KR20010080507A - 신규한 베툴린산 유도체, 그의 제조 방법 및 암 성장억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규한 베툴린산 유도체, 그의 제조 방법 및 암 성장억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C2, C3, C17, C20및/또는 C29번이 변경된 화학식을 갖는, 종양/암 세포의 억제제로서 유용한 신규한 베툴린산 유도체; 상기 유도체의 제조 방법; 난소, 결장, 폐, 후두, 전립선 암, 백혈병, 림프종의 치료에 유용한 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 유도체 또는 조성물을 사용하는 포유동물의 난소, 결장, 폐, 후두 및 전립선 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 베툴린산 유도체, 그의 제조 방법 및 암 성장 억제제로서의 그의 용도{Novel betulinic acid derivatives, processes for preparing such derivatives and its use as cancer growth inhibitors}
국립 암 연구소가 지원하는 국가 협약 천연 약물 발견 그룹의 원조 하에서, 세계적으로 수집된 식물들로부터 유도된 대략 2500 여 추출물의 잠재적인 항종양 활성이 효소 기재 분석 패널 및 배양된 인간 종양 세포주의 종합 테스트로 평가되었다. 지지퍼스 마우리티아나 램(Ziziphus mauritianaLam.)(Rhamnaceae)의 줄기 껍질로부터 제조된, 하나의 상기와 같은 추출물은 배양된 인간 흑색종 세포에대해 선택적인 세포독성을 나타내었다(Nature Medicine, Vol. 1(10), 1995, WO 96/29068). 생물활성을 지표로 한 분류 결과, 5 환상 트리테르펜인 베툴린산은 흑색종-특이적인 세포독성제로서 동정되었다. 인간 흑색종을 갖는 흉선없는 마우스를 사용하여 수행된 추적 조사 연구에서, 종양의 성장이 독성없이 완전히 억제되었다. 다양한 세포 반응들에 의해 판단 시, 항종양 활성은 세포소멸의 유발에 의해 매개되었다.
베툴린산을 포함한 다수의 트리테르페노이드들은 항암 약물로서의 용도를 비롯한 다수의 공지된 의학적 용도를 갖는다. 앤더슨(Anderson) 등은 WO 95/04526에서 최적의 속도로 성장하기 위해 세포가 요구하는 폴리아민에 대한 활성을 비롯하여, 암 치료에 사용되어온 트리테르페노이드의 유도체들을 논의하였다. 이들 트리테르페노이드들 중 일부는 최적의 세포 성장에 필요한 폴리아민의 효소적 합성을 방해하며, 따라서 특히 오르니틴 데카복실라제를 억제함으로써 암 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Yasukawa, K. et al. Oncology 48: 72-76, 1991). 베툴린산 및 일부 유도체들의 항암 활성은 누드 마우스에 피하로 이식된 마우스 육종 세포 180 개를 사용하여 입증되었다(JP 87,301,580). 최(Choi) 등은 베툴린산 3-모노아세테이트 및 베툴린산 메틸 에스테르가 P388 림프구성 백혈병 세포에 대해 각각 10.5 및 6.8 ㎍/㎖의 ED50값을 나타냄을 밝혔다(Choi, Y-H et al., Planta Medica vol XLVII, pages 511-513, 1988).
페주토(Pezzuto) 등의 미국 특허 제 5,869,535 호에는 베툴린산 또는 그의유도체를 사용하여 종양의 성장을 억제하는 탐침 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 사용된 베툴린산은 지지퍼스 마우리티아나의 대 껍질로부터 단리되었으며, 인간 암 세포주의 대상 패널에서 인간 흑색종에 대한 선택적인 세포독성 프로파일을 매개함으로써, 생물활성의 프로파일을 기본으로 하는 생물분석 지향된 분류를 배양된 인간 흑색종 세포(MEL-2)를 감시자로서 사용하여 수행하였으며, 이로부터 베툴린산을 활성 화합물로서 수득하였다. 생성된 베툴린산을 종양 성장의 억제에 사용하거나, 또는 C-28 베툴린산 유도체로 전환시켜 종양 성장을 예방하거나 억제할 수 있다. 상기 발명은 또한 암성 세포의 성장 또는 유포를 예방하기 위해서 베툴린산을 사용하는 치료 방법을 제공하며, 여기에서 베툴린산 또는 그의 유도체를 국소 제제로서 적용한다. 베툴린산은 MEL-2 세포의 생체 외 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 페주토에 의해 시험된 세포주들, 즉 A431(비늘 모양 세포), BC-1(유방), COL-2(결장), HT1080(육종), KB(인간 구강 표피모양 암종), LNCaP(전립선), LU-1(폐), U373(눈) 및 ZR-75-1(유방) 중 어느 것도 베툴린산에 의해 영향을 받지 않았다(즉, ED50값이 20 ㎍/㎖이었다).
4.0 ㎍/㎖ 이상의 ED50값을 갖는 유도체들은 일반적으로 임의의 현저한 항암 활성을 갖지 않는 것으로 간주된다. 따라서, 본 출원인들은 그들의 연구를 암의 다른 징후들에 대한 베툴린산 유도체의 가능한 용도에 초점을 두었다.
본 발명의 주 목적은 항암 약물로서 사용되는 신규한 베툴린산 및 유도체, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 베툴린산, 하나 이상의 베툴린산 유도체 또는 이들의 혼합물을 사용하여 암성 세포의 성장을 억제 및/또는 예방하는데, 특히 백혈병 및 림프종의 성장을 억제하고 전립선, 후두, 난소, 결장 및 폐 암의 성장을 억제하는데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 암성 세포의 성장을 예방하기 위해서 본 발명의 베툴린산 유도체를 사용하는 치료 방법을 제공하는 것으로, 이때 베툴린산 유도체는 전신적으로 투여된다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 천연 산물-유도된 화합물, 예를 들어 베툴린산 유도체를 사용함으로써 표준 화학요법제와 관련된 높은 독성의 문제점을 극복하는 것이다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 베툴린산의 합성 유도체를 사용하여 합성 항암제와 관련된 불충분한 유용성의 문제점을 극복하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 베툴린산 유도체 및 이들 유도체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 암성 세포를 죽이거나 또는 그의 증식을 억제하는데 유용한 베툴린산 유도체 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다. 베툴린산 유도체의 생물 활성을 감시자로서 배양된 인간 백혈병 세포(MOLT-4), 림프종 세포(U937), 전립선 암 세포(DU145), 폐 암 세포(L132), 결장 암 세포(HT29), 난소 암 세포(PA-1) 및 후두 암 세포(HeP.2)를 사용하여 시험한다.
본 발명은 암 또는 종양 세포를 죽이거나 이들의 증식을 억제하기 위해서 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 다른 종양을 앓고 있는 인간, 포유동물 또는 다른 동물들의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 종양/암 세포의 억제에 유용한 신규한 베툴린산 유도체 및 상기 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 난소, 결장, 폐, 후두, 전립선 암의 치료에 유용하고, 계속해서 상기 신규한 베툴린산 유도체의 백혈병 치료 및 림프종 치료 활성을 갖는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물의 난소, 결장, 폐, 후두 및 전립선 암의 치료 방법을 제공한다.
도 1은 베툴린산의 화학식을 나타내고,
도 2는 베툴린산 유도체의 화학식을 나타내고,
도 3은 베툴린산의 전형적인 활성 유도체의 화학식을 나타낸다.
신규한 베툴린산 유도체
본 발명은 본 원에 개시된 신규한 베툴린산 유도체 및 항암제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명 유도체의 기본적인 화학식을 첨부된 도면의 도 2에 나타낸다. 본 발명의 유도체는 베툴린산의 C2, C3, C17, C20및/또는 C29번을 변경한 결과이다. 본 발명의 유도체는 스펙트럼 데이터를 기본으로 특성화되었다. 상기 유도체의 구조들을 하기 표 II에 열거한다.
베툴린산의 유도체들은 첨부된 도면의 도 2에 나타낸 바와 같은 베툴린산의 기본 골격을 갖는다:
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 또는 함께 하기의 그룹들을 나타낸다:
R은 H이고;
R1은 H, Br, Cl, F 또는 I이고;
R2는 H이고 R3는 OH, OR[R은 CnH2n+1(n=1 내지 8), 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바람직하게는 그의 파라 치환된 유도체이다], OCO(CH2)nCH3(여기에서 n은 0 내지 14이다), OCOC(CH3)3, OCO(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H, Cl, Br, F이다), OCOC6HnX, OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), OCOC10HnX, OCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OSO2(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H 또는 Cl이다), OSO2ONH2, OCOC6HnX[n은 0 내지 4이고, X는 H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NH2, NH(CH2)nOR[(n은 2 내지 4이다), R은 H 또는 COCH3이다], NHR, N(R)2[여기에서 R은 CH3, C2H5, C3H7, C4H9이다], NHC6HnX, NHCH2C6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 7이다)[X는 H, Cl, Br, F, I, CHCl2, CN, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9), NHOR(R=H, COCH3, COC6HnX, OCH2C6HnX,OC6HnX)[n은 2 내지 4이고, X는 Cl, Br, F, I, CN, NO2, CH3, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], N=CHC6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(여기에서 n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 3이다)], OCO(CH2)nNH2(n=1 내지 8이다), NHCO(CH2)nX(X=H, Cl 또는 Br이고, n은 1 내지 4이다), NHCOC6HnX, NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCOC6H4COOH, NHCOC6Hn(COOH)X[여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2또는 NH2이다], OCOC6H4COOH, OCOC6Hn(COOH)X(여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2또는 NH2이다), OCOCHRR1(R=H, CH3또는 Ph; R1=OH, Cl, Br 또는 OCOCH3), NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHCH(OH)C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHNHCH(OH)C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCOCH=C(R)2(R은 H, CH3또는 C2H5이다), O-CO-CH=CH-COOH, O-CO-C(Br)=CHCOOH, OCOCH2C(R)2COOH(R=H 또는 CH3), OCO(CH2)nCOOH(n은 0 내지 3이다),-OOCCH(OH)CH(Ph)R[R=NH2, NHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다)[X=H, Cl, F, Br], NHCOC6HnX, NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), N=CHC6HnX(n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHSO2(CH2)nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, CH3, NO2또는 NH2]이고,
R2및 R3는 함께 O, NNHC6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NC6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnBrX[(n은 2 또는 3이다), X=F, Cl, NO2, NH2, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NOSO3H, N-OX, NHOX[X는 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, C6HnX, CH2C6HnX[(n은 2 내지 4이다), X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], CF3또는 CHCl2], NNHR[R은 CH3, C2H5, C2H4OY, Y=H, 알킬, 페닐, 벤질, 또는 Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3,CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체이다]이고,
R7은 O이고 R4는 H, OH, OM(M=Na+, K+, Li+), Cl, N3, NH2, OR(R=CH3, C2H5, C3H7, C4H9), O(CH2)nCOY(n은 1 내지 3이다)[Y=OH, OCH3, OC2H5, Cl, CN, N3, NH2], OCH2CH2OY[Y=H, CH3, C2H5, COCH3], OCOCH=C(R)2(R=H, CH3또는 C2H5), OCO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다), (X=H, Cl, F 또는 Br), OCOC6HnX(n은 0 내지 4이다), OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NH(CH2)nCH3(n은 0 내지 9이다), NH(CH2)nCOOH(n은 1 내지 8이다), OCH2CHO, OCH2CH=NOX, OCH2CH2NHOX[X=H, CH3, SO2C6H4CH3, OCOCH3, OCOC6H5, 페닐 또는 벤질 치환된 유도체], OCH2CH=NNHC6HnX, OCH2CH2NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), OCH2CH=NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), OCH2CH2CH2NHNHC10HnX[X=H, Cl, Br, F, I, CN, CF3, CHCl2, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCH2CH2N(R)2[R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6H5, C6H5CH2또는 예를 들어 Cl, Br, CN, F, I, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체], O-(3-데옥시베툴린산), O-(3-데옥시디하이드로베툴린산), O-(2-브로모-3-옥소-28-오일-루판)이고,
R4는 H이고 R7은 NOH, NHOR, N-OR[R은 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, CH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CF3, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(R=H, CH3또는 C2H5), NH2, NHSO2(CH2)nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6HnX(n은 2 내지 5이다)[X=H, Cl, Br, CH3, NO2또는 NH2], (NR)2(R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, 페닐 또는 벤질 또는 그의 치환된 유도체이다), NC6HnX, NHC6HnX, N=CHC6HnX, NHCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX, NHC10HnX, N=CHC10HnX, NHCH2C10Hn[n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnX, NHNHC6HnX, NHNHCH(OH)C6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX, NNHCOC10HnX, NHNHC10HnX, NHNHCH(OH)C10HnX[여기에서 n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCOR[R은 CH3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, C2H5, C2H4Cl, C3H7, C3H6OH, C3H6Cl, C6H5, C6HnX, CH2C6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), C10HnX, CH2C10HnX, COCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이고,
R5는 H 또는 Br이고,
R6는 CH3, CH2Br, CH2OR[R은 CO(CH2)nX(n은 1 내지 7이고; X=H, Cl, Br 또는 F), CHO, CHNOY, CH2NHOY[Y=H, CH3, C2H5, SO2C6H5, SO2C6H4CH3, CH2C6HnX, C6HnX(n은 2 내지 4이다), X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(여기에서 R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9이다), CH2NH2, CH2NHR 또는 CH2N(R)2[R은 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6H5, C6HnX, COC6HnX, CH2C6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2C10HnX, COC10HnX, COCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2OCOC6HnX, CH2OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2OCOC10HnX, CH2OCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CF3, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], COOH, COCl, CONHR(R은 알킬 또는 아릴 치환된 그룹이다), CO-OCOR(R은 알킬 또는 아릴 치환된 그룹이다), COCH2COR(R은 OH, OCH3, OC2H5, NH2또는 Cl이다), COCH2CH2OR[R은 H, CO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다), COC6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], COO(CH2)nH(n은 1 내지 5이다), COO(CH2)nCOY(n은 1 내지 5이고, Y=OH, OCH3, OC2H5, Cl 또는 Br), CH=NC6HnX(n은 2 내지 4이다),CH=NC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH=NNHC6HnX, CH=NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), CH=NNHC10HnX, CH=NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2NHNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2NHNHCH(OH)C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2NHNHCH(OH)C10HnX(n은 2 내지 6이다)[여기에서 X=H, Cl, Br, F, I, CN, CF3, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이고,
R5및 R6는 함께 O, OH, OR[R은 CnH2n+1(n=1 내지 8), 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바람직하게는 그의 파라 치환된 유도체이다], OCO(CH2)nX(n=1 내지 6, X=H, Cl 또는 Br), OCOC6HnX, OCOCH2C6HnX[n은 2 내지 4이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCO(CH2)nCOOH(n은 1 내지 3이다), NOR, NHOR(R=H, CH3, C2H5, C3H7, COCH3, COC6H5, 페닐 또는 벤질 치환된 유도체), NH2, (N(R)2(R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6HnX, CH2C6HnX; n은 2 내지 5이고, X=Cl, Br, F, I, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCO(CH2)nX[n은 1 내지 16이고, X=Cl 또는 Br], NHCOC6HnX, NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOC10HnX, NHCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)(X=Cl, Br, F, I, CN, CF3, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다), N=CHC6HnX(n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCH2C6HnX(n은 2 내지 5이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHC6HnX, NC6HnX, NHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX, NHC10HnX, NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NR[R=C6HnX(n은 2 내지 5이다), C10HnX(n은 2 내지 7이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이다.
베툴린산의 여러 유도체들을 실시예에 개시된 바와 같이 베툴린산의 C2, C17, C20및/또는 C29번을 치환시키고/시키거나 구조적으로 변화시켜 제조하였다. 상기 유도체들은 스펙트럼 데이터를 기본으로 특성화되었다. 표 II는 도 3에 나타낸 화학식에 관한 것이며, 표 I에 언급된 28 개 유도체의 구조들을 나열한다.
베툴린 유도체의 생체 외 세포독성 활성
표 I에 나타낸 바와 같이, 신규한 베툴린산 유도체의 생체 외 세포독성 활성을 인간 백혈병(MOLT-4), 림프종 세포(U937), 전립선 암 세포(DU 145), 폐 암 세포(L132), 결장 세포(HT29), 난소 암 세포(PA-1) 및 후두 암 세포(HeP.2)에 대해 측정하였다. 신규한 베툴린산 유도체의 생체 외 세포독성 활성을 MTT 세포독성 분석을 수행하여 측정하였다. 72 시간 후에, 상기 분석을 종료하고 세포독성%를 표 I에 나타낸 바와 같이 계산하였다. 표에 나타낸 바와 같이, 관심있는 백혈병 세포(MOLT-4)의 활성이 활성 베툴린산 유도체에 의해 억제되었다. 즉, ED50값이 약 0.34 내지 2.00 ㎍/㎖이었다. 림프종 세포(U937)에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.3 내지 4.0 ㎍/㎖의 범위였다. 추가의 활성 베툴린산 유도체들은 DU145(인간 전립선), L132(인간 폐), PA-1(인간 난소), HT-29(인간 결장) 및 Hep.2(인간 후두)에 대해 각각 0.40-4.0, 0.50-4.0, 0.5-4.0, 0.35-4.0 및 1.0-4.0 ㎍/㎖의 ED50값을 나타내었다.
본 출원인들은 상기 개시된 바와 같이 베툴린산의 C2, C3, C17, C20및/또는 C29번에서의 구조적 변화를 수행하여 신규한 베툴린산 유도체들을 제조하였다. 상기 유도체들은 스펙트럼 데이터를 기본으로 특성화되었다. 표 II는 베툴린산 유도체의 구조들을 나열한다.
베툴린산 유도체들은 하기에 나타낸 화학식을 갖는다:
상기 베툴린산 유도체에서, R, R1, R2, R3및 R4는 하기 표 II에 나타낸 것들 중에서 선택된다:
X=
Y= 3-데옥시디하이드로베툴린산(C3→
표 II에 개시된 바람직한 활성 베툴린산 유도체를 하기의 화학식으로 나타낸다:
상기 식에서,
R은 H이고 R1은 H 또는 Br이며;
R2는 -OCOCH3, =NNHC6H5, -OCOCH(OCOCH3)CH3, =NOCOCH3, =NOSO2C6H4CH3(4), -OCOCH2CH3, -OCOC6H5, =NNHC6H4OCH3(4), -OCOCH(OCOCH3)C6H5, -N=CHC6H4F(2), =NNHC6H3Br(3)OCH3(4), -OSO2CH3, -N=CHC6H4Cl(3), -N=CHC6H4NO2(2), -N=CHC6H4Br(2), -OCOC6H3F2(2,3), -OCOC6H3F2(3,4), -OCOC6H3F2(3,5), -OCOC6H3F2(2,4), -OCOC6H4CF3(3), -OCOC6H4CF3(2), -OCOC6H4F(4), -NH2, -N=CHC6H4NO2(3), -N=CHC6H4Br(4), -OH, -NHNHC6H4(OCH3)(4), -OCOC6H4F(2), -N=CHC6H4Cl(2), -N=CHC6H3F2(3,4), OSO2ONH2, -N=CHC6H3F2(3,5), -NHCH2CH2OCOCH3, =NNHC6H4F(4), =NNHCH(OH)C6H5, =NNHC6H4F(2), =NNHCOC6H5, =N-OCH2C6H5, =NNHCH2C6H5, NHCH2CH2OH, -OCOC6H4(C5H11)(4), -OCOCH2C6H3(OCH3)2(2,5), -OCOC6H4(C7H15)(4), -OCOCH2C6H3(OCH3)2(3,4), OSO2C6F5, OCOC6H4(OC2H5)(4), -NHNHC6H5, OCOC6H3F2(3,5), -NHNHCOC6H5, -NHCOCH2Cl, -NHCOCH3, N=CHC6H3F2(2,4), =NNHCOC6H4Cl(2), =NNHC6H4Br(3), N-OCH2C6H4NO2(4), =NNHC6H3Cl2(3,4), =NNHC6H4Cl(3), =NOH, =O, -OCOCH2C6H2Br(3)(OCH3)2(2,5), -OCO(CH2)3NH2, -OCOC6H3(OCH3)2(2,4), -OCOC6H4(C6H5)(4), OCOCCl(C6H5)2, OCOC6H3(OCH3)2(3,4), OCOC(CH3)=C(CH3)COOH, -OCOCClF2, -OCO(CH2)3COOH, -NNHC6H3Cl2(2,4), NNHC6H3Cl2(2,5), -OCOC6H4Cl(4), -OCOC6H4(CHCl2)(3), -OSO2(CH2)3Cl,=NNHCOC6H4OH(2), OCOC6H2COOH(2)Cl2(3,6), -COCH(Cl)-CH3, -OCOC6H2Br(6)F2(2,4), -NHOCH2C6H4NH2(4), =NOCH2C6H3Br(2)NO2(4), -NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4), -OSO2C6H4NO2(2), =NOCH2C6F5, =NOC2H5, -OSO2C6H3NO2(2)CF3(4), =NNHCONH2, -NHOCH2C6H2Br2(3,5)NH2(4), -NHSO2C6F5, -NHSO2CH3, -NHOCH2C6H4[N=CHC6H3F2(2,4)](4), -NHOCH2C6H4[N=CHC6H3F2(3,4)](4), -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2,4)](4), -NHCH2C6H3F2(2,4), -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3,4)](4), -NHCH2C6H3F2(3,4), -NHCOC6H3F2(2,4), -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4), -NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4), -N[COC6H3F2(2,4)]OCH2C6H4NO2(4), -N[COC6H3F2(2,4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2,4)](4), -OCOC6H2F3(2,3,4), -OCOC6H2F3(2,3,5), -OCOC6H2F3(2,3,6), =NNHC6H2Br2(3,5)OCH(4), O-사이클로프로파노일, -O-사이클로부타노일, -O-사이클로헥사노일, -O-모르폴리노일,이고,
R3는 H, -CH2COOCH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -COCH=CH2, 3-데옥시디하이드로베툴린산(C3→),, 3-데옥시베툴린산(C3→), 2-브로모-3-옥소-28-오일루판이고,
R4는 CH2=C-CH3, CH(CH3)2및/또는 BrCH2C(Br)CH3이다.
베툴린산 유도체의 제조 방법:
본 발명은 또한 본 발명의 베툴린산 유도체의 제조 방법을 제공한다. 통상적인 공정을 본 발명의 베툴린산 유도체의 제조에 사용할 수 있다. 본 원에 개시된 공정에서, 출발 물질은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 베툴린산 또는 그의 유도체이다. “기질”이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 출발 물질로서 사용된 유리 C3-하이드록실 및/또는 C17-카복실 그룹을 갖는 베툴린산, 디하이드로베툴린산 또는 이들의 유도체를 지칭한다. 디하이드로베툴린산은 C20-29이중 결합의 환원에 의해 베툴린산으로부터 수득되는 반면, 디하이드로베툴린산 유도체는 C2, C3및/또는 C17번 위치에서의 그의 유도체화를 지칭한다.
실시태양에서, 베툴린산의 3-o-벤조일 유도체의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 유기 염기 중의 기질을 주변 온도에서 대략 6 내지 16 시간 동안 적합한 벤조일 클로라이드 유도체로 처리하는 단계,
ii) 물을 가하여 상기 반응물을 후처리하고 유기 용매로 추출하여 유기 층을 수득하는 단계, 및
iii) 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 결정화된 잔사를 증발시켜 순수한 3-o-벤조일 유도체를 수득하는 단계.
하나의 실시태양에서, 단계(i)에 사용된 벤조일 클로라이드 유도체는 화학식 C6HnxCOCl(이때 n은 2 내지 4이다), C10HnxCOCl(n은 2 내지 6이다), X=H, Cl, Br, F,CF3, C6H5, OH, O.CH3, C2H5, CHCl2, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 나타낸다.
상기에서 유기 염기는 피리딘 및 피페리딘 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-N-하이드록시에틸 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 베툴린산의 3-옥소 유도체를 절대 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계;
(b) 15 내지 20%의 알콜성 염산을 가하고 실온에서 교반하는 단계;
(c) 시아노붕수소화 나트륨을 가하고 실온에서 교반하는 단계; 및
(d) 단계(b)의 용액을 여과하고 결정화시켜 순수한 3-N-하이드록시에틸 유도체를 수득하는 단계.
추가의 실시태양에서, 베툴린산의 3-N-벤질리덴 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 베툴린산의 3-아미노 유도체를 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계;
b) 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체를 가하는 단계;
c) 상기 혼합물을 실온에서 70 ℃로 교반하는 단계; 및
d) 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 가하여 N-벤질리덴 유도체를 수득하는 단계.
알칼리성 카보네이트를 단계(b)의 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체에 가한다.
하나의 실시태양에서, 3-o-메실레이트 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
i) 기질을 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고 몇 방울의 피리딘에 이어서 메탄 설포닐 클로라이드를 5 내지 10 ℃에서 서서히 가하는 단계;
ii) 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
iii) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척하여 후처리하는 단계;
iv) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 3-o-메실레이트 유도체를 수득하는 단계.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-페닐히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 베툴린산의 3-페닐히드라존 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 용해시키거나 또는 디하이드로베툴린산을 빙초산에 용해시키고 3 내지 5 시간 동안 백금 스폰지 촉매의 존재 하에 수소 분위기(50-70 psi) 하에서 진탕시키는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 여과하고 모액을 진공하에서 증발시켜 빙초산을 제거하는 단계; 및
(iii) 상기 잔사를 알콜 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-페닐히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 수득하는 단계.
상기 방법에서, 사용된 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
추가의 실시태양에서, 베툴린산의 3-아미노 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 3-옥소 유도체를 빙초산에 용해시키고 수 시간 동안 산화 백금 촉매의 존재 하에 수소 분위기(60-70 psi) 하에서 진탕시키는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 여과하여 모액을 수득하고, 이를 진공 하에서 증발시켜 빙초산을 제거하는 단계; 및
(iii) 상기 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 상응하는 3-아미노 유도체를 수득하는 단계.
실시태양에서, 베툴린산의 3-아미노 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 임의로 제조한다:
(i) 3-옥소-유도체를 메탄올에 용해시키는 단계;
(ii) 황산 암모늄 및 붕수소화 나트륨을 가하고 상기 혼합물을 환류시키는 단계; 및
(iii) 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 가하고, 고체를 여과하고, 이를 결정화시켜 3-아미노 유도체를 수득하는 단계.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-옥소 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 기질을 유기 용매에 용해시키는 단계;
(ii) 통상적인 산화제를 가하는 단계; 및
(iii) 통상적인 방법을 사용하여 상응하는 3-옥소 유도체를 순수한 형태로 수득하는 단계.
기질을 유기 용매에 용해시키고 통상적인 산화제를 통상의 반응 조건 하에서 가하였다. 반응물을 후처리하여 상응하는 3-옥소 유도체를 순수한 형태로 수득하였다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-옥시이미노 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 3-옥소 유도체를 알콜성 용매에 용해시키는 단계;
(ii) 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 o-치환된 유도체 및 아세트산 나트륨을 반응 혼합물에 가하고 이를 수 시간 동안 환류시키는 단계;
(iii) 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키는 단계; 및
(iv) 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 여과하여 조-3-옥시이미노 유도체를 수득하고 이를 결정화시켜 상응하는 순수한 3-옥시이미노 유도체를 수득하는 단계.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-히드라존 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 알콜성 용매에 용해된 페닐히드라진, 알킬 히드라진 또는 그의 치환된 3-옥소 유도체를 가하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키는 단계; 및
(iii) 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 여과하여 페닐히드라진 유도체를 수득하고, 이를 결정화시켜 상응하는 페닐히드라진 유도체를 수득하는 단계.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-o-아실 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 유기 염기 중의 기질을 실온에서 대략 4 내지 16 시간 동안 적합한 무수물(포화 또는 불포화된 것)로 처리하는 단계[이 공정에 사용될 수 있는 무수물의 예를화학식 (RCH2CO2)O(여기에서 R=H, CH3, C2H5)로 나타낸다];
(ii) 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하고, 유기 용매로 추출하는 단계; 및
(iii) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 잔사를 결정화시켜 각각 상응하는 순수한 3-0 아실 유도체들을 수득하는 단계.
사용되는 유기 염기는 TEA, 피리딘 및 DMPA이다.
실시태양에서, 3-O-아실 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 임의로 제조할 수도 있다:
(i) 할로겐화된 용매 중의 기질을 실온에서 4 내지 16 시간 동안 적합한 아실 클로라이드로 처리하는 단계;
(ii) 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하고, 유기 용매로 추출하는 단계;
(iii) 잔사를 증발시켜 조 3-O-아실 유도체를 수득하고, 이를 결정화시켜 베툴린산의 순수한 3-O-아실 유도체를 수득하는 단계.
상기 반응에 적합한 산 염화물은 R(CH2)n.COCl(여기에서 R=H, Cl, Br, F이고, n=1 내지 16이다) 또는 R=CH2(CH2)nXCOCI(여기에서 R=H, X=OH, OCOCH3이고, n=1이다). 상기 반응에 적합한 용매는 CCl4, CH2Cl2, C6H5CH3중에서 선택된다.
실시태양에서, 베툴린산의 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 기질을 무수 디메틸포름아미드에 용해시키는 단계;
(ii) 수소화 나트륨을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하는 단계;
(iii) 적합한 알킬 카복시에스테르를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 내지 20 시간 동안 교반하는 단계;
(iv) 유기 층을 물로 세척하는 단계;
(v) 유기 층을 무수 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 이를 증발 건조시켜 잔사를 수득하고 이를 결정화시켜 순수한 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체를 수득하는 단계.
상기 반응에 사용될 수 있는 할로알킬 카복시 에스테르는 메틸 또는 에틸 아세테이트의 클로로 또는 브로모 유도체, 또는 프로피오네이트의 클로로 또는 브로모 유도체 등이다.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산 카복실산의 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트를 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜성 용매에 용해시키고, 여기에 수산화 나트륨 또는 칼륨과 같은 수산화물을 가하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 40 내지 50 ℃로 가온시키는 단계;
(iii) 유기 층을 물로 세척하고, 상기 유기 층을 무수 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 결정화시켜 순수한 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체를 수득하는 단계.
상기 반응에 사용될 수 있는 할로알킬 카복실 에스테르는 메틸 또는 에틸 아세테이트의 클로로 또는 브로모 유도체, 또는 프로피오네이트의 클로로 또는 브로모 유도체 등이다.
하나의 실시태양에서, 베툴린산의 3-O-벤젠 설포네이트 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 기질을 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 피리딘을 가한 다음 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시키면서 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 벤젠 치환된 유도체를 서서히 가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척함으로써 후처리하는 단계;
(d) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 니트릴 또는 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-O-벤젠 설포네이트 유도체를 수득하는 단계.
또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 3-O-설폰아미드 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 3-아미노 유도체를 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 트리에틸아민을 가한 다음 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시키면서 알킬 또는 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 치환된 유도체를 서서히 가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척함으로써 후처리하는 단계;
(d) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 결정화시켜 순수한 3-O-설폰아미드 유도체를 수득하는 단계.
하나의 실시태양에서, 베툴린산의 브로모-화합물 또는 브로모 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 트리플루오로아세트산을 기질(베툴린산 유도체)에 가하는 단계;
(b) N-브로모숙신이미드 및 몇 방울의 10% 수성 황산을 가하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하는 단계;
(d) 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하는 단계;
(e) 상기 에틸 아세테이트 층을 수성 비카보네이트 용액에 이어서 물로 세척하는 단계;
(f) 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 증발 건조시키는 단계; 및
(g) 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 브로모 화합물을 수득하는 단계.
상기 공정을 방향족 핵이 또한 탈활성화된 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 베툴린산의 아미노 화합물 또는 아미노 유도체를 방향족 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원에 의해 제조하며, 이 방법은 하기의 단계들을 포함한다;
(a) 기질을 메탄올에 용해시키는 단계;
(b) 10% 팔라듐 촉매 및 붕수소화 나트륨을 주변 온도에서 가하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반하는 단계;
(d) 상기 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 물을 가하고 이를 유기 용매로 추출하는 단계;
(e) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시키는 단계;
(f) 단계(e)의 잔사를 알콜 또는 니트릴 용매로부터 결정화시켜 순수한 아미노 화합물을 수득하는 단계.
약학 조성물:
본 발명의 실시에 따라, 본 발명의 신규한 베툴린산 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용하는 약학 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 사실상 상승작용성이며 놀라운 성질과 효과를 나타낸다. 유효 성분 대 담체 또는 첨가제의 비율은 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 범위일 수 있다.
제조된 약학 조성물은 본 발명의 베툴린산 유도체를 단독으로 또는 적합하게 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 윤활제, 부형제, 용매, 결합제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 희석제로는 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오즈, 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 건조 전분, 분말 설탕, 및 연장된 방출을 위한 정제용의 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)가 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 결합제에는 전분, 젤라틴 및 충전제, 예를 들어 슈크로즈, 글루코즈, 덱스트로즈 및 락토오즈가 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 사용되는 천연 및 합성 검은 알긴산 나트륨, 가티 검, 카복시메틸셀룰로즈 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 및 비검 중에서 선택된다. 본 발명의 방법에 사용되는 부형제는 미정질 셀룰로즈, 황산 칼슘, 인산 이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘, 락토오즈, 슈크로즈 중에서 선택된다. 사용되는 안정화제는 폴리사카라이드, 예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 구아검 및 트라가칸트, 양쪽성 물질, 예를 들어 젤라틴 및 합성 및 반-합성 중합체, 예를 들어 카보머 수지, 셀룰로즈 에테르 및 카복시메틸 키틴이다.
사용될 수 있는 용매로는 링거액, 물, 증류수, 디메틸, 수중 50%까지의 설폭사이드, 프로필렌 글리콜(순수한 것이거나 수중의 것), 인산염 완충 염수, 평형 염 용액, 글리콜 및 다른 통상적인 유체들이 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 실시에 따라 제조되는 조성물을 전신 투여가 필요한 대상자에게 투여할 수 있다.
전신적 투여란 경구, 직장, 비, 경피 및 비경구(즉, 근육내, 복강내, 피하 또는 정맥내) 투여를 지칭한다. 양호한 임상적 실시에 따라, 상기 조성물을 암성 세포의 성장을 과도하게 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 억제/예방하는 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 조성물을 단독으로 또는 다른 치료제들과의 혼합물로 투여할 수 있다.
단위 투여량 당 조성물 약 100 내지 1000 ㎎을 제공하는 조성물이 바람직하다. 상기 조성물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조된 정제, 로젠지, 캡슐, 분말, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭서, 이식재 또는 수성 액제 등의 형태일수 있다. 사용되는 조성물의 성질은 물론 목적하는 투여 경로에 따라 다를 것이다. 상기 화합물의 인체 투여량 범위는 1.0 내지 200 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 1.0 내지 50 ㎎/㎏/일이다.
치료 방법:
본 발명은 주로 백혈병 또는 림프종, 또는 전립선, 폐, 난소, 결장 또는 후두 암에 걸린 환자의 치료 방법을 또한 제공하며, 이때 상기 방법은 약학적 유효 투여량의 베툴린산 유도체 또는 그의 혼합물, 또는 베툴린산 유도체 또는 그의 혼합물을 함유하는 제형을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
실시태양에서, 대상자는 인간, 포유동물 또는 기타의 동물이다.
또 다른 실시태양에서, 백혈병 또는 림프종에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 각각 0.34 내지 2.00 ㎍/㎖ 및 0.3 내지 4.00 ㎍/㎖ 범위이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 전립선 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.4 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위이다.
추가의 실시태양에서, 폐 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.5 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 난소 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.5 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 결장 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.35 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 후두 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 1.0 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위이다.
더욱 추가의 실시태양에서, 표 2에 열거된 베툴린산 유도체를 대상자에게 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 희석제, 용매, 충전제, 윤활제, 부형제, 결합제 또는 안정제와 함께 투여한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물을 다양한 물리적 형태로, 예를 들어 정제, 로젠지, 캡슐, 분말, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭서, 이식재 또는 수성 액제로서 제조할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 인간에 대한 상기 조성물의 투여량은 10 내지 200 ㎎/㎏/일 범위이다.
또 다른 실시태양에서, 인간에 대한 상기 조성물의 바람직한 투여량은 20 내지 50 ㎎/㎏/일 범위이다.
본 발명의 상기 및 다른 태양들은 하기 개시되는 특정한 실시태양 및 실시예로부터 자명해질 것이다. 당해 분야의 숙련가에게 자명할 수 있는 다양한 변경들은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
실시예 1
3-o-벤조일 유도체의 제조
유기 염기 중의 기질을 주변 온도에서 대략 6 내지 16 시간 동안 적합한 벤조일 클로라이드로 처리한다. 사용될 수 있는 벤조일 클로라이드의 예를 화학식 C6HnxCOCl(이때 n은 2 내지 4이다), C10HnxCOCl(n은 2 내지 6이다), X=H, Cl, Br, F, CF3, C6H5, OH, O.CH3, C2H5, CHCl2, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 나타낸다. 반응물을 물을 가하고 유기 용매로 추출함으로써 후처리하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 잔사를 결정화시켜 각각 순수한 3-o-벤조일 유도체를 수득하였다. 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 피리딘, 피페리딘이다.
실시예 2
3-o-메실레이트 유도체의 제조
기질을 할로겐화된 용매에 용해시키고 여기에 메탄 설포닐 클로라이드를 5 내지 10 ℃에서 서서히 가한다. 혼합물을 주변 온도에서 2 내지 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척하여 후처리하였다. 유기층을 무수 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 3-o-메실레이트 유도체를 수득하였다.
실시예 3
3-페닐 히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체의 제조
베툴린산 또는 디하이드로베툴린산의 3-페닐히드라존 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 빙초산에 용해시키고 3 내지 5 시간 동안 백금 스폰지 촉매의 존재 하에 수소 분위기(50-70 psi) 하에서 진탕시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 모액을 진공 하에서 증발시켜 빙초산을 제거하고 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-페닐 히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 수득하였다. 사용되는 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
실시예 4
3-N-하이드록시에틸 유도체의 제조
3-옥소-유도체를 메탄올/에탄올과 같은 절대 알콜성 용매에 용해시키고 여기에 15 내지 20% 알콜성 염산 및 2-아미노에탄올을 가하고 실온에서 30 내지 60 분간 교반한다. 여기에 시아노붕수소화 나트륨을 가하고, 실온에서 대략 72 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 가하여 후처리한 다음 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 알콜로부터 결정화시켜 순수한 3-N-하이드록시에틸 유도체를 수득하였다.
실시예 5
3-N-벤질리덴 유도체의 제조
3-아미노 유도체를 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올/에탄올에 용해시키고 여기에 알칼리 카보네이트, 예를 들어 탄산 나트륨 또는 칼륨의 존재 또는 부재 하에서 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체를 가한다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 대략 50 ℃로 수 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 알콜을 제거하고 물을 가하여 후처리하였다. 수성 층을 여과하거나 할로겐화된 유기 용매로 추출한 다음, 증발시켜 3-N-벤질리덴 유도체를 수득하였다.
실시예 6
3-아미노 유도체의 제조
3-옥소 유도체를 빙초산에 용해시키고 수 시간 동안 산화 백금 촉매의 존재 하에 수소 분위기(60-70 psi) 하에서 진탕시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용융 액을 진공하에서 증발시켜 빙초산을 제거하고 잔사를 통상적인 방식으로 후처리하여 상응하는 3-아미노 유도체를 수득한다.
실시예 7
3-옥소 유도체의 제조
기질을 유기 용매에 용해시키고 통상적인 산화제를 통상의 반응 조건 하에서 가하였다. 반응물을 후 처리하여 상응하는 3-옥소 유도체를 순수한 형태로 수득하였다.
실시예 8
3-옥시이미노 유도체의 제조
방법 1에 의해 조-3-옥시이미노 유도체를 수득하고, 이를 결정화시켜 상응하는 순수한 3-옥시이미노 유도체를 수득하였다.
실시예 9
3-옥소 유도체의 페닐히드라존의 제조
페닐히드라진을 알콜성 용매에 용해된 3-옥소 유도체에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 방법 1에 개시된 바와 같이 후처리하여 상응하는 페닐히드라존 유도체를 순수한 형태로 수득하였다.
실시예 10
17 및/또는 20-카복시알킬 카복실산의 제조
17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트를 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜성 용매에 용해시키고 여기에 수산화 나트륨 또는 칼륨 등과 같은 수산화물을 가하였다. 상기 혼합물을 40 내지 50 ℃로 2 내지 4 시간 동안 가온하였다. 반응물을 실시예 2의 방법 1에 개시된 바와 같이 후처리하여 순수한 17 또는 20-카복시알킬 카복실산 유도체를 수득하였다.
실시예 11
2-브로모-3-옥소-유도체의 제조
3-옥소-디하이드로베툴린산 유도체를 할로겐화된 유기 용매, 예를 들어 CCl4, CH2, Cl2, CHCl3등에 용해시켰다. 동일한 용매에 용해된 액체 브롬을 온도를 0 내지 10 ℃를 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 수 시간 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리하고, 유기 층을 5 내지 10% 수성 알칼리 용액에 이어서 물로 세척하였다. 증발 및 결정화에 의해 순수한 2-브로모-3-옥소 유도체를 수득하였다. 사용될 수 있는 수성 알칼리 용액의 예는 수 중 알칼리 금속의 비카보네이트 또는 카보네이트 등이다.
실시예 12
3-o-아실 유도체의 제조
방법 I: 유기 염기 중의 기질을 실온에서 대략 4 내지 16 시간 동안 적합한 무수물로 처리한다. 이 방법에 사용될 수 있는 무수물의 예를 화학식 (RCH2CO)2O(여기에서 R=H, CH3, C2H5등이다)로 나타낸다. 반응물을 반응 혼합물의 증발에 의해 후처리하고, 물을 가하고, 유기 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 잔사를 결정화시켜 각각 상응하는 순수한 3-o-아실 유도체를 수득하였다. 이 방법에 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 TEA, 피리딘 및 DMPA이다.
방법 II: 할로겐화된 유기 용매 중의 기질을 방법 I에서와 같이 적합한 아실 클로라이드로 처리하였다. 반응물을 방법 I에 개시된 바와 같이 후처리하여 상응하는 3-o-아실 유도체를 순수한 형태로 수득하였다. 사용될 수 있는 아실 클로라이드의 예는 R(CH2)nCOCI(여기에서 R=H, Cl, F, Br 또는 I이고, n=1 내지 16이다) 또는 RCH2(CH)nXCOCI(여기에서 R=H, X=OH, OCOCH3이고 n=1이다)이다. 할로겐화된 용매는 CCl4CH2Cl2, C6H5CH3등 중에서 선택될 수 있다.
실시예 13
17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트의 제조
무수 디메틸포름아미드 중에 용해된 기질에 수소화 나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 적합한 할로알킬 카복시에스테르를 상기 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 실온에서 16 내지 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실시예 2의 방법 I에 개시된 바와 같이 후처리하여 순수한 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체를 수득하였다. 사용될 수 있는 할로알킬 카복시 에스테르의 예는 메틸 또는 에틸 아세테이트의 클로로 또는 브로모 유도체, 또는 프로피오네이트의 클로로 또는 브로모 유도체 등이다.
실시예 14
3-o-벤젠 설포네이트 유도체를 하기의 단계들에 의해 제조할 수 있다:
(a) 기질을 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 피리딘에 이어서 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 벤젠 치환된 유도체를 온도를 5 내지 10 ℃에서 유지시키면서 서서히 가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척하여 후처리하는 단계;
(d) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 니트릴 또는 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-O-벤젠 설포네이트 유도체를 수득하는 단계.
실시예 15
3-O-설폰아미드 유도체를 하기의 단계들에 의해 제조할 수 있다:
(a) 3-아미노 유도체를 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 트리에틸아민에 이어서 알킬 또는 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 치환된 유도체를 온도를 5 내지 10 ℃에서 유지시키면서 서서히 가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 물로 세척하여 후처리하는 단계;
(d) 유기 층을 무수 황산 나트륨을 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 결정화시켜 순수한 3-O-벤젠 설폰아미드 유도체를 수득하는 단계.
실시예 16
방향족 고리의 브롬화:
기질(BA 유도체)을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, (b) 여기에 N-브로모숙신이미드 및 몇 방울의 10% 수성 황산을 가하고, (c) 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, (d) 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, (e) 상기 에틸 아세테이트 층을 수성 비카보네이트 용액에 이어서 물로 세척하고, (f) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 브로모 화합물을 수득하였다.
상기 공정을 방향족 핵이 또한 탈활성화된 화합물에 적용시킬 수 있다.
실시예 17
방향족 니트로그룹의 아미노 그룹으로의 환원:
(a) 기질을 메탄올에 용해시키고, (b) 10% Pd/c를 가한다음 주변 온도에서 붕수소화 나트륨을 가하고, (c) 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반하고, (d) 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 물을 가하여 후처리하고, 유기 용매로 추출하고, (e) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시키고, (f) 단계(e)의 잔사를 알콜 또는 니트릴 용매로부터 결정화시켜 순수한 아미노 화합물을 수득한다.
실시예 18
C-28-카복실 유도체(화합물 MJ-1155-RS, MJ-1161-RS 및 MJ-1163-RS)의 제조:
(a) 베툴린산/디하이드로베툴린산/또는 2 브로모-3-옥소-디하이드로베툴린산을 디메틸포름아미드 또는 할로겐화된 유기 용매(바람직하게는 염화 메틸렌)에 용해시키고, (b) 디사이클로헥실카보디이미드 및 디메틸아미노피리딘을 가하고, (c) 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, (d) 물을 가하여 후처리하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 조 고체를 수득하고, 이를 알콜로부터 결정화시켜 상응하는 순수한 유도체를 수득한다.
실시예 19
베툴린산 유도체의 적합한 제형을 하기와 같이 제조하였다. 베툴린산 유도체를 최소 부피의 메탄올에 용해시켰다. 베툴린산 유도체를 또한 이소프로필 알콜, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 임의의 다른 적합한 용매에 용해시켰다. 적합한 베타-사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린을 별도로 대략 50 내지1000 ㎎/㎖, 바람직하게는 250 내지 750 ㎎/㎖의 농도로 물에 용해시켰다. 용해된 베툴린산 또는 그의 유도체를 조금씩 나누어 유도체화된 베타 사이클로덱스트린 용액에 가하고 등명한 용액이 나타날때까지 저온에서 초음파처리하였다. 이어서 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 최종 용액을 여과하여 멸균 생성물을 수득하였다. 생성 용액을 동결 건조시켰다.
실시예 20
신규한 베툴린산 유도체의 생체 외 세포독성 활성을 MTT 세포독성 분석(Mosman T., J Immunological Methods, 65:55;1983)에 의해 측정하였다. 간단히, 배양된 종양 세포를 96-웰 배양 플레이트에 별도로 시이딩하고 37 ℃에서 CO2배양기에서 적절히 조절하면서 메탄올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 이소프로필 알콜 중에 용해된 베툴린산 또는 그의 유도체와 함께 공동 배양시켰다. 72 시간 후에, 상기 분석을 마치고 세포독성%를 계산하였다. 표 I에 나타낸 바와 같이, 백혈병 세포(MOLT-4, Jurkat E6.1, HL60, CEM.CM3)의 대사 활성이 활성 베툴린산 유도체에 의해 억제되었다. 즉, ED50값이 약 0.34 내지 2.00 ㎍/㎖이었다. 림프종 세포(BRISTOL-8, U937)에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값은 0.3 내지 4.00 ㎍/㎖ 범위였다. 추가로, 활성 베툴린산 유도체는 DU145(인간 전립선), PA-1(인간 난소) 및 L132(인간 폐), HT-29(인간 결장) 및 Hep2(인간 후두)에 대해서 각각 0.4 내지 4.00 ㎍/㎖, 0.5 내지 4.00 ㎍/㎖, 0.5 내지 4.0 ㎍/㎖, 0.35 내지 4.0 ㎍/㎖, 1.0 내지 4.0 ㎍/㎖의 ED50값을 나타내었다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식을 갖는 베툴린산 유도체:
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 또는 함께 하기의 그룹들을 나타낸다:
    R은 H이고;
    R1은 H, Br, Cl, F 또는 I이고;
    R2는 H이고 R3는 OH, OR[R은 CnH2n+1(n=1 내지 8), 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바람직하게는 그의 파라 치환된 유도체이다], OCO(CH2)nCH3(여기에서 n은 0 내지 14이다), OCOC(CH3)3, OCO(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H, Cl, Br, F이다), OCOC6HnX, OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), OCOC10HnX, OCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OSO2(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H 또는 Cl이다),OSO2ONH2, OCOC6HnX[n은 0 내지 4이고, X는 H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], NH2, NH(CH2)nOR[(n은 2 내지 4이다), R은 H 또는 COCH3이다], NHR, N(R)2[여기에서 R은 CH3, C2H5, C3H7, C4H9이다], NHC6HnX, NHCH2C6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 7이다)[X는 H, Cl, Br, F, I, CHCl2, CN, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], RCH2NOH(R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9), NHOR(R=H, COCH3, COC6HnX, OCH2C6HnX, OC6HnX)[n은 2 내지 4이고, X는 Cl, Br, F, I, CN, NO2, CH3, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], N=CHC6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(여기에서 n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 3이다)], OCO(CH2)nNH2(n=1 내지 8이다), NHCO(CH2)nX(X=H, Cl 또는 Br이고, n은 1 내지 4이다), NHCOC6HnX, NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCOC6H4COOH, NHCOC6Hn(COOH)X[여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2또는 NH2이다], OCOC6H4COOH, OCOC6Hn(COOH)X(여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2또는 NH2이다), OCOCHRR1(R=H, CH3또는 Ph; R1=OH, Cl, Br 또는 OCOCH3), NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHCH(OH)C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHNHCH(OH)C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCOCH=C(R)2(R은 H, CH3또는 C2H5이다), O-CO-CH=CH-COOH, O-CO-C(Br)=CHCOOH, OCOCH2C(R)2COOH(R=H 또는 CH3), OCO(CH2)nCOOH(n은 0 내지 3이다),-OOCCH(OH)CH(Ph)R[R=NH2, NHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다)[X=H, Cl, F, Br], NHCOC6HnX, NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), N=CHC6HnX(n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHSO2(CH2)nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, CH3, NO2또는 NH2]이고,
    R2및 R3는 함께 O, NNHC6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NC6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnBrX[(n은 2 또는 3이다), X=F, Cl, NO2, NH2, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NOSO3H, N-OX, NHOX[X는 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, C6HnX, CH2C6HnX[(n은 2 내지 4이다), X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], CF3또는 CHCl2], NNHR[R은 CH3, C2H5, C2H4OY, Y=H, 알킬, 페닐, 벤질, 또는 Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체이다]이고,
    R7은 O이고 R4는 H, OH, OM(M=Na+, K+, Li+), Cl, N3, NH2, OR(R=CH3, C2H5, C3H7, C4H9), O(CH2)nCOY(n은 1 내지 3이다)[Y=OH, OCH3, OC2H5, Cl, CN, N3, NH2], OCH2CH2OY[Y=H, CH3, C2H5, COCH3], OCOCH=C(R)2(R=H, CH3또는 C2H5), OCO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다), (X=H, Cl, F 또는 Br), OCOC6HnX(n은 0 내지 4이다), OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NH(CH2)nCH3(n은 0 내지 9이다), NH(CH2)nCOOH(n은 1 내지 8이다), OCH2CHO, OCH2CH=NOX, OCH2CH2NHOX[X=H, CH3, SO2C6H4CH3, OCOCH3, OCOC6H5, 페닐 또는 벤질 치환된 유도체], OCH2CH=NNHC6HnX, OCH2CH2NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), OCH2CH=NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), OCH2CH2CH2NHNHC10HnX[X=H, Cl, Br, F, I, CN, CF3, CHCl2, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCH2CH2N(R)2[R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6H5, C6H5CH2또는 예를 들어 Cl, Br, CN, F, I, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체], O-(3-데옥시베툴린산), O-(3-데옥시디하이드로베툴린산), O-(2-브로모-3-옥소-28-오일-루판)이고,
    R4는 H이고 R7은 NOH, NHOR, N-OR[R은 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, CH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CF3, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(R=H, CH3또는 C2H5), NH2, NHSO2(CH2)nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6HnX(n은 2 내지 5이다)[X=H, Cl, Br, CH3, NO2또는 NH2], (NR)2(R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, 페닐 또는 벤질 또는 그의 치환된 유도체이다), NC6HnX, NHC6HnX, N=CHC6HnX, NHCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX, NHC10HnX, N=CHC10HnX, NHCH2C10Hn[n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2,NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnX, NHNHC6HnX, NHNHCH(OH)C6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX, NNHCOC10HnX, NHNHC10HnX, NHNHCH(OH)C10HnX[여기에서 n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCOR[R은 CH3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, C2H5, C2H4Cl, C3H7, C3H6OH, C3H6Cl, C6H5, C6HnX, CH2C6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), C10HnX, CH2C10HnX, COCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이고,
    R5는 H 또는 Br이고,
    R6는 CH3, CH2Br, CH2OR[R은 CO(CH2)nX(n은 1 내지 7이고; X=H, Cl, Br 또는 F), CHO, CHNOY, CH2NHOY[Y=H, CH3, C2H5, SO2C6H5, SO2C6H4CH3, CH2C6HnX, C6HnX(n은 2 내지 4이다), X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(여기에서 R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9이다), CH2NH2, CH2NHR 또는 CH2N(R)2[R은 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6H5, C6HnX, COC6HnX, CH2C6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2C10HnX, COC10HnX, COCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2OCOC6HnX, CH2OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2OCOC10HnX, CH2OCOCH2C10HnX(n은 2 내지6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CF3, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], COOH, COCl, CONHR(R은 알킬 또는 아릴 치환된 그룹이다), CO-OCOR(R은 알킬 또는 아릴 치환된 그룹이다), COCH2COR(R은 OH, OCH3, OC2H5, NH2또는 Cl이다), COCH2CH2OR[R은 H, CO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다), COC6HnX, COCH2C6HnX(n은 2 내지 4이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], COO(CH2)nH(n은 1 내지 5이다), COO(CH2)nCOY(n은 1 내지 5이고, Y=OH, OCH3, OC2H5, Cl 또는 Br), CH=NC6HnX(n은 2 내지 4이다), CH=NC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH=NNHC6HnX, CH=NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), CH=NNHC10HnX, CH=NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2NHNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), CH2NHNHCH(OH)C6HnX(n은 2 내지 4이다), CH2NHNHCH(OH)C10HnX(n은 2 내지 6이다)[여기에서 X=H, Cl, Br, F, I, CN, CF3, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이고,
    R5및 R6는 함께 O, OH, OR[R은 CnH2n+1(n=1 내지 8), 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바람직하게는 그의 파라 치환된 유도체이다], OCO(CH2)nX(n=1 내지 6, X=H, Cl 또는 Br), OCOC6HnX, OCOCH2C6HnX[n은 2 내지 4이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)],OCO(CH2)nCOOH(n은 1 내지 3이다), NOR, NHOR(R=H, CH3, C2H5, C3H7, COCH3, COC6H5, 페닐 또는 벤질 치환된 유도체), NH2, (N(R)2(R=H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C6HnX, CH2C6HnX; n은 2 내지 5이고, X=Cl, Br, F, I, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCO(CH2)nX[n은 1 내지 16이고, X=Cl 또는 Br], NHCOC6HnX, NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOC10HnX, NHCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)(X=Cl, Br, F, I, CN, CF3, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다), N=CHC6HnX(n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCH2C6HnX(n은 2 내지 5이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHC6HnX, NC6HnX, NHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX, NHC10HnX, NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NR[R=C6HnX(n은 2 내지 5이다), C10HnX(n은 2 내지 7이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)]이다.
  2. 하기 화학식의 활성 베툴린산 유도체:
    상기 식에서,
    R은 H이고 R1은 H 또는 Br이며;
    R2는 -OCOCH3, =NNHC6H5, -OCOCH(OCOCH3)CH3, =NOCOCH3, =NOSO2C6H4CH3(4), -OCOCH2CH3, -OCOC6H5, =NNHC6H4OCH3(4), -OCOCH(OCOCH3)C6H5, -N=CHC6H4F(2), =NNHC6H3Br(3)OCH3(4), -OSO2CH3, -N=CHC6H4Cl(3), -N=CHC6H4NO2(2), -N=CHC6H4Br(2), -OCOC6H3F2(2,3), -OCOC6H3F2(3,4), -OCOC6H3F2(3,5), -OCOC6H3F2(2,4), -OCOC6H4CF3(3), -OCOC6H4CF3(2), -OCOC6H4F(4), -NH2, -N=CHC6H4NO2(3), -N=CHC6H4Br(4), -OH, -NHNHC6H4(OCH3)(4), -OCOC6H4F(2), -N=CHC6H4Cl(2), -N=CHC6H3F2(3,4), OSO2ONH2, -N=CHC6H3F2(3,5), -NHCH2CH2OCOCH3, =NNHC6H4F(4), =NNHCH(OH)C6H5, =NNHC6H4F(2), =NNHCOC6H5, =N-OCH2C6H5, =NNHCH2C6H5, NHCH2CH2OH, -OCOC6H4(C5H11)(4), -OCOCH2C6H3(OCH3)2(2,5), -OCOC6H4(C7H15)(4), -OCOCH2C6H3(OCH3)2(3,4), OSO2C6F5,OCOC6H4(OC2H5)(4), -NHNHC6H5, OCOC6H3F2(3,5), -NHNHCOC6H5, -NHCOCH2Cl, -NHCOCH3, N=CHC6H3F2(2,4), =NNHCOC6H4Cl(2), =NNHC6H4Br(3), N-OCH2C6H4NO2(4), =NNHC6H3Cl2(3,4), =NNHC6H4Cl(3), =NOH, =O, -OCOCH2C6H2Br(3)(OCH3)2(2,5), -OCO(CH2)3NH2, -OCOC6H3(OCH3)2(2,4), -OCOC6H4(C6H5)(4), OCOCCl(C6H5)2, OCOC6H3(OCH3)2(3,4), OCOC(CH3)=C(CH3)COOH, -OCOCClF2, -OCO(CH2)3COOH, -NNHC6H3Cl2(2,4), NNHC6H3Cl2(2,5), -OCOC6H4Cl(4), -OCOC6H4(CHCl2)(3), -OSO2(CH2)3Cl, =NNHCOC6H4OH(2), OCOC6H2COOH(2)Cl2(3,6), -COCH(Cl)-CH3, -OCOC6H2Br(6)F2(2,4), -NHOCH2C6H4NH2(4), =NOCH2C6H3Br(2)NO2(4), -NHOCH2C6H3Br(2)NO2(4), -OSO2C6H4NO2(2), =NOCH2C6F5, =NOC2H5, -OSO2C6H3NO2(2)CF3(4), =NNHCONH2, -NHOCH2C6H2Br2(3,5)NH2(4), -NHSO2C6F5, -NHSO2CH3, -NHOCH2C6H4[N=CHC6H3F2(2,4)](4), -NHOCH2C6H4[N=CHC6H3F2(3,4)](4), -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(2,4)](4), -NHCH2C6H3F2(2,4), -NHOCH2C6H4[NHCH2C6H3F2(3,4)](4), -NHCH2C6H3F2(3,4), -NHCOC6H3F2(2,4), -NHOCH2C6H4(NHSO2C6F5)(4), -NHOCH2C6H4(NHSO2CH3)(4), -N[COC6H3F2(2,4)]OCH2C6H4NO2(4), -N[COC6H3F2(2,4)]OCH2C6H4[NHCOC6H3F2(2,4)](4), -OCOC6H2F3(2,3,4), -OCOC6H2F3(2,3,5), -OCOC6H2F3(2,3,6), =NNHC6H2Br2(3,5)OCH(4), O-사이클로프로파노일, -O-사이클로부타노일, -O-사이클로헥사노일, -O-모르폴리노일,이고,
    R3는 H, -CH2COOCH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -COCH=CH2, 3-데옥시디하이드로베툴린산(C3→),, 3-데옥시베툴린산(C3→), 2-브로모-3-옥소-28-오일루판이고,
    R4는 CH2=C-CH3, CH(CH3)2및/또는 BrCH2C(Br)CH3이다.
  3. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-o-벤조일 유도체의 제조 방법:
    i) 유기 염기 중의, 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 주변 온도에서 대략 6 내지 16 시간 동안 적합한 벤조일 클로라이드 유도체로 처리하는 단계,
    ii) 물을 가하여 상기 반응물을 후처리하고 유기 용매로 추출하여 유기 층을 수득하는 단계, 및
    iii) 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 결정화된 잔사를 증발시켜 순수한 3-o-벤조일 유도체를 수득하는 단계.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 i)에 사용된 벤조일 클로라이드 유도체를 화학식C6HnxCOCl(이때 n은 2 내지 4이다), C10HnxCOCl(n은 2 내지 6이다), X=H, Cl, Br, F, CF3, C6H5, OH, O.CH3, C2H5, CHCl2, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 나타내는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 유기 염기를 피리딘 및 피페리딘 중에서 선택하는 방법.
  6. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-N-하이드록시에틸 유도체의 제조 방법:
    (a) 베툴린산의 3-옥소 유도체를 절대 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계;
    (b) 15 내지 20%의 알콜성 염산을 가하고 실온에서 교반하는 단계;
    (c) 시아노붕수소화 나트륨을 가하고 실온에서 교반하는 단계; 및
    (d) 단계(b)의 용액을 여과하고 결정화시켜 순수한 3-N-하이드록시에틸 유도체를 수득하는 단계.
  7. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-N-벤질리덴 유도체의 제조 방법:
    a) 베툴린산의 3-아미노 유도체를 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계;
    b) 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체를 가하는 단계;
    c) 상기 혼합물을 실온에서 70 ℃로 교반하는 단계; 및
    d) 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 가하여 N-벤질리덴 유도체를 수득하는 단계.
  8. 제 7 항에 있어서, 알칼리성 카보네이트를 단계(b)의 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드 유도체에 가하는 방법.
  9. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-o-메실레이트 유도체의 제조 방법:
    i) 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고 몇 방울의 피리딘에 이어서 메탄 설포닐 클로라이드를 5 내지 10 ℃에서 서서히 가하는 단계;
    ii) 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
    iii) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척하여 후처리하는 단계; 및
    iv) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 3-o-메실레이트 유도체를 수득하는 단계.
  10. 하기의 단계들을 포함하는 3-페닐히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체의 제조 방법:
    (i) 베툴린산의 3-페닐히드라존 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 용해시키거나 또는 디하이드로베툴린산을 빙초산에 용해시키고 3 내지 5 시간 동안 백금 스폰지 촉매의 존재 하에 수소 분위기(50-70 psi) 하에서 진탕시키는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물을 여과하고 모액을 진공하에서 증발시켜 빙초산을 제거하는 단계; 및
    (iii) 상기 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-페닐히드라지노 또는 그의 페닐 치환된 유도체를 수득하는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 알콜성 용매를 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택하는 방법.
  12. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-아미노 유도체의 제조 방법:
    (i) 3-옥소 유도체를 빙초산에 용해시키고 수 시간 동안 산화 백금 촉매의 존재 하에 수소 분위기(60-70 psi) 하에서 진탕시키는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물을 여과하여 모액을 수득하고, 이를 진공 하에서 증발시켜 빙초산을 제거하는 단계; 및
    (iii) 상기 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 상응하는 3-아미노 유도체를 수득하는 단계.
  13. 제 12 항에 있어서, 3-아미노 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 임의로 제조하는 방법:
    (i) 3-옥소-유도체를 메탄올에 용해시키는 단계;
    (ii) 황산 암모늄 및 붕수소화 나트륨을 가하고 상기 혼합물을 환류시키는 단계; 및
    (iii) 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 가하고, 고체를 여과하고, 이를 결정화시켜 3-아미노 유도체를 수득하는 단계.
  14. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-옥소 유도체의 제조 방법:
    (i) 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 유기 용매에 용해시키는 단계;
    (ii) 통상적인 산화제를 가하는 단계; 및
    (iii) 통상적인 방법을 사용하여 상응하는 3-옥소 유도체를 순수한 형태로 수득하는 단계.
  15. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-옥스이미노 유도체의 제조 방법:
    (i) 3-옥소 유도체를 알콜성 용매에 용해시키는 단계;
    (ii) 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 o-치환된 유도체 및 아세트산 나트륨을 반응 혼합물에 가하고 이를 수 시간 동안 환류시키는 단계;
    (iii) 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키는 단계; 및
    (iv) 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 여과하여 조-3-옥스이미노 유도체를 수득하고 이를 결정화시켜 상응하는 순수한 3-옥스이미노 유도체를 수득하는 단계.
  16. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-히드라존 유도체의 제조 방법:
    (i) 알콜성 용매에 용해된 페닐히드라진, 알킬 히드라진 또는 그의 치환된 3-옥소 유도체를 가하는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키는 단계; 및
    (iii) 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 여과하여 페닐히드라진 유도체를 수득하고, 이를 결정화시켜 상응하는 페닐히드라진 유도체를 수득하는 단계.
  17. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-O-아실 유도체의 제조 방법:
    (i) 유기 염기 중의, 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 실온에서 대략 4 내지 16 시간 동안 적합한 무수물(포화 또는 불포화된 것)로 처리하는 단계[이 공정에 사용될 수 있는 무수물의 예를 화학식 (RCH2CO2)O(여기에서 R=H, CH3, C2H5)로 나타낸다];
    (ii) 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하고, 유기 용매로 추출하는 단계; 및
    (iii) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 잔사를 결정화시켜 각각 상응하는 순수한 3-0 아실 유도체들을 수득하는 단계.
  18. 제 17 항에 있어서, 유기 염기를 TEA, 피리딘 및 DMPA 중에서 선택하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 베툴린산의 3-O-아실 유도체를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 임의로 제조하는 방법:
    (i) 할로겐화된 용매 중의, 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 실온에서 4 내지 16 시간 동안 적합한 아실 클로라이드로 처리하는 단계;
    (ii) 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하고, 유기 용매로 추출하는 단계; 및
    (iii) 잔사를 증발시켜 조 3-O-아실 유도체를 수득하고, 이를 결정화시켜 베툴린산의 순수한 3-O-아실 유도체를 수득하는 단계.
  20. 제 19 항에 있어서, 반응에 적합한 산 염화물을 R(CH2)n.COCl(여기에서 R=H, Cl, Br, F이고, n=1 내지 16이다) 및 R=CH2(CH2)nXCOCI(여기에서 R=H, X=OH, OCOCH3이고, n=1이다) 중에서 선택하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 용매를 CCl4, CH2Cl2, C6H5CH3중에서 선택하는 방법.
  22. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체의 제조 방법:
    (i) 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 무수 디메틸포름아미드에 용해시키는 단계;
    (ii) 수소화 나트륨을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하는 단계;
    (iii) 적합한 알킬 카복시에스테르를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 내지 20시간 동안 교반하는 단계;
    (iv) 유기 층을 물로 세척하는 단계; 및
    (v) 유기 층을 무수 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 이를 증발 건조시켜 잔사를 수득하고 이를 결정화시켜 순수한 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체를 수득하는 단계.
  23. 제 22 항에 있어서, 할로알킬 카복시 에스테르를 메틸 또는 에틸 아세테이트의 클로로 또는 브로모 유도체, 및 프로피오네이트의 클로로 또는 브로모 유도체 중에서 선택하는 방법.
  24. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실산 유도체의 제조 방법:
    (i) 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트를 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜성 용매에 용해시키고, 여기에 수산화 나트륨 또는 칼륨 등과 같은 수산화물을 가하는 단계;
    (ii) 상기 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 40 내지 50 ℃로 가온시키는 단계; 및
    (iii) 유기 층을 물로 세척하고, 상기 유기 층을 무수 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 결정화시켜 순수한 17 및/또는 20-카복시알킬 카복실레이트 유도체를 수득하는 단계.
  25. 제 24 항에 있어서, 할로알킬 카복실 에스테르를 메틸 또는 에틸 아세테이트의 클로로 또는 브로모 유도체, 및 프로피오네이트의 클로로 또는 브로모 유도체 중에서 선택하는 단계.
  26. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-O-벤젠 설포네이트 유도체의 제조 방법:
    (a) 유리 C3하이드록실 및/또는 C17카복실 그룹을 갖는 베툴린산 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 피리딘을 가한 다음 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시키면서 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 벤젠 치환된 유도체를 서서히 가하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척함으로써 후처리하는 단계; 및
    (d) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 니트릴 또는 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 3-O-벤젠 설포네이트 유도체를 수득하는 단계.
  27. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 3-O-설폰아미드 유도체의 제조 방법:
    (a) 3-아미노 유도체를 할로겐화된 유기 용매에 용해시키고, 몇 방울의 트리에틸아민을 가한 다음 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시키면서 알킬 또는 벤젠 설포닐클로라이드 또는 그의 치환된 유도체를 서서히 가하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 주변 온도에서 수 시간 동안 교반하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 유기 층을 물로 세척함으로써 후처리하는 단계; 및
    (d) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 결정화시켜 순수한 3-O-설폰아미드 유도체를 수득하는 단계.
  28. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 방향족 브로모 유도체의 제조 방법:
    (a) 트리플루오로아세트산에 베툴린산 유도체를 용해시키는 단계;
    (b) 상기 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드 및 몇 방울의 10% 수성 황산을 가하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하는 단계;
    (d) 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하는 단계;
    (d) 상기 에틸 아세테이트 층을 수성 비카보네이트 용액에 이어서 물로 세척하는 단계; 및
    (e) 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 증발 건조시키고, 잔사를 알콜성 용매로부터 결정화시켜 순수한 브로모 화합물을 수득하는 단계.
  29. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산의 방향족 아미노 유도체의 제조 방법:
    (a) 방향족 니트로 그룹을 갖는 베툴린산의 유도체 또는 디하이드로베툴린산 유도체를 메탄올에 용해시키는 단계;
    (b) 10% Pd/c에 이어서 붕수소화 나트륨을 주변 온도에서 가하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반하는 단계;
    (d) 상기 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 물을 가하고 유기 용매로 추출하여 반응물을 후처리하는 단계;
    (e) 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시키는 단계; 및
    (f) 단계(e)의 잔사를 알콜 또는 니트릴 용매로부터 결정화시켜 베툴린산의 순수한 아미노 유도체를 수득하는 단계.
  30. 하기의 단계들을 포함하는 베툴린산 유도체(MJ-1155-RS, MJ-1161-RS 및 MJ-1163-RS의 별칭이 있음)의 제조 방법:
    (a) 베툴린산 또는 디하이드로베툴린산 또는 2 브로모-3-옥소-디하이드로베툴린산을 디메틸포름아미드 또는 할로겐화된 유기 용매(바람직하게는 염화 메틸렌)에 용해시키는 단계;
    (b) 디사이클로헥실카보디이미드 및 디메틸아미노피리딘을 가하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하는 단계;
    (d) 물을 가한 다음 유기 용매로 추출하여 후처리하는 단계; 및
    (e) 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 알콜로부터 결정화시켜 상응하는 순수한 유도체를 수득하는 단계.
  31. 주로 백혈병 또는 림프종, 또는 전립선, 폐, 난소, 결장 또는 후두 암에 걸린 환자에게 약학적으로 유효한 양의 베툴린산 유도체 또는 그의 혼합물, 또는 베툴린산 유도체 또는 그의 혼합물을 함유하는 제형을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 베툴린산 유도체를 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 베툴린산 유도체를 전신 또는 경구 투여할 수도 있는 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 치료하려는 병적인 상태가 백혈병, 난소, 결장, 폐, 후두 또는 전립선 병 중에서 선택되는 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 대상자가 동물 또는 포유동물 중에서 선택되며, 바람직하게는 인간인 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 백혈병 또는 림프종에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 각각 0.34 내지 2.00 ㎍/㎖ 및 0.3 내지 4.00 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  37. 제 31 항에 있어서, 전립선 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 0.4 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  38. 제 31 항에 있어서, 폐 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 0.5 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  39. 제 31 항에 있어서, 난소 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 0.5 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  40. 제 31 항에 있어서, 결장 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 0.35 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  41. 제 31 항에 있어서, 후두 암에 대한 활성 베툴린산 유도체의 ED50값이 1.0 내지 4.0 ㎍/㎖ 범위인 방법.
  42. 제 31 항에 있어서, 베툴린산 유도체를 환자에게 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 희석제, 용매, 충전제, 윤활제, 부형제, 결합제 또는 안정제와 함께투여하는 방법.
  43. 제 31 항에 있어서, 인체에 대한 1 일 투여량이 10 내지 200 ㎎/㎏/일의 범위인 방법.
  44. 제 31 항에 있어서, 바람직한 투여량이 20 내지 50 ㎎/㎏/일의 범위인 방법.
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