KR20130132393A - 고리-융합된 피리미딘 및 트리아진, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도 - Google Patents

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고르덴 레드리흐
젠스 아케르스타프
닐스 그리벤나우
안드레아스 크노르
프랑크 분데르
볼크하트 민-지안 리
월터 크로
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Abstract

본 발명은 신규의 고리-융합된 피리미딘 및 트리아진, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그 자체로 또는 조합물로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

고리-융합된 피리미딘 및 트리아진, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도 {RING-FUSED PYRIMIDINES AND TRIAZINES AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT AND/OR PROPHYLAXIS OF CARDIOVASCULAR DISEASES}
본원은 신규의 융합된 피리미딘 및 트리아진, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독으로 또는 조합물로의 그의 용도, 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)는 포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나이다. 내피로부터 방출되어 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 이것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성을 촉매화한다. 현재까지 개시된 상기 패밀리의 대표물은 구조적 특징에 따라 또는 리간드의 유형에 따라 둘 다 하기 2개의 군으로 나누어질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제, 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 구성되고, 이종이량체 당 1개의 헴 (조절 부위의 일부임)을 함유할 가능성이 높다. 후자는 활성화 메카니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 따라서 효소의 활성을 현저히 증가시킬 수 있다. 헴-무함유 제제는 반대로 NO에 의해 자극되지 않을 수 있다. 일산화탄소 (CO)가 또한 헴의 중심 철 원자에 부착할 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 현저히 낮다.
cGMP의 생성 및 이로부터 생성된, 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리적 과정에서, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식에서, 혈소판 응집 및 부착에서, 및 뉴런 신호 전달에서, 및 상기 언급된 과정의 손상에 의해 야기되는 장애에서 결정적인 부분을 수행한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는 예를 들어 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 심근경색, 혈전증, 졸중 및 성 기능장애를 유도할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체 내 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는 이러한 장애를 치료하는 가능한 방법은, 고효율이고 부작용이 거의 없는 것으로 예견되기 때문에 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과를 갖는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트는 현재까지 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료 자극을 위해 독점적으로 사용되어 왔다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용 이외에도, 내성의 발생이 이러한 치료 방식의 결정적 단점 중 하나이다.
지난 몇 년에 걸쳐, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접, 즉 NO의 사전 방출 없이 자극하는 수많은 물질, 예를 들어 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸 [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 지방산 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트 [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], 이소리퀴리티게닌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], 및 또한 다양한 치환된 피라졸 유도체 (WO 98/16223)가 기재되어 있다.
WO 00/06569 및 WO 03/095451은 각각 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 융합된 피라졸 유도체 및 카르바메이트-치환된 3-피리미디닐피라졸로피리딘을 개시하고 있다. WO 2010/065275는 sGC 활성제로서의 치환된 피롤로- 및 디히드로피리도피리미딘을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 작용하고, 예를 들어 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 그의 생체내 특성 및/또는 그의 약동학적 거동에 대해 필적하거나 또는 개선된 치료 프로파일을 갖는 신규 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염, 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공하는 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 질소 또는 CR3을 나타내고,
여기서
R3은 수소, 중수소, 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#은 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소 기, 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C2-C4)-알케닐 기를 형성하고,
R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물, 하기에 언급되는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 실시양태 실시예로서 하기에 언급되는 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아니다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 통상의 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 그러한 형태로서 명시된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉, 배위 이성질체의 형태로 또는 임의로 또한 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 비롯한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 특정한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분을 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리할 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상의 HPLC 크로마토그래피가 이용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변이체는 본원에서 본 발명에 따른 화합물 내의 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호의, 그러나 자연에서 보통 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변이체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변이체는, 예를 들어, 작용 메카니즘의 실험 또는 체내 활성 화합물 분포의 실험의 경우에 이로울 수 있고; 비교적 용이한 제조 및 검출 때문에, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적에 적합하다. 추가로, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소의 결과로서 특정한 치료 이점을 도출할 수 있고; 따라서, 이러한 본 발명에 따른 화합물의 변형은 일부의 경우에서는 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의해, 그 안에서 특정한 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
게다가, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체로 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 알콕시카르보닐은 1 내지 4개의 탄소 원자, 및 산소에서 부착된 카르보닐 기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 알콕시카르보닐아미노는 알킬 쇄에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 카르보닐 기를 통해 질소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지형 알콕시카르보닐 치환기를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노가 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 헤테로사이클은, N, O, S, SO 및/또는 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자를 통해 부착된, 총 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 예로서 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 디옥시도티오모르폴리닐이 언급될 수 있다. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 나타낸다. 브로민 및 아이오딘이 바람직하다.
L 또는 R2를 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, *, # 또는 ## 기호가 위치한 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지는 않지만, L 또는 R2가 부착되는 표시된 원자에의 결합의 부분을 형성한다 .
본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 질소 또는 CR3을 나타내고,
여기서
R3이 수소, 중수소, 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소 기, 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5A가 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R5B가 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염, 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 질소 또는 CR3을 나타내고,
여기서
R3이 수소, 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0 또는 1을 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 메틸 및 에틸이 플루오린, 트리플루오로메틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R5B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 질소 또는 CR3을 나타내고,
여기서
R3이 수소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
R5A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R5B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 CR3을 나타내고,
여기서
R3이 수소를 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 질소를 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린 또는 메틸을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 질소 또는 CR3을 나타내고,
여기서
R3이 수소를 나타내고,
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 하기 화학식
Figure pct00002
의 기를 나타내고,
여기서
##이 피라졸로피리딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 R1이 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 R1이 플루오린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 A가 N 또는 CH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 A가 CH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 A가 N을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 메틸을 나타내고,
R4B가 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R2가 하기 화학식
Figure pct00003
의 기를 나타내고,
여기서
##이 피라졸로피리딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XV의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 XV>
Figure pct00004
상기 식에서,
L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#은 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환되고,
T4는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 XIII의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 XIII>
Figure pct00005
상기 식에서,
L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#은 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환되고,
T4는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
R4A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
R5A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
R5B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 벤질을 나타내고,
여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환되고,
T4가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인
화학식 XII 및 XV의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A가 메틸을 나타내고,
R4B가 메틸을 나타내는 것인
화학식 XIII 및 XV의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#이 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p가 수 0을 나타내고,
R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 XIII 및 XV의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 구체적으로 나타낸 라디칼의 정의는 원하는 경우에 라디칼에 대해 나타낸 특정한 조합과는 독립적으로, 또한 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다.
상기 언급된 2가지 이상의 바람직한 범위의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 II의 화합물을,
<화학식 II>
Figure pct00006
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
[A] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 이소펜틸 니트라이트 및 아이오딘 등가물을 사용하여 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 후속적으로 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 제공하거나,
<화학식 III>
Figure pct00007
(상기 식에서, L은 상기 제공된 의미를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
<화학식 IV>
Figure pct00008
(상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 V>
Figure pct00009
(상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 I-A>
Figure pct00010
(상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
또는
[B] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-B의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 방법 [A]와 유사하게 추가로 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 제공하거나,
<화학식 VI>
Figure pct00011
(상기 식에서,
L1은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
여기서
*은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
#은 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
p는 수 1 또는 2를 나타내고,
R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
또는
R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소 기, 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
T2는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
<화학식 IV-B>
Figure pct00012
(상기 식에서, L1, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 I-B>
Figure pct00013
(상기 식에서, L1, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
또는
[C] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 포스포릴 클로라이드를 사용하여 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키고, 후속적으로 이 화합물을 불활성 용매 중에서 상응하는 아지드 화합물로 전환시키고, 이 화합물을 하기 화학식 X의 화합물로 직접 환원시키고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 제공하거나,
<화학식 VII>
Figure pct00014
(상기 식에서, L 및 R3은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
T3은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
<화학식 VIII>
Figure pct00015
(상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 IX>
Figure pct00016
(상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 X>
Figure pct00017
(상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 I-C>
Figure pct00018
(상기 식에서, L, R1, R2 및 R3은 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
또는
[D] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 히드라진 수화물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 제공하고, 후속적으로 이 화합물을 포스포릴 클로라이드를 사용하여 하기 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 이 화합물을 암모니아와 직접 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제공하고, 최종적으로 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 고리화시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 제공하고,
<화학식 XI>
Figure pct00019
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XII>
Figure pct00020
(상기 식에서, L은 상기 제공된 의미를 갖고,
T4는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
<화학식 XIII>
Figure pct00021
(상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XIV>
Figure pct00022
(상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XV>
Figure pct00023
(상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 I-D>
Figure pct00024
(상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
생성된 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
동시에, 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 군을 형성한다.
공정 단계 (II) + (III) 및 (VI) → (IV)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴, 술포란 또는 다르게는 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. tert-부탄올 또는 메탄올이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) 및 (VI) → (IV)를 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드가 바람직하다.
반응 (II) + (III) 및 (VI) → (IV)는 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 +75℃ 내지 +100℃에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (IV) → (V)는 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 적합한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 바람직한 용매는 디메톡시에탄이다.
반응 (IV) → (V)는 일반적으로 +20℃ 내지 +100℃의 온도 범위, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (IV) → (V)는 일반적으로 화학식 IV의 화합물 1 mol 당 이소펜틸 니트라이트 10 내지 30 mol 및 아이오딘 등가물 10 내지 30 mol의 몰비를 사용하여 수행된다.
반응 (IV) → (V)를 위한 아이오딘의 적합한 공급원은 예를 들어 디아이오도메탄, 또는 아이오딘화세슘, 아이오딘 및 아이오딘화구리(I)의 혼합물이다.
공정 단계 (V) → (I-A)를 위한 불활성 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 1,2-에탄디올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 다르게는 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. DMF가 바람직하다.
환원 (V) → (I-A)는 전이 금속 촉매, 예컨대, 예를 들어, 팔라듐 (활성 탄소상 10%), 라니 니켈 또는 수산화팔라듐과 회합된 수소를 사용하여 수행된다.
반응 (V) → (I-A)는 일반적으로 +20℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (II) + (VII) → (VIII)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (VII) → (VIII)을 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드가 바람직하다.
반응 (II) + (VII) → (VIII)은 일반적으로 +50℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응 (VIII) → (IX) 및 (XIII) → (XIV)는 반응 조건 하에 불활성인 용매 중에서 또는 용매의 부재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 술포란이다.
반응 (VIII) → (IX) 및 (XIII) → (XIV)는 일반적으로 +70℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +130℃의 온도 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
특히 바람직하게는, 반응 (XIII) → (XIV)는 대기압에서 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 용매의 부재 하에 수행된다.
공정 단계 (IX) → (X)은 나트륨 아지드와의 반응에 의해 아지드 유도체의 중간체를 형성하고, 이 화합물을 직접 환원시켜 상응하는 아민을 제공한다. 아지드 형성을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 술포란이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. DMF가 바람직하다.
아지드 형성은 일반적으로 대기압에서 +50℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행된다.
환원은 불활성 용매, 예컨대, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 1,2-에탄디올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 다르게는 물 중에서 발생한다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. DMF가 바람직하다.
환원은 +10℃ 내지 +30℃에서, 전이 금속 촉매, 예컨대, 예를 들어, 팔라듐 (활성 탄소상 10%), 이산화백금 또는 수산화팔라듐과 조합된 수소를 사용하여 또는 염화주석(II) 및 염산을 사용하여 수소 없이 발생한다.
다르게는, 반응 (IX) → (X)는 또한 공정 단계 (XIV) → (XV)와 유사하게 1개 단계로 수행될 수 있다.
공정 단계 (XIV) → (XV)는 반응 조건 하에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 다르게는 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 아세토니트릴이 바람직하다.
반응 (XIV) → (XV)는 일반적으로 +20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +40℃ 내지 +70℃의 온도 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
고리화 (X) → (I-C) 및 (XV) → (I-D)는 반응 조건 하에 불활성인 용매, 예컨대, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 (THF), 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 술포란 중에서 수행된다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. THF가 바람직하다.
공정 단계 (X) → (I-C) 및 (XV) → (I-D)를 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 칼륨 tert-부톡시드가 바람직하다.
반응 (X) → (I-C) 및 (XV) → (I-D)는 일반적으로 0℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
다르게는, (I-C) 또는 (I-D)로의 고리화는 아지드의 상응하는 아민 (X)로의 환원 동안 또는 반응 (XIV) → (XV) 동안 추가의 시약 첨가 없이 직접 발생한다.
방법 [C] 및 [D]의 대안적인 수행에서, 반응 (IX) → (X) → (I-C) 및 (XI) + (XII) → (XIII) → (XIV) → (XV) → (I-D)는 각각 중간체의 단리 없이 원-폿 반응으로 동시에 수행된다.
바람직하게는, 반응 (XIII) → (XIV) → (XV) → (I-D)는 중간체의 단리 없이 원-폿 반응으로 동시에 수행된다.
공정 단계 (XI) + (XII) → (XIII)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
반응 (XI) + (XII) → (XIII)은 일반적으로 +50℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (II) → (XI)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에탄올이 바람직하다.
공정 단계 (II) → (XI)을 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 트리에틸아민이 바람직하다.
반응 (II) → (XI)은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
기재된 제조 방법은 하기의 합성 반응식에 의한 예시적인 방법에서 설명될 수 있다 (반응식 1 내지 4):
<반응식 1>
Figure pct00025
[a): KOt-Bu, tert-부탄올; b): 디아이오도메탄, 이소펜틸 니트라이트; c): Pd/C, 수소, DMF].
<반응식 2>
Figure pct00026
[a): NaOMe, 메탄올, 65℃, b): CsI, I2, CuI2, 이소펜틸 니트라이트, 1,2-디메톡시에탄; c): Pd/C, 수소, DMF].
<반응식 3>
Figure pct00027
[a): NaOMe, MeOH; b): POCl3; 술포란; c): NaN3, DMF; d): Pd/C, H2, DMF; e) KOt-Bu, THF].
<반응식 4>
Figure pct00028
[a): 히드라진 수화물, NEt3, EtOH b): EtOH c): 1. POCl3; 2. 진한 NH3, 아세토니트릴].
본 발명에 따른 추가의 화합물은 또한 상기 방법에 의해 수득된 화학식 I, IX 또는 XIV의 화합물로 출발하여, 개별 치환기의 관능기, 특히 L 및 R3 하에 열거된 것들을 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 전환은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행될 수 있고, 예를 들어 반응, 예컨대 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매화 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 가수분해, 에테르화, 에테르 절단, 카르복스아미드의 형성, 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거를 포함할 수 있다. 하기의 합성 반응식 (반응식 5, 6, 11 및 12)은 예시적인 방법에서 바람직한 전환을 설명한다:
<반응식 5>
Figure pct00029
[a): 이산화셀레늄, 디옥산; b): MeMgBr, THF c): CsF, (트리플루오로메틸)트리메틸실란, 디메톡시에탄].
<반응식 6>
Figure pct00030
[a): NaH, 디브로모에탄, DMF; b): 1. NaN3, DMF, 2. Pd/C, H2, DMF, 3. KOt-Bu, THF].
<반응식 11>
Figure pct00031
[a): 아세트산, NaNO2, H2O, RT; b): TFA, Zn 분말, RT; c): ClC(=O)OCH3, 피리딘, RT].
<반응식 12>
Figure pct00032
[a): 피페리딘, RT; b): 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, NaH, DMSO, RT → 50℃].
화학식 II의 화합물은 문헌 (예를 들어, WO 03/095451, 실시예 6A 참조)으로부터 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 XVI의 화합물을 불활성 용매 중에서 히드라진 수화물과 고리화시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 루이스 산의 존재 하에 먼저 이소펜틸 니트라이트와 반응시켜 상응하는 디아조늄 염을 제공하고, 이어서 아이오딘화나트륨을 사용하여 하기 화학식 XVIII의 화합물로 직접 전환시키고, 후속적으로 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 XIX의 화합물을 사용하여 하기 화학식 XX의 화합물로 전환시키고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 시안화구리와 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 제공하고, 최종적으로 이 화합물을 산성 조건 하에 1당량의 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVI>
Figure pct00033
(상기 식에서, R1은 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XVII>
Figure pct00034
(상기 식에서, R1은 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XVIII>
Figure pct00035
(상기 식에서, R1은 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XIX>
Figure pct00036
(상기 식에서, R2는 상기 제공된 의미를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어, 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트를 나타냄)
<화학식 XX>
Figure pct00037
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
<화학식 XXI>
Figure pct00038
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 제공된 의미를 가짐)
공정 단계 (XVI) → (XVII)을 위한 불활성 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 1,2-에탄디올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 다르게는 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 1,2-에탄디올이 바람직하다.
반응 (XVI) → (XVII)은 일반적으로 +60℃ 내지 +200℃의 온도 범위, 바람직하게는에서 +120℃ 내지 +180℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응 (XVII) → (XVIII)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. DMF가 바람직하다.
공정 단계 (XVII) → (XVIII)을 위한 적합한 루이스 산은 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착물, 질산암모늄세륨(IV) (CAN), 염화주석(II), 과염소산리튬, 염화아연(II), 염화인듐(III) 또는 브로민화인듐(III)이다. 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착물이 바람직하다.
반응 (XVII) → (XVIII)은 일반적으로 -78℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +20℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응 (XVIII) + (XIX) → (XX)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴이다. DMF가 바람직하다.
공정 단계 (XVIII) + (XIX) → (XX)을 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화칼륨 또는 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 탄산세슘이 바람직하다.
반응 (XVIII) + (XIX) → (XX)은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 +10℃ 내지 +25℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (XX) → (XXI)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. DMSO가 바람직하다.
반응 (XX) → (XXI)은 일반적으로 +20℃ 내지 +180℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 +100℃ 내지 +160℃에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응 (XXI) → (II)는 먼저 0℃ 내지 +40℃에서 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 사용하여 이미노 에스테르를 형성하고, 후속적으로 적합한 산 중 1당량의 암모니아, 예컨대 예를 들어 암모니아 또는 염화암모늄을 친핵성 첨가하여 +50 내지 +150℃에서 아미딘 (III)을 형성하는 2-단계 공정에서 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 수행된다.
아미딘 (II)의 형성을 위한 적합한 산은 무기 산, 예컨대, 예를 들어, 염화수소/염산, 황산, 폴리인산 또는 인산, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산이다. 염산 또는 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
기재된 제조 방법은 하기 합성 반응식 (반응식 7)에 의한 예시적인 방법으로 설명될 수 있다:
<반응식 7>
Figure pct00039
[a): 히드라진 수화물, 1,2-에탄디올; b): 이소펜틸 니트라이트, NaI, THF; b): 2-플루오로벤질 브로마이드, Cs2CO3, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4Cl, 아세트산].
대안적으로, 화학식 II의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식 (반응식 13)에 예시적인 방법으로 나타낸 바와 같이 수행된다:
<반응식 13>
Figure pct00040
[a): TFA, 디옥산; b) NH3; c) 트리플루오로아세트산 무수물].
화학식 XVI의 화합물은 문헌 [예를 들어, 문헌 [Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688]; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415 참조]으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 절차와 유사하게 또는 하기 합성 반응식 (반응식 8)에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
<반응식 8>
Figure pct00041
[a): 황산; b): 아연, 메탄올, 빙초산; c): 트리플루오로아세트산 무수물, 디클로로메탄].
화학식 III 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 공지된 절차와 유사하게 또는 하기 합성 반응식 (반응식 9 및 10)에 예시적인 방식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
<반응식 9>
Figure pct00042
[a): 1. LiHMDS, -78℃, THF, 2. NBS; b): NaH, 50℃, THF].
<반응식 10>
Figure pct00043
[a): NaOMe, MeOH, 65℃].
화학식 VII 및 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 자극제로서 작용하고, 유익한 약리학적 특성을 보유하며, 예를 들어 이들의 생체내 특성 및/또는 이들의 약동학적 거동에 대해 개선된 치료 프로파일을 갖는다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 장애의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관 이완 및 혈전구 응집 억제를 유발하고, 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 유도한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접 자극 및 세포내 cGMP의 증가로 인한 것이다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 수준을 상승시키는 물질, 예를 들어 EDRF (내피-유래 이완 인자), NO 공여자, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 작용을 강화한다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 질환, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초혈관 및 심혈관 질환, 부정맥, 심방 및 심실 리듬 장애, 및 전도 장애, 예를 들어 등급 I-III의 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 질환 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아낙필락시스성 쇼크, 동맥류, 권투선수 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및 예방, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대증, 일과성 허혈 발작, 자간전증, 염증성 심혈관 질환, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종, 또는 심부전에 의해 유발되는 부종의 발생, 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및 예방, 재협착, 예컨대 혈전용해 치료, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 후의 재협착, 및 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 피브리노겐 및 저밀도 LDL 수준 상승, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1) 농도 상승의 방지, 및 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및 예방을 위한 의약품에 사용될 수 있다.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 심부전의 급성 및 만성 징후뿐만 아니라, 보다 특정한 또는 관련된 형태의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심실 부전, 좌심실 부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 축적 심근병증, 이완기 심부전 및 수축기 심부전을 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반성 장애, 조갑진균증, 류마티스 질환의 치료 및 예방, 및 상처 치유의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 질환, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS, 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함), 신경원성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC)를 비롯한 비뇨생식기계의 질환, 요실금 (UI), 예를 들어 혼합성, 절박성, 복압성 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반 통증, 남성 및 여성 비뇨생식기계의 기관의 양성 및 악성 질환의 치료에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 신장 질환, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명의 관점에서, 용어 신기능부전은 신기능부전의 급성 및 만성 징후 둘 다뿐만 아니라 기본적 또는 관련된 신장 질환, 예컨대 신장 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관간질 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역 신장 질환, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제-유발 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭종, 신경화증, 고혈압 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이들은 진단학적으로, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배출, 비정상적으로 상승된 혈중 농도의 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 뇨 오스몰농도 또는 뇨량, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥의 병변, 세뇨관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석 필요성을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사에서의 장애의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 천식 질환, 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예컨대 좌심실 질환, HIV, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증과 연관된 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 흡연-유발 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계에서의 질환을 제어하기 위한 활성 성분이다. 특히, 이들은, 인지 장애, 예컨대 특히 환경/질환/증후군에서 발생하는 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 졸중, 졸중후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두엽의 변성을 갖는 치매, 예컨대 피크 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV-치매, 치매 동반 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중력, 학습력 또는 기억 성능의 향상에 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계의 질환, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및 예방, 및 식품, 자극물질 및 중독성 약물 섭취의 병리학적 장애의 제어에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 관류의 제어에 적합하고, 편두통 방지에 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상의 결과의 예방 및 제어에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태 및 이명의 제어에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 보유하고, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 질환, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 질환, 염증성 피부 질환 및 염증성 안질환의 치료 및 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 자가면역 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 질환, 및 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명의 관점에서, 용어 섬유화 질환은 특히 하기 용어: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병의 결과로서의 섬유화 병변, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 질환, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔 (수술 후 포함), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 질환 (예를 들어, 사르코이드증)을 포함한다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서의 수술 후 반흔형성의 제어에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 노화 및 각질화 피부의 경우에 미용학적으로 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위마비의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및 예방용 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및 예방용 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및 예방을 위한, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 함유하는 의약품에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질로서, 본 발명자들은 예를 들어 및 바람직하게는 다음을 언급할 수 있다:
● 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE-5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
● 항혈전제, 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 항혈전제;
● 혈압을 저하시키기 위한 활성 물질, 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 혈압을 저하시키기 위한 활성 물질; 및/또는
● 지질 대사를 변경하는 활성 물질, 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 지질 대사를 변경하는 활성 물질.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압을 저하시키기 위한 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드, 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌, 알도스테론 길항제, 예를 들어 스피로놀락톤, 칼륨 칸레노에이트 및 에플레레논, 및 티아지드 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합되어 투여된다.
지질 대사를 변경하는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤-흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤-흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 보통 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약품, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 작용을 가질 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 화합물의 신속 및/또는 변형 방출을 위한 선행 기술에 따라 작용하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 정제, 또는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는, 장용 코팅 또는 지연 용해 코팅 또는 불용성 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 환제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 적용에 적합하다.
비경구 적용은 흡수 단계를 피하거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 달성될 수 있다. 그 중에서도, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제가 비경구 적용을 위한 투여 형태로서 적합하다.
흡입 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 적용을 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트는 예를 들어 다른 투여 경로의 경우에 적합하다.
경구 또는 비경구 적용, 특히 경구 적용이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 변형될 수 있다. 이는 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이러한 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어, 산화철) 및 향미제 및/또는 방향 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 적용의 경우에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 적용의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 반응, 제제의 유형, 및 적용이 수행되는 시점 또는 간격에 의존하여, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 임의로 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기에 언급된 최소량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 적용되는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러개의 개별 용량으로 분할하는 것이 권장가능할 수 있다.
하기하는 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도는 각각의 경우에는 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
aq. 수성 용액
calc. 계산치
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량 분광측정법
conc. 진한
LC/MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정법
LiHMDS 리튬 헥사메틸 디실라지드
Me 메틸
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
Pd/C 활성탄상 팔라듐 (10%)
Ph 페닐
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광측정법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비
XPHOS 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)-포스핀
LC/MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A, 오븐: 55℃; 유량 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A 오븐: 50℃; 유량: 0.33 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.60 ml/min; UV 검출: 208 - 400 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
Figure pct00044
이 화합물의 합성은 WO 03/095451, 실시예 6A에 기재되어 있다.
실시예 2A
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00045
진한 황산 (125 ml) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 25 g (130.90 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 60-65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 플라스크의 내용물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 (각각 100 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 ml) 및 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 물질을 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00046
실시예 3A
2-클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00047
실온에서, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드 44 g (210.58 mmol)을 메탄올 (207 ml) 중 아연 21.9 g (335.35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 아세트산 (18.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 환류에서 가열하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 아연으로부터 따라내고, 에틸 아세테이트 (414 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (414 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 (각각 517 ml) 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (258 ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (414 ml)으로 1회 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (388 ml)을 이러한 방식으로 수득된 결정에 첨가하고, 결정을 20분 동안 연화처리하였다. 결정을 1회 더 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인 건조시켰다.
Figure pct00048
실시예 4A
2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
Figure pct00049
트리에틸아민 81.2 ml (582.25 mmol)를 디클로로메탄 (783 ml) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴아미드 46.2 g (264.66 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 트리플루오로아세트산 무수물 41.12 ml (291.13 mmol)를 천천히 적가하고, 혼합물을 추가적 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 (각각 391 ml) 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure pct00050
실시예 5A
5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pct00051
2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴 38.5 g (245.93 mmol)의 현탁액을 처음에 1,2-에탄디올 (380 ml) 중에 넣고, 이어서 히드라진 수화물 (119.6 ml)을 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시에, 생성물이 침전되었다. 물 (380 ml)을 결정에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 프릿을 통해 흡인 여과하고, 물 (200 ml) 및 -10℃ 냉각 THF (200 ml)로 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00052
실시예 6A
5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00053
5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 10 g (65.75 mmol)을 처음에 THF (329 ml) 중에 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착물 16.65 ml (131.46 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 추가로 냉각시켰다. 이어서, THF (24.39 ml) 중 이소펜틸 니트라이트 10.01 g (85.45 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 디에틸 에테르 (329 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하였다. 이러한 방식으로 제조된 디아조늄 염을 아세톤 (329 ml) 중 아이오딘화나트륨 12.81 g (85.45 mmol)의 용액에 0℃에서 한번에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1.8 l)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각각 487 ml) 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (244 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 12.1 g (86% 순도, 이론치의 60%)을 고체로서 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Figure pct00054
실시예 7A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00055
실시예 6A로부터의 화합물 12.1 g (약 39.65 mmol)을 처음에 DMF (217 ml) 중에 넣고, 이어서 2-플루오로벤질 브로마이드 8.25 g (43.62 mmol) 및 탄산세슘 14.21 g (43.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (1.17 l)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (502 ml)로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (335 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 97:3), 생성물 분획을 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 9.0 g (이론치의 61%)을 고체로서 제공하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 10% 농도 수성 티오황산나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다.
Figure pct00056
실시예 8A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00057
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 7A) 16.03 g (43.19 mmol) 및 시안화구리 4.25 g (47.51 mmol)의 현탁액을 처음에 DMSO (120 ml) 중에 넣고, 2시간 동안 150℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 플라스크의 내용물을 약 40℃로 냉각시키고, 진한 암모니아수 용액 (90 ml) 및 물 (500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 짧게 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 더 (각각 200 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 2회 (각각 100 ml) 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Figure pct00058
실시예 9A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00059
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (실시예 8A) 11.1 g (41.07 mmol)을 메탄올 (270 ml) 중 나트륨 메톡시드 2.22 g (41.07 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 2.64 g (49.29 mmol) 및 아세트산 (9.17 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 녹이고, 2N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 더 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00060
실시예 10A
메틸 3,3-디시아노-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00061
말로노니트릴 3 g (45.411 mmol)을 THF (91 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 1.816 g (45.411 mmol)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 5.876 ml (45.411 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트의 추가적 5.876 ml (45.411 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 이어서, 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트의 추가적 1.762 ml (13.623 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이로써 조 생성물 8.9 g을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00062
실시예 11A
메틸 3-브로모테트라히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00063
메틸 테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 (문헌 [Journal of Organic Chemistry; 1996; 2690]) 5.0 g (38.419 mmol)을 THF 200 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 이어서 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 76.83 ml (76.83 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 후에, THF 50 ml 중에 현탁된 N-브로모숙신이미드 10.26 g (57.63 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 491 mg (이론치의 6%)을 제공하였다.
Figure pct00064
실시예 12A
메틸 3-(디시아노메틸)테트라히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00065
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 440 mg (11.00 mmol)을 처음에 THF 30 ml 중에 넣고, 말로노니트릴 726 mg (11.00 mmol)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 이어서, THF (50 ml) 중 실시예 69A에서 수득된 화합물 2.3 g (11.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 밤새 50℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (2.66 g)을 1시간 동안 고진공 하에 건조시키고, 이어서 추가의 정제 없이 반응시켰다.
실시예 13A
4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00066
실시예 1A의 5.887 g (19.256 mmol)을 처음에 tert-부탄올 (50 ml) 중에 넣고, 칼륨 tert-부톡시드 2.593 g (23.107 mmol)을 첨가하였다. 이어서, tert-부탄올 (25 ml) 중 실시예 10A의 3.2 g (19.256 mmol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 다음날, 실시예 10A의 추가적 0.64 g (3.851 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 날 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 침전물을 물 중에 슬러리화시키고, 1회 더 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 6.65 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 14A
4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00068
실시예 2의 제조와 유사하게, 실시예 9A의 4.18 g (12.035 mmol)을 실시예 10A의 2.20 g (13.239 mmol)과 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 3.72 g (이론치의 73%)을 제공하였다.
Figure pct00069
실시예 15A
4'-아미노-2'-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4,5-디히드로스피로[푸란-3,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00070
실시예 13A의 제조와 유사하게, 실시예 1A의 2.257 g (7.382 mmol)을 실시예 12A의 1.434 g (7.382 mmol)과 반응시켰다. 이로써 목적 화합물 566 mg (이론치의 17%)을 제공하였다.
Figure pct00071
실시예 16A
에틸 {2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00072
나트륨 7.519 g (327 mmol)을 에탄올 (660 ml)에 첨가하고, 아르곤 하에, 완전히 반응시켰다. 실시예 1A의 50.00 g (163.53 mmol) 및 이어서 5분 후에 디에틸 2-포르밀부탄디오에이트 (WO 2005/73234, 페이지 43에 기재된 합성) 40.45 g (188.01 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 및 이어서 1 N 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물/에탄올 (1:1, 200 ml), 에탄올 (100 ml) 및 마지막으로 디에틸 에테르로 연속 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 58.0 g (이론치의 83%)을 제공하였다.
Figure pct00073
실시예 17A
에틸 {4-클로로-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00074
실시예 16A의 55.00 g (135 mmol)을 처음에 술포란 (220 ml) 중에 넣고, 포스포릴 클로라이드 41.40 g (270 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 따뜻한 물 (1500 ml)에 첨가하고, 이어서 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 생성물을 추가로 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)에 의해 정제하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 43.0 g (이론치의 73%)을 제공하였다.
Figure pct00075
실시예 18A
에틸 {4-아지도-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00076
실시예 17A의 10.00 g (23.482 mmol)을 처음에 DMF (200 ml) 중에 넣고, 나트륨 아지드 2.290 g (35.223 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00077
실시예 19A
에틸 {4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00078
실시예 18A로부터의 조 생성물 10.15 g (23.482 mmol)을 1기압의 수소 압력에서 탄소상 팔라듐 (10%)을 사용하여 DMF (400 ml) 중에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00079
실시예 20A
에틸 1-{4-클로로-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00080
실시예 17A의 1.00 g (2.348 mmol)을 처음에 THF (15 ml) 및 DMF (15 ml) 중에 넣고, 수소화나트륨 (60%) 469 mg (11.741 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 0.607 ml (7.054 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물 (1.38 g, 75% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00081
실시예 21A
에틸 1-{4-아지도-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00082
실시예 20A의 550 mg (약 0.913 mmol)을 실시예 18A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00083
실시예 22A
에틸 1-{4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00084
실시예 21A의 418 mg (0.913 mmol)을 실시예 19A의 절차와 유사하게 수소화시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00085
실시예 23A
1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00086
실시예 1A로부터의 화합물 20.000 g (65.414 mmol)을 에탄올 320 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 26.477 g (261.656 mmol) 및 히드라진 수화물 (물 중 80% 농도 용액) 4.093 g (65.414 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 26.84 g (이론치의 100%, 69% 순도)을 제공하였다.
Figure pct00087
실시예 24A
디에틸 2-(디플루오로아세틸)부탄디오에이트
Figure pct00088
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 0.52 g (14.296 mmol)을 처음에 THF (30 ml) 중에 넣고, 이어서 0℃에서 THF (20 ml) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 2.00 g (11.437 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 추가 30분 후에, THF (15 ml) 중 에틸 브로모아세테이트 2.865 g (17.156 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고진공에서 5분 후에, 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물 (3.00 g, 약 50% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 25A
에틸 {4-(디플루오로메틸)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00089
실시예 16A와 유사하게, 실시예 1A의 1.521 g (4.973 mmol)을 실시예 24A의 2.885 g (약 5.719 mmol)과 반응시켰다. 후처리 후에, 생성물을 정제용 HPLC (이동상: 아세토니트릴/물, 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 600 mg (이론치의 26%)을 제공하였다.
Figure pct00090
실시예 26A
에틸 {4-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00091
실시예 25A의 600 mg (1.312 mmol)을 실시예 17A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 1.7 g (약 36% 순도, 술포란으로 오염됨)을 제공하였다.
Figure pct00092
실시예 27A
에틸 2-{4-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00093
20A와 유사하게, 실시예 26A의 1.7 g (약 1.31 mmol)을 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 1.24 g (약 36% 순도, 술포란으로 오염됨)을 제공하였다.
Figure pct00094
실시예 28A
에틸 2-{4-아지도-6-(디플루오로메틸)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00095
실시예 27A의 1.24 g (약 1.312 mmol)을 실시예 18A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 (술포란으로 오염됨)을 제공하였고, 아지드-함유 용액을 더 이상 농축시키지 않았기 때문에, 이것을 수율 결정 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00096
실시예 29A
1-(2,4-디플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00097
실시예 7A의 합성과 유사하게, 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (WO 2006/130673, 실시예 4에 기재된 합성) 54.00 g (215.98 mmol)을 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 50.18 g (237.578)과 반응시켰다. 빙수를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 흡인 여과하고, 침전물을 이소프로판올 및 펜탄으로 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 76.7 g (이론치의 89%)을 제공하였다.
Figure pct00098
실시예 30A
1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00099
실시예 29A의 76.00 g (204.78 mmol)을 실시예 8A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 57.00 g (94% 순도, 이론치의 97%)을 제공하였다.
Figure pct00100
실시예 31A
1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00101
실시예 30A의 56.00 g (207.221 mmol)을 실시예 9A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 19.00 g (이론치의 26%)을 제공하였다.
Figure pct00102
실시예 32A
에틸 {2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00103
실시예 31A의 15 g (43.187 mmol)을 실시예 16A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 14.30 g (이론치의 75%)을 제공하였다.
Figure pct00104
실시예 33A
에틸 {4-클로로-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00105
실시예 32A의 14.20 g (33.380 mmol)을 실시예 17A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 13.20 g (이론치의 88%)을 제공하였다.
Figure pct00106
실시예 34A
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00107
실시예 7A의 합성과 유사하게, 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (WO 2006/130673 실시예 4에 기재된 합성) 54.00 g (215.98 mmol)을 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 50.18 g (237.578)과 반응시켰다. 빙수를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 흡인 여과하고, 침전물을 이소프로판올 및 펜탄으로 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 73.00 g (이론치의 85%)을 제공하였다.
Figure pct00108
실시예 35A
1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00109
실시예 34A의 72.00 g (194.002 mmol)을 실시예 8A의 합성과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 50.00 g (93% 순도, 이론치의 88%)을 제공하였다.
Figure pct00110
실시예 36A
1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00111
실시예 35A의 49.00 g (181.318 mmol)을 실시예 9A의 합성과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 29.00 g (이론치의 46%)을 제공하였다.
Figure pct00112
실시예 37A
에틸 {2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00113
실시예 36A의 15 g (43.187 mmol)을 실시예 16A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 13.20 g (이론치의 69%)을 제공하였다.
Figure pct00114
실시예 38A
에틸 {4-클로로-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00115
실시예 37A의 13.10 g (30.795 mmol)을 실시예 17A에 기재된 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 12.10 g (이론치의 88%)을 제공하였다.
Figure pct00116
실시예 39A
에틸 2-{4-클로로-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00117
실시예 20A와 유사하게, 실시예 38A의 800 mg (1.802 mmol)을 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 1.00 g (순도 84%)을 제공하였고, 임의의 추가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00118
실시예 40A
에틸 2-{4-아지도-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00119
실시예 39A의 1.00 g (약 1.80 mmol, 84% 순도)을 실시예 18A와 유사하게 반응시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물을 추가의 정제 없이 추가로 반응시켰다. 아지드-함유 용액을 농축 건조시키지 않았기 때문에, 수율을 결정하는 것은 가능하지 않았다.
Figure pct00120
실시예 41A
에틸 2-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00121
실시예 40A에서 수득된 용액을 실시예 19A와 유사하게 수소화시켰다. 이러한 방식으로 수득된 조 화합물 (0.863 g, 약 94% 순도)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00122
실시예 42A
4-에틸 1-메틸 2-(시클로프로필카르보닐)부탄디오에이트
Figure pct00123
메틸 3-시클로프로필-3-옥소 프로피오네이트 2.00 g (14.069 mmol)을 실시예 24A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 3.62 g (약 80% 순도)을 제공하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00124
실시예 43A
{4-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-히드록시피리미딘-5-일}아세트산
Figure pct00125
실시예 16A와 유사하게, 실시예 1A의 3.74 g (12.234 mmol)을 실시예 42A의 3.211 g과 반응시켰다. 후처리는 표제 화합물 763 mg (이론치의 14%)을 제공하였다.
Figure pct00126
실시예 44A
메틸 {4-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00127
실시예 43A의 762 mg (1.817 mmol)을 처음에 메탄올 (20 ml) 중에 넣고, 진한 황산 3방울을 첨가하였다. 이로써 슬러리를 제공하였고, 이것을 메탄올 (15 ml)의 추가적 첨가에 의해 다시 교반가능하게 되었다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 흡인 여과하고, 메탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 685 mg (이론치의 87%)을 제공하였다.
Figure pct00128
실시예 45A
메틸 {4-클로로-6-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00129
실시예 44A의 683 mg (1.576 mmol)을 처음에 포스포릴 클로라이드 (2.423 ml) 중에 넣고, 디에틸아닐린 470 mg (3.151 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 따뜻한 물에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 724 mg (이론치의 100%)을 제공하였다.
Figure pct00130
실시예 46A
메틸 2-{4-클로로-6-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00131
실시예 20A와 유사하게, 실시예 45A의 712 mg (1.576 mmol)을 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 867 mg (약 75% 순도)을 제공하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00132
실시예 47A
메틸 2-{4-아지도-6-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00133
실시예 46A의 867 mg (약 1.355 mmol)을 실시예 18A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 아지드-함유 용액을 농축 건조시키지 않았기 때문에, 수율은 결정되지 않았다.
Figure pct00134
실시예 48A
에틸 2-{4-클로로-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00135
실시예 20A와 유사하게, 실시예 33A의 800 mg (1.802 mmol)을 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 1.05 g (78% 순도)을 제공하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00136
실시예 49A
에틸 2-{4-아지도-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00137
실시예 48A의 1.05 g (약 1.736 mmol)을 실시예 18A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 아지드-함유 용액을 농축 건조시키지 않았기 때문에, 수율은 결정되지 않았다.
Figure pct00138
실시예 50A
에틸 2-{4-아미노-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00139
실시예 49A에서 수득된 용액을 실시예 19A의 절차와 유사하게 수소화시켰다. 이러한 방식으로 수득된 표제 화합물 (0.755 g, 약 76% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00140
실시예 51A
2-메톡시-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00141
상기 화합물의 합성은 문헌 [Heterocycles, 1985; 1135 - 1141]에 기재되어 있다.
실시예 52A
2-메톡시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00142
빙냉시키면서, 메탄올 (85 ml) 중 나트륨 메톡시드 7.47 g (138.39 mmol)을 처음에 채우고, 말로노니트릴 6.04 g (91.44 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 교반하면서, 메틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 11.84 g (76.84 mmol)을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 감압 하에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가의 정제는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 수행하였다. 이로써 표제 화합물 1.95 g (이론치의 11%)을 제공하였다.
Figure pct00143
실시예 53A
4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00144
실시예 1A의 2.174 g (7.112 mmol) 및 실시예 51A의 1.3 g (7.823 mmol)을 처음에 메탄올 20 ml 중에 넣고, 이어서 나트륨 메톡시드 422 mg (7.823 mmol)을 실온에서 한번에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 밤새 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 아세트산 (0.5 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 침전물을 흡인 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 2.51 g (이론치의 87%)을 제공하였다.
Figure pct00145
실시예 54A
4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00146
실시예 1A의 694 mg (2.271 mmol) 및 실시예 14A의 500 mg (2.271 mmol)을 처음에 tert-부탄올 10 ml 중에 넣고, 이어서 칼륨 tert-부톡시드 305 mg (2.725 mmol)을 실온에서 한번에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2일 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 흡인 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 약간의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 이어서, 합한 고체 분획을 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 588 mg (이론치의 53%)을 제공하였다.
Figure pct00147
실시예 55A
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-아이오도-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00148
실시예 13A의 5.00 g (12.394 mmol)을 처음에 이소펜틸 니트라이트 (35.87 ml) 및 디아이오도메탄 (1.16 mol, 93.71 ml) 중에 넣고, 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 먼저 시클로헥산/디클로로메탄 구배, 이어서 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 5.50 g (이론치의 67%)을 제공하였다.
Figure pct00149
실시예 56A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-아이오도-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00150
실시예 14A의 3.325 g (7.890 mmol)을 실시예 55A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 3.65 g (이론치의 87%, 61% 순도)을 제공하였다.
Figure pct00151
실시예 57A
2'-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4'-아이오도-4,5-디히드로스피로[푸란-3,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00152
실시예 15A에서 수득된 화합물 563 mg (1.305 mmol)을 처음에 1,2-디메톡시에탄 (7.5 ml) 중에 넣고, 이어서 아이오딘화세슘 339 mg (1.305 mmol), 아이오딘 165 mg (0.652 mmol) 및 아이오딘화구리(I) 74 mg (0.391 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이소펜틸 니트라이트 (1.04 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 5% 농도 수성 티오황산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 98 mg (이론치의 14%)을 제공하였다.
Figure pct00153
실시예 58A
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-아이오도-5-메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00154
실시예 53A의 530 mg (1.314 mmol)을 실시예 57A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 171 mg (이론치의 25%)을 제공하였다.
Figure pct00155
실시예 59A
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00156
실시예 54A의 556 mg (1.216 mmol)을 실시예 57A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 605 mg (이론치의 87%)을 제공하였다.
Figure pct00157
실시예 60A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00158
실시예 9A의 23.000 g (66.22 mmol)을 에탄올 322 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 26.804 g (264.88 mmol) 및 히드라진 수화물 (물 중 55% 농도 용액) 6.027 g (66.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 1.715 l에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 95:5) 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 15.000 g (이론치의 75%)을 제공하였다.
Figure pct00159
실시예 61A
메틸 2-{3-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00160
실시예 60A의 11.780 g (38.97 mmol)을 에탄올 353 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 14.667 g (77.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 흡인 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/아세톤, 95:5) 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 10.000 g (이론치의 58%)을 제공하였다.
Figure pct00161
실시예 62A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00162
실시예 6A의 10.000 g (38.02 mmol)을 디메틸포름아미드 270 ml 중에 용해시키고, 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 8.658 g (41.82 mmol) 및 탄산세슘 13.627 g (41.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 8.460 g (이론치의 56%)을 제공하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00163
실시예 63A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00164
실시예 62A의 8.470 g (21.25 mmol)을 디메틸 술폭시드 59 ml 중에 용해시키고, 시안화구리(I) 2.093 g (23.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 150℃에서 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 25% 농도 수성 암모니아 용액의 혼합물 (v/v = 3:1)로 2회 및 또한 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 5.750 g (이론치의 89%, 순도 약 94%)을 제공하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00165
실시예 64A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00166
한번에 조금씩, 나트륨 0.433 g (18.81 mmol)을 메탄올 133 ml 내로 교반하였다. 기체 발생이 그친 후에, 실시예 63A의 5.750 g (18.81 mmol)을 점차 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 1.208 g (22.57 mmol) 및 아세트산 4.394 g (73.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 비등시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 잔류물에 첨가하여, 고체가 형성되도록 하였다. 고체를 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 5.860 g (이론치의 83%)을 제공하였다.
Figure pct00167
실시예 65A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00168
실시예 64A로부터의 화합물 5.680 g (15.55 mmol)을 에탄올 76 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 6.293 g (62.19 mmol) 및 히드라진 수화물 (물 중 80% 농도 용액) 0.973 g (15.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 5.850 g (이론치의 99%, 순도 84%)을 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00169
실시예 66A
메틸 2-{4-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-2-히드록시페닐}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00170
실시예 65A로부터의 화합물 5.850 g (15.40 mmol)을 에탄올 140 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 5.795 g (30.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 2.060 g (이론치의 29%)을 제공하였다.
Figure pct00171
실시예 67A
1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00172
실시예 6A의 10.000 g (38.02 mmol)을 디메틸포름아미드 270 ml 중에 용해시키고, 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 8.658 g (41.82 mmol) 및 탄산세슘 13.627 g (41.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 8.340 g (이론치의 53%, 순도 약 93%)을 제공하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00173
실시예 68A
1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00174
실시예 67A의 8.340 g (20.07 mmol)을 디메틸 술폭시드 56 ml 중에 용해시키고, 시안화구리(I) 1.977 g (22.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 150℃에서 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 25% 농도 수성 암모니아 용액의 혼합물 (v/v = 3:1)로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 5.270 g (이론치의 83%, 순도 약 91%)을 제공하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00175
실시예 69A
1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00176
한번에 조금씩, 나트륨 0.383 g (16.68 mmol)을 메탄올 118 ml 내로 교반시켰다. 기체 형성이 그친 후에, 실시예 68A의 5.270 g (약 16.68 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 1.070 g (20.01 mmol) 및 아세트산 3.895 g (64.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 비등시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 고체가 형성되도록 하였다. 고체를 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 5.640 g (이론치의 93%)을 제공하였다.
Figure pct00177
실시예 70A
1-(2,2-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00178
실시예 69A의 5.640 g (15.44 mmol)을 에탄올 76 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 6.249 g (61.76 mmol) 및 히드라진 수화물 (물 중 80% 농도 용액) 0.966 g (15.44 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 5.30 g (이론치의 100%, 순도 93%)을 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00179
실시예 71A
메틸 2-{4-[1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-2-히드록시페닐}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00180
실시예 69A의 5.300 g (약 15.42 mmol)을 에탄올 140 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 5.805 g (30.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 2.290 g (이론치의 32%)을 제공하였다.
Figure pct00181
실시예 72A
5-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6(7H)-디온 5-옥심
Figure pct00182
실시예 4의 700 mg (1.943 mmol)을 아세트산 (14 ml) 중에 현탁시키고, 아질산나트륨 281 mg (4.079 mmol) 및 몇 방울의 물을 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 756 mg (이론치의 99%)을 제공하였다.
Figure pct00183
실시예 73A
5-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00184
실시예 72A의 124 mg (0.319 mmol)을 처음에 트리플루오로아세트산 (2.5 ml) 중에 넣고, 아연 분말 41 mg (0.637 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 조 물질 (약 150 mg)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00185
실시예 74A
1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00186
실시예 36A의 10.00 g (28.791 mmol)을 실시예 70A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 11.74 g을 약 60%의 순도로 제공하였다 (이론치의 81%). 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00187
실시예 75A
메틸 2-{3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00188
실시예 74A의 10.67 g (약 21.355 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 8.037 g (42.710 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 잔류물을 농축시키고, 이어서 메탄올 (50 ml) 및 아세토니트릴 (50 ml) 중에 녹이고, 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 0.75 g (이론치의 8%)을 제공하였다.
Figure pct00189
실시예 76A
1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00190
실시예 31A의 10.00 g (28.791 mmol)을 실시예 70A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 9.31 g을 약 82%의 순도로 제공하였다 (이론치의 87%). 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00191
실시예 77A
메틸 2-{3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00192
실시예 76A의 6.80 g (약 18.446 mmol)을 에탄올 272 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 6.942 g (36.892 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 잔류물을 다량의 에탄올 중에 녹이고, 추가의 고체가 형성되도록 하였다. 이것을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켰고, 이는 표제 화합물 2.21 g (이론치의 26%)에 상응하였다. 여과물을 농축시키고, 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴:물:물 +1%TFA - 40:55:5)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 추가 0.64 g (이론치의 7%)을 제공하였다. 전체적으로, 표제 화합물 2.85 g (이론치의 33%)을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 78A
5-플루오로-3-아이오도-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00194
실시예 6A로부터의 화합물 10.0 g (38.021 mmol)을 처음에 DMF (170 ml) 중에 넣고, 이어서 2,3,6-트리플루오로벤질 브로마이드 9.41 g (41.823 mmol) 및 탄산세슘 13.62 g (41.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 후속적으로 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 12.1 g (이론치의 78%)을 제공하였다.
Figure pct00195
실시예 79A
5-플루오로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00196
실시예 78A의 12.1 g (29.72 mmol)을 실시예 8A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 9.35 g을 79%의 순도로 제공하였다 (이론치의 81%).
Figure pct00197
실시예 80A
5-플루오로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00198
실시예 79A의 조 화합물 9.1 g을 실시예 9A와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 7.77 g (이론치의 86%)을 제공하였다.
Figure pct00199
실시예 81A
5-플루오로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00200
실시예 80A의 7.77 g (20.271 mmol)을 실시예 70A의 합성과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 6.85 g (이론치의 99%)을 제공하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00201
실시예 82A
메틸 2-{3-[5-플루오로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00202
실시예 81A로부터의 화합물 6.85 g (20.271 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 7.629 g (40.542 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 이어서 정제용 HPLC (메탄올:물-75:25)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 3.30 g (이론치의 33%)을 제공하였다.
Figure pct00203
실시예 83A
에틸 {2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-히드록시피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00204
실시예 9A의 2.00 g (5.73 mmol) 및 디에틸 2-포르밀부탄디오에이트 (WO 2005/73234, 페이지 43에 기재된 합성) 1.42 g (6.58 mmol)을 처음에 에탄올 50 ml 중에 넣었다. 이어서, 나트륨 에톡시드 용액 4.27 ml (에탄올 중 21% 농도, 11.5 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 9시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 25 ml 물 및 이어서 1 N 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 메탄올 (20 ml) 및 디에틸 에테르 (20 ml)로 연속 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.53 g (이론치의 63%)을 제공하였다.
Figure pct00205
실시예 84A
에틸 {4-클로로-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00206
실시예 83A의 1.53 g (3.60 mmol)을 처음에 포스포릴 클로라이드 3.35 ml (36.0 mmol) 중에 넣었다. 이어서, N,N-디메틸아닐린 0.684 ml (5.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 1시간 동안 150℃에서 오일조에서 반응시켰다. 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 분리하고, 이어서 잔류물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 50 ml 내로 조심시럽게 교반하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 분리하고, 잔류물을 밤새 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 1.44 g (이론치의 90%)을 제공하였다.
Figure pct00207
실시예 85A
에틸 1-{4-클로로-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00208
실시예 84A의 1.44 g (3.24 mmol)을 처음에 THF/DMF (v/v = 1/1) 40 ml 중에 넣었다. 이어서, 수소화나트륨 410 mg (16.2 mmol, 95% 순도)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 약 30분 동안 교반하였다 (기체의 발생이 그칠 때까지). 이어서, 1,2-디브로모에탄 0.587 ml (6.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml를 사용하여 가수분해하고, 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 물 50 ml로 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 분리하였다. 이로써 표제 화합물 1.51 g을 약 80%의 순도로 제공하였다 (수율 이론치의 79%). 조 물질을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00209
실시예 86A
에틸 1-{4-아지도-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
실시예 85A의 1.51 g (2.57 mmol)을 처음에 DMF 30 ml 중에 넣었다. 이어서, 나트륨 아지드 217 mg (3.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물 150 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 70 ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 분리하였다. 이로써 표제 화합물 1.15 g을 약 68%의 순도로 제공하였다 (이론치의 93%). 조 물질을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00211
실시예 87A
에틸 1-{4-아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00212
실시예 86A의 1.15 g (2.41 mmol)을 처음에 DMF 30 ml 중에 넣었다. 이어서, 활성 탄소상 팔라듐 500 mg (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 3시간 동안 1 기압의 수소 압력에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DMF로 세척하고, 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 분리하였다. 이러한 방식으로 수득된 조 물질을 밤새 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 약 90% (LC-MS) 순도의 표제 화합물을 함유하는 조 물질 1.28 g을 제공하였다. 이러한 방식으로 수득된 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00213
작업 실시예:
실시예 1
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00214
탄소상 팔라듐 (10%) 425 mg을 DMF (50 ml) 중 실시예 55A의 1.00 g (1.944 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 대기 수소 압력에서 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 500 mg (이론치의 66%)을 제공하였다.
Figure pct00215
실시예 2
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00216
실시예 56A의 1.74 g (약 1.944 mmol)을 실시예 1과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 644 mg (이론치의 78%)을 제공하였다.
Figure pct00217
실시예 3
2'-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4,5-디히드로스피로[푸란-3,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00218
실시예 57A의 96 mg (0.177 mmol)을 실시예 1과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 51 mg (이론치의 68%)을 제공하였다.
Figure pct00219
실시예 4
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00220
실시예 19A의 9.46 g (23.276 mmol)을 처음에 THF (400 ml) 중에 넣고, 칼륨 tert-부톡시드 2.612 g (23.726 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 pH=5로 조정하고, 이어서 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 슬러리화시키고, 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 반복적으로 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 6.61 g (이론치의 78%)을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00221
실시예 5
2'-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00222
실시예 22A의 394 mg (0.913 mmol)을 실시예 4의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 186 mg (이론치의 53%)을 제공하였다.
Figure pct00223
실시예 6
3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00224
단계 (a): 메틸 {3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}아세테이트
실시예 23A로부터의 화합물 5.950 g (14.441 mmol)을 에탄올 70 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2-옥소부탄디오에이트 (문헌 [Synth. Commun. 9(7), 603-7; 1979]) 3.351 g (20.929 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 흡인 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다 (LC/MS에 따른 순도 = 43%).
단계 (b): 메틸 {5-아미노-3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}아세테이트
포스포릴 클로라이드 14 ml를 단계 a)으로부터의 중간체 1.100 g (1.199 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1.75시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진한 암모니아 용액 100 ml 내로 교반하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다.
단계 (c): 3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
단계 b)으로부터의 중간체를 메탄올 350 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 20방울을 첨가하였다 (pH = 6). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 96:4) 상에서 정제하였다. 이로써 표제 화합물 67 mg (이론치의 15%)을 제공하였다.
Figure pct00225
실시예 7
4-(디플루오로메틸)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00226
실시예 28A로부터의 조 생성물 (1.24 g, 약 1.312 mmol)을 실시예 19A의 절차와 유사하게 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (이동상: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 101 mg (이론치의 17%)을 제공하였다.
Figure pct00227
실시예 8
2'-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00228
단계 (a): 에틸 1-{4-클로로-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
아르곤 하에, 실시예 33A의 0.80 g (1.802 mmol)을 DMF 15 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) 360 mg (9.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 1.015 g (5.407 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 중간체 848 mg (순도 54%, 이론치의 54%)을 제공하였다.
단계 (b): 에틸 1-{4-아미노-2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트
단계 a)로부터의 중간체를 DMF 13 ml 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 95 mg (1.461 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 60℃에서 교반하고, 이어서 냉각시킨 후에, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, DMF 10 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트를 80 mbar에서 회전 증발기 상에서 제거하였다. DMF 20 ml를 생성물-함유 DMF 용액에 첨가하고, 팔라듐 (탄소상 10%) 250 mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 대기압에서 수소화시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DMF로 세척하였다. 합한 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
단계 (c): 2'-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
단계 b)로부터의 중간체를 THF 20 ml 중에 녹이고, 칼륨 tert-부톡시드 109 mg (0.974 mmol)을 아르곤의 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴/물, 구배 50:50 → 70:30). 이로써 표제 화합물 101 mg (이론치의 25%)을 제공하였다.
Figure pct00229
실시예 9
3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00230
단계 (a): 메틸 2-{3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
실시예 23A로부터의 화합물 6.00 g (14.562 mmol)을 에탄올 70 ml 중에 용해시키고, 디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002]에 기재됨) 2.740 g (14.562 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 흡인 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고 고진공 하에 건조시켰다.
단계 (b): 3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
포스포릴 클로라이드 35 ml를 단계 a)로부터의 중간체에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 500 ml 중에 용해시키고, 빙냉시키면서, 진한 암모니아 용액 300 ml 내로 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 메탄올/물, 구배 30:70 → 90:10). 이로써 표제 화합물 701 mg (이론치의 25%)을 제공하였다.
Figure pct00231
실시예 10
2'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00232
단계 (a): 에틸 1-{4-클로로-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트:
아르곤 하에, 실시예 38A에서 수득된 화합물 0.80 g (1.802 mmol)을 DMF 15 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액) 360 mg (9.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 1.015 g (5.407 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 중간체 902 mg (순도 70%, 이론치의 75%)을 제공하였다.
단계 (b): 에틸 1-{4-아미노-2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}시클로프로판카르복실레이트:
단계 a)로부터의 중간체를 DMF 13 ml 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 131 mg (2.020 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 60℃에서 교반하고, 냉각시킨 후에, 물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 상에서 건조시키고, DMF 10 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트를 80 mbar에서 회전 증발기 상에서 제거하였다. DMF 20 ml를 생성물-함유 DMF 용액에 첨가하고, 팔라듐 (탄소상 10%) 250 mg을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 대기압에서 수소화시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DMF로 세척하였다. 합한 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
단계 (c): 2'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
잔류물을 THF 25 ml 중에 녹이고, 칼륨 tert-부톡시드 151 mg (1.346 mmol)을 아르곤 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 pH = 5로 조정하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴/물, 구배 50:50 → 70:30). 이로써 표제 화합물 227 mg (이론치의 42%)을 제공하였다.
Figure pct00233
실시예 11
2-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00234
실시예 41A에서 수득된 화합물 0.86 g (약 1.800 mmol)을 실시예 4의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 331 mg (이론치의 45%)을 제공하였다.
Figure pct00235
실시예 12
4-시클로프로필-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00236
실시예 47A에서 수득된 용액을 실시예 19A와 유사하게 수소화시켰다. 정제용 HPLC에 의한 정제 (이동상: 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴/물)는 표제 화합물 48 mg (이론치의 7%)을 제공하였다.
Figure pct00237
실시예 13
2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00238
실시예 50A에서 수득된 화합물 0.75 g (약 1.269 mmol)을 실시예 4의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 193 mg (이론치의 37%)을 제공하였다.
Figure pct00239
실시예 14
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00240
실시예 58A의 168 mg (0.327 mmol)을 실시예 1과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 71 mg (이론치의 56%)을 제공하였다.
Figure pct00241
실시예 15
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00242
실시예 59A에서 수득된 화합물 603 mg (1.061 mmol)을 실시예 1과 유사하게 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 174 mg (이론치의 37%)을 제공하였다.
Figure pct00243
실시예 16
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6(7H)-디온
Figure pct00244
실시예 4의 2.00 g (5.550 mmol)을 처음에 디옥산 (200 ml) 중에 넣고, 이산화셀레늄 3.079 g (27.751 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 890 mg (이론치의 42%)을 제공하였다.
Figure pct00245
실시예 17
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00246
0℃에서, 실시예 16의 200 mg (0.534 mmol)을 처음에 THF (10 ml) 중에 넣고, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 용액) 0.356 ml (1.069 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후에, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 55 mg (이론치의 53%)을 제공하였다.
Figure pct00247
실시예 18
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-5-(트리플루오로메틸)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00248
실온에서, 실시예 16의 150 mg (0.401 mmol)을 처음에 1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 중에 넣고, 플루오린화세슘 6 mg (0.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, (트리플루오로메틸)트리메틸실란 177 μl (1.202 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 추가의 하기 시약을 첨가하였다: 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 플루오린화세슘 (20 mg) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (177 μl). 추가적 밤새 후에, 추가의 플루오린화세슘 (20 mg) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (2.404 ml, THF 중 0.5 M)을 첨가하였다. 반응물을 추가적 2일 동안 교반하고, 이어서 교반하지 않으면서 추가 2일 동안 실온에서 정치되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 8 mg (이론치의 4%)을 제공하였다.
Figure pct00249
실시예 19
3-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00250
포스포릴 클로라이드 50 ml를 실시예 61A로부터의 화합물 9.700 g (22.025 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 150 ml 중에 용해시키고, 빙냉시키면서, 진한 수성 암모니아 용액 (35% 농도) 1337 ml 및 아세토니트릴 1300 ml의 혼합물 중에 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 염화나트륨 300 g을 첨가하였다. 2개의 상이 형성되었다. 유기 상을 분리하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 중에 녹였다. 침전물이 형성되었고, 프릿을 통해 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 물로 3회 및 이어서 에틸 아세테이트 (5 ml)로 3회 세척하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 4.58 g (이론치의 51%)을 제공하였다.
Figure pct00251
실시예 20
3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00252
포스포릴 클로라이드 22 ml를 실시예 66A로부터의 화합물 2.060 g (4.49 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시키고, 빙냉시키면서, 진한 수성 암모니아 용액 (35% 농도) 290 ml 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 및 이어서 7시간 동안 50℃에서 교반하고, 후속적으로 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 흡인 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 748 mg (이론치의 37%)을 제공하였다.
Figure pct00253
실시예 21
3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00254
포스포릴 클로라이드 25 ml를 실시예 71A로부터의 화합물 2.290 g (5.000 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 120 ml 중에 용해시키고, 빙냉시키면서, 진한 수성 암모니아 용액 (35% 농도) 350 ml 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 및 이어서 6시간 동안 50℃에서 교반하고, 후속적으로 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 흡인 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 1.020 g (이론치의 47%)을 제공하였다.
Figure pct00255
실시예 22
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00256
0℃에서, 실시예 16의 75 mg (0.200 mmol)을 처음에 THF (5 ml) 중에 넣고, 디에틸 에테르 (0.401 mmol) 중 페닐마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 0.134 ml를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후에, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 38 mg (이론치의 42%)을 제공하였다.
Figure pct00257
실시예 23
5-플루오로-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00258
-78℃에서, 실시예 17의 100 mg (0.256 mmol)을 처음에 디클로로메탄 (4.795 ml) 중에 넣고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 40.61 μl (0.307 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 밤새 혼합물을 천천히 실온으로 가열하였다. 이어서, 디에틸아미노황 트리플루오라이드의 추가적 40.61 μl (0.307 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 42 mg (이론치의 42%)을 제공하였다.
Figure pct00259
실시예 24
tert-부틸 {2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}아세테이트
Figure pct00260
-45℃에서, 실시예 16의 100 mg (0.267 mmol)을 처음에 THF (5 ml) 중에 넣고, THF 중 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드의 1 M 용액 1.087 ml를 첨가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 아세테이트 (THF 5 ml 중 용해됨) 126 mg (1.087 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 밤새 이 온도에서 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH=4로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 73 mg (이론치의 55%)을 제공하였다.
Figure pct00261
실시예 25
{2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}아세트산
Figure pct00262
실시예 24의 60 mg (0.122 mmol)을 30분 동안 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml) 중에 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 녹이고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 42 mg (이론치의 80%)을 제공하였다.
Figure pct00263
실시예 26
메틸 {2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카르바메이트
Figure pct00264
실시예 73A의 150 mg (약 0.319 mmol)을 처음에 피리딘 (2 ml) 중에 넣고, 이어서 완전한 전환이 달성될 때까지 메틸 클로로포르메이트 (1 ml 디클로로메탄 중 24 μl)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 11 mg을 90%의 순도로 제공하였다 (이론치의 7%).
Figure pct00265
실시예 27
3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00266
포스포릴 클로라이드 8 ml를 실시예 75A로부터의 화합물 0.75 g (1.703 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세토니트릴 120 ml 중에 녹이고, 빙냉시키면서, 진한 암모니아 용액 (물 중 33%) 72 ml 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨에 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/물 + 1% TFA - 40:55:5)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 134 mg (이론치의 19%)을 제공하였다.
Figure pct00267
실시예 28
3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00268
포스포릴 클로라이드 29 ml를 실시예 77A로부터의 화합물 2.74 g (6.221 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세토니트릴 430 ml 중에 녹이고, 빙냉시키면서, 진한 암모니아 용액 (물 중 33%) 260 ml 중에서 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 고체를 흡인 여과하고, 이어서 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.13 g을 94%의 순도로 제공하였다 (이론치의 79%).
Figure pct00269
실시예 29
3-[5-플루오로-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00270
포스포릴 클로라이드 15 ml를 실시예 82A로부터의 화합물 1.50 g (3.149 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세토니트릴 222 ml 중에 녹이고, 빙냉시키면서, 진한 암모니아 용액 (물 중 33%) 133 ml 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 에탄올 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 982 mg (이론치의 70%)을 제공하였다.
Figure pct00271
실시예 30
2'-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00272
실시예 87A의 1.28 g (2.84 mmol)을 실시예 4의 절차와 유사하게 THF 60 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 478 mg (4.26 mmol)과 반응시켰다. 이로써 표제 화합물 426 mg (이론치의 36%)을 제공하였다.
Figure pct00273
실시예 31
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(프로판-2-일리덴)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00274
실시예 4의 500 mg (1.388 mmol)을 처음에 아세톤 (50 ml) 중에 넣고, 피페리딘 0.274 ml (2.775 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 수득된 물질을 1회 더 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 101 mg을 고체로서 제공하였다 (이론치의 18%).
Figure pct00275
실시예 32
2'-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-2,2-디메틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00276
아르곤 하에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 19.97 mg (0.499 mmol)을 처음에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 164 mg (0.749 mmol) 중에 넣고, DMSO 1.9 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 DMSO (4.6 ml) 중에 용해된 실시예 31의 100 mg (0.250 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 가열하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+ 0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 45 mg (이론치의 42%)을 제공하였다.
Figure pct00277
B. 약리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 증명될 수 있다:
B-1. 시험관내 혈관-이완 작용
토끼를 목 뒤쪽을 타격하여 기절시키고 방혈시켰다. 대동맥을 적출하여, 부착 조직을 제거하고, 폭 1.5 mm의 고리로 분리하고, 이들을 하기의 조성 (각각의 경우에 mM)을 갖는 37℃에서의 카보젠-기체처리된 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액이 담긴 5-ml 기관조 내에 사전부하와 함께 개별적으로 넣었다: 염화나트륨: 119; 염화칼륨: 4.8; 염화칼슘 2수화물: 1; 황산마그네슘 7수화물: 1.4; 인산이수소칼륨: 1.2; 탄산수소나트륨: 25; 글루코스: 10. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 세포를 사용하여 기록하고, A/D 변환기 (DAS-1802 HC, 케이틀리 인스트루먼츠 뮌헨(Keithley Instruments Munich))를 이용하여 증폭시키고 디지털화하여, 동시에 연속-선형 레코더에서 기록하였다. 수축을 생성하기 위해, 페닐에프린을 점증적으로 농도를 증가시키면서 상기 기관조에 첨가하였다. 수회의 대조군 사이클 후에, 각각의 후속 단계에서 시험 물질을 투여량을 증가시키면서 첨가하고, 그 수축 수준을 직전의 단계에서 도달된 수축 수준과 비교하였다. 이를 이용하여 대조군 값의 수준을 50% 감소키는데 필요한 농도 (IC50 값)를 계산하였다. 표준 적용 부피는 5 μl이고; 기관조 용액 중 DMSO 비율은 0.1%에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 IC50 값을 하기 표 (표 1)에 나타내었다:
<표 1>
Figure pct00278
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용은 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주 상에서 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값 (MEC = 최소 유효 농도)은 하기 표 (표 2)에 나타내었다:
<표 2>
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
B-3. 깨어있는 자발성 고혈압 래트에 대한 무선원격 혈압 측정
하기에 기재된 깨어있는 래트에 대한 혈압 측정을 회사 데이터 사이언스 인터내셔널 DSI(DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI)(미국)로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정 시스템을 이용하였다.
상기 시스템은 3가지 주요 구성요소로 이루어져 있다:
- 이식용 발신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 발신기)
- 다중화기 (DSI 데이터 교환 매트릭스)를 통해 데이터 획득 컴퓨터에 연결된 수신기 (피지오텔® 수신기)
- 데이터 획득 컴퓨터.
원격측정 시스템은 일반 생활 공간에 있는 깨어있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 운동을 계속적으로 획득하였다.
동물 재료
체중이 200 g 초과인 성체 암컷 자발성 고혈압 래트 (SHR 오카모토(SHR Okamoto))에서 조사를 수행하였다. 오카모토 교토 스쿨 오브 메디신(Okamoto Kyoto School of Medicine)(1963)으로부터의 SHR/NCrl은 매우 증가된 혈압을 갖는 수컷 위스타 교토(Wistar Kyoto) 래트 및 약간 상승된 혈압을 갖는 암컷을 교배한 것이며, 미국 국립 보건원에 F13으로 기탁되었다.
발신기 이식 후에, 실험 동물을 마크롤론(Makrolon) 케이지 유형 3에 개별적으로 유지하였다. 이들이 표준 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다.
시험 실험실에서의 주 - 야 리듬은 실내 조명에 의해 오전 06:00시 및 저녁 19:00시에 변경하였다.
발신기 이식
사용된 TA11 PA - C40 원격측정 발신기를 첫번째 시험의 적어도 14일 전에 무균 조건 하의 실험용 동물에게 외과적으로 이식하였다. 이러한 기기장치가 제공된 동물은, 상처가 치유되고 이식물이 내장된 후에, 다시 이용될 수 있다.
이식을 위해, 단식시킨 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈, 사노피(Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그의 복부의 넓은 영역 상에서 면도하고 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전 측정 카테터를 하행 대동맥 내로 두개 방향으로 분기 상에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(VetBonD) TM, 쓰리엠(3M))로 고정하였다. 발신기 하우징을 복벽 근육 상에 복강내 고정하고, 상처를 층별로 봉합하였다.
수술 후에, 항생제 (타르도미오셀 콤프(Tardomyocel COMP), 바이엘(Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 투여하여 감염을 예방하였다.
물질 및 용액
달리 기재되지 않는 한, 시험 물질을 각각 경우에 동물군 (n = 6)에게 위 튜브에 의해 경구로 투여하였다. 체중 1 kg 당 5 ml의 적용 부피에 상응하도록, 시험 물질을 적합한 용매 혼합물 중에 용해시키거나 또는 0.5% 틸로스 중에 현탁시켰다.
용매-처리된 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
시험 절차
현재의 원격 측정 장치를 24마리의 동물에 대해 설정하였다. 각각의 시험은 시험 번호 (시험 년 월 일) 하에 기록하였다.
단위 내에 살고 있는 각각의 기기장착된 래트를 그들 자신의 수신 안테나 (1010 리시버(Receiver), DSI)에 각각 배정하였다.
이식된 발신기는 내재된 자기 개폐기에 의해 외부로부터 활성화될 수 있다. 이들은 시험 출발시 전송에 대해 개폐된다. 방출된 신호는 데이터 획득 시스템 (윈도우용 데이터퀘스트(Dataquest) TM A.R.T., DSI)에 의해 온라인으로 기록되어, 적절하게 프로세싱될 수 있다. 데이터를 각각의 경우에 이를 위해 오픈되고 실험 번호를 보유한 폴더에 저장하였다.
표준 절차에서, 각각의 경우에 10초 동안 다음을 측정하였다:
- 수축기 혈압 (SBP)
- 이완기 혈압 (DBP)
- 평균 동맥압 (MAP)
- 심박수 (HR)
- 활동도 (ACT).
측정값의 기록은 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 절대값으로서 기록된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참고 모니터; APR-1)으로 다이아그램에서 보정하고, 개별 데이터에 저장하였다. 추가의 기술적 세부사항은 제조사 (DSI)로부터의 광범위한 문서에서 찾을 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 시험 물질은 시험 당일 09.00시에 투여하였다. 적용 후에, 상기 기재된 파라미터를 24시간 동안 측정하였다.
평가
시험 종료 후에, 기록된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트 TM A.R.T. TM 분석)를 이용하여 분류하였다. 여기서 적용 2시간 전이 블랭크 값으로 취해지므로, 선택된 데이터 세트는 시험 당일 07:00시부터 다음날 09:00시까지의 기간을 포함하였다.
평균 값 측정 (15-분 평균)에 의해 미리-설정가능한 시간 동안 데이터를 평탄화하고, 텍스트 파일로서 저장 매체에 전달하였다. 사전분류되고 압축된 측정값을 엑셀 템플릿에 전달하여 표로 제시하였다. 기록된 데이터를 시험 번호를 보유한 특정한 폴더에 시험일 당 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜은 번호에 따라 페이퍼 형태로 분류된 폴더에 정리하였다.
문헌
Figure pct00282
B-4. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학적 파라미터 측정
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 CD-1 마우스, 수컷 위스타 래트 및/또는 암컷 비글에서 측정하였다. 투여 부피는 마우스의 경우에는 5 ml/kg, 래트의 경우에는 5 ml/kg 및 개의 경우에는 0.5 ml/kg였다. 정맥내 투여는 마우스 및 래트의 경우에는 종-특이적 혈장/DMSO (99/1)의 제제를 통해, 및 개의 경우에는 물/PEG400/에탄올 (50/40/10 또는 30/60/10)을 통해 이루어졌다. 혈액의 더 쉬운 제거를 위해, 실리콘 카테터를 물질의 투여 전에 래트의 우측 외경정맥에 삽입하였다. 수술적 개입은 실험 전날 이소플루란 마취 및 진통제 (아트로핀/리마딜 (3/1) 0.1 ml s.c.)의 투여에 의해 이루어졌다. 물질 투여는 마우스 및 래트의 경우에는 i.v. 볼루스로서 및 개의 경우에는 15-분 주입을 통해 이루어졌다. 혈액의 채취는 래트의 경우에는 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에, 마우스의 경우에는 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 24, 48 및 72시간 후에, 및 개의 경우에는 0.083, 0.25, 0.28, 0.33, 0.42, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에 이루어졌다. 모든 종에 대하여, 위관영양법을 통한 용해 물질의 경구 투여는 물/PEG400/에탄올 제제 (50/40/10)를 기초로 하여 수행되었다. 여기서, 래트로부터의 혈액 채취는 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에, 개로부터의 혈액 채취는 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 24, 30 및 48시간 후에 이루어졌다. 혈액은 헤파린처리된 튜브로 채취하였다. 이어서, 혈액 혈장을 원심분리에 의해 수득하고; 필요할 경우에, 이것을 추가 가공시까지 -20℃에서 저장할 수 있다.
내부 표준 (ZK 228859)을 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 샘플, 보정 샘플 및 QC에 첨가하고, 과량의 아세토니트릴을 사용하여 단백질을 침전시켰다. 아세트산암모늄 완충제 (0.01 M, pH 6.8)의 첨가 및 후속적인 와류 후에, 혼합물을 1000 g에서 원심분리하고, 상청액을 LC-MS/MS (API 4000, AB 사이엑스(AB Sciex))에 의해 검사하였다. 크로마토그래피 분리는 애질런트 1100-HPLC 상에서 수행하였다. 주입 부피는 10 μl였다. 이용된 분리 칼럼은 40℃의 온도로 조정된 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μ C8(2) 100A 50x2 mm이다. 이원 이동상 구배가 500 μl/분으로 사용되었다 (A: 0.01 M 아세트산암모늄 완충제 pH 6.8, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산): 0분 (90% A), 1분 (90% A), 3분 (15% A), 4분 (15% A), 4.50분 (90% A), 6분 (90% A). 터보(Turbo) V 이온 공급원의 온도는 500℃였다. 하기의 MS 기기 파라미터가 이용되었다: 커튼 가스 15 유닛, 이온 분무 전압 4.8 kV, 가스 1 45 유닛, 가스 2 35 유닛, CAD 가스 40 유닛. 물질을 특정한 MRM 실험의 추출 이온 크로마토그램을 이용하여 피크 높이 또는 영역에 의해 정량화하였다.
약동학적 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, t1 /2 (말단 반감기), MRT (평균 체류 시간) 및 CL (클리어런스)는 수득된 혈장 농도-시간 곡선으로부터, 입증된 약동학적 계산 프로그램 KinEx (버전 2.5 및 3)에 의해 계산하였다.
물질 정량화를 혈장 중에서 수행하기 때문에, 물질의 혈액/혈장 분포를 약동학적 파라미터의 적절한 조정을 위해 측정해야만 한다. 이를 위해, 상응하는 종의 헤파린처리된 전혈 중의 정량의 물질을 텀블링 롤러 혼합기에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 1000 g에서 원심분리한 후에, 혈장 농도를 측정하고 (상기 참조), C혈액/C혈장 값은 몫을 구함으로써 측정하였다.
실시예 1, 18, 19 및 27의 0.3 mg/kg을 정맥내 투여한 후에, 하기 값을 기록하였다:
Figure pct00283
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF)로부터, 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을, 물 중 PVP의 5% 농도 용액 (m/m)과 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 이어서 5분 동안 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축하였다 (정제의 포맷의 경우에는 상기 참조). 압축을 위한 지시 압축력은 15 kN이었다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔® (FMC로부터의 크산탄 검, 미국 펜실베니아주) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 해당한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구로 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 97 g. 경구용 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 해당한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 교반하면서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 용인되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 이를 사용하여 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기를 채웠다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염, 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00284

    상기 식에서,
    A는 질소 또는 CR3을 나타내고,
    여기서
    R3은 수소, 중수소, 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #은 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소 기, 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C2-C4)-알케닐 기를 형성하고,
    R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2는 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 질소 또는 CR3을 나타내고,
    여기서
    R3이 수소, 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
    L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #이 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p가 수 0 또는 1을 나타내고,
    R4A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 상기 메틸 및 에틸이 플루오린, 트리플루오로메틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
    여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5A가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 히드록실을 나타내고,
    R5B가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2가 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질이 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 CR3을 나타내고,
    여기서
    R3이 수소를 나타내고,
    L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #이 피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p가 수 0을 나타내고,
    R4A가 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    또는
    R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2가 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 질소를 나타내고,
    L이 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *이 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #이 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p가 수 0을 나타내고,
    R4A가 수소, 플루오린 또는 메틸을 나타내고,
    R4B가 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    또는
    R4A 및 R4B가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 상기 시클로프로필 및 시클로부틸 고리가 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2가 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질이 1 또는 2개의 플루오린 치환기에 의해 치환된 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을,
    <화학식 II>
    Figure pct00285

    (상기 식에서, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    [A] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 이소펜틸 니트라이트 및 아이오딘 등가물을 사용하여 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 후속적으로 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 제공하거나,
    <화학식 III>
    Figure pct00286

    (상기 식에서, L은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    <화학식 IV>
    Figure pct00287

    (상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure pct00288

    (상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 I-A>
    Figure pct00289

    (상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    또는
    [B] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-B의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 방법 [A]와 유사하게 추가로 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 제공하거나,
    <화학식 VI>
    Figure pct00290

    (상기 식에서,
    L1은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #은 피리미딘 또는 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p는 수 1 또는 2를 나타내고,
    R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    또는
    R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소 기, 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    T2는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    <화학식 IV-B>
    Figure pct00291

    (상기 식에서, L1, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 I-B>
    Figure pct00292

    (상기 식에서, L1, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    또는
    [C] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 포스포릴 클로라이드를 사용하여 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키고, 후속적으로 이 화합물을 불활성 용매 중에서 상응하는 아지드 화합물로 전환시키고, 이 화합물을 하기 화학식 X의 화합물로 직접 환원시키고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 제공하거나,
    <화학식 VII>
    Figure pct00293

    (상기 식에서, L 및 R3은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 갖고,
    T3은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00294

    (상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 IX>
    Figure pct00295

    (상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 X>
    Figure pct00296

    (상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 T3은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 I-C>
    Figure pct00297

    (상기 식에서, L, R1, R2 및 R3은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    또는
    [D] 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 히드라진 수화물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제공하고, 이어서 이 화합물을 불활성 용매 중에서 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 제공하고, 후속적으로 이 화합물을 포스포릴 클로라이드를 사용하여 하기 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 이 화합물을 암모니아와 직접 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제공하고, 최종적으로 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 고리화시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 제공하고,
    <화학식 XI>
    Figure pct00298

    (상기 식에서, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 XII>
    Figure pct00299

    (상기 식에서, L은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 갖고,
    T4는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    <화학식 XIII>
    Figure pct00300

    (상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 XIV>
    Figure pct00301

    (상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 XV>
    Figure pct00302

    (상기 식에서, L, R1, R2 및 T4는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 I-D>
    Figure pct00303

    (상기 식에서, L, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 가짐)
    생성된 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 XV의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
    <화학식 XV>
    Figure pct00304

    상기 식에서,
    L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #은 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2는 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환되고,
    T4는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  7. 하기 화학식 XIII의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
    <화학식 XIII>
    Figure pct00305

    상기 식에서,
    L은 기 *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#을 나타내고,
    여기서
    *은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    #은 트리아진 고리에 대한 부착 지점을 나타내고,
    p는 수 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R4A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R4B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 상기 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R4A 및 R4B는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5A는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 히드록실을 나타내고,
    R5B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2는 벤질을 나타내고,
    여기서 상기 벤질은 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환되고,
    T4는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 XV의 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 XIII의 화합물.
  11. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성의 비독성 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 항혈전 활성을 갖는 작용제, 혈압 강하제 및 지질 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  16. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서의 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법.
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