CN1326462A - 新的桦木酸衍生物,所述衍生物的制备方法以及它们作为癌症生长抑制剂的应用 - Google Patents

新的桦木酸衍生物,所述衍生物的制备方法以及它们作为癌症生长抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的桦木酸衍生物,该衍生物是对桦木酸的C2、C3、C17、C20和/或C29位进行改性的产物,所述衍生物可用作肿瘤/癌细胞抑制剂;本发明还涉及制备所述衍生物的方法;含有所述衍生物的、用于治疗卵巢癌、结肠癌、肺癌、喉癌、前列腺癌、白血病和淋巴癌的药物组合物,以及用所述衍生物或结合物治疗哺乳动物的卵巢癌、结肠癌、肺癌、喉癌和前列腺癌的方法。

Description

新的桦木酸衍生物，所述衍生物的制备方法以及 它们作为癌症生长抑制剂的应用
本发明涉及用作肿瘤/癌细胞抑制剂的新的桦木酸衍生物，以及所述衍生物的制备方法。本发明还提供了用于治疗卵巢癌、结肠癌、肺癌、喉癌、前列腺癌，以及具有抗白血病和抗淋巴癌活性的所述新的桦木酸衍生物的药物组合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物的卵巢癌、结肠癌、肺癌、喉癌和前列腺癌的方法。
由National Cooperative Natural Product Drug Discovery Group赞助，和由National Cancer Institute支持的项目中，对由全球收集的植物衍生得到大约有2500种萃取物可能具有抗肿瘤活性，通过一系列酶基试验和对一系列经过培养的人肿瘤细胞系进行试验以对其进行评价，其中有一种由Ziziphus mauritiana Lam.(Rhamnaceae)的树皮得到的萃取物对培养的人黑色素瘤细胞具有选择性的细胞毒性(Nature Medicine，Vol.1(10)，1995，WO96/29068)。以生物活性进行分级的结果鉴定出可作为对黑色素瘤有特异性的细胞毒素剂桦木酸，一种五环三萜类化合物。用患有人体黑色素瘤的无胸腺小鼠进行的后续试验中，肿瘤的生长被完全抑制，而且没有毒性。从各种细胞响应判断，其抗肿瘤活性是由诱导编程性细胞死亡介导的。
一些三萜化合物，包括桦木酸在内，具有几种已知的医药应用，包括可作为抗癌药。Anderson等人在WO95/04526中已经公开了可用于癌症治疗的三萜化合物，包括它们对抗多胺的活性，所述的多胺通过细胞以最佳速度生长是所需要的。已经发现，在这些三萜化合物中有一些会干扰最佳的细胞生长所需多胺的酶合成，因此可抑制癌细胞的生长，特别是可抑制鸟氨酸脱羧酶(Yasukawa，K.等人，Oncology 48：72-76，1991)。通过将小鼠肉瘤180细胞植入裸鼠的皮下可说明桦木酸和某些衍生物的抗癌活性(JP87,301,580)。Choi等人已指出桦木酸3-单乙酸酯和桦木酸甲酯显示出对P388淋巴细胞白血病细胞的ED50值分别为10.5和6.8μg/ml(Choi，Y-H等人，Planta Medica vol XLVII，p511-513，1988)。
Pezzilto等人(USP5,869,535)公开了用桦木酸或其衍生物作为抑制肿瘤生长的探针的方法和组合物。所用的桦木酸是由Ziziphusmauritiana的树皮分离得到的，所述的抑制作用是通过对一系列人体癌细胞系具有选择性细胞毒性来介导的，以生物活性作用为基础的分级所进行的生物试验用培养的人黑色素瘤细胞(MEL-2)为探测器，由此获得的桦木酸为活性化合物。所得到的桦木酸可用于抑制肿瘤生长，或可以被转化为C-28桦木酸衍生物以预防或抑制肿瘤生长。本发明还提供了用桦木酸治疗的方法以防止癌细胞的生长或扩散，其中的桦木酸或其衍生物被用于局部制剂。发现桦木酸可在体外抑制MEL-2细胞的生长。但是，Pezzuto没有进行桦木酸对下述细胞系作用的试验：[A431(鳞状细胞)，BC-1(乳癌)，COL-2(结肠)，HT1080(肉瘤)，KB(人体口腔鳞状细胞癌)，LNCaP(前列腺)，LU-1(肺)，U373(神经胶质瘤)和ZR-75-1(乳癌)(即ED50值大于20μg/ml)。
通常认为具有ED50值大于4.0μg/ml的衍生物没有任何明显的抗癌活性。相应的，申请人集中研究了桦木酸衍生物对抗其它癌症的临床作用的可能应用。
本发明的主要目的是提供新的桦木酸衍生物，它们的制备方法，以及它们作为抗癌药物的应用；
本发明的另一目的是提供用桦木酸，一种或多种桦木酸衍生物或将它们结合使用用于抑制和/或预防癌细胞生长的药物组合物，特别是用于抑制白血病和淋巴瘤，和抑制前列腺癌、喉癌、卵巢癌、结肠癌和肺癌的药物组合物；
本发明的另一目的是提供用本发明的桦木酸衍生物防止癌细胞生长的治疗的方法，其中的桦木酸衍生物是系统给药；
本发明的另一目的是通过使用天然产物得到的化合物，例如桦木酸衍生物克服了常规化疗制剂所产生的高毒性问题；
本发明的另一目的是通过使用桦木酸的合成衍生物克服了合成抗癌制剂所具有的利用率不足的问题。
本发明提供了新的桦木酸衍生物以及这些衍生物的制备方法。本发明还提供了含有桦木酸衍生物的药物组合物，该药物组合物用于杀死癌细胞或抑制癌细胞增生。桦木酸衍生物的生物活性可用培养的下述人体肿瘤细胞作为探测器进行试验：白血病细胞(MOLT-4)，淋巴瘤细胞(U937)，前列腺癌细胞(DU145)，肺癌细胞(L132)，结肠癌细胞(HT29)，卵巢癌细胞(PA-1)和喉癌细胞(HeP.2)。
本发明提供了治疗患有癌症或其它肿瘤的人、哺乳动物或其它动物方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的药物组合物的步骤，以杀死或抑制癌或肿瘤细胞的增生。本发明的治疗方法特别是用于治疗白血病和淋巴瘤，以及通常被用于治疗前列腺癌、卵巢癌和肺癌。
附图说明：
图1表示桦木酸的结构式；
图2表示桦木酸衍生物一般的骨架结构；和
图3是有代表性的桦木酸活性衍生物的结构式。
新的桦木酸衍生物
如上文所述，本发明涉及新的桦木酸衍生物和它们用作抗癌剂的应用。本发明衍生物通式的基本骨架如附图2所示。本发明的衍生物是对桦木酸的C2、C3、C17、C20和/或C29位进行改性的结果。本发明的衍生物以基本的光谱数据表征。所述的衍生物的结构列于下表II。
本发明的桦木酸衍生物具有如附图2所示的桦木酸基本骨架：
Figure A9981347400191
图2
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地或一起表示下述基团：
R是H
R1是H、Br、Cl、F或I；
R2是H和R3是OH、OR[R＝CnH2n＋1(n＝1-8)、环己基、苯基、苄基、萘基或优选其对位取代的衍生物]、OCO(CH2)nCH3(其中n＝0-14)、OCOC(CH3)3、OCO(CH2)nX(其中n＝1-7，X＝H，Cl，Br，F)、OCOC6HnX、OCOCH2C6HnX(n＝2-4)，OCOC10HnX、OCOCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OSO2(CH2)nX(其中n＝1-7，X＝H或CI)、OSO2ONH2、OCOC6HnX[n＝0-4，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NH2、NH(CH2)nOR[(n＝2-4)，R＝H或COCH3]、NHR、N(R)2[其中R＝CH3，C2H5，C3H7，C4H9]、NHC6HnX、NHCH2C6HnX(其中n＝2-4)、NHCH2C10HnX(n＝2-7)[X＝H，Cl，Br，F，I，CHCI2，CN，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9)、NHOR(R＝H，COCH3，COC6HnX，OCH2C6HnX，OC6HnX)[n＝2-4，X＝Cl，Br，F，I，CF3，CHCl2，CN，NO2，CH3，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、N＝CHC6HnX(其中n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)[R＝H，Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-3)]、OCO(CH2)nNH2(n＝1-8)、NHCO(CH2)nX(X＝H，Cl或Br，n＝1-4)、NHCOC6HnX、NHCOC10HnX(n＝2-6)、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHCOC6H4COOH、NHCOC6Hn(COOH)X[其中n＝2或3，X＝H，Cl，Br，F，NO2或NH2]、OCOC6H4COOH、OCOC6Hn(COOH)X(其中n＝2或3，X＝H，Cl，Br，F，NO2或NH2)，OCOCHRR1(R＝H，CH3或Ph；R1＝OH，Cl，Br或OCOCH3)、NHNHC6HnX(n＝2-4)、NHNHCH(OH)C6HnX(n＝2-4)、NHNHC10HnX(n＝2-6)、NHHHCH(OH)C10HnX(n＝2-6)[X＝Cl，Br，F，I，OH，OCH3，OC2H5，NO2，NH2，CHCI2，CF3或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCOCH=C(R)2(R是H，CH3或C2H5)、OCOCH＝CH-COOH、O-CO-C(Br)＝CHCOOH、OCOCH2C(R)2COOH(R＝H或CH3)、OCO(CH2)nCOOH(n＝O-3)、
-OOCCH(OH)CH(Ph)R[R＝NH2，NHC6HnX(n＝2-4)、NHC10HnX(n＝2-6)、NHCO(CH2)nX(n＝1-16)[X＝H，Cl，F，Br]、NHCOC6HnX、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOC10HnX(n＝2-6)、N＝CHC6HnX(n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)、NHCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCI2，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHSO2(CH2)nX(n＝1-7)、NHSO2C6HnX(n＝2-4)[X＝H，Cl，Br，F，CH3，NO2或NH2]；
R2和R3一起表示O、NNHC6HnX、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHC10HnX(n＝2-6)、NNHCOC10HnX(n＝2-6)、NC6HnX(n＝2-4)、NC10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)、NNHC6HnBrX[(n＝2或3)，X＝F，Cl，NO2，NH2，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)、NOSO3H、N-OX、NHOX[X是H，CH3，C2H5，COCH3，SO2C6H4CH3，COC6HnX，C6HnX，CH2C6HnX[(n＝2-4)X＝H，CI，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、CF3或CHCl2]、NNHR[R是CH3，C2H5，C2H4OY，Y＝H，烷基，苯基，苄基或其被Cl，Br，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)取代的衍生物]；
R7是O和R4是H、OH、OM(M＝Na+，K+，Li+)、Cl、N3、NH2、OR(R＝CH3，C2H5，C3H7，C4H9)、O(CH2)nCOY(n＝1-3)[Y＝OH，OCH3，OC2H5，CI，CN，N3，NH2]、OCH2CH2OY[Y＝H，CH3，C2H5，COCH3]、OCOCH＝C(R)2(R＝H，CH3或C2H5)、OCO(CH2)nX(n＝1-16)(X＝H，Cl，F或Br)、OCOC6HnX(n＝0-4)、OCOCH2C6HnX(n＝2-4)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NH(CH2)nCH3(n＝0-9)、NH(CH2)nCOOH(n＝1-8)、OCH2CHO、OCH2CH＝NOX、OCH2CH2NHOX[X＝H，CH3，SO2C6H4CH3，OCOCH3，OCOC6H5，苯基或苄基取代的衍生物]、OCH2CH＝NNHC6HnX、OCH2CH2NHNHC6HnX(n＝2-4)、OCH2CH＝NNHC10HnX(n＝2-6)，OCH2CH2CH2NHNHC10HnX[X＝H，CI，Br，F，I，CN，CF3，CHCl2，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCH2CH2N(R)2(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6H5，C6H5CH2或其取代衍生物如：Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7))、O-(3-脱氧桦木酸)、O-(3-脱氧二氢桦木酸)、O-(2-溴-3-氧代-28-酰基-羽扇烷。
R4是H和R7是NOH、NHOR、N-OR[R是H，CH3，C2H5，SO2C6H4CH3，COCH3，CH2C6HnX，COC6HnX(n＝2-4)，X＝Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CF3，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH(R＝H，CH3或C2H5)、NH2、NHSO2(CH2)nX(n＝1-7)、NHSO2C6HnX(n＝2-5)[X＝H，Cl，Br，CH3，NO2或NH2]、(NR)2(R是H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，苯基或苄基或其取代衍生物)、NC6HnX、NHC6HnX、N＝CHC6HnX、NHCH2C6HnX(n＝2-4)、NC10HnX、NHC10HnX、N＝CHC10HnX、NHCH2C10HnX[(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NNHC6HnX、NHNHC6HnX、NHNHCH(OH)C6HnX、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHC10HnX、NNHCOC10HnX、NHNHC10HnX、NHNHCH(OH)C10HnX[其中n＝2-6，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHCOR[R是CH3，CH2CI，CHCl2，CCl3，C2H5，C2H4Cl，C3H7，C3H6OH，C3H6Cl，C6H5，C6HnX，CH2C6HnX，COCH2C6HnX(n＝2-4)，C10HnX，CH2C10HnX，COCH2C10HnX(n＝2-6)，X＝Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]；
R5是H或Br；
R6是CH3、CH2Br、CH2OR[R是CO(CH2)nX，(n＝1-7；X＝H，Cl，Br或F)，CHO，CHNOY，CH2NHOY，[Y＝H，CH3，C2H5，SO2C6H5，SO2C6H4CH3，CH2C6HnX，C6HnX(n＝2-4)，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH[其中R是H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9]、CH2NH2、CH2NHR或CH2N(R)2[R是CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6H5，C6HnX，COC6HnX，CH2C6HnX，COCH2C6HnX(n＝2-4)，CH2C10HnX，COC10HnX，COCH2C10HnX(n＝2-6)，CH2OCOC6HnX，CH2OCOCH2C6HnX(n＝2-4)，CH2OCOC10HnX，CH2OCOCH2C10HnX(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，CN，I，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CF3，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、COOH、COCl、CONHR(R是取代的烷基或芳基基团)、CO-OCOR(R是取代的烷基或芳基基团)、COCH2COR(R是OH，OCH3，OC2H5，NH2或Cl)、COCH2CH2OR[R是H，CO(CH2)nX(n＝1-16)，COC6HnX，COCH2C6HnX，(n＝2-4，X＝H，Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、COO(CH2)nH(n＝1-5)，COO(CH2)nCOY(n＝1-5，Y＝OH，OCH3，OC2H5，Cl或Br)，CH＝NC6HnX(n＝2-4)、CH＝NC10HnX(n＝2-6)、CH＝NNHC6HnX、CH＝NNHCOC6HnX(n＝2-4)、CH＝NNHC10HnX、CH＝NNHCOC10HnX(n＝2-6)、CH2NHNHC6HnX(n＝2-4)、CH2NHNHC10HnX(n＝2-6)、CH2NHNHCH(OH)C6HnX(n＝2-4)、CH2NHNHCH(OH)C10HnX(n＝2-6)[其中X＝H，Cl，Br，F，I，CN，CF3，NO2，NH2，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]；
R5和R6一起是O、OH、OR[R＝CnH2n＋1(n＝1-8)，环己基，苯基，苄基，萘基或优选其对位取代的衍生物]、OCO(CH2)nX(n＝1-6，X＝H，Cl或Br)、OCOC6HnX、OCOCH2C6HnX[n＝2-4，X＝H，CI，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCO(CH2)nCOOH(n＝1-3)、NOR、NHOR(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，COCH3，COC6H5，苯基或苄基取代的衍生物)、NH2、(N(R)2(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6HnX，CH2C6HnX；n＝2-5，X＝Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7))、NHCO(CH2)nX[n＝1-16，X＝Cl或Br]、NHCOC6HnX、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOC10HnX、NHCOCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝Cl，Br，F，I，CN，CF3，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、N＝CHC6HnX(n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)、NHCH2C6HnX(n＝2-5)、NHCH2C10HnX(n＝2-6)、NNHC6HnX、NC6HnX、NHC6HnX(n＝2-4)、NC10HnX、NHC10HnX、NNHC10HnX(n＝2-6)、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHCOC10HnX(n＝2-6)、NR[R＝C6HnX(n＝2-5)、C10HnX(n＝2-7)[X＝H，Cl，Br，Cl，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCI2，OCH3，OC2H5，OH或CnH2n＋1(n＝1-7)]。
如实施例所述，某些桦木酸衍生物可通过在桦木酸的C2、C17、C20和/或C29位进行取代和/或结构改造来制备。所述衍生物以基本光谱数据表征。表II给出了图3所示结构的化合物，并列出了表I中给出的28种衍生物的结构。
表I
桦木酸衍生物的ED50值(ug/ml)
  淋巴瘤 衍生物 白血病 衍生物 前列腺 衍生物   肺 衍生物 卵巢 衍生物 结肠 衍生物 喉
    U937   MOLT-4  DU145  L132  PA-1  HT-29 Hep.2
 BA     0.7  BA     1.9  BA ＞10  BA  3.2  BA  1.7  BA  1.8  BA ＞10
 751     ＞4  751     0.65  751 ＞10  751  5  751  ND  751  ND  751  7.0
 789     1.4  789     2.0  789 ＞10  789  6.5  789 ＞4.0  789  1.4  789 ＞10
 807     ND  807     1.0  807 ＞10  807 ＜0.5  807  1.7  807  ND  807  4.0
 829     0.5  829     0.4  829 ＞10  829 ＞4  829  0.5  829  1.3  829 ＞10
 878     0.4  878     1.6  878  9.9  878  0.8  878  3.5  878  1.75  878  2.25
 912     1.2  912     1.0  912  8.5  912 ＞4  912  ND  912  0.35  912  7.0
 935     2.6  935     0.6  935  3.2  935  1.2  935  ND  935 ＞10  935 ＞10
 937     1.2  937     0.9  937  2.5  937  1.1  937  1.6  937  1.7  937  5.9
 939     5.7  939     1.4  939 ＞10  939  2.7  939 ＞4.0  939 ＞10  939  4.0
 940     0.8  940     0.4  940 ＞4  940  2.6  940  3.8  940 ＞10  940  5.4
U937 MOLT4 DU145 L132 PA-1 HT29 Hep.2
942     2.2  942     0.5  942 ＞10  942  4.0  942 ＞4.0  942 ＞10  942  10.0
9.43     3.2  943     1.6  943 ＞4  943  4.0  943 ＞4.0  943 ＞10  943  2.0
998     1.6  998     1.9  998  2.2  998  2.5  998  1.2  998  4.0  998  3.0
1022     5.3  1022     1.8  1022 ＞10  1022  4.7  1022  0.6  1022 ＞10  1022  3.5
1025     ＞10  1025     1.0  1025 ＞4  1025  3.2  1025 ＞4.0  1025 ＞10  1025 ＞10
1027     4.5  1027     2.0  1027  5.7  1027  7.0  1027 ＞4.0  1027  7.2  1027  4.2
1065     1.9  1065     1.0  1065  2.5  1065  3.4  1065  1.4  1065  4.9  1065  2.6
1068     ＞4  1068     1.5  1068 ＞10  1068 ＞4  1068 ＞4.0  1068 ＞10  1068 ＞10
1073     ＞4  1073     1.6  1073  2.5  1073 ＞10  1073  3.3  1073 ＞10  1073 ＞10
1098     0.4  1098     0.5  1098  1.5  1098  1.3  1098  0.9  1098  2.6  1098  1.0
1101     1.2  1101     1.9  1101 ＞10  1101  1.7  1101  3.5  1101 ＞10  1101  1.6
1103     1.0  1103     1.9  1103 ＞4  1103  4.0  1103  1.5  1103  10.0  1103  3.0
1504     1.1  1104     1.5  1104  2.0  1104  5.9  1104  0.8  1104  3.5  1104  1.7
1108     1.0  1108     1.5  1108 ＞4  1108  4.6  1108  1.3  1108 ＞10  1108  1.7
1138     1.1  1138     2.0  1138 ＞10  1138  7.0  1138  1.3  1138 ＞10  1138  2.0
1155     ＞10  1155     1.1  1155 ＞10  1155 ＞10  1155 ＞4.0  1155 ＞10  1155 ＞10
桦木酸衍生物的体外细胞毒性活性
如表I所示，新的桦木酸衍生物的体外细胞毒性活性是针对抗下述细胞测定的：人的白血病细胞(MOLT-4)、淋巴瘤细胞(U937)、前列腺癌细胞(DU145)、肺癌细胞(L132)、结肠癌细胞(HT29)、卵巢癌细胞(PA-1)和喉癌细胞(HeP.2)。新的桦木酸衍生物的体外细胞毒性活性是通过进行MTT细胞毒性试验测定的。72小时后终止试验，计算得到的细胞毒性百分数如表I所示。如表中所述，相关的白血病细胞(MOLT-4)的活性被活性的桦木酸衍生物所抑制，即ED50值大约为0.34-2.00μg/ml。对于淋巴瘤细胞(U937)，活性桦木酸衍生物的ED50值在0.3-4.0μg/ml范围内。活性桦木酸衍生物对抗DU145(人的前列腺癌)、L132(人的肺癌)、PA-1(人的卵巢癌)、HT29(人的结肠癌)和HeP.2(人的喉癌)的ED50值分别是0.40-4.0、0.50-4.、0.5-4.0、0.35-4.0μg/ml和1.0-4.0μg/ml。
如上文所述，可对桦木酸的C2、C3、C17、C20和/或C29位进行结构改造，申请人己制备了桦木酸衍生物。所述的衍生物以基本的光谱数据表征。表II列出了桦木酸衍生物的结构。
桦木酸衍生物具有如下表示的结构式：图3
其中，桦木酸衍生物中R、R1、R2、R3、和R4选自下表II：
Derivative  R  R1 R2  R3  R4
MJ-321-RS  H  H -OCOCH3  H  CH2＝CCH3
MJ-347-RS  H  H ＝O  H  CH2＝CCH3
MJ-35l-RS  H  H ＝NOH  H  CH2＝CCH3
MJ-352-RS  H  Br ＝O  H  BrCH2C(Br)CH3
MJ-353-RS  H  H ＝NNHC6H5  H  CH2＝CCH3
MJ-398-RS  H  H -OCOCH(OCOCH3)CH3  H  CH2＝CCH3
MJ-408-RS  H  H -OCOCH3  CH2COOCH3  CH2＝CCH3
MJ-417-RS  H  H -OH  -CH2COOCH3  CH2＝CCH3
MJ-434-RS  H  H -OCOC(CH3)3  H  CH2＝CCH3
MJ-438-RS  H  H ＝NOH  -CH2COOCH3  CH2＝CCH3
MJ-443-RS  H  H -OH  -CH2COOH  CH2＝CCH3
MJ-455-RS  H  H -OCOCH3  H  -CH(CH3)2
MJ-457-RS  H  H -OCOCH(OCOCH3)CH3  -CH2COOCH3  CH2＝CCH3
MJ-458-RS  H  H -OH  H  -CH(CH3)2
MJ-462-RS  H  H -OCOCH(OCOCH3)CH3  H  -CH(CH3)2
MJ-463-RS  H  H ＝NOH  H  -CH(CH3)2
MJ-481-RS  H  H ＝NOCOCH3  H  CH2＝CCH3
MJ-484-RS  H  H ＝NOSO2C6H4CH3(4)  H  CH2＝CCH3
MJ-524-RS  H  Br ＝O  -CH3COOCH3  BrCH2C(Br)CH3
MJ-525-RS  H  H -OCOCH(OCOCH3)CH3  -CH3COOCH3  -CH(CH3)2
MJ-527-RS  H  Br ＝O  -CH3COOCH3  -CH(CH3)2
MJ-529-RS  H  H -OCOCH2CH3  H  CH2＝CCH3
MJ-542-RS  H  Br ＝O  H  -CH(CH3)2
MJ-548-RS  H  Br ＝O -CH2CH2COOCH3  -CH(CH3)2
MJ-577-RS  H  H -OH -CH2COOH  -CH(CH3)2
MJ-580-RS  H  H -OCOC6H5 H  CH2＝CCH3
MJ-606-RS  H  H -OCOC6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-617-RS  H  H ＝NNHC6H4OCH3(4) H  CH(CH3)2
MJ-623-RS  H  H ＝NNHC6H4OCH3(4) H  CH2＝CCH3
MJ-677-RS  H  H -NH2 H  CH2＝CCH3
MJ-692-RS  H  H -NH2 H  -CH(CH3)2
MJ-717-RS  H  H ＝NNHC6H3Br(3)OCH3(4) H  -CH(CH3)2
MJ-719-RS  H  H ＝NNHC6H3Br(3)OCH3(4) H  CH2＝CCH3
MJ-739-RS  H  H  OCOCH(OCOCH3)C6H5 H  CH2＝CCH3
MJ-751-RS  H  H -OSO2CH3 H  CH2＝C-CH3
MJ-784-RS  H  H  OCOCH(OCOCH3)C6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-789-RS  H  H -OSO2CH3 H  -CH(CH3)2
MJ-790-RS  H  H -NHCH2CH2OH H  CH2＝CCH3
MJ-807-RS  H  H ＝NNHCOC6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-812-RS  H  H -N＝CHC6H4F(4) H  CH2＝CCH3
MJ-813-RS  H  H ＝NOCH2C6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-821-RS  H  H ＝NNHCH2C6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-826-RS  H  H ＝NNHC6H4F(4) H  CH2＝C-CH3
MJ-829-RS  H  H ＝NNHC6H4F(4) H  -CH(CH3)2
MJ-830-RS  H  H ＝NHCH2CH2OH H  -CH(CH3)2
MJ-831-RS  H  H ＝NNHCH(OH)C6H5 H  CH2＝C-CH3
MJ-835-RS  H  H -N＝CHC6H4Cl(3) H  CH2＝C-CH3
MJ-839-RS  H  H -N＝CHC6H4NO2(2) H  -CH(CH3)2
MJ-840-RS  H  H -N＝CHC6H4F(2) H  -CH(CH3)2
MJ-841-RS  H  H -N＝CHC6H4NO2(3) H  -CH(CH3)2
MJ-842-RS  H  H -N＝CHC6H4Br(4) H  -CH(CH3)2
MJ-843-RS  H  H -OCOC6H4Br(2) H  CH2＝C-CH3
MJ-846-RS  H  H -OCOC6H4Br(4) H  -CH(CH3)2
MJ-871-RS  H  Br. ＝O -CH2CH2COOCH3  -CH(CH3)2
MJ-878-RS  H  H -NHNHC6H5 H  -CH(CH3)2
MJ-912-RS  H  H -NHNHC6H4OCH3(4) H  -CH(CH3)2
MJ-921-RS  H  H ＝NNHC6H4F(2) H  CH2＝C-CH3
MJ-922-RS  H  H ＝NNHC6H4F(2) H  -CH(CH3)2
MJ-926-RS  H  H -OCOC6H3F2(2，3) H  CH2＝C-CH3
MJ-927-RS  H  H -OCOC6H3F2(2，3) H  -CH(CH3)2
MJ-929-RS  H  H -OCOC6H3F2(3，4) H  CH2＝C-CH3
MJ-931-RS  H  H -OCOC6H3F2(3，4) H  -CH(CH3)2
MJ-934-RS  H  H -OCOC6H3F2(3，5) H  CH2＝C-CH3
MJ-935-RS  H  H -OCOC6H3F2(3，5) H  CH2＝C-CH3
MJ-936-RS  H  H -OCOC6H3F2(2，4) H  CH2＝C-CH3
MJ-937-RS  H  H -OCOC6H3F2(2，4) H  -CH(CH3)2
MJ-939-RS  H  H -OCOC6H4CF3(3) H  CH2＝C-CH3
MJ-940-RS  H  H -OCOC6H4CF3(3) H  -CH(CH3)2
MJ-942-RS  H  H -OCOC6H4CF3(2) H  CH2＝C-CH3
MJ-943-RS  H  H -OCOC6H4CF3(2) H  -CH(CH3)2
MJ-947-RS  H  H -OCOC6H4F(2) H -CH(CH3)2
MJ-951-RS  H  H -OCOC6H4F(4) H CH2＝C-CH3
MJ-952-RS  H  H -OCOC6H4F(4) H -CH(CH3)2
MJ-953-RS  H  H -OCOC6H3F2(2，3) CH2COOH3 CH2＝C-CH3
MJ-991-RS  H  H -N＝CHC6H4Cl(2) H -CH(CH3)2
MJ-998-RS  H  H -N＝CHC6H3F2(3，4) H -CH(CH3)2
MJ-999-RS  H  H -N＝CHC6H3F2(3，5) H -CH(CH3)2
MJ-1001-RS  H  H -NHCH2CH2OCOCH3 H -CH(CH3)2
MJ-1002-RS  H  H -NHNHCOC6H5 H CH2＝C-CH3
MJ-1022-RS  H  H -NHCOCH2Cl H -CH(CH3)2
MJ-1025-RS  H  H -NHCOCH3 -CH2COOCH3 -CH(CH3)2
MJ-1027-RS  H  H -NHCH2CH2OH -CH2COOCH3 CH2＝C-CH3
MJ-1065-RS  H  H -N＝CHC6H3F3(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1068-RS  H  H  X CH2COOCH3 -CH(CH3)2
MJ-1073-RS  H  H  X CH2COOCH3 CH2＝C-CH3
MJ-1097-RS  H  H ＝NOCH2C6H4NO2(4) H CH2＝C-CH3
MJ-1098-RS  H  H ＝NOCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1101-RS  H  H -OH -COCH＝CH2 CH2＝C-CH3
MJ-1103-RS  H  H -OH -COCH＝CH2 -CH-(CH3)2
MJ-1104-RS  H  H -OCOC6H4(C5H11)(4) H CH2＝C-CH3
MJ-1105-RS  H  H -OCOC6H4(C5H11)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1108-RS  H  H -OCOCH2C6H3(OCH3)2(2，5) H CH2＝C-CH3
MJ-1138-RS  H  H -OCOC6H4(C7H15)(4) H CH2＝C-CH3
MJ-1155-RS  H  Br ＝O 3-deoxy BA(C3) -CH(CH3)2
MJ-1161-RS  H  Br ＝O Y -CH(CH3)2
MJ-1163-RS  H  Br. ＝O 2-溴-3-氧代-28-酰基羽扇烷 -CH(CH3)2
MJ-1183-RS  H  H -OCOCH2C6H3(OCH3)2(3，4) H CH2＝C-CH3
MJ-1187-RS  H  H ＝NNHCOC6H4Cl(2) H CH2＝C-CH3
MJ-1191-RS  H  H -OCOC6H4(C7H15)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1196-RS  H  H ＝NNHC6H4Br(3) H CH2＝C-CH3
MJ-1197-RS  H  H -OCOCH2C6H2Br(3)(OCH3)2(2，5) H -CH(CH3)2
MJ-1198-RS  H  H ＝NNHCOC6H4Cl(2) H -CH(CH3)2
MJ-1199-RS  H  H ＝NNHCOC6H4Br(3) H -CH(CH3)2
MJ-1204-RS  H  H ＝O COCH＝CH2 -CH(CH3)2
MJ-1205-RS  H  H -OSO2C6F5 H CH2＝C-CH3
MJ-1207-RS  H  H ＝NNHC6H3Cl2(3，4) H CH2＝C-CH3
MJ-1210-RS  H  H ＝NOH COCH＝CH2 CH(CH3)2
MJ-1212-RS  H  H ＝NNHC6H4Cl(3) H CH2＝C-CH3
MJ-1213-RS  H  H -OSO2C6F5 H -CH(CH3)2
MJ-1215-RS  H  H -OCOC6H4(OC2H5)(4) H CH2＝C-CH3
MJ-1223-RS  H  H -OCOC6H4(OC2H5)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1237-RS  H  Br ＝NOH H -CH(CH3)2
MJ-1245-RS  H  H -OSO2ONH2 H -CH(CH3)2
MJ-1252-RS  H  H ＝NNHC6H3Cl2(2，4) H CH2＝C-CH3
MJ-1253-RS  H  H ＝NNHC6H3Cl2(2，5) H CH2＝C-CH3
MJ-1254-RS  H  H ＝NNHC6H3Cl2(2，5) H -CH(CH3)2
MJ-1257-RS  H  H -OSO2ONH2 H CH2＝C-CH3
MJ-1264-RS  H  Br -NH2 H -CH(CH3)2
MJ-1279-RS  H  H -OCO(CH2)3NH2 H CH2＝C-CH3
MJ-1283-RS  H  H -OCOC6H3(OCH3)2(3，4) H -CH(CH3)2
MJ-1286-RS  H  H -OCOC6H3(OCH3)2(2，4) H CH2＝C-CH3
MJ-1287-RS  H  H -OCOC6H3(OCH3)2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1289-RS  H  H -OCOC(CH3)＝C(CH3)COOH H -CH(CH3)2
MJ-1295-RS  H  H -OCOCClF2 H -CH(CH3)2
MJ-1296-RS  H  H -OCO-C6H4-C6H5 H CH2＝C-CH3
MJ-1298-RS  H  H -OCOCH(Cl)C6H5 H CH2＝C-CH3
MJ-1301-RS  H  H -OCO(CH2)3COOH H -CH(CH3)2
MJ-1304-RS  H  H -OCOC6H4Cl(4) H CH2＝C-CH3
MJ-1305-RS  H  H -OCOC6H4Cl(4) H -CH(CH3)2
MJ-1311-RS  H  H -OSO2C6H3NO2(2)CF3(4) H -CH(CH3)2
MJ-1311-RS  H  H -OSO2C6H3NO2(2)CF3(4) H -CH(CH3)2
MJ-1312-RS  H  H -OSO2CH2CH2CH2Cl H CH2＝C-CH3
MJ-1313-RS  H  H -OSO2CH2CH2CH2Cl H -CH(CH3)2
MJ-1315-RS  H  H -OCOC6H4(CHCl2)(3) H CH2＝C-CH3
MJ-1316-RS  H  H -OCOC6H4(CHCl2)(3) H -CH(CH3)2
MJ-1318-RS  H  H ＝NNHCONH2 H -CH(CH3)2
MJ-1318-RS  H  H ＝NNHCONH2 H -CH(CH3)2
MJ-1324-RS  H  H ＝NOC2H5 H -CH(CH3)2
MJ-1324-RS  H  H ＝NOC2H5 H -CH(CH3)2
MJ-1326-RS  H  H ＝NOCH2C6F5 H -CH(CH3)2
MJ-1326-RS  H  H ＝NOCH2C6F5 H -CH(CH3)2
MJ-1327-RS  H  H -OCOC6H2COOH(2)Cl2(3，6) H CH2＝C-CH3
MJ-1328-RS  H  H -OCOC6H2COOH(2)Cl2(3，6) H -CH(CH3)2
MJ-1335-RS  H  H -OCOCH(Cl)CH3 H CH2＝C-CH3
MJ-1336-RS  H  H -OCOCHClCH3 H -CH(CH3)2
MJ-1338-RS  H  H ＝NNHCOC6H4OH(2) H -CH(CH3)2
MJ-1366-RS  H  Br ＝N-OCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1373-RS  H  H -OSO2C6H4NO2(2) H -CH(CH3)2
MJ-1373-RS  H  H -OSO2C6H4NO2(2) H -CH(CH3)2
MJ-1384-RS  H  Br ＝NOCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1385-RS  H  Br. ＝NOH Y -CH(CH3)2
MJ-1389-RS  H  H -NHOCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1396-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1396-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1399-RS  H  H -NHCOC6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1402-RS  H  H -O-吗啉代基 H -CH(CH3)2
MJ-1403-RS  H  H -OCOC6H2F3(2，3，6) H -CH(CH3)2
MJ-1404-RS  H  H -OCOC6H2F3(2，3，4) H -CH(CH3)2
MJ-1406-RS  H  H -NHOCH2C6H4NH2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1407-RS  H  H -O-环丁酰基 H -CH(CH3)2
MJ-1408-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1409-RS  H  H  -OCOC6H2Br(6)F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1410-RS  H  H -O-环丙酰基 H -CH(CH3)2
MJ-1412-RS  H  H ＝NOCH2C6H3Br(2)NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1416-RS  H  H -O-环己酰基 H -CH(CH3)2
MJ-1417-RS  H  H -OCOC6H2F3(2，3，5) H -CH(CH3)2
MJ-1418-RS  H  H -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1420-RS  H  H -NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1421-RS  H  H -NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1427-RS  H  H -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1430-RS  H  H -OCOC6H2Cl2(4，5)COOH(2) H -CH(CH3)2
MJ-1431RS  H  H -OCOC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1437-RS  H  H ＝NOH Y -CH(CH3)2
MJ-1438-RS  H  H ＝NOCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1439-RS  H  H -NHOCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1444-RS  H  H -NH2 Y -CH(CH3)2
MJ-1447-RS  H  H ＝NNHC6H2Br2(3，5)OCH3(4) H -CH(CH3)2
MJ-1448-RS  H  H -NHOCH2C6H4NH2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1451-RS  H  H ＝NNHC6H2Br2(3，5)OCH3(4) H  CH2＝C-CH3
MJ-1452-RS  H  H -NHCH2C6H3F2(3，4) H -CH(CH3)2
MJ-1453-RS  H  H -NHCH2C6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1454-RS  H  H -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1455-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1456-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1457-RS  H  H -NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1458-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCOC6H4C3H11(4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1459-RS  H  H -NHCOC6H4(C5H11)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1460-RS  H  H -NHSO2C6F5 H -CH(CH3)2
MJ-1461-RS  H  H -NHSO2CH3 H -CH(CH3)2
MJ-1462-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1463-RS  H  Br ＝NNHC6H5 H -CH(CH3)2
MJ-1464-RS  H  Br ＝NNHCOC6H5 H -CH(CH3)2
MJ-1465-RS  H  Br ＝NNHC6H4F(4) H -CH(CH3)2
MJ-1466-RS  H  Br ＝NNHC6H4(OCH3)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1467-RS  H  Br -OH H -CH(CH3)2
MJ-1468-RS  H  Br -OCOC6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1469-RS  H  Br -NHOCH2C6H4NH2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1470-RS  H  Br -N＝CHC6H3F2(3，4) H -CH(CH3)2
MJ-1471-RS  H  Br -NHCH2C6H3F2(3，4) H -CH(CH3)2
MJ-1472-RS  H  Br -N＝CHC6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1473-RS  H  Br -NHCH2C6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1474-RS  H  Br -NHCOC6H3F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1475-RS  H  Br -NHSO2CH3 H -CH(CH3)2
MJ-1476-RS  H  Br -NHSO2C6F5 H -CH(CH3)2
MJ-1477-RS  H  Br -OCOC6H2Br(6)F2(2，4) H -CH(CH3)2
MJ-1478-RS  H  Br -NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1479-RS  H  Br -OCOCH3 H -CH(CH3)2
MJ-1480-RS  H  Br -NHOCH2C6H4NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1481-RS  H  Br -NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4) H -CH(CH3)2
MJ-1482-RS  H  Br -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1483-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1484-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1485-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1486-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1487-RS  H  Br -NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4) H -CH(CH3)2
MJ-1488-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCOC6H4C3H11(4)](4) H -CH(CH3)2
MJ-1489-RS  H  H ＝NNHC6H5 Y -CH(CH3)2
MJ-1490-RS  H  H ＝NNHCOC6H5 Y -CH(CH3)2
MJ-1491-RS  H  H ＝NNHC6H4F(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1492-RS  H  H ＝NNHC6H4(OCH3)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1493-RS  H  H -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1494-RS  H  H -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1495-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1496-RS  H  H -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1497-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1498-RS  H  H -NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1499-RS  H  H -NHOCH2C6H4[NHCOC6H4C3H11(4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1500-RS  H  H -N＝CHC6H3F2(3，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1501-RS  H  H -NHCH2C6H3F2(3，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1502-RS  H  H -N＝CHC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1503-RS  H  H -NHCH2C6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1504-RS  H  H -NHCOC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1505-RS  H  H -NHSO2CH3 Y -CH(CH3)2
MJ-1506-RS  H  H -NHSO2C6F5 Y -CH(CH3)2
MJ-1507-RS  H  H -NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1508-RS  H  H -OCOCH3 Y -CH(CH3)2
MJ-1509-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1510-RS  H  H -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1511-RS  H  H -NHOCH2C6H3Br(2)NO2 Y -CH(CH3)2
MJ-1512-RS  H  Br ＝NNHC6H5 Y -CH(CH3)2
MJ-1513-RS  H  Br ＝NNHCOC6H5 Y -CH(CH3)2
MJ-1514-RS  H  Br ＝NNHC6H4F(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1515-RS  H  Br ＝NNHC6H4(OCH3)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1516-RS  H  Br -OH Y -CH(CH3)2
MJ-1517-RS  H  Br -OCOC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1518-RS  H  Br -NHOCH2C6H4NH2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1519-RS  H  Br -NH2 Y -CH(CH3)2
MJ-1520-RS  H  Br -N＝CHC6H3F2(3，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1521-RS  H  Br -NHCH2C6H3F2(3，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1522-RS  H  Br -N＝CHC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1523-RS  H  Br -NHCH2C6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1524-RS  H  Br -NHCOC6H3F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1525-RS  H  Br -NHSO2CH3 Y -CH(CH3)2
MJ-1526-RS  H  Br -NHSO2C6F5 Y -CH(CH3)2
MJ-1527-RS  H  Br -OCOC6H2Br(6)F2(2，4) Y -CH(CH3)2
MJ-1528-RS  H  Br -NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1529-RS  H  Br -OCOCH3 Y -CH(CH3)2
MJ-1530-RS  H  Br -NHOCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1531-RS  H  Br -NHOCH2C6H3Br(2)NO2 Y -CH(CH3)2
MJ-1532-RS  H  Br -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1533-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1534-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1535-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1536-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1537-RS  H  Br -NHOCH2C6H4(NHSO3CH3)(4) Y -CH(CH3)2
MJ-1538-RS  H  Br -NHOCH2C6H4[NHCOC6H4C5H11(4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1539-RS  H  Br -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4) Y -CH(CH3)2
MJ-1540-RS  H  Br -N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4NO2(4) Y -CH(CH3)2
Figure A9981347400321
Y＝3-脱氧二氢桦木酸(C3→表II中列出的优选活性桦木酸衍生物如下述结构式所示：
                       图3其中R＝H；R1＝H，Cl，Br；R2＝-OCOCH3，＝NNHC6H5，-OCOCH(OCOCH3)CH3，＝NOCOCH3，＝NOSO2C6H4CH3(4)，-OCOCH2CH3，-OCOC6H5，＝NNHC6H4OCH3(4)，-OCOCH(OCOCH3)C6H5，-N＝CHC6H4F(2)，＝NNHC6H3Br(3)OCH3(4)，-OSO2CH3，-N＝CHC6H4Cl(3)，-N＝CHC6H4NO2(2)，-N＝CHC6H4Br(2)，-OCOC6H3F2(2，3)，-OCOC6H3F2(3，4)，-OCOC6H3F2(3，5)，-OCOC6H3F2(2，4)，-OCOC6H4CF3(3)，-OCOC6H4CF3(2)，-OCOC6H4F(4)，-NH2，-N＝CHC6H4NO2(3)，-N＝CHC6H4Br(4)，-OH，-NHNHC6H4(OCH3)(4)，-OCOC6H4F(2)，-N＝CHC6H4Cl(2)，-N＝CHC6H3F2(3，4)，OSO2ONH2，-N＝CHC6H3F2(3，5)，-NHCH2CH2OCOCH3，＝NNHC6H4F(4)，＝NNHCH(OH)C6H5，＝NNHC6H4F(2)，＝NNHCOC6H5，＝N-OCH2C6H5，＝NNHCH2C6H5，NHCH2CH2OH，-OCOC6H4(C5H11)(4)，-OCOCH2C6H3(OCH3)2(2，5)，-OCOC6H4(C7H15)(4)，-OCOCH2C6H3(OCH3)2(3，4)，OSO2C6F5，-OCOC6H4(OC2H5)(4)，-NHNHC6H5，OCOC6H3F2(3，5)，-NHNHCOC6H5，-NHCOCH2Cl，-NHCOCH3，N＝CHC6H3F2(2，4)，＝NNHCOC6H4Cl(2)，＝NNHC6H4Br(3)，N-OCH2C6H4NO2(4)，＝NNHC6H3Cl2(3，4)，＝NNHC6H4Cl(3)，＝NOH，＝O，-OCOCH2C6H2Br(3)(OCH3)2(2，5)，-OCO(CH2)3NH2，-OCOC6H3(OCH3)2(2，4)，-OCOC6H4(C6H5)(4)，OCOCCl(C6H5)2，-OCOC6H3(OCH3)2(3，4)，OCOC(CH3)＝C(CH3)COOH，-OCOCClF2，-OCO(CH2)3COOH，-NNHC6H3Cl2(2，4)，NNHC6H3Cl2(2，5)，-OCOC6H4Cl(4)，-OCOC6H4(CHCl2)(3)，-OSO2(CH2)3Cl，＝NNHCOC6H4OH(2)，OCOC6H2COOH(2)Cl2(3，6)，-COCH(Cl)-CH3，-OCOC6H2Br(6)F2(2，4)，-NHOCH2C6H4NH2(4)，＝NOCH2C6H3Br(2)NO2(4)，-NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4)，-OSO2C6H4NO2(2)，＝NOCH2C6F5，＝NOC2H5，-OSO2C6H3NO2(2)CF3(4)，＝NNHCONH2，-NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4)，-NHSO2C6F5，-NHSO2CH3，-NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4)NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4)，-NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4)，-NHCH2C6H3F2(2，4)，-NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4)，-NHCH2C6H3F2(3，4)，-NHCOC6H3F2(2，4)，-NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4)，-NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4)，-N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4NO2(4)，-N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4)，-OCOC6H2F3(2，3，4)，-OCOC6H2F3(2，3，5)，-OCOC6H2F3(2，3，6)，＝NNHC6H2Br2(3，5)OCH3(4)，-O-环丙酰基，-O-环丁酰基，-O-环己酰基，-O-吗啉代基，
Figure A9981347400331
R3＝H，-CH2COOCH3，-CH2COOH，-CH2CH2COOCH3，-COCH＝CH2，3-脱氧二氢桦木酸(C3→)，3-脱氧桦木酸(C3→)，2-溴-3-氧代-28-酰基羽扇烷；
R4＝CH＝C-CH3，CH(CH3)2和/或BrCH2C(Br)CH3。
制备桦木酸衍生物的方法：
本发明进一步提供了用于制备本发明桦木酸衍生物的方法。在制备本发明桦木酸衍生物时可采用常规的方法。除非另有说明，在本文所描述的方法中，原料是桦木酸或是其衍生物。除非另有说明，术语“底物”是指用作原料的桦木酸，二氢桦木酸，或是其带有游离C3-羟基和/或C17-羧基基团的衍生物。二氢桦木酸可由桦木酸通过还原其C20-29双键获得，二氢桦木酸衍生物是指其C2、C3和/或C17位的衍生物。
在一实施方案中，用于制备桦木酸的3-O-苯甲酰基衍生物的方法包括以下步骤：
i)于室温，在有机碱中用适合的苯甲酰氯衍生物处理底物大约6-16小时，
ii)加水溶解反应物，用有机溶剂萃取得到有机层，和
iii)用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发，使残余物结晶得到纯的3-O-苯甲酰基衍生物。
在一实施方案中，步骤(i)中所用的苯甲酰氯衍生物可表示为通式C6HnXCOCl，其中n＝2-4，和C10HnXCOCl(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，CF3，C6H5，OH，OCH3，C2H5，CHCI2，CnH2n＋1(n＝1-7)。
在这里，有机碱选自吡啶和哌啶。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-N-羟乙基衍生物的方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸的3-氧代衍生物溶解于无水甲醇或乙醇中；
(b)向其中加入15-20％的醇化盐酸，于室温下搅拌；
(c)加入氰基硼氢钠，并于室温下搅拌；和
(d)使步骤b)的溶液过滤和结晶，得到纯的3-N-羟乙基衍生物。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-N-亚苄基衍生物的方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸的3-氨基衍生物溶解于甲醇或乙醇中；
(b)向其中加入苯甲醛或取代的苯甲醛；
(c)于室温至70℃搅拌混合物；和
(d)真空除去溶剂，加水，得到N-亚苄基衍生物。
在步骤b)中的苯甲醛或取代的苯甲醛中加入碱式碳酸盐。
在一实施方案中，制备桦木酸的3-O-甲磺酸酯衍生物的方法包括以下步骤：
i)将底物溶解在卤代有机溶剂中，加入几滴吡啶，接着在5-10℃缓慢加入甲磺酰氯；
ii)混合物于室温搅拌2-4小时；
iii)用水洗涤有机层以处理反应混合物；
iv)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到的残余物在乙腈中结晶，得到纯的3-O-甲磺酸酯衍生物。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-苯肼基或其苯基取代衍生物的方法包括以下步骤：
i)将桦木酸或二氢桦木酸的3-苯腙或其苯基取代衍生物溶于冰乙酸中，并于氢气氛(50-70psi)中，和在铂棉催化剂存在下振荡3-5小时；
ii)过滤反应混合物，真空蒸发所述的母液，以除去冰乙酸；和
iii)用醇溶剂使残余物结晶，得到纯的3-苯肼基或其苯基取代衍生物。
在上述方法中，所用的醇溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-氨基衍生物的方法包括以下步骤：
i)将3-氧代衍生物溶于冰乙酸中，并于氢气氛(60-70psi)中，和在氧化铂催化剂存在下振荡数小时；
ii)过滤反应混合物，真空蒸发得到母液，以除去冰乙酸；和
iii)用醇溶剂使残余物结晶，得到相应的3-氨基衍生物。
在一实施方案中，可选择地制备桦木酸的3-氨基衍生物的方法包括以下步骤：
i)将3-氧代衍生物溶于甲醇中；
ii)加入硫酸铵和氢硼化钠，回流该混合物；和
iii)使反应混合物蒸发至干，加水，过滤出固体，使其结晶后得到3-氨基衍生物。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-氧代衍生物的方法包括以下步骤：
i)将底物溶解于有机溶剂中；
ii)加入常用的氧化剂；和
iii)用常规的方法得到相应的、纯净形式的3-氧代衍生物。
将底物溶解于有机溶剂中，在常用的反应条件下加入常用的氧化剂。精制反应物得到相应的、纯净形式的3-氧代衍生物。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-肟基衍生物的方法包括以下步骤：
i)将3-氧代衍生物溶解于醇溶剂中；
ii)加入盐酸羟胺或其o-取代衍生物，在反应混合物中加入乙酸钠，并回流几小时；
iii)将反应混合物蒸发至干；和
iv)在反应混合物中加水，然后过滤，得到粗制的3-肟基衍生物，结晶后得到相应的纯的3-肟基衍生物。
在另一实施方案中，制备桦木酸的3-腙衍生物的方法包括以下步骤：
i)加入溶解于醇溶剂中的苯肼、烷基肼或其取代的3-氧代衍生物；
ii)反应混合物回流4小时；和
iii)在反应混合物中加水，然后过滤，得到苯肼衍生物，结晶后得到相应的苯肼衍生物。
在另一个实施方案中，制备桦木酸的3-O-酰基衍生物的方法包括以下的步骤：
(i)在室温下，用适合的酸酐(饱和或非饱和的)处理在有机碱中的底物大约4-16小时，在该方法中可以使用的酸酐的实例由通式(RCH2CO)2O表示，其中R＝H、CH3、C2H5；
(ii)蒸发反应混合物，加入水并用有机溶剂萃取，和
(iii)有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，使残余物结晶分别得到相应的纯的3-O-酰基衍生物。
所使用的有机碱是TEA、吡啶和DMPA。
在一个实施方案中，3-O-酰基衍生物可选择地由包括下述步骤的方法制备：
(i)在卤代有机溶剂中的底物用适合的酰氯在室温下处理4-16小时；
(ii)蒸发反应混合物，加水并用有机溶剂萃取；
(iii)蒸发残余物，得到粗制的3-O-酰基衍生物，结晶得到桦木酸的纯3-O-酰基衍生物。适用于该反应的酰氯是R(CH2)nCOCl，其中R＝H，Cl，Br，F，和n＝1-16或R＝CH2(CH)nXCOCl，其中R＝H，X＝OH，OCOCH3和n＝1。适用于该反应的溶剂选自CCl4，CH2Cl2，C6H5CH3。
在一个实施方案中，桦木酸的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物由包括下述步骤的方法制备：
(i)将底物溶解在无水二甲基甲酰胺中；
(ii)加入氢化钠，在室温下搅拌该混合物大约两小时；
(iii)加入适合的烷基羧酸酯，并在室温下搅拌该混合物16-20小时；
(iv)用水洗涤有机层；
(v)用无水硫酸盐干燥有机层，随后将其过滤，蒸发至干，得到的残余物结晶，便得到纯的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物。在该反应中可使用的卤代烷基羧酸酯是乙酸甲酯或乙酸乙酯的氯或溴衍生物，或丙酸酯的氯或溴衍生物等。
在一个实施方案中，桦木酸的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物由包括下述步骤的方法制备：
(i)将17和/或20-羧基烷基羧酸酯溶解在醇溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等之中，并向其中加入氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾等；
(ii)将该混合物升温至40-50℃加热2-4小时；
(iii)用水洗涤有机层，无水硫酸盐干燥有机层，而后过滤，蒸发至干，使得到的残余物结晶，得到纯的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物。在该反应中可使用的卤代烷基羧酸酯是乙酸甲酯或乙酸乙酯的氯或溴衍生物，或丙酸酯的氯或溴衍生物等。
在一个实施方案中，桦木酸的3-O-苯磺酸酯衍生物可由包括下述步骤的方法制备：
a)将底物溶解在氯代有机溶剂中，加入少许几滴吡啶，而后慢慢加入苯磺酰氯或其苯取代的衍生物，并保持温度在5-10℃之间；
b)在室温下搅拌该混合物几小时；
c)通过由水洗涤有机层来分离净化该反应混合物；
d)用无水硫酸钙干燥有机层，过滤，蒸发，得到的残余物由腈或醇溶剂结晶，得到纯的3-O-苯磺酸酯衍生物。
在另一个实施方案中，桦木酸的3-O-磺酰胺衍生物可由包括下述步骤的方法制备：
a)将3-氨基衍生物溶解在卤代有机溶剂中，加入少许几滴三乙胺，而后慢慢加入烷基磺酰氯或苯磺酰氯或其取代的衍生物，并保持温度在5-10℃之间；
b)在室温下搅拌该混合物几小时；
c)通过用水洗涤来分离纯化该反应混合物；和
d)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到的残余物进行结晶，得到纯的3-O-磺酰胺衍生物。
在一个实施方案中，桦木酸的溴-化合物或溴衍生物可由包括下述步骤的方法制备：
(a)将在三氟乙酸加入到底物(桦木酸衍生物)中；
(b)加入N-溴代琥珀酰亚胺和少许几滴10％的硫酸水溶液；
(c)在室温下搅拌该反应混合物过夜；
(d)加入水并用乙酸乙酯萃取；
(e)用碳酸氢盐水溶液，随后用水洗涤有机层；
(f)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干；和
(g)残余物由醇溶剂结晶，得到纯的溴代化合物。
上述方法也可应用于芳核钝化的化合物的制备。
在另一个实施方案中，桦木酸的氨基-化合物或氨基-衍生物可通过将芳族硝基还原成氨基的方法制备，所说的方法包括以下步骤：
(a)将底物溶解在甲醇中；
(b)在室温下加入10％铂催化剂和硼氢化钠；
(c)搅拌该反应混合物几小时；
(d)过滤该反应混合物，蒸发至干，加入水分离纯化，用有机溶剂萃取；
(e)有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干；
(f)残余物由醇或腈溶剂结晶，得到纯的氨基化合物。
药物组合物：
按照本发明的实践，使用本发明新的桦木酸衍生物和药用载体可以制备药物组合物。本发明的制剂在性质上具有增效性，表现出优良的性能和作用。活性组分对载体或添加剂的比例范围可以是1∶1至1∶100，优选1∶1至1∶10。
该药物组合物可只用本发明的桦木酸衍生物或适合的结合物来制备。
本发明的组合物可包含有药理上可接受的稀释剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、稳定剂等。在该组合物中可使用的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉、粉糖和作为缓释片使用的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。在该组合物中可使用的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、和填充剂如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。
本发明使用的天然和合成的树胶选自藻酸钠、茄替胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和V形胶。本方法使用的赋形剂选自微晶纤维素、硫酸钙、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖。所用的稳定剂是多糖，如金合欢胶、琼脂、藻酸、瓜耳胶和黄蓍胶、两性胶如明胶和合成或半合成聚合物如丙烯酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳质。
所用的溶剂包括但不限于林格式溶液、水、蒸馏水、含二甲基亚砜50％的水、丙二醇(淡的或在水中的)、磷酸盐缓冲盐水、平衡的盐溶液、甘油和其他通用的流体。
按照本发明的实践制备的组合物可依需要系统地给药于受治疗者。
系统给药指口服、经结肠、经鼻、经皮肤和肠胃外(即肌肉的、腹膜内的、皮下的和静脉的)。按照良好的临床实践，该组合物的给药剂量最好能抑制/防止癌细胞的生长而又不引起过度的有害副作用。该组合物可单独给药，或与其他药剂的混合物形式给药。
每单位剂量提供大约10mg至1000mg组合物的组合物是优选的。该组合物可以是任意常规方法制备的片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂、植入物或水溶液等。当然，所使用的组合物的性质将取决于所需的给药方法。该化合物对人的使用剂量范围是1.0至200mg/kg/天，优选的范围是1.0至50mg/kg/天。
治疗方法：
本发明进一步提供治疗癌症病人的方法，主要是白血病或淋巴瘤、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌或喉癌，所述的方法包括对病人施用药用有效剂量的桦木酸衍生物或其结合物或含有桦木酸衍生物或其结合物的制剂。
在一个实施方案中，受治疗者是人、哺乳动物或其他动物。
在另一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗白血病或淋巴瘤的ED50值的范围分别是0.34至2.00μg/ml和0.3至4.00μg/ml。
在又一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗前列腺癌的ED50值的范围是0.4至4.0μg/ml。
在又一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗肺癌的ED50值的范围是0.5至4.0μg/ml。
在又一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗卵巢癌的ED50值的范围是0.5至4.0μg/ml。
在又一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗结肠癌的ED50值的范围是0.35至4.0μg/ml。
在又一个实施方案中，活性桦木酸衍生物抗喉癌的ED50值的范围是1.0至4.0μg/ml。
在又一个实施方案中，表2列出的桦木酸衍生物可单独对受治疗者给药，或以与药用添加剂、载体、稀释剂、溶剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂或稳定剂等结合的形式给药。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物可制备成不同的物理形式，如片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂、植入物或含水溶液等。
在一个实施方案中，该组合物对人的施用剂量的范围是10-200mg/kg/天。
在另一个实施方案中，对人的优选施用剂量的范围是20-50mg/kg/天。
从后面所描述的具体的实施方案和实施例将使本发明的这些方面和其他方面变得更加清楚。对本领域内的技术人员易于明了的各种修正都认为是包含于本发明的范围之内。
实施例1
3-O-苯甲酰基衍生物的制备
在室温下用适合的苯甲酰氯处理在有机碱中的底物大约6-16小时。可以使用的苯甲酰氯的实例由下述通式表示：C6HnXCOCl，其中n＝2-4，C10HnXCOCl(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，CF3，C6H5，OH，OCH3，C2H5，CHCl2，CnH2n＋1(n＝1-7)。该反应通过加入水进行，并用有机溶剂萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，对残余物结晶便分别得到纯的3-O-苯甲酰衍生物。可使用的有机碱的实例是吡啶、哌啶。
实施例2
3-O-甲磺酸酯衍生物的制备
将底物溶解在卤代溶剂中，并在5-10℃向其慢慢加入甲磺酰氯。在室温下搅拌该混合物2-4小时。通过用水洗涤有机层分离净化该反应混合物。有机层用无水硫酸盐干燥，过滤，蒸发至干，得到的残余物由乙腈结晶，得到纯的3-O-甲磺酸酯衍生物。
实施例3
3-苯基肼基衍生物或其苯基取代的衍生物的制备
将桦木酸或二氯桦木酸的3-苯基腙或其苯基取代的衍生物溶解在冰醋酸中，并于氢气氛(50-70-psi)并在铂棉催化剂存在下震荡3-5小时。将反应混合物过滤，真空蒸发母液以除去冰醋酸，残余物用醇溶剂结晶，得到纯的3-苯基肼基衍生物或其苯基取代的衍生物。使用的醇溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇。
实施例4
3-N-羟乙基衍生物的制备
将3-氧代-衍生物溶解在无水醇溶剂中，如甲醇/乙醇，并向其中加入15-20％的醇盐酸和2-氨基乙醇，在室温下搅拌30-60分钟。再向其加入氰基硼氢钠，在室温下再搅拌大约72小时。通过加水处理而后过滤固体，以得到粗产品，由乙醇结晶后得到纯的3-N-羟乙基衍生物。
实施例5
3-N-亚苄基衍生物的制备
将3-氨基衍生物溶解在醇溶剂，如甲醇/乙醇中，并在碱金属的碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾存在或不存在下向其加入苯甲醛或取代的苯甲醛衍生物。在室温至大约50℃下将该混合物搅拌几小时。通过真空除去醇来处理该反应混合物并加入水。水层或过滤或用卤代有机溶剂萃取，而后蒸发得到3-N-亚苄基衍生物。
实施例6
3-氧基衍生物的制备：
将3-氧代衍生物溶解在冰醋酸中，于氢气氛(60-70psi)并在氧化铂催化剂存在下震荡几小时，反应混合物过滤，真空蒸发熔融溶液，以除去冰醋酸，残余物按常用的方法分离净化，得到相应的3-氨基衍生物。
实施例7
3-氧代衍生物的制备：
将底物溶解在有机溶剂中，并在正常反应条件下加入通用的氧化剂。处理该反应物以得到纯化形式的相应3-氧代衍生物。
实施例8
3-肟基衍生物的制备：
按方法1描述得到粗制的3-肟基衍生物，将其经结晶得到相应的纯化3-肟基衍生物。
实施例9
3-氧代衍生物的苯腙的制备
将苯肼加入到溶解在醇溶剂中的3-氧代衍生物中，并回流4小时。如方法1描述的那样处理该反应混合物，以得到纯化形式的相应苯腙衍生物。
实施例10
17和/或20羧基烷基羧酸的制备
将17和/或20-羧基烷基羧酸酯溶解在醇溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等中，并向其中加入氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾等。将该混合物升温至40-50℃加热2-4小时。如实施例2的方法I描述的那样处理该反应混合物，得到纯化的17或20-羧基烷基羧酸衍生物。
实施例11
2-溴-3-氧代-衍生物的制备
将3-氧代-二氢桦木酸衍生物溶解在卤代有机溶剂如CCl4、CH2Cl2、CHCl3等中。将溶解在相同溶剂中的液体溴滴加进去，并同时维持温度在0-10℃之间。将反应混合物提高到室温并维持几小时。反应混合物用通常的方法处理，有机层用5-10％的碱性水溶液洗涤，随后用水洗涤。蒸发并结晶得到纯的2-溴-3-氧代-衍生物。可使用的碱性水溶液的实例是碱金属在水中的碳酸氢盐或碳酸盐等。
实施例12
3-O-酰基衍生物的制备
方法1：在室温下用适合的酐处理在有机碱中的底物大约4-16小时。在该方法中可以使用的酐的实例由通式(RCH2CO)2O表示，其中R＝H、CH3、C2H5等。该反应物通过蒸发反应混合物、加入水并用有机溶剂萃取来处理。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，对残余物结晶，分别得到相应的纯的3-O-酰基衍生物。在这个方法中可使用的有机碱的实例是TEA、吡啶和DMPA。
方法II：在卤代有机溶剂中的底物用适合的酰氯如方法I那样处理。使该反应物如方法I描述的那样处理，以得到相应的纯化形式的3-O-酰基衍生物。可以使用的酰氯的实例是R(CH2)nCOCl，其中R＝H、Cl、F、Br或I和n＝1-16，或RCH2(CH)nXCOCl，其中R＝H，X＝OH、OCOCH3和n＝1。卤化溶剂可选自CCl4、CH2Cl2、C6H5CH3等。
实施例13
17和/或20-羧基烷基羧酸酯的制备
向溶解在无水二甲基甲酰胺中的底物中加入氢化钠，并在室温下搅拌该混合物大约两小时。将适合的卤化烷基羧酸酯加入到上述反应混合物中，并使该混合物在室温下搅拌16-20小时。使该反应物如实施例2的方法1中描述的那样处理，以得到纯的17和/或20-羧基烷基羧酸酯。可使用的卤代烷基羧酸酯的实例是乙酸甲酯或乙酸乙酯的氯或溴代衍生物或丙酸酯的氯或溴代衍生物等。
实施例14
3-O-苯磺酸酯衍生物可按下述步骤制备：
(a)将底物溶解在氯代有机溶剂中，加入少许几滴吡啶，而后慢慢加入苯磺酰氯或其苯取代的衍生物，并保持温度在5-10℃之间；
(b)在室温下搅拌该混合物几小时；
(c)通过用水洗涤有机层来分离净化该反应混合物；
(d)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到的残余物由乙腈或醇溶剂结晶，得到纯的3-O-苯磺酸酯衍生物。
实施例15
3-O-磺酰胺衍生物可由下述步骤制备：
(a)将3-O-氨基衍生物溶解在氯代有机溶剂中，加入少许几滴三乙胺，而后慢慢加入烷基磺酰氯或苯磺酰氯或其取代的衍生物，并保持温度在5-10℃之间；
(b)在室温下搅拌该混合物几小时；
(c)通过由水洗涤有机层来分离净化该反应混合物；
(d)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到的残余物进行结晶，以得到纯的3-O-磺酰胺衍生物。
实施例16
芳环的溴化：
(a)将底物(BA衍生物)溶于在三氟乙酸中；
(b)向其加入N-溴代琥珀酰亚胺和少许几滴10％的硫酸水溶液；
(c)在室温下搅拌该反应混合物过夜；
(d)加入水并用乙酸乙酯萃取；
(e)用碳酸氢盐水溶液随后用水洗涤该有机层；
(f)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，残余物由醇溶剂结晶，以得到纯的溴代化合物。
上述方法也可推广应用于芳核钝化的化合物。
实施例17
芳族硝基还原成氨基
(a)将底物溶解在甲醇中；
(b)加入10％Pd/c，随后在室温下加入硼氢化钠；
(c)搅拌该反应混合物几小时；
(d)过滤该反应混合物，蒸发至干，并加水处理，用有机溶剂萃取；
(e)有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干；
(f)将步骤(c)的残余物由乙醇或乙腈结晶，得到纯的氨基化合物。
实施例18
C28-羧基衍生物的制备(具体指化合物MJ-1155-RS，MJ-1161-RS和MJ-1163-RS)
(a)将桦木酸/二氧桦木酸/或2-溴-3-氧代二氢桦木酸溶解在二甲基甲酰胺或氯代有机溶剂(优选二氯甲烷)中；
(b)加入二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶；
(c)在室温下搅拌该反应混合物过夜；
(d)加水处理，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到粗制固体，将其由乙醇结晶得到相应的纯的衍生物。
实施例19
桦木酸衍生物的适合制剂按下述方法制备。桦木酸衍生物在最小量的甲醇中增溶。桦木酸衍生物也可以在异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或任意其他适合的溶液中增溶。将取代的β-环糊精，如2-二羟基丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精分别溶解在水中，使其浓度达到大约50-1000mg/ml，优选250-750mg/ml。将增溶的桦木酸或它的衍生物以小额份数加入到衍生的β-环糊精溶液中，并在低温下声波振荡，直到透明溶液产生为止。而后旋转蒸发除去有机溶剂，过滤最后的溶液，得到无菌产品。将所得溶液冻干。
实施例20
新的桦木酸衍生物的体外细胞毒性活性是通过进行MIT细胞毒性试验(Mosmann T.，J.Immunological Methods，65：55；1983)测定的。简单地说，是将孵化的肿瘤细胞分别放置在96-孔培养板中，与溶解在甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或异丙醇中的桦木酸或它的衍生物共同孵化，相关的对照试验是在37℃在CO2孵化器中。72小时后终止试验，计算细胞毒性的百分数。如表I所示，白血病细胞(MOLT-4，Jurkat E6.1，HL60，CEM.CM3)的代谢活性被活化桦木酸衍生物所抑制，即ED50值大约是0.34-2.00μg/ml。活化桦木酸衍生物对淋巴瘤细胞(BRISTOL-8，U937)的ED50值的范围是0.3-4.00μg/ml。另外，活化桦木酸衍生物对DU145(人的前列腺癌)、PA-1(人的卵巢癌)和L132(人的肺癌)、HT-29(人的结肠癌)和Hep2(人的喉癌)分别显示ED50值为0.4-4.00μg/ml、0.5-4.00μg/ml、0.5-4.0μg/ml、0.35-4.0μg/ml和1.0-4.0μg/ml。

Claims (44)

1.具有下述通式2的桦木酸衍生物：
Figure A9981347400021
图2
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地或一起表示下述基团：
R是H；
R1是H、Br、Cl、F或I；
R2是H和R3是OH、OR[R＝CnH2n＋1(n＝1-8)、环己基、苯基、苄基、萘基或优选其对位取代的衍生物]、OCO(CH2)nCH3(其中n＝0-14)、OCOC(CH3)3、OCO(CH2)nX(其中n＝1-7，X＝H，Cl，Br，F)、OCOC6HnX、OCOCH2C6HnX(n＝2-4)，OCOC10HnX、OCOCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OSO2(CH2)nX(其中n＝1-7，X＝H或CI)、OSO2ONH2、OCOC6HnX[n＝0-4，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NH2、NH(CH2)nOR[(n＝2-4)，R＝H或COCH3]、NHR、N(R)2[其中R＝CH3，C2H5，C3H7，C4H9]、NHC6HnX、NHCH2C6HnX(其中n＝2-4)、NHCH2C10HnX(n＝2-7)[X＝H，Cl，Br，F，I，CHCI2，CN，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9)、NHOR(R＝H，COCH3，COC6HnX，OCH2C6HnX，OC6HnX)[n＝2-4，X＝Cl，Br，F，I，CF3，CHCl2，CN，NO2，CH3，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、N＝CHC6HnX(其中n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)[R＝H，Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-3)]、OCO(CH2)nNH2(n＝1-8)、NHCO(CH2)nX(X＝H，Cl或Br，n＝1-4)、NHCOC6HnX、NHCOC10HnX(n＝2-6)、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHCOC6H4COOH、NHCOC6Hn(COOH)X[其中n＝2或3，X＝H，Cl，Br，F，NO2或NH2]、OCOC6H4COOH、OCOC6Hn(COOH)X(其中n＝2或3，X＝H，Cl，Br，F，NO2或NH2)，OCOCHRR1(R＝H，CH3或Ph；R1＝OH，Cl，Br或OCOCH3)、NHNHC6HnX(n＝2-4)、NHNHCH(OH)C6HnX(n＝2-4)、NHNHC10HnX(n＝2-6)、NHHHCH(OH)C10HnX(n＝2-6)[X＝Cl，Br，F，I，OH，OCH3，OC2H5，NO2，NH2，CHCI2，CF3或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCOCH＝C(R)2(R是H，CH3或C2H5)、OCOCH＝CH-COOH、O-CO-C(Br)＝CHCOOH、OCOCH2C(R)2COOH(R＝H或CH3)、OCO(CH2)nCOOH(n＝0-3)、
Figure A9981347400031
-OOCCH(OH)CH(Ph)R[R＝NH2，NHC6HnX(n＝2-4)、NHC10HnX(n＝2-6)、NHCO(CH2)nX(n＝1-16)[X＝H，Cl，F，Br]、NHCOC6HnX、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOC10HnX(n＝2-6)、N＝CHC6HnX(n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)、NHCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCH2C10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCI2，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHSO2(CH2)nX(n＝1-7)、NHSO2C6HnX(n＝2-4)[X＝H，Cl，Br，F，CH3，NO2或NH2]；
R2和R3一起表示O、NNHC6HnX、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHC10HnX(n＝2-6)、NNHCOC10HnX(n＝2-6)、NC6HnX(n＝2-4)、NC10HnX(n＝2-6)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)、NNHC6HnBrX[(n＝2或3)，X＝F，Cl，NO2，NH2，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、NOSO3H、N-OX、NHOX[X是H，CH3，C2H5，COCH3，SO2C6H4CH3，COC6HnX，C6HnX，CH2C6HnX[(n＝2-4)X＝H，CI，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、CF3或CHCl2]、NNHR[R是CH3，C2H5，C2H4OY，Y＝H，烷基，苯基，苄基或其被Cl，Br，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)取代的衍生物]；
R7是O和R4是H、OH、OM(M＝Na+，K+，Li+)、Cl、N3、NH2、OR(R＝CH3，C2H5，C3H7，C4H9)、O(CH2)nCOY(n＝1-3)[Y＝OH，OCH3，OC2H5，CI，CN，N3，NH2]、OCH2CH2OY[Y＝H，CH3，C2H5，COCH3]、OCOCH＝C(R)2(R＝H，CH3或C2H5)、OCO(CH2)nX(n＝1-16)(X＝H，Cl，F或Br)、OCOC6HnX(n＝0-4)、OCOCH2C6HnX(n＝2-4)[X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NH(CH2)nCH3(n＝0-9)、NH(CH2)nCOOH(n＝1-8)、OCH2CHO、OCH2CH＝NOX、OCH2CH2NHOX[X＝H，CH3，SO2C6H4CH3，OCOCH3，OCOC6H5，苯基或苄基取代的衍生物]、OCH2CH＝NNHC6HnX、OCH2CH2NHNHC6HnX(n＝2-4)、OCH2CH＝NNHC10HnX(n＝2-6)、OCH2CH2CH2NHNHC10HnX[X＝H，CI，Br，F，I，CN，CF3，CHCl2，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCH2CH2N(R)2(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6H5，C6H5CH2或其取代衍生物如：Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7))、O-(3-脱氧桦木酸)、O-(3-脱氧二氢桦木酸)、O-(2-溴-3-氧代-28-酰基-羽扇烷；
R4是H和R7是NOH、NHOR、N-OR[R是H，CH3，C2H5，SO2C6H4CH3，COCH3，CH2C6HnX，COC6HnX(n＝2-4)，X＝Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CF3，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH(R＝H，CH3或C2H5)、NH2、NHSO2(CH2)nX(n＝1-7)、NHSO2C6HnX(n＝2-5)[X＝H，Cl，Br，CH3，NO2或NH2]、(NR)2(R是H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，苯基或苄基或其取代衍生物)、NC6HnX、NHC6HnX、N＝CHC6HnX、NHCH2C6HnX(n＝2-4)、NC10HnX、NHC10HnX、N＝CHC10HnX、NHCH2C10HnX[(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、NNHC6HnX、NHNHC6HnX、NHNHCH(OH)C6HnX、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHC10HnX、NNHCOC10HnX、NHNHC10HnX、NHNHCH(OH)C10HnX[其中n＝2-6，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、NHCOR[R是CH3，CH2CI，CHCl2，CCl3，C2H5，C2H4Cl，C3H7，C3H6OH，C3H6Cl，C6H5，C6HnX，CH2C6HnX，COCH2C6HnX(n＝2-4)，C10HnX，CH2C10HnX，COCH2C10HnX(n＝2-6)，X＝Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5，CHCl2或CnH2n＋1(n＝1-7)]；
R5是H或Br；
R6是CH3、CH2Br、CH2OR[R是CO(CH2)nX，(n＝1-7；X＝H，Cl，Br或F)、CHO、CHNOY、CH2NHOY[Y＝H，CH3，C2H5，SO2C6H5，SO2C6H4CH3，CH2C6HnX，C6HnX(n＝2-4)，X＝H，Cl，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7)]、RCH2NOH[其中R是H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9]、CH2NH2、CH2NHR或CH2N(R)2[R是CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6H5，C6HnX，COC6HnX，CH2C6HnX，COCH2C6HnX(n＝2-4)，CH2C10HnX，COC10HnX，COCH2C10HnX(n＝2-6)，CH2OCOC6HnX，CH2OCOCH2C6HnX(n＝2-4)，CH2OCOC10HnX，CH2OCOCH2C10HnX(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，CN，I，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CF3，CHCl2或CnH2n+1(n＝1-7)]、COOH、COCl、CONHR(R是取代的烷基或芳基基团)、CO-OCOR(R是取代的烷基或芳基基团)、COCH2COR(R是OH，OCH3，OC2H5，NH2或Cl)、COCH2CH2OR[R是H，CO(CH2)nX(n＝1-16)，COC6HnX，COCH2C6HnX，(n＝2-4，X＝H，Cl，Br，CN，F，I，NO2，NH2，CF3，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7))、COO(CH2)nH(n＝1-5)、COO(CH2)nCOY(n＝1-5，Y＝OH，OCH3，OC2H5，Cl或Br)、CH＝NC6HnX(n＝2-4)、CH＝NC10HnX(n＝2-6)、CH＝NNHC6HnX、CH＝NNHCOC6HnX(n＝2-4)、CH＝NNHC10HnX、CH＝NNHCOC10HnX(n＝2-6)、CH2NHNHC6HnX(n＝2-4)、CH2NHNHC10HnX(n＝2-6)、CH2NHNHCH(OH)C6HnX(n＝2-4)、CH2NHNHCH(OH)C10HnX(n＝2-6)[其中X＝H，Cl，Br，F，I，CN，CF3，NO2，NH2，CHCl2，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n+1(n＝1-7)]；
R5和R6一起是O、OH、OR[R＝CnH2n＋1(n＝1-8)，环己基，苯基，苄基，萘基或优选其对位取代衍生物]、OCO(CH2)nX(n＝1-6，X＝H，Cl或Br)、OCOC6HnX、OCOCH2C6HnX[n＝2-4，X＝H，CI，Br，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，OH，OCH3，OC2H5或CnH2n＋1(n＝1-7)]、OCO(CH2)nCOOH(n＝1-3)、NOR、NHOR(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，COCH3，COC6H5，苯基或苄基取代衍生物)、NH2、(N(R)2(R＝H，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C6HnX，CH2C6HnX；n＝2-5，X＝Cl，Br，F，I，CF3，CN，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7))、NHCO(CH2)nX[n＝1-16，X＝Cl或Br]、NHCOC6HnX、NHCOCH2C6HnX(n＝2-4)、NHCOC10HnX、NHCOCH2C10HnX(n＝2-6)(X＝Cl，Br，F，I，CN，CF3，NO2，NH2，OH，OCH3，OC2H5，CnH2n＋1(n＝1-7))、N＝CHC6HnX(n＝2-4)、N＝CHC10HnX(n＝2-6)、NHCH2C6HnX(n＝2-5)、NHCH2C10HnX(n＝2-6)、NNHC6HnX、NC6HnX、NHC6HnX(n＝2-4)、NC10HnX、NHC10HnX、NNHC10HnX(n＝2-6)、NNHCOC6HnX(n＝2-4)、NNHCOC10HnX(n＝2-6)、NR[R＝C6HnX(n＝2-5)、C10HnX(n＝2-7)[X＝H，Cl，Br，Cl，F，I，CN，NO2，NH2，CF3，CHCI2，OCH3，OC2H5，OH或CnH2n＋1(n＝1-7)]。
2.具有下述结构式的活性桦木酸衍生物：图3其中R2＝-OCOCH3，＝NNHC6H5，-OCOCH(OCOCH3)CH3，＝NOCOCH3，＝NOSO2C6H4CH3(4)，-OCOCH2CH3，-OCOC6H5，＝NNHC6H4OCH3(4)，-OCOCH(OCOCH3)C6H5，-N＝CHC6H4F(2)，＝NNHC6H3Br(3)OCH3(4)，-OSO2CH3，-N＝CHC6H4Cl(3)，-N＝CHC6H4NO2(2)，-N＝CHC6H4Br(2)，-OCOC6H3F2(2，3)，-OCOC6H3F2(3，4)，-OCOC6H3F2(3，5)，-OCOC6H3F2(2，4)，-OCOC6H4CF3(3)，-OCOC6H4CF3(2)，-OCOC6H4F(4)，-NH2，-N＝CHC6H4NO2(3)，-N＝CHC6H4Br(4)，-OH，-NHNHC6H4(OCH3)(4)，-OCOC6H4F(2)，-N＝CHC6H4Cl(2)，-N＝CHC6H3F2(3，4)，OSO2ONH2，-N＝CHC6H3F2(3，5)，-NHCH2CH2OCOCH3，＝NNHC6H4F(4)，＝NNHCH(OH)C6H5，＝NNHC6H4F(2)，＝NNHCOC6H5，＝N-OCH2C6H5，＝NNHCH2C6H5，NHCH2CH2OH，-OCOC6H4(C5H11)(4)，-OCOCH2C6H3(OCH3)2(2，5)，-OCOC6H4(C7H15)(4)，-OCOCH2C6H3(OCH3)2(3，4)，OSO2C6F5，-OCOC6H4(OC2H5)(4)，-NHNHC6H5，OCOC6H3F2(3，5)，-NHNHCOC6H5，-NHCOCH2Cl，-NHCOCH3，N＝CHC6H3F2(2，4)，＝NNHCOC6H4Cl(2)，＝NNHC6H4Br(3)，N-OCH2C6H4NO2(4)，＝NNHC6H3Cl2(3，4)，＝NNHC6H4Cl(3)，＝NOH，＝O，-OCOCH2C6H2Br(3)(OCH3)2(2，5)，-OCO(CH2)3NH2，-OCOC6H3(OCH3)2(2，4)，-OCOC6H4(C6H5)(4)，OCOCCl(C6H5)2，-OCOC6H3(OCH3)2(3，4)，OCOC(CH3)＝C(CH3)COOH，-OCOCClF2，-OCO(CH2)3COOH，-NNHC6H3Cl2(2，4)，NNHC6H3Cl2(2，5)，-OCOC6H4Cl(4)，-OCOC6H4(CHCl2)(3)，-OSO2(CH2)3Cl，＝NNHCOC6H4OH(2)，OCOC6H2COOH(2)Cl2(3，6)，-COCH(Cl)-CH3，-OCOC6H2Br(6)F2(2，4)，-NHOCH2C6H4NH2(4)，＝NOCH2C6H3Br(2)NO2(4)，-NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4)，-OSO2C6H4NO2(2)，＝NOCH2C6F5，＝NOC2H5，-OSO2C6H3NO2(2)CF3(4)，＝NNHCONH2，-NHOCH2C6H2Br2(3，5)NH2(4)，-NHSO2C6F5，-NHSO2CH3，-NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(2，4)](4)-NHOCH2C6H4[N＝CHC6H3F2(3，4)](4)，-NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2，4)](4)，-NHCH2C6H3F2(2，4)，-NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3，4)](4)，-NHCH2C6H3F2(3，4)，-NHCOC6H3F2(2，4)，-NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4)，-NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4)，-N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C4H4NO2(4)，-N[COC6H3F2(2，4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2，4)](4)，-OCOC6H2F3(2，3，4)，-OCOC6H2F3(2，3，5)，-OCOC6H2F3(2，3，6)，＝NNHC6H2Br2(3，5)OCH3(4)，-O-环丙酰基，-O-环丁酰基，-O-环己酰基，-O-吗啉代基，
Figure A9981347400071
R3＝H，-CH2COOCH3，-CH2COOH，-CH2CH2COOCH3，-COCH＝CH2，3-脱氧二氢桦木酸(C3→)，3-脱氧桦木酸(C3→)，2-溴-3-氧代-28-酰基羽扇烷，
R4＝CH2＝C-CH3，CH(CH3)2和/或BrCH2C(Br)CH3。
3.一种用于制备桦木酸的3-O-苯甲酰基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)于室温，在有机碱中用适当的苯甲酰氯衍生物处理具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物大约6-16小时；
ii)加水溶解反应物，用有机溶剂萃取得到有机层；和
iii)用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发，使残余物结晶得到纯的3-O-苯甲酰基衍生物。
4.按照权利要求3的方法，其中在步骤(i)中所用的苯甲酰氯衍生物表示为通式C6HnXCOCl，其中n＝2-4，和C10HnXCOCl(n＝2-6)，X＝H，Cl，Br，F，CF3，C6H5，OH，OCH3，C2H5，CHCI2，CnH2n＋1(n＝1-7)。
5.按照权利要求3的方法，其中所述的有机碱选自吡啶和哌啶。
6.一种用于制备桦木酸的3-N-羟乙基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸的3-氧代衍生物溶于无水甲醇或乙醇中；
(b)向其中加入15-20％的醇化盐酸，于室温下搅拌；
(c)加入氰基硼氢钠，并于室温下搅拌；和
(d)使步骤b)的溶液过滤和结晶，得到纯的3-N-羟乙基衍生物。
7.一种用于制备桦木酸的3-N-亚苄基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸的3-氨基衍生物溶解于甲醇或乙醇中；
(b)向其中加入苯甲醛或取代的苯甲醛；
(c)于室温至70℃搅拌该混合物；和
(d)真空除去溶剂，加水，得到N-亚苄基衍生物。
8.按照权利要求7的方法，其中在步骤b)的苯甲醛或取代苯甲醛中加入碱式碳酸盐。
9.一种用于制备桦木酸的3-O-甲磺酸酯衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物溶于卤代有机溶剂中，加入几滴吡啶，接着在5-10℃缓慢加入甲磺酰氯；
ii)混合物于室温搅拌2-4小时；
iii)处理反应混合物，用水洗涤有机层；和
(iv)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到的残余物在乙腈中结晶，得到纯的3-O-甲磺酸酯衍生物。
10.一种用于制备桦木酸的3-苯肼基或其苯基取代衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将桦木酸或二氢桦木酸的3-苯腙或其苯基取代衍生物溶于冰醋酸中，并于氢气氛(50-70psi)中，和在铂棉催化剂存在下振荡3-5小时；
ii)过滤反应混合物，真空蒸发所述的母液，以除去冰醋酸；和
iii)用醇溶剂使残余物结晶，得到纯的3-苯肼基或其苯基取代衍生物。
11.按照权利要求10的方法，其中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
12.一种用于制备桦木酸的3-氨基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将3-氧代衍生物溶于冰乙酸中，并于氢气氛(60-70psi)中，和在氧化铂催化剂存在下振荡数小时；
ii)过滤反应混合物，真空蒸发得到母液，以除去冰醋酸；和
iii)用醇溶剂使残余物结晶，得到相应的3-氨基衍生物。
13.按照权利要求12的方法，其中选择3-氨基衍生物由包括以下步骤的下述方法制备：
i)将3-氧代衍生物溶于甲醇中；
ii)加入硫酸铵和氢硼化钠，回流该混合物；和
iii)使反应混合物蒸发至干，加水，过滤出固体，使其结晶后得到3-氨基衍生物。
14.一种用于制备桦木酸的3-氧代衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物溶于有机溶剂中；
ii)加入常用的氧化剂；和
iii)用常规的方法得到相应的、纯净形式的3-氧代衍生物。
15.一种用于制备桦木酸的3-肟基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)将3-氧代衍生物溶解于醇溶剂中；
ii)加入盐酸羟胺或其O-取代衍生物，在反应混合物中加入乙酸钠，回流几小时；
iii)将反应混合物蒸发至干；和
iv)在反应混合物中加水，然后过滤，得到粗制的3-肟基衍生物，结晶后得到相应的纯的3-肟基衍生物。
16.一种用于制备桦木酸的3-腙衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
i)加入溶解于醇溶剂中的苯肼、烷基肼或其取代的3-氧代衍生物；
ii)反应混合物回流4小时；和
iii)在反应混合物中加水，然后过滤，得到苯肼衍生物，结晶后得到相应的苯肼衍生物。
17.一种用于制备桦木酸的3-O-酰基衍生物的方法，该方法包括以下的步骤：
(i)在室温下，于有机碱中，将具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物用适合的酸酐(饱和或非饱和的)处理大约4-16小时，在该方法中可以使用的酸酐的实例由通式(RCH2CO)2O表示，其中R＝H、CH3、C2H5；
(ii)蒸发反应混合物，加入水并用有机溶剂萃取；和
(iii)有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，使残余物结晶分别得到相应的纯3-O-酰基衍生物。
18.按照权利要求17的方法，其中所述的有机碱选自TEA、吡啶和DMPA。
19.按照权利要求17的方法，其中桦木酸的3-O-酰基衍生物可选择地由包括下述步骤的方法制备：
(i)在卤代有机溶剂中，将具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物用适合的酰氯在室温下处理4-16小时；
(ii)蒸发反应混合物，加水并用有机溶剂萃取；
(iii)蒸发残余物，得到粗制的3-O-酰基衍生物，将其结晶得到桦木酸的纯3-O-酰基衍生物。
20.按照权利要求19的方法，其中适用于该反应的酰氯选自R(CH2)nCOCl，其中R＝H，Cl，Br，F，和n＝1-16，或R＝CH2(CH)nXCOCl，其中R＝H，X＝OH，OCOCH3和n＝1。
21.按照权利要求19的方法，其中所述的溶剂选自CCl4、CH2Cl2、C6H5CH3。
22.一种用于制备桦木酸的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将具有游离C17和/或C20羧基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物溶解在无水二甲基甲酰胺中；
(ii)加入氢化钠，在室温下搅拌该混合物大约两小时；
(iii)加入适合的烷基羧酸酯，并在室温下使该混合物搅拌16-20小时；
(iv)用水洗涤有机层；和
(v)用无水硫酸盐干燥有机层，随后将其过滤，蒸发至干，将得到的残余物结晶，便得到纯的17和/或20-羧基烷基羧酸酯衍生物。
23.按照权利要求22的方法，其中所述的卤代烷基羧酸酯选自乙酸甲酯或乙酸乙酯的氯或溴衍生物，或丙酸酯的氯或溴衍生物。
24.一种用于制备桦木酸的17和/或20-羧基烷基羧酸衍生物的方法，该方法包括下述步骤：
(i)将17和/或20-羧基烷基羧酸酯溶解在诸如甲醇、乙醇、丙醇等的醇溶剂中，并向其中加入氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾等；
(ii)将该混合物升温至40-50℃加热2-4小时；和
(iii)用水洗涤有机层，无水硫酸盐干燥有机层，而后过滤，蒸发至干，使得到的残余物结晶，得到纯的17和/或20-羧基烷基羧酸衍生物。
25.按照权利要求24的方法，其中所述的卤代烷基羧酸酯选自乙酸甲酯或乙酸乙酯的氯或溴衍生物，或丙酸酯的氯或溴衍生物。
26.一种用于制备桦木酸的3-O-苯磺酸酯衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将具有游离C3羟基和/或C17羧基的桦木酸衍生物或二氢桦木酸衍生物溶解在氯代有机溶剂中，加入少许几滴吡啶，而后加入苯磺酰氯或其苯取代的衍生物，同时保持温度在5-10℃之间；
b)在室温下搅拌该混合物几小时；
c)通过由水洗涤有机层来分离纯化该反应混合物；
d)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到的残余物由腈或醇溶剂结晶，得到纯的3-O-苯磺酸酯衍生物。
27.一种用于制备桦木酸的3-O-磺酰胺衍生物的方法，该方法包括F述步骤：
a)将3-氨基衍生物溶解在卤代有机溶剂中，加入少许几滴三乙胺，而后慢慢加入烷基磺酰氯或苯磺酰氯或其取代的衍生物，并保持温度在5-10℃之间；
b)在室温下搅拌该混合物几小时；
c)通过用水洗涤来分离纯化该反应混合物；和
d)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到的残余物进行结晶，得到纯的3-O-磺酰胺衍生物。
28.一种用于制备桦木酸的芳族溴代衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸衍生物溶于三氟乙酸中；
(b)向反应混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺和少许几滴10％的硫酸水溶液；
(c)在室温下搅拌该反应混合物过夜；
(d)加水并用乙酸乙酯萃取；
(e)先用碳酸氢盐水溶液，随后再用水洗涤乙酸乙酯层；
(f)用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干和残余物由醇溶剂结晶，得到纯的溴代化合物。
29.一种用于制备桦木酸的芳族氨基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将具有芳族硝基的桦木酸或二氢桦木酸衍生物溶解在甲醇中；
(b)在室温下加入10％Pd/c，随后加入硼氢化钠；
(c)搅拌该反应混合物几小时；
(d)过滤该反应混合物，蒸发至干，加水分离纯化，用有机溶剂萃取；
(e)有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干；和
(f)步骤(e)的残余物由醇或腈溶剂结晶，得到纯的桦木酸的氨基衍生物。
30.一种用于制备桦木酸衍生物(特别提及的是MJ-1155RS、MJ-1161RS和MJ-1163RS)的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将桦木酸或二氢桦木酸或2-溴-3-氧代-二氢桦木酸溶解于二甲基甲酰胺或卤代有机溶剂(优选二氯甲烷)中；
(b)加入二环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶；
(c)室温下搅拌该反应混合物过夜；
(d)加水分离纯化，然后用有机溶剂萃取；
(e)用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到的固体用醇结晶，得到相应的纯的桦木酸衍生物。
31.一种对患有癌症，主要是白血病或淋巴癌或前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌或喉癌的患者进行治疗的方法，该方法包括对患者施用药学有效剂量的桦木酸衍生物或其结合物，或含有桦木酸衍生物或其结合物的制剂。
32.按照权利要求31的方法，其中所述的桦木酸衍生物是单独使用或是与药物上可接受的载体结合使用。
33.按照权利要求31的方法，其中所述的桦木酸衍生物可系统给药或口服给药。
34.按照权利要求31的方法，其中要治疗的病理症状选自影响到卵巢、结肠、肺、喉或前列腺的白血病。
35.按照权利要求31的方法，其中的受治疗者选自动物或哺乳动物，优选是人。
36.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗白血病或淋巴癌的ED50值分别在0.34-2.00μg/ml和0.3-4.0μg/ml的范围内。
37.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗前列腺癌的ED50值在0.4-4.0μg/ml的范围内。
38.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗肺癌的ED50值在0.5-4.0μg/ml的范围内。
39.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗卵巢癌的ED50值在0.5-4.0μg/ml的范围内。
40.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗结肠癌的ED50值在0.35-4.0μg/ml范围内。
41.按照权利要求31的方法，其中活性桦木酸衍生物抗喉癌的ED50值在1.0-4.0μg/ml范围内。
42.按照权利要求31的方法，其中对患者施用的活性桦木酸衍生物可与药物上可接受的添加剂、载体、稀释剂、溶剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂或稳定剂结合给药。
43.按照权利要求31的方法，其中用于人的施用日剂量在10-200mg/kg/天范围内。
44.按照权利要求31的方法，其中优选的剂量在20-50mg/kg/天范围内。
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