施例30
2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2-，3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure 110149472-A0101-12-0058-41
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為3,5二甲基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2-，3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈30(262.1mg，白色固體，收率：24.68%)MS m/z(ESI)：496.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),7.76(s,2H),7.49(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),7.36(d,J=4.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(s,2H),6.51(d,J=10.0Hz,1H),2.30(s,6H).
實施例31
2-(3,5-二氯-4-((1-(3-環丙基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0058-42
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為3-環丙基苯硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3-環丙基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈31(50.0mg，白色固體，收率：97.47%)MS m/z(ESI)：508.05[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 13.24(s,1H),7.75(s,2H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.19-7.02(m,3H),6.61-6.47(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.01-0.93(m,2H),0.75-0.67(m,2H).
實施例32
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0059-43
採用實施例20的方法，將苯硼酸替換為3-噻吩硼酸，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈KPC00134(50.0mg，白色固體，收率：97.83%)MS m/z(ESI)：473.98[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.23(s,1H),7.85-7.70(m,3H),7.65-7.57(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.27(d,J=4.0Hz,2H),6.54(d,J=12.0Hz 1H).
實施例33
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0059-45
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為2-溴噻吩，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈33(130.0mg，白色固體，收率19.71%)MS m/z(ESI)：473.90[M+1]+。
實施例34
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0060-46
採用實施例1的方法，將碘代異丙烷替換為2-溴噻唑，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈34(13.0mg，白色固體，收率22.48%)MS m/z(ESI)：474.90[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),8.13(d,J=3.2Hz,1 H),7.88(s,2 H),7.84(dd,J=10.0,4.0Hz,1 H),7.74(d,J=4.0Hz,1 H),7.62(d,J=4.0Hz,1 H),6.91(d,J=10.0Hz,1 H).
實施例35/36
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0061-47
第一步
甲基2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶基-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
將2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫1,2,4-三嗪-6-腈20(1.50g,1.60mmol)溶於15mL無水甲醇中，然後在室溫下緩慢滴加氯化亞碸(2.50ml,34.46mmol)，然後在100℃反應4小時。冷卻到室溫濃縮完溶劑，向反應液加水和乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，在加入矽膠拌樣過柱子純化(PE：EA=0-100%)得到甲基2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶基-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯35a(1.45g，紅色固體)產率：66.62%。MS m/z(ESI)：501.00[M+1]+。
第二步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
將甲基2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶基-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯35a(1.45g,1.93mmol)溶於15mL無水四氫呋喃中，然後在20攝氏度下加入三乙胺(0.20g, 1.93mmol)並攪拌10分鐘。接著加入硼氫化鈉(0.07g,1.93mmol)，然後緩慢滴加無水甲醇5.0mL，滴加完後在20℃反應20分鐘。加水淬滅反應，旋乾溶劑然後向反應液加水和乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，在加入矽膠拌樣過柱子純化(PE：EA=0-100%)得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮35b(0.83g，紅色固體)產率：74.83%。MS m/z(ESI)：472.95[M+1]+。
第三步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
將2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮35b(680mg,1.18mmol)加入到10mL的二氯甲烷中，然後緩慢滴加DAST(380.4mg,2.36mmol)，滴加完後在20攝氏度下反應10分鐘。加水淬滅反應，然後萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾經過Prep-HPLC(柱子型號：Welch Ultimate XB-C18,21.2*250mm,10um.，流動相：A：0.05%TFA水溶液，B：乙腈)製備得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮(142.4mg，白色固體)35(142.4mg，白色固體，收率：25.19%)MS m/z(ESI)：474.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),7.81(s,2H),7.55-7.46(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,3H),6.54(d,J=10.0Hz,1H),5.28(d,J=46.8Hz,2H).
同時得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮36(26.8mg，白色固體)。MS m/z(ESI)：457.27[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,2H),7.62-7.23(m,7H),6.54(d,J=10.0Hz,1H),2.15(s,3H).
實施例37
2-(3,5-二氯-4-((1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0063-48
採用實施例35的方法，以21為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮37(164.0mg，白色固體，收率：34.82%)MS m/z(ESI)：493.25[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.67(s,1H),7.80(s,2H),7.51(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),7.46-7.38(m,3H),7.36-7.26(m,2H),6.54(d,J=10.0Hz,1H),5.28(d,J=46.8Hz,2H).
實施例38
2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0063-49
採用實施例35的方法，以22為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮38(20.0mg，白色固體，收率26.6%)MS m/z(ESI)：493.05[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.67(s,1H),7.80(s,2H),7.68-7.45(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),5.26(d,J=48.0Hz,2H).
實施例39
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氫 吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0064-50
採用實施例35的方法，以23為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮39(4.0mg，白色固體，收率：96.6%)MS m/z(ESI)：543.02[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),7.89-7.79(m,4H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.52(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),6.56(d,J=12.0Hz,1H),5.28(d,J=48.0Hz,2H)。
實施例40
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0064-52
採用實施例35的方法，以24為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮40(8.0mg，白色固體，收率：50.6%)MS m/z(ESI)：559.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,2H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.36(m,5H),6.55(d,J=8.8Hz,1H),5.27(d,J=48.0Hz,2H)。
實施例41
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(對甲苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基) 氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0065-53
採用實施例35的方法，以25為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(對甲苯基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮41(8.5mg，淡黃色固體，收率3.0%)MS m/z(ESI)：489.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,2H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.17(m,5H),6.53(d,J=8.0Hz,1H),5.27(d,J=48.0Hz,2H),2.34(s,3H)。
實施例42
2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1，2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0065-54
採用實施例35的方法，以30為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮42(280.00mg，白色固體，收率：44.9%)MS m/z(ESI)：503.31[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),7.81(s,2H),7.47(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),7.32(d,J=3.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(s,2H),6.52(d,J=10.0Hz,1H),5.29(d,J=46.8Hz,2H),2.30(s,6H).
實施例43
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基) 氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0066-55
採用實施例35的方法，以33為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(噻吩-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮43(1.98mg，白色固體，收率3.9%)MS m/z(ESI)：480.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.69(s,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.83(s,2H),7.49-7.35(m,3H),7.03(s,1H),6.64(d,J=12.0Hz,1H),5.29(d,J=36.0Hz,2H)。
實施例44
2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0066-56
採用實施例35的方法，以1為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮44(150.0mg，白色固體，收率35.0%)MS m/z(ESI)：441.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),8.10(s,2H),7.51(d,J=4.0Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.99(d,J=40.0Hz,2H),5.04-4.98(m,1H),1.25(d,J=4.0Hz,6H)。
實施例45
2-(3,5-二氯-4-((1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure 110149472-A0101-12-0067-57
採用實施例35的方法，以8為起始原料，制得標題產物2-(3,5-二氯-4-((1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮45(114.0mg，白色固體，收率46.0%)MS m/z(ESI)：467.00[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),7.82(s,2H),7.42-7.40(m,1H),7.30(s,1H),6.43(d,J=8.0Hz,1H),5.29(d,J=44.0Hz,2H),4.00(t,J=8.0Hz,2H),3.49(t,J=8.0Hz,2H),3.19(s,3H)。
實施例46
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
Figure 110149472-A0101-12-0068-58
第一步
3-溴-2-(3-丁烯-1-基)-6-甲氧基吡啶
將3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶46a(5.0g,24.75mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)中，氮氣保護，-78℃下滴加二異丙基氨基鋰(27.23mL,54.45mmol),-50℃下反應40分鐘後加入3-溴丙烯(6.587g,54.45mmol),-50℃下反應30分鐘後自然升至室溫反應16小時，用3mL飽和氯化銨水溶 液淬滅反應，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到3-溴-2-(3-丁烯-1-基)-6-甲氧基吡啶46b(3.79g，無色油)，產率：53.43%。MS m/z(ESI)：242.01[M+1]+。
第二步
5-溴-6-(3-碘丁基)吡啶-2(1H)-酮
將3-溴-2-(3-丁烯-1-基)-6-甲氧基吡啶46b(2.38g,9.83mmol)溶於氫碘酸(20.0mL)中，65℃反應2小時，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮得到5-溴-6-(3-碘丁基)吡啶-2(1H)-酮46c(3.33g，黑色油)產率：95.14%。MS m/z(ESI)：355.91[M+1]+。
第三步
8-溴-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮
將5-溴-6-(3-碘丁基)吡啶-2(1H)-酮46c(3.33g,9.35mmol)溶於60.0mL的乙醇中，加入氫氧化鉀(1.57g,28.05mmol)，25℃下反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，柱層析純化得到8-溴-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46d(1.40g，白色固體)，產率：65.65%。MS m/z(ESI)：227.99[M+1]+。
第四步
3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊烷-2-基)-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮
將二氫吲哚氮-5(1H)-酮46d(1.18g,5.17mmol)溶於1,4-二氧六環(24.0mL)，加入頻哪醇硼酸酯(2.63g,10.34mmol)，乙酸鉀(1.01g,10.34mmol),1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(378.0mg,0.52mmol)，氮氣置換三次，回流反應16小時，減壓濃縮除去溶劑，柱層析純化得到3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊烷-2-基)-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46e(550.0mg，白色固體)產率：38.6%。MS m/z(ESI)：276.17[M+1]+。
第五步
8-羥基-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮
將3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊烷-2-基)-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46e(550.0mg,2.0mmol)溶於12.0mL四氫呋喃和2.0mL水的混合溶劑中，加入30%的雙氧水(680.0mg,6.0mmol)25℃反應16小時，加入乙酸乙酯(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到8-羥基-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46f(280.0mg，白色固體)產率：84.75%。MS m/z(ESI)：166.08[M+1]+。
第六步
8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮
將8-羥基-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46f(92.5mg,0.56mmol)溶於2.0mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(117.6mg,0.56mmol)，碳酸鉀(232.2mg,1.68mmol),25℃反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，柱層析純化得到8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46g(100.0mg，白色固體)產率：50.28%。MS m/z(ESI)：355.02[M+1]+。
第七步
8-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮
將8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46g(480mg,1.35mmol)溶於10mL乙醇和10mL飽和氯化銨的混合溶劑中，加入還原鐵粉(377mg,6.75mmol)回流反應2小時，過濾，濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷萃取(30mL*3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到8-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46h(220.0mg，無色油狀物)產率：50.0%。MS m/z(ESI)：325.04[M+1]+。
第八步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯
將8-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲哚氮-5(1H)-酮46h(150.0mg,0.46mmol)溶於混合溶劑中，該混合溶劑由3.2mL乙酸、0.8mL水和0.4mL濃鹽酸組成，在0℃下加入亞硝酸鈉(33.3mg,0.48mmol)，反應10分鐘後加入乙酸鈉(113.2.0mg,1.38mmol)，再反應10分鐘後加入N-氰基乙醯尿烷(143.6mg,0.92mmol)，升至室溫反應72小時，加入5mL水過濾，烘乾得粗品(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯46i(180.0mg，黃色固體)產率：79.5%。MS m/z(ESI)：492.08[M+1]+。
第九步
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈
將(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)腙)乙醯基)氨基甲酸酯46i(180.0mg,0.37mmol)溶於3.0mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(108.9mg,1.11mmol),120℃反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，製備色譜純化得到2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚氮-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-碳腈46(60.0mg，白色固體)。產率：35.3%。MS m/z(ESI)：446.03[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.26(s,1H)，7.77(s,2H),7.02(d,J=12.0Hz,1H),6.13(d,J=8.0Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),3.26-3.11(m,2H),2.37-2.32(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.32(d,J=8.0Hz,2H).
實施例47 THRβ結合實驗
實驗方法：化合物對THRβ的激動作用的活體外分析是採用時間分辨螢光共振能量轉移共激活肽的招募實驗進行的。該實驗採用biotin-SRC2-2共激活肽，streptavidin-d2,RXRα和帶GST標籤的THRβ-LBD Eu-anti-GST抗體,。Eu-anti-GST抗體通過結合到GST標籤來間接標記THRβ-LBD。Streptavidin-d2通過結合到biotin標籤來間接標記SRC2-2共激活肽。在RXRα存在時，THRβ-LBD可以與其形成異質二聚體THRβ-LBD/RXRα。 激動劑與THRβ-LBD/RXRα結合並導致THRβ-LBD構象的變化，從而增加了異質二聚體對SRC2-2共激活肽的招募能力。同時，由此引起的d2-labeled SRC2-2共激活肽和Eu-anti-GST抗體的距離減小，增加了THR-FRET信號。根據不同濃度的化合物對THRβ活性的影響，可以評估化合物的激動能力。
詳細程序如下：
a.用DMSO製備100X參比化合物或化合物，並進行1：3等比稀釋。
b.用1X反應緩衝液將100X梯度稀釋參比化合物或化合物稀釋為4X，並加入實驗板中。
c.用1X反應緩衝液製備4X THRβ-LBD,4X RXRα的混合溶液，並加入實驗板中。
d.用1X反應緩衝液製備2X biotin-SRC2-2,2X Eu-anti-GST,2X streptavidin-d2的混合溶液，並加入實驗板中。
e.1000rpm離心1min並在室溫及避光條件下孵育4小時。
f.在EnVision 2104板讀取器上讀取665nm和615nm螢光信號值，並計算Ratio665nm/615nm。
實驗結果：見表1
表1：THRβ結合實驗測試結果
Figure 110149472-A0101-12-0072-74
Figure 110149472-A0101-12-0073-60
*對照化合物1為T3；對照化合物2為WO2007009913實施例8(化合物31),NA為未檢測。
實施例48 THRα結合實驗
實驗方法：化合物對THRα的激動作用的活體外分析採用實施例49中THRβ結合實驗的類似方法，區別是用THRα代替THRβ。
實驗結果：見表2
表2：THRα結合實驗測試結果
Figure 110149472-A0101-12-0073-67
Figure 110149472-A0101-12-0074-62
*對照化合物1為T3；對照化合物2為WO2007009913實施例8(化合物31)。
結論：同已公開的對照化合物2相比，本發明的有些化合物出乎意料的顯示了很高的THRβ活性，有些化合物顯示了比對照化合物2對THRβ更高的選擇性。
實施例49 體外肝微粒體穩定性實驗
實驗方法：
(一)溶液配製
將受試物與陽性對照物維拉帕米分別用DMSO溶解至10mM作為儲備液，將上述10mM的儲備液用70%乙腈水溶液稀釋至0.25mM濃度。
配製最終含有濃度分別為6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-PDH和3.3mM氯化鎂的NADPH再生系統。
終止液為含有甲苯磺丁脲和普萘洛爾(均為內標)的乙腈溶液。
磷酸鹽緩衝液為100mM含3.3mM MgCl2的K3PO4(pH=7.4)緩衝液。
肝微粒體孵育體系在100mM磷酸鹽緩衝液中，包含0.2mg/mL肝微粒體蛋白和1μM受試物/陽性對照
(二)孵育過程
從孵育體系中取80μL混合液，加入400μL終止液沉澱蛋白，渦旋後加入20μL NADPH再生系統作為0min樣品點。
在剩餘520μL蛋白藥物混合液中加入NADPH再生系統130μL，混勻，開始孵育。最終孵育體系為650μL，包含0.2mg/mL肝微粒體蛋白、1μM受試物/陽性對照、1.3mM NADP,3.3mM G-6-P,0.6U/mL G-6-PDH。
混合體系在37℃水浴中緩慢振搖孵育，分別在5，10，30，60min，各取100μL孵育液到每孔裝有400μL終止液的新96孔板中，混勻，沉澱蛋白(4000×g，4℃條件下離心15分鐘)。
取上清液100μL，按照1：2的比例用水稀釋後用液相色譜法-質譜聯用(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)/質譜(mass spectrometry,MS)方法進行樣品分析。
實驗結果：見表3.
表3：體外肝微粒體穩定性實驗測試結果
Figure 110149472-A0101-12-0075-68
Figure 110149472-A0101-12-0076-64
由上述試驗結果可以看出大部分芳香取代的吡啶酮化合物肝微粒體穩定性更佳。
實施例50 小鼠體內藥代動力學評價
以小鼠為受試動物，測試了小鼠灌胃給予實施例1和實施例46化合物後不同時刻血漿中藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內藥物代謝動力學行為，評價其藥物代謝特徵。實施例選用體重相近的健康成年雄性ICR小鼠，口服給予劑量為3.0mg/kg，單次給藥，分別於給藥前及給藥1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h,48h採集全血。建立LC/MS/MS法測定血漿樣品中的原形藥物濃度。採用WinNonlin 6.3 NCA模型計算主要藥動學參數。
實驗方法：
實驗藥品：上述實施例獲得的實施例1和實施例46化合物。
實驗動物：健康成年雄性ICR小鼠9只，平均分成3組，每組3只，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物合格證號：SCXK(滬)2018-0006 2018 0006 010467。
藥物配置：分別精密稱取一定量實施例1和實施例46化合物， 置於15ml樣品管中，加入吐溫80 5uL使潤濕，再加入2%羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液5.2mL，超聲並渦旋混勻，獲得均勻的混懸液。臨用前新鮮配製。
給藥：ICR小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量為3.0mg/kg。
操作：小鼠灌分別胃給藥實施例1和實施例46化合物，於給藥前及給藥後1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h,48h採集全血，經肝素鈉抗凝後於4℃離心5min分離血漿，於-80℃保存待測。
測定藥物灌胃給藥後小鼠血漿中待測化合物的含量：分別取實施例1和實施例46化合物給藥後各時刻待測小鼠血漿12.5uL，兩兩混合，加入內標溶液100uL，甲醇125uL，渦旋混合2min，4℃ 13000rpm離心10min，取上清液用於LC-MS/MS分析。
藥代動力學參數結果見表4。
表4：小鼠藥物代謝資料
Figure 110149472-A0101-12-0077-65
結論：本發明化合物具有良好的藥理活性，特別是環狀結構具有更優勢的藥理活性，並且藥代吸收良好，具有明顯的藥代動力學優勢。在同等劑量和製劑情況下，本發明的有些化合物出乎意料的顯示了更高的Cmax值和暴露量，以及更長的半衰期。所有以上PK結果表明，本發明提供的化合物有良好的PK性質可以作為代謝相關疾病的治療藥物。本領域所理解，提供式部分化合物在製備藥物組合物中能夠發揮其藥理藥代上的優勢。
以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。

Claims (11)

  1. 一種2-吡啶酮類衍生物，具有式I所示結構或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 110149472-A0305-02-0081-1
     其中，R1選自苯基、噻吩基、噻唑基；所述苯基、噻吩基、噻唑基可任選的被一個或多個鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基取代；其中該C1~6烷基、C3~6環烷基、C1~6烷氧基可任選的被一個或多個F原子取代；R2選自氫或C1~6的烷基；R3選自氫、鹵素、C1~6的烷基或C3~6環烷基；R4獨立的選自氫、羥基、C1~6的烷基、鹵素、C1~6的烷氧基、C3~6的環烷基，或者相鄰的兩個R4形成C3~6環烷基，其中所述的C1~6的烷基、C3~6的環烷基或C1~6的烷氧基可任選進一步被一個或多個羥基、鹵素所取代；n為1、2或者3；R5選自氫、氰基、羧基、C1~6的烷基、C3~6的環烷基，所述C1~6的烷基、C3~6的環烷基可任選的被一個或者多個鹵素、羥基、C1~6烷氧基取代；R6選自氫、C1~6烷基；L選自-CH2-、-O-、-CF2-或-S-；X選自O或S；或者，R1和R2與其所附接的原子一起形成4~10元雜環烷基，所述的雜環烷基除原來與R1相連接的氮原子外還可以進一步含有0、1或者2個任選的氧、硫以及氮原子，並且所述的雜環烷基可任選進一步被一個或多個C1-C6烷基、羥基、鹵素、環烷基取代。
  2. 如請求項1所述的2-吡啶酮類衍生物，其中，具有式IIb~式 IIc任一結構：
    Figure 110149472-A0305-02-0082-2
     R1b選自苯基、噻吩基、噻唑基，所述的苯基、噻吩基、噻唑基可任選地進一步被一個或多個選自鹵素、取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C3~6環烷基、取代或非取代的C1~6烷氧基、氰基取代，其中該C1~6烷基、C3~6環烷基、C1~6烷氧基可任選的被一個或多個F原子取代；式IIc中A環為5~6元單環雜環基或7~10元螺雜環基，其中所述的5~6元單環雜環基或7~10元螺雜環基內除原所附接的氮原子外還可以進一步含有0、1或者2個任選的氧、硫以及氮原子，並且所述單環雜環基或螺雜環基可任選地進一步被一個或多個C1-C6烷基、羥基、鹵素、環烷基取代；R5選自氫、氰基、C1~6的烷基，所述C1~6的烷基可任選的被一個或者多個鹵素或羥基取代。
  3. 如請求項2所述的2-吡啶酮類衍生物，其中，所述式IIc中A環為五元或六元單環雜環基；所述五元或六元單環雜環基可以任選的被一個或多個鹵素、C1~3烷基、C3~6環烷基取代。
  4. 如請求項2所述的2-吡啶酮類衍生物，其中，所述R5選自氫、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2；所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或-CH(CH2CH3)2可任選的被1~3個氟原子取代。
  5. 如請求項1所述的2-吡啶酮類衍生物，其中，所述R2為H；所述R3為H；所述R4為L位的鄰位二氟代、鄰位二氯代或鄰位二溴代； 所述R6為H；所述L為-O-；所述X為O。
  6. 如請求項1所述的2-吡啶酮類衍生物，其中，具有以下任一結構：
    Figure 110149472-A0305-02-0083-3
    Figure 110149472-A0305-02-0084-4
  7. 請求項1至6任一項所述的2-吡啶酮類衍生物在製備用於預防、治療和/或減輕由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病的藥物中的應用。
  8. 如請求項7所述的應用，其中，所述由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病包括：肥胖、高脂血症、糖尿病，非酒精性的脂肪肝、心血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌中的一種或多種。
  9. 如請求項7所述的應用，其中，所述由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病為高膽固醇血症。
  10. 如請求項7所述的應用，其中，所述由甲狀腺激素類似物調節引起的疾病為動脈粥樣硬化。
  11. 一種藥物製劑，包括請求項1至6任一項所述的2-吡啶酮 類衍生物，和藥學上可接受輔料。
TW110149472A 2020-12-30 2021-12-29 2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用 TWI832132B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011609510.0A CN114685450A (zh) 2020-12-30 2020-12-30 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN202011609510.0 2020-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202225152A TW202225152A (zh) 2022-07-01
TWI832132B true TWI832132B (zh) 2024-02-11

Family

ID=82132102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110149472A TWI832132B (zh) 2020-12-30 2021-12-29 2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240109863A1 (zh)
EP (1) EP4273139A1 (zh)
JP (1) JP2024501741A (zh)
KR (1) KR20230125274A (zh)
CN (1) CN114685450A (zh)
AU (1) AU2021411658A1 (zh)
CA (1) CA3203698A1 (zh)
TW (1) TWI832132B (zh)
WO (1) WO2022143574A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2614529C (en) * 2005-07-21 2011-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
CN102459185B (zh) 2009-04-20 2015-06-03 田边三菱制药株式会社 新型甲状腺激素β受体激动剂
US11964964B2 (en) 2018-06-12 2024-04-23 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
CN110938094A (zh) 2018-09-21 2020-03-31 四川海思科制药有限公司 一种甲状腺激素受体β亚型激动剂衍生物的制备方法和用途
US20210355110A1 (en) 2018-10-12 2021-11-18 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
EP4036090A4 (en) * 2019-09-24 2023-11-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CHEMICAL COMPOUND AS THYROID HORMONE BETA RECEPTOR AGONIST AND USE THEREOF
TW202128668A (zh) * 2019-12-16 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN115244037A (zh) * 2020-01-13 2022-10-25 上海诚益生物科技有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的被取代的三嗪酮类
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024501741A (ja) 2024-01-15
EP4273139A1 (en) 2023-11-08
KR20230125274A (ko) 2023-08-29
CN114685450A (zh) 2022-07-01
CA3203698A1 (en) 2022-07-07
AU2021411658A1 (en) 2023-08-10
US20240109863A1 (en) 2024-04-04
WO2022143574A1 (zh) 2022-07-07
TW202225152A (zh) 2022-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016372048B2 (en) Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the APJ receptor
JP5557832B2 (ja) 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド
TWI734049B (zh) 抗纖維變性吡啶酮
TWI672299B (zh) ４－羥基－３－（雜芳基）吡啶－２－酮ａｐｊ促效劑
CN113474338A (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
WO2018006795A1 (zh) 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
EP1254134B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands pour les recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
EA016415B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
TW200821284A (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW201741307A (zh) Ｆｘｒ調節劑及其使用方法
TW202115013A (zh) 用於治療疾病之乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase)抑制劑
TW200811156A (en) mGluR5 modulators IV
CN115413279A (zh) P2x3调节剂
TW202128659A (zh) Glp-1受體激動劑及其用途
TWI832132B (zh) 2-吡啶酮類衍生物及其製備方法和在醫藥上的應用
KR20220143062A (ko) 신규 ep4 길항제의 합성 및 암과 염증에서의 이의 용도
TW201619165A (zh) 醛固酮合成酶抑制劑
WO2023168291A1 (en) Covalent modifiers of akt1 and uses thereof
WO2017162133A1 (zh) 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途
KR20230027161A (ko) 비시클릭 화합물 및 이의 응용
WO2021164793A1 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2023016530A1 (zh) 一类3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪类化合物及其制备方法
CN112457296A (zh) 嘧啶类化合物及其制备方法
CN111372928A (zh) 用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物
TW201404772A (zh) 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用