JP6982376B2 - Ｒｏｒガンマ調節物質としての置換型テトラヒドロキノリン化合物 - Google Patents

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Description

本出願では、２０１５年５月１５日に提出のインド仮出願番号２４４８／ＣＨＥ／２０１５； の利益を主張する。その明細書は全て本出願に参照で組み込んでいる。
本発明は、ＲＡＲ（レチノイン酸受容体）関連オーファン受容体（ＲＯＲ）に関連する疾病や疾患治療に有効な化合物（より詳しく言及するとＲＯＲγの作用を調節する化合物）に関するものである。本発明では、発明の化合物を含む薬学的に許容される医薬組成物およびＲＯＲγ関連の疾病や疾患治療における同化合物の使用方法を提供する。
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモンの核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。（Ｊｅｔｔｅｎ ＆ Ｊｏｏ、Ａｄｖ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ１６：３１３−３５５、２００６年）。 これらの受容体のリガンド同定がいまだとらえどころのないものであるか、議論の余地があるものであるため、それぞれの核内受容体はいまだオーファン受容体と特定されている。ＲＯＲファミリーはＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーで構成されており、別々の遺伝子（ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ）が個々に符号化するものである。ＲＯＲには、多数の核内受容体により共有されている４つの主要領域：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、および配位子結合ドメインが含まれる。各ＲＯＲ遺伝子が、Ｎ端末Ａ／Ｂドメインでのみ異なる異性体をいくつか生成する。ＲＯＲγの異性体が２つ存在することが確認されており、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られているもの）である。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１とＲＯＲγｔ 双方を説明するのに使用される用語である。
抗原提示細胞で活性化するにあたり、ナイーブヘルパーＴ細胞は、クローン性の拡大を受け、Ｔｈ１とＴｈ２のサブタイプなどのようなエフェクターＴ細胞を分泌するサイトカインで最終的に分化されるものである。３つ目の明瞭なエフェクターサブセットが特定されており、粘膜表面でバクテリアや菌類への免疫をもたらす重要な役割を果たすものである（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２５： ２２１−２４２， ２００７）。ＩＬ−１７Ａ／Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２を大量生成する能力に基づき、当エフェクターヘルパーＴ細胞サブセットは識別出来るもので、Ｔｈ１７と名付けられている（Ｍｉｏｓｓｅｃ、他。Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３６１：８８８−８９８、２００９年）。
ＲＯＲγｔが免疫系の細胞にのみ発現する一方、ＲＯＲγ１は胸腺、筋肉、腎臓、肝臓などの様々な組織内に発現する。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞内に非常に発現するものである（Ｈｅ、他。 Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ９：７９７−８０６、１９９８年）。研究によると、組織特有の自己免疫において、Ｔｈ１７細胞が炎症過程で重要な促進要因の１つであることが示されている（Ｓｔｅｉｎｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２０５：１５１７− １５２２、２００８年；Ｌｅｕｎｇ、その他、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．７：１８２−１８９、２０１０年）。Ｔｈ１７の細胞が疾病過程で活動的になり、目標組織で病態を調整するため、他の炎症性細胞タイプ、特に多形核白血球を組み入れる要因となるという証拠がある。（Ｋｏｒｎ、その他、 ＡｎｎＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２７：４８５−５１７、２００９年）。さらに、Ｔｈ１７細胞やその生成物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬症、クローン病、喘息を含むヒトの炎症・免疫関連疾患の様々な病理学と関連付けられている（Ｊｅｔｔｅｎ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳｉｇｎａｌｉｎｇＳｉｇｎａｌ．７：ｅ００３、２００９；Ｍａｎｅｌ他、 Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９：６４１−６４９、２００８年）。
非Ｔｈ１７・リンパ系細胞内でＲＯＲγｔが重要な役割を果たすことが示された。これらの研究より、Ｔｈｙｌ、ＳＣＡ−１および ＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する元来のリンパ細胞においてＲＯＲγｔ が極めて重要なものであった。先天性のリンパ細胞に左右されるマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγ遺伝的中断は、大腸炎進行を防いだ（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ、他。 Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５、２０１０年）。さらに、ＲＯＲγｔは、肥満細胞のような他の非Ｔｈ１７細胞内で重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ、他。Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８４：３３３６−３３４０、２０１０年）。最後に、Ｔｈ１７型サイトカインのＲＯＲγｔ発現および分泌がリンパ組織誘導細胞、ＮＫ Ｔ−細胞、ＮＫ細胞 （Ｅｂｅｒｌ、他。Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５：６４−７３、２００４年） また ガンマ−デルタＴ−細胞 （Ｓｕｔｔｏｎ、他。 Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３１：３３１−３４１、２００９年； Ｌｏｕｔｅｎ、他。 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１、２００９年） で報告され、これは該当種の細胞内でＲＯＲγｔの重要機能を示唆するものである。
細胞（Ｔｈ１７細胞またはＴｈ１７でない細胞）を産生するというＩＬ−１７の役割に基づき、 ＲＯＲγｔは疾病の発症要因において重要な媒介として確認されている（Ｌｏｕｔｅｎ、他。 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１、２００９年； Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ 他。 ｎａｔｕｒｅ ＲＥＶＩＥＷＳ ＲＨＥＵＭＡＴＯＬＯＧＹ５：３２５−３３１、２００９年）。自己免疫疾病の代表的な疾病モデルをいくつか使用し、これを確認した。マウスのＲＯＲγ遺伝子の遺伝除去では、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）と大腸炎のような実験的自己免疫疾病の発展を抑止した（Ｉｖａｎｏｖ、他。 Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−３３、２００６年； Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ、他。 Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５、２０１０年）。
ＲＯＲγｔを阻害することで、Ｔｈ１７細胞と他のＴｈ１７でない細胞で重要な調整をし、関節リウマチ、乾癬症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、喘息などのアレルギー疾病などに有益な効果が現れることが期待されているが、これらに限定したものではない（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ、他。 Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５：３２５−３３１、２００９年； Ｌｏｕｔｅｎ、他。 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１、２００９年）。ＲＯＲγｔがあまりないマウスでは、非常にわずかなＴｈ１７細胞しかないことが示される。さらに、ＲＯＲγｔ の欠乏により、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を改善する結果となった。ＲＯＲγｔを阻害することで、Ｔｈ１７細胞レベル増加や、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３のようなＴｈ１７特徴的所見のサイトカインレベルが上昇する特徴のある他の疾病にも有益となる可能性がある。このような疾患の例としては、川崎病（Ｊｉａ、他。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＥｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７、２０１０年） また、橋本甲状腺炎もある （Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ、他。Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ９５：９５３−６２、２０１０年）。
ＲＯＲγ逆作動薬ＳＲ２２１１は細胞透過性のピペラジンで、オーファン受容体 γ（ＲＯＲγ）に関連したレチノイン酸受容体に直接結合し、非常に選択的な逆作動薬として作用するビフェニル化合物を含む。それはＲＯＲγ転写活性を阻害し、ＥＬ−４・マウスのリンパ腫細胞系内のＩＬ−１７合成を抑制すると報告されている。ＳＲ２２１１では、ＲＯＲアルファとＬＸＲアルファ活性上に最小限の影響のみを示し、機能的効果はＲＯＲアルファ単独で選択的に阻害するためのものであることを示唆している。
マウスモデルの癌とヒトの疾病においてＴｈ１７細胞の性質や関連性は既知のものである（Ｚｏｕ 他。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０、２４８−２５６ （２０１０年４月））。証拠より、エフェクターＴ細胞サブセットが腫瘍免疫学にも関与しており、癌治療に新しい目標への手段をもたらすことが示唆されている。
そのため、疾病の発症要因においてＲＯＲγが果たす役割の観点においては、ＲＯＲγ媒介疾病の治療で使用することの出来る、ＲＯＲγ活性を調整する化合物が必要である。本明細書に開示しているものは、ＲＯＲ‐ガンマ活性の調節物質として有効な置換型テトラヒドロキノリンや関連化合物である。
本明細書に記載しているものは、ＲＯＲγ調節物質として有効な置換型テトラヒドロキノリンや関連化合物、その医薬組成物である。
ある様態では、本発明では式（Ｉ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を提供する。
そこで、
環Ｈｅｔはヘテロシクリルである。
各Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３ はそれぞれＣＲａまたはＮであり、そこで Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３ の０−２はＮである。
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ および Ｚ５はそれぞれＣＲａまたはＮであり、そこでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の０−３はＮである。
Ｌは、＊−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−、＊−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または ＊−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｂ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−である。そこで＊マーク付きの基はＹ１、Ｙ２ およびＹ３を含む環へ連結するものである。
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６ およびＲ７ はそれぞれ水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲｄまたは −ＣＯＯＲｄである。
それぞれの出願で、Ｒ３はそれぞれ水素、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、または、同炭素上の２つのＲ３はともにオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
Ｒ４は水素、アルキルまたはアルコキシである。
Ｒ５は、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである。
Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、またはアリールである。
ＲｂおよびＲｃは各々、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルである。
または、同原子上のＲｂおよびＲｃ はともに環を形成する。
Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである。
ｍ は ０から３であり、
ｎ は ０から３である。
さらなる様態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体からなる医薬組成物とその組成物の調製プロセスに関連するものである。
さらに別の様態において、本発明が、式（Ｉ）の化合物の調製に関連する。
本発明のさらに別の様態においては、本発明は、疾病や疾患の治療および予防に使用される置換型テトラヒドロキノリンと式（Ｉ）の関連化合物を提供する。具体的には、ステロイドホルモンの核受容体、特にＲＯＲで、さらに詳しく言及するとＲＯＲγγの媒介疾病や疾患で使用されるものである。
発明の詳細説明
本発明は、ＲＡＲ（レチノイン酸受容体）関連オーファン受容体（ＲＯＲ）に関連する疾病や疾患治療に有効な化合物（より詳しくはＲＯＲγの作用を調節する化合物）に関するものである。
各実施様態は、発明を限定するものではなく、発明を説明し記載している。実際、当分野の熟練した研究者が理解するように、本発明の範囲や精神から離れることなく、本明細書に記載する化合物、組成物、および方法に様々な修正と変更をすることも出来る。例として、ある実施様態の一部として例示されたり説明される特徴は、更なる実施様態を得るために別の実施様態へ適用することが出来る。そのため、本発明には修正および変更、その同等物などが含まれていることを意図する。他の対象、機能、および本発明の様態は本明細書に開示され、以下の詳細説明より明白にする。一般的な当分野の熟練した研究者が理解するように、本考察は例証的様態のみの説明であり、本発明のより幅広い様態を限定する解釈ではない。
特定の実施様態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
環Ｈｅｔはヘテロシクリルである。
各Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３ はそれぞれＣＲａまたはＮであり、そこで Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３ の０−２はＮである。
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ および Ｚ５はそれぞれＣＲａまたはＮであり、そこでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ および Ｚ５の０−３はＮである。
Ｌは、＊−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−、＊−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または＊−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｂ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−である。そこで＊マーク付きの基はＹ１， Ｙ２およびＹ３を含む環へ連結するものである。
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲｄまたは −ＣＯＯＲｄである。
それぞれの出願で、Ｒ３はそれぞれ水素、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、または、同炭素上の２つのＲ３はともにオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
Ｒ４は水素、アルキルまたはアルコキシである。
Ｒ５は、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである。
Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、またはアリールである。
ＲｂおよびＲｃは各々、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルである。
また、同原子上のＲｂおよびＲｃ はともに環を形成する。
Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである。
ｍ は ０から３であり、
ｎ は ０から３である。
特定実施様態では、本発明が式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、環Ｈｅｔはヘテロシクリルである。
Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３は、それぞれＣＲａまたはＮで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の０−２はＮである。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ およびＺ５は、それぞれＣＲａまたはＮで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ およびＺ５の０−３はＮである。
Ｌは、＊−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または ＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−で、そこで、＊マーク付きの基はＹ１、Ｙ２およびＹ３を含む環に連結するものである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素、ハロまたはアルキルである。
それぞれの出願で、Ｒ３はそれぞれ水素、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルで、また、同炭素上の２つのＲ３はともにオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
Ｒ４は水素、アルキルまたはアルコキシである。
Ｒ５は、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃまたはヒドロキシアルキルである。
Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、またはアリールである。
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ水素またはアルキルである。
また、同原子上のＲｂおよびＲｃ はともに環を形成する。
ｍ は ０から３で、
ｎ は ０から３である。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＡ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
環Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｌ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびｍは式（Ｉ）で定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＢ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。そこで、
環Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびｍは式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が、式（ＩＣ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
環Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびｍは式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＤ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびｍは、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＥ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびｍは、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＦ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびｍは、式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
特定の実施様態では、本発明が式（ＩＧ）の化合物、
Figure 0006982376
 または、薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体に関連したものである。
そこで、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、 Ｚ２、 Ｚ３、 Ｚ４ およびＺ５は式（Ｉ）に定義されるものと同じである。
前記の実施様態のいずれかに従い、ある実施様態では、環Ｈｅｔは単環式または二環式複素環である。
更なる実施様態では、環Ｈｅｔはピリジル、ピリダジニル、ピリダジノン、 ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミドアゾピリダジニル、テトラヒドロイソキノリノニルである。
なお更なる実施様態では、環Ｈｅｔはピラジニル、ピリダジノン、ピラゾリル、イミドアゾピリジル、ピロロピラジニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリノニルである。
なお更なる実施様態では、環Ｈｅｔはピリジルである。
なお更なる実施様態では、環Ｈｅｔはピリダジニルである。
なお更なる実施様態では、環Ｈｅｔはピリミジニルである。
なお更なる実施様態では、環Ｈｅｔはイミダゾピラジニルである。
なお更なる実施様態では、環ＨｅｔはそのＮ−オキシドで構成される。
ある実施様態では、Ｙ１、Ｙ２ およびＹ３ の０−２はＮである。
なお更なる実施様態では、
Figure 0006982376
特定の実施様態では、それぞれＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ およびＺ５はＣＨである。
なお更なる実施様態では、
Figure 0006982376
なお更なる実施様態では、Ｌは＊−ＮＨＣＯＣＨ２−または ＊-ＣＯＮＨＣＨ２−であり、そこで＊マーク付きの基はＹ１、Ｙ２ およびＹ３を含む環に連結するものである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）では、Ｒ１およびＲ２ はそれぞれ水素である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ１ および Ｒ２ はそれぞれアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルはＣ１−Ｃ６ アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ１ は水素、Ｒ２ はアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルは Ｃ１−Ｃ６ アルキル（例えばメチル）である。
特定実施様態の化合物（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はアルコキシであり、別の実施様態で、そのアルコキシはメトキシまたはイソプロピロキシである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はハロアルキルであり、別の実施様態で、そのハロアルキルは−ＣＦ３である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はヒドロキシである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３はアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルはＣ１−Ｃ６ アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はハロであり、別の実施様態で、そのハロは−Ｆまたは −Ｃｌである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、同炭素上の２つのＲ３はともにオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はハロアルキルオキシであり、別の実施様態で、そのハロアルキルオキシは-ＯＣＦ３である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ３ はシクロアルキルであり、別の実施様態で、そのシクロアルキルはシクロプロピルである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ４ はアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルはＣ１−Ｃ６ アルキル（例えば −ＣＨ３または −Ｃ２Ｈ５）である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）では、Ｒ４は水素である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒ５ はアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルはＣ１−Ｃ６ アルキル（例として −ＣＨ３または −Ｃ２Ｈ５）である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）では、Ｒａは水素である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒａはアルキルであり、別の実施様態で、そのアルキルはＣ１−Ｃ６ アルキル（例としてメチルやエチル）である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または （ＩＧ）では、Ｒａ はハロであり、別の実施様態で、そのハロはフルオロである。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）では、Ｒ６ および Ｒ７はそれぞれ水素である。
特定実施様態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）では、ｍは１または２である。
ある実施様態では、本発明で以下を含むグループから選択する化合物、または、薬学的に許容されるその塩またはその立体を提供する。
Figure 0006982376
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特定実施様態では、本発明の化合物は、該当化合物を構成する１つ以上の原子に非天然の比率の原子同位元素を含む可能性もある。例として、本発明は同位元素にラベルが付いた本発明の変異体も包含し、ここに復唱されるものと同一のものであるが、これは化合物の１つ以上の原子が通常原子の性質上見つかる優勢原子量や優勢質量数とは異なる原子量や質量数を持っている原子で置き換えられるという事実のためである。本発明の化合物とその使用に関する範囲内で、明記の通り特定原子や要素の全同位体を検討する。本発明の化合物に取り入れることが可能な例示同位体には、２Ｈ （「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ および １２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、 亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体が含まれる。同位体標識された現発明の化合物は通常、同位体標識された試薬を非同位体標識された試薬用に代わりに用いることで、反応式や以下例に開示されるものと類似する次の手順により調製することが出来るものである。
本発明では、ここに記載する少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される少なくとも１つの医薬品賦形剤（薬学的に許容される担体や希釈剤）を含む医薬組成物も提供する。本明細に記載のとおり、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの化合物を含むのが好ましい。本発明に記載する化合物は、薬学的に許容される医薬品賦形剤（担体や希釈剤など）に関連するものであるか、担体で希釈されるもの、カプセル・サシェ・ペーパーや他の容器形態に出来る担体で包めるものである可能性がある。
本発明の化合物と医薬組成物はＲＯＲγ活動を調整するのに有効であり、様々な疾病状態に関連するものであると考えられている。
本発明ではさらに、必要に応じ対象に本明細に記載する１つ以上の化合物を受容体の阻害を引き起こすための有効量で投与することで、対象のＲＯＲγの機能を調整する方法をも提供する。
本発明の化合物は医薬組成物の形で一般的に投与される。このような医薬組成物は、医薬分野では周知の手順を使用し調製することが出来、本発明の化合物の少なくとも１つを含む。本発明の医薬組成物は、ここに記載される１つ以上の化合物と１つ以上の薬学的に許容される医薬品賦形剤で構成される。通常、薬学的に許容される医薬品賦形剤は、規制当局により承認されるか、一般的にはヒトや動物使用向けに安全とみなされるものである。薬学的に許容される医薬品賦形剤には、担体、希釈剤、滑走剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性付与剤、溶剤などが含まれるが、これらに限定したものではない。
適切な担体の例には、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、テラアルバ、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、低アルキルエーテルセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドとジグリセリド、脂肪酸エステルとポリオキシエチレンを含むが、これらに限定したものではない。
医薬組成物には、薬学的に許容される１つ以上の補助剤、湿潤剤、懸濁剤、防腐剤、緩衝化剤、甘味剤、香料、着色剤、または前記の組合せが含まれる可能性もある。
医薬組成物は従来の形式で、錠剤、カプセル、溶液、注射用、局所用途製品などである。さらに、本発明の医薬組成物は、目的の放出プロフィールがもたらされるように処方される。
純粋な形か適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与の許容できる経路を用いて、本発明の化合物の投与を行うことが出来る。投与経路は、特許出願の活性成分を適切な又は目的の作用場所へ効率的に運ぶ経路となる。適した投与経路には、経口、経鼻、頬粘膜、皮膚、皮内、経皮、非経口、経直腸、皮下、静脈内、尿道内カテーテル、筋肉内、または局所を含むが、これらに限定したものではない。
経口固形剤には、錠剤、カプセル（ソフトまたはハードゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレット状の活性成分を含む）、トローチおよび口内錠を含むが、これらに限定されたものではない。
液体製剤には、シロップ、乳剤、懸濁液や溶剤のような滅菌注射液剤が含まれるが、これらに限定したものではない。
化合物の局所用投薬形態には、軟膏、貼付状、クリーム、ローション、粉末、溶液、目薬や耳薬、浸透している包帯などを含み、防腐剤、薬剤浸透を助ける溶剤などの適切な従来の添加物を含む可能性がある。
本特許出願の医薬組成物は、文献で知られる従来の方法で調製される。
本明細書に記載した疾病や疾患治療使用向けの適当な化合物の用量は、当関連分野の熟練した研究者が決定することが出来る。動物研究から得られた暫定的証拠に基づき、ヒトにおける研究範囲内用量から治療用量を通常特定する。用量は、副作用を起こさず、治療上の目的のメリットをもたらすのに十分なものでなければならない。投与モード、投与形態、適切な薬学的賦形剤は、当分野の熟練した研究者が上手に使用したり調整したりもすることが出来るものである。本特許出願の範囲内で、変更や修正の全てが想定される。
レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）活性を調整するため、本発明の化合物が特段有効である。化合物がＲＯＲγ活性を予防、阻害、抑制したり、ＲＯＲγが作用を調整するのを誘導する可能性がある。このため、ＲＯＲガンマ活性の阻害が必要である条件の治療において、本発明の化合物が有効である。
特定の実施様態では、本発明は、対象におけるＲＯＲγ媒介疾患や疾病を治療する方法を提供し、該方法は、必要としている本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。
特定の実施様態では、本発明は、一緒に第二の治療薬を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
特定の実施様態では、本発明は、対象におけるＩＬ−１７量および他のＴｈ１７細胞サイトカインエフェクター量を減少させる方法を提供し、該方法は、本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。
本発明に開示する化合物が免疫や炎症性疾患または疾病に苦しむ対象に治療のメリットをもたらすことを意図している。したがって、本発明のある実施様態は、免疫や炎症性疾患または疾病からなるグループから選択した疾患や疾病を治療する方法を提供する。該方法は、ＲＯＲγ媒介疾患や疾病の症状を緩和するために、本発明の治療有効量の化合物をそれを必要としている対象に投与する工程を含む。
特定の実施様態では、疾患や疾病は、免疫疾患または疾病である。
特定の実施様態では、疾患や疾病は、炎症性疾患または疾病である。
特定の実施様態では、疾患や疾病は、自己免疫疾患または疾病である。
特定の実施様態において、疾患や疾病は、関節リウマチ、乾癬症、慢性移植片対宿主疾患、急性ＧＶＨＤ、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、喘息、表皮過形成、皮膚硬化症や潰瘍性大腸炎である。
特定の実施様態では、疾患や疾病は、軟骨炎症、骨の劣化、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性Ｒｅｉｔｅｒ症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、Ｒｅｉｔｅｒ症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー病、１型糖尿病、グレーヴス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬症、滴状乾癬症、逆型乾癬症、膿疱性乾癬症、乾癬性紅皮症、または病原性リンパ球活性関連またはそれから生じる免疫不全または免疫疾患である。
特定実施様態では、乾癬は尋常性乾癬症、滴状乾癬症、逆型乾癬症、膿疱性乾癬症、乾癬性紅皮症である。
特定実施様態では、疾患または疾病は関節リウマチである。
特定実施様態では、対象は哺乳類（例えば、ヒト）である。
特定実施様態では、本発明は薬剤としての使用のための化合物を提供する。
特定実施様態では、本発明で薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
特定実施様態では、本発明は免疫不全や炎症性疾患または疾病の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
特定実施様態では、本発明は薬剤としての使用のための化合物を提供する。
特定実施様態では、薬剤はＲＯＲγが媒介する疾病または疾患の治療用である。
特定実施様態では、本発明は免疫または炎症性の疾患または疾病の治療のための薬剤としての使用のための化合物を提供する。
さらに、本発明の化合物がＲＯＲγ活性を阻害することが出来るということを意図している。従って、本発明の別の実施様態は、ＲＯＲγ活性を阻害する方法を提供する。該方法には、ＲＯＲγを阻害するためにＲＯＲγを有効量の本発明の化合物にさらす工程を含む。
また、本発明の化合物が、対象においてＴｈ１７細胞のインターロイキン‐１７（ＩＬ−１７）と他のエフェクターサイトカインの量を減らすことが出来ると考えられている。ＩＬ−１７はサイトカインの一種で、炎症誘発性反応の誘発および媒介を含む数多くの生体機能に影響を及ぼすものである。従って、本発明の別の様態は、対象のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの量を減らす方法を提供する。該方法は、対象のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの量を減らすために、対象へ有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
特定実施様態では、化合物投与は対象のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの量を減らすものである。例として、Ｔｈ１７細胞によって産生されたＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの量の変化は、文献に記載のＥＬＩＳＡ分析や細胞内染色分析などの手順を使用し測定することが出来る。
さらに、本発明の化合物が、対象内のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの合成を阻害すると考えられている。
従って、本発明の別の様態は、対象内のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの合成を阻害する方法を提供する。該方法は、対象内のＴｈ１７細胞のＩＬ−１７と他のエフェクターサイトカインの合成を阻害するために、対象に本発明の有効量の化合物を投与する工程を含む。
特定実施様態では、対象はヒトである。
本特許出願の治療法には、式（Ｉ）に従う安全な有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩をそれを必要としている患者（特にヒト）に投与する工程を含む。
本発明の化合物は、上記条件の治療や予防治療の双方に適応となる。言うまでもなく上記の治療用途向けの設定投与量は、採用する化合物、投与モード、目的の治療、診断の疾患または疾病により異なるものである。
定義および略語：
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は同じ意味を持ち、その用語の意味はそれぞれの出願で、独立しており、当分野の熟練した研究者が本明細書の内容に記載の主題を同一理解するものである。他に記載する場合を除いては、以下の定義は本明細書と特許出願全体に適用されるものである。同じ構造を記述するため、化学名、一般名、化学構造はほぼ同じ意味で使用される。化学合成物が化学構造と化学名両方を使用することを指す場合には、構造と名前の間には不明確事項が存在するため、構造を優先とする。特に明記されない限りは、用語を単独で使用するか他の用語と組み合わせて使用するかには関わらず、これらの定義は適用される。従って、「アルキル」の定義は「アルキル」だけでなく、「アルキル」の一部の「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−−Ｏ−アルキル」などにも適用される。
本明細書の用語「化合物」は本発明に開示される化合物を含む。用語「化合物」は式（Ｉ）の化合物、また薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含むのが好ましい。
本明細書の用語「随意に置換された」とは、指定置換基を用いた指定構造内の１つ以上の水素基の置換を指す。それには、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリルアミン、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環化合物および脂肪族化合物を含むが、これらに限定したものではない。置換基がさらに置換されることを了解事項とする。
本明細書の用語「アルキル」とは、バックボーン内に単に炭素原子と水素原子のみ含む炭化水素鎖基のことを指し、不飽和がなく、単結合で残りの分子に結合するものである。アルカン基は直線状になるか分枝する可能性がある。例として、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、単価で直線状か分枝の１から６の炭素原子を含む脂肪族基を指す（例として、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１‐メチルブチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど） 。
本明細書の用語「アルケニル」とは、明細書で使用される通り、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」双方を含むことを意図し、その後者はアルケニル基の１つ以上の炭素上で水素を置換する置換基があるアルケニルの一部を指す。アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペニル、２‐プロペニル、イソプロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、３‐ブテニルおよびイソブテニルがあるが、それらに限定したものではない。置換基が１つ以上の炭素を発生させ、それは１つ以上の二重結合に含まれるか含まれていないものである。また、安定性が非常に高いという場合を除いては、このような置換基は、以下に説明されているようにアルキル基と考えられるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、炭素環系、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基によるアルケニル基置換が考えられる。
本明細書の用語「アルキニル」とは、明細書で使用される通り、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」双方を含むことを意図し、その後者はアルケニル基の１つ以上の炭素上で水素を置換する置換基があるアルケニルの一部を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピン‐１‐イルまたはプロピン‐２‐イルがあるが、これらに限定したものではない。置換基が１つ以上の炭素を発生させ、それは１つ以上の三重結合に含まれるか含まれていないものでもある。また、安定性が非常に高いという場合を除いては、このような置換基は、以下に説明されているようにアルキル基と考えられるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、炭素環系、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基によるアルケニル基置換が考えられる。
本明細書の用語「アルコキシ」とは、ラジカル−Ｏ−アルキルを指し、そこでアルキルは上記定義の通りである。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２‐プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシを含むが、これらに限定したものではない。アルキルの一部のアルコキシは随意に置換される。
本明細書の用語「アルコキシアルキル」とは、ラジカル−アルキル−Ｏ−アルキルを指し、そこでアルキル基はさらにアルコキシで置換される。アルコキシアルキルの代表例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチルおよびエトキシエチルを含むが、これらに限定したものではない。
本明細書の用語「アリール」単独や他の用語との組合せは、鎖が融合する単環もしくは多環を含む炭素環芳香族系を意味する。用語「融合する」とは、第２環が第１環と共通の近接原子を２つ持つことで結合または形成されるということを意味する。用語「融合する」とは、用語「縮合する」と同等である。特に指定がない限りは、アリール基は通常６から約１４の炭素原子を持つが、その点に関して本発明では限定されることはない。用語（Ｃ６−Ｃ１２） アリールは、６から１２の炭素原子を持つアリール基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニルなどが含まれるが、これらに限定されない。特に指定がない限り、本明細書に記載の全てのアリール基は随意に置換される。
本明細書の用語「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ１０の飽和環状炭化水素環を指す。シクロアルキルは単環式で、通常３から７の炭素環原子を含むものである。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。あるいは、シクロアルキルが多環式となるか、複数環を含む場合もある。多環式シクロアルキルの例は、ブリッジを形成し、融合したスピロ環状炭素環を含む。
本明細書の用語「ハロ」や「ハロゲン」単独または他の用語との組合せは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書の用語「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを意味する。そこでアルキル基は上記定義の通りである。用語「ハロ」は、ここではＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する用語「ハロゲン」とほとんど同じ意味で使用される。「ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定したものではない。
本明細書の用語「ハロアルコキシ」はラジカル −Ｏ−ハロアルキルを指し、そこでハロアルキルは上記定義の通りである。ハロアルコキシの代表例としては、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２‐フルオロエトキシを含むが、これらに限定したものではない。
本明細書の用語「アミノアルキル」はアミノ基で置換されるアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」または「水酸基」は−ＯＨ基を指す。
本明細書の用語「ヒドロキシアルキル」は上記定義通りのアルキルを指し、水酸基置換のアルキルの１つ以上の利用出来る水素を持つ。例えば、ヒドロキシアルキルには、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ および −Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）を含むが、これらに限定したものではない。
本明細書の用語「ヘテロシクリル」には「ヘテロシクロアルキル」と「 ヘテロアリール」の定義を含む。ヘテロシクリルは、ヘテロ原子や炭素原子の主な構造へ結合し、安定した構造の形成となる。逆に定めたり、復唱したりしない限り、本明細書に記載し出願する全ヘテロシクリル基は置換または非置換となる可能性がある。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたは Ｃ（Ｏ）から選択する少なくとも１つのヘテロ原子やヘテロ基を持つ、非芳香族で、飽和または部分的に飽和状態の単環式または３−１５要素の多環式の環系を指し、残っている環原子は、炭素、酸素、窒素、硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリノニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アゼパニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アゾエテニル、クロマニル、キサンテニルおよびそのＮ‐オキシドを含むが、これらに限定したものではない。ヘテロシクロアルキル基は、前記の１つ以上の適切な基で随意に置換することが出来る。
用語「ヘテロアリール」は、５から２０の環原子、適切には単環式、またはともに融合するか共有結合するかして結びついた複数環（二環式、三環式、多環式）である５から１０の環原子を含む芳香族複素環式を指す。環式は、Ｎ、ＯおよびＳから選択する１つから５つのヘテロ原子を含む。そこで、ＮまたはＳ原子は随意酸化しているか、Ｎ原子が随意に四級化物となっている。ヘテロアリール部分の適切環位は、共有結合で定義される化学構造に関連する。ヘテロアリールの例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジノン、イミダゾピラジニル、イミドアゾピリジル、ピロロピラジニル、テトラヒドロイソキノリノニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、およびフタラジニルを含むが、これらに限定したものではない。逆に定めたり、復唱したりしない限り、本明細書に記載し出願する全てのヘテロアリール基は置換または非置換となる可能性がある。
用語「薬学的に許容される塩」には、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と無機酸または有機酸を含む塩基や酸から調製される塩が含まれる。このような塩の例としては、アセテート、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、 硫酸水素塩、酒石酸水素、ホウ酸、臭素、カンシラート、炭酸、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエイト、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パモン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチル酸塩、ステアレート、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチルヨウ化物、吉草酸塩を含むが、これらに限定したものではない。無機塩基から得られる塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、鉄系、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛を含むが、これらに限定したものではない。
本明細書の用語「薬学的に許容される担体」とはリン酸緩衝生理食塩水、水、乳濁液（例：油／水や水／油エマルジョンなど）、また様々な湿潤剤などの標準的医薬担体を指す。組成物には安定剤と防腐剤を含めることも可能である。担体の例としては、安定剤と補助剤が文献で知られている。
用語「立体異性体」とは、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体や幾何異性体を指し、キラルであるならどの場所でも、または１つ以上の二重結合を生み出す時に該当する。式（Ｉ）の化合物と関連式がキラルである時、セラミ体活性形態か光学活性形態に存在可能である。本発明によると、化合物のラセミ体や立体異性体の製薬活性は異なる可能性があるため、エナンチオマーを使用するのが望ましい。これらのケースでは、当分野の熟練した研究者や該当合成過程に採用されている者に既知の化学または物理系指標により、最終製品や中間生成物は鏡像異性化合物に分けることが出来る。
用語「ＳＥＡ症候群」とは、血清陰性腱付着部症および関節症症候群を指す。
用語、状態、疾患や症状の「治療」は以下を含む：（Ａ）状態、疾患や症状を患ったりその傾向があるが、疾患の臨床症状や無症状徴候がまだなかったり現れていない対象内で発達する臨床症状の出現、疾患や様態を予防したり遅らせること。（ｂ）状態、疾患や症状を阻害すること。例として、疾病や少なくとも１つのその臨床症状や無症状徴候の発達を阻止したり低減させたりすること。（ｃ） 疾病を緩和すること。例として、状態、疾患や症状、少なくとも１つのその臨床症状や無症状徴候を後退させること。
用語「対象」は、哺乳類（特にヒト）と飼育動物（猫や犬などの家屋内のペット）と飼育以外の動物（野生動物）などの他の動物を含む。
本明細書の用語「治療有効量」とは、状態、疾患や症状の治療用に対象に投与した時、その治療に効果のある十分な化合物量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病とその重症度、年齢、体重、身体状況、治療する対象の反応性によって異なるものである。
本明細書の用語「含む」「〜からなる」は通常、「含む」の意味、すなわち、１つ以上の機能や構成要素の存在を許可することに使われる。
本明細書の用語「組成物」とは、指定量の指定成分を含む生成物だけでなく、直接的または間接的に指定量の指定成分の組合せから生成する生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容される」こととは、担体、希釈剤や賦形剤が他の製剤成分と適合し、その受容体に有害でないことを意味する。
本明細書の用語「含めて」だけでなく他の「含む」「含んだ」のような言い回しには限定はない。
仕様全体で使用している略語は、その実際の意味とともに以下にまとめる。
キサントホス−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。Ｋ２ＣＯ３-炭酸カリウム。ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−ヘキサフルオロリン酸塩酸化物。ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。℃−摂氏度。Ｍ＋−分子イオン。ｍ-多重項。ｍＬ-ミリリットル。ｈ-時間。δ−デルタ。Ｐｄ／Ｃ−活性炭素上のパラジウム。ＭＳ−質量分析。ＤＭＦ-Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。ＲＭ-反応混合物。ＲＴ-室温。ＲＢ／ＲＢＦ-丸底フラスコ。ＴＨＦ-テトラヒドロフラン。Ｃｏｎｃ-濃縮。ＬＣ−ＭＳ−液体クロマトグラフィー−質量分析法。１ＨまたはＨ-プロトン。ＮＭＲ−核磁気共鳴。ＭＨｚ−メガヘルツ（周波数）。ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム。ＣＤ３ＯＤ-重水素化メタノール。Ｈｚ-ヘルツ。ｓ-シングレット。ｂｒｓ-広範なシングレット。ｄ-ダブレット。ｄｄ−ダブル・ダブレット。ｔｄ-トリプル・ダブレット。ｄｄｄ−ダブル・ダブル・ダブレット。ｄｔ-ダブル・トリプレット。ｑ-カルテット。ｔ- トリプレット。Ｊ-結合定数。ＤＭＳＯ−ｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド。％−パーセント。Ｈ２-水素。Ｍ-容積モル濃度。Ｎ-正常。ｇ-グラム。ｍｉｎ-分。 ｍｏｌ - モル。ｗｔ-重量。
本明細書に記載の化合物調製の方法は、以下の実施例に例示する。本スキームは、本発明を例示する目的で示しており、本発明の範囲や精神を限定するものではない。本スキームに示す開始材料は、市販供給源から取得したり、文献に記載の手順に基づき準備することが出来るものである。また、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶剤等を記載し、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング剤等が使用される可能性もあり、本発明の範囲内に含まれることを了解事項とする。温度、反応時間やその組合せなど、反応条件への変更を本発明の一部として想定する。使用可能な立体異性体全てを、本発明の範囲内に想定する。
合成のために必要な中間体は市販で入手可能なものであるか、あるいはこれらの中間体が文献で既知の方法を用いて準備することが出来るものである。本発明を具体例を使用し、詳しく記述する。
他に記載のない限り、後処理には、括弧内に示す有機層と水層間の反応混合物の配分、その層の分離、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させること、溶剤の濾過と蒸発乾燥が含まれる。他に記述のない限り、精製には、通常、その移動相として、適当な極性の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用し、シリカゲルクロマトグラフィー技術による精製が含まれる。別の溶離系使用は、括弧内に示す。
本発明に開示される中間体の一部は、特性データなしで次のステップに使用することを意図している。
以下に記載の例に示すＭＳデータは、次のように得られたものである。
マススペクトル：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０； Ａｇｉｌｅｎｔ １１００； ＬＣＭＳＤ ＶＬ および Ａｇｉｌｅｎｔ １１００； ＡＰＩ ２０００
以下に記載の例に示すＮＭＲデータは、次のように得られたものである。
１Ｈ ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ ３００ および ４００ ＭＨｚ。
中間体：
中間体−１：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：２−（４−（（エトキシカーボノチオイル）チオ）フェニル）酢酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに、 ４−アミノフェニル酢酸（８．５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、水（２８ｍＬ）を加え、濃縮した。それから塩酸（１１．５ｍＬ）を加え、０ ℃まで冷却した。 同じフラスコに、亜硝酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬの水に３．９ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応生成量を０ ℃で４５分間撹拌した。結果得られた冷たいジアゾニウム塩溶液を、エチルキサントゲン酸カリウム（１０．４ｇ、６４８ｍｍｏｌ）、水（１６．８ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（ ４２ ｍＬ ）の混合物に一滴ずつ加えた。反応混合物を２時間４５℃で放置した。反応混合物を０ ℃まで冷却し、濃縮でｐＨ１．０まで酸性化し、塩酸、そしてジエチルエーテルで抽出した。結合した有機層をブライン、それから水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し蒸発乾固させ、未精製の表題化合物を得た（１９ｇ）。精製せずに、未精製物をすぐに次のステップに使用した。
ステップ−２：２−（４−メルカプトフェニル）酢酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに２−（４−（（ エトキシカーボノチオイル）チオ）フェニル）酢酸（１９ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）とエタノール（７２ｍＬ）を加えた。同じフラスコに、水（７２ｍＬ）に加えた水酸化カリウム（１５ｇ、２６７．０ｍｍｏｌ）を加え、その後２０時間還流させた。エタノールの主要部分を減圧下で蒸発させ、残留物を得た。残留物は濃縮でｐＨ２．０まで酸性化した。０ ℃で塩酸。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブライン、それから水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し蒸発乾固させ、未精製物を得た（７ｇ）。精製せずに、未精製物を次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：１６６．９ ［Ｍ−Ｈ］＋。
ステップ−３： エチル ２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸
１００ｍＬの丸底フラスコに２−（４−メルカプトフェニル）酢酸（７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。同じフラスコに、エチルブロマイド（１３．６ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２．５時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層を分離させブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物を１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ−４：エチル ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル ２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸（５．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（８２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０ ℃まで冷却した。同じフラスコに、ｍ−クロロ過安息香酸（１２．６ ｇ， ７３．０ ｍｍｏｌ）を０ ℃で加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。 結果得られた液体をセライトパッドを通して濾過した。この濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液とブライン、それから水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物を６０−１２０のメッシュシリカゲルと５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た （５．１ ｇ， ８２ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）： δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ” ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ - １．２１ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−５：２−（４−（（エチルスルホニル）フェニル）酢酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸塩（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とエタノール（１８ｍＬ）を加えた。同じフラスコに、水に加えた水酸化ナトリウム溶液（水１８ ｍＬに１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、その後１２時間室温で撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１．０Ｎ塩酸を用いてｐＨ５．０まで酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）： δ １２．５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ−６：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（０．５ ｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間室温で撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得た。固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１２時間アンモニア水（５ ｍＬ）で処理した。その揮発性物質を蒸発乾固させ、未精製残留物を得た。未精製残留物を１０％メタノールのクロロホルムで抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ６）： δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ’ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ’’ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１の合成に記載のプロトコルに従い、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、以下中間体を調製した。
Figure 0006982376
中間体−４：２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成
Figure 0006982376
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた２−ヨードピリジン−３−オール （１．５ ｇ， ６．７ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．２７ｇ， ８．１ ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．８７ ｇ， １３．５ ｍｍｏｌ）を加え、２時間８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で薄め、酢酸エチル中に抽出し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９８ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ - ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−４の合成に記載のプロトコルに従い、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、以下の中間体を調製した。
Figure 0006982376
中間体−７：３−ヨード−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成
Figure 0006982376
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた２−クロロ−３−ヨードピリジン （１ｇ， ４．１ｍｍｏｌ）と（４−メトキシフェニル）メタノール （０．５７ｇ， ４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７ｇ， ６．２ｍｍｏｌ） を加え、それから２時間密封したチューブで１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過・濃縮し、表題の化合物を得た（１．７５ｇ） 。精製することなく、これを次のステップなどで使用した。ＬＣ−ＭＳ：３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−８：３−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジンの合成
Figure 0006982376
 中間体−７の合成に記載の同様プロトコルを使用し、この中間体を調製した。
中間体−９：８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を４８ ％の臭化水素酸と水（０．５ｍＬ＋５ｍＬ）の混合物に加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過・濃縮し残留物を得た。この残留物を１，２−ジメトキシエタン中に溶解し、３−クロロピラジン−２−アミン （１ｇ， ７．７ｍｍｏｌ）と４８％の水の混合物へ加えた。ＨＢｒ（０．１５ｍＬ）を加え、３時間還流した。反応混合物を冷却し、生成した暗い固体を濾過し、水で洗浄し乾燥させ、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１０：８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
３−クロロピラジン−２−アミン（２ｇ， １５．４ｍｍｏｌ）と１−クロロプロパン−２−オン（４ｍＬ）の混合物を密閉したチューブで１６時間９０οＣまで加熱した。反応混合物をそれから室温まで冷まし、生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し乾燥させ、表題の化合物を得た（１．４ｇ， ５３％）。ＬＣ−ＭＳ：１６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１：８−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
クロロアセトアルデヒド（５ｍＬ）に加えた３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−アミン（１ｇ， ５．３ｍｍｏｌ） を１時間１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。残留物を２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．０３ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）： δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体−１２：８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 0006982376
中間体−１０の合成に記載のものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを調製した。ＬＣ−ＭＳ：１９７．２ ［Ｍ］＋。
中間体−１３：１−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロールの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加えた１Ｈ−ピロール（２０ｇ， ２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（１０．７ｇ， ４４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それから室温まで温め、同温で１０−１５分間撹拌し、また０℃まで冷却した。この混合物に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５８．５ｇ， ２９８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、それから６時間７０℃まで加熱した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し残留物を得た。１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を生み出した。（２５ｇ，ＬＣ−ＭＳ：１８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２，２，２−トリクロロ−１−（１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）イーサン−１−オンの合成
クロロホルム（２５０ｍＬ）に加えた１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロール（２５ｇ， １３６．６ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（１６ｇ， １５０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、６時間かけてトリクロロアセチルクロリド（２７ｇ， １５０ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、未精製化合物を得た。１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を得た（２５ｇ， ５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ３）： δ ７．５４ - ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ - ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ - ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２−１．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ−３：１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの合成
０℃で、水酸化アンモニウム（１２５ｍＬ）と酢酸エチル（２７０ｍＬ）の混合物に２，２，２−トリクロロ−１−（１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタン−１−オン（２５ｇ， ７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。それから反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を得た（８ｇ， ４６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４７ - ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ - ５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ - ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ - ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９１．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ−４：ピロール［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの合成
酢酸（３０ｍＬ）に加えた１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３ｇ， １３．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流するため６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を蒸発乾固させ、残留物を得た。ジエチルエーテルをこれに加え、固体を得た。固体を濾過しエーテルで洗浄し、表題の純化合物を得た（１．７ｇ， ９６．５％）。ＬＣ−ＭＳ：１３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−５：１−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
アセトニトリル（２５ｍＬ）に加えたピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン （２．５ｇ， １８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＢＲ３（１０．５ｇ， ３７ｍｍｏｌ）を加え、３時間８０℃まで加熱した。反応混合物を氷のように冷たい水にゆっくりと注ぎ、水性水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し残留物を得た。３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を得た（１．８ｇ， ５０％）。ＬＣ−ＭＳ：１９８．９ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体−１４： ３−クロロ−６−ビニルピリダジンの合成
Figure 0006982376
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に加えた３，６−ジクロロピリダジン（５ｇ， ３３．５ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（５．１ｇ， ４０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．８ｇ， １００．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を窒素ガスで１５分間脱気した。それからＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （２４５．１ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、水層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。残留物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１５：２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：２−ブルモ−５−（エチルチオ）ピリジンの合成
６０℃でＥＤＣ（５０ｍＬ）に加えた３−アミノ−６−ブロモピリジン（５．５ｇ， ３１．８ｍｍｏｌ）と２硫化ジエチル（５．８３ｇ， ４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴ずつ９０％のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（５．５ｇ， ４７．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間６０℃で撹拌を続けた。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュシリカゲルと０−１２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２−ブルモ−５−（エチルチオ）ピリジンを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ３）： δ ８．３０ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ - ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ - ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．２２０．０ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）酢酸の合成
密閉したチューブでジオキサン（１００ｍＬ）に加えた、２−ブルモ−５−（エチルチオ）ピリジン（７．０ｇ， ２５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノアセテート（６．４９ｇ， ５０．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２４．５３ｇ， ７５．３ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、ヨウ化銅（０．９６ｇ， ５．０２ｍｍｏｌ）とピリジン−２−カルボン酸（１．２４ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。密封したチューブにスクリューキャップをした。密封したチューブの内容物を６時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトパッドを通して濾過した。ろ液を減圧下で乾くまで蒸発乾固させ、（６０-１２０メッシュシリカゲル、１０-３０％酢酸エチル）ヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーを実施し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）アセテートを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ３）： δ １４．０２ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ - ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ - ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８−３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．２２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）アセトニトリルの合成
ＤＣＭ （２５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）酢酸（５ｇ， １７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を、水とＤＣＭ．に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物を（６０−１２０メッシュシリカゲルと２０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用し）カラムクロマトグラフィーで精製し、２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）アセトニトリルを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １７８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−４：２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルの合成
０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．３ｇ， ７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとｍ−クロロ過安息香酸（〜７７％， ３．６ｇ， １６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。このろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物を（６０−１２０メッシュシリカゲルと１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用し）カラムクロマトグラフィーで精製し、２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．０８ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４ - ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ - ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−５：２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．０５ｇ， ５．０ｍｍｏｌ）と９０％の水性硫酸（５．０ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間半撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１０％のメタノールのクロロホルム溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ６）： δ ８．９２ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ - ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， −７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ - ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１６ （混合物）：６−ブルモ−３−メトキシ−４−メチルピリダジンおよび３−ブルモ−６−メトキシ−４−メチルピリダジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：３，６−ジブルモ−４−メチルピリダジンの合成
酢酸（２００ｍＬ）に溶かした３０-３３％のＨＢｒに３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（１０ｇ， ６１．３ｍｍｏｌ）を加えた溶液を室温で２４時間撹拌した。 その沈殿物を濾過し収集した。沈殿物がＤＣＭ中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層が分離され、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、３，６−ジブロモ−４−メチルピリダジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２５３．１ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
ステップ−２：６−ジブロモ−３−メトキシ−４−メチルピリダジンおよび３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチルピリダジンの合成
ＴＨＦ（２５ ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）に加えた３，６−ジブロモ−４−メチルピリダジン（４．７ｇ， １８．７ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（２．３５ｇ， ３７．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層を分離させ、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、６−ブロモ−３−メトキシ−４−メチルピリダジンおよび３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチルピリダジンの混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３１ （ｄ， Ｊ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ - ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２０５．１ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体−１７：４−ブロモ−２−イソプロピルピリミジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：２−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
エタノール （５０ｍＬ）に加えた、メチル ３−メトキシアクリル酸（４．０ｇ， ３４．４ｍｍｏｌ）、イソブチルイミドアミド塩酸塩（１２．６４ｇ， １０３．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５．２ｇ， １１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、２−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ） ）； ＬＣ−ＭＳ： １３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：４−ブロモ−２−イソプロピルピリミジンの合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた、２−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ， １４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ臭化リン（６．２４ｇ， ２１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。得られた透明な溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を、水と酢酸エチルに分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュシリカゲルと１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、４−ブロモ−２−イソプロピルピリミジンを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ - ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ - ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２０３．２ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体−１８：８−クロロ−３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
０℃でアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．５ｇ， １４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ：水 （１：１、２５ｍＬ）に加えたセレクトフルオル（５．３ｇ， １４．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で温め、室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をカラムクロマトグラフィー（６０-１２０メッシュシリカゲルと０−３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用）で精製し、８−クロロ−３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．８ｇ， ２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ３）： δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．１８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体−１９：８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）に加えた２，３−ジクロロピラジン （２９ ｇ， １９４ ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−１−プロパンアミン（２９ ｇ， ４００ｍｍｏｌ）の混合物を７時間窒素中で還流させ、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。残留物をクロロホルムと水に分離させ、クロロホルム層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮しオイルとして１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールを取出した。カラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル、１０-３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用）を実施し、１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールを取出した。 （２９ｇ， ８０．５％）ＬＣ−ＭＳ：１８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オンの合成
ＤＣＭ （１００ｍｌ）に加えた塩化オキサリル（２３．３ｇ， １４０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素中で ‐７８℃まで冷却した。−７８℃で反応混合物にＤＭＳＯ （２８．５ｇ， ３６６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ （１５０ｍｌ）に加えた１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール （２６．４ｇ， １４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物に加え、４５分間撹拌した。ＴＥＡ （７１．０ｇ， ７００ｍｍｏｌ）を加え、それから室温で３時間撹拌した。混合物を３００ｇの氷で処理し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オンを取出した。 （２２ ｇ， ８４％）１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
１−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オン（１１ｇ， ５９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ （２２．５ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３５ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮し、８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを取出した（７．９ ｇ， ８０％）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）： δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．１６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２０：８−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：８−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に加えたフッ化銀（Ｉ）（３．４ｇ， ２６．５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、トリフルオロメチル・トリメチルシランを加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に銅（２．４ｇ， ３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。それから、３−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．５ｇ， ２４．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分離させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、未精製物を得た。未精製物をカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュシリカゲルと１０−１２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、８−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを取出した。（１．５ｇ， ２９％）ＬＣ−ＭＳ：２１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オールの合成
８−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｇ， ７．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした４８％のＨＢｒに溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オールを得た（０．８５ｇ， ５７％）。ＬＣ−ＭＳ：２０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：８−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オール （０．８ｇ， ３．９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１ｍＬ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、８−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た（０．５４ｇ， ６３％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２２２．２ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体−２１：４−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 0006982376
アセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール （０．４ｇ， ２．３ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（３．９ｇ， ０．０１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で濃縮させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、４−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得た（０．３８ｇ， ７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｓ，１Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体−２２：３−ブロモ−６−エチルピリダジンの合成
Figure 0006982376
アセトニトリル（６０ｍＬ）に加えた６−エチルピリダジン−３−オール （６．０ｇ， ４８．３ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（２８ｇ， ９．７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、未精製物を得た。カラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲルと０−１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で未精製物を精製し、３−ブロモ−６−エチルピリダジンを取出した（３．８ｇ， ４２％）。 ＬＣ−ＭＳ：１８６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２３：８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
水（５ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）に加えた３−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１，２ａ］ピラジン（１．４ｇ， ６．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８ｇ， ９．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．６ｇ， ２１．５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、パラジウム（ｉｉ）アセテートとトリシクロヘキシルホスフィンを加えた。結果得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、未精製物を得た。カラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲルと１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用）で未精製物を精製し、３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを取出した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．７９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ），４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ - １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ - １．０２（ｍ， ２Ｈ） ０．７７ - ０．７３（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：ステップ−２の合成：３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オールの合成
水（１０ｍＬ）に溶かした４８％のＨＢｒに３−シクロプロピル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．２ｇ， ６．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物をトルエンで共沸蒸留し、３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オールを得た（１．０ｇ， ９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １２．２５ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ），４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ - １．０２（ｍ， ２Ｈ） ０．８２ - ０．７７（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オール （１．０ｇ， ５．７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン （０．１ ｍＬ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た（０．４２ｇ， ３８％）。ＬＣ−ＭＳ：１９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２４：４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 0006982376
アセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール （３．０ｇ， １６．８ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（１９．３ｇ， ６７．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で濃縮させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得た（２．５ｇ， ６２．５％）。 ＬＣ−ＭＳ：２４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２５：８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
Figure 0006982376
ＤＭＥ （２０ｍＬ）に加えた２−アミノ−３−ブロモピラジン （２．５ ｇ， １９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−１， １， １−トリフルオロアセトン （１３．７ｇ， ７２．０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ （１．０ ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、水（２５ｍＬ）を加え冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、８−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た（０．８ｇ， ２５％）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）．２６８．３。０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２６：２−ブロモ−５−イソプロピルピラジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：５−イソプロピルピラジン−２−オールの合成
−４０℃で１４０ｍＬのメタノールと１４０ｍＬの水に加えた２−アミノ−３−メチルブタンアミド塩酸塩 （１４．５ ｇ， ９５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１５ｍＬのグリオキサール （目方で４０％）を一滴ずつ加えた。混合物を−４０℃で５分間撹拌し、１４．５ｍＬ・５０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えた。結果得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液を０℃まで冷却し、２１．８ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた後に１７．５ｍＬの濃縮塩酸を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、追加の炭酸水素ナトリウム２１．８ｇを加えた。２０分間撹拌した後、混合物を濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、５−ブロモ−２−イソプロピルピリダジンを得た（４．５ｇ， ３４％）。ＬＣ−ＭＳ：１３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２−ブロモ−５−イソプロピルピラジンの合成
アセトニトリル（４５ｍＬ）に加えた５−イソプロピルピラジン−２−オール （４．５ｇ， ３２．０ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（２７ｇ， ９４．０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、２−ブロモ−５−イソプロピルピリダジンを得た（４．２ｇ， ６４％）。ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：２００．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２７：３−ブロモ−６−イソプロピルピリダジンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：６−イソプロピルピリダジン−３−オールの合成
グリオキサル酸一水和物（１５．０ｇ， １６３．０ｍｍｏｌ）とメチルイソプロピルケトン（５２ｍｌ）の混合物を１２０℃まで２時間加熱した。反応混合物を４０℃まで冷まし、水６０ｍｌとアンモニア水１００ｍｌを加えた。混合物をＤＣＭ．で抽出した。水層をヒドラジン水和物（８．２ｇ， ０．１６３．０ｍｍｏｌ）と一緒に加え、１８時間還流し、それから室温まで冷ました。反応物量がＤＣＭ中に抽出され、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た（６．５ｇ， ３０％）。ＬＣ−ＭＳ：１３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：３−ブロモ−６−イソプロピルピリダジンの合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた６−イソプロピルピリダジン−３−オール （６．５ｇ， ４７．０ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（２５ｇ， ８７．０ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で２時間撹拌した。氷のように冷たい水に注ぎ入れ、酢酸エチルを抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、３−ブロモ−６−イソプロピルピリダジンを得た（２．５ｇ， ２６．５％）。ＬＣ−ＭＳ：２０３．１ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体−２８：４，６−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
Figure 0006982376
ドライＴＨＦ（５００ｍＬ）中に加えたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．４５ ｇ， １３．８ｍｍｏｌ ）を０℃まで冷却し、ドライＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に加えたブタン−２−オン（１０．０ ｇ， １３．８ｍｍｏｌ）とメチルメタクリル酸 （１１．６ ｇ， １３．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。それから反応混合物を徐々に室温まで温め２時間撹拌した。反応物を氷水で冷却し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ−を４まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、化合物を得た（８ｇ） 。ＬＣ−ＭＳ：１４１．１ ［Ｍ］＋。
中間体−２９：２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：メチル２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸塩の合成
ＤＣＭ （２Ｌ）に加えたシクロヘキサン−１，３−ジオン（２００ ｇ， １７８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ （２０１．８ｇ， １７８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、黄色い固体を得た。これをメタノールで溶解させ、メチル ２−シアノアセテート（１３０ ｇ， １１４９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷まし、生成した固体を濾過し冷たいメタノールで洗浄し、表題の化合物を得た（１６０ｇ， ５４％）。ＬＣ−ＭＳ：２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）２００ｍｌに加えた、メチル２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸塩（１０ｇ， ４５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１００ｍＬ）に加えた水酸化リチウム（９．４ｇ， ２２６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃まで２時間加熱し透明な溶液を得た。反応混合物を室温まで冷まし、溶剤を減圧下で蒸発乾固させた。水層を脱アセチル化反応で酸性化させた。ＨＣｌをｐＨ４まで。生成した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥させ、表題の化合物を得た（８．５ ｇ， ９１．３％）。ＬＣ−ＭＳ：２０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンの合成
２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（８．５ｇ， ４１ｍｍｏｌ）を冷却器を装着したＲＢ真空ポンプに入れ、加熱マントルで溶けるまで加熱した。それから溶けた反応混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭに加えた１０％のメタノールで溶解した。溶液を濾過し、ろ液を濃縮し表題の化合物を得た（５ｇ， ７４．７％）。ＬＣ−ＭＳ：１６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−４：２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５ｇ， ２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３ （１２．６ｇ， ８２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。冷却用溶液を取り除き、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、水酸化アンモニウムで中和させ、酢酸エチルで抽出した残留物を得た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し、表題の化合物を得た（５ ｇ， ９０．９％）。ＬＣ−ＭＳ：１８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−２９の合成に記載のプロトコルに従い、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、以下の中間体を調製した。
Figure 0006982376
中間体−３４：３−クロロ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミドの合成
ＤＣＭ （３０ｍＬ）に加えたシクロヘキサン−１，３−ジオン（３ｇ， ２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３．３５ｇ， ２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を蒸発乾固させ、黄色い固体を得た。固体をエタノール（７８ｍＬ）に溶解し、それから２−シアノアセトアミド（２．１８ｇ， ８４．０８ｍｍｏｌ）、ピぺリジン（１．３ｍＬ）、ＤＭＦ（２６ｍＬ）を加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし、生成した固体を濾過し冷たいエタノールで洗浄し、表題の化合物を得た（２．０６ ｇ， ３７．３％）。ＬＣ−ＭＳ：２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸の合成
濃縮ＨＣｌ （１０ｍＬ）に加えたメチル３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド（２．０６ｇ， １．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、生成した固体を濾過し、水、エタノールで洗浄し乾燥させ、表題の化合物を得た（１．２ｇ， ５８％）。ＬＣ−ＭＳ：２０７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（８．５ｇ， ４１ｍｍｏｌ）を冷却器を装着したＲＢ真空ポンプに入れ、加熱マントルで溶けるまで加熱した。溶けた反応混合物を室温まで冷まし、粉末状にし表題の化合物を得た（０．７ｇ， 定量） 。ＬＣ−ＭＳ：１６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−４：３−クロロ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オンの合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（１ｇ， ５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＯＣｌ３ （２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、水酸化アンモニウムで中和し酢酸エチルで希釈した残留物を得た。それから有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、表題の化合物を得た（０．７ ｇ， ６４％）。ＬＣ−ＭＳ：１８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−３５：２−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
メタノール（２５ｍＬ）に加えた２−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ， ７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。有機層が分離され、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させ、２−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た。（１．２ｇ， ８６％）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ - ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．２４（ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−３６：２−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：４−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２，５（６Ｈ）−ジオンの合成
シクロヘキサン−１，３−ジオン（５ｇ， ４４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（６．９ｇ， ５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０９ｇ， ８９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで溶解させ、ブラインに続き、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。そこで、５−１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しシリカゲルカラム（２３０‐４００メッシュ）による精製をし、表題の化合物を取出した（３．２ｇ， ４０．２％）。 ＬＣ−ＭＳ：１７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：４−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンの合成
４−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２，５（６Ｈ）−ジオン（３．１ｇ， １７．４ｍｍｏｌ ）とメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）の混合物を鋼製ボンベに入れ、１８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を得た（３ｇ， ９７％）。ＬＣ−ＭＳ：１７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：２−クロロ−４−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた４−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（３ｇ， ０．０１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１２．９ｇ， ８４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し１００−２００メッシュシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を得た（４．８ｇ， ６６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ３）： δ ７．１１ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ - −３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ - −２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ - −２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：１９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：２−クロロ‐３−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−３６の合成に記載のプロトコルに従い、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、この中間体を調製した。
中間体−３８：２−クロロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
Figure 0006982376
ステップ−１：２−クロロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
トルエン（２０ｍＬ）に加えた、２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．４ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．４５ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２ｇ， ４．４ｍｍｏｌ）の混合物を密封したチューブに入れ、窒素ガスで脱気し、室温でＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２ （０．０１５５ｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。 その後、反応混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで冷まし水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、それから水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィー（シリカ：２３０‐４００メッシュ）で精製し、表題の化合物を取出した（０．２ｇ， ３３％）。
ステップ−２：２−クロロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた２−クロロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．２ｇ， ０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。それからヨウ化メチル（０．１２ｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌、反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し、残留物を得た。５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィー（シリカ：２３０‐４００メッシュ）で精製し、表題の化合物を得た（０．１６５ｇ， ７９％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ３）： δ ８．３０ - ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ - ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ - ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２１．５１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−３８の合成に記載のプロトコルに従い、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、以下の中間体を調製した。
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
中間体−１１３：２−クロロ−６−メチル−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体‐２９のステップ‐１からステップ４に記載の手順を使用し、中間体 ２−クロロ−４，６−ジメチル−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（中間体−１１３） を合成させた。ＬＣ−ＭＳ： ２９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１４：２−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ−１−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：６−ブロモ−２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
ＨＢｒ （２０ｍＬ）に加えた２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（２ｇ， １１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えたＢｒ２（１．７９ｇ， １１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。反応物を氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し表題の化合物を得た（１．８ｇ， ６４％）。ＬＣ−ＭＳ：２６０．１ ［Ｍ］＋， ２６２．１ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
ステップ−２：２−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた６−ブロモ−２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．６ｇ， ２．３２ｍｍｏｌ ）の溶液に、室温で３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ， １１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで６時間加熱し、反応物を氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し残留物を得た。３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を得た（０．２４ ｇ， ３７．１％）。 ＬＣ−ＭＳ：２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：２−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
中間体‐３８のステップ‐２に記載の同様プロトコルを使用し、２−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンのアルキル化反応をし、表題の化合物を得た（０．１６ｇ， ６０％）。ＬＣ−ＭＳ：２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１５：２−クロロ−４，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−１１４の合成に記載の同様プロトコルを使用し、この中間体を調製した（０．１３ｇ、４９．４％）。ＬＣ−ＭＳ：２７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１６：２−クロロ−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
酢酸（２ｍＬ）に加えた２−クロロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（中間体−８２、０．２ｇ， ０．６３ｍｍｏｌ）と４８％の水性ＨＢｒ（１ｍＬ）の混合物を９０℃まで１２時間加熱し、反応混合物を室温まで冷まし、水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過・濃縮し、表題の化合物を得た（０．１１ｇ， ５７．９％）。ＬＣ−ＭＳ：３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１７：２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−１１６の合成に記載のプロトコルを使用し、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件での適切な変更をし、２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを調製した。ＬＣ−ＭＳ： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１８：２−クロロ−６−（４−ヒドロキシぴピリミジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
アセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた、２−クロロ−６−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （中間体−５７、０．４５ｇ， １．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３２ｇ， ２．１２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．２３ｇ， ２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで１２時間加熱し、反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。ろ液をクエン酸で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、それから水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、表題の化合物を得た（０．１５ｇ， ３５％）。ＬＣ−ＭＳ： ３０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１１９：２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−１１８の合成に記載のプロトコルを使用し、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを調製した。ＬＣ−ＭＳ： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２０：２−クロロ−６−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ＴＦＡに加えた２−クロロ−６−（５−クロロ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．３５ｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで３０分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、未精製物は２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しフラッシュクロマトグラフィーによる精製をし、表題の化合物を取出した（０．３ｇ， ８５．６％）。ＬＣ−ＭＳ： ３３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２１：２−クロロ−６−（６−エチルピリダジン−３−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−３８のステップ‐１に記載の同手順を使用し、２−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．２ｇ， １．１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−６−ビニルピリダジン（０．１８５ｇ， １．３２ｍｍｏｌ）を結合させた。結合後の残留物をメタノールで溶解させ、窒素ガス中で慎重に１０％のＰｄ−Ｃを加え、ブラダーを用いて正の水素圧力下で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ろ液を濃縮し表題化合物を未精製で得た。（０．４ ｇ）ＬＣ−ＭＳ： ３０２．０。１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２２：２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−１１６の合成に記載のプロトコルを使用し、反応物質、反応物質量、溶剤と反応条件に適切な変更をし、２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを調製した。
中間体−１２３ （混合物）：２−クロロ−６−（６−メトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン および ２−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−３８の合成で説明した同プロトコルを使用し、中間体 ２−クロロ−６−（６−メトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン および ２−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （混合物）を調製し、位置異性体の混合物として分離した。ＬＣ−ＭＳ：３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２４：Ｎ−（４，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−クロロ−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （０．４ｇ ， １．２ｍｍｏｌ ） および 水（４ｍＬ）に加えた４８ｗｔ．％の臭化水素酸の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層が分離し、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させ、２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た（０．３ｇ， ７９％）。ＬＣ−ＭＳ：３０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２−クロロ−４，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた２−クロロ−６−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （０．３ｇ ， ０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ミネラルオイル（０．０４５ｇ， ０．１８ｍｍｏｌ）に加えた６０％の水素化ナトリウムを加え、それから反応混合物を６０℃まで加熱した。この時点で、ヨウ化メチル（０．７ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物の塊を氷のように冷たい水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、２−クロロ−４，６−ジメチル−６−（１−メチル−６−オキシ‐１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た（０．２６ｇ， ８３％ ） 。ＬＣ−ＭＳ：３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２５：２−クロロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６，８−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−３８のステップ‐１に記載の同手順を使用し、２−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．２ｇ， １．１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−６−ビニルピリダジン（０．１８５ｇ， １．３２ｍｍｏｌ）と結合させた。ＬＣ−ＭＳ：３２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体−１２６：２−クロロ−６−（６−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：６−エチル−２−メチルピリミジン−４−オールの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ナトリウム金属（１．７７ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた後、ドライメタノール（１００ｍＬ）を加え、室温で金属が溶解するまで撹拌した。メタノールに生成したナトリウムメトキシドに、塩酸アセトアミジン（１０．０ｇ， ７６．８４ｍｍｏｌ）およびメチル ３−オキソ−ペンタン酸（７．２７ｇ， ７６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を熱いクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下で蒸発乾固させ、６−エチル−２−メチルピリミジン−４−オールを取出した（７．０ｇ， ６６％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリミジンの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに入れたアセトニトリル（１４ｍＬ）に加えた、６−エチル−２−メチルピリミジン−４−オール （７．０ｇ， ５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１４ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、氷冷水にゆっくりと加え、温度を０℃以下に保ちアンモニア水でｐＨ７−８まで塩基性化した。水層をジエチルエーテルで抽出した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリミジンを得た（６．１ｇ， ７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ - ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： １５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：４−エチル−２−メチル−６−（フェニルチオ）ピリミジンの合成
２５０ｍＬ丸底フラスコにエタノール（５０ｍＬ）を加え、それから慎重にナトリウム金属（０．９７ｇ， ４２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で金属が溶解するまで撹拌した。エタノールに生成したナトリウムエトキシドにチオフェノール（４．６４ｇ， ４２．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。反応混合物に４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリミジン（６．６ｇ， ４２．１ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を２０％の水性ＨＣｌに溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を炭酸カリウムの固体でｐＨ７−８まで塩基性化させ、クロロホルムで抽出した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、４−エチル−２−メチル−６−（フェニルチオ）ピリミジン を得た（６．１ｇ， ６３％）。ＬＣ−ＭＳ：２３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−４：４−エチル−２−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリミジンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−エチル−２−メチル‐６−（フェニルスルホニル）ピリミジン（６．０ｇ， ２６．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０-５℃まで冷却し、７７％のｍＣＰＢＡ（１１．７ｇ， ５２．２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０−５℃まで冷却し、７７％のｍＣＰＢＡ（２．３３ ｇ， １０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。パッドをＤＣＭで洗浄した。結合したろ液を３０％の水性炭酸カリウム溶液で洗浄した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をカラムクロマトグラフィー（６０-１２０メッシュシリカゲルと５−１５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用）で精製し、４−エチル−２−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリミジンを得た（４．１ｇ， ６０％）。ＬＣ−ＭＳ：２６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−５：２−クロロ−６−（６−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加えた。窒素ガス中で、同じフラスコに、ミネラルオイル（０．８８ ｇ， ２２．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（１．０ｇ， ５．５ｍｍｏｌ） および ４−エチル−２−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリミジン（２．８９ｇ， １１．０ｍｍｏｌ）を加え、また６０％の水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を３０分間還流させ、反応混合物を氷のように冷たい水で冷却し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、２−クロロ−６−（６−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た（１．６５ｇ， 未精製物）。精製せずに、得られた未精製物を次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−６：２−クロロ−６−（６−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
中間体‐３８のステップ‐２で説明した同じプロトコルを使用し、このステップを実施した。ＬＣ−ＭＳ：３１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体‐１２６に記載のものと同様の手順で、反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、以下の中間体（１２７−１２８）を調製した。
Figure 0006982376
中間体−１２９：２−クロロ−６−（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006982376
 中間体−３８の合成で説明した同じプロトコルを使用し、この中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明をさらに例証するが、本発明に従い化合物の調製を例示する次の事例に限定したものではない。
実施例−１：Ｎ−（４，６−ジメチル−５−オキソ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成 （化合物−１）
Figure 0006982376
ねじ蓋で密封されたチューブに入れた１，４−ジオキサン（２０ｍＬ） および Ｋ２ＣＯ３ （０．３４４ｇ， ２．４９ｍｍｏｌ）に２−クロロ−４，６−ジメチル−６−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （０．２５ｇ， ０．８３ｍｍｏｌ） および ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（０．２４５ｇ， １．０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した混合物を、アルゴンを使用しガス抜きをした。この混合物にパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０９３ｇ， ０．０４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４８ｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃まで１２時間加熱した。標準物質を室温まで冷まし、酢酸エチルで希薄し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し残留物を得た。残留物を５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．１２７ｇ、３２．２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ − ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−１に記載のものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、以下の化合物（２−８３）を調製した。
Figure 0006982376
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実施例−２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成 （化合物−８４）
Figure 0006982376
ステップ−１：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−（（４−メトキシベンジル）オキソ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成
実施例−１に記載のものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：６１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成
メタノール／酢酸エチル（３ｍＬ／３ｍＬ）に２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（０．０８ｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した溶液に、窒素ガス中で炭素担持の１０％パラジウム（０．０１５ｇ）を加え、反応混合物をブラダーを用いて１２時間正の水素圧力下で撹拌した。Ｐｄ−Ｃが濾去され、ろ液を濃縮し未精製物を得た。調整用高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を取出した（０．０１ ｇ， １５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １１．５８ − １１．７１ （ｍ， １Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４９４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−２に記載のものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、以下の化合物（８５−９１）を調製した。
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
実施例−３：Ｎ−（６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ‐５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成 （化合物−９２）
Figure 0006982376
ステップ−１：３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミンの合成
ＤＣＭ （１５０ｍＬ）に６−クロロピラジン−２−アミン（１５．０ｇ， １１５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、−１０℃でＮ−ブロモ サクシニミド（２０．６ｇ， １１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと数回に分けて加え、４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し未精製物を取出した。シリカゲル（１００‐２００メッシュ）を使用しＤＣＭで抜き取りながらカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミンを取出した（７．５ｇ， ３１％）。
ステップ−２：８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ， ２４．０ｍｍｏｌ） および ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．２ｇ， ２６．０ｍｍｏｌ）を加えた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。その揮発性物質を高真空下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物をエタノール（２０ｍＬ）で溶解し、１２時間還流した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。シリカゲル（１００‐２００メッシュ）を使用しＤＣＭで抜き取りながらカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを取出した（０．３５ｇ， ６％）。
ステップ−３：６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
中間体−３８の調製で説明した同じプロトコルを使用し、このステップを実施した。
ステップ−４：６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）に６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−メトキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．１２ｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０４１ｇ， ０．３８ｍｍｏｌ） および ヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）を加えた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希薄し、水で洗浄した。有機層が分離し、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で蒸発乾固させ、６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た（０．０８ｇ， ７０％）。
ステップ−５：６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホン酸の合成
０℃でピリジン（１０ｍＬ）に６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−ヒドロキシ−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．０８ｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｇ， ０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その揮発性物質を反応混合物から蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。有機層が分離し、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で蒸発乾固させ、６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートを得た（０．０７ｇ， ６３％）。
ステップ−６：Ｎ−（６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
実施例−１に説明した同じプロトコルを使用し、６−（５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホン酸を結合させた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７７（ｍ，３Ｈ）， ７．５５ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ） ３．０５ - ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ），１．８８（ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物−９３： Ｎ−（６−（６−クロロピリダジン−３−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
 実施例−３に記載のものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、この化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ） ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ - ２．９２ （ｍ， ５Ｈ） ２．３２ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例−４：３−（２−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６−メトキシピリダジン １−オキシドの合成 （化合物−９４）
Figure 0006982376
ジクロロメタン（５ｍＬ）に２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（０．１ｇ， ０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、０℃でｍＣＰＢＡ （０．３４ｇ， ０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、ジクロロメタンで希薄し水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を８０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．０３ｇ、２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．２２ （ｓ，１Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ，１Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝９．２ Ｈｚ １Ｈ）， ４．０７ （ｓ，３Ｈ）， ３．９３（Ｓ，２Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．９７−２．９３ （ｍ，２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， Ｈ）， １．３１−１．２７ （ｍ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：５２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例−５：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成 （化合物−９５） および ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成 （化合物−９６）
Figure 0006982376
実施例‐１に説明した同じプロトコルを使用し、Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ２−クロロ−６−（６−メトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン および ２−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの混合物を結合した。
位置異性体の精製と分離：未精製物に調整用ＨＰＬＣを実施し、続いてカラムクロマトグラフィー（６０‐１２０メッシュシリカゲル、３０-７０％の酢酸エチルのヘキサン溶液使用）を実施した。 ［カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ ａｘｉａ （２１．２ｍｍＸ１５０ ｍｍ、５μ）。移動相：水 および アセトニトリル：メタノール １：１の混合物］ 速移動異性体 ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（０．０４２ｇ， １３％） および 遅移動異性体 ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（０．０３ｇ， １０％）を取出した。スペクトル・データは、それぞれ以下に記載する。
化合物−９５：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８９−７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ - ３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物−９６：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８９−７．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ - ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−６：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成 （化合物−９７）
Figure 0006982376
０℃でアセトニトリル（１５ｍＬ）に２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド （化合物−６） （０．４ｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＴＨＦ：水 （１：１， １５ｍＬ）に加えたセレクトフルオル溶液（０．２８ｇ， ０．１４５ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、反応混合物を室温まで温め、室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物を調整用ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８：１．２ｍｍ＊１５０ｍｍ； 移動層： アセトニトリルおよび水） 、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドを得た（０．０３ｇ， ７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４６ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ - ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ， ３．５４ - ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ - ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ −２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−７：Ｎ−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成 （化合物−９８）
Figure 0006982376
ステップ−１：２−アミノ−６−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４， ６−ジメチル−７， ８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド （化合物−３１） （０．５ｇ， ０．０９８ｍｍｏｌ） および ４８％ＨＢｒの水溶液（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、２−アミノ−６−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た。（０．２５ｇ， ８９％），１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ −６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ （ ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ） １．２１−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：２−アミノ−６−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−（６−ヒドロキシピラジン−３−イル）−４，６−ジメチル‐７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．２４ｇ， ０．０００．８４ｍｍｏｌ） および オキシ塩化リン（１５ｍＬ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、２−アミノ−６−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを取出した（０．１８ｇ， ７２％）。ＬＣ−ＭＳ：３０３．３。０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：２−アミノ−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．１７ｇ， ０．５６ｍｍｏｌ） および ４０％のジメチルアミン水溶液（５．０ｍｌ）の混合物を密封したチューブ内で１００℃で１２時間撹拌し、冷却し固体を得た。濾過をし固体を収集し、２−アミノ−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンを得た（０．１ｇ， ５８％）。ＬＣ−ＭＳ：３１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−４：Ｎ−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
ジクロロメタン （２０ｍＬ）に、２−アミノ−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．０８ｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸 （０．０７ｇ， ０．３１ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．０５２ｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、５０ｗｔ．％のプロピルホスホン無水物の酢酸エチル溶液 （０．２４５ｍＬ， ０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０-１００％酢酸エチルのヘキサン溶液使用）で精製し、Ｎ−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを得た（０．０４ｇ， ３０％） 。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．９０−７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７ （ ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ，２Ｈ）， ３．１２ − ３．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９９ - ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ - ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｓ， ３Ｈ）， １．２９８ - １．２６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例−８：６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドの合成 （化合物−９９）
Figure 0006982376
ステップ−１：６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に２−クロロ−６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン （２．５ｇ， ８．３ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、シアン化亜鉛（１．９ｇ， １７．７ ｍｍｏｌ） および テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （０．３８ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトパッドを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０-５０％酢酸エチルのヘキサン溶液使用）で未精製物を精製し、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドを得た（１．５ｇ， ６３％）。ＬＣ−ＭＳ：２９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−２：６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ‐５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
濃縮塩酸（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）に、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル（０．５ｇ， １．７ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１００℃で６時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物をトリエチルアミンで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０-１０％のメタノールのクロロホルム溶液使用）で精製し、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸を得た（０．４ｇ， ７５％）。ＬＣ−ＭＳ：３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ−３：６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ （１０ｍＬ）に、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（０．２２ｇ， ０．７ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（０．１４１ｇ， ０．７ｍｍｏｌ） および ＤＩＰＥＡ （０．１８２ｇ， １．４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＨＡＴＵ（０．４ｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０-２％のメタノールのクロロホルム溶液使用）で未精製物を精製し、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ‐５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドを得た（０．１１ｇ， ３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ） ２．９７ - ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ４９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例−９：Ｎ−（６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成 （化合物−１００）
Figure 0006982376
ステップ−１：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オンの合成
中間体−３８ａの合成に記載のプロトコルに従い、本化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２８３．０ ［Ｍ］＋。
ステップ−２：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オンの合成
中間体‐３８の合成に記載のプロトコルに従い、本化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２９７．０２ ［Ｍ］＋。
ステップ−３：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オンの合成
３０％の水性ＨＢｒの酢酸溶液（１０ｍＬ）に、２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を１００℃まで１２時間加熱した。反応物をＮＨ４ＯＨ溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、純化合物を得た。（０．４５ｇ）ＬＣ−ＭＳ：２８３．４ ［Ｍ］＋。
ステップ−４：６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−２−イル トリフルオロメタンスルホン酸の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン（０．３５ｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ， ０．３７７ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４２ｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷水で冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、純化合物を得た（０．４０ ｇ） 。ＬＣ−ＭＳ：４１５．３ ［Ｍ］＋。
ステップ−５：Ｎ−（６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−２−イル トリフルオロメタンスルホン酸（０．４ｇ， ０．９６ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、窒素ガス中で２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（０．２ｇ， ０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６２ｇ， １．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０．０８８ｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０５５ ｇ， ０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間洗浄し、それから１００℃まで１２時間加熱した。反応物を氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、表題の化合物を得た（０．０６ ｇ， １２．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５１ （Ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−１０：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド （化合物−１０１ および １０２）
Figure 0006982376
光学特異的調整用ＨＰＬＣを使用し、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの鏡像体混合物を分離させ、別々の２つのエナンチオマー （異性体−１、化合物−１０１ および 異性体−２、化合物−１０２）を取出した。方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ （２５０ｍｍ ｘ １０．００ｍｍ）、５．０μ。ヘキサン：０．１％のＤＥＡのＥｔＯＨ溶液：エタノール：（４０：６０）。流動率：７ｍＬ／分
異性体−１の特性データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ − １．３２ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体−２の特性データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０７ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．８４， １８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例−１０に記載のものと同様の手順で、表に表示のとおり分離方法に適切な変更をし、以下化合物（１０３−１２８）を調製した。
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
実施例−１１：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成 （化合物−１２９）
Figure 0006982376
０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）に、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル‐６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド （化合物−１０５） （０．０７５ｇ， ０．１４５ｍｏｌ）を加えた溶液に、ＴＨＦ：水 （１：１、５ｍＬ）に２０分間入れたセレクトフルオル（０．０５ｇ， ０．１４５ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温まで温め、室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルと水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、未精製物を得た。調整用薄層クロマトグラフィー（７０：３０ 酢酸エチル：ヘキサン）で未精製物を精製し、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドを得た。（０．０２５ｇ， ３２％）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ - ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ - ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物−１３０： ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
 化合物‐１２６の合成、例‐９に使用した同じプロトコルを用いて、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドを調製した。生成率 （０．０２５ｇ， ３２％）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ - ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ - ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物−１３１： ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
実施例−９のステップ‐５で説明した同じプロトコルを使用し、この化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０−２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ５０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物−１３１用に）上記に記載したものと同様の手順で反応物質、反応物質量、溶剤、反応条件に適切な変更をし、以下の化合物（１３２−１３３）を調製した。
Figure 0006982376
化合物−１３４： ７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006982376
ステップ−１：メチル ７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの合成
ドライＭｅＯＨ（４ｍＬ）に、３−クロロ−７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（０．１ｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１６ｇ， ０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （０．０４５ｇ， ０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間窒素で洗浄し、ブラダーを使用し反応混合物を６０℃で正の一酸化炭素圧力下で撹拌し、同温で１２時間撹拌した。反応物を氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し未精製化合物を得、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を取出した。ＬＣ−ＭＳ：３２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ−２：７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−メチル−８−オキソ‐５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成
ＴＨＦ：エタノール：水（３：１：１）にメチル ７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（０．１ｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、室温で水酸化リチウム（０．０６３ｇ， １．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を残留物が出るまで濃縮し、クエン酸を用いてｐＨをｐＨ−４まで調整した。この物質を５ ％のメタノールのクロロホルム溶液を使用し抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ−３：７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に、７−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−メチル‐８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．１ｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（０．０７７ｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それから氷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過・濃縮し未精製化合物を得た。コンビフラッシュクロマトグラフィーで未精製化合物を精製し、表題の化合物を取出した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−２．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ： ４９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物−１３５： ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミドの合成
Figure 0006982376
 実施例−１で説明した同じプロトコルを使用し、この化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９４−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明は上記の特例に例示されているが、それに限定されると解釈するものではなく、むしろ本発明は先に開示されているように一般的領域を網羅しているものである。その精神とその範囲から離れることなく、様々な修正や実施様態を行うことが可能である。例として、上記の同様の手順に従い、分野の一般的な熟練した研究者には既知の適切な修正を加えることで調製することが出来る以下化合物も、本発明の該当範囲に含まれるものである。
Figure 0006982376
ＲＯＲγの発現および精製
ＲＯＲγ（２４７−４９７ アミノ酸）のリガンド結合領域に対応する遺伝子は、ｐＧＥＸ４Ｔ１媒介にサブクローン化される。ｐＧＥＸ４Ｔ１−ＲＯＲγ（２４７−４９７）を含む大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）の形質転換体は、３７℃でＯＤ０．８まで成長し、１８℃で１８時間かけて０．５ｍＭのイソプロピル− β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導された。２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、０．３ＭのＮａＣｌ、１０ ％のグリセリン、２ｍＭのβ−Ｍｅ （β −メルカプトエタノール）、２ｍＭのＣＨＡＰＳ、プロテアーゼ阻害剤、０．６ｍＭのＰＭＳＦおよびリゾチームで細胞を採取し、再懸濁した。溶解液の上澄みが、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ （ｐＨ８．５）、０．３ＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、２ｍＭのβ−Ｍｅを用いて予備平衡にされたグルタチオン−セファローズ４Ｂアフィニティービーズ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ）を通り抜けた。減少グルタチオン（３−２０ｍＭ）のグラジエントを使用し、ＲＯＲγを溶出した。ＲＯＲγタンパク質を含む分率がプールされ、濃縮されＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＥ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ）カラムを通過し、２０ｍＭのＮａ−リン酸ｐＨ８．０、 ０．２ＭのＮａＣｌ、１０％のグリセリンで平衡化された。ゲルろ過カラムから得られたピーク時の分率をプールし、結合測定用に−８０℃で保存した。
生体外生化学データ
ＲＯＲガンマ 放射性リガンド結合測定
デキストラン炭末法を使用する競合置換測定で３Ｈ２５−ヒドロキシコレステロールを用いて、ＲＯＲガンマ放射性リガンド結合を実施した。化合物と伴用で、３００ｎｇのＲＯＲγＬＢＤ（大腸菌での自己発現）を用いた５ｎＭ ３Ｈ２５−ヒドロキシコレステロールを使用し、室温で３０分間、結合緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５・１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ および ５ｍＭのＭｇＣｌ２）で培養した。それから、デキストラン炭末混合物（０．５％ 炭末：０．０５ ％ デキストラン）を分離用に使用し、上澄み液をパーキンエルマー社Ｔｒｉｌｕｘマイクロベータカウンターで読取った。グラフパットプリズムソフトウェア・バージョン５ （サンディエゴ・カリフォルニア州、アメリカ）、Ｓ字状の用量−反応曲線（変数勾配）用の非線形の回帰曲線適合を用いて、用量反応曲線を１０つの化合物濃縮用に作成した。
ＲＯＲガンマ ルシフェラーゼレポーター測定：
ＲＯＲガンマのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ｐＦＮ２６Ａ （ＢＩＮＤ） ｈＲｌｕｃ−ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ ベクター（プロメガ社）にクローニングされるのだが、酵母ＧＡＬ４遺伝子、架橋部分、ＲＯＲガンマリガンド結合ドメインのＤＮＡ結合ドメインからなる融合タンパク質を発現するものである。レポーター測定用に、完全培地の９６ウェルプレートにウェル毎に０．０２ ｘ １０６ ＨＥＫ２９３細胞を播種し、形質移入前に、インキュベーターで５％のＣＯ２を用いて３７℃で一晩低温培養した。それから、低セラム培地で、ＲＯＲガンマのＬＢＤ および ｐＧＬ４．３５ ［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］ ベクター（プロメガ社）を含むｐＦＮ２６Ａ ｈＲｌｕｃ−ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ ベクターを使用し、細胞を同時形質移入した。形質移入および回復後、細胞を試験化合物で４８時間処理した。プロメガ社・Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ測定システムを使用し、測定が終了した。ルミネセンスはルミネセンスリーダーを使用し測定した。ルミネセンス値は、化合物の作用強度を計算するのに使用された。
ＩＣ５０測定後、選択化合物を１μＭ／１０μＭ濃縮で抽出した。選択化合物の ＩＣ５０ （ｎＭ） 詳細とともに、結果を以下表‐１にまとめる。選択化合物のＩＣ５０値（範囲内）を以下表に定める。そこで、「Ａ」は１５０ｎＭ以下のＩＣ５０ 値、「Ｂ」は１５０−３００ｎＭ範囲内のＩＣ５０ 値、「Ｃ」は３００ｎＭ以上のＩＣ５０ 値を表す。
Figure 0006982376
Figure 0006982376
Figure 0006982376
選択化合物のＲＯＲγルシフェラーゼレポーター測定におけるＩＣ５０値は、以下表−２に定める。そこで、「Ａ」は１００ｎＭ以下のＩＣ５０値、「Ｂ」は１００−５００ｎＭ範囲内のＩＣ５０値、「Ｃ」は５００ｎＭ以上のＩＣ５０値を表す。
Figure 0006982376

Claims (6)

  1. 以下のスキームに従って化合物を調製するプロセスであって、
    Figure 0006982376
     Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、塩基であるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびカップリング剤である１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下でカルボン酸をアミンとカップリングする工程、および反応混合物から所望の生成物を単離する工程を含む、プロセス。
  2. カルボン酸中間体、
    Figure 0006982376
     を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
    ｉ）中間体Ｂを得るために、トルエン中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび触媒Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２の存在下、中間体Ａを４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンと反応させる工程、
    Figure 0006982376
     ｉｉ）中間体Ｃを得るために、ＤＭＦ中の塩基ＮａＨの存在下、前記中間体Ｂをヨウ化メチルでアルキル化する工程、
    Figure 0006982376
     ｉｉｉ）中間体Ｄを得るために、ジメチルアセトアミド中の触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、前記中間体Ｃをシアン化亜鉛でシアン化する工程、
    Figure 0006982376
     ならびに
    ｉｖ）カルボン酸中間体を得るために、濃ＨＣｌ水溶液の存在下、前記中間体Ｄのニトリル基を加水分解する工程
    Figure 0006982376
     を含む、プロセス。
  3. エナンチオマーを単離するために化合物のキラル分離の追加の工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記化合物、６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドがラセミ体である、請求項３に記載のプロセス。
  5. ６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドが（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項３に記載のプロセス。
  6. ６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドが（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項３に記載のプロセス。
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