CN1668579A - 用作甲状腺受体配基的苯甲酰胺或苯乙酰胺衍生物 - Google Patents

用作甲状腺受体配基的苯甲酰胺或苯乙酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为甲状腺受体配基的新化合物和制备这种化合物的方法。另外，提供了一种用来预防、抑制或治疗与代谢机能失调相关或依赖于受T3调节的基因的表达的疾病或病症的方法，其中本文所述的化合物以治疗有效量施用。

Description

用作甲状腺受体配基的苯甲酰胺或苯乙酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为甲状腺受体配基的新化合物，涉及制备这种化合物的方法和使用这种化合物调节代谢的方法。
发明背景
虽然已经深入认识到甲状腺激素在调节人类代谢方面的广泛作用，但发现和开发用来改进甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退的治疗的新特异性药物是缓慢的。这还限制了用于治疗其他重要临床适应症，如高胆固醇血症、肥胖症和心律不齐的甲状腺激动剂和拮抗剂的开发。
甲状腺激素影响身体几乎每个细胞的代谢。正常水平时，这些激素维持体重、代谢速度、体温和情绪，影响血清低密度脂蛋白(LDL)的血液水平。因此，在甲状腺机能减退中，出现体重增加、LDL胆固醇水平升高和抑郁。在甲状腺机能亢进中，这些激素导致体重减轻、代谢亢进、血清LDL水平降低、心律不齐、心力衰竭、肌肉无力、妇女绝经后骨质减少和焦虑。
甲状腺激素目前主要用作甲状腺机能减退患者的替补疗法。用L-甲状腺素治疗使代谢功能变得正常，并且易于通过甲状腺刺激激素(TSH)、甲状腺素(3，5，3’，5’-四碘-L-甲状腺素，或T4)和三碘甲状腺素(3，5，3’-三碘-L-甲状腺素，或T3)水平的常规血清测定进行监测。但是，替补疗法，尤其是老年个体中的替补疗法受到甲状腺激素某些有害效应的影响。
另外，如果甲状腺激素的副作用可以降到最低或消除的话，它的一些效应对治疗非甲状腺疾病也有用。这些潜在的有用影响包括体重减轻、血清LDL水平降低、抑郁缓解和刺激骨形成。以前药理学上使用甲状腺激素治疗这些疾病的尝试都受到甲状腺机能亢进现象的影响，尤其是心血管毒性的限制。
另外，有用的甲状腺激动剂药物应该尽可能减小由局部诱导的甲状腺机能减退，即某些组织或器官中甲状腺激素活性的亚正常水平所导致的不希望影响。其发生是因为循环中甲状腺激素激动剂浓度增加会使垂体抑制甲状腺刺激激素(TSH)的分泌，从而减少甲状腺腺体对甲状腺激素的合成(负反馈控制)。由于内源性甲状腺激素水平降低，当施用的甲状腺激动剂药物不能补偿特定组织中内源性激素水平的下降时，产生局部的甲状腺机能减退。例如，如果甲状腺激动剂药物不能通过血脑屏障，则TSH抑制的效应能够导致CNS甲状腺机能减退和相关危险，如抑郁。
开发特异性和选择性的甲状腺激素受体配基，尤其是甲状腺激素受体的激动剂会导致对这些常见疾病的特异治疗，同时避免天然甲状腺激素的心血管毒性和其他毒性。组织选择性甲状腺激素激动剂可以通过选择性组织吸收或排出、局部递送、通过与激动剂相结合的其他配基向细胞的靶向和靶向受体亚型来实现。组织选择性还可以通过以组织特异性方式选择性调节甲状腺激素应答基因来实现。
因此，作为甲状腺激素受体配基的化合物、尤其是甲状腺激素受体的选择性激动剂的发现将在治疗或预防与甲状腺激素活性相关的疾病或病症方面有用，例如：(1)患有甲状腺机能减退、具有心血管并发症危险的老年患者中的替补疗法；(2)患有症状不明显的甲状腺机能减退、具有心血管并发症危险的老年患者中的替补疗法；(3)肥胖症；(4)由血浆LDL水平升高所致的高胆固醇血症；(5)抑郁症；和(6)骨质疏松症，与骨吸收抑制剂联用。
发明内容
根据本发明的说明性实施方案和演示性特征，提供了作为甲状腺受体配基的化合物，其具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R2选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C7环烯基、C3-C7环烷氧基、SO2(NR14R15)、N(R16)SO2R17、SR17、SOR17、SO2R17、COR16和CR18(OR16)R19；或R4是烷基并且R1是卤素时R2是氢；
R3选自氢、烷基、苄基、芳酰基和烷酰基；
R4是卤素、氰基或烷基；
R5和R6独立选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-C6环烷基；其中R5和R6中至少有一个不是氢；
R7和R10独立选自氢、卤素、芳基和烷基，并且R7和R10可以连接，以包含2-6个亚甲基的链，形成3-7元环；
R8和R9独立选自氢、卤素、烷氧基、羟基(OH)、氰基和烷基；
条件是R2、R4、R8和R9中最多有一个是氢；
R11是氢、卤素或烷基；
R12是氢或烷基；
R13是羧酸(COOH)或其酯、磷酸和亚膦酸或其酯、磺酸、四唑、异羟肟酸、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、酰基磺酰胺或本领域中公知的其他羧酸代用品；
R14和R15每一个独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，R14和R15可以连接，以包含3-6个亚甲基的链，形成4-7元环；
R16选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R17选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R18和R19每一个独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
n是整数0、1或2；
X选自：-O-、-CH2-、-CF2-、-Se-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-和-CO-；
通式I的定义还包括通式I的所有前药、立体异构体和药学上可接受的盐。
通式I的化合物是甲状腺激素受体配基，包括一些化合物，例如，甲状腺受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。优选的是，通式I的化合物具有作为甲状腺受体激动剂的活性，可以用于治疗与甲状腺受体活性相关的疾病或病症。具体地说，通式I的化合物可以用于治疗与代谢机能失调相关的或依赖于受T3调节的基因的表达的疾病或病症，如肥胖症、高胆固醇血症、动脉硬化症、心律不齐、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退、甲状腺肿、甲状腺癌、青光眼、皮肤病症或疾病和先天性心力衰竭。
本发明提供通式I的化合物、使用这种化合物制备的药用组合物和使用这种化合物的方法。具体地说，本发明提供包含治疗有效量通式I化合物的药用组合物，其单独使用，或和药学上可接受的载体联用。
另外，根据本发明，提供了预防、抑制或治疗与甲状腺受体相关的疾病或病症，如上下文中所限定的疾病或病症的进程或发生的方法，其中治疗有效量的通式I化合物施用到需要治疗的哺乳动物体内，例如人类患者体内。
本发明的化合物可以单独使用，和本发明的其他化合物联用，或和在本文所述治疗领域中有效的一种或多种其他药物联用。
另外，提供了预防、抑制或治疗上下文中所限定的疾病的方法，其中治疗有效量的通式I化合物和本发明另一种化合物和/或另一类型的治疗药物联合施用到需要治疗的哺乳动物体内。
本发明的化合物包括但不局限于下列化合物：
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)；
Figure A0381630500101
N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)；
N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)；
Figure A0381630500103
N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)；
Figure A0381630500111
N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)；
Figure A0381630500112
N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)；
N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸（E7)；
N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)；
N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)；
Figure A0381630500116
L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E10)；
Figure A0381630500121
D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)；
Figure A0381630500122
L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E12)；
Figure A0381630500123
L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)；
L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)；
Figure A0381630500125
具体实施方式
除非在特定情况下加以限定，将下列定义应用于整篇说明书中所用的术语。
本文所用的术语“甲状腺受体配基”涵盖能够与甲状腺受体结合的任意部分。配基可以充当激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂。“甲状腺受体配基”的另一个术语是“拟甲状腺物”。
除非指明，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷基”包括在正链中具有1-12个碳(烷基或烷的情况下)的直链和支链烃，优选1-4个碳，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。如本文所限定并要求保护的，术语“烷基”包括上述任选地用1-4个取代基取代的烷基基团，例如，可以是卤素如F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、可选的取代氨基、羟基、羟基烷基、酰基、氧基、烷酰基、杂芳基、杂芳氧基、环杂烷基、芳杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳羰基氨基、烷氧羰基、烷氨基羰基、硝基、氰基、硫基、卤烷基、三卤烷基、烷基硫或羧基(或其烷基酯)。
除非指明，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“环烷基”包括饱和环烃基或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基，含有一个环，共3-8个碳，优选3-6个碳形成环。如本文所限定并要求保护的，术语“环烷基”包括任选用1或多个取代基，如对于烷基所限定的那些取代基取代的上述环烷基。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳基”或“芳”指环部分中含有6-10个碳的单环和双环芳香基团(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)。如本文所限定并要求保护的，术语“芳基”包括通过在任何碳原子位置上任选用1或多个取代基取代的上述芳基，所述取代基如卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基(或其烷基酯)或对于烷基所述的任何其他取代基。
除非指明，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“杂芳基”或“杂芳香基”指包括1、2、3或4个杂原子的5-或6-元芳香环，所述杂原子包括氮、氧或硫，并且这种环融合于芳基、环芳基、杂芳基或环杂芳基环(例如苯并噻吩基、吲哚)，包括可能的N-氧化物。“取代杂芳基”包括任选用一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基如上述任意烷基或芳基取代基。如本文所限定并要求保护的，术语“杂芳基”包括通过在任何碳原子位置上任选用1或多个取代基取代的上述杂芳基，包括取代基如对于烷基或芳基所述的任何取代基。
除非指明，本文所用的术语“烯基”自身或作为另一个基团的一部分指正链中具有2-20个碳，优选2-12个碳，更优选2-8个碳的直链或支链基团，其在正链中包含一个或多个双键，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四三烯基等。如本文所限定并要求保护的，术语“烯基”包括通过在任何碳原子位置上任选用1或多个取代基取代的上述烯基，所述取代基包括对于烷基或芳基所述的任何取代基。
除非指明，本文所用的术语“炔基”自身或作为另一个基团的一部分指正链中具有2-20个碳，优选2-12个碳，更优选2-8个碳的直链或支链基团，其在正链中包含一个或多个三键，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。如本文所限定并要求保护的，术语“炔基”包括通过在任何碳原子位置上任选用1或多个取代基取代的上述炔基，所述取代基包括对于烷基或芳基所述的任何取代基。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“环烯基”指含有3-12个碳、优选5-10个碳和1或2个双键的环化烃。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环庚二烯基，其任选地如对于环烷基所限定的进行取代。如本文所限定并要求保护的，术语“环烯基”包括通过在任何碳原子位置上任选用1或多个取代基取代的上述环烯基，所述取代基包括对于烷基或芳基所述的任何取代基。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“卤素”或“卤”指氯、溴、氟和碘，以及CF3，优选氯或溴。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷酰基”是与羰基相连的烷基或环烷基。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳酰基”是与羰基相连的芳基或杂芳基。
除非指明，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷氧基”、“芳氧基”或“杂芳氧基”包括通过氧原子连接的上述烷基、芳基或杂芳基。
本文所用术语“氰基”指-CN基团。
本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳烷基”和“杂芳烷基”指具有芳基或杂芳基取代基的上述烷基。芳烷基中代表性的例子包括但不局限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基。
除非指明，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳烷氧基”和“环烷氧基”包括通过氧原子相连的芳基和环烷基基团。
本文所用术语“羧酸”或“羧基”指-COOH基团。
本文所用术语“苄基”指-CH2C6H5，其可以任选地如上文对于烷基所限定的那样进行取代。
通式I的化合物可以以盐的形式存在，同样在本发明的保护范围之内。优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐。举例来说，如果通式I的化合物具有至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。例如，和下述强的无机酸与强的有机羧酸形成盐，所述强的无机酸包括矿物酸，如硫酸、磷酸或盐酸，所述强的有机羧酸包括例如由卤素取代或未取代的、具有1-4个碳原子的烷基羧酸，如乙酸；饱和或非饱和二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)；或苯甲酸；或有机磺酸，例如由卤素取代或未取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲基或对甲苯磺酸。如果有必要，还可以形成具有一个额外碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸基团(如COOH)的通式I化合物也可与碱形成盐。举例来说，和碱形成的适当盐包括金属盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或和氨或有机胺形成的盐，如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷；单、二或三低级烷基胺，如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或单、二或三羟基低级烷基胺，如单、二或三乙醇胺。还可以形成相应的内盐。还包括不适于药用、但可以用于通式I游离化合物或其药学上可接受盐的分离和纯化的盐。包含一个碱性基团的、通式I化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐(hydrogensulfate)、甲烷磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。包含一个酸基团的通式I化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐与药学上可接受的有机胺。
通式I的化合物还可以具有前药形式。可以在体内转化以提供生物活性药物(即，通式I的化合物)的任何化合物是本发明范围和实质中的前药。
各种前药形式是本领域中所公知的。前药和前药衍生物的综述可以在下列文献中查到：(i)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth et al.，Ch 31，(Academic Press，1996)；(ii)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；和(iii)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaad-Larson and H.Bundgaad，eds.Ch 5，pgs 113-191(Harwood Academic Publishers，1991)。所述参考文献通过引用并入本文。
适用于本发明的前药的实施方案包括R13中羧酸基团的低级烷基酯，如乙酯，或酰氧基烷基酯，如特戊酰氧基甲基(POM)酯。
适用于本发明的前药的实施方案包括如下列结构所述的掩盖通式I中游离酚羟基的前药，其中前药芳酰基或烷酰基是R-CO-部分，其中R是烷基、杂芳基或芳基。
另外，适用于掩盖上述酚羟基的前药的实施方案包括下列结构中所述的酚基烷基醚，其中R＝烷基。与酚基氧相连的烷基R中碳的代谢性羟化作用产生能够进一步分解的中间体，释放游离酚形式的通式I化合物。
Figure A0381630500162
还考虑使用本发明化合物的所有立体异构体，其为混合形式或纯化形式或基本纯化形式。本发明的化合物可以在任意碳原子处具有不对称的中心，包括任意一个或是R取代基。因此，通式I的化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物形式存在。制备方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始材料。当制备非对映体或对映体产物时，可以通过常规方法，如层析或分级结晶将它们分离。
本发明治疗性药物的施用包括使用治疗有效量的本发明药物。本文所用术语“治疗有效量”指治疗性药物的量，该量能够治疗或预防可通过施用本发明化合物处理的疾病。该量是足以表现出可检测到的治疗或预防或改善效果的量。举例来说，所述效果包括对本文所列疾病的治疗和预防。对于患者的精确有效量取决于患者的身材和健康状况、待治疗疾病的性质和程度、主治医生的建议和施用的选定疗法或疗法组合。因此，预先指定确切的有效量是没有用的。
可以通过下面反应方案中所述的示例性方法和本领域技术人员所用的相关发表文献中的方法来制备通式I的化合物。用于这些反应的示例性药物和过程出现在下文中和操作实施例中。下文方案中的保护和去保护可以通过本领域中公知的方法进行(例如，参见T.W.Greene & P.G..M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition，Wiley，1999)。
方案1
方案1中所述的碘盐方法在合成甲状腺激素类似物(”Novel Thyroid ReceptorLigands and Methods，Y.-L.Li，Y. Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang，PCT Int.App.WO 9900353 A1 990107；D.M.B.Hickey et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3103-3111，1988；N.Yokoyama et al.，J.Med.Chem.，38，695-707，1995)和二芳基醚(E.A.Couladouros，V.I.Moutsos，Tetrahedron Lett.，40，7023-7026，1999)的文献中有详细描述。碘盐1和适当羟基苯甲酸中间体2的反应提供二芳基醚产物3，本领域中的普通技术人员易于将其转化为通式I的化合物，其中X＝O。
方案2
Figure A0381630500181
方案2说明了获得通式I化合物的另一个合成方法，其中X＝O。适当取代的酚4用适当取代的中间体5烷基化，其中Y是可取代基团，如氟、氯、碘或溴，活化基团B能够将基团Y向亲核取代活化、并能够随后转化成羧酸(如甲酸基(CHO)或硝基(NO2))以提供中间体6。然后将中间体6中的活化基团B转化为羧酸或衍生物，其可以进一步转化为通式I的化合物，其中X＝O。这类活化官能团和其转化方式是本领域技术人员所熟知的。例如，当中间体6中的B是硝基时，可以通过本领域中熟知的方法将硝基还原成氨基，例如，在例如炭催化剂上存在雷内镍或钯的条件下，在极性溶剂如冰醋酸或乙醇中进行催化氢化作用。作为替代方案，还原可以于环境温度下在水性冰醋酸中使用铁粉来完成。例如，可以通过使用适当溶剂中硝酸钠和硫酸的混合物将所得的芳基胺转化成相应的重氮盐。可以在适当的钯催化剂如乙酸钯的催化下与一氧化碳反应，将所得的重氮基转化成甲酰基。和中间体5偶合后，随后的保护基团和官能团操作提供所需的通式I化合物，其中X＝O。另一个活化基团是甲酰基(B＝-CHO)。和第二个芳香环偶合后，醛基可以氧化成羧酸，然后转化成通式I化合物，其中n＝0。另外，可以通过熟知的方法，如Arndt-Eistert法，将相同的所得羧酸统一(homologated)成乙酸基团，最终获得通式I的化合物，其中n＝1。方案2中所述的、用于合成拟甲状腺素药物的二芳基醚的方法在文献中是有先例的(P.D.Leeson，J.C.Emmett，J.Chem.Perkin Trans.I，3085-3096，1988；N.Yokoyama et al.，J.Med.Chem.，38，695-707，1995)。
合成X＝O、NH、S、CO或CH2的通式I化合物的其他方法也在文献中有描述(对于X＝O：D.M.B.Hickey et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3097-3102，1988；Z.-W.Guo et al.，J.Org.Chem.，62，6700-6701，1997；D.M.T.Chan et al.，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；D.A.Evans et al.，Tetrahedron Lett.，39，2937-2940，1998；G.M.Salamonczyk et al.，Tetrahedron Lett.，38，6965-6968，1997；J.-F.Marcoux，J.Am.Chem.Soc.，119，10539-10540，1997；A.V.Kalinin et al.，J.Org.Chem.，64，2986-2987，1999；对于X＝N：D.M.T.Chan et al.，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；J.P.Wolfe et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，7215，1996；M.S.Driver，J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.，118，7217，1996；参见C.G.Frost，P.Mendonca，J.Chem.Soc.Perkin I，2615-2623，1998中的综述；对于X＝S：C.R.Harrington，Biochem.J.，43，434-437，1948；A.Dibbo et al.，J.Chem.Soc.，2890-2902，1961；N.Yokoyama et al.，United States Patent 5,401,772，1995；对于X＝CO或CH2：L.Horner，H.H.G.Medem，Chem.Ber.，85，520-530，1952；G..Chiellini et al.，Chemistry & Biology，5，299-306，1998；对于X＝CF2，参见G.S.Lal etal.，J.Org.Chem.，65，4830-4832，2000)。
适用于合成X＝O、R2和R3独立选自氢、卤素和烷基的通式I化合物的方法描述在“Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods，Y.-L.Li，Y. Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang，PCT Int.App.WO 9900353 A1 990107”中。
方案3
Figure A0381630500191
方案3描述了中间体2的合成，其中R5＝R6＝Br或Cl，R8＝Me，R9＝H，R＝H，n＝0。苯乙酮7(商业途径获得)和次氯酸钠或次溴酸钠进行卤仿反应，同时将乙酰基团转化为羧基，将与酚羟基相邻的两个位置卤化。酯化产生目标中间体2，其用于方案4所述的化学合成中。
方案4
方案4描述了中间体2用于合成中间体5的用途，其中Y＝I，B＝CHO。通过还原剂如二异丁基氢化铝(DiBAI-H)，将中间体酯2还原成醛9。用三氟甲磺酸酐(triflicandydride)和诸如三乙胺的有机胺碱将化合物9转化为三氟甲磺酸酯10。三氟甲磺酸酯10和碘化钠的反应提供目标芳基碘醛5，其可用于上文方案2所述的化学合成。
方案5
Figure A0381630500202
方案5描述了中间体4的合成，其中R1和R11＝H，R2＝异丙基，R3是乙酰保护基团(-COCH3)。将酚11氧化成醌12，其用硫酸氢钠(NaS2O4)还原时转化成氢醌13。常规条件下13的乙酰化产生能够提供所需目标化合物4的二乙酸酯14，其在用1当量的氢氧化钠处理除去受阻最小的乙酸酯基团后提供化合物4，该化合物可用于上文方案2所述的化学合成。
方案6
方案6描述了基团R4是低级烷基，如甲基或乙基的通式I化合物的合成方法。通过将相应的游离酚(R3＝OH，通过方案1和方案2中所述步骤而获得)溴化、然后在酚羟基上安置保护基团(PG)而获得芳基溴中间体15。在适当的钯催化剂，如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)存在的条件下，将芳基溴中间体和烷基硼酸偶合，引入基团R4(Harada et al.，Synlett，1995，283)。芳基溴中间体15可以用相应的芳基碘或芳基三氟甲磺酸酯取代，经历同样的转化过程。
方案7
方案7描述了在R4位置特异引入一个甲基的两个步骤。两种方法都包括：(1)中间体16中与酚羟基(R3)相邻的羟甲基化(按照方案1和方案2中所述的步骤获得)，和(2)使用诸如三乙基硅烷的试剂将羟甲基还原成甲基。在反应7.1中，在三氟乙酸存在下，使用环六亚甲基四胺实现羟甲基化。在反应7.2中，使用苯硼酸启动羟甲基化步骤，所述的苯硼酸以dioxaborin中间体形式复合起始的加合物。通过和乙二醇的交换或和过氧化氢的反应释放所需的羟甲基化合物(Nagata et al.，Synthesis，1979，365)。
将甲基安置在芳香环上的其他方法是本领域的普通技术人员所公知的。例如：(1)芳基溴化物和碘化物可以在钯催化剂存在下，用Me4Sn(甲基锡)处理而甲基化(TetLett，1999，40，2719-2722)；(2)芳基三氟甲磺酸酯在钯催化剂存在下，用Me3In(三甲基铟)处理而甲基化(Org Lett，1999，1，1267-1269)；(3)芳基三氟甲磺酸酯在钯催化剂存在下，用Me3Al(三甲基铝)处理而转化为芳甲基化合物；(4)芳基三氟甲磺酸酯还在钯催化剂存在下，用甲基硼酸处理而甲基化(Synlett，1995，283-284)。
用途和组合
用途：本发明的化合物是甲状腺受体配基，例如，包括甲状腺受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。本发明的优选化合物具有甲状腺受体激动剂的活性，优选具有甲状腺受体β选择性激动剂的活性，可以用于治疗与甲状腺受体活性相关的疾病或病症。具体地说，本发明的化合物可用于治疗与代谢机能失调或依赖与受T3调节的基因的表达的疾病或病症。
因此，本发明的化合物可以施用于哺乳动物，优选人类，治疗各种病症和疾病，包括但不局限于甲状腺机能减退；临床症状不明显的甲状腺机能亢进；非毒性甲状腺肿；动脉硬化症；甲状腺激素替补疗法(例如，老年患者中)；含有甲状腺受体的恶化肿瘤细胞；乳头癌或滤泡癌；维持肌肉强度和机能(例如，老年患者中)；逆转或预防老年患者中的虚弱或年龄相关的机能减退(“ARFD“)(例如，sarcopenia)；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗骨质、骨密度或骨生长减少(如骨质疏松和骨质减少症)；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；加速并发性骨折的愈合，如散乱骨生成的愈合；关节易位；饮食疾患(例如厌食症)；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长迟滞；治疗抑郁症、精神过敏、烦躁和紧张；治疗脑力下降和低自尊(例如激动/过分自信)；改善认知功能(如治疗痴呆，包括阿尔茨海末症和短期记忆丧失)；治疗肺部机能失调和呼吸器依赖性相关的分解代谢；治疗心脏机能失调(例如，与瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥大或先天性心力衰竭)；降低血压；预防室性机能失调或预防再灌注事件；治疗高胰岛素血症、刺激成骨细胞、骨重建和软骨生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如人类)的胰岛素耐受，包括NIDDM；治疗心脏中的胰岛素耐受；治疗先天性心力衰竭；肌肉与骨骼的机能障碍(例如老年患者中)；提高总体肺功能；皮肤病症或疾病，如糖皮质激素导致的皮肤萎缩症，包括修复局部糖皮质激素导致的皮肤萎缩，和预防局部糖皮质激素导致的皮肤萎缩(例如，例如同时用局部糖皮质激素或药用产品，包括糖皮质激素和本发明的化合物治疗)，修复/预防糖皮质激素全身治疗所导致的皮肤萎缩，修复/预防糖皮质激素的局部治疗所导致的呼吸系统萎缩、UV导致的皮肤萎缩、衰老(皱纹等)、伤口愈合、瘢痕瘤、条痕、脂肪团、皮肤粗糙、光化性皮肤损伤、扁平苔癣、干皮病鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier′s症、湿疹、局部皮炎、氯痤疮、糠疹和皮肤瘢疤形成所导致的皮肤萎缩。
术语治疗包括预防性治疗。另外，如Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中所述，病症、疾病和病统称“X综合征”或代谢综合征，都可使用本发明的化合物治疗。
组合：本发明在其范围内包括药用组合物，其含有治疗有效量的通式I化合物中至少一种作为活性成分，单独使用或和药学上的载体或稀释剂联用。任选的是，本发明的化合物可以单独使用，和本发明的其他化合物联用，或和一种或多种其他治疗药物如抗糖尿病药物或其他药用活性材料联用。
本发明的化合物可以和甲状腺受体的其他调节剂和/或配基或用于治疗上述病症的其他合适治疗药物联用，所述药物包括：抗糖尿病药物、抗骨质疏松药物、抗肥胖症药物、促生长药物(包括生长激素促分泌素)、抗炎药物、抗焦虑药物、抗抑郁药、降压药物、强心苷、降胆固醇/降脂药物、食欲抑制剂、骨吸收抑制剂、拟甲状腺药物(包括其他甲状腺受体激动剂)、合成代谢药物和抗肿瘤药物。
用于和本发明化合物联用的适当抗糖尿病药物的例子包括双胍(例如，二甲双胍或苯乙双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂)、meglitinide(例如，瑞格列奈)、磺酰脲(例如，谷胱甘肽、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合物(例如，Glucovance)、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
用于和本发明化合物联用的适当抗骨质疏松药物的例子包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、PTH、PTH片段、雷洛昔芬(raloxifene)、降钙素、RANK配基拮抗剂、钙感应受体拮抗剂、TRAP抑制剂、敏感性雌激素受体调节剂(SERM)和AP-1抑制剂。
用于和本发明化合物联用的适当抗肥胖症药物的例子包括aP2抑制剂；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-δ激动剂；β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其他公知的β3激动剂，如美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的β3激动剂；脂酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962；5-羟色胺(和多巴胺)再吸收抑制剂，曲美(Sibutramine)、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)；其他甲状腺受体β药物，如甲状腺受体配基，公开在WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)、CB-1(大麻素受体)拮抗剂(参见G.Colomboet al.，“Appetite Suppression and Weight Loss(1998))和/或厌食剂，如右旋安非他明、酚妥拉明、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚。
本发明化合物可以和促生长药物联用，所述的促生长药物包括但不局限于TRH；diethylstilbesterol；茶碱；脑啡肽；前列腺素E；美国专利No.3,239,345中公开的化合物，如玉米赤霉醇(zeranol)；美国专利No.4,036,979中公开的化合物，如舒贝诺司；或美国专利No.4,411,890中公开的肽。
本发明化合物还可以和生长激素促分泌素联用，所述的生长激素促分泌素例如GHRP-6、GHRP-1(如美国专利No.4,411,890和申请WO 89/07110和WO 89/07111所述)、GHRP-2(如WO 93/04081所述)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和BHT920；或和生长激素释放因子及其类似物或生长激素及其类似物或生长调节素联用，其包括IGF-1和IGF-2；或者和α肾上腺素能激动剂联用，如可乐宁或5-羟色胺5-HTD激动剂，如舒马曲坦或抑制生长调节素或其释放的药物，如毒扁豆碱和吡斯的明。本发明所公开化合物的另一个用途是和甲状旁腺激素PTH(1-34)或双磷酸盐，如MK-217(阿仑磷酸钠)联用。
本发明化合物的另一个用途是和下列药物联用：雌激素；睾酮；选择性雌激素受体调节剂，如他莫西芬或雷洛昔芬，或其他雄性激素受体调节剂，如Edwards，J.P.et al.，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.et al.，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中所公开的雄性激素受体调节剂。
本发明的另一个用途是和甾体类或非甾体类孕酮受体激动剂(“PRA“)联用，如和左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)联用。
和奔赴名化合物联用的合适抗炎药物的例子包括强的松、地塞米松、Enbrel、环氧合酶抑制剂(即，COX-1和/或COX-2抑制剂，如NSAID、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡咯昔康、Naproxen、Celebrex、Vioxx)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂、CD40配基拮抗剂、IMPDH抑制剂如霉酚酸酯(CellCept)、整合素拮抗剂、α4β7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(例如，infliximab、OR1384)、前列腺素合成抑制剂、可灭喘、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(例如priliximab)、p38分裂原活化的蛋白激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂，和治疗肠道易激综合征的治疗药物(例如，Zelmac和Maxi-Kopener，如美国专利No.6,184,231 B1中公开的)。
和本发明化合物联用的适当抗焦虑药物的例子包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和维泰宁胶囊。
和本发明化合物联用的适当抗抑郁药的例子包括西酞普兰、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮、舍曲林和帕罗西汀(paroxetine)或维生素D类似物。
和本发明化合物联用的适当降压药物的例子包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如，地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿药(例如氯噻嗪、二氢氯噻、三氧甲噻、氢氟甲噻、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、利尿酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如洛沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如sitaxsentan、atrsentan和美国专利No.5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389中公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥帕曲拉和gemopatrilat)和硝酸盐。
和本发明化合物联用的合适强心苷的例子包括毛地黄和乌本苷。
和本发明化合物联用的合适降胆固醇/降脂药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧酶抑制剂、理想的Na+/胆汁酸共转运抑制剂、胆固醇吸收抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)。
可以和一种或多种通式I化合物联用的MTP抑制剂包括美国专利No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国专利No.5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983和美国专利No.5,962,440中所公开的MTP抑制剂，其通过引用并入本文。
优选的MTP抑制剂是
9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-酰胺：
可以和一种或多种通式I化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美伐他汀和美国专利No.3,983,140中公开的相关化合物、洛伐他汀(莫维诺林)和美国专利No.4,231,938中公开的相关化合物、普伐他汀和美国专利No.4,346,227中公开的相关化合物、辛伐他汀和美国专利No.4,448,784和美国专利No.4,450,171中公开的相关化合物。可以在本文中使用的其他HMG CoA还原酶抑制剂包括公开在美国专利No.5,354,772中的氟伐他汀、公开在美国专利No.5,006,530和5,177,080中的西立伐他汀；公开在美国专利No.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中的阿伐他汀；公开在美国专利No.4,613,610中的吡唑；公开在PCT申请WO 86/03488中的甲基二羟戊酮衍生物的茚类似物；公开在美国专利No.4,647,576中的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物；公开在PCT申请WO 86/07054中的甲基二羟戊酮的Searle’s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)、二氯醋酸、咪唑类似物；法国专利No.2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物；公开在欧洲专利申请No.0221025中的2，3-双取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物；公开在美国专利No.4,686,237中的甲基二羟戊酮的萘基类似物；公开在美国专利No.4,499,289中的八氢化萘；公开在欧洲专利申请No.0,142,146 A2中的莫维诺林(洛伐他汀)的酮类似物；以及其他公知的HMG CoA还原酶抑制剂。
可以和本发明化合物联用的鲨烯合成酶抑制剂包括但不局限于公开在美国专利No.5,712,396中的α-phosphono-磺酸盐；Biller et al.，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871中公开的抑制剂，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)磷酸盐/酯；P.Ortiz deMontellano et al.，J.Med.Chem.，1977， 20，243-249中公开的类异戊二烯焦磷酸盐/酯；Corey and Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公开的法呢基二磷酸盐/酯类似物 A和前鲨烯焦磷酸盐/酯(PSQ-PP)类似物；McClard，R.W.et al.，J.A.C.S.，1987， 109，5544中报道的氧膦基磷酸盐/酯，和Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp16，17，40-43，48-51中报道的环丙烷；以及美国专利No.4,871,721与4,924,024和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的其他鲨烯合成酶抑制剂。
可以和本发明化合物联用的胆汁酸螯合剂包括消胆胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(Secholex、Policexide)，以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥列司他(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、亚油甲氨(Sumitomo)、Sandoz 58-035、AmericanCyanamid CL-277,082和CL-283,546(取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司(acimox)、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、美国专利No.4,027,009中公开的聚(二烯甲基胺)衍生物和其他已知的降血清胆固醇药物。
适合与本发明化合物联用的ACAT抑制剂包括下列文献中所述的ACAT抑制剂：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；″The ACAT inhibitor，CI-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters″，Nicolosiet al，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″The pharmacological profileOF FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated byselective suppression of the hepatic secretion OF APOB 100-CONTAINING lipoprotein″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163：abioavailable alkylsulfinyl-DIPHENYLIMIDAZOLE ACAT INHIBITOR″，SMITH，C.，ET AL，BIOORG.MED.CHEM.LETT.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti- atherosclerotic activities inexperimental animals″，Krause et al，Editor(s)：Ruffolo，ROBERT R.，JR.；HOLLINGER，MANNFRED A.，INFLAMMATION：MEDIATORS PATHWAYS (1995)，173-&#x0；BR&#x0；98，PUBLISHER：CRC，BOCA RATON，FLA.；″ACATINHIBITORS：POTENTIAL ANTI-ATHEROSCLEROTIC agents″，Sliskovic et AL，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as HYPOCHOLESTEROLEMIC agents.6.The first water-soluble ACATinhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout et al，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62.
和本发明化合物联用的适当胆固醇吸收抑制剂的例子包括SCH48461(Schering-Plough)，以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的抑制剂。
和本发明化合物联用的适当Na+/胆汁酸共转运抑制剂的例子包括Drug of theFuture，24，425-430(1999)中所公开的化合物。
和本发明化合物联用的适当拟甲状腺药物包括甲促素、polythyroid、KB-130015和dronedarone。
和本发明化合物联用的适当合成代谢药物包括睾酮、TRH二乙基tilbesterol、雌激素、β-阻断剂、茶碱、合成代谢甾类化合物、脱氢表雄甾酮、脑啡肽、前列腺素E、视黄酸和美国专利No.3,239,345中公开的化合物，如Zeranol；美国专利No.4,036,979中公开的化合物，如Sulbenox；或美国专利No.4,411,890中公开的肽。
上述专利和专利申请都通过引用并入本文。
但和本发明化合物联用时，上述治疗药物的使用量例如可以是Physician’s DeskReference(PDR)中指示的量，或者由本领域的普通技术人员来确定。
当本发明化合物和一种或多种其他治疗药物同时或先后联合使用时，优选下列组合比例和剂量范围。
当和降低血脂的药物、抗抑郁药、骨再吸收抑制剂和/或食欲抑制剂联用时，通式I化合物和其他药物的重量比可以为约500∶1至约0.005∶1，优选约300∶1至约0.01∶1。
当治疗药物是双胍时，通式I化合物和双胍的重量比可以为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约2∶1。
通式I化合物和葡萄糖苷酶抑制剂的重量比可以为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约50∶1。
通式I化合物和磺酰脲的重量比可以为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.2∶1至约10∶1。
通式I化合物和噻唑烷二酮的重量比可以为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1。噻唑烷二酮的用量可以为约0.01-约2000mg/天，任选地，每天使用一次剂量，或分成1-4次剂量使用。另外，当磺酰脲和噻唑烷二酮口服用药量小于约150mg时，这些药物可以和治疗有效量的通式I化合物合并在组合的单一药片中。
可以和通式I化合物联用的二甲双胍或其盐的用量为约500-约2000mg/天，每天使用一次剂量，或分成1-4次剂量使用。
通式I化合物和PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、SGLT抑制剂和/或Ap2抑制剂的重量比可以为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1。
和通式I化合物一起口服的MTP抑制剂用量可以是约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约0.1mg/kg至约75mg/kg，每天1～4次。优选的口服剂型，如片剂或胶囊所含MTP抑制剂的量可以是约1-约500mg，优选约2-约400mg，更优选约5-约250mg，每天服用1～4次。对于肠道外用药来说，MTP抑制剂的使用量可以是约0.005mg/kg至约10mg/kg，优选约0.005mg/kg至约8mg/kg，每天施用1～4次。
和通式I化合物一起口服的HMG CoA还原酶抑制剂用量可以是约1-2000mg，优选约4mg-约200mg。优选的口服剂型，如片剂或胶囊所含HMG CoA还原酶抑制剂的量可以是约0.1-约100mg，优选约5-约80mg，更优选约10-约40mg。
和通式I化合物一起施用的鲨烯合成酶抑制剂用量可以是约10-约2000mg，优选约25mg-约200mg。优选的口服剂型，如片剂或胶囊所含鲨烯合成酶抑制剂的量可以是约10-约500mg，优选约25-约200mg。
本发明通式I的化合物可以向已知患有这些疾病的各种哺乳动物物种，如人类经口施用或肠道外施用，如皮下或静脉内、经鼻、直肠或舌下施用，其有效量为约0.01μg/kg-约1000μg/kg，优选约0.1μg/kg-约100μg/kg，更优选约0.2μg/kg-约50μg/kg(或约0.5-2500mg，优选约1-2000mg)，每天服用一次，或分开两或四次剂量服用。
通过任何合适的方式，将通式I的化合物施用于本文所述的任意用途，所述方式如片剂、胶囊、颗粒或粉末形式；舌下施用；经颊施用；肠道外施用，如皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或灌输技术(例如作为无菌的可注射水性或非水性溶液或悬液)；经鼻施用，包括通过吸入喷雾施用于鼻黏膜；局部施用，如以膏状物或药膏形式施用；或经直肠施用，例如以栓剂形式施用；以包含药学上可接受的无毒载体或稀释剂的剂量单位配方形式施用。
例如，本发明化合物可以以适合于立即释放或延迟释放的形式施用。使用包含本发明化合物的适当药用组合物实现立即释放或延迟释放，或者，在延迟释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透性泵的装置实现立即释放或延迟释放。本发明的化合物还可以以脂质体形式施用。
用于口服的示例性组合物包括悬液和即释片剂，例如，所述的悬液可以包含填充性的微晶纤维素、作为悬浮剂的褐藻酸或藻酸钠、作为增稠剂的甲基纤维素和甜味剂或香味剂，如本领域所公知的那些；例如，所述的即释片剂可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂或润滑剂，如本领域所公知的那些。还可以通过舌下和/或颊施用，使通式I化合物经口腔递送。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括将本发明化合物和快速溶解稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制在一起的组合物。这种配方中还可以包括高分子量的赋形剂，如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这种配方还可以包括助于黏膜吸附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Carbopol 934)。为了易于制造和使用，还可以加入润滑剂、助流剂、香料、色素和稳定剂。
用于鼻雾或吸入施用的示例性组合物包括盐水溶液，例如，其可以含有苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物活性的促吸收剂和/或稳定剂或分散剂，如本领域所公知的那些。
用于肠道外施用的示例性组合物包括注射液或悬液，例如，其可以包含肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格注射液、等渗的氯化钠溶液或其他合适的分散剂或湿化剂和悬浮剂，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯，和脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，例如，其可以包含适当的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，但是在直肠腔内液化和/或溶解，以释放药物。
用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，如Plastibase(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
可以理解，任何具体患者的特定剂量水平和用药频率可以变动，这取决于多个因许，包括所用特定化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间、患者物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用方式和时间、排泄速度、药物结合和具体病症的严重程度。
实施例
下列实施例阐述本发明的优选实施方案。然而，其不应被解释为以任何方式限制本发明。1H NMR谱图与指定结构一致。在Perkin-Elmer，API 150Ex质谱仪上，用Zorbax SB-C8柱(LC-MS)，以负离子模式(ES-1)或正离子模式(ES+1)的加速“离子射流”记录质谱。制备[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)]苯甲酸甲酯和甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸的合适程序可分别见：“Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods.”Li，Y.-L；Hedfors，A.；Malm，J.；Mellin，C.；Zhang，M.WO99/00353，PCT/EP98/04039和“Novel diphenyl etherderivatives which are thyroid hormone beta-receptor ligands useful for treating metabolicdisorders.”Hangeland，J.；Zhang，M.；Caringal，Y.；Ryono，D.；Li，Y.-L；Malm，J.；Liu，Y.；Garg，N.；Litten，C.；Garcia Collazo，A.M.；Koehler，K.WO00/039077，PCT/IB99/02084。制备3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)-苯甲酸的程序可见“Benzamide ligandsfor the thyroid receptor”.Ryono，Denis E.；WO01/94293；US6395784。
实施例1：N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)
(a)硝酸(2.84mL，65％)加入搅拌的[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(2.84g，7.64mmol)的苯(200mL)溶液中。所得黄色反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入碳酸氢钠(饱和溶液)中。分离所得的有机相和水相，并用乙酸乙酯萃取水相。以硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩得到2.40g淡黄色固体。将该固体溶于乙醇(150mL，95.5％)，加入连二亚硫酸钠(Na2S2O4，纯度85％，7.12g，35.0mmol)并加热该反应混合物至回流。16小时后，将第二批连二亚硫酸钠(3.00g，14.7mmol)加入该反应混合物中。3小时后，将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠(饱和溶液)中和并浓缩。将残留物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩得到淡黄色固体。该淡黄色固体经二氧化硅短塞过滤，得到2.2g(75％)的[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)将亚硝酸钠(0.30g，13mmol)水(5ml)溶液加入剧烈搅拌的[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(1.1g，2.86mmol)、甲醇(100mL)和盐酸(75mL，37％)的混合物中。搅拌反应混合物1小时，然后加入碘化钾(1.43g，8.6mmol)的水(5mL)溶液并搅拌该反应混合物30分钟。在整个反应期间将烧瓶内温度保持在0℃。到达室温后将该呈褐色的反应混合物用氯仿萃取(3×50mL)，先用硫酸氢钠(饱和溶液)再用连二亚硫酸钠(饱和溶液)洗涤合并的有机相。浓缩该有机相得到暗红色油状剩余物，过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯95∶5)纯化，得到0.78g(71％)浅黄色[3，5-二氯-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(c)氮气保护下在Schlenk管中混合[3，5-二氯-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(0.500mg，1.01mmol)、磷酸三钾(1.07g，5.05mmol)、甲基硼酸(0.303mg，5.05mmol)和二噁烷。氮气保护下将PdCl2(dppf)加入该管中并将反应混合物在100℃加热16小时。该反应混合物经二氧化硅短垫过滤并浓缩。黑色残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯95∶5)纯化，得到[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-甲基苯氧基)]苯甲酸甲酯和[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯的85∶15的混合物。该混合物为白色固体(0.250mg，55％)并不再纯化而直接用于下一步。
(d)将上述的[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基-5-甲基苯氧基)]苯甲酸甲酯和[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯混合物(250mg)溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入氢氧化锂(1N，15mL)。室温下搅拌90分钟后，将反应混合物用盐酸(1N)酸化，分离水相和有机相。用硫酸钠干燥有机相，浓缩得到0.250g白色固体。将该固体与甘氨酸甲酯(164mg，1.30mmol)、3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)-丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(118mg，0.978mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)混合。反应混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(150mg，0.978mmol)和三乙胺(0.272mL，1.96mmol)。室温48小时后，将反应混合物倒入水(150mL)中，并用碳酸氢钠中和。水相用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，收集的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残留物过柱(硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为7∶3至5∶5)纯化。得到165mg(60％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸白色固体物质。
(e)4℃下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(155mg，0.352mmol)和二氯甲烷(15mL)的搅拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(1.48mL，13.7mmol)。反应混合物于室温下搅拌24小时，然后用冰水(30mL)处理，用乙酸乙酯萃取并浓缩。残留物过柱(MPLC，硅胶，氯仿/甲醇/乙酸，梯度洗脱，1/0/0至95/5/0.5))纯化，得到110mg(76％)N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)：m/z 410.
实施例2：N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)
将三溴化硼(1N，二氯甲烷中)加入溶于-78℃二氯甲烷(5mL)中的甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(114mg，0.267mmol)溶液中。所得褐色反应混合物置于-25℃下16小时，然后于4℃下2小时。于-70℃下加入甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物。浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到107mg甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸浅褐色固体物质。
(b)向充分搅拌的甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(240mg，0.582mmol)、乙酸(4mL)、乙酸钠(88mg，0.64mmol)和数滴水的混合物中滴加溴(33μL)。反应混合物于室温下搅拌16小时，加入连二亚硫酸钠(饱和)，浓缩黄色混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后，所得的330mg黄色固体过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，从100％n-庚烷至20％n-庚烷和80％乙酸乙酯的混合物)纯化，得到200mg(70％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸白色固体物质。
(c)室温下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(150mg，0.305mmol)和四氢呋喃(9mL)的混合物中加入氢氧化锂(1N，9mL)。16小时后，将反应混合物用盐酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过二氧化硅垫过滤，得到N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸，其为定量产生的浅黄色固体。LC-MS(ES-1)：m/z 476。
实施例3：N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)
(a)向充分搅拌的甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(50mg，0.12mmol)、乙酸(1.0mL)、乙酸钠(35mg，0.26mmol)和数滴水的混合物中滴加溴(13μL，0.26mmol)。反应混合物于室温下搅拌3小时，于40℃加热90分钟，最后于室温下放置16小时。加入乙酸钠(17mg)和溴(6μL)，反应混合物加热到40℃两小时。将反应混合物于4℃下放置3天。加入连二亚硫酸钠(饱和)，浓缩黄色混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后，残留物过柱(hplc，C8，乙腈/水/甲酸，梯度洗脱，从20/80/0.5至100/0/0)纯化，得到1.0mg(2％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-甲氧基-5-异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸。
(b)室温下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-甲氧基-5异丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(1.0mg，2.0μmol)和二氯甲烷(0.5mL)的搅拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(10μL，80μmol)。反应混合物于室温下搅拌8小时，然后用冰水处理，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色固体。该固体过柱(MPLC，硅胶，氯仿/甲醇/乙酸，梯度洗脱，1/0/0至95/5/0.5))纯化，得到0.90mg(94％)N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)：m/z476.
实施例4：N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)
(a)将[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(664mg，1.8mmol)溶解于丙酮(40mL)中，在5分钟期间于0℃下加入到次氯酸钙(515mg，3.6mmol)、水(10mL)和乙酸(4mL)的搅拌混合物中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温下搅拌30分钟。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用水(4×30mL)洗涤，并浓缩。残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，从98∶2至90∶10)纯化，得到240mg(60％)[3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。用于该步骤中的次氯酸钙可以换为次氯酸叔丁酯。
(b)[3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯、甲醇(25mL)和氢氧化钠(6N，4mL)于室温下搅拌8小时。反应混合物用盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用水洗涤，浓缩，残留物用n-庚烷处理。得到133mg(58％)3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酸白色固体。
(c)向3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酸(130mg，0.33mmol)、EDCI(88mg，0.46mmol)、HOBt(86mg，0.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的搅拌混合物中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(83mg，0.66mmol)和三乙胺(100mg，0.99mmol)。反应混合物于室温下搅拌48小时，倒入盐酸(1N，5.0mL)和水(50mL)的混合物中，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。干燥的所收集有机相用水(4×15mL)洗涤，将有机相浓缩，残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，90∶10至75∶25)纯化。得到90mg(59％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(d)室温下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(90mg)和二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(1.0mL)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用水(4×20mL)洗涤，浓缩，所得的残留物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸，94∶6∶0.65)纯化，得到53mg(63％)N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES+1)：m/z434.
实施例5：N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)
(a)将[3，5-二氯-4-(3-碘-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(其制备参见实施例1a-b)(200mg，0.40mmol)、氰化铜(50mg，0.56mmol)和DMF(4mL)于120℃加热16小时。当达到室温时，黑色的反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残留物过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为1∶0至9∶1)，得到65mg(41％)[3，5-二氯-4-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)将三溴化硼(1N，二氯甲烷中，0.93mL)加入溶于-78℃二氯甲烷(0.75mL)中的[3，5-二氯-4-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(32mg，81μmol)溶液中。于-25℃下20h、室温下16h之后，反应混合物用0℃的冰水终止反应，蒸发除去有机溶剂。将残留物用盐酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，并通过二氧化硅垫过滤。所得黄色固体与甘氨酸甲酯(23mg，0.18mmol)、EDCI(35mg，0.18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合。反应混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入HOBt(28mg，0.18mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)。室温下16小时后，反应混合物倒入水(5mL)中，并用碳酸氢钠中和。水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，收集的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残留物过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为9∶1至7∶3)纯化。得到15mg(42％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸固体物质。
(c)将三溴化硼(1N，二氯甲烷中，0.11mL)加入溶于-78℃二氯甲烷(0.5mL)中的甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(7mg，16μmol)溶液中。所得反应混合物于室温下搅拌16小时，然后用冰水终止反应。蒸发除去有机溶剂，将残留物用盐酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，浓缩，并过二氧化硅SPE柱(0.5g，3mL，梯度洗脱：氯仿/甲醇/乙酸为1∶0∶0至98∶2∶0.5)纯化，得到3mg(44％)N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MC(ES-1)m/z 421.
实施例6：N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)
(a)向溶于苯(200mL)的[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(2.0g，5.4mmol)溶液中滴加硝酸(2.07ml，65％)。混合物进一步于室温下搅拌1h。通过TLC(65∶35n-庚烷/乙酸乙酯)监测反应情况，混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液终止反应。分离所得的有机相和水相，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并浓缩。粗制产物从甲醇中结晶，得到1.8g(80％)[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)向溶于四氢呋喃(10mL)的[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]苯甲酸甲酯(500mg，1.21mmol)溶液中加入氢氧化锂(5mL，1M)。混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用盐酸(1N)酸化，并分离水相和有机相。将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。粗制产物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)纯化，得到418mg(86％)3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲酸。
(c)向3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲酸(418mg，1.04mmol)、EDCI(401mg，2.08mmol)、和溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的HOBt(320mg，2.08mmol)的搅拌混合物中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(262mg，2.08mmol)和三乙胺(317mg，3.13mmol)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入盐酸(1N，10mL)和水(50mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将干燥的所收集有机相用水洗涤，将有机相浓缩，残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到380mg(78％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(d)将溶于乙酸乙酯(10mL)的甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(380mg，0.81mmol)和PtO2(40mg)的混合物于室温下氢气(大气压力)下搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去Pt催化剂，并将滤液浓缩，过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到320mg(89％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(e)将溶于二氯甲烷(5mL)中的四氟硼酸亚硝基盐(55mg，0.47mmol)溶液冷却至0℃，加入甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(189mg，0.43mmol)。将反应混合物进一步于0℃搅拌1h。二氯甲烷从氮气中取出，往反应混合物中加入邻二甲苯(10mL)。反应混合物回流1h，除去溶剂。粗制反应混合物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到50mg(26％)甲基N-[3，5-二氯-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(f)室温下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(50mg，0.11mmol)和二氯甲烷(8mL)的搅拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(2.0mL)。反应混合物在室温下搅拌24小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，浓缩，所得的残留物过柱(HPLC，ACE-C8，乙腈/水中的0.5％甲酸，梯度洗脱，5/95至60/40)，得到5mg(20％)N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)：m/z 414.
实施例7：N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酰]甘氨 酸(E7)
(a)苄基三溴化三甲基铵(2.2g，5.63mmol)和CaCO3(0.28g，2.82mmol)的悬液在含有3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(1.0g，2.82mmol)的1∶1 MeOH/CH2Cl2溶液(10mL)中于20℃下搅拌2hr。一旦HPLC分析指示向所需单溴化酚的转化最佳时，加入15mL 1N的HCl终止反应。使用旋转蒸发器真空除去有机溶剂，然后将含水悬液用EtOAc萃取两次。用MgSO4干燥合并的EtOAc层，将盐过滤，然后真空除去EtOAc。所得残留物使用含有0.1％TFA的MeOH/H2O从反相C18柱上梯度洗脱进行纯化，产生3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸(400mg)。
(b)使HCl气体鼓泡通过MeOH(20mL)中的3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸(375mg，0.86mmol)溶液，5分钟后，于20℃下搅拌22小时，HPLC分析显示酯化反应完成。真空除去溶剂、将残留物溶解于EtOAc之后，将EtOAc层用水、盐水洗涤2次，然后用MgSO4干燥。除去挥发物，产生391mg粗制3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸甲酯褐色固体，其不需要进一步纯化。
(c)含有3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(263mg，0.59mmol)的二噁烷溶液(5mL)中的粉末状无水K3PO4(473mg，2.23mmol)和甲基硼酸(133mg，2.23mmol)搅拌悬液用Ar冲洗15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(168mg，0.21mmol)。回流3小时后，将反应物冷却，用EtOAc稀释，并过滤。除去挥发物之后剩余的残留物在硅胶上层析。先后用1∶1、3∶1 CH2Cl2/己烷渐进洗脱，得到125mg 3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸甲酯橙色泡沫。
(d)5∶1 THF/H2O(6mL)中的3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(125mg，0.33mmol)和LiOH H2O(68mg，1.63mmol)溶液在N2下于20℃搅拌过夜。将溶液真空浓缩，用1N的HCl酸化至pH1。过滤收集所得的棕褐色固体，用H2O洗涤并空气干燥，产生114mg 3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸。
(e)向N2下粗制3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酸(114mg，0.31mmol)的搅拌DMF溶液(5mL)中先后加入EDCI(83mg，0.43mmol)、HOBT(80mg，0.53mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(78mg，0.62mmol)和Et3N(0.13mL，0.93mmol)。于20℃下搅拌21hr之后，通过LCMS分析开始检测到苯甲酸时，马上加入8mg甘氨酸甲酯盐酸盐和13mL Et3N。3小时后，加入3mL 1N HCl和25mLH2O稀释终止反应。水相用EtOAc萃取3次，合并的EtOAc层用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后用MgSO4干燥。浓缩产生163mg粗制的甘氨酰胺，其在硅胶上层析；1∶4 EtOAc/己烷洗脱，得到96mg所需的N-(3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰)甘氨酸甲酯浅褐色固体。
(f)5∶1 THF/H2O(6mL)中的N-(3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰)甘氨酸甲酯(96mg，0.22mmol)和LiOH H2O(46mg，1.09mmol)溶液在N2下于20℃搅拌过夜。将溶液真空浓缩，用1N的HCl酸化至pH1。水相用EtOAc萃取3次，合并的EtOAc层用MgSO4干燥。浓缩产生92mg粗制的甘氨酰胺，其通过反向层析(C18柱)进行纯化。用含有0.1％TFA的MeCN/H2O梯度洗脱，得到72mgN-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
实施例8：N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)
实施例E8通过与实施例E7类似的方法进行制备。
实施例9：N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)
实施例E9通过与实施例E7类似的方法进行制备。
实施例10：L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E10)
(a)向溶于苯(150mL)的[3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(1.0g，2.12mmol)溶液中滴加硝酸(0.81mL，65％)。混合物进一步于室温搅拌1小时。通过TLC(65∶35n-庚烷/乙酸乙酯)监测反应情况，用碳酸氢钠的饱和水溶液终止反应混合物。分离所得的有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并浓缩。粗制产物从甲醇中结晶，产生1.1g(99％)[3，5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)将[3，5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(1.1g，2.12mmol)溶解于乙醇(50mL)中，加入亚硫酸氢钠(1.85g，10.6mmol)。将反应混合物加热回流48小时。通过TLC(65∶35n-庚烷∶EtOAc)监测反应情况，当结束时，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。残留物过柱(硅胶，n-庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(457mg，44％)。
(c)将二氯甲烷(10mL)中的四氟硼酸亚硝基盐(121mg，1.03mmol)溶液冷却至0℃，加入[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(457mg，0.94mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时。通氮气除去二氯甲烷，向残留物中加入邻二甲苯(10mL)。反应混合物加热回流1小时，将有机相真空浓缩。残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到205mg(44％)[3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(d)向四氢呋喃(30mL)中的[3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(205mg，0.42mmol)溶液中加入氢氧化锂(30mL，1N)。反应混合物于室温下搅拌过夜，用盐酸(1N)酸化，分离水相和有机相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁洗涤，并真空浓缩。残留物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)纯化，得到210mg(99％)3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸。
(e)向N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(210mg，0.44mmol)、EDCI(169mg，0.88mmol)、HOBt(135mg，0.88mmol)的搅拌混合物中加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(148mg，0.88mmol)和三乙胺(134mg，1.32mmol)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入盐酸(1N，5mL)和水(30mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相干燥，浓缩有机相，残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到224mg(86％)L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸甲酯。
(f)室温下，向二氯甲烷(25mL)中的L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸甲酯(224mg，0.38mmol)搅拌溶液中加入BF3-SMe2(4.0mL)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，浓缩，所得的残留物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)纯化，得到93mg(44％)L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸。
实施例11：D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)
(a)向溶于室温下醋酸(40mL)中的3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(1.5g，3.4mmol)中加入苄基三甲基铵四氯碘酸盐(1.42g，3.4mmol)。反应混合物搅拌1小时，并加以过滤。将滤液浓缩，将产物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3(aq)、NaCl(aq)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)纯化，得到802mg(50％)3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯基乙酸。
(b)向N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯基乙酸(800mg，1.7mmol)、EDCI(641mg，3.34mmol)、HOBt(512mg，3.34mmol)的搅拌混合物中加入D-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(674mg，3.34mmol)和三乙胺(507mg，5.02mmol)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入盐酸(1N，5mL)和水(30mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相干燥，浓缩有机相，残留物过柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱，98∶2至60∶40)纯化，得到800mg(75％)D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(c)室温下，向二氯甲烷(80mL)中的D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-5-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(800mg，1.3mmol)溶液中加入BF3-SMe2(10mL)。反应混合物于室温下搅拌24小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，浓缩，所得的残留物过柱(硅胶，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)纯化，得到350mg(44％)的D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸。
实施例12：L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E12)
(a)将[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(2.0g，4.4mmol)、SnCl4(25μl，0.2mmol)、三辛胺(0.77mL，1.76mmol)和甲苯(15mL)混合在反应小瓶中。于室温搅拌20分钟后，往反应溶液中加入多聚甲醛(0.264g，8.8mmol)。将反应小瓶密封，升温至105℃。搅拌20小时后，用冰水终止反应，并用盐酸(1N)进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗制产物。残留物过柱(硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为1∶0至4∶1)纯化，得到1.08g(51％)[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)室温下，向[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(243mg，0.5mmol)和三氟乙酸(10mL)的混合物中加入三乙基硅烷。搅拌12小时后，和甲苯共蒸发来浓缩反应混合物。残留物过柱(硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为9∶1至7∶3)纯化，得到197mg(84％)[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(c)将四氢呋喃(10mL)中的[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(194mg，0.41mmol)和氢氧化锂(20mL，1N)的混合物于室温下搅拌10小时。用冰冷的盐酸水溶液中和反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的有机相用水洗涤(4×25mL)，与乙腈共蒸发。残留物过柱(硅胶，梯度洗脱：氯仿/甲醇/乙酸为1∶0∶0至90∶10∶1)纯化，得到169mg(90％)3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸。
(d)化合物3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸(0.44g，0.96mmol)、L-缬氨酸甲酯(322mg，1.92mmol)、3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(174mg，1.44mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺(9mL)的混合物于室温下搅拌5分钟，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(220mg，1.44mmol)和三乙胺(0.401Ml，12.88mmol)。16小时后，加入溴三吡咯烷膦(bromotripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐(0.2g，0.43mmol)。室温下搅拌1.75小时后，将所得的混合物用水(10mL)和盐酸(10mL，1N)稀释，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥、过滤和浓缩之后，粗制产物通过短二氧化硅垫进行过滤。过柱(二氧化硅，4mm，n-庚烷/乙酸乙酯为6∶4)纯化，得到240mg(44％)L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸甲酯。
(e)向化合物L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸甲酯(240mg，0.42mmol)和四氢呋喃(4mL)的搅拌溶液中加入氢氧化锂(4mL，1N)。搅拌1小时后，用盐酸(1N)将反应物的pH调整至1。将有机相真空浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相Na2SO4干燥，并浓缩。残留物过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：氯仿/甲醇/乙酸为1∶0∶0至98∶2∶0.3)纯化，得到化合物L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸白色固体(0.14g，60％)。LC-MS(ES-1)：m/z 554.
实施例13：L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)
(a)3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯基乙酸(18mg，0.04mmol)、二异丙基乙胺(33μL，0.2mmol)、溴三吡咯烷膦六氟磷酸盐(22mg，0.05mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(7mg，0.05mmol)、D-苯基甘氨酸甲酯(16mg，0.08mmol)和二氯甲烷(1mL)的溶液于室温下搅拌30分钟。然后用盐酸(2mL，1N)洗涤，水相用氯仿(3×2mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并真空浓缩。过柱(二氧化硅，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为4∶1至7∶3)纯化，得到16mg(74％)L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(b)将L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(15mg，0.025mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)中，所得的溶液用含水氢氧化锂(0.5mL，1N)于室温下处理1小时。反应混合物用盐酸(1N)酸化，真空除去有机相。残留物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物过柱(HPLC，C8，梯度洗脱：乙腈/水(0.5％甲酸)为1∶4至1∶0)纯化，得到L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸白色固体(6mg，41％)。LC-MS(ES-1)：m/z 588.
实施例14：L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)
(a)双-(4-甲氧基苯基)四氟硼酸碘(5.48g，12.8mmol)和铜粉(1.25g，19.6mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)中，所得悬液冷却至室温。搅拌时，向铝箔覆盖的悬液中加入(3，5-二溴-4-羟基苯基)乙酸甲酯(3.19g，9.8mmol)、三乙胺(1.64ml，11.8mmol)和二氯甲烷(35mL)的溶液。室温下于黑暗中搅拌20小时后，将粗制反应混合物用盐酸(1N)洗涤，使用相分离器(IST)分离两相。剩余的酸性水相用氯仿萃取，收集的有机相真空干燥。残留物过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为1∶0至4∶1)纯化，得到2.5g(45％)[3，5-二溴-4-(4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)0℃下，向[3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(2.5g，5.8mmol)和二氯甲烷(50mL)的搅拌溶液中加入BF3-SMe2(24mL，228mmol)。反应混合物于室温下搅拌20小时，然后用冰水(50mL)终止反应。用相分离器分离两相，剩余的水相用乙酸乙酯萃取。通过二氧化硅垫过滤，得到粗制的3，5-二溴-4-(4-羟基苯氧基)苯基乙酸。将残留物溶解于甲醇(40mL)中，并向反应物中小心加入亚硫酰氯(4mL)。加热回流1.5小时后，真空除去有机相，并将残留物溶解于氯仿中。有机相用水洗涤，浓缩，得到[3，5-二溴-4-(4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯浅褐色固体(1.8g，75％)。
(c)向[3，5-二溴-4-(4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(370mg，0.89mmol)和三氟乙酸(1.5mL)的溶液中加入六甲撑四胺(262mg，1.87mmol)。反应混合物于95℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。加入盐酸(3mL，2N)，将反应混合物搅拌1小时，并用氯仿萃取。将有机相真空浓缩，溶解于乙酸乙酯。将有机相用盐酸(2N)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为1∶0至4∶1)纯化，得到[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯白色固体(150mg，38％)。
(d)将化合物[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(250mg，0.56mmol)和三氟乙酸(5.5mL)的混合物用三乙基硅烷(0.34mL，2.13mmol)处理，反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应物浓缩，共蒸发(甲苯、二氯甲烷)，得到的残留物通过二氧化硅垫过滤。过柱(MPLC，硅胶，梯度洗脱：n-庚烷/乙酸乙酯为1∶0至4∶1)纯化，得到110mg(46％)[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-甲基-苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(e)将[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-甲基-苯氧基)苯基]乙酸甲酯(110mg，0.26mmol)、六甲撑四胺(77mg，0.55mmol)和三氟乙酸(2.5mL)的溶液于100℃搅拌20小时。反应溶液用盐酸(5mL，2N)稀释，所得混合物于室温下搅拌30分钟，然后用氯仿萃取。浓缩有机相，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(2×10mL，2N)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，并通过二氧化硅垫过滤，得到60mg(50％)[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(f)向[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(60mg，0.13mmol)和三氟乙酸(1.5mL)的搅拌溶液中加入三乙基硅烷(62μL，0.39mmol)。反应混合物于室温下搅拌20小时，将有机相浓缩，并将残留物共蒸发(甲苯)，得到60mg粗制[3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。粗制产物用于下一步骤。向粗制[3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯氧基)苯基]乙酸甲酯和四氢呋喃(1.5mL)的搅拌溶液中加入氢氧化锂(1.5mL，1N)。所得混合物于室温下搅拌2小时，用盐酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物过柱(HPLC，C8，梯度洗脱：乙腈/水(0.5％甲酸)为1∶4至1∶0)，得到16mg(两个步骤都为14％)3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯氧基)苯基乙酸。
(g)将3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯氧基)苯基乙酸(16mg，0.037mmol)、二异丙基乙胺(33μL，0.2mmol)、溴三吡咯烷膦六氟磷酸盐(21mg，0.044mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(7mg，0.05mmol)、D-苯基甘氨酸甲酯(15mg，0.074mmol)和二氯甲烷(0.5mL)混合，并于室温下搅拌1小时，然后于4℃保存20小时。反应混合物用盐酸(1N)洗涤，剩余的水层用氯仿萃取。合并的有机层真空浓缩，残留物过柱(二氧化硅，洗脱剂：氯仿)，得到10mg(47％)L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(h)将L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(10mg，0.017mmol)溶解于四氢呋喃(0.25mL)中，并加入氢氧化锂(0.25mL，1N)。反应混合物于室温下搅拌1小时，然后加入1M盐酸(1N)，直至pH达到1。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥。浓缩后，在制备性TLC(二氧化硅，洗脱剂：氯仿/甲醇/乙酸9∶1∶0.1)上纯化，得到5mg(52％)L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸。LC-MS(ES-1)：m/z 560.
实施例1～6的化合物表现出与甲状腺受体β的结合亲和力，IC50为1.0～100nM。

Claims (29)

1.具有下列通式的化合物
Figure A038163050002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R2选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C7环烯基、C3-C7环烷氧基、SO2(NR14R15)、N(R16)SO2R17、SR17、SOR17、SO2R17、COR16和CR18(OR16)R19；或R4是烷基并且R1是卤素时R2是氢；
R3选自氢、烷基、苄基、芳酰基和烷酰基；
R4是卤素、氰基或烷基；
R5和R6独立选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-C6环烷基；其中R5和R6中至少有一个不是氢；
R7和R10独立选自氢、卤素、芳基和烷基，并且R7和R10可以连接，以包含2-6个亚甲基的链，形成3-7元环；
R8和R9独立选自氢、卤素、烷氧基、羟基(OH)、氰基和烷基；
条件是R2、R4、R8和R9中最多有一个是氢；
R11是氢、卤素或烷基；
R12是氢或烷基；
R13是羧酸(COOH)或其酯、磷酸和亚膦酸或其酯、磺酸、四唑、异羟肟酸、噻唑烷二酮、酰基磺酰胺或本领域中公知的其他羧酸代用品；
R14和R15每一个独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，R14和R15可以连接，以包含3-6个亚甲基的链，形成4-7元环；
R16选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R17选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R18和R19每一个独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
n是整数0、1或2；
X选自：-O-、-CH2-、-CF2-、-Se-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-和-CO-；
和其药学上可接受的盐、前药及立体异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其具有一个或多个不对称的中心，可以以外消旋体、单和多对映体的形式存在，作为单独的非对映体存在，以及所有可能的异构体，和其混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，所述的化合物是：
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)；
N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)；
N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)；
N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)；
N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)；
N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)；
N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E7)；
L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E10)；
D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)；
L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]缬氨酸(E12)；
L-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)；
L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羟基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)。
4.N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)；
N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)。
5.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，用于医疗。
6.一种药用组合物，包括有效量的根据权利要求1-3中任意一项的化合物或其药学上有效的盐，与药学上可接受的载体。
7.制备药用组合物的方法，包括将根据权利要求1-3中任意一项的化合物和药学上可接受的载体组合。
8.一种药用组合物，包括根据权利要求1-3中任意一项的化合物和至少一种其他的治疗药物，选自通式I的其他化合物、抗糖尿病药物、抗骨质疏松药物、抗肥胖症药物、促生长药物、抗炎药物、抗焦虑药物、抗抑郁药、降压药物、强心苷、降胆固醇/降脂药物、食欲抑制剂、骨吸收抑制剂、拟甲状腺药物、合成代谢药物、抗肿瘤药物和类维生素A。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述的其他治疗药物是抗糖尿病药物，选自双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、meglitinide、磺酰脲、噻唑烷二酮、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、aP2抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶IV抑制剂和胰岛素。
10.权利要求8的药用组合物，其中所述的其他治疗药物是抗糖尿病药物，选自二甲双胍、格列本脲、谷胱甘肽、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、达格列酮、罗格列酮和胰岛素。
11.权利要求8的药用组合物，其中所述的其他治疗药物是抗肥胖症药物，选自aP2抑制剂、PPAR-γ拮抗剂、PPAR-δ激动剂、β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺再吸收抑制剂、大麻素-1受体拮抗剂、厌食剂。
12.权利要求8的药用组合物，其中所述的其他治疗药物是促使血清脂质减少的药物，选自噻唑烷二酮、MTP抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、苯氧酸衍生物、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、理想的Na+/胆汁共转运抑制剂、胆汁酸螯合剂和烟酸或其衍生物。
13.一种预防、抑制或治疗依赖于受T3调节的基因的表达或与代谢机能失调相关的疾病的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-3中任意一项所限定的化合物。
14.一种治疗或延迟下列疾病进程或发生的方法：肥胖症、高胆固醇血症、动脉硬化症、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退、临床上不明显的甲状腺机能亢进、非毒性甲状腺肿、甲状腺癌、骨质、骨密度或骨生长减少、饮食疾患、认知功能减退、甲状腺癌、青光眼、心律不齐、先天性心力衰竭或皮肤病症或疾病，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所限定的化合物。
15.权利要求13所述的方法，其中所述的疾病是肥胖症、高胆固醇血症、动脉硬化症、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退、甲状腺肿、甲状腺癌、青光眼、心律不齐、先天性心力衰竭或皮肤疾病。
16.权利要求14所述的方法，其中所述的皮肤病症或疾病是皮肤萎缩症、激光换肤术导致的术后淤血、瘢痕瘤、条痕、脂肪团、皮肤粗糙、光化性皮肤损伤、扁平苔癣、干皮病鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier′s症、湿疹、局部皮炎、氯痤疮、糠疹和皮肤瘢疤。
17.权利要求13所述的方法，其还包括同时或先后施用治疗有效量的至少一种其他治疗药物，选自通式I的其他化合物、抗糖尿病药物、抗骨质疏松药物、抗肥胖症药物、促生长药物、抗炎药物、抗焦虑药物、抗抑郁药、降压药物、强心苷、降胆固醇/降脂药物、食欲抑制剂、骨吸收抑制剂、拟甲状腺药物、合成代谢药物、抗肿瘤药物和类维生素A。
18.一种治疗或延迟皮肤病症或疾病的进程或发生的方法，其包括向哺乳动物患者联合施用治疗有效量的权利要求1所限定的化合物和类维生素A或维生素D类似物。
19.一种治疗或延迟肥胖症的进程或发生的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的权利要求1所限定的化合物。
20.根据权利要求19的方法，其还包括同时或先后施用治疗有效量的至少一种其他治疗药物，选自抗肥胖症药物和食欲抑制剂。
21.根据权利要求20的方法，其中所述的抗肥胖症药物选自aP2抑制剂、PPAR-γ拮抗剂、PPAR-δ激动剂、β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺和多巴胺再吸收抑制剂、大麻素-1受体拮抗剂、其他的甲状腺受体药物和厌食剂。
22.根据权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于抑制或治疗下述疾病的药物方面的用途，所述的疾病依赖于受T3调节的基因的表达或与代谢机能失调相关。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的疾病选自肥胖症、高胆固醇血症、动脉硬化症、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退、临床上不明显的甲状腺机能亢进、非毒性甲状腺肿、甲状腺癌、骨质、骨密度或骨生长减少、饮食疾患、认知功能减退、甲状腺癌、青光眼、心律不齐、先天性心力衰竭或皮肤病症或疾病。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的皮肤病症或疾病选自皮肤萎缩症、激光换肤术导致的术后淤血、瘢痕瘤、条痕、脂肪团、皮肤粗糙、光化性皮肤损伤、扁平苔癣、干皮病鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、Dernier′s症、湿疹、局部皮炎、氯痤疮、糠疹和皮肤瘢疤。
25.根据权利要求22的用途，与至少一种其他治疗药物联用，所述的其他治疗药物选自通式I的其他化合物、抗糖尿病药物、抗骨质疏松药物、抗肥胖症药物、促生长药物、抗炎药物、抗焦虑药物、抗抑郁药、降压药物、强心苷、降胆固醇/降脂药物、食欲抑制剂、骨吸收抑制剂、拟甲状腺药物、合成代谢药物、抗肿瘤药物和类维生素A。
26.根据权利要求22的用途，与类维生素A或维生素D类似物联用，其中所述的疾病是皮肤病症或疾病。
27.根据权利要求22的用途，其中所述的疾病是肥胖症。
28.根据权利要求27的用途，与至少一种其他治疗药物联用，所述的其他治疗药物选自抗肥胖症药物和食欲抑制剂。
29.根据权利要求28的用途，其中所述的抗肥胖症药物选自aP2抑制剂、PPAR-γ拮抗剂、PPAR-δ激动剂、β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺和多巴胺再吸收抑制剂、大麻素-1受体拮抗剂、其他的甲状腺受体药物和厌食剂。
30.一种用作甲状腺激素受体的选择性激动剂的药用组合物，包括权利要求1所限定的化合物。
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