ES2291325T3 - Ligandos de benzamida para el receptor tiroideo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula en la que: X es oxígeno (-O-); R1 es halógeno, trifluorometilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 y R3 son el mismo o diferente y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, siendo al menos uno de R2 y R3 distinto de hidrógeno; R4 es metilo, etilo, n-propilo o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es un ácido carboxílico, o un éster del mismo, o un profármaco del mismo; R7 es hidrógeno o un grupo alcanoilo o aroilo u otro grupo capaz de bioconversión para generar la estructura libre de fenol (en la que R7 = H); incluyéndose todos los estereoisómeros del mismo, un profármaco del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Ligandos de benzamida para el receptor
tiroideo.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que son ligandos de receptores tiroideos, y que son preferentemente
selectivos para el receptor \beta de la hormona tiroidea, y a
procedimientos de preparación de tales compuestos y al uso de tales
compuestos para la fabricación de un medicamento para su uso en la
regulación del metabolismo.
Mientras que es muy conocido el papel extensivo
de las hormonas tiroideas en la regulación del metabolismo en
humanos, el descubrimiento y el desarrollo de nuevos fármacos
específicos para mejorar el tratamiento del hipertiroidismo y del
hipotiroidismo ha sido lento. Esto ha limitado también el desarrollo
de agonistas y antagonistas tiroideos para el tratamiento de otras
anomalías clínicas importantes, tales como la hipercolesterolemia,
la obesidad y las arritmias cardíacas.
Las hormonas tiroideas afectan al metabolismo de
prácticamente todas las células del cuerpo. A niveles normales,
estas hormonas mantienen el peso corporal, la tasa metabólica, la
temperatura corporal y el estado de ánimo, e influyen en los
niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en suero. Así, en
hipotiroidismo hay ganancia de peso, altos niveles de colesterol
LDL y depresión. Cuando están en exceso, en hipertiroidismo, estás
hormonas conducen a pérdida de peso, hipermetabolismo, disminución
de los niveles LDL en suero, arritmias cardíacas, fallo cardíaco,
debilidad muscular, pérdida de hueso en mujeres tras la menopausia y
ansiedad.
Actualmente, las hormonas tiroideas se utilizan
primariamente como terapia de reemplazo en pacientes con
hipotiroidismo. La terapia con L-tiroxina
restablece las funciones metabólicas a su nivel normal y puede
monitorizarse fácilmente con medidas rutinarias en suero de los
niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH), tiroxina
(3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina,
o T_{4}) y triyodotironina
(3,5,3'-triyodo-L-tironina,
o T_{3}). Sin embargo, la terapia de reemplazo, particularmente
en individuos de edad avanzada está limitada por algunos de los
efectos perjudiciales de las hormonas tiroideas.
Además, algunos efectos de las hormonas
tiroideas pueden ser terapéuticamente útiles en afecciones no
tiroideas si se minimizan o eliminan los efectos adversos. Estas
influencias potencialmente útiles incluyen la reducción de peso, la
disminución de los niveles de LDL en suero, el alivio de la
depresión y la estimulación de la formación de hueso. Intentos
anteriores de utilizar farmacológicamente las hormonas tiroideas
para tratar estas afecciones han estado limitados por las
manifestaciones de hipertiroidismo, y en particular por toxicidad
cardiovascular.
El desarrollo de agonistas específicos y
selectivos de los receptores de hormonas tiroideas podría conducir
a terapias específicas para estas afecciones comunes, a la vez que
evitarían la toxicidad cardiovascular y otras toxicidades de las
hormonas tiroideas nativas. Los agonistas selectivos de tejido de
las hormonas tiroideas se podrían obtener por absorción o expulsión
selectivas de tejido, liberación tópica o local, selección
específica de las células a través de otros ligandos unidos al
agonista y selección específica de subtipos de receptores. Los
agonistas de receptores de hormonas tiroideas, que interaccionan
selectivamente con la forma \beta del receptor de hormonas
tiroideas, ofrecen un procedimiento especialmente atractivo para
evitar la toxicidad cardíaca.
Los receptores de hormonas tiroideas (TR) son,
como otros receptores nucleares, cadenas polipeptídicas sencillas.
Las distintas formas de receptor parecen ser productos de dos genes
diferentes, \alpha y \beta. Las diferencias adicionales entre
las isoformas se deben al hecho de que el procesamiento diferencial
del ARN resulta en, al menos, dos isoformas de cada gen. Las
isoformas TR\alpha_{1}, TR\beta_{1} y TR\beta_{2} unen
a la hormona tiroidea y actúan como factores de transcripción
regulados por ligando. En adultos, la isoforma TR\beta_{1} es
la forma predominante en la mayoría de los tejidos, especialmente en
el hígado y en músculo. La isoforma TR\alpha_{2} es
predominante en la pituitaria y en otras partes del sistema nervioso
central, no une hormonas tiroideas y actúa en muchos contextos como
un represor transcripcional. La isoforma TR\alpha_{1} está
también ampliamente distribuida, aunque sus niveles son generalmente
más bajos que los de la isoforma TR\beta_{1}. Esta isoforma
podría ser especialmente importante en el desarrollo. Mientras que
se ha observado que muchas mutaciones en el gen TR\beta conducen
al síndrome de resistencia generalizada a la hormona tiroidea, no
se han encontrado mutaciones que conduzcan a una función de
TR\alpha disminuida.
Un cuerpo de datos creciente sugiere que muchos
o la mayoría de los efectos de las hormonas tiroideas en el
corazón, y en particular en la tasa y el ritmo del corazón, están
mediadas a través de la forma \alpha de la isoforma
TR\alpha_{1}, mientras que la mayoría de las acciones de la
hormona, tales como las que ejerce en el hígado, músculo y otros
tejidos, están mediadas a través de las formas \beta del receptor.
Así, un agonista selectivo de TR\beta podría no ejercer ninguna
influencia en el ritmo y la tasa cardíacos pero podría ejercer
otras muchas acciones de las hormonas. Se piensa que la
forma-\alpha del receptor es el motor principal
de la tasa cardíaca por las siguientes razones:
- 1)
- la taquicardia es muy común en el síndrome de resistencia generalizada de la hormona tiroidea, en el que existen formas defectivas del TR\beta y altos niveles circulantes de T_{4} y T_{3};
- 2)
- existe taquicardia en el único paciente descrito con una deleción doble en el gen TR\beta (Takeda et al., J. clin. Endocrinol. & Metab. 1992, Vol 74, p 49);
\newpage
- 3)
- un doble knock-out del gen TR\alpha (pero no del gen TR\beta) en el ratón tiene un pulso más lento que los ratones control; y,
- 4)
- el análisis por western blot de los TR de miocardio humano muestra la presencia de las proteínas TR\alpha_{1}, TR\alpha_{2}, y TR\beta_{2}, pero no TR\beta_{1}.
Si estas indicaciones son correctas, entonces
sería posible que un agonista selectivo de TR\beta pudiera
utilizarse para mimetizar varias de las acciones de la hormona
tiroidea, mientras que tendría un efecto menor sobre el corazón. Un
compuesto de este tipo se podría utilizar para: (1) terapia de
reemplazo en individuos de edad avanzada con hipotiroidismo, que
corren el riesgo de complicaciones cardiovasculares; (2) terapia de
reemplazo en individuos de edad avanzada con hipotiroidismo
subclínico, que corren el riesgo de complicaciones
cardiovasculares; (3) obesidad; (4) hipercolesterolemia debida a la
elevación de los niveles de LDL en plasma; (5) depresión; y (6)
osteoporosis, en combinación con un inhibidor de la reabsorción de
huesos.
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos que son ligandos de los receptores tiroideos, y tienen
la fórmula general I:
en la
que:
- \quad
- X es oxígeno (-O-);
- \quad
- R_{1} es un halógeno, trifluorometilo, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son el mismo o diferente y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, siendo al menos uno de R_{2} y R_{3} distinto de hidrógeno;
- \quad
- R_{4} es metilo, etilo, n-propilo o trifluorometilo;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R_{6} es un ácido carboxílico, o un éster del mismo (preferentemente un éster de alquilo), o un profármaco del mismo;
- \quad
- R_{7} es hidrógeno o un alcanoilo o aroilo (tal como acetilo o benzoilo) u otro grupo capaz de bioconversión para generar la estructura libre de fenol (en la que R_{7} = H);
incluyéndose todos los
estereoisómeros de los mismos, los ésteres profármaco de los mismos,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Además, en la presente especificación, se
describe un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar una
enfermedad asociada con una disfunción del metabolismo o que es
dependiente de la expresión de un gen regulado por T_{3}, en el
que se administra un compuesto de fórmula I en una cantidad
terapéuticamente efectiva. El compuesto de fórmula I es
preferentemente un agonista que es preferentemente selectivo del
receptor beta de las hormonas tiroideas. Los ejemplos de tales
enfermedades asociadas con una disfunción del metabolismo o que son
dependientes de la expresión de un gen regulado por T_{3} se
establecen a continuación e incluyen obesidad, hipercolesterolemia,
aterosclerosis, arritmias cardíacas, depresión, osteoporosis,
hipotiroidismo, bocio, cáncer tiroideo, así como glaucoma y fallo
congestivo del corazón.
Las siguientes definiciones se aplican a los
términos utilizados a lo largo de esta especificación, a menos que
se limite de otra forma en ejemplos específicos.
El término "ligando de receptor tiroideo"
como se utiliza aquí, pretende abarcar cualquier resto que se une a
un receptor tiroideo. El ligando puede actuar como un agonista, un
antagonista, una agonista parcial o un antagonista parcial. Otro
término para "ligando de receptor tiroideo" es
"tiromimético".
A menos que se indique de otra forma, los
términos "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" como
se emplean aquí, independientemente o como parte de otro grupo,
incluyen tanto hidrocarburos de cadena lineal como ramificada, que
contienen de 1 a 12 átomos de carbono (en el caso de alquilo o alq),
en la cadena normal, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, o isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con de 1 a 4
sustituyentes que pueden incluir alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, ciano, nitro, amino,
halo, carboxilo o un éster de alquilo del mismo y/o una
carboxamida, sustituida o no sustituida.
El término "arilo" como se emplea aquí,
independientemente o como parte de otro grupo, se refiere a grupos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos
de carbono en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo,
que incluye 1-naftilo y 2-naftilo) y
pueden estar sustituidos opcionalmente a través de los átomos de
carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionadas entre
hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi,
alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, hidroxi,
amino, nitro, ciano y/o carboxilo o un éster de alquilo del
mismo.
Los términos "heteroarilo" o "resto
heteroaromático" como se utilizan aquí, independientemente o como
parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, uno de los cuales
debe ser un átomo de nitrógeno; los otros átomos, cuando están
presentes, pueden ser nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos
se pueden fusionar con otro anillo arilo o heteroarilo, e incluyen
los N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir
opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como arilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino y/o
carboxilo o un éster de alquilo del mismo.
A menos que se indique de otra forma, los
términos "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usan
aquí, independientemente o como parte de otro grupo, se refieren a
radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono,
preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, en la cadena normal,
que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal,
tales como vinilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2- butenilo,
4-pentenilo, 3-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
2-heptenilo, 3-heptenilo,
4-heptenilo, 3-octenilo,
3-nonenilo, 4-decenilo,
3-undecenilo, 4-dodecenilo, y
similares, que se pueden sustituir como en el caso de
"alquilo".
A menos que se indique de otra forma, los
términos "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usan
aquí, independientemente o como parte de otro grupo, se refieren a
radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono,
preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal,
que incluyen un enlace triple en la cadena normal, tales como
2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 4-pentinilo,
3-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
3-octinilo, 3-noninilo,
4-decinilo, 3-undecinilo,
4-dodecinilo y similares, que se pueden sustituir
opcionalmente como en el caso de "alquilo".
El término "alcanoil" como se emplea aquí,
independientemente o como parte de otro grupo, es un alquilo unido
a un grupo carbonilo.
El término "aroilo" como se emplea aquí,
independientemente o como parte de otro grupo, es un arilo unido a
un grupo carbonilo.
A menos que se indique de otra forma, el término
"cicloalquilo" como se emplea aquí, independientemente o como
parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados
o grupos hidrocarburo cíclicos parcialmente insaturados (que
contienen 1 ó 2 enlaces dobles), que contienen un anillo y un total
de 3 a 7 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de
carbono, formando el anillo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo, que se pueden sustituir como en el caso de
"alquilo".
Los términos "halógeno" o "halo" como
se usan aquí, independientemente o como parte de otro grupo, se
refieren a cloro, bromo, flúor e yodo, así como CF_{3}, siendo
cloro y bromo los preferidos.
Los compuestos de fórmula I se pueden presentar
como sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Si
los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro
básico, ellos pueden formar sales de adición ácida. Éstas se
forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como los
ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un
haluro de hidrógeno; con ácidos carboxílicos fuertes, tales como
los ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están
no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo
el ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados, por ejemplo los ácidos oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como los ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo los ácidos ascórbico, glicólico,
láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por
ejemplo, ácidos aspártico o glutámico, o lisina o arginina), o ácido
benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos
alquilo C_{1}-C_{4} o arilsulfónicos que están
no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo
el ácido metanosulfónico o el ácido
p-toluenosulfónico. Se pueden formar también las
sales de adición ácidas correspondientes que tengan presente
adicionalmente, si se desea, un centro básico. Los compuestos de
fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH)
pueden formar también sales con bases. Las sales con bases adecuadas
son, por ejemplo, las sales metálicas, tales como de metales
alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo
las sales de sodio, potasio o magnesio; o sales con amonio o una
amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina,
pirrolidina, una mono, di o tri alquilamina inferior, por ejemplo de
etil, tertbutil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o
dimetilpropilamina, o una mono, di o trihidroxi alquilamina
inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Se pueden formar
adicionalmente las sales internas correspondientes. Se incluyen
también las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero
que se pueden utilizar, por ejemplo, para el aislamiento o
purificación de los compuestos I libres o de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferidas de los compuestos de
fórmula I que incluyen un grupo básico incluyen monohidrocloruro,
hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
Las sales preferidas de los compuestos de
fórmula I que incluyen un grupo ácido incluyen las sales de sodio,
potasio o magnesio y las aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables.
Los profármacos de ácido carboxílico y los
profármacos en general se describen en referencias estándar tales
como en el capítulo 31, escrito por Camille G. Wermuth et
al., en "The Practice of Medicinal Chemistry", ed. C. G.
Wermuth, Academic Press, 1996 (y en las referencia contenidas en
esta publicación).
Los profármacos preferidos incluyen los ésteres
de alquilo inferiores tales como el éster de etilo o ésteres de
aciloxialquilo tales como pivaloiloximetil (POM).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son aquellos de
fórmula I en los que
R_{1} es halógeno, trifluorometilo, o alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} son independientemente bromo,
cloro o metilo;
R_{4} es metilo o trifluorometilo;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es carboxilo; y
R_{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la invención
son aquellos de fórmula I en los que
R_{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{2} y R_{3} son independientemente bromo,
cloro o metilo;
R_{4} es metilo;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es carboxilo; y
R_{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, los compuestos preferidos de la invención
tendrán las estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un éster de alquilo de los
mismos.
\newpage
Los compuestos preferidos tienen las
estructuras:
o ésteres de alquilo de los mismos
tales como el éster de metilo o de etilo de los
mismos.
Los compuestos más preferidos de la invención
tienen las estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o los ésteres de alquilo de los
mismos tales como el éster de metilo o de
etilo.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparan
mediante los procedimientos ejemplares descritos en los esquemas de
reacción siguientes, así como por los procedimientos relevantes
publicados en la literatura que sean utilizados por expertos en la
técnica. Los reactivos y los procedimientos ejemplares para estas
reacciones se muestran a continuación en este documento y en los
Ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los Esquemas
a continuación, se pueden llevar a cabo por procedimientos
generalmente conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, T.W. Greene
y P.G.M. Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis",
3^{rd} Edition, Wiley, 1999).
El Esquema 1 representa una aproximación
sintética general para los compuestos de fórmula I para los que X=O,
que utiliza el acoplamiento de una sal de yodonio 1, sustituida
apropiadamente, con el fenol apropiado 2 para proporcionar el
intermediario 3. En la estructura 1 y en todas la demás estructuras
aplicables contenidas en los esquemas adicionales descritos a
continuación, PG se refiera a un grupo protector apropiado para el
grupo funcional indicado (en este ejemplo, para un oxígeno
fenólico). Los grupos protectores específicos para cada
intermediario particular serán bien comprendidos por aquellos con
conocimientos de la técnica (ver también la referencia,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", citada
anteriormente). La manipulación posterior del grupo protector y del
grupo funcional proporciona los compuestos de fórmula I deseados. En
las estructuras 2 y 3, el grupo A representa un grupo funcional que
es un ácido o un derivado carboxílico (tal como un éster, COOR), u
otro grupo funcional que se pueda convertir posteriormente a un
ácido carboxílico, y manipulaciones adicionales proporcionan los
compuestos de fórmula I. Tales grupos funcionales y sus
procedimientos de conversión son muy conocidos por los expertos en
la técnica. Por ejemplo, A podría ser un grupo formilo (CHO) que se
puede oxidar a un ácido carboxílico (COOH) mediante el uso de uno
cualquiera de los muchos agentes oxidantes conocidos capaces de
efectuar tal transformación.
Esquema
1
La metodología de la sal de yodonio representada
en el Esquema 1 está extensamente descrita en la literatura para la
síntesis de los análogos de hormonas tiroideas ("Novel Thyroid
Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J.
Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 A1 990107";
D.M.B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
3103-3111, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med.
Chem., 38, 695-707, 1995), y a diaril éteres en
general (E. A. Couladouros, V.I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 40,
7023-7026, 1999).
El esquema 2 representa otra aproximación
sintética general de los compuestos de fórmula I para los que X =
O, en los que se alquila un fenol 4, apropiadamente sustituido, con
un intermediario 5, apropiadamente sustituido (para el que Y es
flúor, cloro, yodo o bromo), para proporcionar el intermediario 6.
En las estructuras 5 y 6, el grupo B representa un grupo funcional
tal como nitro o formilo, que es capaz de activar al haluro de
arilo (Y= F, I, Br o Cl) hasta el desplazamiento. El grupo activador
B se transforma posteriormente a un ácido o un derivado carboxílico
que, posteriormente, se puede convertir adicionalmente a compuestos
de fórmula I. Tales grupos funcionales y sus procedimientos de
conversión son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, cuando B es una función nitro en el intermediario 6, el
grupo nitro se puede reducir a un grupo amino por procedimientos
muy conocidos en la técnica, tales como el uso de hidrogenación
catalítica en presencia de, por ejemplo de un catalizador de níquel
o paladio de Raney sobre carbón, en un solvente polar tal como
ácido acético glacial o etanol. Alternativamente, la reducción se
puede llevar a cabo utilizando hierro en polvo en ácido acético
glacial acuoso a temperatura ambiente. La aril amina resultante se
puede convertir a la sal de diazonio correspondiente mediante el
uso, por ejemplo, de una mezcla de nitrito sódico y ácido sulfúrico
en los solventes apropiados. El grupo diazonio resultante se puede
convertir posteriormente a un grupo formilo (CHO) mediante la
reacción con monóxido de carbono, catalizado por un catalizador de
paladio apropiado tal como acetato de paladio. La manipulación
posterior del grupo protector y del grupo funcional proporciona los
compuestos de fórmula I deseados.
Esquema
2
La aproximación representada en el Esquema 2
para la síntesis general de diaril éteres para tiromiméticos tiene
buenos precedentes en la literatura (P.D. Leeson, J.C. Emmett, J.
Chem. Perkin Trans. I, 3085-3086, 1988; N. Yokoyama
et al., J. Med. Chem., 38, 695-707,
1995).
Procedimientos adicionales para sintetizar
compuestos de fórmula I en los que X = O, se describen generalmente
en la literatura (D.M.B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I, 3097-3102, 1988; Z.-W. Guo et al.,
J. Org. Chem., 62, 6700-6701, 1997; D.M.T. Chan
et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936,
1998; D.A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 39,
2937-2940, 1998; G. M. Salamonczyk et al.,
Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997; J.-F.
Marcoux, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539-10540, 1997;
A.V. Kalinin et al., J. Org. Chem., 64,
2986-2987, 1999).
Los procedimientos aplicables a la síntesis de
compuestos de fórmula I, en los que X=O y R_{2} y R_{3} varían
independientemente como hidrógeno, halógeno y alquilo, se describen
en "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu,
A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353
A1 990107".
El Esquema 3 muestra un ejemplo de la
aproximación descrita en el Esquema 1, en la que el grupo A es una
función éster carboxílico y R_{2} = R_{3} = Br, Cl o I. Los
compuestos, fácilmente disponibles, de alquil benceno
meta-OH sustituidos se pueden acetilar para dar el
intermediario O-acetil fenol 7, que sufre una
reorganización de Fries (Shine, "Aromatic Rearrangementes",
American Elsevier, 72-82, 365-368,
1967) para proporcionar el intermediario acetofenona 8. El
intermediario 8 se convierte al ácido carboxílico 9 utilizando la
reacción de la forma halo (Chakrabarty, "Oxidation in Organic
Chemistry", part C, ed. Trahanovsky, Academic Press, New York,
343-370, 1978). La esterificación del ácido 9 al
éster de metilo 10 se lleva a cabo por procedimientos estándar (tal
como el uso de metanol saturado con HCl). Alternativamente, se
pueden utilizar otros grupos de protección de ésteres. El éster
resultante 10 se acopla a la sal de yodonio 11 para dar el
intermediario difenil éter 12. La conversión del grupo éster de
nuevo a ácido carboxílico está seguida por el acoplamiento a un
amina HNR_{5}R_{6}, utilizando reactivos estándar tales como
diciclohexilcarbodiimida con el catalizador HOAt para dar lugar,
después de la eliminación de los grupos protectores, a compuestos de
fórmula I en los que R_{2} = R_{3} = Br, Cl o I.
Esquema
3
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de la presente invención, bien en una mezcla o en forma
pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención
pueden tener centros de asimetría en cualquiera de los átomos de
carbono, que incluyen a cualquiera de los sustituyentes R.
Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las
mismas. Los procedimientos de preparación pueden utilizar racematos,
enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se
preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos se
pueden separar por procedimientos convencionales, por ejemplo,
cromatográficos o de cristalización fraccional.
Los compuestos de la invención son agonistas,
que son preferentemente selectivos para el receptor beta de las
hormonas tiroideas, y como tal son útiles en el tratamiento de la
obesidad, la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, debido a que
disminuyen los niveles de LDL en suero, independientemente u
opcionalmente en combinación con un fármaco modulador de lípidos
tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
fibrato, un inhibidor de MTP, un inhibidor de la escualeno
sintetasa y/o otros agentes hipolipidémicos y/o opcionalmente en
combinación con un agente antidiabético; son útiles en el alivio de
la depresión, independientemente u opcionalmente en combinación con
un antidepresivo tal como fluoxetina y desipramina; y son útiles
en la estimulación de la formación de hueso para tratar la
osteoporosis, independientemente u opcionalmente en combinación con
cualquier inhibidor conocido de la reabsorción de hueso, tal como
alendronato sódico. Además, los compuestos de la invención pueden
ser útiles como terapia de reemplazo en pacientes de edad avanzada
con hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico, que corren el riesgo
de complicaciones vasculares, en el tratamiento de pacientes de
edad avanzada para proporcionarles un sensación de bienestar, y en
tratamiento del bocio no tóxico; en el tratamiento de cáncer de
tiroides papilar o folicular (independientemente o con T_{4}); en
el tratamiento de las afecciones de piel tales como la psoriasis, en
glaucoma, en enfermedad cardiovascular, tal como en la prevención o
tratamiento de aterosclerosis, y en fallo congestivo del
corazón.
Los compuestos de la invención se pueden emplear
individualmente o en combinación con un supresor del apetito tal
como sibutramina, y/o en combinación con agentes
anti-obesidad tales como orlistat, y/o en
combinación con un agonista \beta_{3}, para el tratamiento de
la obesidad.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también para tratar afecciones o enfermedades de la piel que
implican atrofia dermal, tal como la atrofia dermal inducida por
glucocorticoides, que incluye el restablecimiento de la atrofia
dermal inducida por glucocorticoides tópicos, la prevención de la
atrofia dermal inducida por glucocorticoides tópicos (tales como el
tratamiento simultáneo con glucocorticoides tópicos, o con un
producto farmacológico que incluye un glucocorticoide, y un
compuesto de la invención), el restablecimiento/prevención de
atrofia dermal inducida por tratamiento sistémico con
glucocorticoides, el restablecimiento/prevención de atrofia en el
sistema respiratorio inducida por tratamiento local con
glucocorticoides, la atrofia dermal inducid por UV, o la atrofia
dermal inducida por la edad (arrugas, etc.), cicatrización de
heridas, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño actínico
de la piel, liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de
Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriasis y
cicatrización de la piel.
En el tratamiento de las afecciones de la piel o
de enfermedades como las descritas anteriormente, los compuestos de
la invención se pueden usar independientemente u opcionalmente en
combinación con un retinoide tal como tretinoina o un ánalogo de la
vitamina D, empleando cantidades como las reveladas en el PDR.
El agente hipolipidémico que se puede emplear
opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la
invención, puede incluir tiazolidinedionas, inhibidores de MTP,
inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno
sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT,
inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del
co-transportador ileal de Na^{+}/ácido biliar,
secuestradores del ácido biliar, y/o ácido nicotínico o derivados
del mismo.
Los inhibidores de MTP empleados en esta
descripción incluyen los inhibidores de MTP revelados en la Patente
de EE.UU. No. 5.595.872, en la Patente de EE.UU. No. 5.739.135, en
la Patente de EE.UU. No. 5.712.279, en la Patente de EE.UU. No.
5.760.246, en la Patente de EE.UU. No. 5.827.875, en la Patente de
EE.UU. No. 5.885.983 y en la Solicitud de EE.UU. No. de serie
09/175.180, presentada el 20 de Octubre de 1998, ahora Patente de
EE.UU. No. 5.962.440. Se prefieran cada uno de los inhibidores de
MTP preferidos, revelados en cada una de las patentes y solicitudes
anteriores.
Los inhibidores MTP preferidos para su
utilización según la presente invención incluyen los inhibidores
preferidos establecidos en las Patentes de EE.UU. No. 5.739.135 y
5.712.279 y en la Patente de EE.UU. No. 5.760.246.
El inhibidor MTP más preferido es el
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,
2,-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
2,-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a,
mevastatina y compuestos relacionados como se revela en la Patente
de EE.UU. No. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos
relacionados como se revela en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938,
prevastatina y compuestos relacionados tal como se revela en la
Patente de EE.UU. No. 4.346.227, simvastatina y compuestos
relacionados como se revela en las Patentes de EE.UU. No. 4.448.784
y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que se
pueden emplear aquí incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina,
revelado en la Patente de EE.UU. No. 5.354.772, cerivastatina,
revelado en las Patentes de EE.UU. No. 5.006.530 y 5.177.080,
atorvastatina, revelado en las Patentes de EE.UU. No. 4.681.893,
5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, análogos pirazol de derivados de
mevalonolactona, como se revela en la Patente de EE.UU. No.
4.613.610, análogos indeno de derivados de mevalonolactona como se
revela en la solicitud PCT WO 86/03488,
6-[2-(pirrol-1-il
sustituido)-alquil)piran-2-onas
y derivados de los mismos como se revela en la Patente de EE.UU.
No. 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle
(un derivado del ácido pentanodioico sustituido en 3), análogos
imidazol de mevalonolactona como se revela en la solicitud PCT WO
86/07054, derivados del ácido
3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico
como se revela en la Patente Francesa No. 2.596.393, derivados de
pirrol 2,3-disustituidos, de furano y de tiofeno,
como se revela en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025,
análogos naftilo de mevalonolactona como se revela en la Patente de
EE.UU. No. 4.686.237, octahidronaftalenos tales como se revela en la
Patente de EE.UU. No. 4.499.289, análogos ceto de mevinolina
(lovastatina) como se revela en la Solicitud de Patente Europea No.
0.142.146 A2, así como otros inhibidores conocidos de la HMG CoA
reductasa.
Además, el documento GB 2205837 revela
compuestos de ácido fosfínico, útiles como inhibidores de la HMG CoA
reductasa, adecuados para su uso aquí.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa
adecuados para su uso aquí incluyen, pero no se limitan a,
\alpha-fosfono-sulfonatos
revelados en la Patente de EE.UU. No. 5.712.396, los descritos por
Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp
1869-1871, que incluyen
(fosfinil-metil) fosfonatos de isopreno así como
otros inhibidores de la escualeno sintetasa como de revela en la
Patente de EE.UU. No. 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A.,
Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. y Poulter, C.D., Current
Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno
sintetasa adecuados para su uso aquí incluyen los pirofosfatos de
terpeno, revelados por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med.
Chem., 1977, 20, 234-249, el análogo A de farnesil
difosfato y los análogos de prescualeno pirofosfato
(PSQ-PP) como los revelados por Corey y Volante, J.
Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los
fosfinilfosfonatos descritos por McClard, R.W. et al.,
J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos descritos por Capson,
T.L., defensa de Tesis Doctoral, Junio, 1987, Dep. Med. Chem. U. de
Utah, Resumen, Índice, pp 16, 17, 40-43,
48-51, Sumario.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para su
uso aquí incluyen, pero no se limitan a, derivados del ácido
fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato,
bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y
compuestos relacionados como se revela en la Patente de EE.UU. No.
3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, los
secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina, colestipol
y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como
lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai
E-5050 (un derivado N-sustituido de
etanolamina), imanixil (HOE-402),
tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC,
Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto
AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo),
Sandoz 58-035, American Cyanamid
CL-277.082 y CL-283.546 (derivados
disustituidos de úrea), ácido nicotínico, acipimox, acifran,
neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina,
derivados de poli(dialilmetilamina) tal como se revela en la
Patente de EE.UU. No. 4.759.923, amina cuaternaria
poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tal como se
revela en la Patente de EE.UU. No. 4.027.009, y otros agentes
reductores conocidos del colesterol en suero.
El otro agente hipolipidémico puede ser un
inhibidor de ACAT tal como se revela en, Drugs of the Future 24,
9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor,
Cl-1011 is effective in the prevention and
regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi
et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1),
77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677:
a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediate
by selective suppression of the hepatic secretion of
ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli,
Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1),
16-30; "RP 73163: a bioavailable
alkylsulfinyl-diphenilimidazole ACAT inhibitor",
Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996),
6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic
mechanisms for hypolipidemic and
anti-atherosclerotic activities in experimental
animals", Krause et al., Editor (s): Ruffolo, Robert R.,
Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways
(1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;
"ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic
agents", Sliskowic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1
(3), 204-25; "Inhibitors of
acyl-CoA:cholesterol O-acyl
transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first
water-soluble ACAT inhibitor with
lipid-regulating activity. Inhibitors of
acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7.
Development of a series of substituted
N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas
with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et
al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6),
359-62.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la absorción de colesterol, preferentemente SCH48461 de
Schering-Plough, así como los revelados en
Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem.
41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
del cotransportador ileal de Na^{+}/ácido biliar tal como el
revelado en Drugs of the Future, 24, 425-430
(1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina
y cerivastatina.
Las cantidades y dosificaciones empleadas serán
las indicadas en el "Physician's Desk Reference" y/o en las
patentes expuestas anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de la invención se
emplearán en una relación de peso respecto del agente
hipolipidémico, el antidepresivo, y/o el inhibidor de la
reabsorción de hueso y/o el supresor del apetito (cuando está
presente), en el intervalo de aproximadamente 500:1 a
aproximadamente 0,005:1, preferentemente de aproximadamente 300:1 a
aproximadamente 0,01:1.
El agente antidiabético, que se puede utilizar
opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la
invención, puede incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de
la glucosidasa, tiazolidinedionas y/o inhibidores de aP2 y/o
agonistas de PPAR \alpha, agonistas de PPAR \gamma, o agonistas
dobles de PPAR \alpha/\gamma, y/o inhibidores de SGLT2, o
meglitinida.
El agente antidiabético puede ser un agente
antihiperglicémico oral, preferentemente una biguanida tal como
metformina o fenformina o sales de los mismas.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida,
los compuestos de estructura I se emplearán en una relación de peso
respecto de la biguanida en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a
aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a
aproximadamente 2:1.
El agente antidiabético puede ser también,
preferentemente, una sulfonilurea tal como gliburida (también
conocida como glibenclamida), glimepirida (revelada en la Patente
de EE.UU. No. 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida,
otras sulfonilureas conocidas u otro agente antihiperglicémico que
actúe sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta,
siendo los preferidos gliburida y glipizida.
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una relación de peso respecto de la sulfonilurea en el intervalo
de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente
de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
El agente antidiabético oral también puede ser
también un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (revelado
en la Patente de EE.UU. No. 4.904.769) o miglitol (revelado en la
Patente de EE.UU. No. 4.639.436), que se puede administrar en una
forma de dosificación oral separada.
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una relación de peso respecto del inhibidor de la glucosidasa en el
intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1,
preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente
50:1.
Los compuestos de estructura I se pueden emplear
en combinación con un agente antidiabético oral tiazolidinediona u
otro sensibilizador a la insulina (que tiene un efecto
sensibilizador a la insulina en pacientes NIDDM) tal como
troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, revelado
en la Patente de EE.UU. No. 4.572.912.), rosiglitazona (SKB),
pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi
(revelado en la Patente de EE.UU. No. 5.594.016),
GI-262570 de Glaxo-Welcome,
englitazona (CP-68722 de Pfizer) o darglitazona
(CP-86325 de Pfizer).
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una relación de peso respecto de la tiazolidinediona en una
cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente
100:1, preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente
5:1.
La sulfonilurea y la tiazolidinediona, en
cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético
oral, se pueden incorporar en un único comprimido con los
compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I se pueden emplear
también en combinación con un agente antihiperglicémico no oral,
tal como la insulina, o con un péptido 1 similar a glucagón
(GLP-1) tal como GLP-1
(1-36) amida, GLP-1
(7-36) amida, GLP-1
(7-37), como se revela en la Patente de EE.UU. No.
5.614.492 de Habener, que se puede administrar vía inyección
intranasal o mediante dispositivos transdermales o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las
sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida,
glipizida, clorpropamida y gliclazida, y los inhibidores de la
glucosidasa, acarbosa o miglitol, o la insulina, se pueden emplear
en formulaciones como las descritas anteriormente y en cantidades y
dosificaciones como las indicadas en el "Physician's Desk
Reference".
Cuando está presente, la metformina o una sal de
la misma se pueden emplear en cantidades en el intervalo de
aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día, que se pueden
administrar en una o en varias dosis, de una a cuatro veces al
día.
Cuando está presente, el agente antidiabético
tiazolidinediona se puede emplear en cantidades en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día, que se pueden
administrar en una o en varias dosis, de una a cuatro veces al
día.
Cuando está presente, la insulina se puede
emplear en formulaciones, cantidades y dosificaciones como las
indicadas en el "Physician's Desk Reference".
Cuando están presentes, los péptidos
GLP-1 se pueden administrar en formulaciones orales
bucales, por administración nasal o parenteralmente, como se
describe en las Patentes de EE.UU. No. 5.346.701 (TheraTech),
5.614.492 y 5.631.224.
El agente antidiabético puede ser también un
agonista doble de PPAR \alpha/\gamma tal como el revelado por
Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a
Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated
Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha
Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty
Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998).
El agente antidiabético puede ser un inhibidor
de aP2 tal como el revelado en la solicitud de EE.UU. No. de serie
09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud
provisional de EE.UU. No. 60/127.745, presentada el 5 de Abril de
1999 (expediente LA27*), empleando dosificaciones como las expuestas
en este documento.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor
de SGLT2 tal como el revelado en la solicitud provisional de EE.UU.
No. 60/158.773 presentada el 12 de Octubre de 1999 (expediente
LA0049*).
Los compuestos de fórmula I se emplearán en una
relación de peso respecto del agonista PPAR \alpha, del agonista
PPAR \gamma, del agonista doble de PPAR \alpha/\gamma, del
inhibidor SGLT2 y/o del inhibidor aP2, en el intervalo de
aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de
aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 5:1.
La dosis administrada se debe ajustar
cuidadosamente según la edad, peso y afección del paciente, así como
según la ruta de administración, la forma de dosificación y el
régimen y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones del agente
hipolipidémico y del agente antidiabético serán como las reveladas
en las distintas patentes y solicitudes discutidas anteriormente y
en el PDR.
Las dosificaciones y formulaciones para otros
agentes hipolipidémicos, antidepresivos, inhibidores de la
reabsorción de hueso, supresores del apetito y agentes
anti-obesidad empleados, cuando sea aplicable, serán
como los establecidos en la última edición del "Physician's Desk
Reference".
Para la administración oral, se puede obtener un
resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una
cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 100 mg/kg, y preferentemente de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg, de una a cuatro veces al día.
Una forma dosificación oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá al inhibidor de MTP en una
cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg,
preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y
más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg,
de una a cuatro veces al día.
Para la administración parenteral, el inhibidor
de MTP se empleará en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y
preferentemente de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 8
mg/kg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, se puede obtener un
resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA
reductasa, por ejemplo pravastatina, lovastatina, simvastatina,
atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones
empleadas como se indica en el "Physician's Desk Reference",
tales como en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a
2000 mg, y preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente
200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa se puede
emplear en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, y preferentemente
de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
Una forma dosificación oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA
reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
100 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80
mg, y más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40
mg.
Una forma dosificación oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá al inhibidor de la escualeno
sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente
500 mg, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200
mg.
Los compuestos de fórmula I y el agente
hipolipidémico, antidepresivo o el inhibidor de la reabsorción de
hueso, se pueden emplear juntos en la misma forma de dosificación
oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo
tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente se
pueden administrar en formas de dosificación como las descritas
anteriormente, en una o en varias dosis, de una a cuatro veces al
día. Podría ser aconsejable comenzar el tratamiento del paciente
con una combinación de dosis baja e ir aumentando gradualmente a una
combinación de dosis más alta.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son la
pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina
o cerivastatina.
Los compuestos de fórmula I de la invención se
pueden administrar, oral o parenteralmente, tal como subcutánea o
intravenosamente, así como por aplicación nasal, rectalmente o
sublingualmente, a varias especies de mamíferos que se sabe que
sufren estas enfermedades, por ejemplo, seres humanos, gatos, perros
y similares, en una cantidad efectiva, en el intervalo de
dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg,
preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y
más preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25
mg/kg (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en
un régimen de una dosis única o dividida en 2 a 4 dosis al día.
La sustancia activa se puede utilizar en una
composición tal como un comprimido, cápsula, pomada, pomada
hidrófila, crema, loción, solución o suspensión o en otro tipo de
material portador, tal como dispositivos transdermales,
dispositivos iontoforéticos, supositorios rectales, dispositivos de
inhalación y similares. La composición o el portador contendrán de
aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por unidad de
dosificación de un compuesto de fórmula I. Éstos pueden estar
compuestos, de una manera convencional, por un vehículo o portador
fisiológicamente aceptable, un excipiente, un aglutinante, un
conservante, un estabilizador y un aromatizante, según requiera la
práctica farmacéutica aceptada.
Los siguientes Ejemplos de trabajo representan
las formas de realización preferidas de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[De P.F. Juby et al., J, Med. Chem., 11,
111-117, 1968; y P.F. Juby, Patente de EE.UU. No.
3.294.813]
A una solución de hipoclorito sódico (120 ml) en
H_{2}O (150 ml) enfriada en un baño de hielo y agua, se le añadió
4'-hidroxi-2'-metilacetofenona.
Tras 30 minutos de enfriamiento, la mezcla se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se
calentó a 40ºC y se mantuvo a esta temperatura durante una hora. Se
añadió una solución de NaHSO_{3} (10 g en 100 ml de H_{2}O) a la
mezcla. La mezcla se acidificó hasta pH 2 con HCl concentrado. Los
precipitados formados se filtraron. La torta de filtración húmeda se
recogió en EtOAc (400 ml) y posteriormente se lavó con una solución
saturada de NaCl (2 x 100 ml). El extracto de EtOAc se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se secó mediante
vacío, para dar 8,826 g de ácido
3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilbenzoico
crudo, como un sólido amarillo (78% de producto deseado mediante
análisis analítico por HPLC).
Una solución de ácido
3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilbenzoico
crudo (1,5 g) en HCl metanol (50 ml) se calentó a 80ºC y se mantuvo
a esta temperatura durante toda la noche (15 horas). La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró mediante vacío. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía (100 g de gel de
sílice, 20% EtOAc en hexano como eluyente) para dar 1,1033 g del
éster de metilo purificado como producto (rendimiento del 69% para
las dos etapas).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, \delta) 7,89
(s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
MS ESI^{-} [MH]^{-} = 233, 235, 237
(100:64:10).
Compuesto
1B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla en agitación de tetrafluoroborato
de bis
(3-isopropil-4-metoxifenil)
yodonio (4,36 g, 8,51 mmol) y cobre (0,54 g, 8,50 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se le añadió una solución de compuesto 1A
(1,00 g, 4,25 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 0,87 g, 8,61 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
en la oscuridad durante 3 días bajo N_{2}. La mezcla se filtró a
través de una almohadilla corta de celite. El filtrado se concentró
mediante vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
(250 g de gel de sílice, 3% EtOAc en hexano como eluyente) para dar
1,56 g (95%) del producto deseado, como un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, \delta) 7,89
(s, 1H), 6,845 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,395
(dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,27 (septet,
1H, J = 7 Hz), 2,64 (s, 3H), 1,165 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
\newpage
Compuesto
1C
A una solución de compuesto 1B (0,88 g, 2,30
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (23 ml) enfriada en un baño de
hielo y agua, se le añadió tribromuro de boro (5,83 g, 2,2 ml, 23,27
mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la mezcla se vertió lentamente en un matraz que
contenía hielo y agua (100 ml). Tras 15 minutos de agitación, se
añadió EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa de
H_{2}O se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml),
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se
secaron mediante vacío, para dar 0,83 g de un producto sólido
ligeramente marrón (94% puro mediante análisis por HPLC).
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD, \delta) 7,91
(s, 1H), 6,665 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,295
(dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,23 (septet, 1H, J = 7 Hz), 2,63 (s,
3H), 1,155 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
LC MS ESI^{-}
[M-H]^{-} = 353, 355, 357 (100:64:10).
Compuesto
1D
A una mezcla en agitación del compuesto 1C (0,83
g, 2,34 mmol), hidrocloruro de éster de metil glicina (0,58 g, 4,62
mmol), hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,66 g, 3,44 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,46
g, 3,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y DMF (3ml), enfriada en
un baño de hielo y agua, se le añadió
N-metilmorfolina (0,55 g, 0,6 ml, 5,46 mmol). La
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó
agitando durante toda la noche (18 horas) bajo N_{2}. Se eliminó
el CH_{2}Cl_{2} mediante vacío y el residuo se recogió en EtOAc
(75 ml) y H_{2}O (25 ml). El extracto de EtOAc se lavó
sucesivamente con 1N HCl (2x 50 ml), una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50
ml). El extracto de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró mediante vacío, para dar 1,17 g del producto crudo, como
un sólido naranja. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía (50 g de gel de sílice, 40% EtOAc en hexano) para dar
0,87 g (rendimiento del 88,7%) de un sólido ligeramente rosa como
producto purificado.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, \delta) 7,44
(s, 1H), 6,825 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,325
(dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 5 Hz), 4,76 (s, 1H),
4,235 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,16 (septet, 1H, J = 7
Hz), 2,47 (s, 3H), 1,225 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
^{13}C RMN (\delta) 170,00, 167,95, 150,74,
149,03, 148,19, 136,22, 135,47, 134,27, 131,94, 126,99, 126,82,
115,64, 114,00, 111,98, 52,66, 41,61, 27,39, 22,39, 17,34.
MS ESI^{-} [M-H]^{-}
= 424, 426, 428 (100:64:10).
A una solución del compuesto 1D (0,8 g, 1,88
mmol) en THF (12 ml), se le añadió una solución acuosa 1N de
hidróxido de litio (6 ml, 6 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se
acidificó con 1N HCl y posteriormente se extrajo con EtOAc (75 ml).
El extracto de EtOAc se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x
25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se
secó mediante vacío, para dar 0,71 g del compuesto del ejemplo 1
(rendimiento del 92%).
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD, \delta) 7,53
(s, 1H), 6,645 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,335
(dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 4,07 (s, 2H), 3,25 (septet, 1H, J = 7
Hz), 2,46 (s, 3H), 1,145 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
^{13}C RMN (\delta) 172,59, 170,91 151,39,
150,91, 150,10, 137,57, 136,44, 132,52, 128,34, 127,98, 116,36,
114,06, 113,15, 42,09, 28,21, 22,88, 17,45.
MS ESI^{-} [M-H]^{-}
= 410, 412, 414 (100:64:10).
Ejemplos
2-28
Mediante la aplicación apropiada de los
procedimientos descritos anteriormente, combinados con los descritos
para ejemplos análogos encontrados en "Novel Thyroid Receptor
Ligands and Methods", Y.-L, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C.
Mellin, M. Zhang, solicitud internacional PCT WO 9900353 A1 990107,
se prepararon los Ejemplos 2-28, descritos en la
tabla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que:
- \quad
- X es oxígeno (-O-);
- \quad
- R_{1} es halógeno, trifluorometilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son el mismo o diferente y son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, siendo al menos uno de R_{2} y R_{3} distinto de hidrógeno;
- \quad
- R_{4} es metilo, etilo, n-propilo o trifluorometilo;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R_{6} es un ácido carboxílico, o un éster del mismo, o un profármaco del mismo;
- \quad
- R_{7} es hidrógeno o un grupo alcanoilo o aroilo u otro grupo capaz de bioconversión para generar la estructura libre de fenol (en la que R_{7} = H);
incluyéndose todos los
estereoisómeros del mismo, un profármaco del mismo, y una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 1, en el que R_{5} es hidrógeno.
3. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{1} es isopropilo.
4. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{3} son, cada uno de ellos
independientemente, halógeno.
5. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{3} son, cada uno de ellos
independientemente, un grupo alquilo.
6. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que uno de R_{2} y R_{3} es halógeno y
el otro es un grupo alquilo.
7. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que uno de R_{2} y R_{3} es halógeno y
el otro es hidrógeno.
8. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que uno de R_{2} y R_{3} es alquilo y
el otro es hidrógeno.
9. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{3} son,
independientemente, Cl, Br, metilo o etilo.
10. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{4} es trifluorometilo o metilo.
11. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, en el que R_{4} es metilo.
12. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 1, en el que
R_{1} es un halógeno, trifluorometilo, o un
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} son, independientemente,
bromo, cloro o metilo;
R_{4} es metilo o trifluorometilo;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es carboxilo; y
R_{7} es hidrógeno.
13. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 12, en el que R_{1} es un alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono.
14. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 2, que tiene la estructura
o un éster de alquilo del
mismo.
15. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 1, que tiene la estructura
o un éster de alquilo del
mismo.
16. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 1, que tiene la estructura
o un éster de alquilo del
mismo.
17. El compuesto según se definió en la
Reivindicación 1, que es
18. El uso de un compuesto según se definió en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de
un medicamento para prevenir, inhibir o tratar una enfermedad
asociada con una disfunción del metabolismo, o que es dependiente
de la expresión de un gen regulado por T_{3}, siendo la enfermedad
asociada con la disfunción del metabolismo, o que es dependiente de
la expresión de un gen regulado por T_{3}, obesidad,
hipercolesterolemia, aterosclerosis, depresión, osteoporosis,
hipotiroidismo, bocio, cáncer tiroideo, glaucoma, arritmia
cardíaca, fallo congestivo del corazón, o una afección o enfermedad
de la piel.
19. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto, según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso según la Reivindicación 18 en el que
la afección o enfermedad de la piel es atrofia dermal, contusiones
post-quirúrgicas provocadas por reconstrucción por
láser, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño actínico de
la piel, liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de
Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriasis y
cicatrización de la piel.
21. El uso de un compuesto, según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 17, en combinación con un retinoide o un
análogo de la vitamina D para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una afección o enfermedad de la piel.
22. Una combinación farmacéutica que comprende
un compuesto, según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, y un
agente hipolipidémico, un agente antidiabético, un antidepresivo, un
inhibidor de la reabsorción de hueso, un supresor del apetito y/o
un agente anti-obesidad.
23. La combinación, según se definió en la
Reivindicación 22, en la que el agente hipolipidémico es una
tiazolidinediona, un inhibidor de MTP, un inhibidor de la escualeno
sintetasa, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un derivado del
ácido fíbrico, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor del co-transportador ileal
de Na^{+}/ácido biliar, un secuestrador del ácido biliar, y/o
ácido nicotínico o un derivado del mismo.
24. La combinación, según se definió en la
Reivindicación 22, en la que el agente hipolipidémico es
pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina,
fluvastatina y cerivastatina.
25. La combinación, según se definió en la
Reivindicación 22, en la que el compuesto está presente en una
relación de peso respecto del agente hipolipidémico o del agente
antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a
aproximadamente 300:1.
26. La combinación, según se definió en la
Reivindicación 22, en la que el agente antidiabético es una
biguanida, una sulfonilurea, in inhibidor de la glucosidasa, una
tiazolidinediona, un sensibilizador a la insulina, un péptido 1
similar a glucagón (GLP-1) o insulina.
27. La combinación, según se definió en la
Reivindicación 26, en la que el agente antidiabético es metformina,
gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida,
gliclazida, acarbosa, miglitol, troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona y/o insulina.
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