JP2013533250A5

JP2013533250A5 - 環縮合４−アミノピリミジンおよび可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用

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Description

得られた式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基でその溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。

反応（Ｘ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＳＯが優先される。

本願発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害を惹起し、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加により媒介される。加えて、本願発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを向上させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮誘導性弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。

従って、本願発明の化合物は、心血管障害、例えば、高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば、グレードＩ−ＩＩＩの房室ブロック（ＡＢブロックＩ−ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー型心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））を処置および／または予防するための、血栓塞栓性障害および心筋虚血などの虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈のけいれん、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全により惹起される浮腫、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全の処置および／または予防のための、血栓溶解処置、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術をした後などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷（血管炎）、高濃度のフィブリノゲンおよび低密度ＬＤＬ、および高濃度のプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の予防のための、ならびに勃起機能不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための、医薬にて使用され得る。

本願発明との関連で、「心不全」なる語はまた、より特定された、または関連付けられた型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓蓄積障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。

加えて、本願発明の化合物はまた、動脈硬化症、脂質代謝異常、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症の、さらに代謝症候群の処置および／または予防に使用され得る。

その上、本願発明の化合物は、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪甲真菌症およびリウマチ障害の処置および／または予防に、および創傷治癒の促進に使用され得る。

さらには、本願発明の化合物は、泌尿器系障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞症（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ）を含む）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）を含む、泌尿生殖器系の障害、失禁（ＵＩ）、例えば、混合型、切迫性、腹圧性または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系における器官の良性および悪性障害の処置に適する。

さらには、本願発明の化合物は、腎臓疾患、特に急性および慢性の腎機能不全、および急性および慢性の腎不全の処置および／または防止に適する。本願発明の関連で、「腎機能不全」なる語は、急性および慢性の両方の腎機能不全の症状を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎障害、例えば腎血流量の低下、透析中の血圧低下、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害などの免疫学的腎障害、有害物質誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、微量アルブミン尿の上昇、大量アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の代謝の異常を処置および／または防止するための本願発明の化合物の使用を含む。

さらには、本願発明の化合物はまた、喘息障害、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、および左心疾患、ＨＩＶ、鎌形赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症に伴う肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、たばこの煙により誘発される肺気腫）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防に適する。

本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の障害を制御するための有効成分でもある。より具体的には、それらは、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の変性を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および／または防止、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。

その上、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用され得る。

さらには、本願発明の化合物は、内臓器官の、例えば、肺の、心臓の、腎臓の、骨髄の、および特に肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科的線維症および眼の線維性障害の処置および／または予防に適している。本願発明との関連で、「線維性障害」なる語は、特に次の用語を包含する：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎障害、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病よりもたらされる線維損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、外科的処置後を含む肥大性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および連結組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。

本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本願発明の化合物の使用を提供する。

本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物を提供する。

本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置用および／または予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用を提供する。

本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法を提供する。

本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組み合わせて、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと組み合わせて、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと組み合わせて、およびまたチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

１０ｇ（６５.７５ミリモル）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを最初にＴＨＦ（３２９ｍｌ）にチャージし、該混合物を０℃に冷却した。ついで、１６.６５ｍＬ（１３１.４６ミリモル）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を徐々に添加した。反応混合液をさらに−１０℃に冷却した。ついで、１０.０１ｇ（８５.４５ミリモル）の亜硝酸イソペンチルのＴＨＦ（２４.３９ｍｌ）中溶液を徐々に添加し、該混合物をさらに３０分間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル（３２９ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過した。こうして調製されたジアゾニウム塩を、０℃での１２.８１ｇ（８５.４５ミリモル）のヨウ化ナトリウムのアセトン（３２９ｍｌ）中溶液に少しずつ添加し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を氷水（１.８Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した（各々、４８７ｍＬ）。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２４４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。この操作により、１２.１ｇ（８６％純度、理論値の６０％）の所望の化合物を固体形態にて得た。粗生成物をさらに精製することなく変換された。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１６.０３ｇ（４３.１９ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例７Ａ）および４.２５ｇ（４７.５１ミリモル）のシアン化銅の懸濁液を最初にＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、該フラスコの中身を約４０℃に冷却し、濃アンモニア水（９０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との溶液上に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、該混合物を短時間攪拌した。水相を除去し、酢酸エチルでさらに２回抽出した（各々、２００ｍＬ）。合わせた有機相を塩化ナトリウム１０％水溶液で２回洗浄し（各々、１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をさらに精製することなく変換させた。

５.０ｇ（３８.４１９ミリモル）のメチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（J. Org. Chem. 1996, 2690と同様にして調製）を２００ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却し、ついで７６.８３ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。−７８℃で３０分経過した後、５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた１０.２６ｇ（５７.６３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドを徐々に添加した。その後で、該混合物を一夜放置して室温まで加温した。ついで、該混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。相を分離させ、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により精製した。この操作により４９１ｍｇ（理論値の６％）の標的化合物を得た。

４４０ｍｇ（１１.００ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を最初に３０ｍＬのＴＨＦにチャージし、７２６ｍｇ（１１.００ミリモル）のマロノニトリルを少しずつ添加した。その後で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２.３ｇ（１１.００ミリモル）の実施例１１Ａで得られた化合物を添加した。該混合物を室温で６時間攪拌し、ついで５０℃まで一夜加熱した。冷却後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣（２.６６ｇ）を高真空下で１時間乾燥させ、ついでさらに精製することなく変換させた。

メタノール（８５ｍｌ）中の７.４７ｇ（１３８.３９ミリモル）のナトリウムメトキシドをまず氷冷しながらチャージし、６.０４ｇ（９１.４４ミリモル）のマロノニトリルを少しずつ添加した。その後で、１１.８４ｇ（７６.８４ミリモル）のメチル４，４，４−トリフルオロクロトネートを攪拌しながら滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１時間加熱還流した。その後で、該混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水と混合し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。さらなる精製をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３：１シクロヘキサン：酢酸エチル）により行った。この操作により、１.９５ｇの標的化合物（理論値の１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

５.４８０ｇ（１４.０１２ミリモル）の実施例１６Ａおよび１.３８０ｇ（１５.４１４ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）の懸濁液をまずＤＭＳＯ（５０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で3時間攪拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦでの洗浄を済ませた。この操作につづいて塩化アンモニウム飽和水溶液と濃アンモニア水（３：１、ｖ／ｖ）との溶液で４回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ついで高真空下で乾燥させた。

４.３４ｇ（１０.６０９ミリモル）の実施例１９Ａおよび１.０４５ｇ（１１.６７０ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）の懸濁液をまずＤＭＳＯ（３０ｍｌ）にチャージし、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦでの洗浄を済ませ、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液と濃アンモニア水（３：１ｖ／ｖ）との溶液で４回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。

Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩作用
頸部への打撃でウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅１.５ｍｍの環に分け、それを個々にプレストレス下で以下の組成（各ｍＭ）：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；炭酸水素ナトリウム：２５；グルコース：１０のカルボゲン注入した３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を満たした５ｍｌの組織槽に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２ＨＣ、Keithley Instruments Munich）を用いて増幅してデジタル化し、並行して線形記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、実験されるべき物質をさらなる実験毎に各時点で漸増する量で添加し、収縮度を直前の実験にて得られた収縮度と比較する。この操作を用いて対照値の収縮度を５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ_５０値）を算定する。標準的投与容量は５μｌであり；槽の溶液のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。

Ｂ−３．意識のある自然発症高血圧ラットについての血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから市販されているテレメトリーシステムを、以下に記載の意識のあるラットについて血圧を測定するのに使用する。

動物材料
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲオカモト（Okamoto））で検査を行う。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのＳＨＲ／ＮＣｒｌは、血圧が極めて高い雄のウィスター・キョウト・ラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所に手渡された。

そのシステムにおいて装置を備えた生存するラットに、各々、別々の受信アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。

調節可能な時間にわたって、平均（１５分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。実験の各日について、得られるデータを実験番号を付した専用のファイルに格納する。結果および試験プロトコルは、数字で分類された書面でファイルされる。

Claims

式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中
Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式：
｛式中：
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑは４〜６員ヘテロ環であり、ここで
（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
その中の（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい｝
で示される基であり、
Ｒ^１は水素またはフッ素であり、
Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたはベンジルであり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは１個のトリフルオロメチル置換基で置換されており、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、および
ベンジルは１〜３個のフッ素置換基で置換されている］
で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
Ａが式：
［式中、
＊はピリミジン環との結合部位であり、
＃はカルボニル基との結合部位であり、
環Ｑはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環である］
で示される基であり、
Ｒ^１が水素またはフッ素であり、
Ｒ^２が２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここでベンジルが１〜３個のフッ素置換基で置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
Ａが（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルはフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルはフッ素およびトリフルオロメチルの群より選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ^１が水素またはフッ素であり、
Ｒ^２が２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここでベンジルは１〜３個のフッ素置換基で置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を、酸性条件下で、式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物に変換し、その化合物を、適当な塩基の存在下で不活性溶媒中、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
［式中、Ａは請求項１〜３の記載と同意義であり、Ｔ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式（Ｖ）：
（Ｖ）
［式中、
Ａ^１は（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルの群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
この中で（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｔ２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを意味する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ａ^１、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１〜３の記載と同意義である］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基でその溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬の製造における請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法にて用いるための式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝作用修飾剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを含む、医薬。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項８または９記載の医薬。
ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬を用いる、方法。