JP2002538133A - 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類 - Google Patents

甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式I（式中、R1−R8及びWは、本明細書に記載される通りである）の新規化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的及び光学的異性体、及びそのような化合物、プロドラッグ及び異性体の医薬的に許容できる塩を提供する。そのような化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物、及び肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症及び関連する障害及び疾病、例えば真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスを処理するための方法、医薬組成物及びキットがまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野： 本発明は、新規甲状腺受容体リガンドに関して、そしてより特定には、肥満症
、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症及び
関連する障害及び疾病、例えば真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠
動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスの処理におい
て有用である新規オキサミド酸及びその誘導体に関する。
【０００２】 発明の背景： 甲状腺ホルモン、特に生物学的活性のヨードチロニンは、通常の成長に対して
、及び代謝恒常性の維持に対して決定的であることが、一般的に許容されている
。甲状腺ホルモンは、コレステロールの胆汁酸への代謝を刺激し、そして他のホ
ルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解応答を増強する。 甲状腺ホルモンはまた、例えば代謝速度を早めることによって、心臓機能に直
接的に及び間接的に影響を及ぼす。例えば、頻拍、高められた拍動容積、高めら
れた心係数、心臓肥大、低められた末梢血管耐性及び高められた脈拍圧が、甲状
腺機能低下症を有する患者において観察される。
【０００３】 甲状腺の障害は一般的に、天然に存在する甲状腺ホルモン、又は甲状腺ホルモ
ンの効果を模倣する甲状腺類似体のいずれかを投与することによるホルモン置換
により処理される。 ２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、すなわちチロキシン又は３, ５, 3’,
5’−テトラヨード−L−チロニン（通常、“T4”として言及される）及び３，
５，3’−トリヨード−L−チロニン（通常“T3”として言及される）が下記に示
される：
【０００４】
【化４】
【０００５】 T3はそれらの２種の中でより生物学的に活性的であり、そして上記に提供され
る構造式から明らかなように、5’ヨウ素の不在によりT4と異なる。 T3は、甲状腺から直接的に、又は末梢組織において、デヨージナーゼ酵素によ
る5’ヨウ素の除去により生成される。甲状腺類似体はしばしば、T3に構造的に
類似するよう企画されている。さらに、T3の天然に存在する代謝物が知られてい
る。
【０００６】 上記で論じられたように、甲状腺ホルモンは、心拍の上昇及び従って、酸素消
費の上昇を引き起こすことによって、心機能に影響を及ぼす。酸素消費の上昇は
一定の所望する代謝効果をもたらすが、それにもかかわらず、それは、損傷性副
作用を、多くの情況下で生ぜしめることができる、心臓に対する特別な負荷を提
供する。従って、例えばA.H. Underwood など. Nature, Vol. 324: p.425-429 (
1986)により記載されるように、当業者において知られているような、上記に言
及される心臓に悪影響を与えないで、脂質及び血清コレステロールを低めるよう
作用する甲状腺ホルモン類似体を合成することが努力されて来た。
【０００７】 アメリカ特許第4,766,121号；第4,826,876号；第4,910,305号；及び第5,061,7
98号は、一定の甲状腺ホルモン類似体、すなわち３，５−ジブロモ−3’−[６−
オキソ−３−（１H）−ポリダジニルメチル]−チロニンを開示する。 アメリカ特許第5,284,971号は、一定の甲状腺類似コレステロール低減剤、す
なわち４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ又は−メトキシフェニルスル
ホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物を開示する。 アメリカ特許第5,401,772号；第5,654,468号；及び第5,569,674号は、一定の
脂質低減剤、すなわちラット肝臓核及び形質膜調製物を用いての結合アッセイに
おいて、放射性ラベルされたT3と競争するヘテロ酢酸誘導体を開示する。
【０００８】 一定のオキサミド酸及びその誘導体は、当業界において知られており、例えば
アメリカ特許第4,069,343号は、直接型過敏性反応を妨げるためへの一定のオキ
サミド酸の使用を開示し；アメリカ特許第4,554,290号は、動物及び植物上の害
虫を制御するためへの一定のオキサミド酸の使用を記載し；アメリカ特許第5,40
1,772号は、脂質低減剤として一定のオキサミド酸を開示し；アメリカ特許第5,2
32,947号は、脳の損傷された大脳機能を改良するためへの一定のオキサミド酸の
使用を開示する；そしてヨーロッパ特許第580,550号として公開されているヨー
ロッパ特許の明細書は、 低コレステロール血症剤としての一定のオキサミド酸
誘導体を開示する。
【０００９】 さらに、甲状腺ホルモンの一定のオキサミド酸誘導体が当業界において知られ
ている。例えば、N.Yokoyama など., Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4)
: 695-707 (1995) は、−NH基によりT3の天然に存在する代謝物における-CH2 基
を置換し、-HNCOCO2Hをもたらすことを記載する。Likewise, R.E. Steele など.
, international Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321-324
(1995), 及びZ.F. Stephan など., Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)は、所
望しない心臓活性を欠いている、脂質−低減甲状腺類似剤として有用な一定のオ
キサミド酸誘導体を記載する。 前記の文献を包含する、本明細書に引用されるすべての書類は、引用により本
明細書に組み込まれる。
【００１０】 発明の要約： 本発明は、下記式：
【化５】
【００１１】 ［式中、R1, R2 及びR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、
トリフルオロメチル、-CN, -OCF3又は-OC1-6アルキルであり； R4は、水素、群Zから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換
されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、ハロゲン、-CN, アリール
、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)2NR9R1 0 , -C(O)NR9R10, -(C1-8アルキル)-NR8R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR 9 S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11又は-S(O)aR12であり、但しR5がフル
オロでない場合、R4は、-S(O)2HR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6アルキル)-NR9R10,
-NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11
又は-S(O)aR12であり；
【００１２】 あるいはR3及びR4は、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-C(CH2)c-及び-(CH2) j -Q-(CH2)k-（ここで、QはO, S又はNR17である）から成る群から選択された複素
環式環Aを形成するために一緒にされ得、ここで前記炭素環式環A及び前記複素環
式環Aは、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又
は複数の置換基によりそれぞれ独立して、任意に置換され； R5は、フルオロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ又はOC(O)R9であり； 又はR4及びR5は、-CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O-及び-CR9=CH-S-か
ら成る群から選択された複素環式環Bを形成するために一緒にされ得； R6は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はトリフルオロメチルであり； R7は、水素又はC1-6アルキルであり； R8は、-OR9又は-NR19R20であり；
【００１３】 個々の場合においてR9及びR10は、独立して、（A）水素、（B）基Vから独立し
て選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アル
キル、（C）C2-12アルケニル、（D）C1-6アルキル、C2-5アルキニル、C3-10シク
ロアルキル、-CN,-NR13R14, オキソ、-OR18, -COOR18, 又はX及びYにより任意に
置換されていてもよいアリールから独立して選択された１又は複数の置換基によ
り任意に置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、（E）X及びYにより任意に
置換されていてもよいアリール、又は（F）X及びYにより任意に置換されていて
もよいhetであり；
【００１４】 あるいはいずれかの場合においてR9及びR10は一緒になって、複素環式環Cを形
成することができ、この複素環式環Cはさらに、-O-, -NR13-及び-S-から成る群
から選択された第二のヘテロ基を含有することができ、そしてさらにC1-5アルキ
ル、オキソ、-NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, X及びYにより任意に
置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet,
C5-6スピロシクロアルキル、及び(5-, 6-, 7-及び8-員の一部及び十分に飽和の
、及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された)炭素環式環Bから独立して
選択された１又は複数の置換基により置換さえていてもよく、そして前記炭素環
式環Bが5-, 6-, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の及び不飽和の炭素環式
環から成る群から選択された炭素環式環Cに融合されている２環式基を含み；
【００１５】 R11は、群Vから独立に選択された１又は複数の置換基により置換されていても
よいアルキル基、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、トリフルオロメチル
、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、X及びYにより任意に置換されていて
もよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, -C(O)NR9R10又
は-C(O)R9であり； R12は、群Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換され
ていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、X及びY
により任意に置換されていてもよいアリール、又はX及びYにより任意に置換され
ていてもよいhetであり；
【００１６】 各場合においてR13及びR14は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよ
いアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, X及びYにより任意
に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換さ
れていてもよい-(C1-14アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-
(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ、-(C1-4アルキル)-CONR15R16 又はC3-10シクロアルキルであり；
【００１７】 各場合においてR15及びR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロ
アルキル、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールであり； R17は、水素、C1-6アルキル、-COR9又は-SO2R8であり； R18は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコ
キシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に
置換されていてもよいhet, X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4ア
ルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-
複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アル
キル)-ポリハロ-, -(C1-4アルキル)-CONR15R16, -(C1-4アルキル)-(C1-4アルコ
キシ)又はC3-10シクロアルキルであり； R19は、水素又はC1-6アルキルであり； R20は、水素又はC1-6アルキルであり； Wは、O, S(O)d, CH2又はNR9であり；
【００１８】 群Zは、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3, -OCF3, ヒドロキ
シ、オキシ、-CN, アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、-S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10及び-NR9R10であり； 基Vは、ハロゲン、-NR13R14, -OCF3, -OR8, オキソ、トリフルオロメチル、-C
N, C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、
及びX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり； 個々の場合にHetは、N, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の、及び
不飽和の複素環式環から成る群から選択された複素環式環Dであり、そして前記
複素環式環DがN, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原
子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の一部及び十分に飽和の、及び不飽和の複素
環式環から成る群から選択された、ベンゼン環又は複素環式環Eに融合されてい
るいずれかのニ環式基を包含し；
【００１９】 個々の場合においてX及びYは、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）
トリフルオロメチル、（D）-OCF3, (E)-CN, (F)ハロゲン、-OCF3, -CF3及びフェ
ニルから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換さ
れていてもよいC1-6アルキル、（G）C1-6アルコキシ、（H）ハロゲン、-OCF3, -
CF3, C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから成る群から独立して選択された１又
は複数の置換基により任意に置換されていてもよいアリール、（I）-C(O)2R13,
(J)-C(O)NR13R14, (K)-C(O)R13, (L)-NR13C(O)NR13R14, 及び（M）-NR13C(O)R14 であり；
【００２０】 あるいは同じ変数における各場合においてX及びYは、一緒になって、（ａ）式
-(CH2)e-の炭素環式環D、又は（ｂ）-O(CH2)fO, (CH2)gNH-及び-CH=CHNH-から成
る群から選択された複素環式環Fを形成することができ； a及びdは、それぞれ独立し、０，１又は２であり； bは、３，４，５，６又は７であり； c, f, g, j及びkは、それぞれ独立して、２，３，４，５又は６であり；そし
て eは、３，４，５又は６である］ で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前
記化合物、前記プロドラッグ又は前記異性体の医薬的に許容できる塩を提供する
。
【００２１】 Aグループと称する、好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬
的に許容できる塩は、WがOである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物
及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 Bグループと称する、Aグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R1が３位に位置し、R2が５位に位置し、R3が2
’位に位置し、R4が3’位に位置し、R5が4’位に位置し、そしてR6が5’位に位
置する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医
薬的に許容できる塩を含む。
【００２２】 Cグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、又はR3及びR4が一緒になって
、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群
から選択された複素環式環Aを形成し、ここでQはO, S又はNR17であり、前記炭素
環式環A及び前記複素環式環AはC1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立
して選択された１又は複素の置換基により、それぞれ独立して任意に置換され、
R5がヒドロキシであり、R6及びR7がそれぞれ水素である、上記に示されるような
式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００２３】 Dグループと称する、Cグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2が、それぞれ独立して、メチル、ブロ
モ又はクロロであり、そしてR8がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、NH2又はNH(CH3)である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及び
そのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 Eグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-Ｓ(O)2NR9R10であり、そしてR10が水素ま
たはメチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００２４】 Eグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がメチルで
あり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がエチルであり、そしてR10が水
素であり、（ｂ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒド
ロキシであり、R9がn-ブチルであり、そしてR10が水素であり、（ｃ）R1がクロ
ロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9が-CH2-
クロロであり、そしてR10が水素であり、そして（ｄ）R1がクロロであり、R2が
メチルであり、R8がイソプロポキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピル
であり、そしてR10が水素である化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる
塩である。
【００２５】 Fグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-S(O)2NR9R10でありそして、R9及びR10が
、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NC(CH2)4、N(CH2)5, モルホ
リン又は
【化６】 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。 Fグループの特に好ましい化合物は、R9及びR10が、それらが結合している窒素
原子と一緒になって、N(CH2)4を形成するそれらの化合物である。
【００２６】 Gグループと称する、Eグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R9が水素、イソプロピル、-CH2-2-チエニル、-
CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、-(CH2)2OH, エキソ-2-ノルボルニル、メ
チル、エチル、4-フルオロフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-オクチル又はn-デ
シルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。
【００２７】 Gグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がメチルで
あり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そして
R10が水素であり、（ｂ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ
又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10がメチルであり
、（ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシで
あり、R9がシクロプブチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｄ）R1がメチ
ルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロ
プロピルであり、そしてR10が水素であり、そして（ｅ）R1がメチルであり、R2
がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロブチルであり
、そしてR10が水素である化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩であ
る。
【００２８】 Ｊグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-C(O)NR9R10であり、そしてR10が水素、
メチル又はエチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びその
ような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００２９】 Kグループと称する、Ｊグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プ
ロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４−フルオロ
フェニル、-CH2-2-チエニル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、エンド-2-ノル
ボルニル、エキソ-2-ノルボルニル、（S）-1-フェニルエチル、（R）-1-フェニ
ルエチル、-CH2-2-クロロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、- CH2-4-フルオロ
フェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-4-フルオロフェ
ニル、-CH2-2-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH3-3, 4-ジフルオロフェニル、-C
H2-4-イソプロピルフェニル、 -CH2-2, 3-ジクロロフェニル、-CH2-2, 4-ジクロ
ロフェニル、-CH2-3, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3-トリフルオロメチル-4-クロ
ロフェニル、4-フェニルフェニル、3-(2, 4-ジメチル)フェニル、（R）-1-(1-ナ
フチル)エチル、１，１−ジメチルプロピル、1, 2-ジメチルプロピル、2, 2-ジ
メチルプロピル、(R)-1-(2-ナフチル)エチル、(R)-2-(1-ナフチル)エチル、- CH 2 -(1-ナフチル), (R)-1-シクロヘキシルエチル、(S)-1-シクロヘキシルエチル、
-CH2-3, 4-メチレンジオキシフェニル、-CH2-4-t-ブチルフェニル、-CH2-2, 3-
ジクロロフェニル、1-インダニル、(R)-1-インダニル、(S)-1-インダニル、5-イ
ンダニル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 又は(R)-1-シクロヘキシルエ
チルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３０】 Kグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がクロロで
あり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9が3-(2,4-ジメチル)ペンチルであ
り、そしてR10が水素であり、（ｂ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8
がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10がメ
チルであり、（ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒ
ドロキシであり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｄ）R 1 がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9
が3-(2,4-ジメチル)ペンチルであり、そしてR10が水素であり、（ｅ）R1がメチ
ルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がｎ-ペ
ンチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｇ）R1がメチルであり、R2がメチ
ルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がイソプロピルであり、そし
てR10がメチルであり、（ｈ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエト
キシ、ヒドロキシ又はNH2であり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチル
であり、そして（ｉ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又は
ヒドロキシであり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチルである化合物
；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
【００３１】 Ｌグループと称する、もう１つの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-C(O)NR9R10であり、そしてR9及びR10が、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2)7，N(CH2)6,N(CH2)5, N(
CH2)4,モルホリン又は
【化７】 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。 Mグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-CH2NR9R10であり、そしてR10が水素、メ
チル又は-COCH3-である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのよ
うな化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３２】 Nグループと称する、Mグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エキソ-2-ノ
ルボルニル、- CH2-4-フルオロフェニル、-CH2-4‐クロロフェニル、-CH2-4-イ
ソプロピルフェニル、 -CH2-3, 4-メチレンオキシフェニル、（R）-1-(1-ナフチ
ル)エチル、 (R)-1-フェニルエチル、 (S)-1-フェニルエチル、(R)-1-シクロヘ
キシルエチル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 、１‐インダニル又は-C
H2-(1-ナフチル)である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのよ
うな化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３３】 Oグループと称する、Mグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R9及びR10が、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、N(CH2)6 、モルホリン、又は
【化８】 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３４】 Pグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-NHCOR9である、上記に示されるような式I
のそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 Qグループと称する、Pグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R8がシクロプロピル又はシクロブチルである、
上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許
容できる塩を含む。
【００３５】 Rグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-S(O)2R12であり、そしてR12が4−クロロ
フェニル、フェニル、1−ナフチル、2-ナフチル、CH2-シクロプロピル、イソプ
ロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、CH2-4-フル
オロフェニル、4-トリル、メチル、エチル、n-ブチル、CH2-フェニル又はn-プロ
ピルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３６】 Rグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がクロロで
あり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12がエチルであり、（ｂ）R 1 がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そ
してR12が-CH2-シクロブチルであり、（ｃ）R1がクロロであり、R2がクロロであ
り、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロヘキシルであ
り、（ｄ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシ
であり、そしてR12がシクロペンチルであり、（ｅ）R1がクロロであり、R2がク
ロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロプロ
ピルであり、（ｆ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒ
ドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロブチルであり、そして（ｇ）R1がメチ
ルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12
が-CH2-シクロプロピルである化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩
である。
【００３７】 Sグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれ独立してメチル、ブロモ又
はクロロであり、R3が水素であり、R4及びR5が一緒になって
【化９】 を形成し、R6が水素であり、R7が水素であり、R8がエトキシ、ヒドロキシ又はNH 2 であり、そしてR10が水素又はメチルである、上記に示されるような式Iのそれ
らの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００３８】 Tグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、そしてR4が-OR11である、上
記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容
できる塩を含む。 Uグループと称する、Tグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R11がフェニル、４−クロロフェニル又は４−
フルオロフェニルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びその
ような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 Vグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、そしてR4が-(C1-6アルキル)-
OR11である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。Vグループの好ましい化合物は、R4が-CH2-OR11 である化合物である。
【００３９】 Wグループと称する、Vグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R11がフェニル又は４−フルオロフェニルであ
る、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的
に許容できる塩を含む。 Xグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって、式-(CH2)b-の前記炭
素環式環A又は-Q-(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群から選択された前記
複素環式環Aを形成し、ここでQはO, S又はNR17であり、前記炭素環式環A及び前
記複素環式環AはC1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択され
た１又は複素の置換基により、それぞれ独立して任意に置換される、上記に示さ
れるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩
を含む。
【００４０】 Yグループと称する、Xグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって前記炭素環式環Aを形
成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医
薬的に許容できる塩を含む。 Zグループと称する、Yグループの好ましいグループの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって-(CH2)3-, -CH2-C(CH3 )2-CH2-又は-(CH2)4-を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及
びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００４１】 Zグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がメチルであり、R2がメチルで
あり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH 2 )3-を形成し、（ｂ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又は
ヒドロキシであり、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH2)3-を形成し、そして（
ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり
、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH2)4-を形成する化合物；及び前記化合物の
医薬的に許容できる塩である。 AAグループと称する、好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬
的に許容できる塩は、R8が-OR9である、式Iのそれらの化合物及びそのような化
合物の医薬的に許容できる塩を含む。 ABグループと称する、AAグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がC1-12アルキルである、式Iのそれらの化
合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００４２】 ACグループと称する、ABグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、イソプロピル又はエチルである
、式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 ADグループと称する、ACグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がエチルである、式Iのそれらの化合物及
びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００４３】 式Iの化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前記
化合物、それらの医薬的に許容できる塩の好ましいグループは、前記化合物、そ
のプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体の医薬的に許容できるカリウム
又はナトリウム塩を含む。 AEグループと称する、式Iの化合物の好ましいグループは、下記特定の化合物
を包含する：
【００４４】 N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸； N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸； N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−
フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸； N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−
ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸； N− [４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチ
ル−フェノキシ]−オキサミド酸； N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−4−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
【００４５】 N−[３−クロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ
）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３−クロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−{４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸； N−{３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸及びそれらのプ
ロドラッグ、及び幾何学的及び光化学的異性体、及びそれらの化合物、プロドラ
ッグ，及び異性体の医薬的に許容できる塩。
【００４６】 AFグループと称する、AEグループの化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び
光学的異性体の好ましいグループの医薬的に許容できる塩は、前記化合物、プロ
ドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の、カリウム又はナトリウム塩である
、それらの医薬的に許容できる塩を含む。 AGグループと称する、AEグループの化合物、そのプロドラッグ、及び幾何学的
及び光学的異性体の好ましいグループは、それらの化合物のエチルエステルを含
む。 AHグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R5がフルオロである、上記に示されるような
式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
【００４７】 AIグループと称する、AHグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が水素、フルオロ、クロロ、メチル又はシ
クロブチル−メチル−カルバモイルである、上記に示されるような式Iのそれら
の化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。 AJグループと称する、AIグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はク
ロロである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物
の医薬的に許容できる塩を含む。 AKグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれメチルである、上記に示
されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる
塩を含む。
【００４８】 ALグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれクロロである、上記に示
されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる
塩を含む。 AMグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R7が水素であり、そしてR2が水素又は-OR9で
ある、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬
的に許容できる塩を含む。 ANグループと称する、AMグループの好ましいグループの化合物及びそのような
化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル又はエチルである、上記に示され
るような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を
含む。 AOグループと称する、式Iの化合物の好ましいグループは、次の特定の化合物
を包含する：
【００４９】 N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オ
キサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オ
キサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル
]−オキサミド酸； N−[４−（３−メチル−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フ
ェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フ
ェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル
]−オキサミド酸； N−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フ
ェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−メチル−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フ
ェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オ
キサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル
]−オキサミド酸； N−[４−（３−（シクロロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−
フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オ
キサミド酸；及びそれらのプロドラッグ、及び幾何学的及び光化学的異性体、及
びそれらの化合物、プロドラッグ，及び異性体の医薬的に許容できる塩。
【００５０】 APグループと称する、AOグループの化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び
光学的異性体の好ましいグループの医薬的に許容できる塩は、前記化合物、プロ
ドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の、カリウム又はナトリウム塩である
、それらの医薬的に許容できる塩を含む。 AQグループと称する、AOグループの化合物、そのプロドラッグ、及び幾何学的
及び光学的異性体の好ましいグループは、それらの化合物のエチルエステルを含
む。
【００５１】 本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲
状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高
コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された
哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための方法を提供し、ここで前記
方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又
は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのよ
うな異性体の医薬的に許容できる塩を、前記哺乳類に投与することを含んで成る
。
【００５２】 もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈
、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、
高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシ
スから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するため
の方法を提供し、ここで前記方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロド
ラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのよう
なプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び食欲抑制
剤を、前記哺乳類に投与することを含んで成る。
【００５３】 もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈
、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、
高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシ
スから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するため
の方法を提供し、ここで前記方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロド
ラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのよう
なプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及びリパーゼ
インヒビターを、前記哺乳類に投与することを含んで成る。
【００５４】 好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのよ
うなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩を、哺乳類（
ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺乳類における肥満症を処理す
るための方法を提供する。 好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのよ
うなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び食欲抑
制剤を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺乳類におけ
る肥満症を処理するための方法を提供する。
【００５５】 好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのよ
うなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及びリパー
ゼインヒビターを、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺
乳類における肥満症を処理するための方法を提供する。 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる
ビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
【００５６】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に
許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する
。 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及
び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物
を提供する。
【００５７】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる
ビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心
不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬
化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポ
ローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理す
るための医薬組成物を提供する。
【００５８】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に
許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、
緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、ア
テローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及び
オステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病
状を処理するための医薬組成物を提供する。
【００５９】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及
び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、
高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性
糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、
うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）
における病状を処理するための医薬組成物を提供する。
【００６０】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる
ビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（ヒトを含む）における
肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に
許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（ヒトを含む
）における肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。
【００６１】 もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラ
ッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及
び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（
ヒトを含む）における肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。
【００６２】 もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈
、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、
高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシ
スから成る群から選択された病状を処理するためのキットを提供し、ここで前記
キットは、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性
体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の
医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤ
ーである、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又はリパーゼインヒビ
ター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤である、第２の単
位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成る。
【００６３】 もう１つの観点においては、本発明は、肥満症を処理するためのキットを提供
し、ここで前記キットは、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的
又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はその
ような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈
剤又はキャリヤーである、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又はリ
パーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤で
ある、第２の単位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成る。
【００６４】 特に断わらない限り、本明細書における次の用語は下記の通りである： “アルキル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素鎖基、場合により、例えば
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル及び同様のものを意味
し； “アルケニル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の不飽和の単価脂肪族基を意味し； “アルコキシ”とは、酸素により分子の残りに結合されるアルキル基、場合に
より、例えばメトキシを意味し； “アルキニル”とは、１つの三重結合を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の非環式
炭化水素基、場合により、例えばアセチレンを意味し； “炭素環式”（炭素環式物）とは、その核に炭素原子のみを有する、不飽和、
又は部分的又は十分に飽和の環、場合により、アリール（１つの原子の除去によ
り芳香族炭化水素に由来する有機基、例えばベンゼンからのフェニル、また例え
ばナフチル）を意味し；
【００６５】 “シクロアルカン”とは、飽和の単環式炭化水素、場合によりシクロヘキサン
を意味し； “シクロアルキル”とは、シクロアルカンに由来する単環式又は多環式基、場
合により、例えばシクロヘキシルを意味し； “ハロ”又は“ハロゲン”とは、元素弗素、塩素、臭素又はヨウ素に由来する
基を意味し；
【００６６】 “複素環式”（複素環式物）とは、異なったタイプの原子の不飽和又は部分的
又は十分に飽和の単環式又は多環式環に由来する基を意味し、そしてO, S及びN
からそれぞれ選択された１又は複数のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族複素
環式基を包含し；複素環式基の例は、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダリル、インドリ
ル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジ
アゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、ピラジニル、
ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロイソキ
ノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジ
ゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオフェニル及びチアゾリ
ルを包含し；複素環式基が式Iの化合物のための置換基として特別に引用される
か又は保護される場合、特にことわらない限り、そのような複素環式基のすべて
の適切な異性体が意図されることが理解され；
【００６７】 “水和物”とは、結晶水の１又は複数の分子を含む結晶物質、すなわち分子形
で組合される水を含む物質であり； “医薬的に許容できる”とは、キャリヤー、希釈剤、ビークル賦形剤及び/又
は塩が、配合物中の他の成分と適合でき、そしてその受容体に対して有害である
ベきではなことを意味し；
【００６８】 本発明の化合物の“医薬的に許容できる塩”は、化合物自体、プロドラッグ、
例えばエステル、異性体及び同様のものから形成され得、そして医薬化学に最も
しばしば使用される医薬的に許容できるすべての塩を包含し；例えば、塩は、無
機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、カルボン酸、スルホン酸、例えばナ
フタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メタン
スルホン酸（“メシレート”）、ベンゼンスルホン酸（“ベシレート”）及びト
ルエンスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸（“トシレート”）、硫酸、硝
酸、ホスホン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタホスホン酸、琥珀酸、蟻酸、フタル酸
、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、グリコール酸、マンデリン酸
、グルタミン酸、アスペラギン酸、
【００６９】 フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、パモール酸、ニコチン酸及び同様のも
のにより形成され得；適切な医薬低に許容できる塩はまた、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム
、カルシウム塩）、アミン酸（例えば、アンモニウム、アルキルアンモニウム、
ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニ
ウム、ジエタノールアミニウム、トリエタノールアミニウム及びグアニジニウム
塩）を包含し；好ましい塩は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸又はトルエンスルホン酸から選択された有機酸の塩、塩酸、臭酸、硫酸又は
リン酸から選択された無機酸の塩、アスパラギン酸及びグルタミンから選択され
たアミノ酸、及びナトリウム及びカリウムの塩を包含し；
【００７０】 “多型体”とは、複数の形で存在する物質であり； “プロドラッグ”は、投与に続いて、いくつかの化学又は生物学工程を通して
インビボで薬物を開放する前駆体であり（例えば、生理学的pH又は酵素作用に向
けられるプロドラッグは、所望する薬物形に転換される）；分解に基づいての典
型的なプロドラッグは、その対応する遊離酸を開放し、そして式Iの化合物のそ
のような加水分解できるエステル−形成残基は、遊離水素が、（C1-C4）アルキ
ル、（C2-C7）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（
アルカノイルオキシ）エチル、５〜10個の炭素原子を有する１−メチル−１−（
アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルオキシメチル、
【００７１】 ４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシ−カルボニルオキシ）エチル、
５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシ−カルボニルオキシ
）エチル、３〜９個の炭素原子を有するN−（アルコキシカルボニル）アミノメ
チル、４〜10の炭素原子を有する１−（N−（アルコキシカルボニル）アミノ）
エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−
イル、ジ−N，N−（C1-C2）アルキルアミノ（C3-C3）アルキル（例えば、b−ジ
メチルアミノエチル）、カルバモイル−（C1-C2）アルキル、N, N−ジ（C1-C2）
アルキルカルバモイル−（C1-C2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又
はモルホリノ（C2-C3）アルキルにより置換された、カルボキシル成分を有する
それらのものを包含し（但し、それらだけには限定されない）；
【００７２】 “基”とは、化学反応において単一の原子として挙動する原子群であり、例え
ば有機基は、それを含む化合物に対して特徴的な性質を付与するか、又は一連の
反応の間、荷電されないまま存続する原子群であり； “溶媒化合物”とは、溶媒の分子又はイオンと溶質のそれらとの分子又はイオ
ン複合体であり；溶媒が水である“溶媒化合物”は“水和物”又は水和化された
イオンを形成し； “スピロシクロアルキル”とは、スピロユニオン（環の唯一の共通する員であ
る単一の原子により形成されるユニオン）を有するシクロアルキルを意味し；そ
して “処理する（treating, treat）”又は“処理（treatment）”とは、中でも、
保護（例えば予防）、緩和及び治療処理を包含する。
【００７３】 発明の特定の記載： 特に断わらない限り、本明細書を通して次の通りである：℃は摂氏度であり、
％はパーセントであり、Calc.は計算されたデータであり、cmはセンチメーター
であり、DEEはジエチルエーテルであり、DMEはジメチルエーテルであり、DMFは
ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DTTはジチ
オトレイトールであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHエタノールであり、Fou
nd実側データであり、ｇはグラムであり、ｈは時間であり、kgはキログラムであ
り、KOHは水酸化カリウムであり、Lはリットルであり、Mはモル（濃度）であり
、MeOHはメタノールであり、mgはミリグラムであり、minな分であり、mlはミリ
リットルであり、mmはミリモルであり、mMはミリモル（濃度）であり、MSは質量
スペクトルであり、Nは標準濃度であり、NaOHは水酸化ナトリウムであり、nMは
ナノモル（濃度）であり、NMRは陽子核磁気共鳴スペクトルであり、psiはポンド
/インチ2であり、RTは室温であり、TEAはトリエチルアミンであり、TFAはトリフ
ルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、μgはマイクログラムであ
り、そしてμLはマイクロリッターである。
【００７４】 本明細書において開示されるように、式Iの範囲内の化合物は、そのような化
合物のすべての活性形、例えばその遊離形、例えば遊離酸又は塩基形、及びまた
、すべてのプロドラッグ、多型体、水和物、溶媒化合物、立体異性体、例えばジ
アステレオマー及び鏡像異性体、及び同様のもの、及び上記のようなすべての医
薬的に許容できる塩を包含することがいつでも理解されるであろう。いずれかの
適切な形で式Iの範囲内の化合物の適切な活性代謝物が本発明に包含されること
はまた高く評価されるであろう。
【００７５】 より特定には、本発明への使用のために適切な一定の化合物、例えば式Iの一
定の化合物は、不斉中心を有し、そして従って、異なった鏡像異性体形で存在す
る。そのような化合物のすべての適切な光学的異性体及び立体異性体、並びにそ
れらの混合物は、本発明の範囲内であると思われる。そのような化合物に関して
、本発明は、ラセミ体、単一の鏡像異性体形、単一のジアステレオマー形又はそ
れらの混合物の使用を包含する。さらに、そのような化合物はまた、互変異体と
しても存在することができる。従って、本発明は、すべてのそのような適切な互
変異体及びそれらの混合物の使用に関する。
【００７６】 さらに、接近性ヒドロキシ基を有する生理学的活性化合物が医薬的に許容でき
るエステルの形で時折投与されることを、当業者は容易に理解するであろう。本
発明の化合物は、ヒドロキシ基に対して形成されるエステルとして投与され得る
。その機構はまだ研究されておらず、そして理論により結びつけられることを所
望しないが、そのようなエステルは身体において代謝的に分解され、そして実際
の薬剤がヒドロキシ化合物自体であると思われる。エステル基の適切な選択によ
る化合物の速度及び持続期間を調節することは、医薬化学において長く知れて来
た。
【００７７】 いずれかの適切な既知方法を用いて本発明の化合物をいかにして調製するかを
、当業者は、この開示から理解するであろう。さらに、本明細書における反応ス
キームは、本発明の化合物の調製を例示し、そして特に断わらない限り、その反
応スキームにおけるR1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10, X及びYは上記の通りで
あり、そしてスキームAの化合物14のQは好ましくは、ナトリウム又はカリウムで
あり、スキームD、I及びLのX1は好ましくは、ハロゲン化物又はスルホネートで
あり、スキームK及びLのTは下記の通りである。さらに、本明細書に提供される
例は、さらに本発明の化合物の調製を例示する。
【００７８】 本発明はまた、式Iで示されるそれらの化合物と同一である、同位体的にラベ
ルされた化合物も包含するが、但し、１又は複数の原子は、天然において通常見
出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により
置換される事実を除く。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素
、炭素、窒素、酸素、リン、弗素及び塩素の同位体、例えば2H, 3H, 13C, 14C, 15 N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F及び36Clを包含する。本発明の化合物、そ
のプロドラッグ、及び前記同位体及び/又は他の原子の同位体を含む前記化合物
又は前記プロドラッグの医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。
【００７９】 本発明の一定の同位体的にラベルされた化合物、例えば放射性同位体、例えば 3 H及び14Cが組み込まれるそれらの化合物は、薬物及び/又は支持体組織分布アッ
セイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち3H及び炭素−14、すな
わち14C同位体は、調製及び検出のそれらの容易性のために特に好ましい。さら
に、重同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、高い代謝安定性に起因
する治療的利点、例えば高められたインビボ半減期又は低められた用量必要性を
提供することができ、そして従って、多くの環境下で好ましい。本発明の式Iの
同位体的にラベルされた化合物及びそのプロドラッグは一般的に、非同位体的に
ラベルされた試薬に代わって容易に入手できる同位体的にラベルされた試薬を置
換することにより、下記スキーム及び/又は例に開示される方法を行うことによ
り調製され得る。
【００８０】 この記載により提供される個々の合成スキーム及び例のための出発材料は、市
販されており、又は例えば前記アメリカ特許第5,401,772号；第5,569,674号及び
第5,654,468号；及びヨーロッパ特許第580,550号として公開されたヨーロパ特許
明細書において記載されるように、当業者に知られている方法に従って調製され
得る。 本発明の化合物は、当業界において知られているいずれかの適切な方法に従っ
て、それ自体合成さえ得る。下記のような共通中間体１から調製され得る：
【００８１】
【化１０】
【００８２】 さらに特定には、当業者は、前記の共通中間体１（ここで、Wが酸素, (SO2)d,
CH2又はNR9であり、d及びR9が上記の通りである）を、いかにして調製するかを
、本発明の開示に基づいて理解するであろう。Wは酸素であることが特に好まし
い。 例えば、Wが酸素である共通中間体１（“１（ａ）”）は、
【００８３】 （ａ）下記のように：
【化１１】
【００８４】 適切な銅触媒、例えば銅ブロンズ及び適切な塩基、例えばTEA、カリウム−t−
ブトキシド又はナトリウム水素化物の存在下で、適切な有機溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、DMF又はDMSOにおいて、約RTで、ビス−アリールヨー
ドニウムテトラフルオロボレート３により４−ニトロフェノール（又は対応する
チオフェノール）２をカップリングすることにより（J. Med. Chem. 38: 695-70
7 (1995)）;
【００８５】 （ｂ）下記のように：
【化１２】
【００８６】 適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキ
シドの存在下で、極性不活性溶媒、例えばDMSO又はN−メチルピロリドン（MMP）
において、適切な高温（約120℃以上、例えば約130℃）で、フェノール（又はチ
オフェノール）５、例えば４−フルオロフェノールにより４−ハロニトロベンゼ
ン４（Mが水素である）、たとえば４−ヨードニトロベンゼン、４−ブロモニト
ロベンゼン又は４−クロロニトロベンゼンをカップリングすることにより；又は
【００８７】 （ｃ）下記のように：
【化１３】 酢酸銅（II）及び適切な塩基、例えばTEA、ピリジン、又はTEA及びピリジンの
混合物の存在下で、４−ニトロフェノール２によりフェニルホウ素酸６（ジクロ
ロメタンにおいてRTで）をカップリングすることにより（Tetrahedron. Lett.,
39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)）、調製され得る。
【００８８】 式Iの化合物のR4が、3’位に位置し、そしてスルホンアミド、アミド、例えば
カルボキサミド、メチルアミノ、カルバモイル又はスルファモイル、例えばフェ
ニルオキシ又はベンジルオキシ、フェニルスルホン又はアルキルスルホンである
本発明の態様は、この後の本発明の記載により提供される、それぞれスキームA
及びB, C及びD, E, F, G及びJ, H及びIに従って調製され得る。 さらに、R4が3’位に位置し、そしてR3が2’位に位置し、そしてインダリル又
はテトラヒドロナフタリルを形成するために一緒にされる式Iの化合物は、下記
本発明の記載によっても提供され得るスキームK及びLに従って調製され得る。 さらに、R4が3’位に位置し、そしてR5が4’位に位置し、そしてR4及びR5がイ
ンドリルを生成するために一緒にされる式Iの化合物は、下記に提供されるスキ
ームMに従って調製され得る。
【００８９】 さらに、R5が4’位に位置し、そしてフルオロである式Iの化合物は、下記式に
提供されるスキームNに従って調製され得る。 下記に記載されるスキームA及びCにおいては、出発材料（“A”）は、R5が4’
位に位置し、そしてメトキシ又は（“MeO”）である共通中間体１である。下記
に記載されるスキームE, H及びIにおいては、出発材料（“B”）は、R5が4’位
に位置し、そしてMeOであり、そしてR4が3’位に位置し、そして水素である共通
中間体１である。スキームNにおいては、出発材料（“C”）は、R5が4’位に位
置し、そしてフルオロである化合物５である。 次のスキームは、単に例示目的のために提供され、そして本発明を制限するた
めのものではないことが、理解されるべきである。
【００９０】
【化１４】
【００９１】
【化１５】
【００９２】
【化１６】
【００９３】
【化１７】
【００９４】
【化１８】
【００９５】
【化１９】
【００９６】
【化２０】
【００９７】
【化２１】
【００９８】
【化２２】
【００９９】
【化２３】
【０１００】
【化２４】
【０１０１】
【化２５】
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】スキームAによる ： ニトロ中間体Aが、適切な塩基、例えばTEA又はジイソプロピルエチルアミンの
存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、THF, MeOH, EtOH又はアセトニ
トリルにおいて、3’−クロロスルホニル化されたAの中間体及び第一又は第二ア
ミンの反応により、3’−スルホンアミド７に転換され得る。Aのクロロスルホニ
ル化は、約0℃〜約25℃で純粋なクロロスルホン酸中、Aの溶液を撹拌することに
よって行われ得る。
【０１１３】 スルホンアミド７を、アルキル化によりスルホンアミド８に転換することがで
きる。好ましいアルキル化方法は、適切な有機溶媒、例えばアセトンTHF、DMSO
、２−プロパノール又はMeOH水溶液において、適切な塩基、例えば炭酸カリウム
、ナトリウム水素化物、カリウムt−ブトキシド、NaOH又はKOHの存在下で、適切
なアルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物を使用する。 フェノール９への８の脱メチル化を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン
又はクロロホルムにおいて、適切な三ハロゲン化硼素、例えば三臭化硼素又は三
塩化硼素と８との反応により達成することができる。
【０１１４】 ９のアニリン10へのニトロ還元を、当業界において良く知られている方法、例
えば亜鉛ダスト又は塩化錫（II）による水素化又は還元を用いてもたらすことが
できる。 アニリン10を、適切な無水非プロトン性溶媒、例えばDEE、ジクロロメタン、
クロロホルム又はTHFにおいて、約120℃で約５〜約24時間、ジエチルオキサレー
トと、又は約RTでエチルオキサリルクロライドと10との反応により、オキサメー
ト11に転換することができる。 オキサメート11を、当業界において良く知られている従来の方法を用いて、オ
キサミド酸12及びオキサミド13に転換することができる。例えば、エステル11を
、MeOH水溶液において、適切な水性アルカリド、例えばアルカリ金属の炭酸塩又
は水酸化物を用いて、酸12加水分解することができる。オキサミド13を、前記エ
ステル11と、アミンとを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
THF又はMeOHにおいて反応せしめることによって合成することができる。
【０１１５】 酸12を、等量のその対応する塩基、例えばアルカリ水酸化物又は水酸化アンモ
ニウムによる12の処理により、又はカルボン酸塩又はアルカリシロキシドによる
交換により、又は当業界において知られている交換方法により、塩14、例えば金
属又はアンモニウム塩に転換することができる。
【０１１６】スキームBによる ： 第一アミン10を、第一アミンの第二アミンへの転換について当業界において良
く知られている方法、例えば還元性アルキル化により、第二アミリン15に転換す
ることができる。好ましい還元性アルキル化方法は、適切な溶媒において、アル
デヒド又はケトン、及び還元剤を使用し、そして分子節の存在下で最良に行われ
る。好ましい還元剤は、シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナ
トリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び硼水素化ナトリウムである。
好ましい有機溶媒は、EtOH及びMeOHである。 得られるアニリン15を、例えば上記で論じられたスキームAに記載されたそれ
らの方法に類似する方法により、オキサメート16及び酸17に転換することができ
る。
【０１１７】スキームCによる ： ニトロ中間体Aを、ホルミル化によりアルデヒド18に転換することができる。
好ましいホルミル化方法は、適切な溶媒、例えばTFAにおいて、約65℃で、ヘキ
サメチレンテトラアミンとAとの反応により達成することができる。 アルデヒド18を、当業界において良く知られている方法、例えばJones酸化に
より、カルボン酸19に酸化することができる。好ましい酸化方法は、Jones酸化
、及び次合亜塩素酸ナトリウムを使用するそれらの方法を包含する。アセトンに
おけるJones試薬（クロム酸/水性硫酸）とアルデヒド18との反応は、カルボン酸
19を付与する。 ニトロ含有カルボン酸化合物19を、例えば上記に提供されたスキームAに記載
されるそれらの方法に類似する方法により、３段階（脱メチル化、ニトロ還元及
びオキサメート形成）で、オキサメート20に転換することができる。
【０１１８】 オキサメート20を、当業界において知られている方法に従って、3’−カルボ
キサミド誘導体に転換することができる。例えば、２種の通常使用される方法は
、塩基、例えばTEA、ジメチルアミノピリジン又はピリジンの存在下で、適切な
乾燥された非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、THF、DME又はDEEにおい
て、アミンと共に20の酸塩化物又は無水物（対称又は混合された）を使用する。
もう1つの方法は、標準のカルボジイミドカップリング試薬、例えばジクロロヘ
キシルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２‐ジヒ
ドロキノロン及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ
）−ホスホノウム−ヘキサフルオロホスフェートのいずれかと、非プロトン性溶
媒における20及び必要なアミンとの反応を用いる。 エステル21を、例えば上記で論じられたスキームAに記載される方法に類似す
る方法により、オキサミド酸22に加水分解することができる。
【０１１９】スキームDによる ： アミド23を、塩基、例えばTEA, DMAP又はピリジンの存在下で、適切な溶媒、
例えばジクロロメタン、THF, DME, DEEにおいて、第一アミンと19の酸塩化物又
は無水物（対称又は混合された）とを反応することにより調製することができる
。 アミド23を、適切なアルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物と23のカルボ
キサミドとの反応により、アミド24にアルキル化することができる。23のカルボ
キサミドアニオンを、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムによりDMFにおいて
生成することができる。23のアルキル化をまた、溶媒なしで、又は適切な溶媒、
例えばDMF又はDMSOによる相移行触媒により行うことができる。その相移行反応
は、相移行剤として臭化四ブチルアンモニウム（“TBAB”）、及び塩基として炭
酸カリウム、KOH又はNaOHを使用する。 アミド24を、例えば上記で論ぜられたスキームAに記載される方法に類似する
方法により３段階で、その対応する化合物21に転換することができる。
【０１２０】スキームEによる ： 化合物Bを、例えば、上記に提供されたスキームAに記載されるそれらの方法に
類似する方法により、３段階で、オキサメート25に転換することができる。 25のホルミル化を、上記に提供されたスキームCに記載される方法に類似する
ホルミル化方法により達成することができる。 アルデヒド26を、当業界において知られている方法により、例えば、メチルア
ミノ誘導体27に転換することができる。好ましい方法は、還元性アミノ化を使用
する。例えば、還元性アミノ化は、適切な溶媒下で、アルデヒド26とアミンとの
反応において達成され得、そして分子篩の存在下で最良に行われる。好ましい還
元剤は、シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び硼
水素化ナトリウムである。好ましい有機溶媒は、EtOH, MeOH及び１，２−ジクロ
ロエタンを包含する。
【０１２１】スキームFによる ： オキサメート25を、ニトロ化によりニトロ化合物28に転換することができる。
ニトロ化合物28を、例えば亜鉛ダスト又は塩化錫（II）による触媒水素化又は化
学的還元により、その対応するアニリン29に還元することができる。適切な塩基
、例えばTEA又はN, N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での塩化カルボニ
ルによる29のアシル化は、ジアシル化された化合物30を付与する。ジアシル化さ
れたオキサメート30を、MeOH水溶液における、適切な塩基、例えばNaOH又はKOH
による加水分解によりオキサミド酸32に転換することができる。適切な塩基、例
えばTEA又はN, N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で塩化スルホニルによ
る29のスルホニル化は、ジスルホニル化された化合物31を生成する。約50℃で、
MeOH水溶液における適切な塩基、例えばNaOH又はKOHによる31の加水分解は、オ
キサミド酸33を生成する。
【０１２２】スキームGによる ： ベンジルエーテル37を、脱ベンジル化によりフェノール38に転換することがで
きる。周囲温度でのTFAにおけるチオアニソールによる37の処理は、38を付与す
る。フェニルエーテル39への38の転換を、ジクロロメタンにおけるトリエチルア
ミンの存在下でアリールヨードニウムテトラフルオロボレート及び銅ブロンズに
よる38のカップリングにより、又は適切な塩基、例えばTEA、ピリジン、又はTEA
及びピリジンの混合物の存在下でアリール硼素酸及び酢酸銅（II）による38のカ
ップリングにより達成することができる。オキサメート40への39の転換を、上記
で論じられたスキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法に従って、３
段階（脱メチル化、ニトロ還元及びオキサメート形成）で達成することができる
。オキサミド酸41を、エステル40のアルカリ加水分解により調製する。
【０１２３】スキームHによる ： 高温でのEaton’s試薬の存在下でのアリールスルホン酸によるBの処理は、3’
−アリールスルホン42を提供する。42の脱メチル化、続く水素化、及び次に塩化
エチルオキサリルとの反応は、オキサメート43を提供する。オキサメート43を、
塩基、例えばNaOH又はKOHを用いて、オキサミド酸44に加水分解することができ
る。
【０１２４】スキームIによる ： ニトロ化合物Bを、クロロスルホン酸による処理、続いて、塩基、例えば炭酸
水素ナトリウム又はNaOHの存在下での亜硫酸ナトリウムによる還元により、3’
−スルフィン酸45に転換することができる。塩基、例えばNaOH, KOH, カリウム
ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドの存在下でのアル
キルハロゲン化物によるスルフィン酸45の処理は、アルキルスルホン46を提供す
る。ニトロ化合物46を、脱メチル化、水素化及びオキサメート形成を通してオキ
サメート47に転換することができる。塩基性条件下でのオキサメート47の加水分
解は、オキサミド酸48を提供する。
【０１２５】スキームJによる ： メチルエーテル18を、スキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法を
用いて、フェノール49に転換することができる。フェノール49を、非プロトン性
溶媒、例えばTHFにおける強塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムt−ブト
キシドによる処理、続いて、トリメチルシリルエトキシメチルクロライド（“SE
MCL”）による処理により、トリメチルシリルエトキシメチルエーテル50として
保護することができる。
【０１２６】 非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はTHFにおける還元剤、例えばジ
イソブチルアルミニウム水素化物（“DIBALH”）によるアルデヒド50の処理は、
51を付与する。非プロトン性溶媒、例えばTHF中、アゾジカルボニル化合物、例
えば１，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はジエチルアゾジカルボキ
シレート及びホスフィン、例えばトリフェニル−又はトリブチルホスフィンを用
いての適切なフェノールとアルコール51との反応は、エーテル52を提供する。
【０１２７】 酸性条件、例えばアルコール性溶媒、例えばMeOH又はEtOH中、硫酸又は鉱酸の
条件、又は他方では、フルオリド−介在条件（テトラブチルアンモニウムフルオ
リド/THF、弗化水素/アセトニトリル）下での52に存在する“SEM”保護基の除去
は、フェニール53を付与する。粉末化された金属、例えば亜鉛又は鉄による酢酸
下での還流による53に存在ニトロ基の還元は、アミン54を提供する。オキサメー
ト55及びその関連するオキサミド酸及びオキサミドへの転換は、スキームAに記
載される方法に類似する方法を用いて達成される。
【０１２８】スキームKによる ： 化合物56‐62を、当業界において良く知られたいる方法に従って、上記それら
の方法に類似する方法に従って調製することができる。当業者は、化合物62をス
キームKに詳細されるオキサメート誘導体にいかにして転換するかを、本発明の
開示から及び特に、スキームAから理解するであろう。Tは、上記で論じられるよ
うにして完結し、ここでR3及びR4が一緒にされ、式−(CH2)b−の炭素環式環A、
又は−Q−(CH2)c−及び−(CH2)j−Q−(CH2)k−（ここで、b, Q, c, j及びｋは上
記の通りである）から成る群から選択された複素環式環Aが形成され、そして前
記炭素環式環A及び前記複素環式環Aは、上記に記載されるように、C1-4アルキル
、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基（例えば
、R21、R22）により、それぞれ独立して、任意に置換される。
【０１２９】スキームLによる ： 非プロトン性溶媒、例えばTHF中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシ
リザン、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムｔ−ブトキシド、及び適切
なアルキルハロゲン化物による63の徹底的な処理は、ビス−アルキレート化され
た中間体65を付与する。この工程を、R21及びR22が異なる段階的な態様で、及び
R21及びR22が同じである単一の反応フラスコにおいて行う。 65に存在するメチルエーテルの１つを、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメ
タン又はトルエン中、三塩化硼素又は塩化アルミニウムを用いることによって、
選択的に保護することができる。
【０１３０】 66に存在するケトン官能価の還元を、溶媒を伴なって、又はそれを伴なわない
で、酸、例えばメタンスルホン酸又はTFAの存在下で、ヒドロシラン、好ましく
はトリエチルシランによる処理により達成することができる。溶媒は、プロトン
性又は非プロトン性のいずれでもあり得、そしてジクロロメタンが好ましい。当
業者は、得られる還元された化合物をいかにして、標的のオキサメート誘導体に
転換するかを、本発明の開示から理解するであろう。 Tは、スキームKについて記載の通りである。
【０１３１】スキームMによる ： インドール69を、市販の５−ヒドロキシインドール67を、炭酸カリウムの存在
下で、約125℃で約３時間、４−インドニトロベンゼン68によりカップリングす
ることによって調製することができる。ニトロ化合物69を、水素化又はオキサメ
ート形成を通して、標的化合物70に転換する。
【０１３２】スキームNによる ： ジアリールエーテル72を、KOHの存在下で、NMP中、４−ハロニトロベンゼン４
により130℃で、市販のフルオロフェノール71を、カップリングすることにより
調製する。オキサミド酸73を、水素化、アシル化及び加水分解を通して、ニトロ
化合物72から合成する。
【０１３３】 式Iの化合物の調製においては、当業者により高く評価されるように、上記で
論じられたスキームJ及びLにより例示されるように、そのような化合物の調整の
ために有用な方法のいくつかが、分子内の他の部位での反応における官能価によ
る妨害を妨げるために、又はそのような官能価の結合性を保存するために、特定
の官能価の保存を必要とすることが注目される。そのようなタンパク質の必要性
及びタイプは、当業者により容易に決定され、そして例えば、官能価の性質、及
び選択された調製方法の条件に依存して変化するであろう。
【０１３４】 例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wile
y & Sons, New York, 1991を参照のこと。いずれかの特定の官能価のための適切
な保護基は、記載される反応条件下で実質的に化学的に反応性でなく、そして式
Iの化合物又は式I自体の化合物のいずれかの所定の中間体の他の官能価を実質的
に化学的に変更しないで、除去され得るそれらの基を包含する。保護基は、いず
れかの所定の調製方法において、例えば続く段階において、所望の通りに除去さ
れ得る。
【０１３５】 本発明の式Iの化合物のいくつかは、酸性であり、そしてそれらは、医薬的に
許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の式Iの化合物のいくつかは、塩基
性であり、そしてそれらは医薬的に許容できるアニオンと塩を形成する。すべて
のそのような塩は、本発明の範囲内であり、そしてそれらは、従来の方法、例え
ば酸性及び塩基性存在物を、通常、実験的な比で、水性、非水性又は部分的な水
性媒体において組合すことによって調製され得る。塩は、濾過により、非溶媒に
よる沈殿、続く濾過により、溶媒の蒸発により、又は水溶液の場合、凍結乾燥に
より回収される。化合物は、適切な溶媒、例えばエタノール、ヘキサン又は水/
エタノールの混合液への溶解により、結晶形で得られる。
【０１３６】 本発明の組成物、方法及びキットにおける食欲抑制剤は、フェニルプロパノー
ルアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチ
ドYアンタゴニスト、コイエシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再摂取イン
ヒビター、交感神経擬症剤（sympathiomimetic agent）、セロトニン作動性剤、
ドーパミンアゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬症
剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン類似体、メ
ラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質、レプチン類似体、ガラニン
アンタゴニスト及びオレキシン受容体アンタゴニストを包含する。
【０１３７】 好ましいモノアミン再摂取インヒビターは、シブトラミンである。 好ましいセロトニン作動性剤は、デクスフェンフルラミン及びフェンフルラミ
ンを包含する。 好ましいドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンである。 好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
【０１３８】 本発明の組成物、方法及びキットのための適切な食欲抑制剤は、当業者に知ら
れている方法を用いて調製され、例えば、フェンテルミンはアメリカ特許第2,40
8,345号に記載のようにして調製され得；シブトラミンは、アメリカ特許第4,929
,629号に記載のようにして調製さえ得；フェンフルラミン及びデクスフェンフル
ラミンは、アメリカ特許第3,198,834号に記載のようにして調製され得；そして
ブロモクリプチンは、アメリカ特許第3,752,814号及び第3,752,888号に記載のよ
うにして調製され得る。
【０１３９】 適切なリパーゼインヒビターは、当業者に知られている方法を用いて調製され
得、例えばテトラヒドロリプスタチン｛（2S, 3S, 5S）−５−［（S）−２−ホ
ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−
ヘキサデカノン−１，３−酸ラクトン｝は、例えばアメリカ特許第5,274,143号
；第5,420,305号；第5,540,917号及び第5,643,874号に記載のようにして調製さ
れ得る。
【０１４０】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場合
により、本発明の食欲抑制剤又はリパーゼの投与は、適切な時点で連続的又は同
時であり、そして同時方法が一般的に好ましい。連続的投与に関しては、本発明
の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場合により、
食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターは、いずれの順序でも投与され得る。さら
に、連続的に投与に関しては、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬
的に許容できる塩、及び食欲抑制剤（又は、場合により、リパーゼインヒビター
）は、いずれの順序でも投与され得る。そのような投与は経口であることが一般
的に好ましい。
【０１４１】 さらにより好ましくは、投与は経口及び同時である。しかしながら、例えば処
理される対象が飲み込むことができないか、又は経口吸収がそこなわれるか又は
所望されない場合、非経口又は経皮投与が適切であろう。投与が連続的である場
合、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場
合により、食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターは、同じ方法又は異なった方法
により投与され得る。
【０１４２】 ヒト又は動物に投与される本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的
に許容できる塩の用量は、かなり広範囲に変動し、そして往診する医者又は獣医
の判断にゆだねられる。当業者により理解されるように、塩の形で投与される場
合、例えば塩形成成分が適切な分子量を有する場合、本発明の化合物、プロドラ
ッグ又は異性体の用量を調節することが必要である。本発明の化合物、プロドラ
ッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の有効投与割合の一般的な範囲は、１日
当たり約0.001mg/kg（対象の体重）〜約100mg/kgである。本発明の化合物、プロ
ドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の毎日の用量を、１日の種々の時点
で、一部づつ投与することが実際的であるが、投与される化合物、プロドラッグ
、異性体又は医薬的に許容できる塩の量は、本発明の化合物、プロドラッグ、異
性体又は医薬的に許容できる塩の溶解性、使用される配合及び投与の経路（例え
ば、経口、経皮、非経口、局部的）のような要因に依存するであろう。
【０１４３】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩の用量は、
いずれかの適性な経路によりヒトに投与され、そして経口投与が好ましい。個々
の錠剤又はカプセルは一般的に、適切な医薬的に許容できるビークル、希釈剤又
はキャリヤーにおいて、約0.1mg〜約100mgの本発明の化合物、プロドラッグ、異
性体又は医薬的に許容できる塩を含むべきである。静脈内投与のための用量は一
般的に、必要とされる一回の用量当たり約0.1mg〜約10mgの範囲内である。鼻腔
内又は吸入器投与の場合、その用量は一般的に、約0.1%〜約１％（w/v）溶液と
して配合される。実際、医者は、個々の患者のために最も適切であろう実際の用
量を決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するで
あろう。上記用量は、平均的患者の典型であるが、しかしもちろん、それよりも
高いか又は低い容量範囲が正常である個々の場合も存在し、本発明の化合物、プ
ロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩のすべてのそのような用量は、本
発明の範囲内である。
【０１４４】 いずれかの適切な用量の食欲抑制剤は、そのような剤を含んで成る本発明の観
点において使用され得る。食欲抑制剤の用量は一般的に、約0.01〜約50mg/kg体
重/日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重/日の範囲であり、一回の用量で又は分
割された用量で投与される。例えば、食欲抑制剤がフェンテルミンである場合、
フェンテルミンの用量は、約0.01〜50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/k
g体重/日である。
【０１４５】 さらに、食欲抑制剤がシブトラミンである場合、その用量範囲は、約0.01〜約
50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg体重/日であり；食欲抑制剤がデク
スフェンフルラミン又はフェンフルラミンである場合、その用量範囲は、約0.01
〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg体重/日であり；そして食欲抑
制剤がブロモクリプチンである場合、その用量範囲は、約0.01〜約10mg/kg体重/
日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重/日である。実際、医者は、個々の患者の
ために最も適切であろう食欲抑制剤の実際の用量を決定し、それは、例えば特定
の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。食欲抑制剤の上記用量が
典型的であるが、しかしもちろん、それよりも高いか又は低い用量範囲のそのよ
うな食欲抑制剤も正当であり、そしてすべてのそのような用量は、本発明の範囲
内である。
【０１４６】 いずれかの適切な用量のリパーゼインヒビターは、そのような剤を含んで成る
本発明の観点において使用され得る。リパーゼインヒビターの用量は一般的に、
約0.01〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.05〜約10mg/kg体重/日の範囲であり
、一回の用量で又は分割された用量で投与される。例えば、リパーゼインヒビタ
ーがテトラヒドロリプスタチンである場合、テトラヒドロリプスタチンの用量は
、約0.05〜2mg/kg体重/日である。実際、医者は、個々の患者のために最も適切
であろうリパーゼインヒビターの実際の用量を決定し、それは、例えば特定の患
者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。リパーゼインヒビターの上記
用量が典型的であるが、しかしもちろん、それよりも高いか又は低い用量範囲の
そのようなリパーゼインヒビターも正当であり、そしてすべてのそのような用量
は、本発明の範囲内である。
【０１４７】 いずれかの適切な投与経路が本発明において使用され得る。本発明の化合物、
プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩を、便利さのためには、経口投
与することが通常好ましく；しかしながら、それらは、所定の場合において所望
されるように、経皮的に、又は直腸による吸収のためには、坐剤として投与され
得る。上記のように、投与は、適切な場合、単一又は複数回の用量で行われ得る
。 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、単独で
投与され、そして好ましくは、医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希
釈剤を含んで成る医薬組成物として投与される。本発明の医薬組成物は、本発明
の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の適切な量、すなわ
ち所望する用量を提供するために十分な量を含んで成る。
【０１４８】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、広範囲
の種類の異なった用量形で投与され得、すなわちそれは、種々の医薬的に許容で
きる不活性キャリヤーと共に、いずれか適切な形で組合され得る。そのようなキ
ャリヤーは固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び種々の非毒性有機溶媒を
包含する。医薬組成物は、単一の錠剤又はカプセル、又は便利な体積の液体であ
り得る、毎日の用量、又は毎日の用量の便利な画分を、用量単位として含むよう
配合され得る。 すべての使用される型の医薬組成物、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質キャンデ
ィー、食べられる錠剤、顆粒、粉末、噴霧、カプセル、ピル、微小カプセル、溶
液、非経口溶液、トローチ、注射液（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下
）、坐剤、エリキシル、シロップ及び懸濁液が、本発明において使用され得る。
【０１４９】 非経口投与に関しては、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に
許容できる塩は、ゴマ油又はピーナッツ油における溶液として、又は場合により
、水溶液（例えば、水性プロピレングリコール）として使用され得、そしてそれ
らは、他の物質、例えば溶液を等張にするために十分な塩又はグルコース（溶液
のpHは、必要なら、適切に調節され、そして緩衝される）、及び界面活性剤、例
えばヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる無菌水溶液の形で、最良
に使用される。そのような油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的のため
に適切である。そのような水溶液は、静脈内注射目的のために適切である。
【０１５０】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、局
所的に投与され得、そしてこれは、例えば標準の医薬実施に従って、クリーム、
ジェリー、軟膏、ローション、ゲル、ペースト、及び同様のものにより行われ得
る。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、
経皮投与され得る（例えば、パッチの使用を通して）。
【０１５１】 本発明の化合物を含んで成る経皮適用のためのいずれか適切な製剤が使用され
得、そしてそのような製剤は一般的に、また対象の皮膚を通しての化合物の通過
を促進し、そして助けるために、適切な経皮用キャリヤー、例えば薬理学的に許
容できる吸収性溶媒を含むであろう。例えば、経皮用装置は、裏材料メンバー、
及び主化合物を含む溜めを有するバンデージの形を含んで成る。そのようなバン
デージ型の経皮用装置は、さらに、適切なキャリヤー、速度調節バリヤー、及び
対象の皮膚に経皮用装置を固定するための手段を包含することができる。
【０１５２】 下記に詳細に記載されるように、医薬組成物は、次の従来の有機又は無機添加
剤を用いて、通常使用される方法により調製され得る：賦形剤（例えば、スクロ
ース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セル
ロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、スクロース又はスターチ）、崩壊剤（例えば、スターチ、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
【０１５３】 低置換のヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシ
ウム又はクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水性ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、風味剤（例えば、クエ
ン酸、メンソール、グリシン又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナ
トリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安
定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、沈殿防止剤（例え
ば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム）
、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロオース）、希釈剤（例えば
、水）、着色剤、乳化剤、及び基材蝋（例えば、ココアバター、白色ワセリン又
はポリエチレングリコール）。
【０１５４】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩のいずれか
が、錠剤、カプセル及び同様のものとして容易に配合され得る。水溶性塩、例え
ば塩酸塩からの溶液を調製することが好ましい。 一般的に、すべての医薬組成物は、医薬化学において通常である方法に従って
調製される。 カプセルは、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる
塩と、適切な希釈剤とを混合し、そしてカプセルに適切な量の前記混合物を充填
することによって調製され得る。通常の希釈剤は、粉末化された不活性物質、例
えば多くの異なった種類のスターチ、粉末化されたセルロース、特に結晶性及び
微結晶性セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロース、
穀紛、及び類似する食用粉末を包含する。
【０１５５】 錠剤は、直接的な圧縮により、湿潤粒状化により、又は乾燥粒状化により調製
され得る。それらの配合物は通常、希釈剤、結合剤、滑剤及び崩壊剤、並びに本
発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を組み込む。通
常の希釈剤は、例えば種々のタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カ
オリン、燐酸又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉末化さ
れた糖を包含する。粉末化されたセルロース誘導体がまた使用され得る。通常の
錠剤結合剤は、物質、例えばスターチ、ゼラチン及び糖、例えばラクトース、フ
ルクトース、グルコース及び同様のものを包含する。天然及び合成ガム、例えば
アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び同様
のものがまた、便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及び蝋
がまた、結合剤として使用できる。
【０１５６】 滑剤は一般的に、ダイにおいて付着することから錠剤及びパンチを妨げるため
に錠剤配合において必要である。滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及
びカルシウム、ステアリン酸及び水素化された植物油のような潤滑性固体から選
択される。 錠剤崩壊剤は、錠剤を分解するために湿潤される場合、膨潤し、そして本発明
の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を開放する物質を包
含する。それらは、スターチ、クレー、セルロース、アルギン及びガムを包含す
る。より特定には、トウモロコシ及びジャガイモスターチ、メチルセルロース、
寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然海綿、カチオン−交換
樹脂、アルギン酸、グァーガム、カンキツ類パルプ及びカルボキシメチルセルロ
ース、並びにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。
【０１５７】 錠剤はしばしば、風味剤及びシーラントとして糖により、又は錠剤の溶解性質
を改良するためにフィルム−形成保護剤により被覆される。本発明の化合物、プ
ロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、現在、当業界において十
分に確立されているように、配合において多量の快い味覚の物質、例えばマンニ
トールを用いることによって、かむことができる錠剤として配合され得る。 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を、坐剤と
して投与することが所望される場合、いずれかの適切な基材が使用され得る。コ
コアバターが従来の剤剤基材であり、これは、その融点を上げるために蝋の添加
により変性され得る。特に、種々の分子量のポリエチレングルコールを含んで成
る水混和性坐剤基剤が広く使用される。
【０１５８】 上記で論じたように、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許
容できる塩の効果は、適切な配合により遅延され又は延長され得る。例えば、本
発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩のゆっくり溶解
できるペレットが、調製され、そして錠剤又はカプセルに組み込まれ得る。この
技法は、いくつかの異なった溶解速度のペレットを製造し、そしてそのペレット
の混合物によりカプセルを充填することによって改良され得る。錠剤又はカプセ
ルは、予測できる時間、溶解に耐性であるフィルムにより被覆され得る。非経口
製剤はまた、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩
を、場合により、血清における単なるゆっくりした分散を可能にする油性又は乳
化されたビークルに溶解するか又は懸濁することにより持効性にされ得る。
【０１５９】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、ヒ
ト以外の哺乳類にも投与され得る。その投与方法及びそのような哺乳類に投与さ
れる用量は、例えば動物の種類、及び処理される疾病又は障害に依存するであろ
う。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、いず
れか適切な態様で、例えば経口、非経口又は経皮的に、いずれか適切な形、例え
ばカプセル、ボーラス、錠剤、ペレット（本発明の化合物、プロドラッグ、異性
体又は医薬的に許容できる塩を、適切な希釈剤、例えばカルボワックス（carbow
ax）又はカミュバ（camuba）、並びに滑剤と共に混合することによって調製され
る）、液体飲薬又はペースト（例えば本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又
は医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる油、例えばピーナッツ油、ゴマ
油又はトウモロコシ油に分散することによって調製される）の形で、動物に投与
され得る。
【０１６０】 本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、移
植体として動物に投与され得る。そのような配合物は、標準の獣医学的実施に従
って、従来の態様で調製される。他方では、本発明の化合物、プロドラッグ、異
性体及び医薬的に許容できる塩は、例えば液体又は水溶解性濃縮物の形で、水の
供給により投与され得る。さらに、例えば本発明の医薬組成物内の本発明の化合
物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、動物用飼料において投
与され得、例えば濃縮された食物添加剤又はプレミックスは、通常の動物用飼料
と、そのための適切なキャリヤーと共に混合することによって調製され得る。
【０１６１】 前記キャリヤーは、例えば前記プレミックスがブレンドされている最終飼料に
おける、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の均
等な分布を促進する。適切なキャリヤーは、液体、例えば水、油、例えば大豆、
トウモロコシ、綿種子油、又は揮発性有機溶媒、及び固形物、例えば飼料又は種
々の適切な食事、例えばアルファルファ、大豆、綿種子油、亜麻仁油、トウモロ
コシ穂軸、トウモロコシ、糖密、尿素及び骨の少部分、及び鉱物混合物を包含す
るが、但しそれだけには限定されない。
【０１６２】 本発明は、別々に投与され得る活性成分の組み合わせによる、本明細書に記載
される疾病/病状の処理に関連する観点を有するので、本発明はまた、キット形
において、別々の医薬組成物を組合すことにも関する。キットは、次の２種の別
々の医薬組成物を含んで成る：式Iの化合物、又はそのプロドラッグ、又はその
幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、プロドラッグ又は異性体の
医薬的に許容できる塩；及び上記のような第２化合物。キットは、別々の組成物
を含むための容器、例えば分けられたボトル又は分けられた箔ポケットを含んで
成る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための説明書を含んで成る。
キット形は、別々の成分が好ましくは、異なった用量形（例えば、経口及び非経
口）で投与される場合、異なった用量間隔で投与される場合、又は前記組み合わ
せ中の個々の成分の滴定が処方医者により所望される場合、特に好都合である。
【０１６３】 そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパッ
クは、包装産業において良く知られており、そして医薬単位用量形（錠剤、カプ
セル及び同様のもの）の包装のために広く使用される。ブリスターパックは一般
的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔により被覆される、比較的硬質の
材料のシートから成る。包装工程の間、くぼみがプラスチック箔に形成される。
そのくぼみは、包装される錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次にそ
れらの錠剤又はカプセルがそれらのくぼみに配置され、そして比較的硬質の材料
のシートが、くぼみが形成される方向から反対の方向にある箔の面でそのプラス
チック箔に対して密封される。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチック
箔とシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強さは、錠剤又
はカプセルが、くぼみに対して圧力を手動的に適用し、それにより、開口部がく
ぼみの場所でシートに形成されることにより、ブリスターパックから除去され得
るような強さである。次に、錠剤又はカプセルが前記開口部を通して除去され得
る。
【０１６４】 記憶補助体をキット上に、錠剤又はカプセルの次に数字の形で提供することが
所望され、それにより、その数字は、そのように規格される錠剤又はカプセルが
摂取されるべき養生法の日と一致する。そのような記憶補助体のもう1つの例は
、例えば、次のように、“第１週、月、火、…等、…第２週、月、火…”、カー
ド上にプリントされたカレンダーである。記憶補助体の他の変種は容易に明らか
であろう。“毎日の用量”は、所定の日で取られるべき、１つの錠剤又はカプセ
ル、又はいくつかの錠剤又はカプセルであり得る。また、式Iの化合物、又はそ
のプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、
プロドラッグ又は異性体の医薬的に許容できる塩の毎日の用量は、いくつかの錠
剤又はカプセルから成り、そして逆もまた同じである。記憶補助体は、これを考
慮すべきである。
【０１６５】 本発明のもう1つの特定の態様においては、意図された使用の程度で、一度で
毎日の用量を分散するよう企画された分散器が提供される。好ましくは、分散器
は、養生法によるコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助体を備え
付けられる。そのような記憶補助体の例は、分散された毎日の用量の回数を示す
機械的カウンターである。そのような記憶補助体のもう1つの例は、最後の毎日
の用量が取られ、そして/又は次の用量が取られる日付を思い出される日付を読
み取る液体結晶表示器又は聞き取れる注意シグナルを備え付けられた電池動力の
マイクロチップメモリーである。 式Iの化合物、又はその異性体、又はそのような化合物又はその異性体の医薬
的に許容できる塩の実用性は、下記に記載される２つのアッセイの少なくとも1
つのアッセイにおける活性により明示され得る。
【０１６６】 アッセイ１： 酸素消費： 当業者により高く評価されるように、高められたエネルギー消費の間、動物は
一般的に、より酸素を消費する。さらに、代謝燃料、例えばグルコース及び脂肪
酸は、熱発生として当業界において通常言及される、熱の同時発生を伴なって、
CO2及びH2Oに酸化される。従って、動物、例えばヒト及び動物における酸素消費
の測定は、熱発生の間接的測定である。間接的熱量計は、そのようなエネルギー
消費を測定するために，当業者により、動物、例えばヒトにおいて通常使用され
る。
【０１６７】 当業者は、高められたエネルギー消費及び熱の生成をもたらす代謝燃料の付随
する遊離は、例えば肥満症の処理に関して、効果的であることを理解する。当業
者により良く知られているように、甲状腺ホルモンは、例えば心拍上昇を引き起
こし、そして従って、付随する熱生成を伴なって、酸素消費の上昇を引き起こす
ことによって、心臓機能に影響を及ぼす。 本発明の化合物、異性体、及び前記化合物及び異性体の医薬的に許容できる塩
の発熱応答を発生する能力は、次のプロトコールに従って示され得る。
【０１６８】 A.実験： 組織−選択性甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の効力及び心臓効果を評
価するために、インビボスクリーンを企画する。測定される効力エンドポインは
、全身体酸素消費及び肝臓ミトコンドリアα−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ
（“mGPDH”）の活性である。測定される心臓エンドポイントは、心臓重量及び
心臓mGPDH活性である。プロトコールは、（ａ）約６日間の脂肪Zuckerラットへ
の投与、（ｂ）酸素消費の測定、及び（ｃ）ミトコンドリアの調製のために組織
の収穫、及びそれによる酵素活性の続くアッセイを包含する。
【０１６９】 B. ラットの調製： 約400g〜約500gの範囲の体重を有する雄の脂肪Zuckerラットを、研究の開始の
前、標準の実験室条件下で、個々の檻に約３〜約７日間、収容する。 式Iの化合物又はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の医薬的に許
容できる塩、ビークル又はT3ナトリウム塩を、約６日間、約３p.m.〜約６p.m.の
間、所定の１回の毎日の用量として経口栄養法により投与する。式Iの化合物又
はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の医薬的に許容できる塩、又は
T3ナトリウム塩を、適切な少量の約１NのNaOHに溶解し、そして次に、約0.25%の
メチルセルロースを含む約0.01NのNaOH溶液（10:1の0.01NのNaOH/MC: INのNaOH
）により適切な体積に上げる。用量体積は、約1mlである。
【０１７０】 C.酸素消費： 化合物の最後の用量が投与された後、約1日で、酸素消費を、開回路の直接的
熱量計（Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH43204）を用いて測定す
る。Oxymaxガスセンサーを、個々の実験の前、N2ガス及びガス混合物（約0.5％
のCO2、約20.5%のO2、約79%のN2）により検量する。 対象ラットを、それらのホーム檻から除去し、そしてそれらの体重を計量する
。ラットを、Oxymaxの密封されたチャンバー（43×43×10cm）中に配置し、チャ
ンバーを活性モニターに配置し、そしてチャンバーを通しての空気流速を、約1.
6L/分〜約1.7L/分で設定する。
【０１７１】 次のOxymaxソフトウェアが、チャンバーを通しての空気流速、及び入口及び出
口での酸素含有量の差異に基づいてラットによる酸素消費（mL/kg/時）を計算す
る。活性モニターは、個々の軸上で約１インチ離れて配置される15の赤外線光線
を有し、そして２つの連続的なビームが分解される場合、移動性活性を記録し、
そしてその結果を、計数として記録する。 酸素消化及び移動性活性を、約５〜約6.5時間、約10分ごとに測定する。残る
酸素消費を、最初の５個の値を除いての値、及び移動性活性が約100の計数を超
える時間の間に得られる値を平均することによって、個々のラットに対して計算
する。
【０１７２】 アッセイ２： 甲状腺ホルモン受容体への結合： 式Iの化合物又はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の塩（“試験
甲状腺擬似化合物”）の甲状腺ホルモン受容体に結合する能力を、次のプロトコ
ールにおいて示すことができる。
【０１７３】 A. 昆虫細胞核抽出物の調製： ヒトTRα又はTRβのいずれかを発現するバキュロウィルス（GibcoBRL（商標）
, Gaithersburg, Maryland）による感染の約48時間後に得られた５つの細胞ペレ
ット（BTI−TN−5B１‐４、カタログ番号B855−02、Invitrogen（商標）, Carls
bad, California）を、氷冷却されたサンプル緩衝液（10mMのトリス、pH8.0；1m
MのMgCl2；1mMのDTT；0.05%のTween20; 1mMの４−（２−アミノエチル）−ベン
ゼンスルホニルフルオリド；25μg/mlのロイペプチン）に懸濁した。
【０１７４】 氷上での約10分間のインキュベーションの後、懸濁液を、Dounceホモジナイザ
ー（VWR（商標）Scientific Products, West Chester, Pennsylvania）により20
ストローク、均質化し、そして800×gで、約15分間、4℃で遠心分離した。パレ
ット（核）を、高張性緩衝液（0.4MのKCl；10mMのトリス、pH8.0；１mMのMgCl2
；1mMのDTT；0.05%のTween20）に懸濁し、そして氷上で約30分間インキュベート
した。その懸濁液を、100,000×gで、4℃で約30分間、遠心分離した。上清液（
核抽出物）を、0.5mlのアリコートにおいて、−80℃で貯蔵した。
【０１７５】 B.結合アッセイ： 甲状腺ホルモンα１及びβ１（TRα及びTRβ）と試験甲状腺擬似化合物との相
互作用を測定するための競争結合アッセイを、次のプロトコールに従って行う。 試験甲状腺擬似化合物の溶液（20mMの最終化合物濃度）を、溶媒として100％
のDMSOを用いて調製する。個々の化合物を、0.4nMの125I−T3（約220Ci/mモルの
比活性）を含むアッセイ緩衝液（5mMのトリス−HCｌ、pH8.0；50mMのNaCl；2mM
のEDTA；10％（v/v）のグリセロール；１mMのDDT、“アッセイ緩衝液”）により
連続的に希釈し、約10μMの化合物濃度で変化する溶液を生成する。 TRα又はTRβのいずれかを含む、５つの昆虫細胞核抽出物を、希釈剤としてア
ッセイ緩衝液を用いて希釈し、0.0075mg/mlの合計タンパク質濃度にする。
【０１７６】 １体積（100μl）の個々の甲状腺擬似化合物希釈溶液（0.4nMの125I−T3を含
む）を、TRα１又はTRβ１を含む、等体積（100μl）の希釈された核抽出物と共
に組合し、そしてRTで約90分間インキュベートする。結合反応のサンプル150μl
を除き、そして氷−冷却されたアッセイ緩衝液により予備洗浄された96−ウェル
フィルタープレート（Millipore（商標）, Bedford, Massachusetts）中に配置
する。プレートを、濾過マニホールド（Millipore（商標））を用いて、真空濾
過にゆだねる。個々のウェルを、200μlの氷−冷却されたアッセイ緩衝液200μl
の添加により５度洗浄し、そして続いて真空濾過する。
【０１７７】 プレートを、真空濾過マニホールドから除き、プレートの底をペーパータオル
上ですばやく乾燥し、次に25μlのWallac（商標）(EG & G Wallac（商標）, Gai
thersburg, Maryland) Opiphase Supermix シンチレーションカクテルを個々の
ウェルに添加し、そしてプレートの上部を、プラスチック封止テープ（Micropla
te Press-on Adhesive Sealing Film, Packard（商標）Instrument CO., Inc.,
Downers Grove, Illinois）により被覆し、そして放射能を、Wallac（商標）Mic
robeta 96-ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて定量化する。 次の例は、例示の目的のためにのみ提供され、そして本発明を制限するもので
はない。
【０１７８】 ［実施例］ 例１：N−{３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホ
ニル）−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸 ： 段階A： ２’, ６’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテルを、J
. Med. Chem., 38: 697-707（1995）に記載される方法に従って、銅粉末及びTEA
の存在下で、（4, 4’−ジメトキシジフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボ
レートにより２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノールをカップリングすること
により調製した。
【０１７９】 段階B： 0℃での純粋な２’, ６’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニル
エーテル（500mg，1.6mモル）の溶液を、クロロスルホン酸（877ml, 7.5mモル）
により処理し、そしてその反応混合物はすぐに、暗褐色になった。その混合物を
0℃で５分間、撹拌し、そしてRTに暖めた。RTでの30分間の撹拌の後、反応混合
物を、撹拌しながら、100mlの氷にゆっくりと滴下した。褐色の沈殿物を、酢酸
エチル（３×75ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、炭酸水素ナトリ
ウム（１×100ml）、水（１×100ml）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、褐
色の固体を得た。粗生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR
（400MHz, CDCl3）d8.32 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20-7.25 (dd, 1H), 7.09 (
d, 1H), 4.04 (s, 3H), MS計算値：410.9、実測値：392.1 [５−（２，６−ジク
ロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸について
M−１]。
【０１８０】 段階C： RTでの5mのCH2Cl2中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−
２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（200mg, 0.48mモル）の溶液に、
ピロリジン（85ml, 1.0mモル）を添加した。RTでの２時間の撹拌の後、反応混合
物を１NのHCl（5ml）により急冷し、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した
。組合された抽出物を、１NのHCl（３×５ml），飽和水性NaHO3（２×５ml）に
より洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を分離用TLC（ヘキサン：EtOAt＝
２：１）により精製し、白色固体を得た。NMR（400MHｚ、CDCl3）d8.30 (s, 2H)
, 7.39 (d, 1H), 7.02-7.05 (dd, 1H), 6.95-6.98 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.3
5-3.38 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 4H)。MS計算値：446.0, 実測値：447.0（M＋１
）。
【０１８１】 段階D： RTでのクロロホルム８ml中、１−[５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フ
ェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン（178.5mg, 0.4m
モル）の溶液に、三臭化硼素（CH2Cl2において１N、2.4ml, 2.4mモル）を滴下し
た。RTによる16時間の撹拌の後、反応混合物を、10mlの水により急冷した。その
混合物をRTで１時間、撹拌し、CH2Cl2（１×5ml）及びEtOAc（２×10ml）により
抽出した。組合された有機抽出物を、乾燥し、そして濃縮した。生成物をさらに
精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHｚ, CD3OD）d8.31 (s, 2H), 7.
09 (d, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 4H), MS
計算値：432.0, 実測値：432.1 (M-1)。
【０１８２】 段階E： EtOAc（5ml）及びMeOH（10ml）の混合物中、４−（２，６−ジクロロ−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール（166m
g, 0.38mモル）及び約10％のPd/C触媒（17mg）の混合物を、RTで１時間、40psi
下で水素化した。その溶液をCelite（商標）を通して濾過し、そして濃縮し、褐
色の固体を得た。生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（4
00MHｚ, CDCl3）d8.34 (s, 2H), 6.96-7.22 (広いS＋m, 5H), 3.19 (m, 4H), 1.
73 (m, 4H), MS計算値：402, 実測値：401.1 (M-1)。
【０１８３】 段階F： ４−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−（ピロリジン−１
−スルホニル）−フェノール（154mg, 0.38mモル）及びジエチルオキサレート（
1.49g、10.2Mモル）の混合物を、120℃で４時間、撹拌した。過剰のジエチルオ
キサレートを、真空下で蒸留した。残留物を、分離用TLC(CH2Cl2中、0.5％MeOH)
により精製し、オフホワイトの固体を得た。NMR（400MHｚ, CDCl3）d9.06 (s, 1
H), 8.60 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.03-7.06 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6
.90 (d, 1H), 4.36-4.40 (q, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1
.39 (t, 3H). MS計算値：502, 実測値：501.1 (M-1)。
【０１８４】 段階G： H2O（0.5ml）及びMeOH（0.5ml）の混合物中、N−｛３，５−ジクロロ−４‐[
４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニ
ル｝−オキサミド酸エチルエステル（10mg、0.02Mモル）の溶液に、３NのKOH２
滴を添加した。その反応混合物を、RTで２時間、撹拌し、１NのHClにより酸性化
し、そしてEtOAc（４×５ml）により抽出した。組合された抽出物を、乾燥し、
そして濃縮し、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。NMR（400MHｚ,
CD3OD）d7.96 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.95-6.98 (d, 1H), 3.28-3.31 (m
, 4H), 1.78-1.81 (m, 4H). MS計算値：473.3, 実測値：473.1 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例1−1〜１−57を、例１に記載される態様に類似す
る態様で調製した。
【０１８５】 例１−１： N−[４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：4
48.5；実測値：447.3（M−１）。 例１−２： N−[４−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル−フェノキシ）−３， ５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：422.5；実
測値：421.3（M−１）。 例１−３： N−｛４−[３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−４−ヒドロキシ −フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル
、MS計算値：502.5；実測値：501.1（M−１）。 例１−４： N−[４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３ ，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：436.5；
実測値：435.3（M−１）。 例１−５： N−｛４−[３−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキ シ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ
ル 、MS計算値：462.5；実測値：461.2（M−１）。
【０１８６】 例１−６： N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ −フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル
、MS計算値：476.6；実測値：475.3（M−１）。 例１−７： N−[４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ） −３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：462
.5；実測値：461.2（M−１）。 例１−８： N−[４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：4
76.6；実測値：475.3（M−１）。 例１−９： N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルファモイル）−フェ ノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計
算値：462.5；実測値：461.3（M−１）。 例１−１０： N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−スルファモイル）−フェ ノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計
算値：476.6；実測値：475.2（M−１）。
【０１８７】 例１−１１： N−[４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：4
90.6；実測値：489.3（M−１）。 例１−１２： N−［４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フェノキシ）−
３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：450.
5；実測値：449.3（M−１）。 例１−１３： N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３
，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：450.5
；実測値：449.3（M−１）。 例１−１４： N−｛４−[３−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキ シ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：4
34.5；実測値：433.3（M−１）。 例１−１５： N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ −フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：448
.5；実測値：447.3（M−１）。
【０１８８】 例１−１６： N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：420.4；実測
値：419.3（M−１）。 例１−１７： N−［４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ
）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：434.5；実測値
：433.2（M−１）。 例１−１８： N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS
計算値：468.1；実測値：466.5（M−１）。 例１−１９： N−［３−クロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計
算値：482.1；実測値：480.4（M−１）。 例１−２０： N−［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS
計算値：496.2；実測値：494.9（M−１）。
【０１８９】 例１−２１： N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS
計算値：510.2；実測値：508.8（M−１）。 例１−２２： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェノキシ
）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：428.1
；実測値：426.7（M−１）。 例１−２３： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−スルホニ
ル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：496.1；実測値：495.1（M−１）。 例１−２４： N−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−
４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチル エステル 、MS計算値：522.1；実測値：520.4（M−１）。 例１−２５： N−［３−クロロ−４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：456.1；実測値：457.3（M−１）。
【０１９０】 例１−２６： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル−フェ
ノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
442.1；実測値：441.2（M−１）。 例１−２７： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：470.1；実測値：469.2（M−１）。 例１−２８： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルスルファモイル−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：498.2；実測値：497.2（M−１）。 例１−２９： N−［３−クロロ−４−（３−ヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：512.2；実測値：511.2（M−１）。 例１−３０： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−オクチルスルファモイル−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：540.3；実測値：539.2（M−１）。
【０１９１】 例１−３１： N−［３−クロロ−４−（３−デシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
568.3；実測値：567.3（M−１）。 例１−３２： N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３
−クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
484.2；実測値：483.2（M−１）。 例１−３３： N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：470.1；実測値：469.2（M−１）。 例１−３４： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（メチル−プロピル−スルフ
ァモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：484.2；実測値：483.2（M−１）。 例１−３５： N−｛４−［３−（ブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：498.2；実測値：497.2（M−１）。
【０１９２】 例１−３６： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニ
ル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：498.1；実測値：497.2（M−１）。 例１−３７： N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−
４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチル エステル 、MS計算値：482.1；実測値：481.2（M−１）。 例１−３８： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルス
ルファモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチル エステル 、MS計算値：472.1；実測値：471.2（M−１）。 例１−３９： N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸イソプロピルエステ ル 、MS計算値：482.1；実測値：481.2（M−１）。 例１−４０： N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：440.1
；実測値：439.2（M−１）。
【０１９３】 例１−４１： N−［３−クロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：454.1；
実測値：452.8（M−１）。 例１−４２： N−［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：468.1
；実測値：466.9（M−１）。 例１−４３： N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：482.1
；実測値：481.0（M−１）。 例１−４４： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェノキシ
）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：400.0；実測値：398.9
（M−１）。 例１−４５： N−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−
４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計
算値：494.1；実測値：493.1（M−１）。
【０１９４】 例１−４６： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フ
ェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：442.1；実測
値：441.2（M−１）。 例１−４７： N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３
−クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：456.1；実測値
：455.1（M−１）。 例１−４８： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニ
ル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：470.
1；実測値：469.2（M−１）。 例１−４９： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−ス
ルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算
値：502.0；実測値：501.1（M−１）。 例１−５０： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン −２−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：564.1；実測値：562.8（M−１）。
【０１９５】 例１−５１： N−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
502.0；実測値：500.3（M−１）。 例１−５２： N−｛４−［３−（ビシクロ［２.２．1］ヘプト−２−イルスルファモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：542.0；実測値：540.6（M−１）。 例１−５３： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−
イルメチル）−スルファモイル］−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：544.0；実測値：542.3（M−１）。 例１−５４： N−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルスルファ
モイル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
490.0；実測値：488.9（M−１）。 例１−５５： N−［３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.
1；実測値：475.1（M−１）。
【０１９６】 例１−５６： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−ス
ルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：474.1；実
測値：473.1（M−１）。 例１−５７： N−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルスルファ
モイル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：462.0；実測値
：461.1（M−１）。
【０１９７】 例２： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−
カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル ： 段階A： 2’, 6’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（5,0g,
16mモル）、TFA（50ml）及びヘキサメチレンテトラアミン（3.35g、24mモル）
の混合物を、70℃で３時間、撹拌し、黄色の溶液を得た。TFAを、回転蒸発器に
より除去し、粘性の黄色の油状物を得、これを、水（100ml）により希釈し、そ
してRTで0.5 時間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）を添加し
、そしてその混合物を、EtOAc（３×100ml）により抽出した。組み合わされた有
機抽出物を、ブライン（200ml）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、黄色の
固体を得た。MS計算値：341.0；実測値：340.4（M-1）。
【０１９８】 段階B： アセトン（30ml）中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−
２−メトキシ−ベンズアルデヒド（1.0g、2.9mモル）の溶液に、Jones試薬（3.0
ml）をゆっくりと添加した。その得られる溶液を、RTで１時間、撹拌し、そして
イソプロパノール（４ml）により急冷した。固体をCelite（商標）を通しての濾
過により除去した。青色溶液を濃縮し、青色の上清液と共に黄色の固体を得た。
固体をEtOAcに溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
した。得られる黄色の油状固体を、一部、EtOAc（25ml）に溶解し、そして飽和
水性炭酸水素ナトリウム（５×75ml）により抽出した。組合された水性抽出物を
、２NのHClにより酸性化し、EtOAc（４×100ml）により抽出し、乾燥し、そして
濃縮し、黄色の固体を得た。MS計算値：356.9；実測値：357.8 (M-1)。
【０１９９】 段階C： クロロホルム（20ml）中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ
）−２−メトキシ−安息香酸（0.81g, 2.3mモル）の溶液に、RTで、トリブロミ
ド（CH2Cl2において１N, 4.5ml, 4.5mモル）を滴下した。得られる混合物をRTで
１時間、撹拌し、そして水（20ml）により急冷した。RTで0.5時間の撹拌の後、
水性相を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）により塩基性にした。有機相を
、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４×50ml）により抽出した。組合された水性抽
出物を、濃HCｌにより酸性化し、白色沈殿物を得、これを、EtOAc（４×100ml）
により抽出した。組合された有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、黄−白色の固
体を得た。MS計算値：342.9；実測値：341.8（M−１）。
【０２００】 段階D: EtOAc（4ml）及びMeOH(12ml)の混合物中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（0.69g、1mモル）の溶液に、10％P
d/C（70mg）を添加した。その溶液を、RTで２時間、40psiの圧力下で水素化し、
次にCelite（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮した。生成物を、さらに精製
しないで、次の段階に使用した。MS計算値：312.9；実測値：311.9 (M-1)。
【０２０１】 段階E： ５−（２，６−ジクロロ−４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ安息香
酸（0.63g, 2mモル）及びジエチルオキサレート（4.4g, 30mモル）の混合物を、
140℃で３時間、撹拌した。過剰のジエチルオキサレートを真空下で除去し、褐
色の油状固体を得、これをヘキサンと共に粉砕し、残存するジエチルオキサレー
トを除去した。黄褐色の固体を、濾過により集め、そしてCH2Cl2/ヘキサン（ヘ
キサン中、5％のCH2Cl2）により洗浄した。生成物を、さらに精製しないで、次
の段階に使用した。MS計算値：413.0；実測値：411.8 (M-1)。
【０２０２】 段階F： THF中、５−［２，６−ジクロロ−４−（エトキシオキサリル−アミン）−フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸（29mg, 0.07mモル）の溶液に、RTで、
塩化チオニル（25mg, 0.21mモル）を添加した。得られる混合物を60℃で１時間
、撹拌し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として酸塩化物を得た。その酸
塩化物を、クロロホルム（0.5ml）に溶解し、そしてこれに、ジイソプロピルエ
チルアミン（18mg, 約0.14mモル）及び、３，３−ジメチルピペリジン（9.4mg,
0.083mモル）を添加した。得られる混合物を、RTで17時間、撹拌し、そして濃縮
した。その粗生成物を、分離用TLC（CH2Cl2中、６％アセトン）により精製し、
白色固体として標記化合物を得た。MS計算値：509.4；実測値：507.2 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例２−１〜２−209を、例１に記載される態様に類
似する態様において調製した。
【０２０３】 例２−１： N−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−カルボニル） −４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。 例２−２： N−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。 例２−３： N−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−４−
ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：474.5；実測値：473.3（M−１）。 例２−４： N−［４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−カルボニル）−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。 例２−５： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン
−１−カルボニル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：430.6；実測値：528.7（M−１）。
【０２０４】 例２−６： N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：454.5；実測値：453.2（M−１）。 例２−７： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１−イル−（１R）−エ チルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：526.6；実測値：525.1（M−１）。 例２−８： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エチルカルバモ イル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：476.5；実測値：475.2（M−１）。 例２−９： N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：466.5；実測値：465.2（M−１）。 例２−１０： N−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−
フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：497.0；実測値：495.2（M−１）。
【０２０５】 例２−１１： N−｛４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）−エチルカルバモイル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：482.6；実測値：483.3（M−１）。 例２−１２： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−２−イル−（１R）−エ チルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：526.6；実測値：525.4（M−１）。 例２−１３： N−［４−（３−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）
−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：42
6.5；実測値：425.3（M−１）。 例２−１４： N−［４−（３−シクロペンチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ
）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
440.5；実測値：439.3（M−１）。 例２−１５： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピ
ルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：470.6；実測値：469.2（M−１）。
【０２０６】 例２−１６： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノ
キシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算
値：426.5；実測値：425.3（M−１）。 例２−１７： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノ
キシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算
値：442.5；実測値：441.3（M−１）。 例２−１８： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１−イル−（１R）−エ チルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：498.5；実測値：497.2（M−１）。 例２−１９： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エチルカルバモ イル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：448.5；実測値：447.3（M−１）。 例２−２０： N−｛４−［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：
398.4；実測値：397.3（M−１）。
【０２０７】 例２−２１： N−｛４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ
−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：41
2.5；実測値：411.3（M−１）。 例２−２２： N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピ
ルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：442.5；実測値：441.3（M−１）。 例２−２３： N−｛４−［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：
426.5；実測値：425.3（M−１）。 例２−２４： N−｛４−［３−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：
440.5；実測値：439.3（M−１）。 例２−２５： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル
−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オ キサミド酸エチルエステル 、MS計算値：551.0；実測値：549.2（M−１）。
【０２０８】 例２−２６： N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３−クロロ−453.2（５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス
テル、MS計算値：475.0；実測値：473.3M−１）。 例２−２７： N−｛３−クロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。 例２−２８： N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−イルメ
チル）−カルボニル］−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸 エチルエステル 、MS計算値：489.0；実測値：487.2（M−１）。 例２−２９： N−｛３−クロロ−４−［３−（２，３−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：551.8；実測値：549.1（M−１）。 例２−３０： N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計
算値：432.9；実測値：431.2（M−１）。
【０２０９】 例２−３１： N−｛３−クロロ−４−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：494.9；実測値：492.2（M−１）。 例２−３２： N−｛３−クロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カル ボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：509.0；実測値：507.2（M−１）。 例２−３３： N−｛３−クロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２− カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキ サミド酸エチルエステル 、MS計算値：509.0；実測値：507.3（M−１）。 例２−３４： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルカルバ
モイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：509.0；実測値：507.3（M−１）。 例２−３５： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−５−イルカルバ
モイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：509.0；実測値：507.2（M−１）。
【０２１０】 例２−３６： N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：487.0；実測値：485.1（M−１）。 例２−３７： N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。 例２−３８： N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）エチルカルバモ イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：503.0；実測値：501.3（M−１）。 例２−３９： N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカルバモ イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：503.0；実測値：501.4（M−１）。 例２−４０： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニ
ル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：460.9；実測値：459.3（M−１）。
【０２１１】 例２−４１： N−｛４−［３−（アゾカン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS
計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。 例２−４２： N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計
算値：475.0；実測値：473.3（M−１）。 例２−４３： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エ チルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：497.0；実測値：495.2（M−１）。 例２−４４： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルカルバモイル−フェ
ノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
434.9；実測値：433.2（M−１）。 例２−４５： N−［４−（３−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−
クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：44
8.9；実測値：447.3（M−１）。
【０２１２】 例２−４６： N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルカルバモイル−フェ
ノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
462.9；実測値：461.2（M−１）。 例２−４７： N−［３−クロロ−４−（３−ヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：
477.0；実測値：475.2（M−１）。 例２−４８： N−｛３−クロロ−４−［３−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。 例２−４９： N−［３−クロロ−４−（３−ジイソプロピルカルバモイル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計
算値：477.0；実測値：475.3（M−１）。 例２−５０： N−｛３−クロロ−４−［３−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。
【０２１３】 例２−５１： N−｛３−クロロ−４−［３−（１，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。 例２−５２： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１S）エチ ルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：497.0；実測値：495.3（M−１）。 例２−５３： N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：434.9；実測値：433.3（M−１）。 例２−５４： N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（メチル−プロピル−カルバ
モイル）−４−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：448.9；実測値：447.2（M−１）。 例２−５５： N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：462.2；実測値：461.2（M−１）。
【０２１４】 例２−５６： N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：460.9；実測値：459.3（M−１）。 例２−５７： N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：446.9
；実測値：445.3（M−１）。 例２−５８： N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカルバモ イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド 酸 、MS計算値：475.0；実測値：473.2（M−１）。 例２−５９： N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算
値：432.9；実測値：431.3（M−１）。 例２−６０： N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：507.4；実測値：505.0（M−１）。
【０２１５】 例２−６１： N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：507.4；実測値：505.1（M−１）。 例２−６２： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−
イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：509.4；実測値：507.1（M−１）。 例２−６３： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：537.8；実測値：535.0（M−１）。 例２−６４： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フ
ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミ ド酸エチルエステル 、MS計算値：571.5；実測値：569.2（M−１）。 例２−６５： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：529.4；実測値：527.2（M−１）。
【０２１６】 例２−６６： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イル
カルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS
計算値：529.4；実測値：527.2（M−１）。 例２−６７： N−（４−｛３−［（ベンゾ[1. 3]ジオキソール−５−イルメチル）−カルバ
モイル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−３，５−ジクロロ−フェニル）−オ キサミド酸エチルエステル 、MS計算値：547.4；実測値：545.2（M−１）。 例２−６８： N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：495.4；実測値：493.3（M−１）。 例２−６９： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペリ
ジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：495.4；実測値：493.2（M−１）。 例２−７０： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル
）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：507.3；実測値：505.1（M−１）。
【０２１７】 例２−７１： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル
）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：509.4；実測値：507.2（M−１）。 例２−７２： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）エチルカ ルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：523.4；実測値：521.2（M−１）。 例２−７３： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカ ルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：523.4；実測値：521.2（M−１）。 例２−７４： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カ
ルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算
値：481.3；実測値：481.2（M−１）。 例２−７５： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ピペリ
ジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：495.3；実測値：493.1（M−１）。
【０２１８】 例２−７６： N−{４−[３−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ]−３，５−ジクロロ−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計
算値：565.4；実測値：563.2（M−１）。 例２−７７： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：453
.3；実測値：453.2（M−１）。 例２−７８： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２，３−ジクロロ−ベンジルカルバモ
イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：572.2；実測値：571.0（M−１）。 例２−７９： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキ シ−フェノキシ）−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：467.
3；実測値：465.2（M−１）。 例２−８０： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルカルバモイル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：48
1.3；実測値：479.2（M−１）。
【０２１９】 例２−８１： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（ナフタレン−1−イ
ルメチル）−カルバモイル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチル
エステル、MS計算値：533.4；実測値：551.1（M−１）。 例２−８２： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル） −４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチ ルエステル、M
S計算値：521.3；実測値：519.2（M−１）。 例２−８３： N−｛４−［３−（アゾカン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値
：509.4；実測値：507.2（M−１）。 例２−８４： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝ −オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：543.4；実測値：541.2（M−１）。 例２−８５： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−
２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド 酸エチルエステル 、MS計算値：511.4；実測値：509.2（M−１）。
【０２２０】 例２−８６： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝
−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：559.4；実測値：556.4（M−１）。 例２−８７： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−３，４
−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−
オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：543.4；実測値：541.1（M−１）。 例２−８８： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−
ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：545.4；実測値：545.0（M−１）。 例２−８９： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、
MS計算値：537.8；実測値：535.0（M−１）。 例２−９０： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（（１R）インダン−１ −イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：529.4；実測値：527.1（M−１）。
【０２２１】 例２−９１： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（（１S）インダン−１ −イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：529.4；実測値：527.1（M−１）。 例２−９２： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R ）エチルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：517.4；実測値：514.8（M−１）。 例２−９３： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１
−イル−（１S）エチルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミ
ド酸エチルエステル、MS計算値：567.4；実測値：564.8（M−１）。 例２−９４： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバ
モイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：539.3；実測値：536.7（M−１）。 例２−９５： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル
カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：555.8；実測値：555.1（M−１）。
【０２２２】 例２−９６： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル
カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：555.8；実測値：553.0（M−１）。 例２−９７： N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−２
−イル−（１R）エチレンカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサ
ミド酸エチルエステル、MS計算値：567.4；実測値：565.1（M−１）。 例２−９８： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモ
イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：572.2；実測値：572.9（M−１）。 例２−９９： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモ
イル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：572.2；実測値：571.1（M−１）。 例２−１００： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル
−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキ サミド酸エチルエステル 、MS計算値：605.8；実測値：606.9（M−１）。
【０２２３】 例２−１０１： N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル
カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：555.8；実測値：553.1（M−１）。 例２−１０２： N−｛４−［３−（４−tert−ブチル−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：559.5；実測値：557.2（M−１）。 例２−１０３： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：495
.4；実測値：493.2（M−１）。 例２−１０４： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルカルバモイ ル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：455.3
；実測値：453.1（M−１）。 例２−１０５： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピル−メチル −カルバモイル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、M
S計算値：469.3；実測値：467.2（M−１）。
【０２２４】 例２−１０６： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル） −４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、M
S計算値：467.3；実測値：465.2（M−１）。 例２−１０７： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル） −４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：493.3
；実測値：491.1（M−１）。 例２−１０８： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ− フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：413.2；実測値：413.2（M
−１）。 例２−１０９： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２ −メチル−プロピルアミノ−カルボニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサ
ミド酸 、MS計算値：483.4；実測値：481.2（M−１）。
【０２２５】 例３： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルア ミノメチル）フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル ： 段階A： クロロホルム（200ml）中、2’, 6’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロ
ジフェニルエーテル（10g, 31.8mモル）の溶液に、三臭化硼素（CH2Cl2中、１N
、63.7ml, 63.7mモル）を、0℃で滴下した。RTでの３時間の撹拌の後、反応を水
（200ml）により急冷した。その混合物を、RTで１時間、撹拌し、そして相を分
離した。水性相を、クロロホルム（２×150ml）により抽出した。組み合わされ
た有機相を、水（１×200ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×200ml）、ブ
ライン（１×200ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使
用した。NMR（400NHz, CD3OD）d8.28 (s, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.61-6.64
(m, 2H), MS計算値：299.0；実測値：298.2 (M-1)。
【０２２６】 段階B： EtOAc (50ml)及びMeOH（150ml）の混合物中、2’, 6’−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（9.5g, 32mモル）の溶液に、10％Pd/C
0.48gを添加した。その混合物を、RTで５時間、40psiの圧力下で水素化した。
その溶液を、Celite（商標）により濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。
NMR（400MHz, CD3OD）d6.71 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.59-6.61 (m, 2H),
MS 計算値；269.0；実測値：268.2（M-1）。
【０２２７】 段階C： 2’, 6’−ジクロロ−4−ヒドロキシ−4’−アミノジフェニルエーテル（8.6g
, 31.8mモル）及びジエチルオキサレート（69.8g，47.9mモル）の混合物を、140
℃で２時間、撹拌し、褐色の溶液を得た。過剰のジエチルオキサレートを減圧下
で除去し、そして得られる油状の褐色固体を、CH2Cl2/ヘキサン（1/9, 200ml）
の混合物と共に１時間、粉砕した。固体を濾過により集め、CH2Cl2/ヘキサンに
より洗浄し、そして真空下で乾燥し、黄褐色の固体を得た。生成物を、さらに精
製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHz、CDCl3）d7.68 (s, 2H), 6.59-
6.61 (m, 2H), 6.53-6.55 (m, 2H), 4.25-4.30 (g, 2H), 1.27-1.31 (t, 3H), M
S計算値：3.69.0; 実測値：367.5 (M-1)。
【０２２８】 段階D： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−
オキサミド酸エチルエステル（500mg, 1.35mモル）、TFA（5.0ml）及びヘキサメ
チレンテトラアミン（284mg, 2.03mモル）の混合物を、75℃で１時間、撹拌し、
赤−褐色の溶液を得た。その溶液をRTに冷却した。TFAを減圧下で除去し、そし
て水20mlを、残りの褐色油状物に添加した。RTでの20分間の撹拌の後、混合物を
、EtOAc（２×20ml）により抽出した。水性相を、飽和水性炭酸水素ナトリウム
により塩基性にし、そして追加のEtOAc（２×20ml）により抽出した。
【０２２９】 組合されたEtOAc抽出物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×30ml）、水（5
0ml）、１NのHCl（２×50ml）、ブライン（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。NMR（400MHz, C
DCl3）ｄ10.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.14-7.
17 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.89-6.90 (d, 1H), 4.42-4.47 (q, 2H), 1.
23-1.27 (t, 3H), MS計算値：397.0;実測値395.7 (M-1)。
【０２３０】 段階E： ジクロロエタン（1.0ml）中、N−[３，５−ジクロロ−４−（３−ホルミル−
４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル（30m
g、0.08mモル）及びアミノインダン（10mg, 0.08mモル）の混合物に、トリアセ
トキシ硼水素化ナトリウム（22.4mg, 0.11mモル）及び酢酸（4.5mg, 0.08mモル
）を１度に添加した。RTでの３時間の撹拌の後、溶液は、透明及び黄色になった
。その溶液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（5ml）により急冷し、そしてEt2O
（３×10ml）により抽出した。組み合わされた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、そして濃縮し、黄色のガラス状物として粗生成物を得た。
【０２３１】 粗生成物を、分離用TLC（CH2Cl2中、５％Et2O）により精製し、オフホワイト
の固体として標記化合物を得た。NMR（400MHz, CDCl3）ｄ8.94 (s, 1H),7.74 (s
, 2H), 7.36-7.37 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 6.75-6.77 (d, 1H), 6.61-6.6
4 (dd, 1H), 6.54-6.55 (d, 1H), 4.40-4.46 (q, 2H), 4.43-4.33 (t, 1H), 4.0
5-4.08 (d, 1H), 3.95-3.98 (d, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H),
2.42-2.51 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.41-1.45 (t, 3H)、 MS計算値：397
.0;実測値395.7 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例３−１〜３−54を、例３に記載される態様に類似
する態様及び調製した。
【０２３２】 例３−１： N−{４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：460.5；実測値：459.3 (M-1)。 例３−２： N−{４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエ ステル 、MS計算値：454.6；実測値：453.3 (M-1)。 例３−３： N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−
１−イルメチル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸 エチルエステル 、MS計算値：516.6；実測値：515.3 (M-1)。 例３−４： N−{４−[３−（３，３−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イルメチル）− ４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エ チルエステル 、MS計算値：474.6；実測値：473.3 (M-1)。 例３−５： N−（４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエス テル 、MS計算値：466.5；実測値：465.2 (M-1)。
【０２３３】 例３−６： N−（４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステ ル 、MS計算値：483.0；実測値：481.3 (M-1)。 例３−７： N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）− メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチル
エステル 、MS計算値：490.6；実測値：489.2 (M-1)。 例３−８： N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）− ３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：440.5
；実測値：439.3 (M-1)。 例３−９： N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]
−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−
オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：492.5；実測値：491.3 (M-1)。 例３−１０： N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（１，２，３，４−テトラメチル−ナフタ レン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニ
ル）−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：488.6；実測値：487.4 (M-1)。
【０２３４】 例３−１１： N−[４−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３， ５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：386.5；実
測値：385.3 (M-1)。 例３−１２： N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]
−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル
、MS計算値：414.9；実測値：413.4 (M-1)。 例３−１３： N−[４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ） −３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：398
.5；実測値：397.4 (M-1)。 例３−１４： N−[４−（４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ） −３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：428
.5；実測値：427.3 (M-1)。 例３−１５： N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチ ル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエス
テル 、MS計算値：414.5；実測値：413.5 (M-1)。
【０２３５】 例３−１６： N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェノキ シ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値
：400.5；実測値：399.4 (M-1)。 例３−１７： N−[４−（３−シクロブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）− ３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：412.5
；実測値：411.4 (M-1)。 例３−１８： N−[４−（３−シクロペンチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ） −３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：426
.5；実測値：425.4 (M-1)。 例３−１９： N−｛３−クロロ−４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチ ル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸
メチルエステル 、MS計算値：412.5；実測値：411.4 (M-1)。 例３−２０： N−｛３−クロロ−４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチ ル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸
メチルエステル 、MS計算値：467.0；実測値：467.2 (M-1)。
【０２３６】 例３−２１： N−（３−クロロ−４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル]
−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチ
ルエステル、MS計算値：486.9；実測値：485.2 (M-1)。 例３−２２： N−｛３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル− ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキ
サミド酸エチルエステル 、MS計算値：537.1；実測値：535.2 (M-1)。 例３−２３： N−（３−クロロ−４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル]−
４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチル エステル 、MS計算値：503.4；実測値：501.1 (M-1)。 例３−２４： N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル−ベンジ ルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸
エチルエステル 、MS計算値：511.2；実測値：509.2 (M-1)。 例３−２５： N−｛３−クロロ−４−[３−（３，４−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ ルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサ
ミド酸エチルエステル 、MS計算値：495.0；実測値：493.2 (M-1)。
【０２３７】 例３−２６： N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）− ３−クロロ−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値
：461.0；実測値：459.2 (M-1)。 例３−２７： N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]
−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニ ル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：513.0；実測値：511.2 (M-1)。 例３−２８： N−（３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−[（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ）−５−メチル−
フェニル）−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：509.0；実測値：507.3 (
M-1)。 例３−２９： N−[３−クロロ−４−[３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノ
キシ]−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：406.
9；実測値：405.3 (M-1)。 例３−３０： N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（メチル−プロピル−アミノ ）−メチル]−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエ
ステル 、MS計算値：434.9；実測値：433.3 (M-1)。
【０２３８】 例３−３１： N−[３−クロロ−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシ− フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算
値：418.9；実測値：417.3 (M-1)。 例３−３２： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イ ルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチル
エステル 、MS計算値：487.3；実測値：487.2 (M-1)。 例３−３３： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イ ルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチル
エステル 、MS計算値：481.4；実測値：481.2 (M-1)。 例３−３４： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルア ミノメチル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル 、MS計
算値：501.4；実測値：499.1 (M-1)。 例３−３５： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン
−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド
酸メチルエステル、MS計算値：501.4；実測値：501.1 (M-1)。
【０２３９】 例３−３６： N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）− ３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸メチルエステル 、MS計算値：467.4
；実測値：465.1 (M-1)。 例３−３７： N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（1−シクロヘキシル−（１R）エチルア ミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸
エチルエステル 、MS計算値：509.4；実測値：507.2 (M-1)。 例３−３８： N−[４−[３−（ビシクロ[２,２，１]ヘプト−２−イルアミノメチル）−４− ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸エチル エステル 、MS計算値：493.4；実測値：491.2 (M-1)。 例３−３９： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェ ニル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド
酸エチルエステル 、MS計算値：557.5；実測値：555.1 (M-1)。 例３−４０： N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メ チル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエス
テル 、MS計算値：507.35；実測値：505.0 (M-1)。
【０２４０】 例３−４１： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−フェニル−（１R ）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチル
エステル 、MS計算値：503.4；実測値：501.0 (M-1)。 例３−４２： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−フェニル−（１S ）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチル
エステル 、MS計算値：503.4；実測値：501.0 (M-1)。 例３−４３： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−｛[（ナフタレン−１−
イルメチル）−アミノ]−メチル｝フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチ ルエステル 、MS計算値：539.4；実測値：536.7 (M-1)。 例３−４４： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−ナフタレン−１
−イル−（１R）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサ ミド酸エチルエステル 、MS計算値：553.5；実測値：550.8(M-1)。 例３−４５： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニ
ル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：526.8(M-1)。
【０２４１】 例３−４６： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルアミノメチル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：481
.4；実測値：478.8 (M-1)。 例３−４７： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルアミノメチル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：467
.4；実測値：465.1 (M-1)。 例３−４８： N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]
−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−
オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：533.4；実測値：531.0 (M-1)。 例３−４９： N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチ ル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステ
ル 、MS計算値：523.8；実測値：521.1 (M-1)。 例３−５０： N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル− ベンジルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチル
エステル 、MS計算値：531.4；実測値：529.2 (M-1)。
【０２４２】 例３−５１： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−フ ェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：413.3；実測
値：411.2 (M-1)。 例３−５２： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロ キシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：439
.3；実測値：437.3 (M-1)。 例３−５３： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメ チル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：468
.3；実測値：467.3 (M-1)。 例３−５４： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルアミノメチル−４−ヒドロキ シ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：453.3
；実測値：451.3 (M-1)。
【０２４３】 例４： N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピルメチルカルバモイル）−フェ ノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド ： 硫酸マグネシウム（10mg）存在下で、EtOH1ml中、N−｛４−[４−ヒドロキシ
−３−（イソプロピルメチルカルバモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル
−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル（7.1mg、0.017mモル）の溶液を、N
H3ガスに０℃で10間、泡立てた。その溶液をRTに暖めた。RTで0.5時間の撹拌の
後、その溶液を2mlのCH2Cl2 により希釈し、そして濾過した。濾液を、濃縮し、
白色固体として標記化合物を得た。MS計算値：399.5;実測値398.4 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例４−１〜４−１０を、例４に記載される態様に類
似する態様及び調製した。
【０２４４】 例４−１： N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル
カルバモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS
計算値：441.5；実測値：440.5 (M-1)。 例４−２： N− [３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド、MS計算値：465.1；実測値：46
4.2 (M-1)。 例４−３： N−{３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル
）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：469.1；実
測値：468.2 (M-1)。 例４−４： N− [４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，
５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド、MS計算値：480.0；実測値：479.2 (M-1
)。 例４−５： N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチルメチルカルバモイル−ヒドロキシ
−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：431.1；実測
値：430.3 (M-1)。
【０２４５】 例４−６： N−{３−クロロ−４−[３−（シクロプロピルメチル−アミノ−スルホニル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算
値：453.1；実測値：452.3 (M-1)。 例４−７： N−{３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（メチルプロピルスルファモイ
ル）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：455.1；
実測値：454.2 (M-1)。 例４−８： N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキ
シ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：397.4；実測値：3
96.3 (M-1)。 例４−９： N− [３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド、MS計算値：439.1；実
測値：438.2 (M-1)。 例４−１０： N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−
フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：411.5；
実測値：410.3 (M-1)。
【０２４６】 例５： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル ： 段階A: 2’, 2’−ジクロロ−4’−ニトロフェニルエーテル（250mg、0.80mモル）、
ｐ−クロロベンゼンスルホン酸（90％、290mg、1.4mモル）及びEaton試薬の混合
物を、80℃で５時間、撹拌し、そしてRTに冷却した。反応混合物を、濾過により
集め、そしてCH2Cl2に取り、乾燥し、そして濃縮した。生成物を、分離用TLC（
ヘキサン中、25％のEtOAc）により精製した。NMR（400NHz, CDCl3） d8.29-8.30
(s, 2H), 7.83-7.86 (d, 2H), 7.53-7.54 (d, 1H),7.42-7.46 (d, 2H), 7.04-7
.07 (dd, 1H), 6.82-6.87 (d, 1H),3.73 (s, 3H). MS計算値：486.9 ；実測値
：486.0 (M-1)。
【０２４７】 段階B: この例５の標記化合物を、本明細書及び既知の方法に記載されるそれらの方法
類似する方法に従って、脱メチル化、水素化及びオキサメート形成を通して、段
階Aの生成物から調製することができる。NMR（400NHz, CDCl3） d8.95 (s, 1H),
8.68 (広いs, 1H), 7.80-7.82 (d, 2H), 7.76 (s, 2H),7.49-7.51 (d, 2H), 7.
06 (d, 1H), 7.00-7.02 (dd, 1H), 6.93-6.95 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.44 (t
, 3H). MS計算値：543.0 ；実測値：542.1 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例５−１〜５−１２を、例５に記載される態様に類
似する態様及び調製した。
【０２４８】 例５−１： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４ −ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：514.9；実
測値：513.0 (M-1)。 例５−２： N−｛３−クロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒド ロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：495
.0；実測値：494.1 (M-1)。 例５−３： N−｛３−クロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒド ロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド 、MS計算値：494.0
；実測値：493.2 (M-1)。 例５−４： N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５ −ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：509.0；実測
値：508.2 (M-1)。 例５−５： N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５ −ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：481.0；実測値：480.2 (M-1
)。
【０２４９】 例５−６： N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５ −ジクロロ−フェニル]−オキサミド 、MS計算値：480.0；実測値：479.2 (M-1)
。 例５−７： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−スル ホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値
：559.0；実測値：558.2 (M-1)。 例５−８： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−スル ホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：531.0；実測値
：530.1 (M-1)。 例５−９： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−スル ホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値
：559.0；実測値：558.2 (M-1)。 例５−１０： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−スル ホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：559.0；実測値
：558.2 (M-1)。
【０２５０】 例５−１１： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホ ニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：495.0；実測値：
494.1 (M-1)。 例５−１２： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホ
ニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド、MS計算値：494.0；実測値：49
3.0 (M-1)。
【０２５１】 例６： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒ ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル ： 段階A: 氷浴により冷却しながら、2’, 6’−ジクロロ−4’−ニトロジフェニルエー
テル（5g、16mモル）を、クロロスルホン酸（14g、120mモル）に少しづつ添加し
た。得られる赤−褐色溶液をRTに暖め、そしてRTで１時間、撹拌した。反応混合
物を、氷水（200ml）中に滴下し、EtOAc（３×200ml）により抽出し、乾燥し、
そして濃縮し、黄褐色の固体を得た。固体を、水（12ml）中、硫酸ナトリウム（
6g、48mモル）の溶液に少しずつ添加した。その溶液を、32％水性NaOHの添加に
より塩基性にし、そしてpHを9.0に調節した。65℃で2時間、次に25℃で19時間、
撹拌した後、その溶液を１NのHClにより酸性化し、そして沈殿物を形成した。沈
殿物を、濾過により集め、水376.1493.2 (M-1)。
【０２５２】 段階B: EtOH中、ナトリウムエトキシド（0.29mモル）の溶液に、２−メトキシ−４−
（2’, 6’−ジクロロ−4’−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンスルフィン酸（1
00mg、0.26mモル）、段階Aの生成物及びシクロプロピルメチルブロマイド（143m
g、1.1mモル）を、RTで添加した。得られる混合物を、18時間、還流下で撹拌し
、そしてRTに冷却した。その溶液に、１NのHCl(5ml)を添加し、続いて、EtOAc(3
×10ml)により抽出した。組み合わされた抽出物を乾燥し、そして濃縮した。粗
生成物を，分離用TLC（EtOAc：HeX、１：１）により精製し、固体を得た。MS計
算値：431.0；実測値：431.0 (M-1)。
【０２５３】 段階C: この例６の標記化合物を、例１に記載される方法類似する方法に従って、脱メ
チル化、水素化及びオキサメート形成を通して、段階Bの生成物から調製するこ
とができる。NMR（400NHz, CDCl3） d8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.75 (s, 2
H),7.10-7.13 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.01 (d, 2H), 1.4
1 (t, 3H), 0.95-0.99 (m, 1H), 0.54-0.58 (m, 2H), 0.11-0.14 (m, 2H). MS計
算値：487.0 ；実測値：485.9 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例６−１〜６−１３を、例６に記載される態様に類
似する態様及び調製した。
【０２５４】 例６−１： N−[４−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェノキシ）−３，５− ジメチル−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：379.1；実測値：378.2 (M-1)
。 例６−２： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェ ノキシ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：433.0；実測値：432.0 (M-1)
。 例６−３： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホ ニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：4
75.0；実測値：474.0 (M-1)。 例６−４： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒド ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：5
01.0；実測値：499.9 (M-1)。 例６−５： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒ ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値
：529.1；実測値：528.0 (M-1)。
【０２５５】 例６−６： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−４−ヒドロキ シ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：501.0
；実測値：499.9 (M-1)。 例６−７： N−｛４−[３−（ブタン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]
−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：461.0；実測値：4
60.2 (M-1)。 例６−８： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニ ル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：495.0；実測値：493.
9 (M-1)。 例６−９： N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルホ ニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：447.0；実測値：
446.0 (M-1)。 例６−１０： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニ ル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS計算値：5
13.0；実測値：512.0 (M-1)。
【０２５６】 例６−１１： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒ ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：459.0；実測値
：458.2 (M-1)。 例６−１２： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒド ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：473.0；実測値：
472.2 (M-1)。 例６−１３： N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキ シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：419.1；実測値
：418.0 (M-1)。
【０２５７】 例７： ４−（３−フェノキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロ ベンゼン ： 段階A： MeOH (100ml) 中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（10g
）の冷却された（0℃）、撹拌溶液に、過酸化水素（30％水性、5.5ml）を滴下し
た。RTに暖めた後、濃縮された硫酸（1ml）を添加し、そして溶液を1.5時間、撹
拌した。その反応混合物を、エチルエーテル/飽和水性炭酸水素ナトリウム間に
分け、もう１つの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、
油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）処
理により、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（5.8g）を得た。
【０２５８】 段階B： DMSO（2ml）中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（3g）の溶液
に、カリウムｔ−ブトキシド（1.6g）を添加した。30分後、４−クロロ−３，５
−ジメチル−ニトロベンゼン（2g）を添加し、そして得られる溶液を80℃で２時
間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと１Nの水性NaOHとの間に分け、そし
て有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空
下で濃縮し、有機固体として、４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノ
キシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1.9g）を得た。
【０２５９】 段階C： TFA（3.5ml）及びチオアニゾール（2.2ml）中、４−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1.65g）の溶液
を、４時間、撹拌した。その反応物を、酢酸エチルと水との間に分け、有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロモトグラ
フィー処理により、黄色の油状物として、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1，2g）を得た。
【０２６０】 段階D： ジクロロメタン（4ml）中、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェノキシ
）−３，４−ジメチルニトロベンゼン（150mg）、フェニルホウ素酸（190mg）、
酢酸銅（II）（189mg）及びTEA（0.22ml）の溶液を、６次間、撹拌した。反応を
、酢酸エチル中に希釈し、１Nの塩酸により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。得られる油状物を、フラッシュクロマトグラフィー
処理し（10％DEE/石油エーテル）、無色の固体として、４−（３−フェノキシ−
４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（130mg）を得
た。 適切な出発材料を用いて、例７−１〜７−９を、例7に記載される態様に類似
する態様で調製した。
【０２６１】 例７−１： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS実測値：460。 例７−２： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロ キシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル 、MS実測値：495
。 例７−３： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロ キシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS実測値：467。 例７−４： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ ）−フェニル]−オキサミド酸 、MS実測値：432。 例７−５： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロ キシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエス テル、MS実測値：467
。
【０２６２】 例７−６： N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒド ロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸 、MS実測値：450。 例７−７： N−｛４−[３−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸 、MS実測値：410。 例７−８： N−[４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチ ル−フェニル]−オキサミド酸 、MS実測値：392。 例７−９： N−｛４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]
−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS実測値：426。
【０２６３】 例８： ２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−４−メトキシインダン： 段階A： THF（20ml）中、４，７−ジメトキシインダン−１−オン（1g）の冷却された
（0℃）、撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシリザン（THF中、１Mの溶液6.2
ml）を添加した。45分後、ヨウ化メチル（0.4ml）を添加し、そして得られる混
合物を、RTで３時間、撹拌した。
【０２６４】 段階B： 最初のヨウ化メチルの添加に続いて、RTで撹拌した後、その反応混合物を0℃
に再冷却し、そして追加の部分のリチウムヘキサメチルジシリザン（6.2ml）を
添加した。45分後、ヨウ化メチル（0.4ml）を添加し、そして得られる混合物を
、RTで３時間、撹拌した。その反応を、飽和水性塩化アンモニウムににより急冷
し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
し、暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホ
ルム）処理により、褐色の油状物として、２，２−ジメチル−４，７−ジメトキ
シインダン−１−オン（1.0g）を得た。
【０２６５】 段階C： ジクロロメタン（20ml）中、２，２−ジメチル−４，７−ジメトキシ−インダ
ン−１−オン（1g）の冷却された（−78℃）、撹拌溶液に、三塩化硼素（ジクロ
ロメタンの１Mの溶液9ml）を、５分間にわたって添加した。その反応をRTに暖め
、そして１時間、撹拌した。反応物を、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ
ィー処理し、黄褐色の油状物として、２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−４−
メトキシインダン−１−オン（0.85g）を得る。
【０２６６】 段階D： ジクロロメタン（12ml）中、２，２−ジメチル−７−ヒドロオキシ−４−メト
キシインダン−１−オン（500mg）及びメタンスルホン酸（466mg）の撹拌された
溶液に、トリエチルシラン（564mg）を添加した。３時間、0.5時間ごとに、メタ
ンスルホン酸及びトリエチルシランの追加の部分を添加した。反応を、水とジク
ロロメタンとの間に分け、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
、そして油状物を、フラッシュクロマトグラフィー処理し、（１：１のクロロホ
ルム：ヘキサン）、無色の蝋状固体として、２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ
−４−メトキシインダン（230mg）を得た。 適切な出発材料を用いて、例８−１〜８−８を、例８及びスキームK及びLによ
り記載されるそれらの方法に類似する方法により調製した。
【０２６７】 例８−１： N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−４− イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸 、実測の融点：226−229
℃（分解）。 例８−２： N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル −フェニル]−オキサミド酸 、MS実測値：340。 例８−３： N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５− メチル−フェニル]−オキサミド酸 、MS実測値：360。 例８−４： N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル −フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS実測値：368。 例８−５： N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル −フェニル]−オキサミド 、MS実測値：339。
【０２６８】 例８−６： N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５− メチル−フェニル]−オキサミド 、MS実測値：360。 例８−７： N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ フタレン−１−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸 、MS実測
値：374。 例８−８： N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ フタレン−１−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド 、MS実測値
：373。
【０２６９】 例９： N−｛３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−ヒド ロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル
： 段階A： ジクロロメタン（300ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−
フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（10g）の冷却された（−78℃
）、撹拌溶液に、三臭化硼素（23.3g）を滴下した。反応を、周囲温度に暖め、1
.5時間、撹拌し、氷を添加し、反応を急冷し、そして作業を、酢酸エチル/水に
より行った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして得
られる油状物を、シリカゲルのプラグを通して濾過し（クロロホルムによる溶出
）、オフホワイトの固体として、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−
フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（8.65g）を得た。
【０２７０】 段階B： DMF（130ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（8.6g）の冷却された（0℃）、撹拌溶液
に、水素化ナトリウム（油中、60％の溶液1.3g）を添加し、５分後、冷却浴を除
去し、そして濃混合物をRTで45分間、撹拌した。トリメチルシロキシエトキシメ
チルクロライド（5.5g）を添加し、そして撹拌を16時間、続けた。反応を、半飽
和塩化アンモニウムにより急冷し、酢酸エチルにより抽出し、組合された有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、褐色の油状物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー処理により（10−20％の酢酸エチル：ヘキサン）、
オフホワイトの固体として、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェ
ノキシ）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデ
ヒド（12.1g）を得た。
【０２７１】 段階C： THF（200ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）
−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド（10
g）の冷却された（−78℃）、撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物
（THF中、１Mの溶液46ml）を添加した。30分後、0.5Mのナトリウムカリウムタル
トレート（100ml）を添加し、そして得られる混合物を、RTに暖めた。酢酸エチ
ルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、[５−（
２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−トリメチルシ
ラニル−エトキシメトキシ）−フェニル]−MeOH（10.6g）を得、これを、さらに
精製しないで、段階Dに使用した。
【０２７２】 段階D： [５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−ト
リメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル]−MeOH（250mg）、トリフェ
ニル−ホスフィン（300mg）及びp−フルオロフェノール（95mg）の溶液に、１，
1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（214mg）を添加した。18時間後、ヘキ
サンを添加し、固体を濾過し、ヘキサンの追加の部分により洗浄し、そして濾過
を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理し（ヘキサ
ン−２％酢酸エチル/ヘキサン）、油状物として、{２−[４−（２−クロロ−６
−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル
）−フェノキシメトキシ]−エチル}−トリメチルシラン（300mg）を得た。
【０２７３】 段階E： MeOH（2.5ml）/THF（0.2ml）中、{２−[４−（２−クロロ−６−メチル−４−
ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノキシ
メトキシ]−エチル}−トリメチルシラン（280mg）の撹拌された溶液に、メタノ
ール（2.5ml）中、６％の硫酸を添加し、そしてその得られる溶液を１時間、撹
拌した。反応を、１Nの水性炭酸水素ナトリウムにより急冷し、酢酸エチルによ
り抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー処理（15％酢酸エチル/ヘキサン）により、黄色の半
固体として、４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−
（４−フルオロフェン−オキシメチル）−フェノール（170mg）を得た。
【０２７４】 段階F： 氷酢酸（2.5ml）中、４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキ
シ）−２−（４−フルオロフェン−オキシメチル）−フェノール（100mg）の暖
かな（100℃）溶液に、亜鉛ダスト（243mg）を添加し、そして加熱を30分間、続
けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そしてCelite（商標）を
通して濾過した。濾液を、１Mの水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処
理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、黄褐色の固体として、４−（４−アミノ−
２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチ
ル）−フェノール（90mg）を得た。
【０２７５】 段階G： ジエチルオキシレート（1ml）中、４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチ
ル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノール（90
mg）の溶液を、125℃で18時間、加熱した。得られる溶液を、フラッシュクロマ
トグラフィー処理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、N−{３−クロロ−４−[３−
（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メ
チル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル（70mg）を得た。 適切な出発材料を用いて、例９−１を、例９に記載される態様に類似する態様
で調製した。
【０２７６】 例９−１： N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシメチルフェノキシ） −５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS実測値：454。 例10： N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル] オキサミド酸エチルエステル ： 段階A： 炭酸カリウム（0.71g, 5.12mモル）を、N−メチルピロリドン（10ml）中、５
−ヒドロキシインドール（0.62g, 4.66mモル）及び３，５−ジクロロ−４−ヨー
ドニトロベンゼン（1.48g、4.66mモル）の溶液に添加した。その混合物を、１N
のHCl（100ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×25ml）により抽出した。組み合わ
された有機抽出物を１NのHCl (2×50ml)、水（３×100ml）、ブライン（１×100
ml）により洗浄し、そして次に、乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分離用TL
C（ヘキサン中、35％のCH2Cl2）により精製し、黄色の固体を得た。MS計算値：3
22；実測値：321.2 (M-1)。
【０２７７】 段階B： 例10の標記化合物を、水素化及びオキサメート形成を通して、段階Aの生成物
から調製した。MS計算値：392.0；実測値：391.2（M-1）。 適切な出発材料を用いて、例10−１〜10−７を、例10に記載される態様に類似
する態様により調製した。
【０２７８】 例１０−１： N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル] −オキサミド酸エチルエステル、 MS計算値：392.0；実測値391.2（M-1）。 例１０−２： N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル] −オキサミド酸、 MS計算値：364.0；実測値363.1（M-1）。 例１０−３： N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル] −オキサミド、 MS計算値：372.1；実測値371.2（M-1）。 例１０−４： N−[クロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−フェ
ニル]−オキサミド酸、MS計算値：344.1；実測値343.2（M-1）。 例１０−５： N−[３−クロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−
フェニル]−オキサミド、MS計算値：343.1；実測値342.2（M-1）。
【０２７９】 例１０−６： N−[３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−１H−インドール−５−イルオキ
シ）フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：406.0；実測値405.2
（M-1）。 例１０−７： N−[３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−１H−インドール−５−イルオキ
シ）フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：378.0；実測値377.1（M-1）。
【０２８０】 例11： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フ ェニル]−オキサミド酸 ： 段階A： N−メチルピロリジノン（3ml）中、３−メチル−４−フルオロフェノール（99
mg, 0.79mモル）、水酸化カリウム（53mg、0.94mモル）、４−ヨード−３，５−
ジクロロ−ニトロベンゼン（250mg、0.79mモル）及び４Åの分子篩（75mg）の混
合物を、130℃で２時間、撹拌した。その反応混合物を、氷冷却された１NのHCl
（20ml）中に注ぎ、そしてEtOAc (25ml) を添加した。EtOAc相を分離し、そして
１NのHCl（３×25ml）及びブライン（24ml）により洗浄した。EtOAc溶液を、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分離用TLC（ヘ
キサン；CH2Cl2＝７：３）により精製し、３，５−ジクロロ−４−（４−フルオ
ロ−３−メチル−フェノキシ）−ニトロベンゼン（207mg）を得た。MS計算値：3
15.0；実測値：315.0 (M)。
【０２８１】 段階B： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フ
ェニル]−オキサミド酸エチルエステルを、水素化及びアセチル化により、３，
５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−ニトロベンゼ
ンから調製した。MS計算値：385.0；実測値：384.0 (M-1)。
【０２８２】 段階C： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フ
ェニル]−オキサミド酸を、加水分解により、N−[３，５−ジクロロ−４−（４
−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエス
テルから調製した。MS計算値：357.0；実測値：356.2 (M-1)。 適切な出発材料を用いて、例11−１〜11−13を、例11に記載される態様に類似
する態様により調製した。
【０２８３】 例11−１： N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オ
キサミド酸、MS計算値：303.1；実測値：302.2 (M-1)。 例11−２： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オ
キサミド酸エチルエステル、MS計算値：371.0；実測値：369.9 (M-1)。 例11−３： N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル ]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：389.0；実測値：387.9 (M-1)。 例11−４： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フ ェニル]−オキサミド酸エチルエステル 、MS計算値：405.0；実測値：403.9 (M-1
)。 例11−５： N−[４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル ]−オキサミド酸 、MS計算値：321.1；実測値：320.1 (M-1)。
【０２８４】 例11−６： N−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フ ェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：337.1；実測値：335.9 (M-1)。 例11−７： N−[４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フ ェニル]−オキサミド酸 、MS計算値：317.1；実測値：316.1 (M-1)。 例11−８： N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オ
キサミド酸、MS計算値：343.0；実測値：342.1 (M-1)。 例11−９： N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル ]−オキサミド酸 、MS計算値：361.0；実測値：360.1 (M-1)。 例11−１０： N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フ ェニル]−オキサラミド酸 、MS計算値：376.9；実測値：376.1 (M-1)。
【０２８５】 例11−１１： N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−フ ェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサラミド酸エチルエステル 、M
S計算値：442.2；実測値：441.1 (M-1)。 例11−１２： N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−フ ェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサラミド酸 、MS計算値：414.2
；実測値：413.3(M-1)。 例11−１３： N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オ
キサラミド酸エチルエステル、MS計算値：331.1；実測値：330.2 (M-1)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/14 5/14 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 17/00 17/00 19/10 19/10 25/24 25/24 27/06 27/06 Ｃ０７Ｃ 233/56 Ｃ０７Ｃ 233/56 235/60 235/60 235/62 235/62 235/64 235/64 311/16 311/16 311/21 311/21 317/22 317/22 Ｃ０７Ｄ 209/32 Ｃ０７Ｄ 209/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダウ，ロバート リー アメリカ合衆国，コネチカット 06340， グロトン，イースタン ポイント ロー ド，セントラル リサーチ ディビジョ ン，ファイザー インク． Ｆターム(参考） 4C084 AA19 ZA121 ZA122 ZA331 ZA332 ZA361 ZA362 ZA401 ZA402 ZA421 ZA422 ZA451 ZA452 ZA541 ZA542 ZA701 ZA702 ZA891 ZA892 ZA971 ZA972 ZC061 ZC062 ZC202 ZC331 ZC332 ZC351 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 MA02 MA04 ZA12 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA70 ZA89 ZA97 ZC06 ZC33 ZC35 4C204 BB01 BB09 CB03 EB01 FB01 GB25 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB24 AB27 BJ50 BM30 BM72 BN30 BP60 BS10 BT12 BV25 TA02 TC37

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中、R1, R2 及びR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、
    トリフルオロメチル、-CN, -OCF3又は-OC1-6アルキルであり； R4は、水素、群Zから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換
    されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、ハロゲン、-CN, アリール
    、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)2NR9R1 0 , -C(O)NR9R10, -(C1-8アルキル)-NR8R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR 9 S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11又は-S(O)aR12であり、但しR5がフル
    オロでない場合、R4は、-S(O)2HR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6アルキル)-NR9R10,
    -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11
    又は-S(O)aR12であり； あるいはR3及びR4は、一緒になって、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-C(CH 2 )c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-（ここで、QはO, S又はNR17である）から成る群から
    選択された複素環式環Aを形成することができ、ここで前記炭素環式環A及び前記
    複素環式環Aは、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択され
    た１又は複数の置換基によりそれぞれ独立して、任意に置換されてもよく； R5は、フルオロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ又はOC(O)R9であり； あるいはR4及びR5は、一緒になって、-CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O
    -及び-CR9=CH-S-から成る群から選択された複素環式環Bを形成することができ； R6は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はトリフルオロメチルであり； R7は、水素又はC1-6アルキルであり； R8は、-OR9又は-NR19R20であり； 個々の場合においてR9及びR10は、独立して、（A）水素、（B）群Vから独立し
    て選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アル
    キル、（C）C2-12アルケニル、（D）C1-6アルキル、C2-5アルキニル、C3-10シク
    ロアルキル、-CN,-NR13R14, オキソ、-OR18, -COOR18, 又はX及びYにより任意に
    置換されていてもよいアリールから独立して選択された１又は複数の置換基によ
    り任意に置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、（E）X及びYにより任意に
    置換されていてもよいアリール、又は（F）X及びYにより任意に置換されていて
    もよいhetであり； あるいはいずれかの場合においてR9及びR10は、一緒になって、複素環式環Cを
    形成することができ、この複素環式環Cはさらに-O-, -NR13-及び-S-から成る群
    から選択された第二のヘテロ基を含有することができ、そしてさらにC1-5アルキ
    ル、オキソ、-NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, X及びYにより任意に
    置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet,
    C5-6スピロシクロアルキル、及び(5-, 6-, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽
    和の、及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された)炭素環式環Bから独立
    して選択された１又は複数の置換基によりさらに任意に置換されていてもよく、
    そして、前記炭素環式環Bが、5-, 6-, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の
    及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された炭素環式環Cに融合されてい
    る２環式基を含み； R11は、群Vから独立に選択された１又は複数の置換基により置換されていても
    よいアルキル基、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、トリフルオロメチル
    、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、X及びYにより任意に置換されていて
    もよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, -C(O)NR9R10又
    は-C(O)R9であり； R12は、群Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換され
    ていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、X及びY
    により任意に置換されていてもよいアリール、又はX及びYにより任意に置換され
    ていてもよいhetであり； 各場合においてR13及びR14は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
    ル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよ
    いアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, X及びYにより任意
    に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換さ
    れていてもよい-(C1-14アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-
    (C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ、-(C1-4アルキル)-CONR15R16 又はC3-10シクロアルキルであり； 各場合においてR15及びR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロ
    アルキル、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールであり； R17は、水素、C1-6アルキル、-COR9又は-SO2R8であり； R18は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコ
    キシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に
    置換されていてもよいhet, X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4ア
    ルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-
    複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アル
    キル)-ポリハロ-, -(C1-4アルキル)-CONR15R16, -(C1-4アルキル)-(C1-4アルコ
    キシ)又はC3-10シクロアルキルであり； R19は、水素又はC1-6アルキルであり； R20は、水素又はC1-6アルキルであり； Wは、O, S(O)d, CH2又はNR9であり； 群Zは、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3, -OCF3, ヒドロキ
    シ、オキソ、-CN, アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、-S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10及び-NR9R10であり； 群Vは、ハロゲン、-NR13R14, -OCF3, -OR8, オキソ、トリフルオロメチル、-C
    N, C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、
    及びX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり； 各個々の場合にHetは、N, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的及び十分に飽和の、及び
    不飽和の複素環式環から成る群から選択された複素環式環Dであり、そして前記
    複素環式環DがN, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原
    子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の、及び不飽和の
    複素環式環から成る群から選択された、ベンゼン環又は複素環式環Eに融合され
    ているいずれかの２環式基を包含し； 個々の場合においてX及びYは、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）
    トリフルオロメチル、（D）-OCF3, (E)-CN, (F)ハロゲン、-OCF3, -CF3及びフェ
    ニルから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換さ
    れていてもよいC1-6アルキル、（G）C1-6アルコキシ、（H）ハロゲン、-OCF3, -
    CF3, C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから成る群から独立して選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換されていてもよいアリール、（I）-C(O)2R13,
    (J)-C(O)NR13R14, (K)-C(O)R13, (L)-NR13C(O)NR13R14, 及び（M）-NR13C(O)R14 であり； あるいは、同じ変数における各場合においてX及びYは、一緒になって、（ａ）
    式-(CH2)e-の炭素環式環D、又は（ｂ）-O(CH2)fO, (CH2)gNH-及び-CH=CHNH-から
    成る群から選択された複素環式環Fを形成することができ； a及びdは、それぞれ独立し、０，１又は２であり； bは、３，４，５，６又は７であり； c, f, g, j及びkは、それぞれ独立して、２，３，４，５又は６であり；そし
    て eは、３，４，５又は６である］ で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前
    記化合物、前記プロドラッグ又は前記異性体の医薬的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Wが酸素である請求項１記載の化合物又は医薬的に許容でき
    る塩。
  3. 【請求項３】 R1が３位に位置し、R2が５位に位置し、R3が2’位に位置し
    、R4が3’位に位置し、R5が4’位に位置し、そしてR6が5’位に位置する請求項
    ２記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、C1-5アルキル、ブロ
    モ又はクロロであり、R3が水素であり、R4が-C(O)NR9R10, -S(O)2NR9R10又はS(O
    )aR12であり、又はR3及びR4が一緒になって式-(CH2)b-の前記炭素環式環A又は-Q
    -(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群から選択された前記複素環式環Aを形
    成し、ここでQはO, S又はNR17であり、前記炭素環式環A及び前記複素環式環AはC 1-4 アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複素の置
    換基により、それぞれ独立して任意に置換され、R5がフルオロ又はヒドロキシで
    あり、R8がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2又はNH(CH3)
    であり、R6及びR7がそれぞれ水素である請求項３記載の化合物又は医薬的に許容
    できる塩。
  5. 【請求項５】 R3及びR4が、一緒になって、C1-4アルキル、ハロゲン化物又
    はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されてい
    てもよい式-(CH2)b-の前記炭素環式環Aを形成する請求項４記載の化合物又は医
    薬的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、R3 及びR4が一緒になって-(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2-又は-(CH2)4-を形成し、R5
    がヒドロキシであり、そしてR8がヒドロキシ又はエトキシである請求項５記載の
    化合物又は医薬的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 R4が-C(O)NR9R10である請求項５記載の化合物又は医薬的に
    許容できる塩。
  8. 【請求項８】 R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、R6 がヒドロキシであり、R8がヒドロキシ又はエトキシであり、R9がメチル、エチル
    、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
    ヘキシル、４−フルオロフェニル、-CH2-2-チエニル、シクロプロピル、-CH2-シ
    クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロ
    ヘキシル、エンド-2-ノルボルニル、エキソ-2-ノルボルニル、（S）-1-フェニル
    エチル、（R）-1-フェニルエチル、-CH2-2-クロロフェニル、-CH2-4-クロロフェ
    ニル、- CH2-4-フルオロフェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2
    -クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH3-3, 4-
    ジフルオロフェニル、-CH2-4-イソプロピルフェニル、 -CH2-2, 3-ジクロロフェ
    ニル、-CH2-2, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3-ト
    リフルオロメチル-4-クロロフェニル、4-フェニルフェニル、3-(2, 4-ジメチル)
    フェニル、（R）-1-(1-ナフチル)エチル、１，１−ジメチルプロピル、1, 2-ジ
    メチルプロピル、2, 2-ジメチルプロピル、(R)-1-(2-ナフチル)エチル、(R)-2-(
    1-ナフチル)エチル、- CH2-(1-ナフチル), (R)-1-シクロヘキシルエチル、(S)-1
    -シクロヘキシルエチル、-CH2-3, 4-メチレンジオキシフェニル、-CH2-4-t-ブチ
    ルフェニル、-CH2-2, 3-ジクロロフェニル、1-インダニル、(R)-1-インダニル、
    (S)-1-インダニル、5-インダニル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 又は
    (R)-1-シクロヘキシルエチルであり、そしてR10が水素、メチル又はエチルであ
    り、あるいはR9及びR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2 )7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, モルホリン、又は 【化２】 を形成する請求項７記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 R4が、-S(O)2NR9R10である請求項４記載の化合物又は医薬的
    に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、
    R8がヒドロキシ、イソプロポキシ又はエトキシであり、R9が水素、イソプロピル
    、-CH2-2-チエニル、-CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、-(CH2)2OH, エキ
    ソ-2-ノルボルニル、メチル、エチル、4-フルオロフェニル、シクロブチル、シ
    クロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシ
    ル、n-オクチル又はn-デシルであり、そしてR10が水素又はメチルであり、ある
    いは、R9及びR10が、それらが結合して窒素原子と一緒になって、N(CH2)5, N(CH 2 )4, モルホリン又は 【化３】 を形成する、請求項９記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 R4が-S(O)aR12である請求項４記載の化合物又は医薬的に
    許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、
    R8がヒドロキシ又はエトキシであり、そしてR12が4−クロロフェニル、フェニル
    、1−ナフチル、2-ナフチル、CH2-シクロプロピル、イソプロピル、CH2-シクロ
    ブチル、CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、CH2-4-フルオロフェニル、4-ト
    リル、メチル、エチル、n-ブチル、CH2-フェニル又はn-プロピルである請求項11
    記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項６記
    載の医薬的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項８記
    載の医薬的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項10記
    載の医薬的に許容できる塩。
  16. 【請求項１６】 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項12記
    載の医薬的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、 N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸； N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸； N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−
    フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸； N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−
    ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸； N− [４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチ
    ル−フェノキシ]−オキサミド酸； N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒド
    ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３−クロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ
    −フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ
    ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３−クロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
    4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸； N−{４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フ
    ェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸； N−{３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸から成る群から
    選択される請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容でき
    る塩。
  18. 【請求項１８】 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項17記
    載の医薬的に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、 N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロ
    キシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル； N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル； N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−
    フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル； N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−
    ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステ
    ル； N− [４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチ
    ル−フェノキシ]−オキサミド酸エチルエステル； N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒド
    ロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３−クロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ
    −フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ
    ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３−クロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキ
    シ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−[３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
    4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル； N−{４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フ
    ェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル； N−{３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容できる塩。
  20. 【請求項２０】 治療的有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異
    性体又は医薬的に許容できる塩を哺乳類に投与することを含んで成る、肥満症、
    高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性
    糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、
    うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類における病状を
    処理するための方法。
  21. 【請求項２１】 前記病状が肥満症である請求項20記載の方法。
  22. 【請求項２２】 食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターを投与することをさ
    らに包含する請求項20記載の方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的
    に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含
    んで成る医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的
    に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含
    んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状
    腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コ
    レステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺
    乳類における病状を処理するための医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記病状が肥満症である請求項24記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターを投与することをさ
    らに包含する請求項24記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺
    傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈
    疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選
    択された病状を処理するためのキットであって、請求項１記載の化合物、プロド
    ラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、
    キャリヤー又は希釈剤である、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又
    はリパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈
    剤である、第２の単位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成るキット。
  28. 【請求項２８】 前記病状が肥満症である請求項27記載のキット。
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