JP2013532162A5 - 縮合ピリミジンおよびトリアジンならびに心血管障害の処置および／または予防のためのその使用 - Google Patents

縮合ピリミジンおよびトリアジンならびに心血管障害の処置および／または予防のためのその使用 Download PDF

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最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式（Ｉ−Ｄ）：
（Ｉ−Ｄ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基で、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
本願発明のさらなる化合物はまた、個々の置換基、特にＬおよびＲ３の下で列挙される出発する置換基の官能基を、上記した方法により得られる式（Ｉ）、（ＩＸ）または（ＸＩＶ）の化合物と変換することで調製され得る。これらの変換は、当業者に既知の一般的方法により実施され得、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属置換カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カルボキシアミドの形成などの反応を、およびまた一時的な保護基の導入および除去を包含する。以下の合成スキーム（スキーム５、６、１１および１２）は好ましい変換を例示的形式にて説明する：
反応（ＸＸＩ）→（ＩＩ）は、当業者に既知の、最初にメタノール中、０℃ないし＋４０℃でイミノエステルを形成し、その後で、適当な酸中、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムなどの１当量のアンモニアとの求核付加反応に付し、＋５０ないし＋１５０℃でアミジン（ＩＩ）を形成する、２工程反応にて実施される。
［ａ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６５℃］
式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販品として入手可能であり、文献より公知であり、文献より公知の方法と同様にして調製され得る。
本願発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害を惹起し、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加によるものである。その上、本願発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮誘導性弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
従って、本願発明の化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧症（高血圧）、耐性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管疾患、不整脈、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば、グレードＩ−ＩＩＩの房室ブロック（ＡＶＢＩ−ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー型心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））を処置および予防するための、血栓塞栓性疾患および心筋虚血などの虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈のけいれん、浮腫の発生、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全による浮腫、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全の処置および予防のための、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術をした後などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷（血管炎）、高濃度のフィブリノゲンおよび低密度ＬＤＬ、および高濃度のプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の予防のための、ならびに勃起機能不全および女性性機能不全の処置および予防のための、医薬にて使用され得る。
本願発明の意義にて、「心不全」なる語は急性および慢性の両方の心不全の徴候、ならびに、より特定された、または関連付けられた型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心室不全、左心室不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、蓄積心臓障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。
加えて、本願発明の化合物はまた、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症、および代謝症候群の処置および予防に使用され得る。
その上、本願発明の化合物は、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性足潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス障害、爪甲真菌症およびリウマチ病の処置および予防に、および創傷治癒の促進に使用され得る。
さらには、本願発明の化合物は、泌尿器系疾患、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞症（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ）を含む）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）を含む、泌尿生殖器系疾患、失禁（ＵＩ）、例えば、混合型、切迫性、腹圧性または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患の処置に適する。
さらには、本願発明の化合物は、腎疾患、特に急性および慢性の腎機能不全、および急性および慢性の腎不全の処置および／または防止に適する。本願発明の意義にて、「腎機能不全」なる語は、急性および慢性の両方の腎機能不全の徴候を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎血流量の低下、透析中の血圧低下、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎疾患などの免疫学的腎疾患、有害物質誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞性疾患、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、微量アルブミン尿の上昇、大量アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の代謝の異常を処置および防止するための本願発明の化合物の使用を含む。
さらには、本願発明の化合物はまた、喘息疾患、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、および左心室疾患、ＨＩＶ、鎌形赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺線維症に伴う肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、ＣＯＰＤ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン損傷（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、たばこの煙により誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および予防に適する。
本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための活性物質でもある。特に、それらは、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後認知症、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の変性を伴う認知症、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の疾患、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および防止、および病的摂食障害を制御し、高級食品および嗜癖性薬物の使用を制御するのにも適する。
加えて、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および予防のための抗炎症剤として使用され得る。
さらには、本願発明の化合物は、内臓器官の、例えば、肺の、心臓の、腎臓の、骨髄の、および特に肝臓の線維性疾患、ならびに皮膚科学的線維症および眼の線維性疾患の処置および予防に適している。本願発明の意義にて、線維性疾患なる語は、特に次の用語を包含する：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎障害、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維性病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフェア、ケロイド、（外科的処置後を含む）肥大性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および連結組織疾患（例えば、サルコイドーシス）。
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の処置および予防のための本願発明の化合物の使用に関する。
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の処置および予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物に関する。
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の処置および予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用に関する。
本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の処置および予防のための方法に関する。
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組み合わせて、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと組み合わせて、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと組み合わせて、およびチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
１６.０３ｇ（４３.１９ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例７Ａ）および４.２５ｇ（４７.５１ミリモル）のシアン化銅をまずＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）に充填し、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、フラスコの中身を約４０℃に冷却し、濃アンモニア水（９０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、該混合物を簡単に攪拌した。水相を分離し、酢酸エチル（各、２００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機相を１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液（各、１００ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥かつ濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく反応させた。
５.０ｇ（３８.４１９ミリモル）のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（Journal of Organic Chemistry；１９９６；２６９０）を、２００ ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却し、ついで、７６.８３ｍＬ（７６.８３ミリモル）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。−７８℃で３０分経過した後、５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた１０.２６ｇ（５７.６３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドをゆっくりと添加した。ついで、該混合物を一夜で室温にまで加温させた。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過かつ濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、４９１ｍｇ（理論値の６％）の表題化合物を得た。
実施例１２Ａ
３−（ジシアノメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
７.５１９ｇ（３２７ミリモル）のナトリウムをエタノール（６６０ｍｌ）に加え、アルゴン下で完全に反応させた。５０.００ｇ（１６３.５３ミリモル）の実施例１Ａを、その５分後に、４０.４５ｇ（１８８.０１ミリモル）の２−ホルミルブタンジオン酸ジエチル（ＷＯ２００５／７３２３４、４３頁の記載に従って合成）を添加した。次に、該混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、水を、ついで１Ｎ塩酸を該反応混合物に添加した。形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水／エタノール（１：１、２００ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）で、最後にジエチルエーテルで連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、５８.０ｇの表題化合物（理論値の８３％）を得た。
実施例２４Ａ
２−（ジフルオロアセチル）ブタンジオン酸ジエチル
１.２４ｇ（約１.３１２ミリモル）の実施例２７Ａを実施例１８Ａと同様に反応させた。これにより、表題化合物（スルホランで汚染されている）を得、このアジド含有溶液はさらに濃縮されないため、その収量を決定することなくさらなる反応に供した。
１１.７８０ｇ（３８.９７ミリモル）の実施例６０Ａを３５３ｍＬのエタノールに溶かし、１４.６６７ｇ（７７.９４ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソブタンジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）, 3680-3691；2002）を添加した。該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、固体を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した（移動相：ジクロロメタン／アセトン、９５：５）。これにより、１０.０００ｇ（理論値の５８％）の表題化合物を得た。
５.８５０ｇ（１５.４０ミリモル）の実施例６５Ａからの化合物を１４０ｍＬのエタノールに溶かし、５.７９５ｇ（３０.８０ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソブタンジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691; 2002）を加え、該混合物を一夜攪拌した。形成された固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮させた。残渣をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２.０６０ｇ（理論値の２９％）の標的化合物を得た。
１０.６７ｇ（約２１.３５５ミリモル）の実施例７４Ａを３００ｍＬのエタノールに溶かし、８.０３７ｇ（４２.７１０ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を濃縮し、ついでメタノール（５０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水の勾配）により精製した。これにより、０.７５ｇ（理論値の８％）の表題化合物を得た。
６.８０ｇ（約１８.４４６ミリモル）の実施例７６Ａを２７２ｍＬのエタノールに溶かし、６.９４２ｇ（３６.８９２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソブタンジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を多量のエタノールに溶かし、別の固形物の形成がもたらされた。これを濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。該固形物を乾燥させ、それは表題化合物２.２１ｇ（理論値の２６％）に対応した。濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：水＋１％ＴＦＡ−４０：５５：５）により精製した。これにより、付加的な０.６４ｇ（理論値の７％）の表題化合物を得た。合計で２.８５ｇ（理論値の３３％）の表題化合物を得た。
６.８５ｇ（２０.２７１ミリモル）の実施例８１Ａからの化合物を３００ｍＬのエタノールに溶かし、７.６２９ｇ（４０.５４２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソブタンジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ついで分取性ＨＰＬＣ（メタノール：水−７５：２５）に付して精製した。これにより、３.３０ｇ（理論値の３３％）の表題化合物を得た。
２.００ｇ（５.７３ミリモル）の実施例９Ａおよび１.４２ｇ（６.５８ミリモル）の２−ホルミルブタンジオン酸ジエチル（ＷＯ２００５／７３２３４、４３頁の記載に従って調製）をまず５０ｍＬのエタノールに充填した。ついで、４.２７ｍＬのナトリウムエトキシド溶液（２１％濃度のエタノール中溶液、１１.５ミリモル）を滴下した。次に、該混合物を９時間加熱還流させた。冷却後、２５ｍＬの水と、ついで１Ｎ塩酸とを該反応混合物に加えた。形成された沈殿物を吸引濾過に付し、メタノール（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、１.５３ｇの表題化合物（理論値の６３％）を得た。
９.４６ｇ（２３.２７６ミリモル）の実施例１９ＡをまずＴＨＦ（４００ｍｌ）に充填し、２.６１２ｇ（２３.７２６ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に水を添加し、そのｐＨを酢酸を用いてｐＨ＝５に調整し、次に該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をメタノールにてスラリーにし、吸引濾過に付した。濾過ケーキをメタノールで繰り返し洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、６.６１ｇの表題化合物を固形物として得た（理論値の７８％）。
工程（ａ）：｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝酢酸メチル
５.９５０ｇ（１４.４４１ミリモル）の実施例２３Ａからの化合物を７０ｍＬのエタノールに溶かし、３.３５１ｇ（２０.９２９ミリモル）の２−オキソブタンジオン酸ジメチル（Synth. Commun. 9（7）、603-7；1979に記載）を添加した。該混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた（ＬＣ／ＭＳによる純度＝４３％）。
工程（ａ）：２−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
６.００ｇ（１４.５６２ミリモル）の実施例２３Ａからの化合物を７０ｍＬのエタノールに溶かし、２.７４０ｇ（１４.５６２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソブタンジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を添加した。該混合物を還流温度で一夜加熱した。冷却後、該固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
２.００ｇ（５.５５０ミリモル）の実施例４をまずジオキサン（２００ｍｌ）に充填し、３.０７９ｇ（２７.７５１ミリモル）の二酸化セレンを加え、該混合物を２時間加熱還流させた。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）に付して精製した。これにより、８９０ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
０℃の２００ｍｇ（０.５３４ミリモル）の実施例１６をまずＴＨＦ（１０ｍｌ）に充填し、０.３５６ｍＬ（１.０６９ミリモル）の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）を加えた。０℃で１５分経過した後、該混合物を室温で１時間加熱した。ついで、該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）に付して精製した。これにより、５５ｍｇの表題化合物（理論値の５３％）を得た。
室温の１５０ｍｇ（０.４０１ミリモル）の実施例１６をまず１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）に充填し、６ｍｇ（０.０４ミリモル）のフッ化セシウムを添加した。ついで、１７７μｌ（１.２０２ミリモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランを滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に、さらに以下の試薬を添加した：１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、フッ化セシウム（２０ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１７７μｌ）。もう一夜経過した後、さらにフッ化セシウム（２０ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２.４０４ｍＬ、ＴＨＦ中０.５Ｍ）を添加した。反応液をさらにもう２日攪拌させ、ついでさらに２日間攪拌させることなく室温で放置した。次に該混合物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸） 勾配）に付して精製した。これにより、８ｍｇの表題化合物（理論値の４％）を得た。
０℃の７５ｍｇ（０.２００ミリモル）の実施例１６をＴＨＦ（５ｍｌ）に充填し、０.１３４ｍＬの臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル中３Ｍ溶液（０.４０１ミリモル）を加えた。０℃で１５分経過した後、該混合物を室温で１時間加温させた。次に該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸） 勾配）に付して精製した。これにより、３８ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩作用
頸の後ろへの打撃でウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅１.５ｍｍの環に分け、それを個々にプレローディングにて以下の組成（各ｍＭ）：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；炭酸水素ナトリウム：２５；グルコース：１０のカルボゲン注入した３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を満たした５ｍｌの組織槽に入れる。収縮力をStatham UC2セルで記録し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２ＨＣ、Keithley Ｉnstruments Munich）を用いて増幅してデジタル化し、並行して連続ラインの記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、試験物質をその後の各パス毎に漸増する量で添加し、収縮レベルを直前のパスにて達成された収縮レベルと比較する。この操作を用いて対照値の収縮レベルを５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０値）を算定する。標準的投与容量は５μｌであり；槽の溶液中のＤＭＳＯの割合は０.１％に相当する。
Ｂ−３．意識のある自然発症高血圧ラットについての血圧のラジオテレメトリー測定
以下に記載の意識のあるラットについての血圧測定は、DATA SCＩENCES ＩNTEＲNATＩONAＬ DSI, USAの会社より市販されているテレメトリーシステムを利用する。
動物材料
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲオカモト（Okamoto））で実験を行う。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのＳＨＲ／ＮＣｒｌは、血圧が極めて高い雄のウィスター・キョウト・ラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所にデリバーされた。
そのユニットにて生存する装置を設けたラットの各々に、その独自の受信アンテナ（1010 Receiver）を割り当てる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    （Ｉ）
    ［式中：
    Ａは窒素またはＣＲ３を表し、
    ここで、
    Ｒ３は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
    Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｐ−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、
    ｐは０、１または２の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−カルボニルアミノまたはフェニルを表し、
    ここで、
    （Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
    ここで、
    ３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環はフッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル基を形成し、
    Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２はベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されている］
    で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
  2. Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
    ここで
    Ｒ３は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
    Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
    ｐは０または１の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
    ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
    ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ５Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ５Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２がベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  3. ＡがＣＲ３を表し、
    ここで、
    Ｒ３は水素を表し、
    Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はピリミジン環との結合点を表し、
    ｐは０の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
    ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２がベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基により置換されている、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  4. Ａが窒素を表し、
    Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はトリアジン環との結合点を表し、
    ｐは０の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素またはメチルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
    ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２がベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されている、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  5. 請求項１ないし４に記載の、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    （ＩＩ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を、
    ［Ａ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：
    ［式中、Ｌは請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
    （ＩＶ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    ついで、該化合物を亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式（Ｖ）：
    （Ｖ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物に変換し、
    その後で、該化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
    （Ｉ−Ａ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得るか、または
    ［Ｂ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩ）：
    （ＶＩ）
    ［式中
    Ｌ１は基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
    ｐは１または２の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
    Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、および
    Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）：
    （ＩＶ−Ｂ）
    ［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    次に、該化合物を工程［Ａ］と同様にしてさらに反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
    （Ｉ−Ｂ）
    ［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得るか、または
    ［Ｃ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
    （ＶＩＩ）
    ［式中、ＬおよびＲ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
    （ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    次に、該化合物を塩化ホスホリルを用いて、式（ＩＸ）：
    （ＩＸ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物に変換し、
    該化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、該化合物を式（Ｘ）：
    （Ｘ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物に直接還元し、
    次に、該化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式（Ｉ−Ｃ）：
    （Ｉ−Ｃ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得るか、または
    ［Ｄ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式（ＸＩ）：
    （ＸＩ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    該化合物を、次に、不活性溶媒中、式（ＸＩＩ）：
    （ＸＩＩ）
    ［式中、Ｌは請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）
    （ＸＩＩＩ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    該化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式（ＸＩＶ）：
    （ＸＩＶ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物に変換し、
    該化合物を、アンモニアと直接反応させ、式（ＸＶ）：
    （ＸＶ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、
    最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式（Ｉ−Ｄ）：
    （Ｉ−Ｄ）
    ［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
    で示される化合物を得、得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基で、その溶媒和物、塩または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法。
  6. 式（ＸＶ）：
    （ＸＶ）
    ［式中、
    Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はトリアジン環との結合点を表し、
    ｐは０、１または２の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
    ここで、該３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２はベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されており、
    Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  7. 式（ＸＩＩＩ）：
    （ＸＩＩＩ）
    ［式中、
    Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
    ここで、
    ＊はカルボニル基との結合点を表し、
    ＃はトリアジン環との結合点を表し、
    ｐは０、１または２の数を表し、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
    Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
    ここで、該３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
    Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
    Ｒ２はベンジルを表し、
    ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されており、
    Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
    で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  8. 疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 疾患の処置および／または予防のための請求項６記載の式（ＸＶ）の化合物。
  10. 疾患の処置および／または予防のための請求項７記載の式（ＸＩＩＩ）の化合物。
  11. 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬の製造における請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法にて用いるための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 請求項１ないし４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
  14. 請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する剤、降圧剤および脂質代謝作用改変剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを組み合わせて含む、医薬。
  15. 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１３または１４記載の医薬。
  16. ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１ないし４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項１３ないし１５のいずれかに記載の医薬を用いる、方法。
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