RS62016B1 - Supstituisana jedinjenja tetrahidrohinolina kao modulatori ror gama receptora - Google Patents

Supstituisana jedinjenja tetrahidrohinolina kao modulatori ror gama receptora

Info

Publication number
RS62016B1
RS62016B1 RS20210598A RSP20210598A RS62016B1 RS 62016 B1 RS62016 B1 RS 62016B1 RS 20210598 A RS20210598 A RS 20210598A RS P20210598 A RSP20210598 A RS P20210598A RS 62016 B1 RS62016 B1 RS 62016B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
stereoisomer
Prior art date
Application number
RS20210598A
Other languages
English (en)
Inventor
Ujjinamatada Ravi Kotrabasaiah
Chetan Pandit
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS62016B1 publication Critical patent/RS62016B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna za tretman bolesti i/ili poremećaja povezanih sa receptorima retinoinske kiseline-srodni orfan receptor (ROR), a posebno na jedinjenja koja moduliraju funkciju RORγ. Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje čine jedinjenja predmetnog pronalaska i navedene kompozicije za primenu u tretmanu bolesti i/ili poremećaja povezanih sa RORγ.
Pozadina pronalaska
Retinoid-srodni orfan receptori (ROR) su transkripcioni faktori koji pripadaju super familiji nuklearnih receptora steroidnih hormona (Jetten i Joo, Adv. Dev. Biol.16:313-355, 2006). Nekoliko nuklearnih receptora se još uvek karakterišu kao orfan receptori jer je identifikacija liganada za te receptore još uvek nejasna ili kontroverzna. Familija ROR se sastoji od tri člana, ROR alfa (RORα), ROR beta (RORβ) i ROR gama (PORγ), od kojih je svaki kodiran posebnim genom (RORA, RORB i RORC, respektivno). ROR-ovi sadrže četiri glavna domena koje deli većina nuklearnih receptora: N-terminalni A/B domen, DNA-vezujući domen, hindž domen, i ligand vezujući domen. Svaki ROR gen generiše nekoliko izoformi koje se razlikuju samo po svom N-terminalom A/B domenu. Identifikovane su dve izoforme kod RORγ: RORγ1 i RORγt ( poznat i kao RORγ2). RORγ je termin koji se koristi za opisivanje RORγ1 i/ili RORγt.
Po aktivaciji ćelija koje prezentuju antigen, naivne T pomoćne ćelije prolaze kroz klonsku ekspanziju i na kraju će se razlikovati po efektorskim T ćelijama koje luče citokine, poput Th1 i Th2 podtipova. Identifikovan je treći jasan podskup efektora, koji ima ključnu ulogu u obezbeđivanju imuniteta na bakterije i gljivice na površinama sluznica (Kastelein, et al., Ann. Rev. Immunol.25: 221-242, 2007). Ovaj podskup efektorskih T pomoćnih ćelija se može razlikovati na osnovu sposobnosti da proizvodi velike količine IL-17A/F, IL-21 i IL-22, i naziva se Th17 (Miossec, et al., New Eng. J. Med.361 : 888-898, 2009).
RORγ1 je izražen u raznim tkivima, uključujući timus, mišiće, bubrege i jetru, dok je RORγt isključivo izražen u ćelijama imunskog sistema. RORγt je veoma izražen u Th17 ćelijama (He, et al., Immunity 9: 797-806, 1998). Studije su pokazale da su Th17 ćelije jedan od najvažnijih pokretača upalnog procesa u autoimunitetu specifičnom za tkivo (Steinman, J. Exp. Med. 205:1517- 1522, 2008; Leung, et al., Cell. Mol. Immunol.7: 182-189, 2010). Postoje dokazi dase Th17 ćelije aktiviraju tokom procesa bolesti i da su odgovorne za regrutovanje drugih vrsta inflamatornih ćelija, posebno neutrofila, za posredovanje u patologiji ciljnih tkiva (Korn, et al., Ann. Rev. Immunol.27:485-517, 2009). Pored toga, pokazalo se da su Th17 ćelije ili njihovi produkti povezani sa patologijom raznih upalnih i autoimunih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijazu, Kronovu bolest i astmu (Jetten, Nucl. Recept. Signal.7: e003, 2009; Manel, et al., Nat. Immunol.9:641-649, 2008).
Pokazalo se da RORγt ima ključnu ulogu u limfoidnim ćelijama koje nisu Th17. U ovim studijama, RORγt je bio od presudne važnosti u urođenim limfoidnim ćelijama koje eksprimiraju Thyl, SCA-1 i IL-23R proteine. Genetski poremećaj RORγ u modelu mišjeg kolitisa koji zavisi od tih urođenih limfoidnih ćelija, sprečio je razvoj kolitisa (Buonocore, et al., Nature 464: 1371-1375, 2010). Osim toga, pokazalo se da RORγt ima ključnu ulogu u drugim ćelijama koje nisu Th17, kao što su mastociti (Hueber, et al., J Immunol.184: 3336-3340, 2010). Na kraju, ekspresija i sekrecija RORγt Th17 tipa citokina bila je prijavljena za ćelije induktora limfoidnog tkiva, NK T-ćelije, NK ćelije (Eberl, et al., Nat. Immunol.5: 64-73, 2004) i gama-delta T-ćelije (Sutton, et al., Nat. Immunol.31 : 331-341, 2009; Louten, et al., J Allergy Clin. Immunol.123: 1004-1011, 2009) , što ukazuje na važnu funkciju za RORγt u ovim podtipovima ćelija.
Na osnovu uloge ćelija koje proizvode IL-17 (ili Th17 ili ćelije koje nisu TH17) RORγt je identifikovan kao ključni posrednik u patogenezi nekoliko bolesti (Louten, et al., J Allergy Clin. Immunol.123: 1004-1011, 2009; Annunziato et al., Nat. Rev. Rheumatol.5: 325-331, 2009). Ovo je potvrđeno upotrebom nekoliko modela bolesti koji predstavljaju autoimune bolesti. Genetska ablacija gena RORγ kod miševa je sprečila razvoj eksperimentalnih autoimunih bolesti, kao što su eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) i kolitis (Ivanov, et al., Cell 126: 1121-33, 2006; Buonocore, et al., Nature 464: 1371-1375, 2010).
Kao kritični posrednik u Th17 ćelijama i drugim ćelijama koje nisu Th17, očekuje se da će inhibicija RORγt imati povoljan učinak na autoimune bolesti, kao što su, između ostalog, reumatoidni artritis, psorijaza, multipla skleroza, upalna bolest creva, Kronova bolest i astma (Annunziato, et al., Nat. Rev. Immunol.5: 325-331, 2009; Louten, et al., J Allergy Clin. Immunol.
123: 1004-1011, 2009). Miševi sa nedostatkom RORγt pokazuju vrlo malo Th17 ćelija. Osim toga, nedostatak RORγt je rezultirao amelioracijom EAE. Inhibicija RORγt može takođe biti korisna kod drugih bolesti, koje karakterišu povećani nivoi Th17 ćelija i/ili povišeni nivoi citokina obeležja Th17, kao što su IL-17, IL-22 i IL-23. Primeri takvih bolesti su Kavasakijeva bolest (Jia, et al., Clin. Exp. Immunol.162: 131-137, 2010) i Hašimoto tireoiditis (Figueroa-Vega, et al., J Clin.Endocrinol.Metab.95: 953-62, 2010).
RORγ inverzni agonist SR2211 je ćelijski propusan piperazin koji sadrži bifenil jedinjenje koje se direktno veže na receptor retinoinske kiseline-srodni orfan receptor γ (RORγ) i deluje kao visoko selektivni, inverzni agonist. Prijavljeno je da blokira transkripcionu aktivnost RORγ i potiskuje sintezu IL-17 u ćelijskoj liniji mišjeg limfoma EL-4. SR2211 pokazuje samo minimalan efekat na aktivnost ROR alfa i LXR alfa, što ukazuje da je funkcionalni efekat uzrokovan selektivnom inhibicijom samog RORγ.
Priroda i značaj Th17 ćelija na mišjim modelima karcinoma i ljudskih bolesti su poznati (Zou et al., Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)). Dokazi ukazuju da je podskup efektorskih T ćelija takođe uključen u imunologiju tumora, čime se otvara put novom cilju za terapiju karcinoma.
U pogledu uloge koju RORγ ima u patogenezi bolesti, postoji potreba za jedinjenjima koja moduliraju aktivnost RORγ, koja se mogu koristiti u tretmanu bolesti uz posredovanje RORγ. U ovom dokumentu su otkriveni supstituisani tetrahidrohinolini i srodna jedinjenja koja su korisna kao modulatori aktivnosti ROR-gama.
WO 2013/029338 A1 otkriva modulatore za retinoid-srodni orfan receptor gama (RORγ) i njihovu upotrebu u tretmanu bolesti uz posredovanje RORγ.
WO 2014/125426 A1 opisuje trisupstituisane heterociklične derivate koji mogu biti terapijski korisni kao modulatori RORγ, kao i pripremu jedinjenja i farmaceutskih formulacija koje sadrže ova jedinjenja.
WO 2015/083130 A1, objavljen nakon datuma prioriteta predmetne prijave i pre datuma podnošenja, opisuje fuzionisane derivate piridina i pirimidina koji mogu biti terapijski korisni kao modulatori RORγ, i njihove farmaceutske formulacije.
Sažetak pronalaska
U ovom dokumentu su dati supstituisani tetrahidrohinolini i srodna jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije, koje su korisne kao modulatori RORγ.
U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
prsten Het je heterociklil;
svaki Y1, Y2i Y3su nezavisno CRaili N, pri čemu 0-2 od Y1, Y2i Y3jesu N;
svaki Z1, Z2, Z3, Z4i Z5su nezavisno CRaili N, pri čemu 0-3 od Z1, Z2, Z3, Z4i Z5jesu N;
L je *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; pri čemu je grupa označena sa * povezana sa prstenom koji sadrži Y1, Y2i Y3;
svaki R1,R2, R6i R7su nezavisno vodonik, halo ili alkil;
R3kod svake pojave je nezavisno hidroksi, halo, alkil, alkoksi, haloalkil ili cikloalkil; alternativno, dva R3na svakom ugljeniku zajedno formiraju okso (=O) grupu;
R4je hidrogen, alkil ili alkoksi;
R5je alkil, -(CH2)nNRbRcili hidroksialkil;
Raje hidrogen, alkil, alkoksi, halo, cikloalkil ili aril;
Rbi Rcsu oba nezavisno vodonik ili alkil;
alternativno, Rbi Rcna istom atomu zajedno formiraju prsten;
m je 0 do 3; i
n je 1.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje čine jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, kao i na procese pripreme takvih kompozicija.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na pripremu jedinjenja formule (I).
U drugom aspektu predmetnog pronalaska, on daje supstituisane tetrahidrohinoline i srodna jedinjenja formule (I), koja se koriste za tretman i prevenciju bolesti ili poremećaja, posebno za njihovu upotrebu kod bolesti ili poremećaja uz posredovanje nuklearnih receptora steroidnih hormona - posebno ROR, konkretnije RORγ.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak daje supstituisane tetrahidrohinoline i srodna jedinjenja koja su korisna za tretman bolesti ili poremećaja povezanih sa receptorima retinoinske kiseline-srodni orfan receptor (ROR), i posebno jedinjenja koja moduliraju funkciju RORγ.
Svaka realizacija se daje kao objašnjenje predmetnog pronalaska, a ne kao ograničenje pronalaska. Zapravo, stručnjacima u toj oblasti će biti jasno da se različite modifikacije i varijacije mogu vršiti na jedinjenjima, kompozicijama i metodama koje su opisane u ovom dokumentu, bez odstupanja od područja primene pronalaska. Na primer, karakteristike ilustrovane ili opisane kao deo jedne realizacije mogu se primeniti na drugu realizaciju dajući još jednu realizaciju. Stoga je predviđeno da predmetni pronalazak uključuje takve modifikacije i varijacije i njihove ekvivalente. Drugi predmeti, karakteristike i aspekti predmetnog pronalaska su objavljeni ili su očigledni iz ovog detaljnog opisa. Svakom stručnjaku u ovoj oblasti treba da bude jasno da predmetna diskusija predstavlja samo opis primerenih realizacija i ne treba da se tumači kao ograničenje širih aspekata predmetnog pronalaska.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
prsten Het je heterociklil;
Y1, Y2i Y3su svaki nezavisno CRaili N, pri čemu 0-2 od Y1, Y2i Y3jesu N;
Z1, Z2, Z3, Z4i Z5su svaki nezavisno CRaili N, pri čemu 0-3 od Z1, Z2, Z3, Z4i Z5jesu N;
L je *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- ili *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; pri čemu je grupa označena sa * povezana sa prstenom koji sadrži Y1, Y2i Y3;
R1, R2, R6i R7su svaki nezavisno vodonik, halo ili alkil;
R3kod svake pojave je nezavisno hidroksi, halo, alkil, alkoksi, haloalkil ili cikloalkil; alternativno, dva R3na svakom ugljeniku zajedno formiraju okso (=O) grupu;
R4je hidrogen, alkil ili alkoksi;
R5je alkil, -(CH2)nNRbRcili hidroksialkil;
Raje hidrogen, alkil, alkoksi, halo, cikloalkil ili aril;
Rbi Rcsu oba nezavisno vodonik ili alkil;
alternativno, Rbi Rcna istom atomu zajedno formiraju prsten;
m je 0 do 3; i
n je 1.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IA):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
prsten Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, L, Z1, Z2, Z 3 , Z4, Z5i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IB):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu,
prsten Het, R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IC):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
Prsten Het, R1, R2, R3, R4, R5, Rai m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (ID):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
L, R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IE):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
L, R1, R2, R3, R4, R5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IF):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
L, R1, R2, R3, R4, R5Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4Z5i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IG):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer;
pri čemu,
L, R1, R2, R3, R4, R5Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4i Z5su isti kao što je definisano u formuli (I).
Shodno bilo kojoj od navedenih realizacija, u određenim realizacijama, prsten Het je monociklični ili biciklični heterociklični prsten.
U drugim realizacijama, prsten Het je piridil, piridazinil, piridazinin, pirimidinil, pirazinil, pirazolil , imidazopirazinil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tienil, benzodioksolil, benzimidazolil, imidazolil, imidazopiridazinil ili tetrahidroizohinolinonil.
U drugim realizacijama, prsten Het je pirazinil, piridazinon, pirazolil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tienil, benzodioksolil, benzimidazolil, imidazolil ili tetrahidroizohinolinonil. U drugim realizacijama, prsten Het je piridil.
U drugim realizacijama, prsten Het je piridazinil.
U drugim realizacijama, prsten Het je pirimidinil.
U drugim realizacijama, prsten Het je imidazopirazinil.
U drugim realizacijama, prsten Het sadrži svoje N-okside.
U određenim realizacijama, 0-2 od Y1, Y2i Y3jesu N.
U određenim realizacijama, svaki Z1, Z2, Z3, Z4i Z5je CH. U drugim realizacijama
1
U drugim realizacijama, L je *-NHCOCH2- ili *-CONHCH2- pri čemu je grupa označena sa * povezana sa prstenom koji sadrži Y1, Y2i Y3.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R1, i R2su nezavisno vodonik.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG, R1, i R2su nezavisno alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R1, je vodonik, a R2je alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. metil).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R3je alkoksi, u drugoj realizaciji alkoksi je metoksi ili izopropiloksi.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R3je haloalkil, u drugoj realizaciji haloalkil je -CF3.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R3je hidroksi.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG, R3je alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R3je halo, u drugoj realizaciji halo je -F ili -Cl
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), dva R3na istom ugljeniku zajedno formiraju okso (=O) grupu.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R3je cikloalkil, u drugoj realizaciji cikloalkil je ciklopropil.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG, R4je alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. -CH3ili -C2H5).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R4je vodonik.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG, R5je alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. -CH3ili -C2H5).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), Raje vodonik.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG, Raje alkil, u drugoj realizaciji alkil je C1-C6alkil (npr. metil ili etil).
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), Raje halo, u drugoj realizaciji halo je fluor.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), R6i R7su nezavisno vodonik.
U određenim realizacijama formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) ili (IG), m je 1 ili 2.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak daje jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
1
1
1
1
1
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski označene varijante predmetnog pronalaska koje su identične onima koje su ovde nabrojane, ali zbog činjenice da jedan ili više atoma jedinjenja biva zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od dominantne atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi za atom. Svi izotopi bilo kojeg određenog atoma ili elementa, kao što je specifikovano, su razmatrani u okviru opsega jedinjenja predmetnog pronalaska i njihove upotrebe. Primerni izotopi koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H ("D"),<3>H,<11>C,<13>C<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopski označena jedinjenja predmetnih pronalazaka mogu se generalno pripremiti sledećim postupcima koje su slične onima koje su objavljene u šemama i/ili u primerima u nastavku, uz supstituciju izotopski označenog reagensa za neizotopski označen reagens.
Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje najmanje jedno jedinjenje opisano u ovom dokumentu i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu (kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač). Po mogućstvu, farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efektivnu dozu najmanje jednog ovde opisanog jedinjenja. Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku mogu biti povezana sa farmaceutski prihvatljivom pomoćnom supstancom (kao što je nosač ili rastvarač) ili rastvoreni nosačem ili da se nalaze u nosaču koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera.
Jedinjenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su korisni za moduliranje aktivnosti RORγ, za koje se veruje da su povezane sa raznim stanjima bolesti.
1
Objavljena je metoda moduliranja funkcije RORγ kod ispitanika kojem je to potrebno administriranjem jednog ili više ovde opisanih jedinjenja u količini koja je efikasna da izazove inhibiciju takvog receptora.
Jedinjenja predmetnog pronalaska se tipično administriraju u obliku neke farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije se mogu pripremiti uz pomoć postupaka poznatih u farmaceutskoj struci i sadrže najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska.
Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska se sastoji od jednog ili više ovde opisanih jedinjenja i jedne ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci. Tipično, farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance su odobrene od strane regulatornih organa ili se generalno smatraju bezbednim za upotrebu kod ljudi ili životinja. Farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance uključuju, između ostalog, nosače, rastvarače glidante i lubrikante, konzervanse, puferska sredstva, helatna sredstva, polimere, gelatna sredstva, sredstva za viskozifikaciju, rastvarače i slično.
Primeri pogodnih nosača uključuju, između ostalog, vodu, rastvore soli, alkohole, polietilenske glikole, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, želatin, laktozu, tera albu, saharozu, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, amilozu, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, stearinsku kiselinu, niže alkilne etere celuloze, , silicijumove kiseline, masne kiseline, amine masnih kiselina, monogliceride i digleceride masnih kiselina, estre masnih kiselina i polioksietilen.
Farmaceutska kompozicija takođe može uključivati i jedno ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava sredstva za ovlaživanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za konzerviranje, pufere sredstva za zaslađivanje, aromatične supstance, sredstva za bojenje, ili bilo koju kombinaciju gore navedenog.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u konvencionalnim oblicima, na primer, tabletama, kapsulama, rastvorima, suspenzijama, injekcijama ili proizvodima za topikalnu primenu. Dalje, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se formuliše tako da daje željeni profil oslobađanja.
Administriranje jedinjenja predmetnog pronalaska u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se vršiti primenom bilo kojeg prihvaćenog načina administracije farmaceutskih kompozicija. Način administracije može biti bilo koji način kojim se efikasno prenosi aktivno jedinjenje patentne prijave na odgovarajuće ili željeno mesto delovanja. Odgovarajući načini administracije uključuju, između ostalog, oralnu, nazalnu,
2
bukalnu, dermalnu, intradermalnu, transdermalnu, parenteralnu, rektalnu, potkožnu, intravensku, intrauretralnu, intramuskularnu ili topikalnu.
Čvrste oralne formulacije uključuju, između ostalog, tablete, kapsule (meki ili tvrdi želatin), dražeje (koje sadrže aktivni sastojak u obliku praha ili peleta), podjezične tablete i pastile.
Tečne formulacije uključuju, između ostalog, sirupe, emulzije i sterilne tečnosti za injekcije, kao što su suspenzije ili rastvori.
Topikalni oblici doziranja jedinjenja uključuju masti, paste, kreme, losione, prahove, rastvore, kapi za oči ili uši, impregnisane zavoje, i mogu da sadrže odgovarajuće konvencionalne aditive, kao što su konzervansi, rastvarači koji pomažu u prodiranju leka.
Farmaceutske kompozicije predmetne patentne prijave mogu da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim u literaturi.
Odgovarajuće doze jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani, mogu da odrede oni koji su stručni u odgovarajućoj oblasti. Terapijske doze se obično utvrđuju ispitivanjem opsega doza kod ljudi na osnovu preliminarnih dokaza dobijenih iz ispitivanja na životinjama. Doze moraju biti dovoljne da bi se ostvarila željena terapeutska korist bez izazivanja neželjenih sporednih efekata. Način administracije, oblici doziranja i odgovarajuće farmaceutske pomoćne supstance takođe mogu biti dobro iskorišćeni i prilagođeni od strane onih koji su stručni u ovoj oblasti. Sve izmene i modifikacije su predviđene u okviru predmetne patentne prijave.
Jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno korisna jer mogu modulirati aktivnost retinoidsrodnog orfan receptora gama (RORγ), odnosno, oni sprečavaju, inhibiraju ili suzbijaju delovanje RORγ, i/ili mogu pobuditi efekat moduliranja RORγ. Jedinjenja predmetnog pronalaska su samim tim korisna u tretmanu onih stanja kod kojih je potrebna inhibicija aktivnosti ROR gama.
Objavljena je metoda lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog RORγ kod ispitanika, koja obuhvata administriranje ispitaniku kojem je to potrebno jedinjenja predmetnog pronalaska.
Objavljena je metoda koja se sastoji od zajedničkog administriranja ispitaniku drugog terapijskog sredstva.
Objavljena je metoda smanjenja količine IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija kod ispitanika, u kojoj se ispitaniku administrira jedinjenje predmetnog pronalaska.
Smatra se da jedinjenja objavljena u predmetnom pronalasku, pružaju terapeutske koristi ispitanicima koji pate od imunološkog ili upalnog poremećaja ili bolesti. Shodno tome, jedna realizacija predmetnog pronalaska daje jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti izabranih iz grupe koju čini imunološki ili upalni poremećaj ili bolest. Terapijski efektivna doza jedinjenja predmetnog pronalaska se administrira ispitaniku kojem je to potrebno radi ublažavanja simptoma poremećaja ili bolesti posredovane RORγ.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je imunološki poremećaj ili bolest.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je upalni poremećaj ili bolest.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je autoimuni poremećaj ili bolest.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis, psorijaza, hronična bolest kalema protiv domaćina, akutna bolest kalema protiv domaćina, Kronova bolest, upalna bolest creva, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, celijačna bolest, idiopatska trombocitopenijska purpura, miastenija gravis, Šegrenov sindrom, astma, epidermalna hiperplazija, skleroderma ili ulcerozni kolitis.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je upala hrskavice, degradacija kostiju, artritis, juvenilni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, pauciartikularni juvenilni reumatoidni artritis, poliartikularni juvenilni reumatoidni artritis, sistemski početak juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilni ankilozirajući spondilitis, juvenilni enteropatski artritis, juvenilni reaktivni artritis, juvenilni Rajterov sindrom, SEA sindrom, juvenilni dermatomiozitis, juvenilni psorijazni artritis, juvenilna skeloderma, juvenilni sistemski eritemski lupus, juvenilni vaskulitis, pauciartikularni reumatoidni artritis, poliartikularni reumatoidni artritis, sistemski početni reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, enteropatski artritis, reaktivni artritis, Rajterov sindrom, dermatomiozitis, psorijazni artritis, vaskulitis, mijelitis, polimiozitis, dermatomiozitis, osteoartritis, nodozni poliarteritis, Vegenerova granulomatoza, arteritis, reumatična polimialgija sarkoidoza, skleroza, primarna bilijarna skleroza, sklerozirajući holangitis, dermatitis, atopijski dermatitis, ateroskleroza, Stilova bolest, hronična opstruktivna bolest pluća, Gilen Bareov sindrom, dijabetes melitus tipa I, Grejvsova bolest, Adisonova bolest, Rejnoov fenomen, autoimuni hepatitis, psorijatična epidermalna hiperplazija, psorijaza tipa plaka, gutatna psorijaza, inverzna psorijaza, pustulozna psorijaza, eritrodermična psorijaza, ili imunološki poremećaj ili bolest koja je povezana ili proizilazi iz aktivnosti patogenih limfocita.
U određenim realizacijama, psorijaza je psorijaza tipa plaka, gutatna psorijaza, inverzna psorijaza, pustulozna psorijaza, ili eritrodermična psorijaza.
U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis.
U određenim realizacijama, ispitanik je sisar npr., čovek.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak daje jedinjenja koja se koriste kao lek.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak omogućava upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska u proizvodnji leka.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak omogućava upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska u proizvodnji leka koji se koristi za tretman imunološkog poremećaja ili upalnog poremećaja ili bolesti.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak daje jedinjenja koja se koriste kao lek.
U određenim realizacijama, lek se koristi za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanog putem RORγ.
U određenim realizacijama, predmetni pronalazak daje jedinjenja koja se koriste kao lek za tretman imunološkog ili upalnog poremećaja ili bolesti.
Smatra se da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu inhibirati aktivnost RORγ.
Takođe, smatra se da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu smanjiti količinu interleukina-17 (IL-17) i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod nekih ispitanika. IL-17 je citokin koji utiče na brojne biološke funkcije, uključujući indukovanje i medijaciju proupalnih odgovora. Shodno tome, objavljena je metoda smanjenja količine IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod nekih ispitanika. Metoda se sastoji od administriranja ispitaniku efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska kako bi se smanjila količina IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod ovog ispitanika.
Administriranje jedinjenja smanjuje količinu IL-17 i drugih efektorskih citokina koje proizvede Th17 ćelije, kod ovog ispitanika. Promena u količini IL-17 i drugih efektorskih citokina koje proizvode, na primer, Th17 ćelije može se meriti primenom postupaka opisanih u literaturi, kao što su ELISA test ili test unutarćelijskog bojenja.
2
Dalje, smatra se da jedinjenje predmetnog pronalaska može inhibirati sintezu IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod nekih ispitanika.
Shodno tome, objavljena je metoda inhibiranja sinteze IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod nekih ispitanika. Metoda se sastoji od administriranja ispitaniku efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska kako bi se inhibirala sinteza IL-17 i drugih efektorskih citokina Th17 ćelija, kod ovog ispitanika.
Ispitanik može da bude čovek.
Objavljena metoda(e) tretmana se sastoji od administriranja bezbedne i efektivne količine jedinjenja shodno formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu (posebno čoveku) kojem je to potrebno.
Jedinjenja predmetnog pronalaska su indikovana i u terapijskom i/ili profilaktičkom tretmanu gore navedenih stanja. Za gore navedenu terapijsku primenu, doza koja se administrira će, naravno, biti različita u zavisnosti od jedinjenja koje se koristi, načina administriranja, željenog tretmana i indikovanog poremećaja ili bolesti.
Definicije i skraćenice:
Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje i značenje tih termina je nezavisno pri svakom njihovom pojavljivanju i onako kako ih uobičajeno razumeju stručnjaci u oblasti kojoj ovde predstavljena tema pripada. Bez obzira na to i ako nije drugačije navedeno, sledeće definicije se primenjuju u celoj specifikaciji i patentnim zahtevima. Hemijski nazivi, uobičajeni nazivi i hemijske strukture mogu biti naizmenično korišćeni da bi se opisala ista struktura. Ako se o hemijskom jedinjenju govori upotrebom i hemijske strukture i hemijskog naziva, a postoji nejasnoća između strukture i naziva, prevladava struktura. Ove definicije se primenjuju bez obzira da li se termin koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, osim ako nije drugačije naznačeno. Stoga, definicija „alkila” se odnosi kako na „alkil” tako i na „alkilne” delove „hidroksialkil“, „haloalkil“, „--O-alkil“, itd.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „jedinjenje(a)“ obuhvata jedinjenja koja su objavljena u predmetnom pronalasku. Po mogućstvu, termin „jedinjenje(a)“ obuhvata jedinjenje(a) formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „po izboru zamenjen“ se odnosi na zamenu jednog ili više radikala vodonika u određenoj strukturi radikalom određenog supstituenta, uključujući, između ostalog: halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, tiol, alkiltio, ariltio, alkiltioalkil, ariltioalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, acil, aralkoksikarbonil, karboksilna kiselina, sulfonska kiselina, sulfonil, fosfonska kiselina, aril, heteroaril, heterociklik i alifatik. Podrazumeva se da supstituent može biti dalje supstituisan.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „alkil“ se odnosi na radikal ugljovodoničnog lanca koji u osnovi uključuje jedino atome ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nesaturaciju, i koji je vezan na ostatak molekula jednim vezom. Radikal alkana može biti ravan ili razgranat. Na primer, termin alkil“ se odnosi na jednovalentnu, ravnu ili razgranatu alifatsku grupu koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika (npr., metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, tbutil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neo-pentil, 3,3-dimetilpropil, heksil, 2-metilpentil, i slično).
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „alkenil“ se odnosi na alifatsku grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i ima za cilj da obuhvati i „nesupstituisane alkenile“ i „supstituisane alkenile“, od kojih se potonji odnose na alkenil delove sa substituentima koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkenil grupe. Primeri alkenil grupa su, između ostalog, etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil i izobutenil. Supstituenti se mogu pojaviti na jednom ili više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključeni u jednu ili više dvostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti uključuju sve one koje se smatraju alkil grupama, kao što je navedeno u nastavku, osim tamo gde je stabilnost sprečena. Na primer, razmotrena je zamena alkenil grupa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil, ili heteroaril grupa.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „alkinil“ se odnosi na alifatsku grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu i ima za cilj da obuhvati i „nesupstituisane alkinile“ i „supstituisane alkinile“, od kojih se potonji odnose na alkinil delove sa substituentima koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkinil grupe. Primeri alkinil grupa su, između ostalog, etinil, propin-1-il ili propin-2-il. Supstituenti se mogu pojaviti na jednom ili više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključeni u jednu ili više trostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti uključuju sve one koje se smatraju alkil grupama, kao što je gorenavedeno, osim tamo gde je stabilnost sprečena. Na primer, razmotrena je zamena alkinil grupa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil, ili heteroaril grupa.
2
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „alkoksi“ se odnosi na radikal -O-alkil, pri čemu je alkil kao što je prethodno definisan. Reprezentativni primeri za alkoksi uključuju, između ostalog, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi i heptiloksi. Alkilni deo alkoksi može biti po izboru zamenjen.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „alkoksialkil“ se odnosi na radikal -alkil-O-alkil, pri čemu je alkil grupa dalje supstituisana sa alkoksi. Reprezentativni primeri za alkoksialkil uključuju, između ostalog, metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, izopropoksimetil, i etoksi etil.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „aril“ samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima znači karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili više prstenova, pri čemu takvi prstenovi mogu biti fuzionisani. Termin „fuzionisan“ znači da je drugi prsten povezan ili formiran tako što ima dva susedna atoma zajedno sa prvim prstenom. Termin „fuzionisan“ je ekvivalentan terminu „kondenzovan". Ako nije drugačije navedeno, grupa aril obično ima od 6 do oko 14 atoma ugljenika, međutim, predmetni pronalazak nije ograničen u tom pogledu. Termin (C6-C12) aril se odnosi na aril grupu sa šest do dvanaest atoma ugljenika. Primeri aril grupa uključuju, između ostalog, fenil, naftil, indanil, i slično. Ako nije drugačije navedeno, sve aril grupe opisane u ovom dokumentu mogu biti po izboru zamenjene.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „cikloalkil“ se odnosi na C3-C10zasićeni ciklični ugljovodonični prsten. Cikloalkil može biti jedan prsten, koji obično sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkila sa jednim prstenom uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično. Cikloalkil može alternativno da bude policiklični ili da sadrži više od jednog prstena. Primeri policikličnih cikloalkila uključuju premošćene, fuzionisane i spirociklične karbocikle.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „halo“ ili „halogen“ samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima znači fluor, hlor, brom ili jod.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „haloalkil“ znači alkil supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, pri čemu su alkil grupe kao što su prethodno definisane. Termin „halo“ se u ovom dokumentu koristi naizmenično sa terminom „halogen“ i znači F, Cl, Br ili I. Primeri za „haloalkil“ uključuju, između ostalog, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i slično.
2
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „haloalkoksi“ se odnosi na radikal -O-haloalkil, pri čemu je haloalkil kao što je prethodno definisan. Reprezentativni primeri za haloalkoksi uključuju, između ostalog, fluorometoksi, trifluorometoksi i 2-fluoroetoksi.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „aminoalkil“ se odnosi na alkil grupu koja je zamenjena amino grupom.
„Hidroksi“ ili „hidroksil“ se odnosi na - OH grupu.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „hidroksialkil“ se odnosi na alkil kao što je prethodno definisan, koji ima jedan ili više dostupnih vodonika alkila zamenjenih hidroksil grupom. Na primer, hidroksialkil uključuje, između ostalog -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH i -C(OH)(CH3)(CH3).
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „heterociklil“ obuhvata definicije „heterocikloalkil“ i „heteroaril“. Heterociklil se može povezati na glavnu strukturu na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilne strukture. Ako nije drugačije predviđeno ili navedeno, sve heterociklične grupe opisane ili zahtevane u ovom dokumentu mogu biti zamenjene ili nezamenjene.
Termin „heterocikloalkil“ se odnosi na nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični ili policiklični sistem prstenova od 3 do 15 članova koji imaju najmanje jedan heterotom ili heterogrupu izabranu od O, N, S, S(O), S(O)2, NH, ili C(O) sa
preostalim atomima koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine ugljenik kiseonik, azot i sumpor. Primeri za „Heterocikloalkil“ uključuju, između ostalog azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, benzodioksolil, tetrahidroizohinolinonil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil,1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, dihidropiranil, indolinil, indolinilmetil, azepanil, 2-azabiciklo[2.2.2]oktanil, azocinil, hromanil, ksantenil i njihovi N-oksidi. Heteroocikloalkil grupa može biti po izboru zamenjena jednom ili više odgovarajućih grupa za jednu ili više gorenavedenih grupa.
Termin „heteroaril“ se odnosi na aromatični heterociklični sistem prstenova koji sadrži 5 do 20 atoma u prstenu, pogodno 5 do 10 atoma u prstenu, koji može biti jedan prsten (monociklični) ili više prstenova (biciklični, triciklični ili policiklični) fuzionisani zajedno ili kovalentno povezani. Prstenovi mogu da sadrže od 1 do 5 heteroatoma izabranih iz N, O i S, pri čemu N ili S atom po izboru oksidira, ili je N atom po izboru kvartiziran. Bilo koji pogodan
2
položaj prstena heteroaril dela može biti kovalentno povezan sa definisanom hemijskom strukturom. Primeri za heteroil uključuju, između ostalog, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, furil, indolil, izoindolil, pirolil, triazolil, triazinil, tetrazoil, tienil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, piridazinon, imidazopirazinil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tetrahidroizohinolinonil, pirazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzopiranil, karbazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, purinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, tiadiazolil, indolizinil, akridinil, fenazinil i ftalazinil. Ako nije drugačije predviđeno ili navedeno, sve heteroaril grupe opisane ili zahtevane u ovom dokumentu mogu biti zamenjene ili nezamenjene.
Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ uključuje soli pripremljene od farmaceutsko prihvatljivih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Primeri takvih soli uključuju, između ostalog, acetat, benzenesulfonat, benzoat bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, klavulanat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftat, jodid, izotionat, laktat, laktobinat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, N-metilglukamin amonijum so, oleat, oksalat, pamoat, (embonat), palmitat, pantenonat, fosfat, difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, sulfat, subacetat, sukcinat, tanat, tartrat, teoklat, tosilat, trietiodid, i valeri. Primeri soli dobijenih iz neorganskih baza uključuju, između ostalog, aluminijum, amonijak, kalcijum, bakar, ferični metal, ferozni metal, litijum, magnezijum , kalijum, natrijum i cink.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ se odnosi na bilo koji standardni farmaceutski nosač, kao što su fiziološki rastvor puferovan fosfatom, voda, emulzije {npr., kao što su emulzije ulje/voda ili voda/ulje), i razne vrste sredstava za ovlaživanje. Kompozicije takođe mogu uključivati stabilizatore i konzervanse. Za primere nosača, stabilizatora i regulatora poznatih u literaturi.
Termin „stereosoizomeri“ se odnosi na bilo koje enantiomere, dijastereoizomere ili geometrijske izomere jedinjenja formile (I), gde god su hiralni ili kada imaju jednu ili više dvostrukih veza. Kada su jedinjenja formule (I) i srodnih formula hiralna, ona mogu postojati u racemičnom ili u optički aktivnom obliku. Budući da se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja shodno predmetnom pronalasku može razlikovati, poželjno je da se koriste enantiomeri. U ovim slučajevima, krajnji proizvod ili čak međuprodukti mogu da se razdvoje na enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti ili čak korišćena kao takva u sintezi.
2
Termin „SEA sindrom“ se odnosi na sindrom seronegativne entezopatije i artropatije.
Termin „lečenje“ ili „tretman“ stanja, poremećaja ili situacije uključuje: (a) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja, ili situacije koja se razvija kod ispitanika koji boluje ili može biti predisponiran za stanje, poremećaj ili situaciju, ali još uvek ne oseća ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili situacije; (b) inhibiciju stanja, poremećaja ili situacije, odnosno, zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma; ili (c) ublažavanje bolesti, odnosno, izazivanje regresije stanja, poremećaja ili najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma.
Termin „ispitanik“ obuhvata sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr. kućni ljubimci, uključujući mačke i pse) i životinje koje nisu domaće (poput divljači).
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „terapijski efektivna doza“ znači količina jedinjenja koja je, kada se administrira ispitaniku za lečenje stanja, poremećaja ili situacije, dovoljna za sprovođenje takvog tretmana. „Terapijski efektivna doza“ će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti, kao i starosti, težine, fizičkog stanja i reakcije ispitanika koji će se lečiti.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „sastoji se“ ili „sadrži“ se uglavnom koristi u smislu uključenja, odnosno, da se dozvoljava prisustvo jedne ili više karakteristika ili komponenti.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „kompozicija“ je namenjen da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u navedenim količinama, kao i svaki proizvod koji direktno ili indirektno proizilazi iz kombinacije navedenih sastojaka u određenim količinama. Pod „farmaceutski prihvatljiv“ se podrazumeva da nosač, rastvarač ili pomoćna supstanca moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne smeju biti štetni za primaoca.
Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „uključujući“ kao i drugi oblici, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“ nije ograničavajući.
Skraćenice koje se koriste u celokupnoj specifikaciji se mogu sažeti u nastavku sa njihovim posebnim značenjem.
Ksantfos - 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten; K2CO3- kalijum karbonat; HATU - 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oxid heksafluorofosfat; DIPEA -
2
N,N-Diizopropiletilamin; °C- Stepen Celzijusa; M<+>- Molekularni jon; m - Multiplet; mL - Mililitar; h - sat(i); δ - Delta; Pd/C - Paladijum na aktivnom ugljeniku; MS - Masena spektroskopija; DMF - N,N-dimetil formamid; RM - Reakciona smeša; RT - Sobna temperatura; RB/RBF -Tikvica sa okruglim dnom THF - Tetrahidrofuran; Conc - Koncentrovan; LC-MS - Tečna hromatografija- Masena spektroskopija;<1>H ili H - proton; NMR - Nuklearna magnetna rezonanca; MHz - Megaherc (frekvencija); CDCl3- Deuterisani hloroform; CD3OD -Deuterisani metanol; Hz - Herc; s - Singlet; br s - Široki singlet; d - Dublet; dd - dublet dubleta; td - triplet dubleta; ddd - dublet dubleta; dt - dublet tripleta; q - Kvartet; t - Triplet; J - Konstanta kuplovanja; DMSO-d<6>- Deuterisani dimetilsulfoksid; % - Procenat; H2- Vodonik; M -Molarnost; N - Normalnost; g - Gram; min - Minuti; mol - Molovi; wt - Maseni udeo.
Metode za pripremu ovde opisanih jedinjenja su ilustrovane u sledećim primerima. Šeme su date u svrhu ilustrirovanja predmetnog pronalaska i nisu namenjene ograničavanju opsega predmetnog pronalaska. Početni materijali prikazani u šemama mogu da se dobiju iz komercijalnih izvora ili pripreme na osnovu postupaka opisanih u literaturi. Štaviše, kada se navode određene kiseline, baze, reagensi, sredstva za kuplovanje rastvarači, itd., podrazumeva se da se mogu koristiti i druge odgovarajuće kiseline, baze, reagensi, sredstva za kuplovanje, itd., u okviru opsega predmetnog pronalaska. Modifikacije uslova reakcije, na primer, temperature, trajanja reakcije ili njihovih kombinacija, predviđene su kao deo predmetnog pronalaska. Svi mogući stereosoizomeri su predviđeni u okviru opsega predmetnog pronalaska.
Međuprodukti potrebni za sintezu su komercijalno dostupni ili alternativno, ti međuprodukti se mogu pripremiti korišćenjem metoda poznatih u literaturi. Predmetni pronalazak je mnogo detaljnije opisan na specifičnim primerima.
Ako nije drugačije navedeno, obrada uključuje distribuciju reakcione smeše između organske i vodene faze naznačene u zagradama, odvajanje slojeva, sušenje organskog sloja iznad natrijum sulfata, filtraciju i isparavanje rastvarača. Prečišćavanje, ako nije drugačije navedeno, obuhvata prečišćavanje hromatografskim tehnikama na silika gelu, obično upotrebom smeše etil acetata/heksana odgovarajućeg polariteta kao pokretne faze. Upotreba različitog sistema za ispiranje je naznačena u zagradama.
Smatra se da se neki od međuprodukata objavljenih u predmetnom pronalasku koriste za sledeći korak bez ikakvih podataka o karakterizaciji.
MS podaci navedeni u primerima opisanim u nastavku, dobijeni su na sledeći način: Maseni spektar: Shimadzu LCMS 2020; Agilent 1100; LCMSD VL i Agilent 1100; API 2000
NMR podaci navedeni u primerima opisanim u nastavku, dobijeni su na sledeći način:
<1>H NMR: Varian 300 i 400 MHz.
Međuprodukti:
Međuprodukt-1: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Korak-i: 2-(4-(etoksikarbonotioil)tio)fenil)acetatna kiselina
U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodata je 4-aminofenilacetatna kiselina (8,5 g, 52,0 mmol), voda (28 mL) i konc. hlorovodonična kiselina (11,5 mL) i zatim ohlađena na 0 °C. U istu tikvicu, dodat je kap po kap vodeni natrijum nitrit (3,9 g, 56,2 mmol u 28 mL vode), i reakciona masa je mešana na 0 °C 45 minuta. Dobijeni hladni rastvor diazonijumove soli je dodat kap po kap smeši kalijum etilksantata (10,4 g, 648 mmol), vode (16,8 mL) i 2 M natrijum karbonata (42 ml). Reakciona smeša je održavana na 45 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, acidifikovana do pH vrednosti 1,0 sa konc. hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dietil etrom. Kombinovani organski sloj je opran vodom, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje (19 g). Sirovi proizvod je odmah korišćen za sledeći korak bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak-ii: 2-(4-merkaptofenil)acetatna kiselina
U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL, dodata je 2-(4-((etoksikarbonotioil)tio)fenil)acetatna kiselina (19 g, 74,1 mmol) i etanol (72 ml). U istu tikvicu, dodat je rastvor kalijum hidroksida (15 g, 267,0 mmol) u vodi (72 mL), a zatim refluksovan 20 sati. Veći deo etanola je evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je acidifikovan do pH vrednosti 2,0 sa konc. hlorovodoničnom kiselinom na 0 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom. Organski sloj je opran vodom, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (7 g).
Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS: 166,9 [M-H]<+>.
1
Korak-iii: etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetat
U tikvicu sa okruglim dnom od 100 mL, dodata je 2-(4-merkaptofenil)acetatna kiselina (7 g, 41,6 mmol), kalijum karbonat (23 g, 166,4 mmol) i N,N-dimetilfomamid (50 mL). U istu tikvicu, dodat je etil bromid (13,6 g, 124,8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organska faza je odvojena i oprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% etil acetat u heksanu kao eluent za dobijanje naslovljenog jedinjenja (6 g, 65 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (q,
J’ = 7,2 Hz, J” = 14,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (q, J’ = 7,6 Hz, J” = 14, Hz, 2H), 1,33 (t,
J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Korak-iv: etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil) acetat
U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL, dodat je etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetat (5,5 g, 24,5 mmol) i dihlorometan (82,5 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. U istu tikvicu, dodata je m hlorperbenzojeva kiselina (12,6 g, 73,0 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je opran vodom, a zatim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 60-120 mrežasti silika gel i 50% etil acetat u heksanu kao eluente za dobijanje naslovljenog jedinjenja (5,1 g, 82 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>): δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (q, J’ = 7,2 Hz, J” = 14,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,31 (q, J’ = 7,2 Hz, J” = 14,8 Hz, 2H), 1,07 - 1,21 (m, 6H); LC-MS: 257,2 [M+H]<+>.
Korak-v: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetatna kiselina
U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL, dodat je etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetat (2,5 g, 9,8 mmol) i etanol (18 mL). U istu tikvicu, dodat je rastvor natrijum hidroksida u vodi (1,42 g, 35,5 mmol u 18 mL vode), a zatim mešan na sobnoj temperaturi 12 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je acidifikovan do pH vrednosti 5,0 sa 1,0 N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je odvojen i opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,4 g, 91 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>): δ 12,5 (brs, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,13 (q, J’ = 7,2 Hz, J” = 14,8 Hz, 2H), 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H).
2
Korak vi: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid
U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL, dodata je 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetatna kiselina (0,5 g, 2,3 mmol) i tonil hlorid (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu (10 mL) i tretirana vodenim amonijakom (5 mL) na sobnoj temperaturi 12 sati. Isparljive materije su evaporisane da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je ekstrahovan sa 10 % metanola u hloroformu. Kombinovana organska faza je oprana vodom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,36 g, 72 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d<6>): δ 7,80 - 7,83 (m, 2H), 7,58 (br s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (q, J’ = 9,6 Hz, J” = 16,8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS: 228,1 [M+H]<+>.
U nastavku navedeni međuprodukti su pripremljeni prema protokolu koji je opisan u sintezi Međuprodukta-1 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-4: Sinteza 2-jod-3-((4-metoksibenzil)oksi)piridina
U smešu 2-jodopiridin-3-ol (1,5 g, 6,7 mmol) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (1,27g,
8,1 mmol) u DMF-u (10 mL) je dodat kalijum karbonat (1.87 g, 13,5 mmol i zagrevana do 80 °C 2 sata. Reakciona smeša je hlađena na RT, razblažena vodom, ekstrahovana u etil acetat, organski deo opran vodom, slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje ( 2,2 g, 95%).<1>H NMR (300 MHz , DMSO-d<6>): δ 7,98 - 7,99 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 6,89 - 7,03 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 3,81-3,80 (s, 3H). LC-MS: 342,2 [M+H]<+>.
U nastavku navedeni međuprodukti su pripremljeni prema protokolu koji je opisan u sintezi Međuprodukta-1 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-7: Sinteza 3-jod-2-((4-metoksibenzil)oksi)piridina
U smešu 2-hlor-3-jodopiridina (1 g, 4,1 mmol) i (4-metoksifenil)metanola (0,57 g, 4,1 mmol) u THF-u (10 mL), dodat je kalijum terc-butoksid (0,7 g, 6,2 mmol), a zatim zagrevana do 100 °C u zatvorenoj tubi 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom i oprana vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,75 g). To je korišćeno kao takvo u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS: 342,1 [M+H]<+>.
Međuprodukt-8: Sinteza 3-bromo-2-((4-metoksibenzil)oksi)-6-metilpiridina
Ovaj međuprodukt je pripremljen koristeći sličan protokol koji je opisan u sintezi međuprodukta-7.
4
Međuprodukt-9: Sinteza 8-hlorimidazo[1,2-a]pirazina
2-brom-1,1-dimemetoksietan (3,7 g, 19,3 mmol) je dodat u smešu od 48% bromovodonične kiseline i vode (0,5 mL 5 mL), a zatim refluksovan jedan sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je rastvoren u 1,2-dimetoksietan i dodat u smešu 3-hloropirazin-2-amina (1 g, 7,7 mmol) i 48% vod. HBr (0,15 ml) i refluksovan 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena, a formirana, tamna čvrsta supstanca je filtrirana, oprana vodom i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: 154,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-10: Sinteza 8-hlor-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Smeša 3-hloropirazin-2-amina (2 g, 15,4 mmol) i 1-hlorpropan-2-ona (4 ml) je zagrevana do 90 °C 16 sati u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, a formirana čvrsta supstanca filtrirana, oprana etrom i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,4 g, 53%). LC-MS: 168,3 [M+H]<+>.
Međuprodukt-11: Sinteza 8-brom-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Smeša 3-brom-5-metilpirazin-2-amina (1 g, 5,3 mmol) u hloracetaldehidu (5 mL) je zagrevana do 100 °C 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom i oprana vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 20% etil acetat u heksinima da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (0,6 g, 53%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d<6>): δ 8,40 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
Međuprodukt-12: Sinteza 8-bromimidazo[1,2-a]piridina
8-bromimidazo[1,2-a]piridin je pripremljen postupkom sličnim onom koji je opisan u sintezi međuprodukta-10 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije. LC-MS: 197,2 [M]<+>.
Međuprodukt-13: Sinteza 1-brompirolo[1,2-a]pirazina
Korak-i: Sinteza 1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirola
U rastvor 1H-pirola (20 g, 298 mmol) u DMF-u (200 mL) je dodat 60% natrijum hidrid (10,7 g, 447 mmol) na 0 °C, a zatim zagrevan na sobnu temperaturu i mešan 10-15 minuta na istoj temperaturi, a zatim ponovo ohlađen na 0 °C. Ovoj smeši je dodat kap po kap 2-brom-1,1-dietoksietan(58,5 g, 298 mmol). Reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature, a zatim zagrevana do 70°C 6 sati. Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji prečišćavanjem hromatografijom na koloni koristeći 10% etil acetat u heksanu kao eluenta daje naslovljeno jedinjenje (25 g, 45,8%). LC-MS: 184,0 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2,2,2-trihloro-1-(1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirol-2-il)etan-1-ona
U mešavinu smeše 1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirola (25 g, 136,6 mmol) i 2,6-lutidina (16 g, 150 mmol) u hloroformu (250 mL) je dodat trihloroacetil hlorid (27 g, 150 mmol) u trajanju od 6 sati. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 12 sati Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje prečišćavanjem hromatografijom na koloni koristeći 10% etil acetat u heksanu kao eluenta daje naslovljeno jedinjenje (25 g, 56%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,54-7,56 (m, 1H), 7,09 - 7,10 (m, 1H), 6,22-6,25 (m, 1H), 4,63 - 4,66 (m, 3H), 4,39 - 4,40 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 1,12-1,16 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
Korak-iii: Sinteza 1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirol-2-karboksamida
2,2,2-trihlor-1-(1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirol-2-il)etan-1-on (25 g, 76 mmol) je polako dodavano smeši amonijak hidroksida (125 mL) i etil acetata (270 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 16 sati Reakciona smeša je ekstrahovana u etil acetat. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji prečišćavanjem hromatografijom na koloni koristeći 30% etil acetat u heksanu daje naslovljeno jedinjenje (8 g, 46,2%).<1>H NMR (300 MHz , DMSO-d<6>): δ 7,47 (br s, 1H), 6,84 -6,86 (m, 1H), 6,78 - 6,80 (m, 1H), 5,96 - 5,98 (m, 1H), 4,59 - 4,63 (m, 3H), 4,30 - 4,32 (m, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 2H), 3,29-3,21 - 3,29 (m, 2H), 0,9 - 1,02 (m, 6H).
Korak-iv: Sinteza pirolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona
Smeša 1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirol-2-karboksamida (3 g, 13,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) je zagrevana uz refluks 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a isparljive materije su evaporisane da bi se dobio ostatak. Dietil etar je dodat u to da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana etrom da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (1,7 g, 96,5%). LC-MS: 135,4 [M+H]<+>.
Korak-v: Sinteza 1-brompirolo[1,2-a]pirazina
U smešu pirolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (2,5 g, 18,6 mmol) u acetonitrilu (25 mL) je dodat POBr3(10,5 g, 37 mmol) i zagrevana do 80 °C 3 sata. Reakciona smeša je polako sipana u ledeno hladnu vodu, neutralizovana vodenim amonijak hidroksidom i ekstrahovana u etil acetat. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji prečišćavanjem hromatografijom na koloni koristeći 30% etil acetat u heksanu kao eluenta daje naslovljeno jedinjenje (1,8 g, 50%). LC-MS: 198,9 [M+2H]<+>.
Međuprodukt-14: Sinteza 3-hlor-6-vinilpiridazina
Mešavina smeše 3,6-dihlorpiridazina (5 g, 33,5 mmol) ester pinakola vinilne boronske kiseline (5,1g, 40,3 mmol, ) i kalijum karbonata (13,8 g, 100,5 mmol) u smeši 1,4-dioksana (50 mL) i vode (20 mL) je degasovana azotnim gasom 15 min.. PD(dppf)Cl2(245,1 mg, 0,4 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrevana do 80 °C 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i odvojen je vodeni sloj. Organski deo je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) koristeći 40% etil acetat u heksinima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: 140,9 [M+H]<+>.
Međuprodukt-15: Sinteza 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamida
Korak-i: Sinteza 2-brom-5-(etiltio)piridina
U rastvor 3-amino-6-brompidridina (5,5g, 31,8 mmol) i dietil disulfida (5,83g, 47,7 mmol) u EDC-u (50 mL) na 60°C je dodat kap po kap 90% terc-butil nitrit (5,5g, 47,7 mmol) i mešanje je nastavljeno na 60°C 1 sat. Reakciona smeša je oprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mrežasti silika gel i 0-12% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-brom-5-(etiltio)piridin (3,5g, 51%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 2,91 -2,98 (m, 2H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 220,0 [M+2H]<+>.
Korak-ii: Sinteza terc-butil 2-cijano-2-(5-(etiltio)piidin-2-il)acetata
U degasovanu smešu 2-brom-5-(etiltio)piridina (7,0g, 25,1 mmol), terc-butil 2-cijanoacetat (6,49g, 50,2 mmol) i cezijum karbonata (24,53g, 75,3 mmol) u dioksanu (100 mL) u zatvorenoj tubi, dodat je bakar jodid (0,96g 5,02 mmol i piridin-2-karboksilna kiselina (1,24g, 10,04 mmol). Zatvorena tuba je zatvorena navojnim čepom. Sadržaj zatvorene tube je mešan na 110°C 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je evaporisan do suvoće pod smanjenim pritiskom i podvrgnut hromatografiji na koloni (60 - 120 mrežasti silika gel, 10 - 30% etil acetat) u heksanu da bi se dobio terc-butil 2-cijano-2-(5-(etiltio)piidin-2-il)acetat (5g, 71%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 14,02 (br s, 1H), 7,60 - 7,63 (m,1H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,23 - 7,24 (m, 1H), 2,76 - 2,83 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 222,9 [M-56+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza - 2-(5-(etiltio)piidin-2-il)acetonitrila
U rastvor terc-butil 2-cijano-2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetata (5g, 17,9 mmol) u DCM-u (25 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (25 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostaci su podeljeni između vode i DCM-a. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mrežasti silika gel i 20 -50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetonitril (1,4g, 44%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,51 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 178,8 [M+H]<+>.
Korak-iv: Sinteza 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitrila
U rastvor 2-(5-etiltio)piridin-2-il)acetonitril (1,3 g, 7,3 mmol) u DCM-u (50 ml) na 0 °C je polako dodat m-hlorperbenzojeva kiselina (~77%, 3,6 g, 16,1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je opran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Zatim, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mrežasti silika gel i 10 - 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitril (1,14g, 75%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,08 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,4 - 8,27 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 211,0 [M+H]<+>.
Korak-v: Sinteza 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamida
Smeša 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitril (1,05g, 5,0 mmol) i 90% vodene sumporne kiseline (5,0 mL) mešana je na 70°C 1,5 sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralizovana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa 10% metanola u hloroformu. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamid (0,7 g, 61%).<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>): δ 8,92 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,24 (m, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 2H), 7,10 (br s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 1,55 (t, J=7,2 Hz, 3H); LC-MS: 229,0 [M+H]<+>.
Međuprodukt-16 (smeša): Sinteza 6-brom-3-metoksi-4-metilpiridazina i 3-brom-6-metoksi-4-metilpiridazina
Korak-i: Sinteza 3,6-dibrom-4-metilpiridazina
Suspenzija 3,6-dihlor-4-metilpiridazina (10g, 61,3 mmol) u 30 - 33% HBr u sirćetnoj kiselini (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Precipitat je prikupljen putem filtracije. Precipitat je suspendovan u DCM-u i neutralizovana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 3,6-dibrom-4-metilpiridazin (6,8g, 44%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 2,41
(d, J= 0,6 Hz, 3H); LC-MS: 253,1 [M+3H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 6-brom-3-metoksi-4-metilpiridazina i 3-brom-6-metoksi-4-metilpiridazina U 3,6-dibrom-4-metilpiridazin (4,7 g, 18,7 mmol) u THF-u (25 mL) i metanol (25 mL) je dodat natrijum metoksid (2,35 g, 37,4 mmol) i mešan na 25 °C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostaci su podeljeni između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobila smeša 6-brom-3-metoksi-4-metilpiridazina i 3-brom-6-metoksi-4-metilpiridazina (3,5g, 89%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 2,34 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 0,9 Hz, 1H) ; LC-MS: 205,1 [M+3H]<+>.
Međuprodukt-17: Sinteza 4-brom-2-izopropilpirimidina
Korak-i: Sinteza 2-izopropilpirimidin-4(3H)-ona
Smeša metil 3-metoksiakrilata (4,0 g, 34,4 mmol), izobutirimidamid hidrohlorida (12,64 g, 103,2 mmol) i kalijum karbonata (15,2 g, 110,1 mmol) u etanolu (50 mL) je mešana na 85 °C 10 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je evaporisan pod
4
smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-izopropilpirimidin-4(3H)-on (4,0g, 84%).<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 12,37 (br s, 1H), 7,84 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,83 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,9 Hz, 6H) ); LC-MS: 138,9 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 4-brom-2-izopropilpirimidina
U suspenziju 2-izopropilpirimidin-4(3H)-ona (2,0 g, 14,5 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je dodat fosforni oksibromid (6,24 g, 21,75 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C 1 sat.
Dobijen bistri rastvor je evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mrežasti silika gel, 10 - 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 4-brom-2-izopropilpirimidin (1,85g, 59%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,24 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 6H); LC-MS: 203,2 [M+2H]<+>.
Međuprodukt-18: Sinteza 8-hlor-3-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
U rastvor 8-hlor-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina (2,5g, 14,9 mmol) u acetonitrilu (25 mL) na 0°C je dodat rastvor Selectfluor-a (5,3 g, 14,9 mmol) u THF:Voda (1:1, 25 mL) tokom 20 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostaci su podeljeni između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60 - 120 mrežasti silika gel i 0-30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 8-hlor-3-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin (0,8 g, 27%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H); LC-MS:
186,2[M+H]<+>
Međuprodukt-19: Sinteza 8-hlor-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Korak i: Sinteza 1-((3-hloropirazin-2-il)amino)propan-2-ola
Smeša 2,3-dihloropirazina (29 g, 194 mmol) i 2-hidroksi-1-propanamina (29 g, 400 mmol) u dioksanu (100 mL) je refluksovana 7 sati u atmosferi azota, a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je podeljen između hloroforma i vode, a zatim je sloj hloroforma opran vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 1-( 3-hloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol kao ulje i podvrgnut hromatografiji na koloni (230-400 mrežasti silika gel, 10 - 30% heksana u etil acetatu da bi se dobio 1-((3-hloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol (29g, 80,5%). LC-MS: 188,3 [M+H]<+>.
Korak ii: Sinteza 1-( 3-hloropirazin-2-il)amino)propan-2-ona
Rastvor oksalil hlorida (23,3 g, 140 mmol) u DCM-u (100 ml) je hlađeno do-78°C u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodat DMSO (28,5g, 366 mmol) na - 78°C i mešan 10 min. Rastvor 1-( 3-hlorpirazin-2-il)amino)propan-2-ola (26,4 g, 140 mmol) u DCM-u (150 mL) je dodata reakciona smeša na -78°C, mešana 45 min, dodat TEA (71,0g, 700 mmol), a zatim mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je tretirana sa 300 g leda i ekstrahovana sa DCM-om. Ekstrakt DCM-a je opran vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 1-( 3-hloropirazin-2-il)amino)propan-2-on (22 g, 84%).<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,64(d, J= 3,0 Hz ,1H), 6,00 (bars, 1H), 4,34 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 2,29 (s, 3H), LC-MS: 186,2 [M+H]<+>.
Korak iii: Sinteza 8-hlor-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Smeša 1-((3-hlorpirazin-2-il)amino)propan-2-ona (11g, 59 mmol), TFA (22,5 mL) i trifličnog anhidrida (35 mL) je mešana na RT 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je ekstrahovan sa DCM-om, a ekstrakt DCM-a je opran vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 8-hlor-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin (7,9 g, 80%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), LC-MS: 168,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-20: Sinteza 8-hlor-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
Korak-i: Sinteza 8-metoksi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
U dobro promešan rastvor srebrnog(I)fluorida (3,4g, 26,5 mmol) u DMF-u (20 mL) je dodat trifluorometiltrimetilsilan i mešan na sobnoj temperaturi 0,5 sati. U reakcionu smešu je dodat bakar (2,4g, 39,0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim je dodat 3-brom-8-metoksiimidazo[1,2-a]pirazin (5,5g, 24,1 mmol) i mešan na 90°C 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mrežasti silika gel i 10- 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 8-metoksi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin (1,5g, 29%). LC-MS: 218,3 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ola
8-metoksi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin (1,5g, 7,0 mmol) je rastvoren u 48% HBr u vodi (10 mL) i mešan na 60°C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (0,85g, 57%). LC-MS: 204,2 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 8-hlor-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
Smeša 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ola (0,8 g, 3,9 mmol) i fosfornog oksihlorida (10 mL) i N,N-dimetilanilina (0,1 m) je mešana na 130°C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 8-hlor-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin (0,54g, 63%).<1>H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H); LC-MS: 222,2 [M+2H]<+>.
Međuprodukt-21: Sinteza 4-brom-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidina
4
Suspenzija 6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ola (0,4g, 2,3 mmol) i fosfornog oksibromida (3,9g, 0,013,8 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je mešana na 90°C 2 sata. Isparljive materije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-brom-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin (0,38g, 70%).<1>H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7,59 (s,1H), 2,62 (s, 3H).
Međuprodukt-22: Sinteza 3-brom-6-etilpiridazina
Suspenzija 6-etilpiridazin-3-ola (6,0g, 48,3 mmol) i fosfornog oksibromida (28g, 9,7 mmol) u acetonitrilu (60 mL) je mešana na 90°C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel, 0 - 15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3-brom-6-etilpiridazin (3,8g, 42%). LC-MS: 186,8 [M+H]<+>.
Međuprodukt-23: Sinteza 8-hlor-3-ciklopropirolimidazo[1,2-a]pirazina
Korak-i: Sinteza 3-ciklopropil-8-metoksiimidazo[1,2-a]pirazina
U degasovanu smešu 3-brom-8-metoksiimidazo[1,2a]pirazina (1,4g, 6,2mmol), ciklopropilboronske kiseline (0,8g, 9,3 mmol) kalijum fosfat (4,6g, 21,5mmol) u vodi (5 mL) i toluena (30mL) je dodat paladijum(ii)acetat i tricikloheksil fosfin. Dobijena reakciona smeša je mešana na 90°C 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mrežasti silika gel i 10- 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3-ciklopropil-8-metoksiimidazo[1,2-a]pirazin (1,0g, 91%).<1>H NMR
(300 MHz,CDK3): δ 7,79 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H),4,13 (s, 3H), 1,84 - 1,83 (m, 1H), 1,07 - 1,02(m, 2H) 0,77 - 0,73(m,2H); LC-MS: 190,3 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza koraka-ii: Sinteza 3-ciklopropirolimidaza[1,2-a]pirazin-8-ola
3-ciklopropil-8-metoksiimidazo[1,2-a]pirazin (1,2g, 6,0 mmol) je rastvoren u 48% HBr u vodi (10 mL) i mešan na 60°C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je azeotropovan toluenom da bi se dobio 3-ciklopropirolimidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (1,0g, 91%).<1>H NMR (300 MHz , DMSO-d6): δ 12,25(br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J =5,7 Hz, 1H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,08 -1,02 (m, 2H) 0,82 - 0,77(m, 2H); LC-MS: 176,3 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 8-hlor-3-ciklopropirolimidazo[1,2-a]pirazina
Smeša 3-ciklopropilimidazo[1,2-a]pirazin-8-ola (1,0g, 5,7 mmol) i fosfornog oksihlorida (15 mL) i N,N-dimetilanilina (0,1 m) je mešana na 130°C 2 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 8-hlor-3-ciklopropilimidazo[1,2-a]pirazin (0,42g, 38%). LC-MS: 194,3 [M+H]<+>.
Međuprodukt-24: Sinteza 4-brom-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
Suspenzija 6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ola (3,0g, 16,8 mmol) i fosfornog oksibromida (19,3g, 67,3 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je mešana na 80°C 6 sati. Isparljive materije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Zatim, organski deo je opran vodom, slanim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod
4
smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-brom-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin (2,5g, 62,5%). LC-MS: 243,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-25: Sinteza 8-brom-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
U suspenziju 2-amino-3-brompirazina (2,5 g, 19,3 mmol) u DME-u (20 mL) su dodati 3-brom-1, 1, 1-trifluoroaceton (13,7 g, 72,0 mmol) i 4Å molekularna sita (1,0 g). Reakciona smeša je zatim mešana na 90 °C 4 sata i ugašena dodatkom vode (25 mL). Ova smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (10 mL). sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 8-hlor-2-trifluorometil-imidazo [1,2-a] pirazin (0,8g, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13- 8,10 (m, 2H), 7,84 - 7,82 (m, 1H); LC-MS: 268,3,0 [M+2H]<+>.
Međuprodukt-26: Sinteza 2-brom-5-izopropilpirazina
Korak-i: Sinteza -5-izopropilpirazin-2-ola
U rastvor 2-amino-3-metilbutanamida (14,5 g, 95,3 mmol) u 140 mL metanola i 140 mL vode na -40 °C je dodat kap po kap 15 mL vodenog glioksala (40% 40% mas. udela) . Smeša je mešana na -40 °C 5 min, a zatim je dodato 14,5 mL od 50% vodenog natrijuma hidroksida. Dobijena smeša je ostavljena da se promeša na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvor je ohlađen do 0°C i dodato je 17,5 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline, a zatim 21,8 g natrijum bikarbonata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, a zatim je dodato 21,8 g natrijum bikarbonata. Nakon mešanja 20 min, smeša je filtrirana. Ovaj filtrat je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 5-izopropilpirazin-2-ol (4,5g, 34%).139,0 [M+H]<+>.
4
Korak-ii: Sinteza 2-brom-5-izopropilpirazina
Suspenzija 5-izopropilpirazin-2-ola (4,5g, 32,0 mmol) i fosfornog oksibromida (27g,
94,0 mmol) u acetonitrilu (45 mL) je mešana na 90°C 3 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-brom-5-izopropilpirazin (4,2g, 64%). LC-MS: 200,9 [M+H]<+>.
Međuprodukt-27: Sinteza 3-brom-6-izopropilpiridazina
Korak-i: Sinteza 6-izopropilpiridazin-3-ola
Smeša monohidrata glioksilne kiseline (15,0 g, 163,0 mmol), i metil izopropil ketona (52 mL), zagrevana je na 120°C 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 40°C i dodato je 60 mL vode i 100 mL vodenog amonijaka. Smeša je ekstrahovana sa DCM-om. Vodena faza je dodata sa hidrazin hidratom 8,2 g, 0,163,0 mmol), refluksovana 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona masa je ekstrahovana u DCM-u, organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (6,5g, 30%). LC-MS: 139,2 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 3-brom-6-izopropilpiridazina
Suspenzija 6-izopropilpiridazin-3-ola (6,5g, 47,0 mmol) i fosfornog oksibromida (25g, 87,0 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je mešana na 130°C 2 sata. Sipana je u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 3-brom-6-izopropilpiridazin (2,5g, 26,5%), LC-MS: 203,1 [M+2H]<+>.
Međuprodukt-28: Sinteza 4,6-dimetilcikloheksan-1,3-diona
4
Rastvor kalijum terc-butoksida (15.45 g, 13,8 mmol) u suvom THF-u (500 mL) je ohlađeno na 0°C i dodat je butan-2-on (10,0 g, 13,8 mmol) metil metakrilat (11,6 g, 13,8 mmol) u suvom THF-u tokom perioda od 30 min. Zatim je reakciona. smeša postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakcija je ugašena ledenom vodom i prilagođena na pH vrednost 4 koristeći 2N HCl. Ova smeša je ekstrahovana etil acetatom, a kombinovani organski deo je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje (8 g). LC-MS: 141,1 [M]
Međuprodukt-29: Sinteza 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Korak-i: Sinteza metil 2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksihidrohinolin-3-karboksilata
Rastvor cikloheksan-1,3-dion-1,3-diona (200 g, 1785 mmol), DMF-DMA (201,8g, 1785mmol) u DCM-u (2 L) je mešan na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ovo je rastvoreno u metanolu, dodat je metil 2-cijanoacetat (130 g, 1149 mmol) i refluksovano 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a formirana čvrsta supstanca je filtrirana i oprana hladnim metanolom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (160 g, 54%). LC-MS: 222,0 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilne kiseline
U smešu metil 2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilata (10 g, 45,2 mmol) u 200 mL MeOH/THF (1:1) je dodat rastvor litijum hidroksida (9,4 g, 226 mmol) u vodi (100 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80 °C 2 sata da bi se dobio bistar rastvor. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarači su evaporisani pod smanjenim pritiskom. Vodeni deo je acidifikovan sa rastv. HCl na pH 4. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, oprana vodom i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje ( 8,5 g, 91,3%). LC-MS: 208,2 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-diona
2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilna kiselina (8,5 g, 41 mmol) je uneta u RB opremljena kondenzatorom i zagrevana na grejnoj podlozi dok se ne otopi. Zatim je otopljena reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, rastvorena u 10% metanola u DCM-u. Ovaj rastvor je filtriran, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5 g, 74,7%). LC-MS: 164,0 [M+H]<+>.
4
Korak-iv: Sinteza 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U rastvor 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-diona (5 g, 27,6 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat POCl3(12,6 g, 82,5 mmol) kap po kap na 0 °C. Kupka za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je refluksovana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak, koji je neutralizovan amonijak hidroksidom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5 g, 90,9%). LC-MS: 181,9 [M+H]<+>.
U nastavku navedeni međuprodukti su pripremljeni prema protokolu koji je opisan u sintezi međuprodukta-29 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-34: Sinteza 3-hlor-6,7-dihidroizohinolin-8(5H)-ona
4
Korak-i: Sinteza 3-hidroksi-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida Rastvor cikloheksan-1,3-dion-1,3-diona (3 g, 26 mmol), DMF-DMA(3,35g, 28,1mmol) u DCM-u (30 mL) je mešan na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i isparljive materije su evaporisane da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u etanolu (78mL). a zatim je dodat 2-cijanoacetamid (2,18g, 84,08 mmol), piperidin (1,3 mL), DMF (26mL) i refluksovana 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a formirana čvrsta supstanca je filtrirana, oprana hladnim etanolom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,06 g, 37,3%). LC-MS: 207,1 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 3-hidroksi-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline Smeša metil 3-hidroksi-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida (2,06 g, 1,0 mmol) u konc.HCl (10 mL) je zagrevana do 100 °C 6 sati da bi se dobio bistar rastvor. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a formirana čvrsta supstanca filtrirana, oprana vodom etanolom i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,2 g, 58%). LC-MS: 207,8 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 3-hidroksi-6,7-dihidroiizogvinolin-8(5H)-ona
3-hidroksi-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (8,5 g, 41 mmol) je uzeta u RB opremljene kondenzatorom i zagrevana na grejnoj podlozi dok se ne otopi. Zatim je otopljena reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu i pretvorena u prah da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,7 g, kvantitativno). LC-MS: 164,3 [M+H]<+>.
Korak-iv: Sinteza 3-hlor-6,7-dihidroizohinolin-8(5H)-ona
U rastvor 3-hidroksi-6,7-dihidroizohinolin-8(5H)-ona (1 g, 5,5 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je dodat POCl3(2mL) na RT. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak, koji je neutralizovan amonijak hidroksidom i razblažen etil acetatom. Organski deo je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,7 g, 64%). LC-MS: 182,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-35: Sinteza 2-metoksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U rastvor 2-hlor-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (1,5g, 7,7 mmol) u metanolu (25 mL) je dodat natrijum metoksid (8,4 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 12 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran vodom. Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-metoksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (1,2g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,03 - 3,06 (m, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 1H), 2,19 - 2,24(m, 1H), 1,88 - 1,91 (m, 1H), 2,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS: 192,0 [M+H]<+>.
Međuprodukt-36: Sinteza 2-hlor-6-(4-metoksifenil)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Korak-i: Sinteza 4-metil-7,8-dihidro-2H-hromen-2,5(6H)-diona
Smeša cikloheksan-1,3-diona (5 g, 44 mmol), etilaceto acetata (6,9 g, 53 mmol), DMAP (1,09 g, 89 mmol) je zagrevana do 120 °C 10 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, opran vodom, a zatim u slanom rastvoru. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen na koloni silika gela (230-400 mreža) koristeći 5-10% etil acetata u heksinima kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3,2 g, 40,2 %). LC-MS: 179,2 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 4-metil-7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-diona
Smeša 4-metil-7,8-dihidro-2H-hromen-2,5(6H)-diona (3,1 g, 17,4 mmol) i metanoličnog amonijaka (50 mL) je uzeta u čeličnoj bombi i zagrevana na 180 °C 12 sati. Reakciona smeša je hlađena, a isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio proizvod (3g, 97 %). LC-MS: 178,3 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 2-hlor-4-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U rastvor 4-metil-7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-diona (3 g, 0,0169 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je dodat fosforni oksihlorid(12,9 g, 84 mmol) i zagrevan na 75°C 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen na koloni 100-200 mrežastog silika gela koristeći 5% etil acetat u heksinima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4,8 g, 66,6 %).<1>H NMR
1
(300 MHz, CDCl3): δ 7,11 (s, 1H), 3,11-3,13 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 4H), 2,08-2,16 (m, 2H). LC-MS: 196,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt 37: Sinteza 2-hlor-3-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Ovaj međuprodukt je pripremljen prema protokolu koji je opisan u sintezi međuprodukta-36 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-38: 2-hlor-6-(6-metoksipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on
Korak-i: Sinteza 2-hlor-6-(6-metoksipiridin-3-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Smeša 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,4 g, 2,2 mmol), 5-brom-2-metoksipiridina (0,45 g, 2,4 mmol) i natrijum terc-butoksida (0,42 g, 4,4 mmol) u toluenu (20 ml) je uzeta u zatvorenoj tubi, sa gasom azota i dodat je Pd(amfos)Cl2(0,0155 g, 0,02 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrevana na 70 °C 2 sata, ohlađena na sobnu temperaturu, ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je opran vodom, a zatim slanim rastvorom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika: 230-400 mreža) koristeći 10% etil acetat u heksanima kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje ( 0,2 g, 33%).
Korak-ii: Sinteza 2-hlor-6-(6-metoksipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U rastvor 2-hlor-6-(6-metoksipiridin-3-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,2 g, 0,69 mmol) u DMF-u (10 mL) je dodat natrijum hidrid (0,17 g, 0,76 mmol) na 0 °C, mešan 10 min. Metil jodid (0,12 g, 0,83 mmol) je zatim dodat i mešan 30 min. Reakciona smeša je ohlađena ledenom vodom, a zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika: 230-400 mreža) koristeći 5% etil acetat u heksanima kao eluenata da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje ( 0,165 g, 79%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
2
8,30 - 8,33 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,47-7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,97 - 3,11 (m, 3H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,51 (s, 3H) . LC-MS: 303,0 [M+H]<+>.
U nastavku navedeni međuprodukti su pripremljeni prema protokolu koji je opisan u sintezi međuprodukta-38 ili 38a uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
4
Međuprodukt-113: Sinteza 2-hlor-6-metil-6-(5-metiltiofen-2-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Međuprodukt 2-hlor-4,6-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (Međuprodukt-113) je sintetizovan koristeći isti postupak koji je opisan u koraku-i do koraka-iv međuprodukta-29. LC-MS: 292,3 [M+H]<+>.
Međuprodukt-114: Sinteza 2-hlor-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Korak-i: 6-brom-2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on
U rastvor 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (2 g, 11,2 mmol) u HBr (20 mL) je dodat Br2(1,79 g, 11,2 mmol) u DCM-u (20 mL) na RT i mešan 2 sata na istoj temperaturi. Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,8 g, 64%). LC-MS: 260,1 [M]<+>, 262,1 [M+2H]<+>.
Korak-ii: 2-hlor-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on
U rastvor 6-brom-2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,6 g, 2,32 mmol) u DMF-u (15 mL) je dodat 3,5-dimetil-1H-pirazol (1i13 g, 11i6 mmol) na RT, a reakciona smeša je zagrevana do 60°C 6 sati. Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak
1
koji prečišćavanjem hromatografijom na koloni koristeći 30% etil acetat u heksanu kao eluenta daje naslovljeno jedinjenje (0,24 g, 37,1%). LC-MS: 276,2 [M+H]<+>.
Korak-iii: 2-hlor-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on Alkilacija 2-hlor-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona koristeći sličan protokol koji je opisan u koraku-ii međuprodukta-38, što je dalo naslovljeno jedinjenje (0,16 g, 60 %). LC-MS: 290,1 [M+H]<+>.
Međuprodukt-115: Sinteza 2-hlor-4,6-dimetil-6-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Ovaj međuprodukt je pripremljen koristeći isti protokol koji je opisan u sintezi međuprodukta-114 (0,13 g, 49,4 %). LC-MS: 276,3 [M+H]<+>.
Međuprodukt-116: Sinteza 2-hlor-6-(2-hidroksipiridin-4-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Smeša 2-hlor-6-(2-metoksipiridin-4-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (Međuprodukt-82, 0,2 g, 0,63 mmol) i 48% vodenog HBr (1 mL) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je zagrevana do 90°C 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralizovana amonijak hidroksidom i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,11 g, 57,9 %). LC-MS: 303,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-117: Sinteza 2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
2
2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-4,6-il)-7,8-dimetil-5-dihidrohinolin-5(6H)-on je pripremljen koristeći protokol koji je opisan u sintezi međuprodukta-116 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije. LC-MS: 303,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-118: Sinteza 2-hlor-6-(4-hidroksipirimidin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Smeša 2-hlor-6-(4-metoksipirimidin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona 57(6H)-ona (srednja klasa 0,45 g, 1,46 mmol), natrijum jodida (0,32 g, 2,12 mmol) hlorida
0,23 g,2,12 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je zagrevana do 70 °C 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je acidifikovan limunskom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom. Zatim, organska faza je oprana vodom, a zatim slanim rastvorom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,15 g, 35%). LC-MS: 304,3 [M+H]<+>.
Međuprodukt-119: Sinteza 2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on je pripremljen koristeći protokol koji je opisan u sintezi međuprodukta-118 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije. LC-MS: 303,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-120: Sinteza 2-hlor-6-(5-hlor-3-hidroksipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Smeša 2-hlor-6-(5-hlor3-((4-metoksibenzil)oksi)piridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona(0,35 g, 0,76 mmol) u TFA je zagrevana na 100 °C 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvoće, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 20% etil acetat u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 0,3 g, 85,6%). LC-MS: 337,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-121: Sinteza 2-hlor-6-(6-etilpiridazin-3-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
2-hlor-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,2g, 1,1 mmol) je kuplovan sa 3-hlor-6-vinilpiridazin(0,185 g, 1,32 mmol) koristeći isti postupak koji je opisan u koraku-i međuprodukta-38. Ostatak je nakon kuplovanja rastvoren u metanolu, polako dodat 10% Pd-C u atmosferi azota i mešan pod pozitivnim pritiskom vodonika koristeći mehur 30 min.
Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao sirovi proizvod (0,4 g). LC-MS: 302,0,1 [M+H]<+>.
Međuprodukt-122: Sinteza 2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
4
2-hlor-6-(6-hidroksipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on je pripremljen koristeći protokol koji je opisan u sintezi međuprodukta-116 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-123 (smeša): Sinteza 2-hlor-6-(6-metoksi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona i 2-hlor-6-(6-metoksi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Međuprodukt 2-hlor-6-(6-metoksi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on i 2-hlor-6-(6-metoksi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (smeša) je pripremljena koristeći isti protokol koji je objašnjen u sintezi međuprodukta-38 i izolovana kao smeša pozicionih izomera. LC-MS: 332,2 [M+H]<+>.
Međuprodukt-124: Sinteza N-(4,6-dimetil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Korak-i: Sinteza 2-hlor-6-(64hidroksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidro hinolin-5(6H)-ona Smeša 2-hlor-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,4g , 1,2 mmol) i 48 mas.ud. % bromovodonične kiseline u vodi (4 mL) je mešana na 50°C 3 sata. Reakciona smeša je neutralizovana sa 10% vodenog rastvora natrijum bikarbonata, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-hlor-6-(6-hidroksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,3g, 79%). LC-MS: 304,3 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2-hlor-4,6-dimetil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U rastvor 2-hlor-6-(6-hidroksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,3g , 0,9 mmol) u DMF-u (5mL), je dodat 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,045g, 0,18mmol), a zatim je smeša zagrevana na 60°C. U ovom trenutku je dodat metil jodid (0,7 g, 4,5 mmol), a reakciona smeša je mešana na 60°C 1 sat. Reakciona masa je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-hlor-4,6-dimetil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,26g, 83%). LC-MS: 317,9 [M+H]<+>.
Međuprodukt-125: Sinteza 2-hlor-6-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6,8-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
2-hlor-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,2 g, 1,1 mmol) je kuplovan sa 3-hlor-6-vinilpiridazin (0,185 g, 1,32 mmol) koristeći isti postupak koji je opisan u koraku-i međuprodukta-38. LC-MS: 327,0 [M+H]<+>.
Međuprodukt-126: Sinteza 2-hlor-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Korak-i: Sinteza 6-etil-2-metilpirimidin-4-ola
U tikvicu sa okruglim dnom od 250mL je dodat suvi metanol (100 mL), a zatim polako dodavan metal natrijuma (1,77 g, 76,84 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi dok se sav metal nije rastvorio. U dobijeni natrijum metiksid u metanolu, dodat je acetamidin hidrohlorid (10,0 g, 76,84 mmol) i metil 3-okso-pentanoat (7,27 g, 76,84 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je ekstrahovan vrućim hloroformom. Organski sloj je evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 6-etil-2-metilpirimidin-4-ol (7,0g, 66%).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,93 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 139,3 [M+H]+.
Korak-ii: Sinteza 4-hlor-6-etil-2-metilpirimidina
Suspenziji 6-etil-2-metilpirimidin-4-ol (7,0 g, 50,7 mmol) u acetonitrilu (14 mL) u tikvici sa okruglim dnom od 50 mL je dodat fosforni oksihlorid (14 mL) i mešana na 80 °C 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, polako dodavana u ledeno hladnu vodu i bazifikovana na pH 7-8 vodenim amonijakom, održavajući temperaturu ispod 0 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom. Kombinovani organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-hlor-6-etil-2-metilpirimidin (6,1g, 77%).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,03 (s, 1H), 2,70 - 2,78 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 157,0 [M+H]+.
Korak-iii: Sinteza 4-etil-2-metil-6-(feniltio)pirimidina
U tikvicu sa okruglim dnom od 250mL je dodat etanol (50 mL), a zatim polako dodavan metal natrijuma (0,97 g, 42,1 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi dok se sav metal nije rastvorio. U dobijeni natrijum etoksid u etanolu, dodat je tiofenol (4,64g, 42,1 mmol) i refluksovan 30 min. U reakcionu smešu je dodat 4-hlor-6-etil-2-metilpirimidin (6,6 g, 42,1 mmol) i refluksovan 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda (2 mL), a isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u vodenoj 20% HCl i opran dietil etrom. Vodeni sloj je bazifikovan na pH 7-8 sa čvrstim kalijum karbonatom i ekstrahovan hloroformom. Kombinovani organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan u vakuumu da bi se dobio 4-etil-2-metil-6-(feniltio)pirimidin (6,1g, 63%). LC-MS: 231,0 [M+H]+.
Korak-iv: Sinteza 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidina
U tikvicu sa okruglim dnom od 100 mL dodat je 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidin (6,0 g, 26,1 mmol) i dihlormetan (100 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0-5 °C, a deo polako dodavan 77% mCPBA (11,7 g, 52,2 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0-5 °C, a deo polako dodavan 77% mCPBA (2,33 g, 10,4 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Podloga je oprana sa DCM-om. Kombinovani filtrat je opran sa 30% vodenog rastvora kalijum karbonata. Kombinovani organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (60 - 120 mrežasti silika gel, 5-15% EtOAc u heksanu) za dobijanje 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidin (4,1 g, 60%). LC-MS: 263,0 [M+H]+.
Korak-v: Sinteza 22-hlor-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL dodat je tetrahidrofuran (15 mL). U istu tikvicu je dodat 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (0,88 g, 22,0 mmol), 2-hlor-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (1,0 g, 5,5 mmol) i 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidin (2,89 g, 11,0 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je refluksovana 30 min. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-hlor-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (1,65 g, sirovi proizvod). Dobijen sirovi proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS: 302,2 [M+H]+.
Korak vi: Sinteza 2-hlor-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona Ovaj korak je obavljen koristeći isti protokol koji je objašnjen u koraku-ii međuprodukta-38. LC-MS: 316,3 [M+H]+.
U nastavku navedeni međuprodukti (127-128) su pripremljeni postupak koji je sličan onom koji je opisan u međuproduktu-126 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, reagensa, rastvarača i uslova reakcije.
Međuprodukt-129: Sinteza 2-hlor-6-(2-metoksi-6-metilpirimidin-4-il)-4-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Ovaj međuprodukt je pripremljen koristeći isti protokol koji je objašnjen u sintezi međuprodukta-38. LC-MS: 318,2 [M+H]<+>.
Primeri:
Predmetni pronalazak je dalje prikazan, exemplified, između ostalog, sledećim primerima koji ilustruju pripremu jedinjenja shodno predmetnom pronalsku.
Primer-1: Sinteza N-(4,6-dimetil-5-okso-6-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (Jedinjenje-1)
Mešavina smeše 2-hlor-4,6-dimetil-6-(piridin-2-il)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,25 g, 0,83 mmol) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (0,245 g, 1,07 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i K2CO3(0,344 g, 2,49 mmol) uzeta u zatvorenoj tubi navojnim čepom je degasovana upotrebom argona. U ovu smešu je dodat paladijum(II)acetat (0,093 g, 0,041 mmol), ksantfos (0,048 g, 0,08 mmol) i zagrevana na 110°C 12 sati. RM je ohlađena na RT, razblažena etil acetatom, oprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC koristeći 50% etil acetat u heksinima da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (0,127 g, 32,22%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 3,63 Hz, 1H), 7,84 - 7,96 (m, 4H), 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,11 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 2,81 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,08 - 2,28 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,42 Hz, 3H). LC-MS: 478,3 [M+H]<+>.
U nastavku navedena jedinjenja (2-83) su pripremljena postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Primeru-1 uz odgovarajuće varijacije reaktanata, količina reagenasa, reagensa, rastvarača i uslova reakcije.
1
2
4
1
2
Primer-2: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-hidroksipiridin 2-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid(jedinjenje 84)
4
Korak-i: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoksibenzil)oksi)piridin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida
2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoksibenzil)oksi)piridin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid je pripremljen postupkom sličnim onom opisanom u primeru-1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktanasa, količinama reagenasa, rastvora i reakcijskim uslovima . LC-MS: 614,4 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-hidroksipiridin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7, 8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid
U mešani rastvor od 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoksibenzil)oksi)piridin-3-il)-4-6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida (0,08 g, 0,13 mmol) u metanolu /etilacetatu (3 mL/3 mL) dodato je 10% paladijuma na ugljenu (0.015 g) u atmosferi azota i reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom vodonika korišćenjem mehur tokom 12 sati. Pd-C je izfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobila sirovina od koje se prečišćavanjem koristeći preparativni HPLC dobija naslovno jedinjenje (0,01 g, 15,6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,58 - 11,71 (m, 1h ), 9,34 (br s, 1H), 7,74 - 7,89 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,02 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 6,06 Hz, 6,29 ( t, J = 6,75 Hz, 1h ), 3,60 - 3,82 (m, 2H), 3,00 -3,15 ( h) ( 2,82 - 2,97 - 2,58) (h, 1,70) (h, 1,81 - 1,51 (h) 1,241,27 LC-MS: 494,6 [M+H]<+>.
Niže navedena jedinjenja (85-91) su pripremljena postupkom sličnom onom koji je opisan u primeru-2 uz odgovarajuće varijacije u reaktantima, količinama reagensa, rastvarača i uslovima reakcije.
Primer-3: Sinteza N-(6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (jedinjenje 92)
Korak-i: Sinteza 3-brom-6-hlopirazin-2-amin
Rastvoru 6-hlorsopirazin-2-amina (15,0 g, 115 mmol) u DCM (150 ml), N-brom sucinimid (20,6 g, 115 mmol) je polako dodavan u porcijama na -10°C i mešan je tokom 4 sata.
Reakciona smeša je oprana vodom , a organski sloj je odvojen. Organski sloj je osušen na Na2SO4, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom preko silikagela (100-200 mreža) eluirajući sa DCM-om da bi se dobio 3-brom-6-hloropirazin-2-amin (7,5g, 31%).
Korak-ii: Sinteza - 8-bromo-5-hlorimidazor[1,2-a]pirazina
Mešavina 3-bromo-6-hloropirazin-2-amina (5g, 24,0 mmol) i bromacetaldehid dietil acetalla (5,2 g, 26,0 mmol) u DMF -u (20 ml) mešana je na 50 °C tokom 12 sati. Isparljive materije su isparile pod visokim vakuumom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u etanolu (20 ml) i refluksiran tokom 12 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom preko silikagela (100-200 mreža) eluirajući sa DCM-om da bi se dobio 8-brom-5-hloroimidazo[1,2-a]pirazin (0,35g, 6%).
Korak-iii: Sinteza 6-(5-hlorimidazo[1-2-a]pirazin-8-il)-2-metoksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on
Ovaj korak je obavljen koristeći isti protokol objašnjen u pripremi međuproizvoda-38
Korak-iv: Sinteza 6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroksi-6-metil-7,8-dihidro hinolin-5(6H)-ona
Mešavina 6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-metoksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,12 g, 0,35 mmol), trimetilsilil hlorida (0,041 g, 0,38 mmol) i natrijum jodida (0,06 g, 0,38 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razređena etilacetatom i oprana vodom. Organski sloj je bio odvojen, opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,08g, 70%).
Korak-v: Sinteza 6-(5-hlorimidazo[1,2-alpirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-2-il trifluorometansulfonata
U rastvor 6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroksi-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,08g, 0,24 mmol) u piridinu (10 ml) na 0 °C, dodata je triflična kiselina (0,14 g, 0,48 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati. Isprarljive mešavine su isparile iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran vodom. Organski sloj je bio odvojen, opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 6-(5-hlorimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrabihinolin-2-il trifluorometansulfonat (0,07g, 63%).
Korak vi: Sinteza N-(6-(5-hloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid
6-(5-hloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il trifluorometansulfonat je bio kuplovan sa istim protokolom kao što je objašnjeno u primeru-1.
<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80-7,77(m,3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 1h ), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 2H) 3,05 - 2,99 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1,88(s, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS: 538,1 [M+H]<+>.
Jedinjenje-93: Sinteza N-(6-(6-hlorpiridazin-3-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilil)fenil)acetamid
Ovo jedinjenje je pripremljeno postupkom sličnim onom opisanom u primeru-3 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i uslovima reakcije.
<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 8,13 (d, J = 8,8Hz,<1>H ), 8,05 (s, 1H) 7,90 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,13 - 2,92 (m, 5H) 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H)LC-MS:499.1 [M+H]<+>.
Primer-4: Sinteza of 3-(2-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamido)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-6-il)-6-metoksipiridazin 1-oksid (jedinjenje 94)
Mešavina 2-(4-etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (0,1 g, 0,196 mmol) u dihlormetanu (5 ml) je dodata mCPBA (0,34 g, 0,196 mmol) na 0°C and i zagrejana na sobnoj temperaturi, zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je tada ekstrahovana pomoću ledene vode i razblažena dihlorometanom i prečišćena vodom. Organski sloj je osušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 80% etil acetat u heksinima da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (0,03 g, 29%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,39 (s,1h), 8,22 (s,1H) 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 7,57 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s,1H), 6,95 (d, J =9,2 Hz 1H), 4,07 (s,3H), 3,93(S,2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,97-2,93 (m,2H), 2,72 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,55 (s, H), 1,31-1,27 (m,3H); LC-MS:525,3 [M+H]+.
Primer-5: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-metoksi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (spoj-95) i 2-(4-acetil)fenil)-6-dimetil-6-dimetil-6-piridimetil-5-3-piridimetil-dimetil (jedinjenje 95) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoksi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida (jedinjenje-96)
Mešavina 2-hlor-6-(6-metoksi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona i 2-hloro-6-(6-metoksi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona je kuplovana korišćenjem istog protokola koji je objašnjen u primeru-1.
Prečišćavanje i odvajanje regio-izomera: Sirov proizvod je bio podvrgnut kolonskoj hromatografiji (60-120 mrežasti silika gel, 30 - 70% heksana u etil acetatu), a zatim preparativnom HPLC- [kolona: Kinetex EVO C18100A axia (21,2 mm x 150 mm, 5 µ); mobilna faza: voda i 1:1 mešavine acetonitrila i metanola] da bi se dobio brzo pokretljiv izomer 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoksi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamide (0,042g, 13%) i sporo pokretljiv izomer 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoksi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (0,03 g, 10%). Spektralni podaci su prikazani u nastavku redom.
Jedinjenje-95:
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,95 (m, 4H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 1h ), 6,66 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,89 - 3,15 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 2,05 - 2,12 (m, 1h ), 2,14 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,3 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 523,3 [M+H]+.
Jedinjenje-96:
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,92 (m, 4H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,96 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,05 -2,14 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,3 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 523,2 [M+H]+.
Primer-6: Sinteza of 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (jedinjenje-97)
Rastvoru 2-(4-dietilfenil)fenil)-N-(6-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (jedinjenje-6 (0,4 g, 0,8 mmol) u acetonitrilu (15 ml) na 0°C je dodat rastvor Selectfluor®-a (0,28 g, 0,145 mmol) u TFH:voda (1:1, 15 ml) za 20 min.
Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je evaporisana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostaci su podeljeni između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC-om (kolona: Gemini NX C18: 1,2 mm * 150 mm; mobilna faza: acetonitril i voda) da bi se dobio 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetonamid( (0,03 g, 7%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 7,56 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 3,84 (s, 2H, 3,54 - 3,59 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 1H), 2,79 -2,81 (m, 1H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 522,4 [M+H]<+>.
Primer-7: Sinteza N-(6-(6-dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (jedinjenje-98 - nije deo pronalaska)
Korak-i: Sinteza 2-amino-6-(6-hidroksiridazin-3-il)-4, 6-dimetil-7, 8-dihidrohinolin-5(6H)-on
1
Mešavina 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida (jedinjenje-31) (0,5g, 0,098mmol) i 48% HBr u vodi (10 ml) je mešana na 60°C tokom 3 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski deo je bio opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-amino-6-(6-hidroksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,25g, 89%),<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,79 (br s, 1H), 7,45 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,83 -6,77 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,33 (s, 3H) 1,21-1,06 (m, 2H); LC-MS: 285,1 [M+H]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2-amino - 6-(6-hlorpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidro hinolin -5(6H)-on Mešavina 2-amino-6-(6-hidroksipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,24 g, 0,00084 mmol) i fosfornog oksihlorida (15 ml) mešana je na 130°C tokom 3 sata. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je neutralizovan sa 10% rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski deo je bio opran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-amino-6-(6-hloropiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,18g, 72%), LC-MS: 303,3,0 [M+H]<+>.
Korak-iii: Sinteza 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona
Mešavina 2-amino-6-(6-hlorpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,17 g, 0,56 mmol) i 40% dimetilamina u vodi (5,0 ml) je mešana na 100°C u zatvorenoj epruveti tokom 12 sati , a zatim ohlađena da bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta materija je prikupljena filtracijom da bi se dobio 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on (0,1 g, 58%). LC-MS: 312,2 [M+H]<+>.
Korak-iv: N-(6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin -2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid
U rastvor 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (0,08g, 0,26 mmol), 2-(4-etilsulfonil)fenil)sirćetne kiseline (0,07g, 0,31 mmol) i trietilamina (0,5 mmol u dihlormetanu (20 ml) dodato je 50 tež. % rastvora propilfosfonskog anhidrida u etil acetat (0,245 ml, 0,53 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je oprana vodom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je bio prečišćen kolonskom fleš hromatografijom (50 - 100% etilacetata u heksanu) da bi se dobio N-(6-(6-dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)-2-(4-etilsulfonil)acetamid (0,04g, 30%).
2
<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8,20 (br s, 1H) 7,90-7,88 (m, 3H), 7,533 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,80 (s,2H), 3,12 - 3,08 (m, 5H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,67(s, 3H), 2,18 - 2,16 (m, 2H), 1,51(s, 3H), 1,298 - 1,261 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 522,3 [M+H]<+>.
Primer-8: Sinteza 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamida (jedinjenje 99)
Korak-i: 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril Mešavini 2-hloro-6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (2,5 g, 8,3 mmol) u dimetilactamidu (25 ml) je dodat cinkov cijanid (1,9 g, 17,7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,38 g, 0,33 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je razređen etilacetatom i opran vodom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod je bio prečišćen u koloni za fleš-hromatografiju (3-50% etilacetata u heksanu) da bi se dobio 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril (1,5 g, 63%). LC-MS: 293,3 [M+H]<+>.
Korak-ii: 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilna kiselina
Mešavina 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karbonitril (0,5 g, 1,7 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (4,0 ml) i vodi (6,0 ml) je mešana na 100°C tokom 6 sati. Isparljive materije su evaporisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je bio bazifikovan trietilaminom i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je bio prečišćen u koloni za fleš-hromatografiju (0 - 10% metanol u hlorformu ) kako bi se dobila 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilna kiselina (0,4 g, 75%). LC-MS: 312,3 [M+H]<+>.
Korak-iii: 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etililsulfonil)benzil)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamid
Rastvoru 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-2-karboksilna kiselina (0,22 g, 0,7 mmol), (4-(etilulfonil)fenil)metamin (0,141 g, 0,7 mmol) i DIPEA (0,182 g, 1,4 mmol) u DMF-u (10 ml) je dodat HATU (0,4 g 1,0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod je bio prečišćen u koloni za fleš-hromatografiju (0 - 2% metanola u hlorformu) da bi se dobio 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-etilsulfonil)benzil)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksiamid (0,11g, 32%).
<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 -3,07 (m, 2H), 3,07 - 3,04 (m, 2H) 2,97 - 2,94 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (t, J = 5,1 Hz, 3H); LC-MS: 493,4 [M+H]<+>.
Primer-9: Sinteza N-(6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (jedinjenje-100)
Korak-i: Sinteza 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona Jedinjenje je pripremljeno prema protokolu opisanom u sintezi u međuprodukta-38a. LC-MS: 283,0 [M]<+>.
Korak-ii: Sinteza 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-6-metoksi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona Jedinjenje je pripremljeno prema protokolu opisanom u sintezi u međuprodukta-38. LC-MS: 297,02 [M]<+>.
Korak-iii: Sinteza 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-6-hidroksi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona Suspenzija 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metoksi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,0 g, 0,35 mmol) u 30% aq HBr u sirćetnoj kiselini (10 ml) je zagrevana na 100°C tokom 12 sati. Reakcija je ugašena sa NH4OH rastvorom, , ekstrahovana etilacetatom . Organski sloj je
4
osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo čisto jedinjenje (0,45 g). LC-MS: 283,4 [M]<+>.
Korak-iv: Sinteza 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il trifluorometansulfonata
Rastvoru 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-hidroksi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on (0,35 g, 0,12 mmol) in DCM (10 mL) je dodat Et3N (0,52 mL, 0,377 mmol), triflični anhidrid (0,42 g, 0,14 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo čisto jedinjenje (0,40 g). LC-MS: 415,3 [M]<+>.
Korak-v: Sinteza of N-6(-(2,6-dimetipirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
U rastvor od 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il trifluormetansulfonata (0,4 g, 0,96 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je 2-(4-etilsulfonil)acetamid (0,2 g, 0,96 mmol), Cs2CO3(0,62 g, 1,92 mmol), Pd2(dba)3 (0.0,088 g, 0,096 mmol), XantPhos (0,055 g 0,096 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je bila prečišćena azotom na 15 min, a zatim zagrevana na 100°C tokom 12 sati. Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,06 g, 12,6%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,54-7,51 (M, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 2H). LC-MS: 492,4 [M+H]<+>.
Primer-10: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-hidroksipiridin- 2-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (jedinjenje 101 and 102)
Enantiomerna mešavina 2-(4-(etilulfonil)fenil)-N-(6-(3-hidroksipiridin-2-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid je odvojena kirativnim preparativnim HPLC-om za dobijanje dva posebna enantiomera (izomer-1, jedinjenje 101 i izomer-2, jedinjenje 102). Metod: Kolona: Kiral pak IA (250 mm x 10,00 mm), 5,0 µ; heksan : 0,1% DEA u EtOH: Etanol: (40:60); brzina protoka: 7 ml/min
Podaci o karakterizaciji izomera-1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, J = 2,96 Hz, 1H), 7,89 - 7,97 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,44 -3,55 (m, 1H), 3,08 - 3,17 (m, 3H), 2,95 (td, J = 4,57, 18,00 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 1,26 - 1,32 (m, 6H). LC-MS: 493,9 [M+H]<+>.
Podaci o karakterizaciji izomera-2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (br s, 1H), 8,07 - 8,11 (m, 1H), 7,87 - 7,94 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,04 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,34 -3,47 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,43 Hz, 3H), 2,94 (td, J = 4,84, 18,00 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,01 -2,17 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,39 Hz, 3H). LC-MS: 494,3 [M+H]<+>.
Niže navedena jedinjenja (103-128) su odvojena postupkom sličnom onom koji je opisan u primeru-10 uz odgovarajuće varijacije u metodama odvajanja kao što je prikazano u tabeli.
1
11
12
Primer-11: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (jedinjenje-129)
U rastvor od 2-(4-dietilfenil)fenil)-N-(6-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida (jedinjenje- 105) (0,075 g, 0,145 mol) u acetonitrilu (5 ml) na 0°C dodat je rastvorSelectfluor-a (0,05 g. (0,145 mol). u THF:voda (1:1, 5 ml) tokom 20 min . Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je evaporisana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostaci su podeljeni između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod je bio prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (70:30 etilacetata: heksan) da se dobije 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid (0,025 g, 32%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,44 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 536,5 [M+H]<+>.
Jedinjenje-130: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida.
1
2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamid je pripremljen koristeći isti protokol koji se koristi za sintezu jedinjenja-126 u primeru-9. Prinos (0,025 g, 32%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,44 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 536,4 [M+H]<+>.
Jedinjenje-131: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida.
Ovo jedinjenje je pripremljeno koristeći isti protokol koji je objašnjen u koraku-v primera-9.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 3H), 2,60-2,67 (m, 5H), 2,12-2,16 (m, 1H), 1,52 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 507,3 [M+H]<+>.
Niže navedena jedinjenja (132-133) su pripremljena postupkom sličnom onom koji je opisan gore (za jedinjenje-131 uz odgovarajuće varijacije u reaktantima, količinama reagensa, rastvarača i uslovima reakcije.
1 4
Jedinjenje-134: Sinteza 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilil)benzil)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-3-karboksamida
Korak-i: Sinteza metil 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohhinolin-3-karboksilata
Rastvoru 3-hloro-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-6,7-dihidrohinolin-8(5H)-ona (0,1 g, 0,54 mmol) u suvom MeOH (4 ml) je dodat Et3N (0,016 g, 0,10 mmol) i Pd(dppf)Cl2 (0,45 g, 0,054 mmol). Reakciona smeša je prečišćena azotom 15 min, a zatim je reakciona smeša bila mešana na 60°C pod pozitivnim pritiskom ugljenmonoksida , koristeći mehur i mešan na istoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je ugašena ledenom vodom ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata , filtriran i koncentrovan da bi se
1
dobilo sirovo jedinjenje koje jeprečišćeno kombinovanom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje LC-MS: 326,3 [M+H]<+>
Korak-ii: Sinteza 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilna kiselina
Rastvor metil 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilata (0,1 g, 0,54 mmol) u TF:etanol:voda(3:1:1) dodat je litijum-hidroksid (0,0663 g, 1,53 mmol) na sobnoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša koncentrisana na ostatku , pH je podešen na pH-4 koristeći citratnu kiselinu. Ovaj deo je izdvojen koristeći 5% metanola u hlorformu. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje LC- MS: 312,3 [M+H]<+>
Korak-iii: Sinteza 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilil)benzil)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-3-karboksamid
U rastvor 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilne kiseline (0,1 g, 0,32 mmol) u DMF-u (5 ml) je dodat DIPEA (0,2 g,1,60 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol), (4-etilesulfonil)fenil)metanaminen (0,077 g 0,38 mmol) 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Ovo je zatim bilo ugašeno ledenom vodom i ekstrahovano etilacetatom. Organski deo je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno combiflash hromatografijom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,10-2,84 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 3H).LC-MS: 493,3 [M+H]<+>
Jedinjenje-135: Sinteza 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-metoksi-6-metilpirimidin-4-il)-4,6-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-il)acetamida
Ovo jedinjenje je pripremljeno koristeći isti protokol koji je objašnjen u koraku primera-1.
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,89 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 3H). LC-MS: 523,3 [M+H]<+>.
Iako je ovaj pronalazak ilustrovan nekim prethodnim primerima , ne treba ga tumačiti kao ograničen , već se ovaj pronalazak definiše u priloženim patentnim zahtevima. Na primer, sledeća jedinjenja koja se mogu pripremiti praćenjem sličnih postupaka kao što su opisani gore uz odgovarajuće modifikacije koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti takođe su uključena u domet predstavljenog pronalaska .
1
Ekspresija i prečišćavanje RORγ
Gen koji odgovara domenu vezujućeg liganda RORγ (247-497 aminokiselina ) je sub-kloniran u pGEX4T1 vektor. Transformanti E.coli BL21 (DE3) koji sadrže pGEX4T1-RORγ (247-497) su uzgojeni na OD 0,8 na 37 °C i indukovani sa 0,5 mm izopropil-β-D-tiogalaktopiranozidom (IPTG) 18 sati na 18 °C. Ćelije su prikupljene i ponovo suspendovane u 20 mm tris- HCl (pH 8,5), 0,3 M NaCl, 10% glicerola , 2 mm β -Me (β -merkatoetanol), 2 mm CHAPS, inhibitora proteaze, 0,6 mm PMSF-a i lizozima . Supernatant lizata je prošao kroz glutation sefarozu 4B afiniteta (GE Healt Care) preduravnotežen sa 20 mm Tris- HCl (pH 8,5), 0,3 M NaCl, 10 % glicerola , 2 mm β -me. RORγ je eluiran koristeći gradijent smanjene gluatione (3 - 20 mm). Frakcije koje sadrže RORγ protein bile su udružene , koncentrisane i prošle kroz Superdex 75 gel filtracionu (GE Healt Care) kolonu koja je bila uravnotežena sa 20 mm Na-fosfata pH 8,0, 0,2 M NaCl, 10 % glicerol. Vršne frakcije iz gel filtracione kolone su objedinjene i uskladištene na -80°C za analizu vezivanja.
In vitro biohemijski podaci
ROR test vezujućeg radio-liganda:
Test ROR gama vezujućeg radio-liganda izvršen je korišćenjem<3>H 25- hidroksiholesterola u testu kompetentivne zapremine koristeći metodu dekstrana i uglja. Koristeći 5 nm<3>H 25-hidroksiholesterola sa 300 ng RORγ LBD-a ( u ustanovi se izražava u E.coli) zajedno sa jedinjenjem vršena je inkubacija u vezivnom puferu (50 HEPES, pH 7,5150 mm NaCl, 0,01 % BSA i 5 mm MgCl2) tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Onda je smeša dekstrana i ugljena (0,5 % ugljena: 0,05 % dekstran) je korišćen za odvajanje , a supernatant je očitavan na Perkin Elmer Trilux MicroMicrobeta brojaču. Krive reakcije na dozu generisane su za 10 koncentracija jedinjenja koristeći GraphPad Prism verziju softvera 5 (San Diego, Kalifornija, SAD) koristeći krivu nelinearne regresije koja je pogodna za sigmoidalnu reakciju na dozu (varijabilni nagib).
1
Test reportera luciferaze ROR gama:
Domen vezujućeg liganda (LBD) ROR game je kloniran u pFN26A (BIND) hRluc-neo Flexi vektoru (Promega) koji izražava protein fuzije koji se sastoji od DNK vezujućeg domena gena kvasca GAL4, segmenta za povezivanje i domena ROR gama vezujućeg liganda. Za reporter test 0,02 x 10<6>HEK293 ćelije su bile zasejane po bunarčiću na ploči sa 96 bunarčića u kompletnim medijima i preko noći u inkubatoru sa 5% CO2 na 37°C pre transfekcije. Ćelije su zatim bile ko-transfektirane sa pFN26A hRluc-neo Flexi vektorom koji sadrži LBD od ROR gamma i pGL4,35 [luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro] vektora (Promega) u malim serumskim medijima. Nakon transfekcije i oporavka, ćelije su tretirane test jedinjenjima tokom 48 sati. Test je prekinut korišćenjem test sistema Bright-Glo luciferaze iz Promega a luminescencija je izmerena čitačem luminescencije . Vrednosti luminescencije su korišćene za izračunavanje potentnosti jedinjenja.
Odabrana jedinjenja su analizirana u koncentraciji od 1 µm /10 µm , nakon čega je izvršeno merenje IC50, a rezultati su sažeti u tabeli-1 ispod, zajedno sa detaljima IC50(nm) za odabrana jedinjenja. IC50vrednosti odabranih jedinjenja (u rasponu) navedene su u donjoj tabeli gde se „A“ odnosi na IC50vrednost manju od 150 nm, „B“ se odnosi na IC50vrednost u rasponu od 150-300 nm i C se odnosi na IC50vrednost veću od 300 nm.
Tabela-1: Podaci testa vezujućeg ligandaRORγ
1
11
IC50vrednosti repoter testa luciferaze RORγ za odabrana jedinjenja su utvrđene u tabeli-2 ispod gde se „A“ odnosi na IC50vrednost manju od 100 nm, „B“ se odnosi na IC50vrednost u rasponu od 100-500 nm i C se odnosi na IC50vrednost veću od 500 nm.
Tabela-2: Podaci testa reportera luciferaze RORγ

Claims (33)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; pri čemu, prsten Het je heterociklil; svaki Y1, Y2i Y3su nezavisno CRaili N, pri čemu 0-2 od Y1, Y2i Y3jesu N; svaki Z1, Z2, Z3, Z4i Z5su nezavisno CRaili N, pri čemu 0-3 od Z1, Z2, Z3, Z4i Z5jesu N; L je *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- ili *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; pri čemu je grupa označena sa * povezana sa prstenom koji sadrži Y1, Y2i Y3; svaki R1, R2, R6i R7su nezavisno vodonik, halo ili alkil; R3pri svakom javljaju je nezavisno hidroksi, halo, alkil, alkoksi, haloalkil ili cikloalkil; alternativno, dva R3na svakom atomu ugljenika zajedno formiraju okso (=O) grupu; R4je vodonik, alkil ili alkoksi; R5je alkil, -(CH2)nNRbRcili hidroksialkil; Raje vodonik, alkil alkoksi, halo, cikloalkil ili aril; Rbi Rcsu oba nezavisno vodonik ili alkil; alternativno, Rbi Rcna istom atomu zajedno formiraju prsten; m je 0 do 3; i n je 1.
  2. 2. Jedinjenje, prema tvrdnji 1, je jedinjenje formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  3. 3. Jedinjenje, prema tvrdnji 1, je jedinjenje formule (ID):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje, prema tvrdnji 1, je jedinjenje formule (IE):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  5. 5. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; pri čemu je prsten Het piridil, piridazinil, piridazinon, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazopirazinil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tienil, benzodioksolil, benzimidazolil, imidazolil, imidazopiridazinil ili tetrahidroizokinolinonil.
  6. 6. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu,
    11
  7. 7. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu
  8. 8. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu L je *-NHCOCH2- ili *-CONHCH2- pri čemu je grupa označena sa * povezana sa prstenom koji sadrži Y1, Y2i Y3.
  9. 9. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu su svaki R1, R2, R6i R7vodonik; a R4je alkil.
  10. 10. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu je R5alkil.
  11. 11. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer pri čemu je Ravodonik ili alkil.
  12. 12. Jedinjenje, prema tvrdnji 1, izabrano iz grupe sastoji se od:
    11
    11
    11
    11
    11
    12
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  13. 13. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 7 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  14. 14. Jedinjenje prema tvrdnji 13, pri čemu je N-(6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema tvrdnji 13, pri čemu je (S)-enantiomer of N-(6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema tvrdnji 13, pri čemu je (R)-enantiomer of N-(6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 28 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  18. 18. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 31 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  19. 19. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 99 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  20. 20. Jedinjenje prema tvrdnji 19, pri čemu je 6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxamide ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Jedinjenje prema tvrdnji 19, pri čemu je (S)-enantiomer of 6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxamide ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje prema tvrdnji 19, pri čemu je (R)-enantiomer of 6-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxamide ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 129 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  24. 24. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 56 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  25. 25. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 43 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  26. 26. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 47 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  27. 27. Jedinjenje prema tvrdnji 12 pri čemu jedinjenje 2 ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Farmaceutski sadržaj koji se sastoji od jedinjenja iz bilo koje navedene tvrdnje od 1 do 27 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili sastojak.
  29. 29. Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 27 u proizvodni leka za lečenje imunološkog poremećaja ili upalnih bolesti.
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 27 za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti posredovanih RORy-e, pri čemu je taj poremećaj ili bolest posredovana RORy-em imunološki poremećaj ili upalna bolest.
  31. 31. Jedinjenje za upotrebu prema tvrdnji 30, pri čemu je imunološki poremećaj reumatoidni artritis, psorijaza, hronična bolest transplantata protiv domaćina, akutna bolest transplantata protiv domaćina, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, celijakija, idiopatska trombocitopenična trombotička purpura, miastenija gravis, Sjogrenov sindrom, epidermalna hiperplazija, skleroderma ili ulcerozni kolitis.
  32. 32. Jedinjenje za upotrebu prema tvrdnji 30, pri čemu je upalna bolest zapaljenje hrskavice, degradacija kostiju, artritis, juvenilni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, pauciartikularni juvenilni reumatoidni artritis, poliartikularni juvenilni reumatoidni artritis, sistemski početak juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilni ankilozirajući spondilitis, juvenilni enteropatski artritis, juvenilni sindrom reaktivnih artritis, juvenilni Reiterov sindrom, sindrom SEA, juvenilni dermatomiozitis, juvenilni psorijatični artritis, juvenilna sklerodermija, juvenilni sistemski eritematozni lupus, juvenilni vaskulitis, pauciartikularni reumatoidni artritis, poliartikularni reumatoidni artritis, sistemski početak reumatoidnog artritisa, ankilozirajući spondilitis, enteropatski artritis, reaktivni artritis, Reiterov sindrom, dermatomiozitis, psorijatični artritis, vaskulitis, mijelitis, polimiozitis, dermatomiozitis, osteoartritis, poliarteritis nodoza, Vegenerova granulomatoza, arteritis, polimijalgija reumatika, sarkoidoza, skleroza, primarna bilijarna skleroza, sklerozirajući holangitis, dermatitis, atopijski dermatitis, ateroskleroza, Stilova bolest, hronična opstruktivna plućna bolest, Guillain-Barre-ova bolest, dijabetes mellitus tip I, Gravesova bolest, Adisonova bolest, Rejnoov fenomen, autoimuni hepatitis, psorijatična epidermalna hiperplazija, psorijaza plaka, gutatna psorijaza, inverzna psorijaza, pustularna psorijaza, eritrodermična psorijaza ili imunološki poremećaj povezan sa ili proizišao iz aktivnosti patogenih limfocita.
  33. 33. Jedinjenje, prema bilo kojoj tvrdnji od 1 do 27 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer za upotrebu u vidu leka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 12
RS20210598A 2015-05-15 2016-05-13 Supstituisana jedinjenja tetrahidrohinolina kao modulatori ror gama receptora RS62016B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2448CH2015 2015-05-15
PCT/IB2016/052773 WO2016185342A1 (en) 2015-05-15 2016-05-13 Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators
EP16795974.1A EP3294713B1 (en) 2015-05-15 2016-05-13 Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62016B1 true RS62016B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=57319522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210598A RS62016B1 (sr) 2015-05-15 2016-05-13 Supstituisana jedinjenja tetrahidrohinolina kao modulatori ror gama receptora

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20180200247A1 (sr)
EP (2) EP3294713B1 (sr)
JP (2) JP6684516B2 (sr)
KR (1) KR102702236B1 (sr)
CN (2) CN108026045B (sr)
AU (2) AU2016262969C1 (sr)
BR (1) BR112017024517A2 (sr)
CA (1) CA2985547C (sr)
CU (1) CU24487B1 (sr)
CY (1) CY1124129T1 (sr)
DK (1) DK3294713T5 (sr)
EA (1) EA036679B1 (sr)
ES (1) ES2868175T3 (sr)
HR (1) HRP20210745T1 (sr)
HU (1) HUE054009T2 (sr)
IL (2) IL255522B (sr)
LT (1) LT3294713T (sr)
MX (2) MX394388B (sr)
MY (1) MY189194A (sr)
PH (1) PH12017502052A1 (sr)
PL (1) PL3294713T3 (sr)
PT (1) PT3294713T (sr)
RS (1) RS62016B1 (sr)
SI (1) SI3294713T1 (sr)
SM (1) SMT202100286T1 (sr)
WO (1) WO2016185342A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3294713T5 (da) 2015-05-15 2021-05-31 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituerede tetrahydroquinolinonforbindelser som ror-gamma-modulatorer
TWI728017B (zh) 2015-12-15 2021-05-21 瑞典商阿斯特捷利康公司 異吲哚化合物、包含其之醫藥組成物及其用途
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
CN108218845B (zh) * 2016-12-21 2022-11-29 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
CN110462460B (zh) 2017-01-23 2022-10-14 奇跃公司 用于虚拟、增强或混合现实系统的目镜
CN107129488A (zh) * 2017-04-21 2017-09-05 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 一种艾乐替尼的制备方法
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
CN109111418B (zh) * 2017-06-23 2022-10-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类2，3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
EP3581565A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-18 Beijing Zhibo Bio-Medical Technology Co., Ltd. Phenyl benzyl ether derivative and preparation method and application thereof
CN109232416B (zh) * 2018-10-24 2021-09-24 福州大学 一种合成4-三氟甲基-2-吡喃酮/吡啶酮化合物的方法
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
PY19106036A (es) 2018-12-20 2021-07-06 Bayer Ag Compuestos de heterociclil piridazina como fungicidas
EP3927329A4 (en) * 2019-02-20 2022-11-23 The Regents of the University of California TREATMENT OF RETINIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-Y(RORY)-DEPENDENT CANCER
CN109970631A (zh) * 2019-03-26 2019-07-05 上海吉奉生物科技有限公司 一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法
WO2021136339A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 广东东阳光药业有限公司 具有双环结构的酰胺类化合物及其在药物中的应用
EP4156936A1 (en) 2020-05-27 2023-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations
AU2021291371A1 (en) 2020-06-18 2023-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations
CN112724089B (zh) * 2021-01-05 2022-08-26 烟台皓元生物医药科技有限公司 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
AU2024267864A1 (en) * 2023-05-09 2025-11-06 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE316965T1 (de) 2000-12-06 2006-02-15 Hoffmann La Roche Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
WO2005103022A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Transtech Pharma, Inc. Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9708268B2 (en) * 2012-04-30 2017-07-18 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
KR20150013500A (ko) * 2012-05-08 2015-02-05 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
EP2991994B1 (en) 2013-05-01 2018-08-15 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
EP3027616B1 (en) * 2013-07-30 2018-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindole compounds as modulators of rorc
US9745267B2 (en) * 2013-09-05 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
US9738600B2 (en) 2013-12-05 2017-08-22 Lead Pharma Cel Models Ip B.V. ROR gamma (RORγ) modulators
WO2015083130A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
WO2015101928A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators
SI3102576T1 (sl) * 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitorji dihidropirolopiridina ROR-gama
US11084784B2 (en) 2014-03-27 2021-08-10 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
LT3131902T (lt) 2014-04-14 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Junginiai, kaip ror-gama moduliatoriai
EA201691491A1 (ru) 2014-04-16 2017-02-28 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Арильные и гетероарильные эфиры в качестве модуляторов ror-гамма
JP2016034607A (ja) 2014-08-01 2016-03-17 住友電気工業株式会社 水処理システム
BR112017007460A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
DK3294713T5 (da) 2015-05-15 2021-05-31 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituerede tetrahydroquinolinonforbindelser som ror-gamma-modulatorer
WO2016193894A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Treatment of respiratory disorders using ror- gamma inhibitors
WO2017010399A1 (ja) 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
WO2017087608A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma

Also Published As

Publication number Publication date
HUE054009T2 (hu) 2021-08-30
LT3294713T (lt) 2021-06-10
PT3294713T (pt) 2021-05-24
EA201792515A1 (ru) 2018-03-30
JP2018515531A (ja) 2018-06-14
HK1255229A1 (zh) 2019-08-09
EP3294713A4 (en) 2018-10-24
JP6684516B2 (ja) 2020-04-22
SMT202100286T1 (it) 2021-07-12
CU24487B1 (es) 2020-11-30
AU2021200330A1 (en) 2021-03-18
US20200113892A1 (en) 2020-04-16
IL290153A (en) 2022-03-01
MX2021009561A (es) 2022-08-01
WO2016185342A1 (en) 2016-11-24
CN108026045A (zh) 2018-05-11
AU2016262969B2 (en) 2020-10-22
PH12017502052A1 (en) 2018-04-30
CU20170144A7 (es) 2018-04-03
CA2985547C (en) 2024-02-20
PL3294713T4 (pl) 2021-07-26
BR112017024517A2 (pt) 2018-07-24
DK3294713T5 (da) 2021-05-31
CA2985547A1 (en) 2016-11-24
KR20180029971A (ko) 2018-03-21
MX2017014621A (es) 2018-06-28
MX394388B (es) 2025-03-21
KR102702236B1 (ko) 2024-09-04
EP3294713A1 (en) 2018-03-21
US12377088B2 (en) 2025-08-05
ES2868175T3 (es) 2021-10-21
US20220125780A1 (en) 2022-04-28
AU2016262969C1 (en) 2022-02-24
EP3845526A1 (en) 2021-07-07
SI3294713T1 (sl) 2021-08-31
NZ738256A (en) 2024-09-27
IL255522A (en) 2018-01-31
JP6982376B2 (ja) 2021-12-17
US20180200247A1 (en) 2018-07-19
IL255522B (en) 2022-03-01
CN113121497A (zh) 2021-07-16
PL3294713T3 (pl) 2021-07-26
AU2021200330B2 (en) 2022-07-28
CY1124129T1 (el) 2022-05-27
AU2016262969A1 (en) 2018-01-04
HUE054009T4 (hu) 2021-06-28
US11229636B2 (en) 2022-01-25
JP2020117514A (ja) 2020-08-06
HRP20210745T1 (hr) 2021-06-25
MX385357B (es) 2025-03-18
MY189194A (en) 2022-01-31
EP3294713B1 (en) 2021-02-17
US20210113551A9 (en) 2021-04-22
US20250332155A1 (en) 2025-10-30
EA036679B1 (ru) 2020-12-08
DK3294713T3 (da) 2021-05-10
CN108026045B (zh) 2021-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62016B1 (sr) Supstituisana jedinjenja tetrahidrohinolina kao modulatori ror gama receptora
TWI877177B (zh) 作為NAv1.8抑制劑之2,3-二氫喹唑啉化合物
JP7369743B2 (ja) 置換４－アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP6097422B2 (ja) ５−フェノキシ−３ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体およびｈｉｖ逆転写酵素阻害薬としてのそれらの使用
WO2015083130A1 (en) Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
KR102812440B1 (ko) 신규한 헤테로방향족 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제
CN111763217B (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
HK40045074A (en) Method for the preparation of tetrahydroquinolinone compounds having ror-gamma modulating activity
HK1255229B (zh) 用作RORγ调节剂的经过取代的四氢喹啉酮化合物
HK40046970A (en) Novel heteroaromatic amide derivative and medicine containing same