JP2022549009A - 甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用 - Google Patents

甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物、及び化合物を含む医薬組成物を更に含むその使用が提供される。化合物及び医薬組成物は、アゴニスト甲状腺ホルモンβ受容体によって媒介される疾患を予防、処置又は軽減するための薬物の調製、特に非アルコール性脂肪肝疾患を処置するための薬物の調製のために使用されてもよい。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年9月24日、2020年3月11日及び2020年3月27日に中国国家知識産権局にそれぞれ出願された、中国特許出願第201910901997.0号、202010164947.1号及び202010231242.7号の優先権及び利益を主張し、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医学の分野に属し、特に甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用に関し、更に化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は更に、活性化された甲状腺ホルモンβ受容体によって媒介される疾患を予防、処置又は軽減するための医薬の製造、特に非アルコール性脂肪肝疾患を処置するための医薬の製造における化合物及び医薬組成物の使用に関する。
甲状腺ホルモン(TH)は、成長、分化、発達及び代謝バランスの維持に極めて重要な役割を果たす。甲状腺ホルモンは、甲状腺によって合成され、2つの主要な形態、トリヨードチロニン(T3)及びテトラヨードチロニン(T4)で循環系に分泌される。T4は甲状腺によって分泌される主要な形態であるが、T3は生理学的により活性な形態である。T4は、すべての組織に存在するが、主に肝臓及び腎臓に存在する組織特異的デヨードナーゼによってT3に変換される。
THの生理学的機能は、主に甲状腺ホルモン受容体(TR)によって行われる。TRは、核内受容体スーパーファミリーに属し、リガンドT3によって誘導される転写因子である。TRは、リガンドT3の役割の媒介の中心にある。TRは、主に核内に位置し、レチノイドX受容体(RXR)及び他の核内受容体とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモーター領域の甲状腺ホルモン応答エレメント(TRE)に結合し、それにより遺伝子転写を調節する。TRの2つのサブタイプ:TRα及びTRβが存在する。TRαは、TRα1及びTRα2に分けることができ、TRβは、TRβ1及びTRβ2に分けることができる。これらの中でも、TRα1、TRβ1及びTRβ2のみがリガンドT3に結合することができる。TRαは、主に心拍数を調節し、TRβは、肝臓のコレステロール代謝の制御、並びに肝臓及び脳下垂体におけるTBβの発現の増加に関連する可能性がある甲状腺刺激ホルモン(TSH)の放出の阻害に重要な役割を果たす。
副作用を最小化する又は排除することができれば、甲状腺ホルモンは特定の治療的利益を発揮する(Paul M. Yenら、Physiological Reviews、81巻(3): 1097～1126頁(2001); Paul Webbら、Expert Opin. Investig. Drugs、13巻(5): 489～500頁(2004))。例えば、甲状腺ホルモンは、代謝速度、酸素消費及び熱量産生を増加させ、それにより体重を減少させることができる。体重減少は、肥満に伴う併存症を改善し、肥満患者に有益な作用を及ぼし、更に2型糖尿病を有する肥満患者の血糖コントロールに有益な作用を及ぼす可能性がある。
甲状腺ホルモンはまた、血清低密度リポタンパク質(LDL)を低減させることができる(Eugene Morkinら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、37巻:1137～1146頁(2004))。甲状腺機能亢進症は、総血清コレステロールの低下と関連することが見出されており、これは甲状腺ホルモンが肝臓のLDL受容体発現を増加させ、コレステロールの胆汁酸への代謝を刺激するという事実によるものである(JJ. Abramsら、J. Lipid Res.、22巻: 323～38頁(1981))。甲状腺機能低下症は、高コレステロール血症と関連し、甲状腺ホルモン補充療法によって総コレステロールが低減するという報告がある(M. Aviramら、Clin. Biochem.、15巻: 62～66頁(1982); JJ. Abramsら、J. Lipid Res. 22巻:323～38頁(1981))。動物モデルでは、甲状腺ホルモンは、HDLコレステロールを増加させ、且つアポA-1(HDLの主要なアポリポタンパク質の1つ)の発現を増加させることにより、LDLのHDLへの変換率を増加させるという有益な作用を有することが示されている(Gene C. Nessら、Biochemical Pharmacology、56巻: 121～129頁(1998); GJ. Groverら、Endocrinology、145巻: 1656～1661頁(2004); GJ. Groverら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻: 10067～10072頁(2003))。アテローム性動脈硬化性血管疾患の発生率は、LDLコレステロールレベルに直接関連する。LDL及びHDLを調節することにより、甲状腺ホルモンは、アテローム性動脈硬化及び他の心血管疾患の危険も低減させる可能性がある。更に、甲状腺ホルモンは、アテローム性動脈硬化の危険因子であり、アテローム性動脈硬化を有する患者で増加するリポタンパク質(a)を低減し得るというエビデンスが存在する(Paul Webbら、Expert Opin. Investig. Drugs、13巻(5): 489～500頁(2004); de Bruinら、J. Clin. Endo. Metab.、76巻: 121～126頁(1993))。
更に、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)も甲状腺ホルモンと密接に関連する。一方では、NAFLDは、患者における甲状腺ホルモンの変換及び不活性化に影響を及ぼし、それにより血清甲状腺ホルモンレベルの減少をもたらし得る。他方では、甲状腺ホルモンレベルの減少が更に脂質代謝及び糖代謝の障害を引き起こし、NAFLDの発生に関与する。試験により、コリン-メチオニン欠乏食がラットにおける脂肪肝の形成を誘導し、T3の供給後に脂肪肝の回復が観察できることが示された(Perra Aら、Faseb、2008、22 (8): 2981)。
しかし、内因性甲状腺ホルモンは非選択的であり、甲状腺機能亢進症等の副作用、特に心血管毒性に関連する副作用を有する。したがって、甲状腺機能亢進症の有害な作用を回避すると同時に、甲状腺ホルモンの有益な作用を維持する甲状腺ホルモン類似体(甲状腺ホルモンβ受容体アゴニスト等)の開発により、以下の疾患:例えば、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺がん、甲状腺疾患、並びに関連する状態及び疾患を有する患者を処置するための新たな方法が開拓される。
中国特許出願第201910901997.0号 中国特許出願第202010164947.1号 中国特許出願第202010231242.7号
Paul M. Yenら、Physiological Reviews、81巻(3):1097～1126頁(2001) Paul Webbら、Expert Opin. Investig. Drugs、13巻(5):489～500頁(2004) Eugene Morkinら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、37巻:1137～1146頁(2004) JJ. Abramsら、J. Lipid Res.、22巻: 323～38頁(1981) M. Aviramら、Clin. Biochem.、15巻: 62～66頁(1982) Gene C. Nessら、Biochemical Pharmacology、56巻:121～129頁(1998) GJ. Groverら、Endocrinology、145巻:1656～1661頁(2004) GJ. Groverら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻:10067～10072頁(2003) de Bruinら、J. Clin. Endo. Metab.、76巻: 121～126頁(1993) Perra Aら、Faseb、2008、22(8):2981 the Periodic Table of the Elements、CAS版 the Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年 Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999 Smithら、March's Advanced Organic Chemistry、John Wiley & Sons, New York:2007 T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991 P. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005 Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289～1329頁 Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、A.C.S. Symposium Series Rocheら編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987 Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications、Nature Reviews Drug Discovery、2008、7、255～270 Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008、51、2328～2345 Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66:1～19頁 Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistiy、第4版、Wiley Interscience L.W.Deady(Syn. Comm. 1977、7、509～514) Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981) Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012) Eliel、E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962) Wilen、S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972) S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York Eliel, E. and Wilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1994 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology編、1988～1999、Marcel Dekker、New York
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対する良好なアゴニスト活性を有する化合物のクラスを提供する。そのような化合物及びその組成物は、対象における非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、若しくは甲状腺がんを予防、処置又は軽減するための医薬の製造に使用することができる。
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグに関する
Figure 2022549009000001
(式中、
Yは-O-、-S-、-NRc-、-CRaRb-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、
Lは非存在、-O-、-S-、-NRc-、-CRdRe-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、
Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシであり、
R3a、R3b、R3c及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C1～6アルキルアミノ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルであり、
Mは-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)2-又は-S(=O)-であり、E1はN、CH又はCRzであり、Rzは重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルであり、
E2はCR2であり、
E3はN又はCR3であり、
R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルであり、
R1はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～8員ヘテロアリールであり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル若しくはC1～6ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、
Wは、-OCH2COOH、-NHC(=O)COOH、-NHCH2COOH、
Figure 2022549009000002
であり、
R4はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルであり、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル及びシアノC1～6アルキルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、
R5はH、重水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロアリールである)。
一部の実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル又はシアノメチルである。
一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3又はトリフルオロメトキシである。
一部の実施形態では、Rzは重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルであり、
R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルである。
一部の実施形態では、R1はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロシクリルであり、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～4アルキル、-C(=O)-C1～4アルコキシ、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル若しくはC1～4ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R1はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はオキサゾリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R4はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル又はシアノメチルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル及びシアノメチルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R5はH、重水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル又は5～6員ヘテロアリールである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を含み、任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのいずれか1種又はこれらの組合せを更に含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズするため、又は対象におけるアゴニスト甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患を予防、処置若しくは軽減するための医薬の製造における本発明の化合物又は医薬組成物の使用に関する。
一部の実施形態では、本発明の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
一部の実施形態では、本発明のアゴニスト甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、又は甲状腺がんである。
一部の実施形態では、本発明の非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、原因不明肝硬変又は原発性肝がんである。
一部の実施形態では、本発明の代謝性障害は、脂質代謝障害又は糖代謝障害である。
上記は、本明細書に開示される特定の態様の要約にすぎず、本質的に限定的であることを意図しない。これらの態様並びに他の態様及び実施形態が、以下により詳細に記載される。
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対して良好なアゴニスト活性を有する化合物のクラス、調製方法、化合物を含有する医薬組成物及びその使用を提供する。当業者は、調製方法を実施するためのプロセスパラメーターを適正に改善させる方法を本論文から習得することができる。当業者に対するすべての同様の置換及び修正が明らかであり、それらは本発明に含まれるとみなされることが特に留意される。
定義及び一般的用語
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は付随する構造及び式に例示される。本発明は、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修正及び均等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実践に使用することができる、本明細書に記載されるものと同様又は同等の多数の方法及び材料を認識する。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に決して制限されない。組み込まれる文献、特許及び同様の資料の1つ又は複数が、これらに限定されないが定義される用語、用語の使用、記載される技術等を含む本出願と異なる又は矛盾する場合、本出願が優先する。
更に、明確性のために別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特色は、単一の実施形態で組合せで提供されてもよいことが理解される。対照的に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特色は、別個に又は任意の好適な部分的組合せで提供されてもよい。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、別段指示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的では、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS版、及びthe Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に従って特定される。更に、有機化学の一般的原理は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito: 1999、及びSmithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons, New York:2007に記載される。
本明細書で使用される文法的冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書で別段指示されない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことを意図する。したがって、本明細書で使用される冠詞は、文法的対象物の1つ又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)の冠詞を指す。例として、「成分」は、1つ又は複数の成分を意味し、したがっておそらく1つより多くの成分が企図され、且つ記載される実施形態の実施に利用又は使用されてもよい。
別段記述されない限り、本発明の本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の定義を有する。
「含む」という用語は非限定的な表現であり、本明細書に開示される内容物を含むが、他の内容物を除外しないことを意味する。
本明細書に記載される場合、本明細書に開示される化合物は、任意選択で1個又は複数の置換基、例えば以下に一般的に例示されるもの、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示されるもので置換されてもよい。「任意選択で置換された」という語句は、「置換された又は非置換の」という語句と相互的に使用されることが理解される。「任意選択で」又は「任意選択の」という用語は、その後に記載される事象又は条件が生じ得るが必然的ではなく、且つ説明が、事象又は条件が生じる場合と事象又は条件が生じない場合を含むことを意味する。一般に、別段指示されない限り、任意選択で置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造の1つより多くの位置が特定の群から選択される1つより多くの置換基で置換可能な場合、置換基は、各位置で同じであっても異なってもよい。本明細書に記載される置換基は、これらに限定されないが、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、=O、-NH2、-SH、-OCH2COOH、-NHC(=O)COOH、-NHCH2COOH、
Figure 2022549009000003
、-C(=O)-アルコキシ、-C(=O)-アルキル、-C(=O)-アルキルアミノ、-S(=O)2-アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等であってもよく、式中、R4及びR5は、本明細書に記載される定義を有する。
更に、「各～は独立して」並びに「～及び～のそれぞれは独立して」という語句は、別段記述されない限り広義に理解されるべきであることを説明する必要があり、これは、同じ記号によって表される特定の選択肢が異なる群で互いに独立しているか、又は同じ記号によって表される特定の選択肢が同じ群で互いに独立していることを意味し得る。
本明細書の各部分において、本明細書に開示される化合物の代替物が群又は範囲で開示される。特に、本発明は、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組合せを含むことが意図される。例えば、「C1～6アルキル」という用語は、独立して開示されたC1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル及びC6アルキルを特に指し、「C3～8シクロアルキル」は、独立して開示されたC3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル、C6シクロアルキル、C7シクロアルキル及びC8シクロアルキルを特に指し、「5～8員ヘテロアリール」は、5個の環原子からなるヘテロアリール、6個の環原子からなるヘテロアリール、7個の環原子からなるヘテロアリール、及び8個の環原子からなるヘテロアリールを指す。
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。連結基が構造によって明確に要求される場合、その基について列挙されたマーカッシュ群の可変要素が連結基であると理解される。例えば、構造によって連結基が要求され、その可変要素に対するマーカッシュ群の定義に「アルキル」又は「アリール」が列挙される場合、「アルキル」又は「アリール」は、連結アルキレン基又はアリーレン基をそれぞれ表すと理解される。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分岐状鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、任意選択で本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換される。一部の実施形態では、アルキル基は1～10個の炭素原子を含有する、すなわちC1～10アルキルである。一部の実施形態では、アルキル基は1～8個の炭素原子を含有する、すなわちC1～8アルキルである。他の実施形態では、アルキル基は1～6個の炭素原子を含有する、すなわちC1～6アルキルである。他の実施形態では、アルキル基は1～4個の炭素原子を含有する、すなわちC1～4アルキルである。更に他の実施形態では、アルキル基は1～3個の炭素原子を含有する、すなわちC1～3アルキルである。また他の実施形態では、アルキル基は1～2個の炭素原子を含有する、すなわちC1～2アルキルである。
アルキル基の一部の非限定的な例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、n-プロピル(n-Pr、-CH2CH2CH3)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH3)2)、n-ブチル(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、n-ヘプチル及びn-オクチル等を含む。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素-炭素、sp2二重結合を有する、2～12個の炭素原子の直鎖状又は分岐状鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルケニル基は、任意選択で本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されてもよく、且つ「シス」及び「トランス」配向、又は代替的に「E」及び「Z」配向を有する基を含む。一部の実施形態では、アルケニルは2～8個の炭素原子を含有する、すなわちC2～8アルケニルである。他の実施形態では、アルケニルは2～6個の炭素原子を含有する、すなわちC2～6アルケニルである。更に他の実施形態では、アルケニルは2～4個の炭素原子を含有する、すなわちC2～4アルケニルである。
アルケニル基の一部の非限定的な例は、ビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、プロペニル(-CH=CHCH3)、ブテニル(-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-CH=C(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2)、ペンテニル(-CH2CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH=CHCH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH=CHCH(CH3)2、-C(CH2CH3)=CHCH3、-CH(CH2CH3)CH=CH2)等を含む。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素-炭素、sp三重結合を有する、2～12個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の一価炭化水素基を指し、ここでアルキニル基は、任意選択で本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、アルキニルは2～8個の炭素原子を含有する、すなわちC2～8アルキニルである。他の実施形態では、アルキニルは2～6個の炭素原子を含有する、すなわちC2～6アルキニルである。更に他の実施形態では、アルキニルは2～4個の炭素原子を含有する、すなわちC2～4アルキニルである。アルキニル基の一部の非限定的な例は、エチニル(-C≡CH)、1-プロピニル(-C≡CH-CH3)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ヘキシニル、1-ヘプチニル及び1-オクチニル等を含む。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって親分子部分に結合した、以前定義された通りのアルキル基、すなわち-O-アルキルを指し、ここでアルコキシ基は、任意選択で本発明に記載される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、アルコキシ基は1～8個の炭素原子を含有する、すなわちC1～8アルコキシである。他の実施形態では、アルコキシ基は1～6個の炭素原子を含有する、すなわちC1～6アルコキシである。他の実施形態では、アルコキシ基は1～4個の炭素原子を含有する、すなわちC1～4アルコキシである。更に他の実施形態では、アルコキシ基は1～3個の炭素原子を含有する、すなわちC1～3アルコキシである。また他の実施形態では、アルコキシ基は1～2個の炭素原子を含有する、すなわちC1～2アルコキシである。
アルコキシ基の一部の非限定的な例は、これらに限定されないが、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、n-プロピルオキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、イソプロピルオキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-イソプロピルオキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等を含む。
「アルキルアミノ」という用語は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を包含する、すなわち、アミノ基が1個又は2個のアルキル基で独立して置換され、ここでアルキル基は本明細書に定義される通りである。ここで、アルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合された1個又は2個のC1～6アルキル基、すなわちC1～6アルキルアミノである。一部の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合された1個又は2個のC1～4アルキル基、すなわちC1～4アルキルアミノである。一部の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合された1個又は2個のC1～2アルキル基、すなわちC1～2アルキルアミノである。アルキルアミノ基の例は、これらに限定されないが、メチルアミノ(N-メチルアミノ)、エチルアミノ(N-エチルアミノ)、ジメチルアミノ(N,N-ジメチルアミノ)、ジエチルアミノ(N,N-ジエチルアミノ)、n-プロピルアミノ(N-n-プロピルアミノ)、イソプロピルアミノ(N-イソプロピルアミノ)、tert-ブチルアミノ(N-tert-ブチルアミノ)等を含む。
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子によって親分子部分に結合した、以前定義された通りのアルキル基、すなわち-S-アルキルを指し、ここでアルキルチオ基は、任意選択で本発明に記載される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、アルキルチオ基は1～8個の炭素原子を含有する、すなわちC1～8アルキルチオである。他の実施形態では、アルキルチオ基は1～6個の炭素原子を含有する、すなわちC1～6アルキルチオである。他の実施形態では、アルキルチオ基は1～4個の炭素原子を含有する、すなわちC1～4アルキルチオである。更に他の実施形態では、アルキルチオ基は1～3個の炭素原子を含有する、すなわちC1～3アルキルチオである。また他の実施形態では、アルキルチオ基は1～2個の炭素原子を含有する、すなわちC1～2アルキルチオである。アルキルチオ基の例は、これらに限定されないが、メチルチオ(-SCH3)及びエチルチオ(-SCH2CH3)等を含む。
「ハロアルキル」という用語は、1個又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指し、ハロアルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、ハロアルキル基は1～10個の炭素原子を含有する、すなわちC1～10ハロアルキルである。一部の実施形態では、ハロアルキル基は1～8個の炭素原子を含有する、すなわちC1～8ハロアルキルである。他の実施形態では、ハロアルキル基は1～6個の炭素原子を含有する、すなわちC1～6ハロアルキルである。他の実施形態では、ハロアルキル基は1～4個の炭素原子を含有する、すなわちC1～4ハロアルキルである。更に他の実施形態では、ハロアルキル基は1～3個の炭素原子を含有する、すなわちC1～3ハロアルキルである。また他の実施形態では、ハロアルキル基は1～2個の炭素原子を含有する、すなわちC1～2ハロアルキルである。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、フルオロメチル(-CH2F)、ジフルオロメチル(-CHF2)、トリフルオロメチル(-CF3)、フルオロエチル(-CHFCH3、-CH2CH2F)、ジフルオロエチル(-CF2CH3、-CFHCFH2、-CH2CHF2)、ペルフルオロエチル、フルオロプロピル(-CHFCH2CH3、-CH2CHFCH3、-CH2CH2CH2F)、ジフルオロプロピル(-CF2CH2CH3、-CFHCFHCH3、-CH2CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CHFCH2F)、トリフルオロプロピル(-CH2CH2CF3)、1,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロプロピル等を含む。
「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を指し、ハロアルコキシ基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～10個の炭素原子を含有する、すなわちC1～10ハロアルコキシである。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～8個の炭素原子を含有する、すなわちC1～8ハロアルコキシである。他の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～6個の炭素原子を含有する、すなわちC1～6ハロアルコキシである。他の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～4個の炭素原子を含有する、すなわちC1～4ハロアルコキシである。更に他の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～3個の炭素原子を含有する、すなわちC1～3ハロアルコキシである。また他の実施形態では、ハロアルコキシ基は1～2個の炭素原子を含有する、すなわちC1～2ハロアルコキシである。ハロアルコキシ基の一部の非限定的な例は、トリフルオロメトキシ(-OCF3)、ジフルオロメトキシ(-OCHF2)等を含む。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個又は複数のヒドロキシ基(-OH)で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は本明細書に定義される通りであり、ここでヒドロキシアルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロキシアルキル基は、1個又は複数のヒドロキシ基(-OH)で置換されたC1～6アルキル、すなわちヒドロキシC1～6アルキルを指す。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、1個又は複数のヒドロキシ基(-OH)で置換されたC1～4アルキル、すなわちヒドロキシC1～4アルキルを指す。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、1個又は複数のヒドロキシ基(-OH)で置換されたC1～2アルキル、すなわちヒドロキシC1～2アルキルを指す。ヒドロキシアルキル基の例は、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル(例えば、-CH2OH)、ヒドロキシエチル(例えば、2-ヒドロキシエチル)、ヒドロキシ-n-プロピル(例えば、-CH2CH2CH2OH)等を含む。
「アミノアルキル」という用語は、1個又は複数のアミノ基(-NH2)で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は本明細書に定義される通りであり、ここでアミノアルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、本発明のアミノアルキル基は、1個又は複数のアミノ基(-NH2)で置換されたC1～6アルキル、すなわちアミノC1～6アルキルを指す。一部の実施形態では、アミノアルキル基は、1個又は複数のアミノ基(-NH2)で置換されたC1～4アルキル、すなわちアミノC1～4アルキルを指す。一部の実施形態では、アミノアルキル基は、1個又は複数のアミノ基(-NH2)で置換されたC1～2アルキル、すなわちアミノC1～2アルキルを指す。アミノアルキル基の例は、これらに限定されないが、アミノメチル(-CH2-NH2)、ジアミノメチル(-CH(NH2)2)、アミノエチル(例えば、2-アミノエチル)、アミノ-n-プロピル(例えば、-CH2CH2CH2NH2)等を含む。
「シアノアルキル」という用語は、1個又は複数のシアノ基(-CN)で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は本明細書に定義される通りであり、ここでシアノアルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、本発明のシアノアルキル基は、1個又は複数のシアノ基(-CN)で置換されたC1～6アルキル、すなわちシアノC1～6アルキルを指す。一部の実施形態では、シアノアルキル基は、1個又は複数のシアノ基(-CN)で置換されたC1～4アルキル、すなわちシアノC1～4アルキルを指す。一部の実施形態では、シアノアルキル基は、1個又は複数のシアノ基(-CN)で置換されたC1～2アルキル、すなわちシアノC1～2アルキルを指す。シアノアルキル基の例は、これらに限定されないが、シアノメチル(例えば、-CH2CN)、シアノエチル(例えば、2-シアノエチル)等を含む。
「カルボキシアルキル」という用語は、1個又は複数のカルボキシ基(-COOH)で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は本明細書に定義される通りであり、ここでカルボキシアルキル基は、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、本発明のカルボキシアルキル基は、1個又は複数のカルボキシ基(-COOH)で置換されたC1～6アルキル、すなわちカルボキシC1～6アルキルを指す。一部の実施形態では、カルボキシアルキル基は、1個又は複数のカルボキシ基(-COOH)で置換されたC1～4アルキル、すなわちカルボキシC1～4アルキルを指す。一部の実施形態では、カルボキシアルキル基は、1個又は複数のカルボキシ基(-COOH)で置換されたC1～2アルキル、すなわちカルボキシC1～2アルキルを指す。カルボキシアルキル基の例は、これらに限定されないが、カルボキシメチル、カルボキシエチル(例えば、2-カルボキシエチル)等を含む。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は三環式環系として3～12個の炭素原子を有する一価又は多価非芳香族飽和環を指し、ここでシクロアルキル基は、任意選択で本発明に記載される置換基で置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3～10個の環炭素原子を含有する環系、すなわちC3～10シクロアルキルである。更に他の実施形態では、シクロアルキルは、3～8個の環炭素原子を含有する環系、すなわちC3～8シクロアルキルである。また他の実施形態では、シクロアルキルは、3～6個の環炭素原子を含有する環系、すなわちC3～6シクロアルキルである。シクロアルキル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
「炭素環(carbocycle)」又は「カルボシクリル」という用語は、単環式、二環式、又は三環式環系として3～14個の環炭素原子を有する、一価又は多価非芳香族飽和若しくは部分的に不飽和の環を指す。「炭素環(carbon ring)」、「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は、本明細書で相互的に使用されてもよい。一部の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は3～12個、すなわちC3～12カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は3～10個、すなわちC3～10カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は3～8個、すなわちC3～8カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は3～6個、すなわちC3～6カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は5～6個、すなわちC5～6カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は5～8個、すなわちC5～8カルボシクリルである。他の実施形態では、カルボシクリルの環炭素原子数は6～8個、すなわちC6～8カルボシクリルである。カルボシクリル基の一部の非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基の更なる例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-l-エニル、l-シクロペンタ-2-エニル、l-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-l-エニル、l-シクロヘキサ-2-エニル、l-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル等を含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式、又は三環式環系として3～12個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環を指し、ここで少なくとも1個の環員は、窒素、硫黄、酸素及びリン等のヘテロ原子から選択される。ここで、ヘテロ環式基は非芳香族であり、芳香環を含有せず、且つヘテロ環式基の環は、任意選択で本発明に記載される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式若しくは多環式の縮合、スピロ又は架橋ヘテロ環式環系を含む。二環式ヘテロ環式基は、架橋二環式ヘテロシクリル、縮合二環式ヘテロシクリル、及びスピロ二環式ヘテロシクリルを含む。「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式基」及び「ヘテロ環」という用語は、本明細書で相互的に使用される。別段指定されない限り、ヘテロシクリル基は炭素又は窒素連結であってもよく、-CH2-基は任意選択で-C(=O)-基によって置き換えられてもよい。ここで、硫黄は、任意選択でS-オキシドに酸化されてもよく、窒素は、任意選択でN-オキシドに酸化されてもよく、リンは、任意選択でP-オキシドに酸化されてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、3～10個の環原子から構成される環系、すなわち3～10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、5～10個の環原子から構成される環系、すなわち5～10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、5～8個の環原子から構成される環系、すなわち5～8員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、6～8個の環原子から構成される環系、すなわち6～8員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、5～6個の環原子から構成される環系、すなわち5～6員ヘテロシクリルである。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、3～6個の環原子から構成される環系、すなわち3～6員ヘテロシクリルである。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、3個の環原子から構成される環系である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、4個の環原子から構成される環系である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、5個の環原子から構成される環系である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、6個の環原子から構成される環系である。
ヘテロシクリル基の例は、これらに限定されないが、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル(例えば、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、1,3-ジオキソペンチル、ジチオシクロペンチル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チアジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル等を含む。-CH2-基が-C(=O)-部分によって置き換えられるヘテロシクリル基の一部の非限定的な例は、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル及び3、5-ジオキソピペリジニルを含む。環硫黄原子が酸化されるヘテロシクリル基の非限定的な例は、スルホラニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルを含む。架橋ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル等を含む。
mが整数である場合の「m員」という用語は、典型的に、環を形成する原子の数がmである部分の環を形成する原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクリル基の例であり、フラニルは5員ヘテロアリール基の例である。別の例として、「5～8員ヘテロアリール」は、5、6、7又は8個の原子からなるヘテロアリール基を指す。
「アリール」という用語は、6～14個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式芳香族炭素環式環系を指し、ここで系の各環は、3～7個の環原子を含有する。一部の実施形態では、アリール基は、6～12個の環原子を有する炭素環式環系、すなわちC6～12アリールである。一部の実施形態では、アリール基は、6～10個の環原子を有する炭素環式環系、すなわちC6～10アリールである。ここで、アリールは、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。「アリール」という用語は、「アリール環」又は「芳香環」という用語と相互的に使用されてもよい。アリール基の一部の非限定的な例は、フェニル、インデニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、5～14個の環原子を有する一価又は多価単環式、二環式、又は三環式芳香族系を指し、ここで少なくとも1個の環員はヘテロ原子から選択され、系の各環は5～7個の環員を含有し、系の少なくとも1個の環は芳香族である。ここで、ヘテロアリールは、任意選択で本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。別段記述されない限り、ヘテロアリール基は、分子の残り(一般式における親核構造等)に、任意の妥当な位置(CHにおいてC、又はNHにおいてNであり得る)を介して接続されてもよい。-CH2-基がヘテロアリール基に存在する場合、-CH2-基は、任意選択で-C(=O)-基によって置き換えられてもよい。「ヘテロアリール」、及び「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語は、本明細書で相互的に使用されてもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、O、S、P及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5～8個の環原子のヘテロアリール基である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、O、S、P及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5～7個の環原子のヘテロアリール基である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、O、S、P及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5～6個の環原子のヘテロアリール基である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、O、S、P及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5個の環原子のヘテロアリール基である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、O、S、P及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む6個の環原子のヘテロアリール基である。
ヘテロアリールの一部の非限定的な例は、以下の単環式基を含む:フリル(2-フラニル、3-フラニル)、イミダゾリル(N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、イソオキサゾリル(3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、ピロリル(N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、テトラゾリル(例えば、5H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル)、チエニル(2-チエニル、3-チエニル)、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル及び3-ピラゾリル)、イソチアゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、1,2,3-チオジアゾリル、1,3,4-チオジアゾリル、1,2,5-チオジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジン-2(1H)-ケト、ピリジン-4(1H)-ケト、並びに以下の二又は三環式基:インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル又は4-イソキノリニル)、フェノキソチイル(phenoxothiyl)、ジベンゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニルを含む。
「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基によって分子の残りに独立して接続されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールをそれぞれ指す。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルは、本明細書に記載される意味を有する。そのような例は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチル等を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄若しくはリンの任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又はヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)、若しくはNRT(N置換ピロリジニルの場合、RTはNの置換基である)を含む、酸素、硫黄、窒素、リン及びケイ素の1つ又は複数を指す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を指す。
「ニトロ」という用語は、-NO2を指す。
「メルカプト」という用語は、-SHを指す。
「ヒドロキシ」という用語は、-OHを指す。
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。
「シアノ」という用語は、-CNを指す。
「カルボン酸」又は「カルボキシ」という用語は、-C(=O)OH又は-COOHを指す。
「カルボニル」という用語は、-(C=O)-を指す。
「重水素」という用語は、D、すなわち2Hを指す。
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
「保護基」又は「PG」という用語は、化合物の他の官能性基と反応しながら特定の官能基をブロック又は保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)及び9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、これらに限定されないが、アセチル、ベンゾイル、p-メトキシベンジル、シリル等を含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な説明及びそれらの使用については、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991;及びP. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005を参照されたい。
「脱離基」又は「LG」という用語は、化学反応においてより大きな分子から離れる原子又は官能性基を指し、求核置換反応及び離脱反応で使用される用語である。求核置換反応では、求核試薬によって攻撃される反応物は基質と呼ばれ、基質分子から電子対とともに解離する原子又は原子団を脱離基と呼ぶ。一般的な脱離基は、例えば、これらに限定されないがハロゲン原子、エステル基、スルホネート基、ニトロ基、アジド基、又はヒドロキシ基である。
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、配合物を構成する他の成分及び/又はそれによって処置される哺乳動物と化学的及び/若しくは毒性学的に適合性がなければならないことを指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトに使用するために連邦若しくは州政府の規制機関によって承認される、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に列挙されることを意味する。
「担体」という用語は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性化剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、塩、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、分散剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤又はこれらの組合せを含み、これらはすべて当業者に周知である(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289～1329頁、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる)。いかなる従来の担体も活性成分と不適合である場合を除き、薬学的に許容される担体は、処置又は医薬組成物に有効に使用される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物、又はその生理学的/薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの1種若しくは複数と他の化学成分、例えば生理学的/薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、充填剤及び他の追加的な治療剤、例えば抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満症剤、降圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤、脂質低下剤等との組合せを指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
「プロドラッグ」という用語は、in vivoで式(I)の化合物に変換される化合物を指す。そのような変換は、例えば、血中のプロドラッグ形態の加水分解、又は血液若しくは組織中の親形態への酵素変換によって行われてもよい。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってもよい。プロドラッグとして利用されている一部の一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1～24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含有する本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態でこの位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形態は、ホスフェート、例えば、親化合物のヒドロキシ基のホスホン化に由来するホスフェート化合物を含む。プロドラッグの詳細な考察は、Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、A.C.S. Symposium Series; Rocheら編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987; Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications、Nature Reviews Drug Discovery、2008、7、255～270、及びHeckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008、51、2328～2345に提供され、これらはすべてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される生成物を指す。化合物の代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技術を使用して特定されてもよく、それらの活性は、本明細書に記載されるもの等の試験を使用して決定されてもよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等によって生じてもよい。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物と哺乳動物を十分な時間接触させることによって生成される代謝産物を含む、本明細書に開示される化合物の代謝産物を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物の有機又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66:1～19頁に詳述される。
「溶媒和物」という用語は、1つ又は複数の溶媒分子と、本明細書に開示される化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の一部の非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「N-オキシド」という用語は、化合物が複数のアミン官能基を含有する場合、1つ又は1つより多くの窒素原子が酸化され、N-オキシドを形成することを指す。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有ヘテロ環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)等の酸化剤で処理することによって形成されてもよい(Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistiy、第4版、Wiley Interscienceのページを参照されたい)。より詳細には、N-オキシドは、L.W.Deady(Syn. Comm. 1977、7、509～514)の手順によって作製されてもよく、この手順では、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でアミン化合物をm-クロロ過安息香酸(MCPBA)と反応させる。
本明細書に開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)は、ラセミ体又はエナンチオマーが濃縮された状態、例えば(R)、(S)又は(R,S)配置で存在してもよい。特定の実施形態では、各不斉原子は、(R)又は(S)配置で、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率、少なくとも60%のエナンチオマー過剰率、少なくとも70%のエナンチオマー過剰率、少なくとも80%のエナンチオマー過剰率、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率、少なくとも95%のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも99%のエナンチオマー過剰率を有する。可能な場合、不飽和二重結合を有する原子の置換基は、シス-(Z)-又はトランス-(E)-の形態で存在してもよい。
したがって、本発明で記載されたように、本明細書に開示される化合物は、任意の可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はその混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シス若しくはトランス)異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体(エナンチオマー)、ラセミ体、又はその混合物の形態で存在してもよい。
立体異性体の任意の得られる混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、純粋な又は実質的に純粋な幾何若しくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物又は中間体の任意の得られるラセミ体は、当業者に公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割することができる。好ましいエナンチオマーはまた、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981); Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012); Eliel、E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962); Wilen、S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972)を参照されたい。
本発明は、本発明の同位体標識化合物も含み、これらは、1つ又は複数の原子が、その原子質量又は質量数が一般的に天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられることを除き、本発明に記載されるものと同じである。本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、36S、18F及び37Cl等の、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
上述の同位体又は他の原子同位体を含有する本明細書に開示される化合物及びその薬学的な塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3H又は14C等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製及び検出が容易であるため、トリチウム標識されたもの、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14C等の同位体が好ましい。更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、代謝安定性の向上、例えばin vivoでの半減期の増加又は必要投与量の低減から得られる特定の治療上の利益を提供し得る。したがって、より重い同位体がいずれかの箇所で好ましい場合がある。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York;及びEliel, E. and Wilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1994に従う。本明細書に開示される化合物は、不斉又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよい。これらに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含む、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体形態が、本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭語D及びL、又はR及びSが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語d及びl、又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、(-)又はlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭語がつく化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、異なる光学活性化合物は立体異性体と呼ばれ、お互い鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称され、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得る。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、生じ得る異性体のうちの1つの形態、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物等のその混合物として存在してもよい。光学活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、又は従来技術を使用して分割されてもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はE又はZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
別段指定されない限り、本明細書に記載される配合物は、そのすべての異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、並びに幾何(又は立体配座)異性体;例えば、すべての(R)-及び(S)-異性体、二重結合の周りの(Z)及び(E)異性体、(Z)及び(E)立体配座異性体も含有する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の混合物(又は立体配座異性体)は、本明細書に開示される範囲内にある。
「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性化が可能である(例えば、溶液中)場合、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体(prototropic tautomer)としても公知)は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト-エノール及びイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再構成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン-2,4-ジオン及び4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン-4-オール及びピリジン-4(1H)-オン互変異性である。別段記述されない限り、本明細書に開示される化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。
「幾何異性体」という用語は、「シス-トランス異性体」としても公知であり、これは二重結合(オレフィンの二重結合、C=N二重結合及びN=N二重結合を含む)又は環炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じる。
「対象」という用語は、本発明において「患者」と相互的に使用され得る。「対象」及び「患者」という用語は、動物(例えば、ニワトリ、ウズラ若しくは七面鳥等の鳥類、又は哺乳動物)、特に非霊長類を含む哺乳動物(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、イヌ、ネコ及びマウス)並びに霊長類(例えば、サル、チンパンジー及びヒト)、より詳細にはヒトを指す。一実施形態では、対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタ若しくはヒツジ)、又はペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモット若しくはウサギ)等の非ヒト動物である。一部の実施形態では、「患者」はヒトを指す。
更に、別段記述されない限り、本明細書に示される構造はまた、1種又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施態様において、疾患又は障害を緩和すること(すなわち、疾患又はその臨床的症状の少なくとも1つの発症を遅らせる、停止する又は低減させること)を指す。別の一実施態様において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者によって認識不可能なものを含む少なくとも1つの身体的パラメーターを軽減する、又は緩和することを指す。更に別の実施態様において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、身体的(例えば認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば身体的パラメーターの安定化)のいずれか、又は両方において調節することを指す。更に別の実施態様において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患若しくは障害の開始又は発症又は進行を予防する又は遅延させることを指す。
本発明の化合物の説明
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対する良好なアゴニスト活性を有する化合物のクラスを提供する。そのような化合物は、対象における非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、又は甲状腺がんを処置するための医薬の製造に使用することができる。本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びにこれらの化合物及び組成物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおける上述の疾患のための医薬を調製する方法を提供する。既存の同様の化合物と比較すると、本発明の化合物は、より良好な薬理学的活性及び選択性を有するだけでなく、より良好なin vivoでの代謝動態特性及びin vivoでの薬力学特性を有する。本発明の化合物の調製方法は簡潔且つ容易であり、技術的方法は安定しているため、工業生産に好適である。したがって、本発明によって提供される化合物は、既存の同様の化合物と比較してより良好な創薬可能性を有する。
詳細には:
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグに関する
Figure 2022549009000004
(式中、
L、W、Y、M、E1、E2、E3、R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、本明細書に記載される定義を有する)。
一部の実施形態では、Yは-O-、-S-、-NRc-、-CRaRb-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、Ra、Rb及びRcは、本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、Lは非存在、-O-、-S-、-NRc-、-CRdRe-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、Rc、Rd及びReは、本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3a、R3b、R3c及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C1～6アルキルアミノ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルである。
一部の実施形態では、Mは-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)2-又は-S(=O)-である。
一部の実施形態では、E1はN、CH又はCRzであり、Rzは本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、E2はN又はCR2であり、R2は本明細書に記載される定義を有する。好ましくは、E2はCR2であり、R2は本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、E3はN又はCR3であり、R3は本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、Rzは、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルである。
一部の実施形態では、R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルである。
一部の実施形態では、R1は、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～8員ヘテロアリールであり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル若しくはC1～6ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、Wは、-OCH2COOH、-NHC(=O)COOH、-NHCH2COOH、
Figure 2022549009000005
であり、R4及びR5は本明細書に記載される定義を有する。
一部の実施形態では、R4は、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルであり、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル及びシアノC1～6アルキルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル又はC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R5は、H、重水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R3a、R3b、R3c及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4アルキルチオ、C1～4アルキルアミノ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～4アルキル、アミノC1～4アルキル又はシアノC1～4アルキルである。
一部の実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル又はシアノメチルである。
一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル又はC1～4ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、又はトリフルオロメトキシである。
一部の実施形態では、Rzは、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、C1～4アルコキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシC1～4アルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、3～6員ヘテロシクリル、(3～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール又は(5～6員ヘテロアリール)C1～3アルキルである。
一部の実施形態では、Rzは、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルである。
一部の実施形態では、R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、C1～4アルコキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシC1～4アルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール又は(5～6員ヘテロアリール)C1～3アルキルである。
一部の実施形態では、R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルである。
一部の実施形態では、R1は、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロシクリルであり、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～4アルキル、-C(=O)-C1～4アルコキシ、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル若しくはC1～4ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R1はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はオキサゾリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R4はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキル、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C1～4アルキルアミノ、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～4アルキル、アミノC1～4アルキル、カルボキシC1～4アルキル又はシアノC1～4アルキルであり、C1～4アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキル、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C1～4アルキルアミノ、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～4アルキル、アミノC1～4アルキル、カルボキシC1～4アルキル又はシアノC1～4アルキルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R4はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル又はシアノメチルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル及びシアノメチルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R5はH、重水素、C1～4アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、H、重水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル又は5～6員ヘテロアリールである。
別の態様では、本発明は、以下の構造のうちの1つ、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグに関する。
Figure 2022549009000006
Figure 2022549009000007
Figure 2022549009000008
Figure 2022549009000009
Figure 2022549009000010
他の態様では、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのいずれか1種又はこれらの組合せを更に含む。
別の態様では、本発明は、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズするため、又は対象におけるアゴニスト甲状腺ホルモンによって媒介される疾患を予防、処置若しくは軽減するための医薬の製造における本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、必要とする対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズする、又は甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患を予防、処置若しくは軽減する方法が本明細書に提供される。更に、本発明によって提供される化合物又はその医薬組成物は、他の治療又は治療剤と同時投与されてもよい。投与様式は、同時、連続又は特定の時間間隔であってもよい。
別の態様では、本発明は、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズする、又は甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患を予防、処置若しくは軽減するのに使用される本発明の化合物又は医薬組成物に関する。
一部の実施形態では、本発明の甲状腺受容体によって媒介される疾患は、アゴニスト甲状腺受容体によって媒介される疾患である。
一部の実施形態では、本発明の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
一部の実施形態では、本発明の甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、又は甲状腺がんである。
一部の実施形態では、本発明の非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、原因不明肝硬変又は原発性肝がんである。
一部の実施形態では、本発明に記載される代謝性障害は、脂質代謝障害又は糖代謝障害を含む。
処置、予防又は遅延の実施に必要とされる化合物又は医薬組成物の投薬量は、投与される特定の化合物、患者、特定の疾患又は状態及びその重症度、投与経路及び頻度等に一般的に依存し、主治医が特定の状況に基づいて決定する必要がある。例えば、本発明によって提供される化合物又は医薬組成物が静脈内経路によって投与される場合、1週間に1回、又は更により長い間隔で投与されてもよい。
一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩を指す。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、配合物を構成する他の成分及び/又はそれによって処置される哺乳動物と化学的及び/若しくは毒性学的に適合性がなければならないことを指す。
本発明の化合物はまた、そのような化合物の他の塩を含み、これらは必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、また本発明の化合物を調製及び/若しくは精製するため、並びに/又は本発明の化合物のエナンチオマーの中間体を単離するために使用されてもよい。
更に、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得られてもよく、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。
本発明の化合物の医薬組成物並びに調製及び投与
本発明は、本発明の化合物若しくは実施例に示される構造の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルの少なくとも1種若しくはこれらの組合せ、並びに任意選択で他の治療的及び/又は予防的成分を更に含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又はビヒクルを含む。本発明の医薬組成物中の化合物の量は、生物学的検体又は患者において甲状腺ホルモンβ受容体を検出可能に活性化させるのに有効である。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有してもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性であるか、又は患者への投与後に他の有害反応若しくは副作用を有さないものであるべきである。標準的な薬学的技術が使用されてもよい。
上述のように、本発明の医薬組成物又は薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又はビヒクルを更に含み、これらは本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適した任意の溶媒、希釈剤、液体賦形剤、分散剤、懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。いずれもその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology編、1988～1999、Marcel Dekker、New Yorkは、薬学的に許容される組成物の配合に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、望ましくない生物学的作用を生じること、又は別様に薬学的に許容される組成物のいずれかの他の成分と有害な様態で相互作用すること等によって本明細書に開示される化合物と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあることが企図される。
薬学的に許容される担体として機能できる材料の一部の例は、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、Tween 80、リン酸、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム等の緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム等の塩又は電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチル及びエチルラウレート等のエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合性潤滑剤を含み、更に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、直接投与されてもよく、当技術分野で周知の好適な担体若しくは賦形剤とともに医薬組成物若しくは医薬品形態で投与されてもよい。本発明の処置方法は、必要とする個体に本発明の有効な化合物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、個体は哺乳動物個体であり、他の実施形態では、個体はヒト個体である。
本発明の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、日常的な試験によって容易に決定することができ、最も有効且つ好都合な投与経路及び最も好適な配合も、日常的な試験によって決定することができる。
本発明の化合物又は組成物は、任意の好適な手段によって投与することができ、上述の化合物及び薬学的に許容される組成物は、疾患の重症度に応じて、ヒト又は他の動物に経口的に、直腸に、非経口的に、嚢胞内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏若しくは滴剤のように)、又は鼻スプレー等によって投与されてもよい。
経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルを含む。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び香料も含有してもよい。
注射用配合物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤、例えば滅菌注射用水又は油性懸濁液を使用して公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用される。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含め、任意の無刺激性の不揮発性油が利用可能である。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射用製剤の調製に使用される。
注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本明細書に記載される化合物又は組成物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合所望される。これは、水溶性が低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、ひいてはその溶解の速度に依存し、更に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコール酸等の生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)を含む。デポー注射用配合物はまた、身体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を閉じこめることによって調製される。
直腸内又は膣内投与用の組成物は、詳細には、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用ワックスと、本明細書に記載される化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の薬学的に許容される不活性賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに/又は(a)充填剤若しくは膨潤剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸;(b)接着剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレンピロールケトン、スクロース及びアラビアゴム;(c)保湿剤、例えばグリセロール;(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(e)遮断溶液、例えばパラフィン;(f)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物;(g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール;(h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト;(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬配合分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。これらは、不透明化剤を任意選択で含有することができ、且つ任意選択で、遅延様式で腸管の特定の部分において活性成分を単独で又は優先的に放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋込組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
活性化合物はまた、上述の賦形剤の1種又は複数を用いたマイクロシールの形態をとってもよい。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプン等の少なくとも1種の不活性希釈剤と混合されてもよい。一般に、この剤形はまた、不活性希釈剤に加えて追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含有してもよい。これらは、任意選択で不透明化剤を含有することができ、更に任意選択で、遅延様式で腸管の特定の部分において活性成分を単独で又は優先的に放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋込組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
本発明の化合物の局所的又は経皮投与のための剤形は、軟膏、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、又は貼付剤を含む。活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容される担体及び任意の必要とされる保存剤又は緩衝液と、滅菌条件下で混和される。眼用配合物、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内であることが企図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加的な利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製されてもよい。皮膚への化合物の流入を増大させるために、吸収増強剤も使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、又は埋込み型リザーバーを介して投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。詳細には、組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。
本明細書に記載される組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当技術分野で公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用される。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含め、任意の無刺激性の不揮発性油が利用可能である。特に、ポリオキシエチル化された形のオリーブ油又はヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油のように、オレイン酸等の脂肪酸及びそのグリセリド誘導体が、注射用製剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の配合に一般的に使用される、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤等の長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含有することができる。一般的に使用される他の界面活性剤、例えばTween、Span及び他の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用される生物学的利用能増強剤も、配合の目的で使用することができる。
本明細書に記載される医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は液剤を含む、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、これらに限定されないがラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分が乳化及び懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤も添加することができる。
代替的に、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸内投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、カカオバター、ビーズワックス、及びポリエチレングリコールを含む。
特に、処置の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む局所的適用によって容易に到達可能な領域又は臓器を含む場合、本明細書に記載される医薬組成物は、局所的に投与することができる。適切な局所的配合物は、これらの領域又は臓器の各々のために容易に調製される。
下部腸管のための局所的適用は、直腸内坐剤配合物(上記参照)で、又は好適な浣腸配合物で行うことができる。局所的経皮貼付剤も使用することができる。
局所的適用の場合、医薬組成物は、1種若しくは複数の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に配合することができる。本発明の局所的投与用の担体化合物は、これらに限定されないが、鉱油、ワセリン油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。代替的に、医薬組成物は、1種若しくは複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームとして配合することができる。好適な担体は、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。
眼科使用の場合、医薬組成物は、等張性のpH調整された滅菌食塩水中の微細化懸濁液として、又は詳細には、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含む又は含まない等張性のpH調整された滅菌食塩水中の溶液として配合することができる。代替的に、眼科使用の場合、医薬組成物は、ワセリン等の軟膏に配合することができる。
医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬配合物の分野で周知の技術に従って調製され、且つベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強させるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を利用して、食塩中の溶液として調製することができる。
化合物及び医薬組成物の使用
本発明によって提供される化合物又は医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズするため、又は甲状腺ホルモン受容体によって調節される疾患を予防、処置若しくは軽減するための医薬の製造に使用されてもよい。
本発明によって提供される化合物又は医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズするため、又は甲状腺ホルモン受容体によって調節される疾患を予防、処置若しくは軽減するために使用されてもよい。
本発明は、必要とする対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズする、又は甲状腺ホルモン受容体によって調節される疾患を予防、処置若しくは軽減する方法を提供する。更に、本発明によって提供される化合物又はその医薬組成物は、他の治療又は治療剤と同時投与されてもよい。投与様式は、同時、連続又は特定の時間間隔であってもよい。
本発明の甲状腺ホルモン受容体によって調節される疾患は、アゴニスト甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患である。
本発明の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
本発明の疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、又は甲状腺がんであり、非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、原因不明肝硬変又は原発性肝がんであり、代謝性障害は、脂質代謝障害又は糖代謝障害を含む。
これらの化合物は、ヒトの処置に有用であるのに加え、哺乳動物、げっ歯類等を含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜動物等の動物の獣医学的処置にも有用である。他の実施形態では、本明細書に開示される動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で使用される場合、本明細書に開示される化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」又は「有効用量」は、上述の障害の1つ又は複数を処置する又はその重症度を和らげるのに有効な量である。化合物及び薬学的に許容される組成物は、かなり広範な用量範囲で有効に投与される。例えば、1日用量は、1人当たり約0.1mg～1000mgであり、化合物又は薬学的に許容される組成物は、単一用量又は1日に複数の分割用量で投与することができる。化合物及び組成物は、本明細書に開示される方法に従って、障害又は疾患を処置する又はその重症度又は和らげるために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、種、年齢及び対象の全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて対象ごとに異なる。化合物又は組成物は、上記で考察された1種又は複数の他の治療剤とともに投与されてもよい。
一般的な合成及び決定方法
本発明を説明するために、以下の実施例を列挙する。しかし、本発明はこれらの実施形態に限定されず、本発明を実施するための方法を提供するにすぎないことが理解されるべきである。
本発明において、化合物の化学名が対応する構造に一致しない場合、化合物は、対応する構造によって特徴付けられる。
一般的に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法によって調製することができ、代替物は、更に述べられる場合を除いて本発明に定義される通りである。本発明を更に例示するために、以下の非限定的なスキーム及び例を提示する。
当業者は、記載される化学反応が、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合可能であり、また本明細書に開示される化合物を調製するための代替方法が、本明細書に開示される範囲内であるとみなされることを認識する。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかである修正によって、例えば干渉基を適切に保護すること、記載されるもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用すること、及び/又は反応条件の日常的な修正を行うことによって成功裏に行うことができる。代替的に、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応が、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適用性を有すると認識される。
化合物の構造は、核磁気共鳴(例えば、1H-NMR、13C-NMR及び/又は19F-NMR)によって同定した。1H-NMR、13C-NMR及び19F-NMR化学シフト(δ)をppm(10-6)として記録した。1H-NMR、13C-NMR及び19F-NMRの測定は、それぞれBruker Ultrashield-400核磁気共鳴分析装置及びBruker Avance III HD 600核磁気共鳴分析装置で、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD及びMeOH-d4)又は重水素化DMSO(DMSO-d6)を溶媒として使用して実施した。TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)が参照標準物質である。ピーク多重度を報告するとき、以下の略語を使用した:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、td(二重線の三重線)、brs(ブロードな一重線)。与えられる場合、結合定数Jをヘルツ(Hz)で報告した。
Novasepポンプ250高速液体クロマトグラフィーが、調製、精製又は分離に一般に使用される。
LC-MSスペクトルは、Agilen-6120四重極LC/MS質量分析装置で決定した。
カラムクロマトグラフィーで使用されるシリカゲルは一般的に、Qingdao Ocean Chemical Factory社の300～400メッシュのシリカゲルであった。
本発明の出発材料は公知であるか、又はShanghai Accela社、Energy社、J&K社、Alfa社等から購入されたか、又は先行技術における従来的な合成方法によって調製することができた。
「窒素雰囲気」という用語は、反応フラスコが、約1Lの窒素が充填されたバルーン又はステンレス鋼オートクレーブを備えるような雰囲気を指す。
「水素雰囲気」という用語は、反応フラスコが、約1Lの水素が充填されたバルーン又はステンレス鋼オートクレーブを備えるような雰囲気を指す。
別段記述されない限り、本明細書に開示される実施例で使用される溶液は、水性溶液であった。
別段記述されない限り、反応温度は室温であった。
別段記述されない限り、室温は20℃～40℃であった。
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。TLCプレートの展開用溶媒系は、ジクロロメタン及びメタノール、ジクロロメタン及び酢酸エチル、石油エーテル及び酢酸エチルを含んだ。溶媒系中の溶媒の体積比は、化合物の極性に従って調整した。
カラムクロマトグラフィーの溶離系は、A:石油エーテル及び酢酸エチル、B:ジクロロメタン及び酢酸エチル、C:ジクロロメタン及びメタノールを含んだ。溶離系中の溶媒の体積比を、化合物の極性に従って調整し、一部の場合ではアンモニア水等の塩基性剤又は酢酸等の酸性剤を添加することによっても調整した。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを指す。
HPLCは、Agilent 1260高速液体クロマトグラフィー分析装置(クロマトグラフィーカラム:Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 4.6mm×150mm、3.5μm)で決定した;
HPLCの試験条件:実行時間は25分(分)であった;カラム温度は35℃であった;検出は、PDA検出器を使用して210nm及び245nmの波長で行った;
移動相:A相:0.05%リン酸溶液 B相:アセトニトリル;流量:1.0ml/分;
移動相の勾配をTable A(表1)に示した。
Figure 2022549009000011
生物学的分析試験に使用されたLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズの真空脱ガス炉、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えたAgilent G6430トリプル四重極質量分析装置を含む。MRMモードを使用して定量分析を行った。MRMトランジションのパラメーターは、Table B(表2)にある。
Figure 2022549009000012
Agilent XDB-C18、2.1×30mm、3.5μMカラムを分析に使用した。5μLの試料を注入した。分析条件:移動相は、水中0.1%ギ酸(A)及びメタノール中0.1%ギ酸(B)であった。流速は、0.4mL/分であった。また、移動相の勾配をTable C(表3)に示した。
Figure 2022549009000013
低分解能質量スペクトル(MS)データは、Agilent Zorbax SB-C18(2.1×30mm、3.5μm)を備えたAgilent 6120四重極HPLC-MS分析装置で決定した。流量は0.6mL/分であった;移動相は、勾配モード(5%～95%)でA(CH3CN中0.1%ギ酸)とB(H2O中0.1%ギ酸)の組合せからなり、ESIモードを使用し、HPLCのピークは210nm/254nmでUV-Vis検出によって記録した。
Figure 2022549009000014
一般的合成手順
本発明の開示化合物を調製する典型的な合成ステップを以下の合成スキームに示す。別途指定がない限り、XはF、Cl、Br又はIであり、各L、E1、E2、E3、R3a、R3d及びR1は本発明にて記載した通りの定義を有する。
合成スキーム1:
Figure 2022549009000015
式(I-A)を有する化合物は、式中R4aが-CN又は-CF3である、合成スキーム1に記載した一般的合成方法によって調製できる。最初に、化合物(I-a)をアルカリ性条件(炭酸カリウム等)下で化合物(I-b)と反応させて化合物(I-c)を得、化合物(I-c)をニトロ還元反応に供して化合物(I-d)を得、化合物(I-d)をアミノジアゾ化反応に供し、次いで化合物(I-e)と反応させて化合物(I-f)を得、化合物(I-f)をアルカリ性条件(酢酸カリウム等)下で閉環させて標的化合物(I-A)を得ることができる。
合成スキーム2:
Figure 2022549009000016
式(I-d)を有する中間体は、式中それぞれのPG1及びPG2が独立にアミノ保護基であり、又はPG1及びPG2はN原子と結合して共に5～10員環のヘテロシクリル若しくは5～10員環のヘテロアリールを形成し、5～10員環のヘテロシクリル若しくは5～10員環のヘテロアリールはアミノ基を保護でき、LGは脱離基である、合成スキーム2に記載した一般的合成方法によっても調製できる。最初に、化合物(I-g)をアルカリ性条件(炭酸カリウム等)下で化合物(I-b)と反応させて化合物(I-h)を得、化合物(I-h)をニトロ還元反応に供して化合物(I-i)を得、化合物(I-i)をアミノ基により保護化して化合物(I-j)を得、化合物(I-j)を化合物(I-k)と反応させて化合物(I-l)を得、化合物(I-l)をアミノ基から脱保護化して式(I-d)を有する中間体を得ることができる。
合成スキーム3:
Figure 2022549009000017
式(I-d)を有する中間体は、式中LGが脱離基である、合成スキーム3に記載した一般的合成方法によっても調製できる。最初に、化合物(I-m)を化合物(I-k)と反応させて化合物(I-n)を得、次いで化合物(I-n)をアミノ基から脱保護化して式(I-d)を有する中間体を得ることができる。
合成スキーム4:
Figure 2022549009000018
式(I-m)を有する中間体は、式中Xがハロゲンである、合成スキーム4に記載した一般的合成方法によっても調製できる。最初に、化合物(I-o)をアルカリ性条件(炭酸カリウム等)下で化合物(I-b)と反応させて化合物(I-q)を得、化合物(I-q)を脱メチル化して化合物(I-h)を得、化合物(I-h)をニトロ還元反応に供して化合物(I-i)を得、化合物(I-i)をアミノ基により保護化して化合物(I-m)を得ることができる。
合成スキーム5:
Figure 2022549009000019
式(I-d)を有する中間体は、式中LGが脱離基である、合成スキーム5に記載した一般的合成方法によっても調製できる。最初に、化合物(I-h)を化合物(I-k)と反応させて化合物(I-r)を得、次いで化合物(I-r)をアミノ基から脱保護化して式(I-d)を有する中間体を得ることができる。
合成スキーム6:
Figure 2022549009000020
式(I-h)を有する中間体は合成スキーム6に記載した一般的合成方法によっても調製できる。最初に、化合物(I-s)をアルカリ性条件(炭酸カリウム等)下で化合物(I-b)と反応させて化合物(I-t)を得、次いで化合物(I-t)を加水分解して化合物(I-h)を得ることができる。
合成スキーム7:
Figure 2022549009000021
式(I-B)を有する化合物は、式中R0がアルコキシ、-OH又は-NH2である、合成スキーム4に記載した一般的合成方法により調製できる。化合物(I-u)を酸性条件(濃塩酸等)下で反応させて、化合物(I-B)を得ることができる。
(実施例1)
2-[4-[(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物1)
Figure 2022549009000022
ステップ1) 2-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン1b
0℃で、水素化ナトリウム(1.1g、28mmol、60質量%)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に加え、次いで6-フルオロピリジン-3-オール1a(2.0g、18mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(1.6mL、21mmol)を混合物に滴下添加し、混合物を0℃で8時間反応させた。得られた混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮して、表題化合物1b(2.3g、収率83%)を無色油状物として得た。
ステップ2) 2-ベンジルオキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン1c
ベンジルアルコール(0.40mL)及び2-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン1b(0.50g、3.2mmol)を、水素化ナトリウム(0.19g、4.8mmol、60質量%)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間反応させた。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=9/1]により精製して、表題化合物1c(0.55g、収率70%)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (ddt, J = 18.8, 14.5, 7.2 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
ステップ3) 5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン1d
2-ベンジルオキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン1c(0.50g、2.0mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、次いで炭素担持10%パラジウム(50mg)を加えた。混合物をH2で置換し、40分間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物1d(0.31g、収率98%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.36 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
ステップ4) 1-ベンジル-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン1e
5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン1d(0.10g、0.64mmol)を、水素化ナトリウム(52mg、1.3mmol、60質量%)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に加え、次いで臭化ベンジル(0.10mL、0.84mmol)を滴下添加し、混合物を室温で3時間反応させた。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物1e(0.11g、収率70%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.29 (dt, J = 12.3, 6.9 Hz, 5H), 7.20 (dd, J = 9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.89 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 3H).
ステップ5) 1-ベンジル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2(1H)-オン1f
ブロモトリメチルシラン(0.82mL、6.1mmol)を、1-ベンジル-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン1e(0.10g、0.41mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で30分間反応させた。反応溶液を濃縮して、表題化合物1f(82mg、収率100%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.93-7.67 (m, 2H), 7.33 (d, J = 14.4 Hz, 5H), 7.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
ステップ6) 1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-2(1H)-オン1g
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2(1H)-オン1f(1.2g、6.0mmol)、炭酸カリウム(2.5g、18mmol)及び1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン(1.9g、6.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、混合物を120℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=4/1]により精製して、表題化合物1g(1.2g、収率51%)を黄色固体として得た。
ステップ7) 5-(4-ニトロ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-1-ベンジル-ピリジン-2(1H)-オン1h
1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-2(1H)-オン1g(64mg、0.16mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、次いで鉄粉(6mg)を加え、混合物を70℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、次いで炭酸ナトリウム固体を加えてpH=8に調節し、次いで得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物1h(30mg、収率51%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:361.1[M+H]+。
ステップ8) エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート1i
5-(4-ニトロ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-1-ベンジル-ピリジン-2(1H)-オン1h(0.20g、0.6mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.097g、0.6mmol)及び濃塩酸(0.14mL)を酢酸(3mL)に加え、混合物に3℃で亜硝酸ナトリウム(0.043g、0.6mmol)の水性溶液(2mL)を滴下添加し、次いで混合物を6時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮して、暗赤色固体を得、これを次の反応に直接使用した。
MS(ESI、陽イオン) m/z:529.2[M+H]+。
ステップ9) 2-[4-[(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1
前記ステップから得られた暗赤色固体をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.22g、2.2mmol)を加え、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[49%ACN/51%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物1(11mg、収率4%、HPLC純度:92.89%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 481.8 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.77 (s, 2H), 7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.04 (s, 2H).
(実施例2)
2-[4-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物2)
Figure 2022549009000023
ステップ1) 3,5-ジクロロ-4-(6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ-アニリン2b
炭酸セシウム(3.75g、11.5mmol)及び3,6-ジクロロピリダジン(1.49g、10.0mmol)を、4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノール2a(1.82g、10.2mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中溶液に加え、混合物を110℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加え、得られた混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)で濯いだ。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物2b(1.47g、収率51%)を茶褐色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:291.9[M+H]+。
ステップ2) 5-ブロモ-2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン2c
3,5-ジクロロ-4-(6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ-アニリン2b(0.2g、0.69mmol)及び4-ブロモフタル酸無水物(0.20g、0.69mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、混合物を120℃で3時間反応させ、次いで酢酸ナトリウム(0.23g、2.8mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥して、表題化合物2c(0.20g、収率60%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 481.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
ステップ3) 2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン2d
5-ブロモ-2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン2c(0.10g、0.21mmol)、炭酸カリウム(0.058g、0.42mmol)、ヨウ化カリウム(0.003g、0.02mmol)及び臭化ベンジル(0.036g、0.21mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解した。混合物を室温で13時間反応させた。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物2d(50mg、収率42%)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).
ステップ4) 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ベンジルピリダジン-3(2H)-オン2e
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン2d(50mg、0.09mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、次いで35%ヒドラジン水和物水性溶液(0.08mL)を加えた。混合物を室温で2時間反応させた。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=3/1]により精製して、表題化合物2e(10mg、収率32%)を白色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:362.1[M+H]+。
ステップ5) エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート2f
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ベンジルピリダジン-3(2H)-オン2e(0.10g、0.28mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.048g、0.30mmol)及び濃塩酸(0.07mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(0.021g、0.30mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を4時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物2f(0.15g、収率100%)を得、これを次の反応に直接使用した。
MS(ESI、陰イオン) m/z:529.1[M-H]-。
ステップ6) 2-[4-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル2
酢酸カリウム(0.11g、1.06mmol)を、エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート2fのN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で3時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーカラム[50%ACN/50%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物2(10mg、収率7.8%、HPLC純度:98.92%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 482.9 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H).
(実施例3)
2-[3,5-ジクロロ-4-[(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物3)
Figure 2022549009000024
ステップ1) N-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンズアミド3b
3,5-ジクロロ-4-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)アニリン3a(2.29g、7.88mmol)及び安息香酸無水物(2.06g、7.88mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、混合物を110℃で3時間反応させた。混合物に酢酸ナトリウム(2.63g、31.5mmol)を加え、混合物を24時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)中に注ぎ入れ、得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物3b(2.50g、収率84%)を薄白色固体として得た。
ステップ2) 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3c
N-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンズアミド3b(2.50g、6.65mmol)及び水酸化カリウム(4.39g、66.5mmol)を50%エタノール水溶液(18mL)に溶解し、混合物を95℃で7時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮して、表題化合物3c(1.17g、収率65%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:272.0[M+H]+。
ステップ3) 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3c(0.67g、2.5mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.045g、0.25mmol)及び2,5-ヘキサンジオン(0.29g、2.5mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、混合物を110℃で1.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮して、表題化合物3d(0.85g、収率99%)を暗色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:409.6[M+H]+。
ステップ4) 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン3e
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(0.85g、2.4mmol)、ヨウ化第一銅(49mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(0.68g、4.9mmol)及びヨウ化イソプロピル(0.41g、2.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、混合物を85℃で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、次いで吸引濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物3e(0.70g、収率74%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:392.0[M+H]+。
ステップ5) 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン3f
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン3e(0.20g、0.51mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.37g、5.1mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で7時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物3f(30mg、収率19%)を薄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 314.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ステップ6) エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート3g
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン3f(30mg、0.095mmol)、N-シアノアセチルウレタン(16mg、0.105mmol)及び濃塩酸(0.4mL)を酢酸(1mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(7mg、0.286mmol)の水性溶液(1mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を10分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物3g(45mg、収率98%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:481.0[M+H]+。
ステップ7) 2-[3,5-ジクロロ-4-[(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル3
酢酸カリウム(27mg、0.28mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート3g(45mg、0.093mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中溶液に加え、混合物を120℃で1時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[43%ACN/57%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物3(30mg、収率74%、HPLC純度:98.16%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 432.9 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.69 (s, 2H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(実施例4)
2-[3,5-ジクロロ-4-[(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物4)
Figure 2022549009000025
ステップ1) 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン4b
炭酸カリウム(0.56g、4.0mmol)を、6-メトキシピリジン-3-オール4a(0.20g、1.6mmol)及び1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン(0.51g、1.6mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で1時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(20mL)を加え、得られた混合物を5分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物4b(0.30g、収率60%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:315.0[M+H]+。
ステップ2) 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン4c
p-トルエンスルホン酸(0.86g、4.7mmol)及び塩化リチウム(0.20g、4.7mmol)を、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン4b(0.35g、1.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で30分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物4c(0.30g、収率90%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 301.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.25 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
ステップ3) 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン4d
炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol)及びヨウ化イソプロピル(0.19g、1.1mmol)を、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン4c(0.30g、1.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を85℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物4d(0.34g、収率99%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:343.0[M+H]+。
ステップ4) 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン4e
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン4d(0.34g、0.99mmol)及び硫化ナトリウム(0.39g、5.00mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、混合物を80℃で40分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物4e(0.17g、収率55%)を茶褐色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:313.3[M+H]+。
ステップ5) エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート4f
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン4e(0.17g、0.54mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.095g、0.59mmol)及び濃塩酸(0.18mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(0.041g、0.59mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、混合物を4時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物4f(0.26g、収率100%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:480.0[M+H]+。
ステップ6) 2-[3,5-ジクロロ-4-[(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル4
酢酸カリウム(0.21g、2.2mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート4f(0.26g、0.54mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[60%ACN/40%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物4(7mg、収率2.8%、HPLC純度:92.99%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 434.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 10.2 Hz, 6H).
(実施例5)
2-[3,5-ジクロロ-4-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物5)
Figure 2022549009000026
ステップ1 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン5d
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(1.20g、3.43mmol)、ヨウ化第一銅(68mg、0.34mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.85mmol)及びヨウ化エチル(0.53g、3.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、混合物を70℃で1時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物5d(1.20g、収率92.6%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:378.0[M+H]+。
ステップ2 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン5e
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン5d(1.20g、3.17mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.32g、31.7mmol)及びトリエチルアミン(0.89mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物5e(0.40g、収率42%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:300.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート5f
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン5e(0.40g、1.00mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.20g、1.00mmol)及び濃塩酸(0.30mL)を酢酸(2mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.10g、1.00mmol)の水性溶液(0.5mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を10分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物5f(0.60g、収率100%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:467.6[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル5
酢酸カリウム(0.38g、3.90mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート5f(0.60g、1.30mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中溶液に加え、混合物を120℃で4.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[40%ACN/60%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物5(50mg、収率9%、HPLC純度:97.78%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 419.5 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(実施例6)
2-[3,5-ジクロロ-4-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物6)
Figure 2022549009000027
ステップ1 2-シクロプロピル-6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン6a
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(0.85g、2.4mmol)、ヨウ化第一銅(29mg、0.24mmol)及び炭酸カリウム(0.68g、4.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、混合物を130℃で40時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=2/1]により精製して、表題化合物6a(0.10g、収率11%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:390.1[M+H]+。
ステップ2 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-シクロプロピルピリダジン-3(2H)-オン6b
2-シクロプロピル-6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン6a(0.10g、0.26mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.19g、2.60mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL)をエタノール(3mL)に溶解し、混合物を80℃で15時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物6b(50mg、収率60%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:314.1[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート6c
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-シクロプロピルピリダジン-3(2H)-オン6b(0.05g、0.20mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.03g、0.20mmol)及び濃塩酸(0.04mL)を酢酸(2mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.010g、0.20mmol)の水(0.5mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を10分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物6c(80mg、収率99%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:479.0[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル6
酢酸カリウム(0.046g、0.50mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート6c(0.08g、0.17mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[45%ACN/55%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物6(8mg、収率10%、HPLC純度:95.4%)を薄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 433.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (s, 2H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 21.6, 13.3 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
(実施例7)
2-[3,5-ジクロロ-4-(6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物21)
Figure 2022549009000028
ステップ1 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オン21a
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(0.50g、1.4mmol)、ヨウ化第一銅(29mg、0.14mmol)及び炭酸カリウム(0.40g、2.9mmol)をヨードベンゼン(3mL)に溶解し、混合物を160℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物21a(0.50g、収率82%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:426.1[M+H]+。
ステップ2 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オン21b
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オン21a(0.50g、1.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.86g、12mmol)及びトリエチルアミン(0.33mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で22時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、固体が沈殿し、吸引濾過し、濾過ケーキを真空乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物21b(212mg、収率52%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:348.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート21c
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オン21b(0.21g、0.61mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.11g、0.67mmol)及び濃塩酸(0.15mL)を酢酸(2mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.05g、0.67mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を10分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物21c(0.30g、収率96%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陰イオン) m/z:515.0[M-H] -。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-(6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル21
酢酸カリウム(0.17g、0.17mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート21c(0.30g、0.58mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中溶液に加え、混合物を120℃で1時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[48%ACN/52%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物21(4mg、収率1.2%、HPLC純度:81.9%)を暗色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 468.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H).
(実施例8)
2-[3,5-ジクロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル27
Figure 2022549009000029
ステップ1 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン27a
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(0.50g、1.4mmol)、ヨウ化第一銅(29mg、0.14mmol)、炭酸カリウム(0.40g、2.9mmol)及びp-フルオロヨードベンゼン(0.33g、1.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、混合物を160℃で22時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物27a(0.60g、収率95%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:444.6[M+H]+。
ステップ2 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン27b
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン27a(0.60g、1.4mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.99g、14mmol)及びトリエチルアミン(0.38mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物27b(380mg、収率77%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:365.9.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート27c
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン27b(0.38g、1.0mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.18g、1.1mmol)及び濃塩酸(0.3mL)を酢酸(2mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.26g、3.1mmol)の水(1mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を10分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物27c(0.55g、収率99%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陰イオン) m/z:531.0[M-H] -。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル27
酢酸カリウム(0.31g、3.1mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート27c(0.55g、1.0mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中溶液に加え、混合物を120℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[50%ACN/50%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物27(48mg、収率74%、HPLC純度:86.92%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 487.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
(実施例9)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-(1-フェネチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]オキシル]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物37)
Figure 2022549009000030
ステップ1 6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-(1-フェニルエチル)ピリダジン-3(2H)-オン37a
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(1.20g、3.43mmol)、ヨウ化第一銅(68mg、0.34mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.85mmol)及び1-ブロモエチルベンゼン(0.53g、3.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、混合物を70℃で1時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物37a(1.40g、収率89.9%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:454.0[M+H]+。
ステップ2 6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-(1-フェニルエチル)ピリダジン-3(2H)-オン37b
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-(1-フェニルエチル)ピリダジン-3(2H)-オン37a(1.40g、3.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.25g、30.8mmol)及びトリエチルアミン(0.86mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物37b(0.50g、収率43%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:376.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート37c
6-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-(1-フェニルエチル)ピリダジン-3(2H)-オン37b(0.50g、1.30mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.23g、1.50mmol)及び濃塩酸(0.34mL)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.10g、1.50mmol)の水性溶液(0.5mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を30分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物37c(0.70g、収率100%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:543.6[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-(1-フェネチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]オキシル]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル37
酢酸カリウム(0.39g、4.00mmol)を、エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート37c(0.72g、1.30mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中溶液に加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[40%ACN/60%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物36(100mg、収率15%、HPLC純度:97.91%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 495.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.61 (s, 2H), 7.20 (s, 5H), 7.11 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
(実施例10)
2-[4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)オキシ-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物38)
Figure 2022549009000031
ステップ1 2-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン38b
1,2,3-トリクロロ-5-ニトロベンゼン(5.72g、25.3mmol)及び炭酸カリウム(6.42g、46.0mmol)を、2-クロロピリミジン-5-オール38a(3.00g、23.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液に加え、混合物を120℃で7時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(75mL)を滴下添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物38b(6.50g、収率88.2%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.38 (s, 2H), 8.28 (s, 2H).
ステップ2 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2(1H)-オン38c
2-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン38b(1.43g、4.46mmol)、炭酸カリウム(1.25g、8.95mmol)及びトリエチレンジアミン(0.255g、2.23mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)及び水(20mL)に溶解し、混合物を70℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を濾過し、濾過ケーキを水(10mL×3)で洗浄し、集め、再結晶化(石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=5/1、50mL)して、表題化合物38c(1.12g、収率83.1%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 302.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
ステップ3 1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2(1H)-オン38d
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2(1H)-オン38c(0.60g、1.99mmol)及び臭化ベンジル(0.37mL、2.98mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.57mL、4.0mmol)を加え、混合物を室温で7時間反応させた。反応溶液を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物38d(0.68g、収率87%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:392.5[M+H]+。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジルピリミジン-2(1H)-オン38e
1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-2(1H)-オン38d(0.68g、1.7mmol)を酢酸(15mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.40g、7.0mmol)を加え、混合物を90℃で2.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した後、鉄粉を吸引濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題化合物38e(0.55g、88%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:362.0[M+H]+。
ステップ5 エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート38f
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジルピリミジン-2(1H)-オン38e(0.30g、0.83mmol)及びN-(2-シアノアセチル)エチルカルバメート(0.155g、0.99mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.087g、1.2mmol)の水性溶液(1mL)を0℃で滴下添加し、混合物を2時間反応させた。反応溶液を次の反応に直接加えた。
ステップ6 2-[4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)オキシ-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル38
酢酸ナトリウム(0.343g、4.14mmol)を前記ステップから得られた反応溶液に加え、120℃で4時間反応させた。得られた溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮して酢酸を除去し、次いで水(15mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーカラム[37%ACN/63%H2O(0.1%TFA)、Philomon ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物38(0.18g、収率45.0%、HPLC純度:98.37%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 481.1 [M-H]-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.27 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H).
(実施例11)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物39)
Figure 2022549009000032
ステップ1 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39a
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン4c(5.00g、1.6mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いで鉄粉(2.79g、49.8mmol)を加え、混合物を75℃で3時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(100mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物39a(2.00g、収率44.4%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:271.0[M+H]+。
ステップ2 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39a(1.60g、5.9mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.11g、0.59mmol)及び2,5-ヘキサンジオン(0.69g、5.9mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、混合物を110℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物39b(1.90g、収率92%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:349.0[M+H]+。
ステップ3 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン39c
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(0.30g、0.85mmol)及び3,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.18g、0.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(8mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(0.30g、2.1mmol)を加え、混合物を室温で24時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物39c(0.30g、収率73%)を赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:475.1[M+H]+。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン39d
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン39c(0.30g、0.63mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g、6.3mmol)及びトリエチルアミン(0.89mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物39d(0.20g、収率80%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:399.0[M+H]+。
ステップ5 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート39e
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン39d(0.20g、0.50mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.088g、0.55mmol)及び濃塩酸(0.13mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(38mg、0.55mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を15分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物39e(0.28g、収率99%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:564.0[M+H]+。
ステップ6 2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル39
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート39e(0.28g、0.50mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.20g、2.00mmol)を加え、混合物を120℃で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[48%ACN/52%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物39(25mg、収率8.6%、HPLC純度:88.95%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 516.5 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.64 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
(実施例12)
2-[3,5-ジクロロ-4[[6-オキソ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物40)
Figure 2022549009000033
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン40a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(0.23g、0.66mmol)、炭酸カリウム(0.23g、1.65mmol)及び4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド(0.17g、0.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し、混合物を室温で24時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、吸引濾過して、表題化合物40a(0.30g、収率87%)を赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:523.0[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン40b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン40a(0.30g、0.63mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g、6.3mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.89mL)を加え、混合物を80℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物40b(0.24g、収率94%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:445.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート40c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン40b(0.24g、0.54mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.11g、0.59mmol)を酢酸(3mL)及び濃塩酸(0.18mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.05g、0.59mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、混合物を30分間反応させた。反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過し、濃縮して、表題化合物40c(0.33g、収率100%))を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陰イオン) m/z:610.0[M-H] -。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4[[6-オキソ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル40
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート40c(0.33g、0.54mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.21g、2.20mmol)を加え、混合物を120℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[52%ACN/48%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物40(7.0mg、収率2.0%、純度:82.25%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 564.0 [M-H]-;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.33 (s, 2H).
(実施例13)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物41)
Figure 2022549009000034
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン41a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(0.30g、1.0mmol)及びp-フルオロベンジルブロミド(0.17g、0.86mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(0.30g、2.7mmol)を加え、混合物を室温で16時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物41a(0.37g、収率94%)をピンク色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:457.5[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン41b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン41a(0.37g、0.81mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.59g、8.1mmol)及びトリエチルアミン(0.24mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物41b(0.28g、収率91%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:381.4[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート41c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン41b(0.28g、0.73mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.13g、0.81mmol)及び濃塩酸(0.13mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(0.056g、0.81mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を1時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物41c(0.40g、収率99%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:546.0[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル41
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート41c(0.40g、0.73mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.29g、2.9mmol)を加え、混合物を120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[48%ACN/52%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物41(94mg、収率24%、HPLC純度:98.27%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 500.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.28 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
(実施例14)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物42)
Figure 2022549009000035
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン42a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(0.30g、1.0mmol)及びm-トリフルオロメチルベンジルブロミド(0.21g、0.86mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(0.30g、2.7mmol)を加え、混合物を室温で24時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物42a(0.40g、収率94%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:507.0[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン42b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン42a(0.40g、0.79mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g、8.1mmol)及びトリエチルアミン(0.89mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物42b(0.34g、収率91%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:429.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート42c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン42b(0.34g、0.79mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.14g、0.87mmol)及び濃塩酸(0.18mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(56mg、0.81mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を6時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物42c(0.47g、収率99%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:596.0[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル42
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート42c(0.47g、0.79mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.31g、3.2mmol)を加え、混合物を120℃で3時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[50%ACN/50%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物42(38mg、収率8.7%、HPLC純度:98.74%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 548.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
(実施例15)
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物43)
Figure 2022549009000036
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-イソプロポキシピリジン43a
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-2(1H)-オン4c(0.30g、1.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol)及びヨウ化イソプロピル(0.19g、1.1mmol)を加え、混合物を85℃で16時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物43a(0.34g、収率94%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:343.0[M+H]+。
ステップ2 3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)アニリン43b
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-イソプロポキシピリジン43a(0.34g、0.99mmol)及び硫化ナトリウム(0.39g、5.00mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、混合物を80℃で40分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物43b(0.28g、収率91%)を茶褐色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:313.3[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート43c
3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)アニリン43b(0.17g、0.54mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.095g、0.59mmol)及び濃塩酸(0.18mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(0.041g、0.59mmol)の水(2mL)中溶液を3℃で滴下添加し、次いで混合物を4時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで吸引濾過により濃縮して、表題化合物43c(0.26g、収率100%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:480.0[M+H]+。
ステップ4 2-(3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル43
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート43c(0.26g、0.54mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.21g、2.2mmol)を加え、混合物を120℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[60%ACN/40%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物43(15mg、収率6.3%、HPLC純度:99.15%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 434.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(実施例16)
メチル2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(化合物45)
Figure 2022549009000037
2-[4-[(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]-3,5-ジクロロフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1(0.30g、0.60mmol)を塩化水素のメタノール中溶液(2mL、4.5mol/L)に溶解し、混合物を70℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100%酢酸エチル]により精製して、表題化合物45(27mg、収率51%、HPLC純度:96.10%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 515.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.10 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.44-7.27 (m, 6H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
(実施例16)
エチル2-[5-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-2-オキシ-ピリジン-1(2H)-イル]アセテート(化合物48)
Figure 2022549009000038
ステップ1 エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48a
5-[2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ]ピリジン-2(1H)-オン39b(1.00g、2.86mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.16mmol)及びブロモ酢酸エチル(0.49g、2.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、混合物を室温で16時間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物48a(0.75g、収率60%)を赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:435.1[M+H]+。
ステップ2 エチル2-(5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48b
エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48a(0.75g、1.70mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.40g、17.00mmol)及びトリエチルアミン(0.39mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物48b(0.46g、収率75%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:357.0[M+H]+。
ステップ3 エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48c
エチル2-(5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48b(0.46g、1.29mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.23g、1.42mmol)及び濃塩酸(0.18mL)を酢酸(3mL)に加え、亜硝酸ナトリウム(0.10g、1.42mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を1時間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物48c(0.46g、収率68%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:524.0[M+H]+。
ステップ4 エチル2-[5-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-2-オキシ-ピリジン-1(2H)-イル]アセテート48
エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート48c(0.46g、0.88mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.13g、1.30mmol)を加え、混合物を120℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[58%ACN/42%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物48(55mg、収率12%、HPLC純度:93.99%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 478.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.66 (s, 2H), 7.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
(実施例18)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物49)
Figure 2022549009000039
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン49a
5-[2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ]ピリジン-2(1H)-オン39b(2.0g、5.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.6g、11mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(0.66mL、6.9mmol)を加え、混合物を70℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物49a(1.2g、収率51%)を赤味がかった茶褐色油状物として得た。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン49b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン49a(0.50g、1.2mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3g、19mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.51mL、3.7mmol)を加え、混合物を85℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=2/3]により精製して、表題化合物49b(0.20g、収率49%)を黄色固体として得た。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート49c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン49b(0.20g、0.61mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.11g、0.69mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(85mg、1.2mmol)の水性溶液(2mL)を0℃で滴下添加し、次いで混合物を2時間反応させた。反応溶液に水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(2mL)で洗浄し、集め、真空乾固して、表題化合物49c(0.30g、収率99%)を赤色固体として得た。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル49
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート49c(0.30g、0.60mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(53mg、0.65mmol)を加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/3]により精製し、得られた黄色固体を85℃でエタノール/酢酸エチル/石油エーテル(0.3/5/8、13.3mL)を用いて再結晶化して、表題化合物49(0.10g、収率37%、HPLC純度:98.02%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 448.0 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.27 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
(実施例19)
エチル2-[3-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-6-オキシ-ピリダジン-1(6H)-イル]アセテート(化合物52)
Figure 2022549009000040
ステップ1 エチル2-(3-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52a
6-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オン3d(1.00g、2.86mmol)、炭酸カリウム(0.80g、5.70mmol)及びブロモ酢酸エチル(0.49g、2.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、混合物を70℃で24時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物52a(1.05g、収率84%)を灰色固体として得た。
ステップ2 エチル2-(3-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52b
エチル2-(3-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52a(1.05g、2.41mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76g、24.10mmol)及びトリエチルアミン(0.67mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を80℃で15時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物52b(0.15g、収率17%)を赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:357.9[M+H]+。
ステップ3 エチル2-(3-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52c
エチル2-(3-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52b(0.15g、0.42mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.07g、0.42mmol)及び濃塩酸(0.11mL)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.03g、0.46mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を50分間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、得られた混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物52c(156mg、収率71%)を深赤色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:525.0[M+H]+。
ステップ4 エチル2-[3-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-6-オキシ-ピリダジン-1(6H)-イル]アセテート52
エチル2-(3-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート52c(0.156g、0.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸カリウム(0.05g、0.50mmol)を加え、混合物を120℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[40%ACN/60%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物52(70.0mg、収率48%、HPLC純度:98.24%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 476.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(実施例20)
2-[3,5-ジクロロ-4-[1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物50)
Figure 2022549009000041
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン50a
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリミジン-2(1H)-オン38c(1.15g、3.81mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(0.54mL、4.20mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1.10mL、7.68mmol)を滴下添加し、混合物を室温で4.5時間反応させた。混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物50a(1.25g、収率80%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:410.0[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン50b
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン50a(0.51g、1.24mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.28g、4.97mmol)を加え、混合物を90℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、鉄粉を除去し、真空下で濃縮して、表題化合物50b(1.16g、収率94%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:380.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート50c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン50b(6、0.53g、1.39mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.198g、1.34mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.119g、1.69mmol)の水性溶液(1.5mL)を0℃で滴下添加し、混合物を2時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物50c(0.58g、収率76%)を黄色固体として得た。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ-フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル50
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート50c(0.31g、0.56mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.23g、2.81mmol)を加え、混合物を120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取クロマトグラフィーカラム[37%ACN/63%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物50(70mg、収率25%、HPLC純度:96.63%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 498.9 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.31 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.99 (s, 2H).
(実施例21)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-(4-ピリジルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物46)
Figure 2022549009000042
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン46a
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-2(1H)-オン4c(1.0g、3.3mmol)及び炭酸セシウム(2.7g、8.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いで4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(1.0g、4.0mmol)を加え、混合物を室温で12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/4]により精製して、表題化合物46a(0.83g、収率64%)を黄色固体として得た。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン46b
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン46a(0.63g、1.6mmol)を酢酸(6mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.22g、3.9mmol)を加え、混合物を60℃で2.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで鉄粉を除去し、水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(10mL×2)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮して、表題化合物46b(0.58g、収率100%)を茶褐色固体として得た。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート46c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン46b(0.58g、1.6mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.31g、1.9mmol)を酢酸(12mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.22g、3.2mmol)の水(5.8mL)中溶液を0℃で加え、混合物を0℃で3時間反応させた。0℃で、反応溶液に水(25mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL×2)で洗浄し、集め、真空乾固して、表題化合物46c(0.85g、収率99%)を黄色固体として得た。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-(4-ピリジルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル46
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート46c(0.85g、1.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8.5mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.14g、1.7mmol)を加え、混合物を120℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=4/1)により精製した。得られた固体を85℃(エタノール/酢酸エチル/石油エーテル=1/3/2、30mL)で再結晶化して、表題化合物46(0.37g、収率48%、HPLC純度:99.24%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 480.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).
(実施例22)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物55)
Figure 2022549009000043
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン55a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(1.00g、2.86mmol)、炭酸カリウム(0.80g、5.73mmol)及び3-メトキシベンジルクロリド(0.46g、2.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し、混合物を室温で24時間反応させた。反応溶液に水(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、濾過し、固体を集め、乾燥して、表題化合物55a(1.00g、収率74%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:469.0[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン55b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン55a(1.00g、2.13mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いで塩酸(4mol/L、4mL)を加え、混合物を100℃で1.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/1]により精製して、表題化合物55b(0.37g、収率44%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:391.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(3-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート55c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン55b(0.37g、0.95mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.16g、1.04mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.07g、1.04mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を4時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物55c(0.42g、収率80%)をオレンジ色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:558.1[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル55
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(3-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート55c(0.42g、0.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.09g、1.13mmol)を加え、混合物を120℃で7時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[45%ACN/55%H2O(0.1%TFA)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物55(15mg、収率3.6%、HPLC純度:93.79%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 514.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.63 (s, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.87-6.77 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
(実施例23)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物56)
Figure 2022549009000044
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン56a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(1.00g、2.86mmol)、炭酸カリウム(0.80g、5.73mmol)及び4-メチルベンジルクロリド(0.41g、2.86mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し、混合物を室温で26時間反応させた。反応溶液に水(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、固体を集め、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物56a(0.70g、収率54%)を白色固体として得た。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン56b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン56a(0.70g、1.50mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.70g、23.0mmol)及びトリエチルアミン(1.10mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を90℃で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物56b(0.53g、収率91%)を白色固体として得た。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート56c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン56b(0.53g、1.41mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.24g、1.55mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.11g、1.55mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を2時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、表題化合物56c(0.70g、収率91%)をオレンジ色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:542.1[M+H]+。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[1-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル56
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート56c(0.70g、1.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.16g、1.90mmol)を加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/1]により精製して、表題化合物56(77mg、収率11%、HPLC純度:87.52%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 496.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
(実施例24)
エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ)-2-オキシピリジン-1(2H)-イル)プロピオネート(化合物57)
Figure 2022549009000045
ステップ1 エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(0.83g、2.40mmol)、炭酸カリウム(0.66g、4.80mmol)及びエチル2-ブロモプロピオネート(0.44g、2.40mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し、混合物を60℃で21時間反応させた。反応溶液に水(50mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=3/1]により精製して、表題化合物57a(0.34g、収率32%)を黄色油状物として得た。
ステップ2 エチル2-(5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57b
エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57a(0.34g、0.76mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.86g、11.00mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL)をエタノール(10mL)に溶解し、混合物を90℃で21時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を-10℃で15分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物57b(0.28g、収率100%)を白色固体として得た。
ステップ3 エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57c
エチル2-(5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57b(0.28g、0.75mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.14g、0.83mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.06g、0.83mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を1時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、表題化合物57c(0.23g、収率57%)をオレンジ色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:538.1[M+H]+。
ステップ4 エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ)-2-オキシピリジン-1(2H)-イル)プロピオネート57
エチル2-(5-(2,6-ジクロロ-4-(2-(1-シアノ-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチリデン)ヒドラジニル)フェノキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート57c(0.23g、0.43mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.06g、0.64mmol)を加え、混合物を120℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=2/1]により精製して、表題化合物57(44.0mg、収率19%、HPLC純度:91.31%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 492.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H).
(実施例25)
2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-((テトラヒドロピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物58)
Figure 2022549009000046
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン58a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(2.0g、5.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.6g、11mmol)及び4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(0.90mL、6.8mmol)を加え、混合物を70℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/1]により精製して、表題化合物58a(0.79g、収率31%)を黄色固体として得た。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン58b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン58a(89g、2.0mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、30mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加え、混合物を85℃で17時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=2/3]により精製して、表題化合物58b(0.54g、収率74%)を黄色固体として得た。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート58c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン58b(0.54g、1.5mmol)、N-シアノアセチルウレタン(0.26g、1.6mmol)を酢酸(8mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.20g、2.9mmol)の水性溶液(4mL)を0℃で滴下添加し、次いで混合物を2時間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(4mL)で洗浄し、集め、乾燥して、表題化合物58c(0.78g、収率99%)を赤色固体として得た。
ステップ4 2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-((テトラヒドロピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル58
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート58c(0.78g、1.5mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(6mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.13g、1.6mmol)を加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製し、得られた茶褐色固体を85℃(石油エーテル/酢酸エチル=1/4、5mL)で再結晶化して、表題化合物58(0.38g、収率53%、HPLC純度:97.44%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.28 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.21 (dt, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H).
(実施例26)
メチル2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-((テトラヒドロピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(化合物59)
Figure 2022549009000047
2-[3,5-ジクロロ-4-[[6-オキソ-1-((テトラヒドロピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル58(0.10g、0.20mmol)を塩化水素のメタノール中溶液(3mol/L、3mL)に溶解し、混合物を65℃で48時間反応させた。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(5mL)でスラリー化し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥して、表題化合物59(17.0mg、収率14%、HPLC純度:85.59%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 525.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.76 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 2H).
(実施例27)
エチル2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(化合物60)
Figure 2022549009000048
塩化水素の酢酸エチル中溶液(3mL、4mol/L)を、2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1(0.15g、0.31mmol)のエタノール(3mL)中溶液に加え、混合物を70℃で19時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで濃縮し、85℃(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、20mL)で再結晶化して、表題化合物60(0.13g、収率81%、HPLC純度:92.31%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 531.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 12.76 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(実施例28)
2-ヒドロキシエチル2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(化合物61)
Figure 2022549009000049
塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(4mL、16mmol、4mol/L)を、2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1(0.20g、0.41mmol)のエチレングリコール(4mL)中溶液に加え、混合物を70℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製した。得られた黄色液体を85℃(エタノール/酢酸エチル/石油エーテル=1/2/4、17.5mL)で再結晶化して、表題化合物61(40mg、収率18%、HPLC:95.88%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 543.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.77 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 2H).
(実施例29)
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(化合物62)
Figure 2022549009000050
ステップ1 2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸62a
濃塩酸(1mL)を、2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1(0.10g、0.21mmol)の酢酸(2mL)中溶液に加え、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物62a(90mg、収率87%)を黄色固体として得た。
ステップ2 2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン62
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸62a(90mg、0.18mmol)をチオグリコール酸(2mL)に溶解し、混合物を160℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(10mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)により精製し、得られた黄色固体を85℃(石油エーテル/酢酸エチル=1/2、9mL)で再結晶化して、表題化合物62(82mg、収率100%、HPLC:96.90%)を灰白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 457.9 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.49 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H).
(実施例30)
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(化合物63)
Figure 2022549009000051
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル1(0.30g、0.62mmol)を塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(10mL、4.0mol/L)に溶解し、混合物を60℃で7時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、混合物を2時間スラリー化し、次いで濾過し、固体を集め、乾燥して、表題化合物63(0.29g、収率93%、HPLC純度:89.87%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 500.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.9, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H).
(実施例31)
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物64)
Figure 2022549009000052
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン64a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(2.00g、5.73mmol)、炭酸カリウム(1.60g、11.50mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(0.92g、5.73mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解し、混合物を室温で18時間反応させた。反応溶液に水(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物64a(2.00g、収率74%)を灰色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:469.1[M+H]+。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン64b
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン64a(2.00g、4.26mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.88g、42.6mmol)及びトリエチルアミン(1.10mL)をエタノール(20mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/1]により精製して、表題化合物64b(0.19g、収率11%)を黒色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:391.0[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート64c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン64b(0.19g、0.48mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.09g、0.53mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.04g、0.53mmol)の水性溶液(2mL)を3℃で滴下添加し、次いで混合物を30分間反応させた。反応溶液に水(20mL)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物64c(0.14g、収率52%)をオレンジ色固体として得た。
MS(ESI、陰イオン) m/z:560.1[M-H] -。
ステップ4 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル64
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート64c(0.14g、0.25mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.03g、0.38mmol)を加え、混合物を120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーカラム[45%CAN/55%H2O(0.1%ギ酸)、Phenomenex ACE仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物64(15mg、収率10%、HPLC純度:90.73%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 510.0 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.61 (s, 2H), 7.21 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
(実施例32)
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物65)
Figure 2022549009000053
ステップ1 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン65a
5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン39b(1.50g、4.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.2g、8.6mmol)及び2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(1.11g、4.64mmol)を加え、混合物を40℃で23時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=3/1]により精製して、表題化合物65a(1.1g、収率50%)を黄色油状物として得た。
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン65b
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(2,6-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン65a(0.80g、1.6mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g、39mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を加え、混合物を85℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物65b(0.62g、収率92%)を白色固体として得た。
ステップ3 エチル(2-(2-(4-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート65c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン65b(0.51g、1.2mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.17g、2.4mmol)の水(5mL)中溶液を0℃で加えた。20分反応後、混合物にN-シアノアセチルウレタン(0.23g、1.4mmol)を加え、0℃で反応させた。0℃で、反応溶液に水(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(2mL)で洗浄し、集め、真空乾固して、表題化合物65c(0.45g、収率64%)を赤色固体として得た。
ステップ4 2-(4-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル65d
エチル(2-(2-(4-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート65c(0.45g、0.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(93mg、1.13mmol)を加え、混合物を120℃で5.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/2]により精製して、表題化合物65d(0.32g、収率77%)を赤色油状物として得た。
ステップ5 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル65
2-(4-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル65d(0.31g、0.56mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、次いで塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(0.60mL、2.4mmol、4mol/L)を0℃で加え、混合物を室温で45分間反応させた。反応溶液を濃縮し、残留物をエタノール(20mL)に溶解し、85℃で活性炭(0.20g)を用いて脱色し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をエタノール/石油エーテル(1/2、15mL)でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを集めて、表題化合物65(76mg、収率31%、HPLC純度:87.26%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 436.0 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.28 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H).
(実施例33)
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物66)
Figure 2022549009000054
0℃で、クロロギ酸イソプロピル(0.12mL、1.0mmol)を、2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸62a(0.20g、0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液に滴下添加し、0℃で2時間反応させた後、メタノール(4mL)及び塩化カルシウム(0.26g、2.4mmol)を加えた。混合物を3分間撹拌し、次いで水素ホウ素ナトリウム(90mg、0.24mmol)を加え、室温で12時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を分取クロマトグラフィーカラム[38%ACN/62%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物66(21mg、収率11%、HPLC純度:97.67%)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 488.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.88 (s, 2H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
(実施例34)
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物67)
Figure 2022549009000055
ステップ1 5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン67a
6-メトキシピリジン-3-オール4a(3.0g、24mmol)、2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロ-ベンゼン(4.50g、26.6mmol)及び炭酸カリウム(2.60g、26.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、混合物を80℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL×2)で洗浄し、集め、乾燥して、表題化合物67a(6.10g、収率93%)を薄黄色固体として得た。
ステップ2 5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン67b
5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン67a(2.00g、7.29mmol)、p-トルエンスルホン酸(6.30g、36.6mmol)及び塩化リチウム(1.50g、35.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、混合物を120℃で4時間反応させた。熱いまま反応溶液を氷水(16mL)中に注ぎ入れ、次いで10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL×2)で洗浄し、集め、乾燥して、表題化合物67b(1.70g、収率90%))を灰白色固体として得た。
ステップ3 1-ベンジル-5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン67c
5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン67b(0.80g、3.1mmol)及び炭酸カリウム(0.61g、6.2mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、次いで臭化ベンジル(0.60mL、5.1mmol)を滴下添加し、混合物を60℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を85℃(石油エーテル/酢酸エチル=4/1、12mL)で再結晶化し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥して、表題化合物67c(0.70g、収率65%)を黄色固体として得た。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1-ベンジルピリジン-2(1H)-オン67d
1-ベンジル-5-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン67c(0.70g、2.0mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、次いで鉄(0.33g、5.9mmol)を加え、混合物を60℃で2時間反応させた。反応溶液を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/2]により精製して、表題化合物67d(0.32g、収率50%)を黄色固体として得た。
ステップ5 エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート67e
5-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1-ベンジルピリジン-2(1H)-オン67d(0.30g、0.94mmol)及びN-シアノアセトウレタン(0.18g、1.2mmol)を酢酸(6mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.13g、1.9mmol)の水(3mL)中溶液を0℃で加え、混合物を4時間反応させた。反応溶液に水(30mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥して、表題化合物67d(0.20g、収率44%)を赤茶褐色固体として得た。
ステップ6 2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル67
エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート67e(1.5g、3.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.28g、3.4mmol)を加え、混合物を120℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物を85℃でエタノール/酢酸エチル/石油エーテル(1/5/10、16mL)を用いて再結晶化し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥して、表題化合物67(0.50g、収率40%、HPLC純度:99.16%)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 440.4 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.04 (s, 1H), 7.41-7.14 (m, 9H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).
(実施例35)
2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジブロモフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物68)
Figure 2022549009000056
ステップ1 5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン68a
6-メトキシピリジン-3-オール4a(0.50g、4.0mmol)、1,3-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.20g、4.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.66g、12.0mmol)を加え、混合物を60℃で13時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(15mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物68a(1.60g、収率99%)を薄赤色固体として得た。
ステップ2 5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン68b
5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)-2-メトキシピリジン68a(1.60g、3.96mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.80g、20.0mmol)及び塩化リチウム(0.85g、20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、混合物を120℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(12mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物68b(1.54g、収率99%)を灰白色固体として得た。
ステップ3 1-ベンジル-5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン68c
5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン68b(1.54g、3.95mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(2.57g、7.90mmol)及び臭化ベンジル(0.7mL、5.92mmol)を加え、混合物を60℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで濃縮し、得られた残留物に水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物68c(1.45g、収率76%)を白色固体として得た。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジブロモフェノキシ)-1-ベンジルピリジン-2(1H)-オン68d
1-ベンジル-5-(2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン68c(1.45g、3.02mmol)を酢酸(15mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.50g、9.06mmol)を加え、混合物を60℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(15mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(15mL)で洗浄し、集め、真空乾固して、表題化合物68d(1.35g、収率99%)を黄色固体として得た。
ステップ5 エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジブロモフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート68e
5-(4-アミノ-2,6-ジブロモフェノキシ)-1-ベンジルピリジン-2(1H)-オン68d(1.35g、3.0mmol)を酢酸(12mL)に溶解し、次いでN-シアノアセチルウレタン(0.58g、3.6mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.41g、6.0mmol)の水(10mL)中溶液を加え、次いで混合物を0℃で1時間反応させた。反応溶液に水(5mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物68e(1.80g、収率95%)を赤茶褐色固体として得た。
ステップ6 2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジブロモフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル68
エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジブロモフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート68e(1.80g、2.84mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.29g、3.5mmol)を加え、混合物を120℃で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(15mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100%酢酸エチル]により精製して、表題化合物68(0.31g、収率19%、HPLC純度:95.24%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 570.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.27 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 5H), 6.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H).
(実施例36)
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物69)
Figure 2022549009000057
ステップ1 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸69a
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル41(0.50g、1.0mmol)を酢酸(6mL)に溶解し、次いで濃塩酸(3mL)を加え、混合物を120℃で11時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで飽和ブライン(30mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物69a(0.51g、収率99%)を黄色固体として得た。
ステップ2 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン69
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸69a(0.51g、0.99mmol)をチオグリコール酸(3mL)に溶解し、混合物を160℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル=1/2]により精製して、表題化合物69(0.15g、収率32%、HPLC純度:99.10%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 473.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.49 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, J = 56.0 Hz, 4H), 6.59-6.34 (m, 1H), 5.03 (s, 2H).
(実施例37)
2-(4-((1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物70)
Figure 2022549009000058
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-フルオロ-3-メチルピリジン70b
6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-オール70a(0.70g、5.5mmol)及び1,2,3-トリクロロ-5-ニトロベンゼン(1.50g、6.62mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.83g、13.2mmol)を加え、混合物を60℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物70b(1.74g、収率95%)を灰色固体として得た。
ステップ2 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70c
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-フルオロ-3-メチルピリジン70b(1.74g、5.23mmol)を酢酸(16mL)及び水(8mL)に溶解し、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてpH=7に調節し、次いで混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過により濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1)により精製して、表題化合物70c(0.75g、収率45%)を白色固体として得た。
ステップ3 1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70d
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70c(0.75g、2.4mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(1.56g、4.8mmol)及び臭化ベンジル(0.43mL、3.6mmol)を加え、混合物を60℃で4.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物70d(0.80g、収率83%)を黄色液体として得た。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジル-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70e
1-ベンジル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70d(0.80g、2.0mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.34g、6.0mmol)を加え、混合物を60℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物70e(0.73g、収率99%)を黄色固体として得た。
ステップ5 エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート70f
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジル-3-メチルピリジン-2(1H)-オン70e(0.45g、1.20mmol)を酢酸(12mL)に溶解し、次いでN-シアノアセチルウレタン(0.23g、1.44mmol)を加え、混合物を0℃で5分間反応させた。次いで亜硝酸ナトリウム(0.17g、2.40mmol)の水(4mL)中溶液を混合物に加え、1時間反応を続けた。反応溶液に水(5mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物70f(0.50g、収率77%)を赤茶褐色固体として得た。
ステップ6 2-(4-((1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル70
エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート70f(0.50g、0.92mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.15g、1.8mmol)を加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(5mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固した。粗生成物を分取クロマトグラフィーカラム[47%ACN/53%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物70(0.19g、収率42%、HPLC純度:99.40%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 496.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
(実施例38)
2-(4-((1-ベンジル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物71)
Figure 2022549009000059
ステップ1 3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-フルオロピリジン71b
5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-オール71a(2.71g、12.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(2.77g、20.0mmol)を加え、混合物を60℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(10mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物71b(3.30g、収率97%)を灰色固体として得た。
ステップ2 3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン71c
3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-フルオロピリジン71b(1.10g、3.26mmol)を酢酸(10mL)及び水(5mL)に溶解し、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてpH=7に調節し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物71c(0.40g、収率37%)を白色固体として得た。
ステップ3 1-ベンジル-3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン71d
3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン71c(0.40g、1.2mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(0.78g、2.4mmol)及び臭化ベンジル(0.22mL、1.8mmol)を加え、混合物を60℃で4.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物71d(0.50g、収率99%)を黄色液体として得た。
ステップ4 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジル-3-クロロピリジン-2(1H)-オン71e
1-ベンジル-3-クロロ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン71d(0.50g、1.2mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.20g、3.6mmol)を加え、混合物を60℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1]により精製して、表題化合物71e(0.32g、収率69%)を白色固体として得た。
ステップ5 エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート71f
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-ベンジル-3-クロロピリジン-2(1H)-オン71e(0.32g、0.81mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、次いでN-シアノアセチルウレタン(0.15g、0.97mmol)を加え、混合物を0℃で5分間反応させた。亜硝酸ナトリウム(0.11g、1.62mmol)の水(3mL)中溶液を混合物に加え、混合物を1時間反応させた。反応溶液に水(5mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物71f(0.42g、収率99%)を赤茶褐色固体として得た。
ステップ6 2-(4-((1-ベンジル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル71
エチル(2-(2-(4-((1-ベンジル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-シアノアセチル)カルバメート71f(0.42g、0.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(73g、0.90mmol)を加え、混合物を120℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(5mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固した。粗生成物を分取クロマトグラフィーカラム[47%ACN/53%H2O(0.1%TFA)、Kromasil仕様:C18 10μm×50mm×250mm、流速:100mL/分]により精製して、表題化合物71(0.13g、収率34%、HPLC純度:99.16%)を白色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 516.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).
(実施例39)
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物72)
Figure 2022549009000060
ステップ1 2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸72a
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル58(0.15g、0.31mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、次いで濃塩酸(1.5mL)を加え、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物72a(0.136g、収率86.2%)を黄色固体として得た。
ステップ2 2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン72
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸72a(0.11g、0.22mmol)をチオグリコール酸(3mL)に溶解し、混合物を160℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物72(75mg、収率75%、HPLC純度:92.35%)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 465.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.54 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 18.2, 6.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.53 (d, J = 12.1 Hz, 2H).
(実施例40)
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物73)
Figure 2022549009000061
ステップ1 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸73a
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル4(0.13g、0.29mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、次いで濃塩酸(1.5mL)を加え、混合物を120℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(20mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、真空乾固して、表題化合物73a(0.12g、収率94%)を黄色固体として得た。
ステップ2 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン73
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸73a(85mg、0.19mmol)をチオグリコール酸(4mL)に溶解し、混合物を160℃で24時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/2]により精製して、表題化合物73(58mg、収率76%、HPLC純度:91.57%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 409.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.49 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例41)
2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物74)
Figure 2022549009000062
ステップ1 5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン74a
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン4c(1.0g、3.3mmol)及び炭酸カリウム(0.70g、4.98mmol)をアセトニトリル(60mL)に溶解し、次いでブロモイソブタン(0.54mL、4.98mmol)を加え、混合物を室温で18時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/1)により精製して、表題化合物74a(0.125g、収率11%)を黄色固体として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 358.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34-8.31 (m, 3H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (tt, J = 6.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ステップ2 5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン74b
5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン74a(0.23g、0.63mmol)を酢酸(6mL)に溶解し、次いで鉄粉(0.072g、1.3mmol)を加え、混合物を50℃で2.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで鉄粉を除去し、水(30mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過により濃縮して、表題化合物74b(0.11g、収率53%)を黄色固体として得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:328.1[M+H]+。
ステップ3 エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート74c
5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン74b(0.11g、0.34mmol)及びN-シアノアセチルウレタン(0.058g、0.37mmol)を酢酸(4mL)に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.050g、0.72mmol)の水(2mL)中溶液を0℃で加え、混合物を3時間反応させた。0℃で、反応溶液に水(10mL)を加えた。得られた混合物を20分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(5mL)で洗浄し、集め、真空乾固して、表題化合物74c(0.14g、収率85%)を黄色固体として得た。
ステップ4 2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル74
エチル(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((1-イソブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバメート74c(0.14g、0.29mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(0.05g、0.37mmol)を加え、混合物を120℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、反応溶液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(容量/容量)=1/8)により精製して、表題化合物74(62mg、収率48%、HPLC純度:91.13%)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI, 陰イオン) m/z: 447.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.30 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.50-7.28 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 0.81 (s, 6H).
活性試験の実施例
1.デュアルルシフェラーゼレポーター遺伝子実験における本発明の化合物のTRα又はTRβアゴニスト活性の検出
試験材料:
HEK293細胞、ATCC社から購入、カタログ番号CRL-1573;
Fugene HDトランスフェクション試薬、Promega社から購入、カタログ番号E231A;
DMEM、Gibco社から購入、カタログ番号11995;
FBS、Biosera社から購入、カタログ番号FB-1280/500;
0.25%トリプシン-EDTA、Gibco社から購入、カタログ番号25200-072;
デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム、Promega社から購入、カタログ番号E1960;
96ウェルプレート(丸底)、Corning社から購入、カタログ番号3365。
試験方法:
HEK293細胞を10%FBS+DMEM全培地で培養した。pBind-TRα又はpBind-TRβ(100ng/μl)、pG5Luc(100ng/μl)、FuGENE HD及びOpti-MEMを十分に混合し、室温で15分間インキュベートした。それと同時に、HEK293細胞を0.25%トリプシン-EDTAで消化し、全培地で再懸濁した。細胞密度を計算し、細胞密度を500,000細胞/mlに調整した後、転写混合物を添加し、細胞懸濁液と十分に混合した。混合物を96ウェルプレート(100μL/ウェル)に播種し、37℃で24時間インキュベートした。24時間後、試験化合物をDMSOに溶解し、3回希釈して合計10種の濃度を得た後、化合物を、DMEMを用いて10%DMSOを含有する溶液に希釈した。5μLの化合物を96ウェルプレートに取った。化合物の最終DMSO濃度は0.5%であり、化合物を細胞とともに18時間再培養した。18時間後、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステムを使用し、ホタル蛍光シグナル及びウミシイタケ蛍光シグナルを検出した。ホタル蛍光シグナル(F)をウミシイタケ蛍光シグナル(R)で除してF/R比を計算し、Graph Pad Prismソフトウェアを使用してグラフを描き、EC50値を計算した。試験結果により、本発明の化合物が非常に良好なTRβアゴニスト活性を有することが示される。それと同時に、本発明の化合物は、TRβに対して良好な選択性を有する。
試験結果により、本発明の化合物は、TRβに対する明白なアゴニスト活性及び選択性を有することが示される。
2.本発明の化合物のin vitroでのTRα又はTRβ結合活性の検出
試験材料:
LanthaScreen TR-FRET甲状腺受容体ベータ活性化補助因子アッセイキットをInvitrogen社、カタログ番号PV4686から購入した;
LanthaScreen TR-FRET甲状腺受容体アルファ活性化補助因子アッセイキットをInvitrogen社、カタログ番号PV4687から購入した;
試験方法:
この方法は、LanthaScreen TR-FRET甲状腺受容体ベータ/アルファ活性化補助因子アッセイキットを使用して試験した。試験化合物をDMSOに溶解し、3倍希釈して合計10種の濃度を得た後、キット中のTR-FRET Coregulator Buffer Cを用いて化合物を2%DMSOを含有する溶液に希釈した。2%DMSOを含有する化合物10μLを384ウェルプレートに取った。次に、5μLの4×TRα-LBD又はTRβ-LBD、並びに0.4μMのフルオレセイン-SRC2-2と8nMのTb抗GST抗体を含有する混合物5μLを各ウェルに添加した。十分に混合した後、化合物を室温で暗所で1時間インキュベートした。1時間後、BMG LABTECH社製PHERAstar FSXマイクロプレートリーダーを使用して、蛍光値(RFU)を520nm及び495nmで読み取った。520nmでの発光シグナルを495nmでの発光シグナルで除すことによってTR-FRET比を計算した。Graph Pad Prism 5ソフトウェアを使用してグラフを描き、EC50値を計算し、結果を以下のTable 1(表5)に示す。
Figure 2022549009000063
Figure 2022549009000064
試験結果により、本発明の化合物は、TRβに対する強力な結合親和性及び選択性を有することが示される。
3.本発明の化合物の薬物動態の決定
試験目的:本発明の化合物の薬物動態を決定するために、以下の方法を使用する。
試験材料:
実験試薬及び試験化合物:プロプラノロール(内部標準)、メタノール、酢酸アンモニウム、K2EDTA(エチレンジアミン四酢酸カリウム)、ギ酸、アセトニトリル、MTBE(メチルtert-ブチルエーテル)、KolliphorHS15(ポリエチレングリコール12ヒドロキシステアレート)、DMSO(ジメチルスルホキシド)は市販されている;
SDラット:雄、180～220g、7～8週齢、Hunan Slake Experimental Animal社から購入した。
試験方法:
1.試験化合物の調製
調製された各試験化合物を、その溶解性に従って5%DMSO+5%KolliphorHS15+90%食塩水の混合物に完全に溶解した。
Figure 2022549009000065
Figure 2022549009000066
4.溶液調製
(1)試験化合物ストック溶液の調製:適切な量の試験化合物を正確に秤量し、DMSOに溶解し、アセトニトリルで1mg/mLに希釈し、十分に振盪して試験化合物ストック溶液を得、これを使用のために-20℃で保管した。
(2)内部標準溶液の調製:特定の量の1mg/mLのプロプラノロールストック溶液を正確に引き抜き、水で100ng/mLに希釈した。
5.試料分析
クロマトグラフィー分離のための試料を処理するために液-液抽出方法を使用した。トリプル四重極タンデム質量分析装置で、多重反応イオンモニタリング(MRM)を使用して定量分析を行い、機器定量ソフトウェアを使用して濃度を計算した。
6.血漿試料の前処理
30μLの血漿試料を正確に引き抜き、250μlの内部標準を添加した。混合物をボルテックスによって十分に混合した。混合物を1mLのMTBEで1回抽出し、13,000rpm、4℃で2分間遠心分離し、次いで800μLの上清を吸引し、96ウェル窒素ブロワーで蒸発させた。残留物を150μLのメタノール/水(v/v=50/50)で再溶解し、ボルテックスによって混合して注入した。注入体積は8μLであった。
7.標準試料の調製
適切な量の化合物ストック溶液を正確に引き抜き、アセトニトリルで希釈して標準系列溶液を得た。上記の標準系列溶液をそれぞれ20μL正確に引き抜き、180μLのブランク血漿を添加してボルテックスによって十分に混合することにより、3、5、10、30、100、300、1,000、3,000、5,000及び10,000ng/mLの血漿濃度に等しい血漿試料を調製し、これらをすべて「血漿試料の前処理」に従って処理した。各濃度につき2種の試料を分析し、標準曲線を作成した。
8.分析方法
異なる化合物の投与後のラットの血漿中の試験化合物の含有量を、LC/MS/MS方法によって決定した。
9.データ処理
薬物動態パラメーターを、WinNonLin6.1ソフトウェアによってノンコンパートメント方法を使用して計算した。
本発明の一部の実施例化合物の薬物動態試験の結果を、以下のTable 2(表8)に示す。
Figure 2022549009000067
試験結果により、静脈内注射又は強制経口投与によって投与された場合、本発明の実施例化合物(実施例16及び29)は、優れた薬物動態特性を有することが示される。特に、対照化合物MGL3196と比較すると、本発明の実施例化合物は、より高い血中濃度及び曝露を有し、すなわちより良好な薬物動態特性を有する。
4.本発明の化合物の薬力学評価
試験材料:
西洋食: Research diet社から購入、品番: D12079B;
MCD食: Nantong Trophy Feed Technology社から購入、品番:TP3006R;
ALT、AST、ALP、TG、CHO、HDL、LDL及びGLU: Roche社から購入、品番: 20764957322、20764949322、03333701190、20767107322、03039773190、04399803190、03038866322及び0440483190;
8週齢雄OB/Oマウス:Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology社から購入;
8週齢雄db/dbマウス: Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology社から購入
A.西洋食によって誘導されたOB/OBマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルにおける化合物の薬力学評価
OB/OBマウスはレプチン遺伝子欠損マウスであり、西洋食によって誘導されたOB/OBマウスNASHモデルは、一般的に使用されるin vivoでの薬物有効性評価用のNASHモデルである。動物実験を、1週間の馴化後に開始した。OB/OBマウスに西洋食を給餌し、飼料を1週間に3回交換した(月曜日、水曜日及び金曜日)。5週目の給餌後にマウスへの薬物の投与を開始し、1日1回6週間経口投与した。全実験期間は10週間であった。実験中、動物の基本的状態を毎日モニタリングし、マウスの体重を1週間に1回記録した。実験後、ラットを一晩絶食させた。マウスに麻酔し、眼窩から全血を収集した。4℃、4,000rpmで10分間遠心分離することによって血清を得て、-80℃で保管した。血清は、ALT、AST、ALP、TG、CHO、HDL、LDL及びGLUの検出のために使用した。マウスを解剖し、肝臓を取り出して秤量した。肝臓中葉をEP管に入れ、肝臓におけるTG及びCHO含有量を決定するために-80℃で保管した。肝臓左葉を10%ホルマリンで固定した後、HE染色を行い、NASスコアリングを行った。
B.MCD食によって誘導されたdb/dbマウスの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルにおける化合物の薬力学評価
db/dbマウスはレプチン受容体遺伝子欠損マウスであり、MCD食によって誘導されたdb/dbマウスNASHモデルは、一般的に使用されるin vivoでの薬物有効性評価用のNASHモデルである。動物実験を、1週間の馴化後に開始した。db/dbマウスにMCD食を給餌し、飼料を1週間に3回交換した(月曜日、水曜日及び金曜日)。モデル化中にマウスに薬物を投与し、1日1回8週間経口投与した。全実験期間は8週間であった。実験中、動物の基本的状態を毎日モニタリングし、マウスの体重を1週間に1回記録した。実験後、ラットを一晩絶食させた。マウスに麻酔し、眼窩から全血を収集した。4℃、4,000rpmで10分間遠心分離することによって血清を得て、-80℃で保管した。血清は、ALT、AST、ALP、TG、CHO、HDL、LDL及びGLUの検出のために使用した。マウスを解剖し、肝臓を取り出して秤量した。肝臓中葉をEP管に入れ、肝臓におけるTG及びCHO含有量を決定するために-80℃で保管した。肝臓左葉を10%ホルマリンで固定した後、HE染色を行い、NASスコアリングを行った。
試験結果により、本発明の化合物は、肝臓への脂肪の蓄積を有効に低減させ、炎症を低減させ、肝線維症を改善し得ることが示される。
「実施形態」、「一部の実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「例」、「特定の例」、又は「一部の例」への本明細書を通した言及は、実施形態又は例と関連して記載される特定の特色、構造、材料又は特徴が、本開示の少なくとも1つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した上記の用語の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指すわけではない。更に、特定の特色、構造、材料又は特徴は、1つ若しくは複数の実施形態又は例において任意の好適な様態で組み合わされてもよい。それに加え、当業者は、異なる実施形態、例又はそれらの特色を、それらが互いに矛盾しない限り、統合して組み合わせることができる。
説明的な実施形態が示され記載されたが、上記の実施形態は本開示を制限するものとみなされてはならず、本開示の精神、原理及び範囲から逸脱することなく、実施形態において変更、代替及び修正が行われてもよいことが当業者によって理解される。

Claims (13)

  1. 式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
    Figure 2022549009000068
     (式中、
    Yは-O-、-S-、-NRc-、-CRaRb-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、
    Lは非存在、-O-、-S-、-NRc-、-CRdRe-、-S(=O)2-、-S(=O)-又は-C(=O)-であり、
    Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシであり、
    R3a、R3b、R3c及びR3dのそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C1～6アルキルアミノ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルであり、
    Mは-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)2-又は-S(=O)-であり、
    E1はN、CH又はCRzであり、Rzは重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルであり、
    E2はCR2であり、
    E3はN又はCR3であり、
    R2及びR3のそれぞれは独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルコキシ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ヒドロキシC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8シクロアルキルC1～6アルキル、3～8員ヘテロシクリル、(3～8員ヘテロシクリル)C1～6アルキル、C6～10アリール、C6～10アリールC1～6アルキル、5～10員ヘテロアリール又は(5～10員ヘテロアリール)C1～6アルキルであり、
    R1はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～8員ヘテロアリールであり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～8シクロアルキル、5～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル若しくはC1～6ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、
    Wは、-OCH2COOH、-NHC(=O)COOH、-NHCH2COOH、
    Figure 2022549009000069
     であり、
    R4はH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル又はシアノC1～6アルキルであり、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、-C(=O)-C1～6アルコキシ、-C(=O)-C1～6アルキル、-C(=O)-C1～6アルキルアミノ、-C(=O)NH2、-S(=O)2-C1～6アルキル、-S(=O)2-C1～6アルキルアミノ、C1～6アルキルアミノ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、カルボキシC1～6アルキル及びシアノC1～6アルキルのそれぞれは独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、
    R5はH、重水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロアリールである)。
  2. R3a、R3b、R3c、及びR3dのそれぞれが独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル又はシアノメチルである、請求項1に記載の化合物。
  3. Ra、Rb、Rc、Rd及びReのそれぞれが独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3又はトリフルオロメトキシである、請求項1に記載の化合物。
  4. Rzが重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルであり、
    R2及びR3のそれぞれが独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルキルC1～3アルキル、5～6員ヘテロシクリル、(5～6員ヘテロシクリル)C1～3アルキル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はピリミジニルメチルである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R1がH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール又は5～6員ヘテロシクリルであり、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル、C1～4ハロアルコキシ、-C(=O)-C1～4アルコキシ、-C(=O)-C1～4アルキルアミノ、-C(=O)-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキル、-S(=O)2-C1～4アルキルアミノ、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C3～6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～6員ヘテロシクリルのそれぞれが独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-C1～4アルキル、-C(=O)-C1～4アルコキシ、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルキル若しくはC1～4ハロアルコキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1がH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はオキサゾリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、ジフルオロメトキシ、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)2-N(CH3)2、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルのそれぞれが独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-C(=O)NH2、-S(=O)2NH2、-SH、-OH、-NH2、=O、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R4がH、重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル又はシアノメチルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-OCH(CH3)2、-C(=O)-OCH2CH2CH3、-C(=O)-O(CH2)3CH3、-C(=O)-OCH2CH(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-NHCH3、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)NH2、S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-NHCH3、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル及びシアノメチルのそれぞれが独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-COOH、-OH、-NH2、-SH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R5がH、重水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-C≡CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル又は5～6員ヘテロアリールである、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下の構造:
    Figure 2022549009000070
    Figure 2022549009000071
    Figure 2022549009000072
    Figure 2022549009000073
    Figure 2022549009000074
     の1つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
  10. 請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物を含み、任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのいずれか1種又はこれらの組合せを更に含む、医薬組成物。
  11. 甲状腺ホルモン受容体をアゴナイズするため、又は対象におけるアゴニスト甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患を予防、処置若しくは軽減するための医薬の製造における、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
  12. 甲状腺ホルモン受容体が甲状腺ホルモンβ受容体である、請求項11に記載の使用。
  13. アゴニスト甲状腺ホルモン受容体によって媒介される疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグセリド血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、代謝性障害、糖原病1A型、甲状腺機能低下症、又は甲状腺がんであり、
    非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、原因不明肝硬変又は原発性肝がんであり、
    代謝性障害が脂質代謝障害又は糖代謝障害を含む、請求項11に記載の使用。
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