JPS5965036A - アラキドン酸類縁体、その製法および医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、不飽和脂肪酸の新規なテトラゾール、る塩、
その炎症過程、苦痛及びアレルギー反応の防止及び処置
における使用、及びこれらの化合物を含有する製薬学的
組成物及びそれらの製造法に関する。

アラキドン酸は、プロスタグランジン及びロイコ）　！
Ｊ−ｃン（１ｓｕｃｏｔｒｉｓｎ）のようなグロ炎症剤
、及び血小板凝固銹導剤トロンボキサンン又はトロンボ
キサンの代總合成径路に含まれる酵素に対して選択的な
禁止活性を示す。これらの化合物は、炎症及び苦痛の変
調、例えばリューマチ゛性関節炎の予防又は゛処装置に
、アレルギー起源の変調、例えば喘息による気管支痙縮
の予防又は処置に、或いは血小板凝固の禁止に有用であ
る。

本発明のものと構造的に最も近い化合物はオランダ１１
％許ＷＡＮＬ　−７，２１’１．”８６０　Ｑ号に開示
されている２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５
−イル）プロスタグランジン；ペルギー国特許第ＢＥ’
１８５．２９ＱＱ号に開示されているＮ−（ヒドロキシ
アルキル）脂肪□族了ミド；仏国特許第２，２６４，５
２２号に開示されているビタミンｉ化合物；仏国特許第
ｚ１４ｏ、ａｅｓＱ号に開示されている長鎖脂肪酸アミ
ド；英国特許第１．０７４゜６９３号に開示されている
不飽和脂肪酸アミド及びオランダ国特許第Ｎｇｔケ、　
ａ、　ｅ　ｏ　４．　ｏ　ｓ　ｓ号に開示されている炭
素数１６３〜２４の不飽和脂肪酸アミドである。四級ア
ンモニウムヒドロキサメートは米国特許第３，４２７，
３１６号に記嵐され、またコレステロール低下剤として
のＮ−置換脂肪ている。

／　、　　Ｍａｄ、　　Ｃｈｓｑ＞ハ　−ｌ　２、　１
　１　８　４　　（１９７５）はり−ニンの活性を禁と
するリソ゛ホスファチジルエタ□ノールアミンの同族体
を記述している。エイコサテトライン−５，８，１１，
１４−オイックアシッド及びその塩とエステルはペルギ
ー国特許第７１１．４４８号に記□述されている。

本発明の１つの観点は、式（１）、（２）及び（３）Ｂ
はｃ＝ｃ又はｃ＝ｃであり− ＤはＣ−（、’、ｃ＝ｃ又はｃ＝ｃであり、ＥはＣ−Ｃ
％Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｃ）であ［有］、ＦｄＣ−Ｃ，Ｃ＝Ｃ
５１はｃ＝ｃであυ、Ｚｉｉ、ＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ，、
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，、ＣＭ、Ｃ’Ｈ２ＣＨ，ＣＨｌであ
り、及びＸは１−Ｈ−テトラシル具５−イル、 Ｃ（０）ＮＨＯＨ％Ｃ（０）ＣＭ、ＯＨ又はＣ０ＮＩｉ
、である〕 にぶって表わされる化合物及びその製薬学的に許いはそ
の製薬学的に許容しうる無毒性の塩を治療学的有効量で
投与することにより、哺乳動物の炎症及びアレルギー反
応を処置する方法に関する。

本発明の更なる他の観点は、適当な製薬学的賦形剤と式
＋１１、伐〕又は（３）の化合物或いはその製薬学的に
許容しうる無毒性塩とを含有する製薬学的組成物に関す
る。

最後に、本発明の他の観点は、下記の如き式（１１、（
２）及び（３）の化合物及び対応するＪＪａ＆学的に許
容しうる無毒性の塩の製造法に関する。

本明細書で用いる如き「１−Ｈ−テトラゾルー５−イル
」とは、Ｈ原子がｌ−位でテトラゾール環に結合し且つ
ｘ−Ｂ−テトラゾール環が５−位で不飽和脂肪族鎖に結
合している基Ｎ４ＣＨ−を意味する。複素環の位置番号
はＩＵＰＡＣの命名法に従うこととする。

本明細書に用いる如き「了シルヒドロキシルアミン」と
は基−Ｃ（０）ＮＨＯＩＩを表わす。アシルヒドロキシ
ルアミンはヒドロキサム酸としても言及される。

本明細書に用いる如き［ヒドロキシメチルケトン」とは
基−Ｃ（ＯＣＨ，ＯＲを表わす。

以降で用いる如き「不飽和脂肪酸」は炭素鎖中に３〜５
個の二重又は三重結合を有する脂肪酸例えはアラキドン
酔、リノール酸、エイコサトリエン酸、エイコサトリイ
ノイックアシッドなどである。

脂肪酸の炭素の位置番号は下記の如きＩＵＰＡＣの命名
法にょる： （Ｚ）は三重結合のシスの立体化学を示すために通ゝ羊
の方法で使用され、二重結合の存在する炭素原子の位ｗ
ｔ番号に従う。

三重結合及び二重結合をホする化合物を命名するために
は、それぞれ−イニル及び−エニルとする古典的な命名
法を用いる。

「製薬学的に許容しうる無毒性の塩」とは、製薬学的に
許察しうる無毒性の無機及び有機地糸に由来する塩に関
する。

命名法の例は本明細書の次の節に示す。

本発明の好適な化合物の１つの群は下式（１）の化合物
である： 〔式中、Ｘｄｌ−４−テトラゾルー５−イル、Ｃ（０）
ＮＨＯＨ，Ｃ（０）ＣＭ、Ｏｎ又はｃｏｙｎ段あり、−
４ｆｔ−’ｌはｃｌｌ、Ｃ１ｌ、ＣＨ。

又はＣＨ，ＣＥ、ＣＭ、ＣＥ、である〕この群の代表的
な化合物は次の】良りである：５−（エイ”？−７（Ｚ
）、ｌ　３　（Ｚ）−ジｘンー４．１０−シイニル）−
１−Ｈ−テトラゾール；ヘンエイコサ−８（２１，１４
（Ｚ）−ジエン−５，１１−シイノイルヒドロキシルア
ミン；ｌ−ヒドロキシドコサ−９（Ｚ）、ｔｓ　（Ｚ）
−ジエン−６，１２−ジイン−２−オン・ヘンエイコサ
−８（２）　、　１．４　（Ｚｌ−ジエン−５−１１−
ソイＩン了ミド； ドコサ−８（Ｚ）、１４（Ｚ）−ジエン−５゜１１−ヅ
イン了ミド８ ５−（ヘンエイコサ−７（Ｚ）、１３（Ｚ）−ジエン−
４，１０−シイニル）−１−４−テトラゾール； ドコサ−８（Ｚ）、１４（Ｚｊ−ジエン−５゜１１−シ
イノイルヒドロキシルアミン；１−ヒトｏ＊シ）！Ｊコ
ｔ−９　（Ｚ）、’１５　（Ｚ）−ジェンー６．１２−
ジインー２−オン　□本発明の好適な化合物の他の群は
下式（１）の化合物である： 〔式中、Ｘは１−Ｈ−テトラゾルー５−イル、Ｃ（ＯＩ
ＮＨＯＨ％Ｃ＜０）ＣＤ、ＯＭ又ＦｉＣＯＮＨ，であり
、及ＵＺＩｄ、、ＣＭ、ＣＭ。

ＣＭｓ又はＣＭ、ＣＨ，ＣＭ、ＣＢ、　である］。

この群の代表的な化合物は次のフｈｉｎりである＝ｓ−
（ｚイコ？−７（Ｚ）、１０　（Ｚ）、１３（Ｚ）　−
）ツエン−４−イニル）　−１−Ｈ−テトラゾール； −５−イノイルヒドロキシル了ミン； ！−ヒドロキシドコサ−９（Ｚ）、１２（ＺＪ　　。

１５（Ｚ）−）リエンー６−インー２−オン；５−１へ
ｙ工４：ｙ？−７（Ｚ）、１０　（Ｚ）。

１３（Ｚ）−）ツエン−４−イニルｌ　−１−Ｈ−テト
ラゾール； ドコサ−８ｔＺ）、１１　（Ｚ）、１４　（Ｚ）−トリ
エン−５−イノイルヒドロキシルアミン；ヘンエイコサ
−８（Ｚ）、１１　（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン−５
−インアミド； ドコサ−８（Ｚ）、１１　（Ｚ）、１４　（Ｚ）−トリ
エン−５−インアミド；及び ｌ−ヒドロキシトリエイコサ−ｏ　（Ｚ）、１２（Ｚ）
、１５（Ｚ）−トリエン−６−イン−２−オン。

他の好適な化合物は］式（ＩＩで表わされるものである
； 〔式中、Ｘは１４−テトラゾルー５−イル、Ｃ（０）Ｎ
ＨＯＥ、ＣＣ０）ＣＨ，ＯＨ又は）ＣＯＮＩＩ、である
〕。

この群の代表的な化合物は次の通りである：５−（ノナ
ｆカー４　（Ｚ）　　、　７１２１　、１０　（Ｚ）、
１３°［１−テトラエニル）−１−Ｈ−テトラゾール； エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１　（Ｚ）。

１４（Ｚ）−テトラエノイルヒドロキシルアミン；１−
ヒドロキシヘンエイコサ−６（Ｚ）　　、　９　（Ｚ）
、１２（Ｚ）、１５（Ｚ）−テ）ラエｙ−２−ｔン；及
び エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）。

１４（Ｚ）−テトラエン了ミド。

本発明の最も好適な化合物は下式用の化合物である： 〔式中、Ｘは１−Ｈ−テトラゾルー５−イル、ＣＣＵＩ
ＮＨＯＨ，Ｃ（０）ＣＨ，ＯＨ又はＣ０ＮＥ、である〕
。

この群の代表的な化合’ｂ＋は次の埋りである＝５−（
ノナデカ−４，７−１１１，１３−テトライニル）　−
１−Ｅ−テトラゾール； エイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイルヒドロ
キシルアミン；− １−ヒドロヤシヘンエイコサ−６，９，１２゜１５−ブ
トラインー２−オン及び エイコサ−５，８，１１，１４−テトライン了ミド、。

本発明の最も好適な化合物は１式（１）の化合物である
： 〔式中、Ｘは１−Ｈ−テトラゾルー５−イル、Ｃ（ＯＩ
ＮＨＯＭ、Ｃ’（Ｏ）ＣＥ、ＯＨ又はＣ０ＮＨ，である
〕。

この群の代表的な化合物（↓次の通りである：５−（エ
イコサ−４，７，１０，１３−テトライニルｌ　−１−
ＩＩ−テトラゾール； ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイルヒ
ドロキシルアミン； ｌ−ヒドロキシドコサ−６，９，１２，１５−テトライ
ン−２−オン；及び ヘンエイコサ−５１８，１１，１４−テトライン了ミド
。

二重結合及び三重結合のいろいろな組合せを杢する脂肪
酸前躯体の徊造法は公知である。

炭素数２０のエイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）。

１１（２’１．１４（Ｚ）−テトラエン酸（アラキドン
酸）の有ＢｅＩηからの分離は、本明細書に参考文献と
して引用されるＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈａｍ、。

且０，４５５（１９２８）に記述されている。

′炭素数１９（ｔ’）ノナｆカー５　（Ｚ）、８　（Ｚ
）。

１１（Ｚｌ、１４（Ｚ）−テトラエン酸及び炭素数２１
のヘンエイコサ−５（Ｚｌ　、８　（Ｚ）。

１１　（Ｚ）　、　１４　（Ｚ　）　−ｆ？ｘン９（Ｄ
合成ハ、本明細書に参考文献として引用されるＲＥＣＵ
−ＥＩＬ、旦ユ、４６１　（１９６８）に記述されてい
る。

オフタテカー８　（Ｚ）　、　１１　（Ｚ）　、１４　
（Ｚ）−トリエン酸、ノナデカ−８（Ｚ）　、’１１　
（Ｚ）、１４（Ｚ）−）リエン酸、ヘンエイコサ−８（
Ｚ）、１１１Ｚ）、１４（イ）−トリエン酸、及びドコ
サ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の
製造は、本明細書に参考文献として引用されるＲＥＣＵ
ＥＩＬ、８７．４６１（１９６８）に記述されている。

オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸（リノール酸
）の合成は、本明細書に参考文献として引用される／、
Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、、４０４９（１９５６）に記述され
ている。

エイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシ
ッドの製造は、本明細書に参考文献として引用されるＪ
、、Ｃｈｕｍ、Ｓｏｃ、、　　２７７１（１９６９）に
記述されている。

１４．１５位の二重側；合が三重結合で置換されている
１４．１５−デヒドロアラキドン酸（エイコサ−５（Ｚ
）、８（Ｚ）、１１ｔＺ）−）ジエン−１４−イノイッ
クアシッド）及びその製＃ハ、本明細書に参考文献とし
て引用されるＪ、Ａｍ。

ｃｈ“、Ｃｏｃ、・１°４・”７５０（１９Ｂ２）　　
　　。

薩述ヶｔＬ−Ｃいあ。　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５．６−．８．９−．１１．１２−デヒドロ
アラキドン酸及びその合成は、本明細書に参考文献とし
て引用されるＪ、Ａｍ、Ｃｈｇｍ、Ｓａｃ、。

１０４．１９５２（１９８２）及び７ｇｔｒａｈｓ−ｄ
ｒｏｎ　Ｌｓｔｔ、、２３％　１６５１　（１９８２）
に記述されている。

エイフｖ−４（Ｚ）　、　８　（Ｚ）　、　１１−（Ｚ
）　。

１４（Ｚｌ−テトラエ／酸； 工（コサ−ｓ　（２）　、　８　（Ｚ）　、　１１　（
Ｚ）　。

１４（Ｚ）−テトラエン酸； ｘイコサー８　（Ｚ）　　、　１１　（Ｚ）　　、　１
４　（Ｚ’１　。

１８（Ｚ）−テトラエン酸； オクタデカ−５（Ｚｌ　、　８　（Ｚｌ　、１１　（Ｚ
）　。

１４（Ｚ）−テトラエン酸； ）”＝＋−ｖ−ｓ（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（ｚｌ　　、
１４（Ｚｌ　−テトラエン酸； ノナデカ−４（Ｚ）、７　（Ｚ）、１０　ＣＺ）。

１　Ｂ　（Ｚ）−テトラエン酸； エイコサ−４，８，１１，１４−テトライノイックアシ
ッド；及び オクタデカ−５，８，１１，１４−テトライノイックア
シッド、 及びその製造は、本明細書に参考文献として引用される
ＲＦＣＵＥＩＬ、且」−１９４３（１９７１）に記述さ
れている。

コ（コｅ−８（Ｚ）　　、　１１　（Ｚ）　、　１４　
（Ｚ）−トリエン酸、オクタデカ−６（Ｚ）　、　９　
（Ｚｌ、１２（Ｚｌ−）リエン酸、ノナデカ−ａ（Ｚ）
。

１ｔ（Ｚ）、１４（Ｚ）−）リエンー５−イノイック了
ジッド及びこれらの製造は、本明細書に参考文献として
引用されるＲＥＣＵＥＩＬ、９４２６２　（１９７５］
に記述されている。

ノナデカトリエン酸、オクタデカトリエン酸及び他の置
換トリエン酸は、本明細書に参考文献として引用される
ｔ＜ｐ、ｃｔｔＥｆ　Ｌ、　９４．２６９（１９７５）
及びノ？ＥＣＵＥＩＬ、８７．４６１（１９６Ｂ）に記
述されている。

アラキドン酸及びその関連した尚経年飽和化合物の合成
は、本明細書に参考文献として引用されるＲＥＣＵＥＩ
Ｌ、８２．１６１５（１９６Ｂ）に記述されている。

天然産の多不飽和脂肪酸の合成は、本明細書に参考文献
として引用される“ｐｒｏｇυｒｓｓ　　１ｎｔｈｅ　
　Ｃｈａｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　Ｆａｔｓ　　ａｎｄ　
０ｔｈ１１ＩｒＬ　ｉ　ｐ　ｉ　ｄ　ｓｏ、９（２）、
１１９〜１″５７（１９６６）、Ｐａｒｇａｍｏｎ　ｐ
ｒｅｓｓ、０ｘｆｏｒｄ、ｐｕｂｌ。

に記述されている。

上記文献に特に記述されていない不飽和脂肪酸の侶成は
、上述の方法に従い、適当な異なる脂肪酸前駆体を出発
物質とすることにより行なわれる。

Ｂ及びＦがＣ＝Ｃ，Ａ及びＤがＣ＝Ｃ，ＥがＣ−〇であ
り且つＸがＣ０ＯＨである式（１）、（２）及び（３）
の化合物は、Ｂ及びＦがＣ−＝Ｃ，Ａ及びＤがＣ＝Ｃ，
Ｅがｃ−ｃであり且つＸが１−ＩＩ−テトラゾルー５−
イル、Ｃ（０）ＮＩＩｏｌｌ、Ｃ＜０ＩＣＥ、ＯＨ及び
ＣＯＮＭ、である式（１）、（２）及び（３）の化合物
の合成における中間体であって、５−ヘキシノイツク了
ジッド、６−ヘプチノイツク了ジッド又は４−ペンチノ
イツク了ジツドのビス（ハロマグネシウム）塩、好まし
くハビス（ブロムマグネシウム）塩ｉ１　ｌ−ハロ、好
筐しくはｌ−ブロム−２，８−ジニンー５−づンと一緒
に反応させることによって製造される。この反応は０〜
６５℃、好ましくは６５℃の温度において１〜７２１１
話）、゛女イましくけ約２５時間、エーテル溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中で行なわれる。ｌ−ノ・ロ
了ルカー２，８−ジエンー５−インの各モルａすｔ〜３
、好ましくは２モルのアセチレン酸が使用される。

反応は触媒ｔ・のハロゲン化又はシアン化ｉ１Ｆ、　１
銅、好ましくは塩化ａｌｌ銅の存在下に行なわれる。反
応で使用されるｌ−ハロアルカ−２，８−ジエンー５−
インｔよ、ハロゲン化剤、例えばトリフェニルホスフィ
ン／四塩化炭素、三ハロゲン化燐、又ハトリフェニルホ
スフィン／シ了ノーゲンプロマイド、好ましくは後者と
の反応ｒＣより対応するｌ−ヒドロキシアルカ−２，８
−ジエン−５−インから＃造される。この反応は、不活
性な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン中、０〜５０℃
、好ましくは約２５℃において、１〜２４時間、好まし
くは約４時間付なわれる。ハロゲン化剤及びアルコール
は等モル量で存在する。ｌ−ヒドロキシアルカ−２，８
−ジエン−５−インは、水と混和しうる有機溶媒例えは
テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール、好ま
しくはメタノール中において、随時１〜４０％、好まし
くは５容量％の水の存在下に、酸例えば酢酸、硫酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくａｐ−トルエンスル
ホン酸で処理することにより、対応する１−（テトラヒ
ドロビラニロキシ）−アルカ−２，８−ツエン−５−イ
ンから製造される。この反応は０〜５０℃、好ましくは
約２５℃で１〜１２時間、好ましくは２時間行なわれる
。１−（テトラヒドロピラニロキシ）アルカ−２，８−
ジエン−５−インｉ、１−（）リフェニルホスホニオ）
−アルク−６−エン−３−インハライド、珈氷Ｋ１１ｌ
ｌｔｌγγゴ嘆嘔す」プ罰匹Ｉヨゴ白コーココ４＝’ｌ
’ｌｌ’Ｎ＊’１ｌｌ１例＋えば１−（）リフェニルホ
スホニオ）−ドデスー６−エンー６−イソプロマイド（
１＃造法はＪ、Ａｔｎ、Ｃｈｓｍ、Ｓｅａ、、１０４．
１７５３（１９８２）に記述されている）から生成せし
めたイリドと２−（テトラヒドロピラニロキシ）−アセ
トアルデヒド（＃進法はＣｈ　ｓ　ｍ。

ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　　１１，１８８　（１９６
３）に記述されている）の間のＷｉｔｔｉｇ反応で製造
される。このイリドは、ヘキサメチル燐酸トリアミドを
０〜２５％、好ましくは１０容量％で含有する溶媒、例
えばジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン、４
ｌ−４Ｌ＜はテトラヒドロフラン中においで、−１００
〜２５℃、好ましくは一７８℃の＆Ｉｉ［で−〜６時間
、好ましくは１時間、ホスホニウムハライド及び等モル
量の強塩基、例えばナトリウムヒドリド、フェニルリチ
ウム又はブチルリチウム、好１しくはブチルリチウムを
反応させることによって生成せしめられる。２−（テト
ラヒドロビラニロキシ）アセトアルデヒド及ヒホスホニ
ウム地は尋モル量で使用される。

１−（テトラヒドロフラニロキシ）−アルカ−２，８−
ジエン−５−インは、１−ハロアルク−２−工７、例エ
バｔ　−ブロムオクト−２−エン（製造法は／、Ｃｈａ
ｍ、Ｓｏｃ、、３８６８（１９５７１に記述され°Ｃい
る）及びｌ−（テトラヒドロピラニロキシ）ヘキソ−２
−エン−５−イン間のカップリング反応でも製造し９る
。このカップリング反応は、水性又は水性アルコール溶
液中において、随時ＩＥＩ銅塩、例えば塩化鋒ｌ銅の存
在下に、０〜約１００℃の温度で１〜２４時曲行なわれ
る。　ｉ−４テトラヒドロビラニロキシ）ヘキソ−２−
エン−５−インハ、ジヒドロピラン及ヒヘキソー２−エ
ン−５−イン−１−オール（製造法はＢｕｌｌ、Ｓａｃ
、Ｃｈｐｔｎ、Ｆｒａｔ＊ｃａ。

２１０５　（１９６３１に記述されている）曲の酌゛触
媒反応によって製造される。この反応をよ＃媒なしに或
いは有様溶媒、例えばニーデル又は塩化メチレンの存在
）に、酸ｈａ例えは硫酸、塩酸又はである化合物は反応
式１に従って製造される。

反応式ｌ ↓ （１）　　　Ｒ−ＣＯＮＨｔ ↓ （■）Ｒ−ＣＮ ↓ 上式においてＲ−ＣＯＯＨは、 Ａがｃ＝ｃ又はｃ＝ｃであり；。

Ｂがｃ＝ｃ又はｃ＝ｃであり； Ｄがｃ−ｃ、ｃ＝ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｅがｃ−ｃ、ｃ
＝ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｆがｃ−ｃ％ｃ＝ｃ又はｃ＝ｃ
であり：及ＸがＣ０ＯＨである、 式（１１、＋２３又は（３）の不飽和脂肪酸である。

以下の記述において、括弧内のローマ数字は上記反応式
における工程を示す。

炭素鎖１８〜２２の槓々の不飽和脂肪酸のテトラゾール
誘導体の製造は、中性の有機溶媒、好ましくはジクロル
メタン中において、Ｘがｃｏｏｎの式１１１、（２）又
は（３）の適当な不飽和脂肪酸、例えばアラキドン酸と
カルボニルソイミダゾールとを１＝１のモル比で１〜７
時間、好ましくは４時間反応させることから好まる。次
いでこの反応の生成物を大過剰の水酸化アンモニウムと
２４〜６４時間、好ましくは４８時間反応させる。技術
的に公はいずれか他の不飽和１肪酸了ミド（最初に用い
る不飽和脂肪酸に依存する）が得られる。

化合物（１）の塩基性有操溶媒、好ましくはピリジン中
溶液’ｔ＜−’−有機スルホニルハライド、好まシ＜Ｉ
ｒｉ、ｐ−トルエンスルホニルクロライトラモル比ｌ：
ｌで添加する。この混合物を１２〜４８時間、好ましく
は２４時間反応させ、反応溶液を水中へ注ぐ。水性相か
らは有機溶媒、好ましくはエチルエーテルによりエイコ
サ−５（Ｚ）　　、８　（Ｚ）、　１１　（Ｚ）　　、
　１４　（Ｚ　）−ｆト５：Ｘ−７ニトＩＪ　Ａ／（ｍ
ｌ又はいずれか他の脂肪酸二）　ＩＪルが抽出される。

次いで抽出物を技術的に公知の方法で精製する。

続いて化合１ｍ　（１）を、中性の極性溶媒、好ましく
はツメチルホルムアミド中、随時ルイス酸、例えは三弗
化ホウ素の存在下において、過剰量の、好ましくは３モ
ルのアルカリ金属アジド、好ましくはナトリウムアジド
及び過剰量の、好ましくは３モルのアンモニウムハライ
ド、好ましくは塩化アンモニウムと、８０〜１２０℃、
好ましくは１００℃の温度で１６〜４８時間、好ましく
は２′４時間反応させる。この反応において、他のアジ
ドイオン源、例えばアルミニウム了シト及ヒドリーｎ−
ブチルスズのアジドを使用してもよい。

次いで生成物５−（ノナデカ−４（Ｚ）、？（Ｚ）、１
０（Ｚ）、１３（Ｚ）−テトラエニル）−１ＬＨ−テト
ラゾ−ｐｖ　（Ｗ　）を公知の方法で分離する。

他の不飽和１貼肪酸のテトラゾール誘４体は、ＸがＣ０
ＯＨの式（１１、（２）及□び（３）の不飽和脂肪酸の
１つを出発原料として用い本ことにより、−１−の方法
で製造される。

不飽和脂肪酸のアミド￥ａ４体の製造は、他に先ず酸を
その活性化誘導体、例えばアシルハフライド、酸無水物
、混合酸無水物、アルキルエステル、置換又ハ未置換フ
ェニルエステル、チオアルキルエステル、チオフェニル
エステル、了シルイミダゾールなどに転化して行なうこ
ともできる。次いでこの活性化訪導体を、適当な水と混
和する又は混和しない有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、シクロメタンなどの溶媒の有無下にアンモニ
ア又は水性アンモニアと反応させて了ミドを製造する。

この反応は一３０℃ないし用いる溶媒又は溶媒混合物の
沸点において１〜９６時間行なわれる。他に了ミドは、
不飽和脂肪酸及びアミドを一緒に加熱することにより、
或いは不飽和脂肪酸のアンモニウム塩を加熱することに
より製造することもできる。この反応は酵媒の不存在乍
に又は溶媒、例えはトルエンの存在下に、１００〜３０
０℃の温度で１〜１２時間行なわれる。他に、アミドは
不飽和脂肪酸のニトリルを、無機又は有機酸又は塩基、
例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルテトラブチルアン
モニウムヒドロキシドを用いて加水分解することによっ
ても製造できる。この反応は随時共溶媒、例えばメタノ
ール、酢酸又はジグライムを１〜９５％で含有する水中
において、０℃ないし用いる溶媒の沸点の温度で１〜９
６時間行なわれる。そのような方法は技術的に十分公知
であり、例えば”　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＣｈｓｍｉｓｔｒｙ　”、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｒｙ　＆
　５ｏｎｓ。

ｐｘｂｌ、、　Ｎｓｗ　Ｙｏｒｋ、　　５６５〜５９０
頁（１９５３１及び”　Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆＯ
ｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｓｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ
　ｗ、　飢１巻、Ｆｉｌｍｇ−１ｎｔｇｒｓｃｉｓｎｃ
ｓ、ＮｓｗＹｏｒｋ、２０３〜２３０（１９７１）に記
述されている。

不飽和脂肪酸のテトラゾール誘導体は、他に独国特許ｍ
ｓ、ｚｔｓｙｏ号に記述されているように不飽和脂肪酸
のイミノエーテル、ＲＣ（＝ＮＨ）０−アルキル（例え
アルキルはＣ３〜Ｃ６）誘導体及びヒドラゾイックアシ
ッド間の反応によって製造することができる。イミノエ
ーテル誘導体は不飽和脂肪酸のニトリル誘導体を、アル
カノール（Ｃ１〜Ｃ，）及び強酸、例えば塩酸又はｐ−
）ルエンスルホン峻で処理することによって得られる。

イミノエーテル及びヒドラゾイックアシッド間の反応は
、溶媒例えばクロロホルム又はジメチルホルム了ミドの
存在下に、０〜１２０℃で１〜７２時間行なわれる。テ
トラゾール誘導体は、例えば”５１１ｎｔｈａｔｉｃ　
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　”。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｓｙ　＆　５ｏｎｔｔ、ｐｕｂｌ’、
、ＮｅｗＹｏｒｋ、６３５頁（１９５３）に記櫻されて
いるような不飽和脂肪酸のニトリル誘導体から製造され
る不飽和脂肪酸の了ミジン誘導体及び亜硝酸間の反応に
よっても製造できる（参照ｓ　Ａｎｎａｌｓｓ。

２６３．９６（１９８１）及び１旦」、９１（１８９７
））。この反応は、水又は水及び適当な有機溶媒例えば
メタノール又はジオキサンの混合物中において０〜１０
０℃で１〜２４時間行なわれる。

ＸがＣ（０）ＣＥ、ＯＨである化合物は、上述の適当な
不飽和脂肪酸から反応式２の方法に従って製造される。

反応式２ （） （） ％式％ 上式においてＲ−ＣＯＯＨは、 ＡがＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｃでありｔ ＢがＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり； ＤかＣ−６％Ｃ＝Ｃ又はＣ−＝Ｃであり；Ｅがｃ−６％
Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり；ノｌ゛かＣ“−Ｃ”、Ｃ＝　
Ｃ又はＣ＝Ｃであり；及び ＸがＣ０ＯＨである、 式（１）、（２）又は（３）の不飽和脂肪酸である。

炭素数１８〜２２の種々の不飽和脂肪酸のヒドロキシメ
チルケトン誘導体（■）の製造は、過当な不飽和脂肪酸
、例えばアラキドン酸を、痕跡量の３級有機了ミド、好
筐しくはジメチルホルム了ミドを含肩する不活性な有機
溶媒、好ましくはベンゼンに溶解して、チオニル又はホ
スホリルノルライド或いは五ハロゲン化燐、好ましくは
塩化チオニルと反応させることから始まる。混合物を０
〜２５℃で８〜３２時間、好ましくは１６時間反応させ
、次いで蒸発乾固させる。残渣の酸クロライド（Ｖｌｌ
を不活性な有機溶媒、好ましくはエチルエーテルに溶解
する。この溶液を一５〜５℃、好ましくは０℃まで冷却
し、）アゾメタンのエーテル、好ましくはジエチルエー
テル溶液を過５１！Ｉｌ量で添加する。この混合物を１
〜５時間、好ましくは２時間反応させ、次いで蒸発転向
し、残渣のジアゾケトン０１を水と混和するエーテル、
好ましくはテトラヒドロフランに溶解する。この溶液に
強酸好ましくはトリフルオル酢敏の水溶ｆＬを添加する
。混合物を２〜８時間、好ましくは４時間反応させ、目
的の化合物（■）を分離し、公知の手段で精製する。

不飽和Ｉ脂肪酸のヒドロキシメチルケトン誘導体は、／
、Ｏｒｇ、Ｃｈｇｍ、、２５．４６１７（１９７９）に
記述されているＬうに、不飽和脂肪酸に由来する了シル
ノ１ライド、酸無水物又は混合酸無水物、及びアシロキ
シ又はアルキルチオ置換のシリル化ケテンアセタールを
反応させることに工っても製造できる。この反応は、適
当な有機溶媒例えば、トルエン又はソフェニルエーテル
の有無下に及びルイス酸触媒例えは塩化第２スズの有無
下に０〜１５０℃で５分〜８時間行なわれる。

脱カルボキシル化反応は適当な溶媒、例えばジオキサン
中水性鉱酸、例えは塩酸の存在下に０〜１ｏｏ℃でｌＯ
分〜３時間行なわれる。不飽和脂肪酸のヒドロキシメチ
ルケトン訪導体は、酸例えば塩酸又は塩基例えば水酸化
カリウムを用いて、アルキルがＣ１〜Ｃ６であり且つ７
１０がクロル、ブロム又はヨードである不飽和脂肪酸の
アシロキシメチルケトンＣＲＣＯＣＨ，０ＣＯ−アルキ
ル）又はハロメチルケトン（ＲＣＯＣＨ，−）・口）誘
導体を加水分解するこによっても得ることができる。こ
の反応は水性又は水性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノールなどの溶媒中において、０〜６０℃で１〜２４
時間行なわれる。

ＸがＣＣ０ＩＮＨＯＨである否飽和脂肪酸訪導体の製造
を反応式３に例示する。

・　　　反応式３ ％式％ 上式において、７（−Ｃ００Ｂは、 ＡがＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり； ＢがＣ，＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり； Ｄがｃ−ｃ％（、’＝ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｅが（：’
−４．ｃ＝ｃ又はＣ＝Ｃであり；　　　　　′Ｆがｃ−
ｃ％ｃ＝ｃ又はＣ−＝Ｃ’であり；及び ＸがＣ０ＯＨ丁ある、 式（ｌ）、（２）又は（３）の不飽和脂肪酸である。

不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルアミン肪導体（ｘｌ
）は２つの方法で製造される。最初に酸（ＩＸ）　を、
上述の如く酸ノ・ライド、好ましくは酸クロライド（Ｘ
ｂ）に或いは低級アルキルエステル（Ｘα）、好ましく
はメチルエステルに転化する。この反応はそれぞれ適当
な低級アルカノール、好ましくはメタノール中塩化水素
の溶液で或いはジアゾアルカン、好ましくはジアゾメタ
ンで処理することによって行なわれる１、このようにし
て得た酌クロライド又は低級アルキルエステルを、水性
有機溶媒、好ましくは水性メタノール中において、過剰
量のヒドロキシルアミンと、７〜ｌＯ５好ましくは９の
ｐＨで１〜６“時間、好ましくけ１時間反応させる。次
いで了シルヒドロキルアミン生成物（ＸＩ）を公知の手
段で分離する。

アシルヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン及び
不飽和脂肪酸の活性化された誘導体例えルキルエステル
、置換又は未置換フェニルエステル、チオアルキルエス
テル、チオフェニルエステル、アシルイミダゾールなど
の誘導体間の反応でも製造できる。この反応は水性有機
又は有機溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル又は
アセトン中において、０℃ないし溶媒の還流温度下に１
〜４８時間行なわれる。他にアシルヒドロキシルアミン
は、Ｃｈｕｍ、Ｒｓｖ、、３２．３９５　（１９４５）
に記述されているように不飽和脂肪酸の１級ニトロ誘導
体（ＲＨＯ，）の酸触媒による転移に工つキサン中、強
酸、例えば硫酸又は塩酸の存在下に、０〜１００℃で１
〜２４時間行なわれる。また不飽和脂Ｕ５ｔ１１．の了
シルヒドロキシルアミン誘導体は、例えばＣｈｓｍ、Ｒ
ｎｖ、、３３．２２５　（１９４３）に記述されている
ように過酸化水素を用いて、不飽和脂肪族アルデヒドの
オキシム誘導体（ＲＣＨ＝ＮＯＨ）を酸化することによ
っても製造できる。

この反応は、メタノール又はヅクロルメタンなどのよう
な溶媒中において０〜３５℃で１〜６時間行なわれる。

本明細書に記述する化合物及び中間体の分離及び精製は
、所望により適当な分離又は精製法、例えば濾過、抽出
、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、又祉厚層りロマトグラフィー或いはこれらの
方法の組合せ法によって行なうことができる。適当な分
離法は後述する実施例を参考にすることができる。しか
しながら、他の同等の分離法も当然使用しうる９、式＋
１１、（２」又は（３）の化合物の塩は、塩の異なる溶
解性を利用して或いは適当に前処理したイオン交挨樹脂
で処理して相互に転化することができる。

−Ｈ什Ｆ者υ０か舎の４Ｈト物滲遜Ｉかテ峻４Ｈ降寺ｉ
１ト式（１１、（２３又は（３）の化合物のアシルヒド
ロキシルアミン又はテトラゾール誘導体の塩は、式（１
）、（２）又は（３）のアシルヒドロキシルアミン又は
テトラゾール化合物を、製薬学的に許容しうる塩基少く
とも１モル当量で処理することによって製造される。

代表的な製薬学的に許容しうる塩基は水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシ
ウム、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド
、トリメチルアミン、リシン、カフェインなどである。

反応は、水単独の又は不活性な水と混和しうる有機溶媒
と組合せた菫溶媒中或いはメタノール、エタノールのよ
うな適当な有機溶媒中において０〜約１００°Ｃの温度
、好ましくは室温で行なわれる。曲型的な不活性で水と
混和Ｌ２うる有機溶媒はメタノール、エタノール又はジ
オキサンを含む。式１１１、＋２３又は（３）と用いる
塩基とのモル比は、いずれかの塩に期待される比となる
ように選択される。

無機塩基に由来する塩は、ナ）　ＩＪウム、カリウム、
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
第二鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二
鉄、第二マンガン塩などである。

特に好適にはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カ
ルシウム及びマグネシウム塩である。製薬学的に許容し
うる有機無毒性塩基に由来する塩は、１級、２級及び３
級アミン、天然産の置換アミンを含む置換アミン、環式
アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２
−ジエチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタ
ノール、トロメタミン、ソシクロヘキシル了ミン、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロケイン
、ヒドラパミン、コリン、ペテイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミン、プ
リン、ピペラジン、ピペＩ７７ン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などの塩である。特に好適な有機無
毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタ
ノールアミン、トロメタミン、ソシクロヘキシルアミン
、コリン、及びカフェインである。

塩生成物は常法によって分離できる。たとえば、反応混
合物を蒸発乾固させてもよく、地を史に常法で精製して
もよい。

本発明の化合物は、不飽和脂肪酸のテトラゾール、了シ
ルヒドロキシルアミン、ヒドロキシメチルケトン及びア
ミド誘導体である。これらの化合物はある範囲の生物学
的活性を示し、ある種の化金物又は試剤例えばグロスタ
グランジン又はロイコトリエン或いは血小板凝固訪導体
の生体内合成に至る酵素過程に影響する。本発明の化合
物はグロスタグランジン又はロイコトリエンの代ｉ１１
径１ｇに含まれる酵素に対して選択的な禁止活性を示す
。

即ちそれｔｄ）Ｊポキシゲナーゼ及びシ、クロオキシゲ
ナーゼの選択的禁止剤である。

これらの化合物は、その生物学的活性が故に、おける気
瞥支痙縮の徴候の防止又は処置に対して、予防的及び／
又は治療的に用いることのできる薬剤である。１だ本化
合物は苦痛の転減に及び血小板凝固の禁止にも有用であ
る。

後述するＶＪ　ｄｂ学的組成物での活性化合物の投与は
、炎症、苦痛、アレルギー又は血小板凝固に作用する薬
剤に対して許容された投与法のいずれかによることがで
きる。これらの方法は駐日、非経口及び格もなけれは全
冴的投与或いは局所的投与である。組成物は意図する投
与法に依存して固体、半固体又は液体投薬形、例えば錠
剤、生薬、丸薬、カプセル剤、粉末剤、液体、懸濁剤な
どの形の、好ましくは正確な１回の投条量の投与に適当
な単位投薬形であってよい。組成物は、通常の製楽字的
担体又は賦形剤及び式１１）、　（２）又は（３）の活
性化合物及び／又はその−楽学的に許容しうる塩を含有
するであろうし・更に他の医薬剤、製柴字的試剤、担体
、助剤などを含有していてよい。

活性化合物の投与量は、勿論処置すべき対象、病気の深
刻１ｉ、投与方法及び医者の判断に依存するであろう。

しかしながら、有効投与量は０．００１〜５ＯＮ９７に
５＋７日、好ましくはｏ、ｏｔ−１ｏｑ／に９ン日の範
囲である。平均７０時の人間の場合、これは０．０７〜
ａｏｏｑ／日、好ましくは０．７〜７００■／日に相当
する。

本発明の新規な化合物は、特に効果的な抗炎症、抗アレ
ルギー及び無苦痛組成物を製造するために、技術的に公
知の適当な製薬学的賦形剤と処方することができる９、
一般に活性成分の有効量は全処方組成物の約０．００１
〜約１０％Ｗ　／　Ｗである。処方組成物の残り、即ち
約９０〜約９９．９９９％Ｗ／ＷＶｉ、適当な賦形剤で
ある。

固体組成物の場合、通常の無毒性の固体担体は、例えば
製薬縁のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セル
ロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムな
どを含む。１述の如き活性化合物は、例えばポリアルキ
レングリコール例えばグロピレングリコールを担体とし
て用いることにより坐薬として処方しう゛る。製薬学的
に投与しうる液体組成物は例えば上述の如き活性化合物
水、水付デキストロース、グリセロール、エタノールな
どに溶解、分散するなどして溶液又は懸濁液とすること
ができる。所望により、投与しつる製薬学的組成物は少
量の無毒絶の補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩
衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソル
ビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイ
ン酸トリエタノールアミンなどを含有していてもよい。

そのような投薬形を製造する実際の方法は公知であり、
或いは同業者には明白であろう；参照、例えば”　Ｒｓ
ｍｉｎｇ　ｔ　ｏｎ’ｓ°ｐｈａｒｍａｃｇｕｔｉｃａ
ＬＳｃｉｓｎｃｓ　”、　Ｍａｃｋ　ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　Ｃｏ、。

Ｅａｓｔｏｎ、　ｐｓｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１５版
、１９７５年。投与しうる組成物又は処方物は、いずれ
の場合において敏装置する対象の徴候を軽減するのに有
効な量で活性化合物（単数又は複数）を含有するであろ
う。

経口投九の場合、製薬学的に許容しうる無毒性の組成物
は、通常使用される賦形剤、例えば製薬縁のマンニトー
ル、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース
、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを混入
することによって製造される。そのような組成物祉、溶
液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、徐放性
処方物などの形態をとる。そのような組成物は活性成分
を１０〜９５％、好ましくは２５〜７０％で含有してい
てよい。

非紅口投ハは、一般に皮下、筋肉的又は静脈内の注射が
特色である。注射しうる組成物は、通常の形謔で、即ち
液体の溶液又は懸濁液、注射に先立って液体中の溶液又
は懸濁液とするのに適当な固体形、或いは乳化液として
製造することができる。適当な賦形剤は例えば水、食塩
水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどで
ある。

更に゛所門□により、投与しうる製薬学的組成物は少量
の無貴性補助物質、例えば湿潤又、は乳化剤、ｐＨ緩衝
剤など、例えは酢酸ナトリウム、モノラウレートソルビ
タン、オレイン酸トリエタノールアミンなども含有しう
る。

非経口投与に対して非常に最近に工夫された方法はＪ一
定量の薬廠が維持されるように徐放系又は持続放出系の
うめ返本を用いるものである。参照、例えば米国特許第
３．’７１０，７９５号３゜坐薬による全身的投与の場
合、伝統的な結合剤及び担体は例えばポリアルキレング
リコール又はトリグリセリドを含む、そのような坐薬は
活性成分を０．５〜ｌＯ％、□好ましくは１〜２％の範
囲で含有する混合物から製造しうる。。

エーロゾルでの投与の場合、活性成分は好ましくは表面
活性剤及び噴射剤と一緒に微粉砕形で施用される。活性
成分の異形的なツク−セントは０．０１〜２０重量％、
好ましくは０，０４〜１．０％である。

表面活性剤は勿論無毒性であり、好ましくは噴射剤に可
溶である。、そのような試剤の代表例は、炭素数６〜２
２の脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン
酸、ノソルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リル
ン酸、オレステアリン酸及びステアリン酸の、脂肪族多
価アルコール又はその環状無水物、例えばエチレングリ
フール、グリセロール、エリスリトール、アラビトール
、マンニトール、ンルビトール、ソルヒトールニ由来す
るヘキシトール無水物（商品名１°５ｐａｎｓ　”とし
て市販されているソルビタンエステル）とのエステル又
は部分エステル及びこれらの工、ステルのポリオキシエ
チレン及びポリオキシプロピレン該導体である。混合エ
ステル、例えば混合の又は天然グリセリドも使用しうる
。好適な表面活性剤はオレエート又はソルビタン、例え
ば商品名ゼ ＡｒｌαｃＩＩＩ　　Ｃ″（フルビタンセスキオエート
）、＠ｓｐαｎ　ｓｏ”（ンルビタンモノオレエート）
及び５ｐａｎ８５”（ソルビタントリオレエート）とし
て市販されているものである。表面活性剤は組成物の０
．１〜２０重量％、好ましくは０．２５〜５％を構成し
ていてよい。

組成物の残りは通常の噴射剤である。液化噴射剤は代表
的には大気条件下に気体であり、加圧下に凝縮する。適
当な液化噴射剤の中には炭素数５カン例えば商品名”Ｆ
ｒ５６Ｂ”として市販されているものである。これらの
混合物も使用できる。

エーロゾルを製造する場合、適当なパルプを備えた容器
に、微分割された活性成分及び表面活性剤を含有する適
当な噴射剤を充填する。このようにして成分金、パルプ
の作用によって放出するまで昇圧下に維持する、。

次の製造例及び実施例は本発明を例示し、且つ本発明を
回部なものとするのに役立つ９．これらはいずれの様式
においても本発明を狭め又は制限するものとして見做す
べきでない、。

実施例　１ ０℃の塩化メチレン（１００ｄ）中ヘキイー２（Ｚｌ−
エン−５−イン−１−オール（５ｙ）の溶液に１、オキ
シ塩化燐（０，１ｍｅ）及びジヒドロビラン５ｇを添加
した。２時間後に、この溶液を飽和水性炭酸す）　ＩＪ
ウムに添加した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題の
化合物を油として得た。

Ｂ、１−（テトラヒドロビラニロキシ）−テトラデス−
２（Ｚ）　、　８　（Ｚ）−ジエン−５−インの製造 １−テトラヒドロピラニロキシーヘキソ−２（Ｚｌ−エ
ン−５−イン（１，８ｇｌを１＝２水性エタノール１２
５−）に溶解し、この溶液に廟化第１銅（０，２，９）
及びｐＨを９とするのに十分な５０％水性水酸化す）　
＋７ウムを添加した。この混合物を６０℃に加熱し、ｐ
Ｈを８〜９に維持するのに十分な５０％水性水酸化ナト
リウムを添加しながら同時に１−ブロムオクト−２（Ｚ
）−エン（’　１．９　＆　）を２時間に亘って添加し
た。、更に３時間後に混合物を冷却し、水で希釈し、エ
ーテルで抽出した。この他出物を洗浄し、乾燥し、蒸発
させ、組成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにカケ
、ベンゼン／トリエチルアミン（３００／１）で流出さ
せて表題の化合物を油として得た。

実施例　２ メタノール（３０ｍ／）中に１−（テトラヒドロキシビ
ラニロキシ）−テトラゾカー２（Ｚ）、８（２１−ジエ
ン−５−イン（１，１５１１の溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸モノハイトレー）（３０■）を添加した。混合物
を２５℃に２時間保ち、次いでエーテル及び水を添加し
た。有機溶液を洗浄し、軒燥し、蒸発させて表題の化合
物を油として得た。

実施例　３ １−ヒドロキシテトラゾカー２　（Ｚ）　、　８　（Ｚ
）−ジエン−５−イン（６１）　Ｏｗａｙ　）を塩化メ
チレン（１０ｄ）に溶解し、この溶液にトリフェニルホ
スフづン（６００ｗ９）及びシ了ノゲンプロマイド６２
００■）を添加した。２１時間後に、塩化メチレンを真
空下に除去し、残渣全ヘキサン／エーテル（ｔｏ／ｌ；
υ／ｖ）１０Ｉ１１７！で抽出した。

この溶液をシリカゲル（２ｙ）を通して濾過し、蒸発さ
せて表題の化合物を油として得た。

実施例　４ テトラヒドロフラン（１０ｆｎＩ！ｌ中ヘキソ−５−イ
ノイックアシッド（４４８■）の溶液に、エーテル件エ
チルマグネシウムブロマイド（３，０モル濃度の溶液２
．７　ｔｄ　）を添加した。混合＃Ｉ４を１時間還流さ
せ、次いで塩化第１銅（１０η）及び１−プロムテトラ
デカ−２（Ｚｌ　　、８　（Ｚ）−ジエン−５−イン（
５５０■）を添加した。反応を２４時間還流させ、次い
で冷却し、希塩酸及びエーテルを添加した。この有機層
を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、／ｖ／υ）で流出させて、表題の化合物
を油として得た。

実施例　５ ゾールの製造 ジクロルメタン（７０１１１／）　中エイコサ−５（Ｚ
）、ｇ（Ｚ）、１ｔ（Ｚｌ、ｔｄ　（Ｚ）−テトラエン
酸（３，３Ｍ　）の溶液にカルボニルジイミダゾール（
１，９７Ｊｉ’）を添加した。４時間後に濃水酸化アン
モニウム（１０−）を添加し、混合物を４８時間激しく
攪拌した。有機溶液を分離し、乾燥し、蒸発させて、表
題の化合物を融点的３５℃の固体として得た。

ピリジノ（５０ｍ）中エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、
　１１（Ｚ）、１４　（Ｚ）−テトラエンアミド（２，
４，９）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド＋
１．５４＃）を添加した。２４時間後に、溶液を水中に
注いだ９．水溶液をエーテルで抽出し、抽出物を希塩酸
で洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を油として
得た。

エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１　ＴＺ）。

１４（Ｚ）−テトラエンニトリル（１，４，９）、ナト
リウム了シト（１，０６１り及び塩化アンモニウム（０
，８５、！９　］を、ジメチルホルムアミ）’（８ｍｌ
）中において２３時間１００℃に加熱した。この溶液を
今加し、エーテル（ｓ　ｏ　、ｐ　）で希釈した。この
エーテル溶液を水洗し、次いで希求性水酸化カリウムで
抽出した。水性抽出物を希塩酸で酸性にし、エーテルで
抽出した。この抽出物を乾燥し、蒸発させ、表題の化合
物を油として得た：ｎｆｒＬｒ０．８８（三重線、３Ｈ
，＃−１９）；１．ａｏ（多重線、６Ｈ，７７−１６、
Ｈ−１７及びＨ−１８１：２．０（多重線、４Ｈ，Ｈ−
１２、Ｈ−ｔｓ）；ｚ２３（多重線、２Ｈ％Ｈ−３）　
；　３．１５　＋三重線、２Ｈ％Ｈ−２１；約２．８（
多重線、６Ｈ，Ｈ−６、Ｈ−９、Ｈ−ｘ２）及び５．３
〜５．５　ｐ　ｐ　ｍ（多重線、ｓＨ，オレフィン性水
素）。質量スペクトルｍ、／ｇ＝３２８（分子イオン）
。

実施例　６ 同様に、吹施例５のＡ、Ｂ及びＣの方法に従い、エイコ
サ−５（Ｚ）、８（Ｚｌ　　、１１（Ｚｌ　　。

１４（Ｚｌ−テトラエン酸の代りに次の出発物η：エイ
コサ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシッド
； ヘンエイコサ−５（Ｚ）　、　８　（Ｚ）　、、１１　
（Ｚｌ、１４（Ｚ）−テトラエン酸； ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイック
アシッド； ノナデカ−５（Ｚ）、８［Ｚ）、１１（２１゜１４（Ｚ
）−テトラエン酸； ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシ
ッド； ドコサ−５１Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）
−テトラエン酸； ドコサ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシッ
ド； エイコサ−５，９，１２，１５−テトライノイックアシ
ッド； ドコサ−６，９，１２，１５−テトライノイックアシッ
ド； エイコサ−４，７，１０，１３−テトラ１ノイックアシ
ツド： ドコサー４．７，１０．１１−テトライノイックアシッ
ド； ドコサ−７，１０，１４，１７−テトライノイックアシ
ッド； ヘンエイコサ−８，１１，１４，１６−テトライノイッ
クアシッド； エイコサ−５，８，１１−トリイノイックアシド；ノナ
デカ−８，１１，１４−トリイノイックアシッド； ヘンエイコサ−８（Ｚ）、１４（Ｚ）−ジエン−５，１
１−ジイノイックアシッド； ヘンエイコサ−８（Ｚ）、１１　（Ｚ）、１４（Ｚ）−
トリエン−５−イノイックアジラド；及ヒヘンエイコサ
ーｓ　（，２）　、ａ　（Ｚｌ　、　ｔ４　（Ｚｌ−ト
リエンー１１−イノイックアシッド、を用いることによ
り、それぞれ ５−（ノナデカ−４、？’　、　１０　、１３−テトラ
イニル）−１−Ｈ−テトラゾール； ５−　（エイコサ−４（Ｚ’ｌ　　、　７　（Ｚ）　　
、　１０　（Ｚ）、１ａ（Ｚ）−デトラエニル）−１−
Ｈ−テトラゾール； ５−（エイコサ−４，７，１０，１３−テトライニルｌ
−１−１１−テトラゾール； ５−（７１クタデカー４（Ｚ）、？（Ｚｌ　　、ｔ。

（Ｚ’）　　、　１ａ　（Ｚ）−与゛トラエニルｌ−１
−Ｂ−テトラゾール； ５−（オクタデカ−４，７，１０，１３−テトライニル
）　−１−Ｈ−テトラゾール； ５−（ヘンエイコサ−４（Ｚｌ　、’１（Ｚ）、１０（
Ｚ）　、　１３　（Ｚ）−テトラエニル）−１−）ｌ−
テトラゾール； ５−（ヘンエイコサ−４，７，１０，１３−テトライニ
ル）　−１−１１−テトゾール、ドコサ−５゜８．１１
．１４−テトラインアミド経由、一点１０６〜１０８°
Ｃ； ５−（ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライニル）
　−１−＃−テトラゾール； ５−（ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトライニ
ル）−１−Ｈ−テトラゾール： ５−（ノナデカ−３，６，９，１２−テトライニル＞−
１−１１−テトラゾール； ５−（ヘンエイコサ−３，６，９，１２−テトライニル
）−１−Ｈ−テトラゾール； ５−（ヘンエイコサ−６，９，１３，１６−テトライニ
ル）　−１−Ｈ−テトラゾール；５−（エイコサ−７，
１０，１３，１６−テトライニル）　−１−Ｅ−テトラ
ゾール； ５−（ノナデカ−４，７，１０−）リイニル）−１−１
１−テトラゾール； ５−（オクタデカ−７，１０，１３−）リイニル）−１
−Ｂ−テトラゾール： ５−（−ｒ−（ｊ？−７（Ｚｌ　　、１３（Ｚｌ−ジエ
ｙ−４，１０−シイニルＩ−ｘ−１１−テトラゾール；
５−（エイコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚｌ　　、１３（Ｚ
ｌ　−）ジエン−４−イニル）　−１−＃−テトラゾー
ルを及び ５−（エイコサ−４（Ｚ）、Ｔ（Ｚ）、１３（Ｚ）−ト
リエン−１０−イニル１−１−７／−テトラゾール、 を得た。

実施例　７ の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，９ｓ　ｙ　）　を水（
Ｚ　１　ｔｎｌ　）及びメタノール（１，６５ｍｌ　）
に溶解し、ｌＯＮ水性水酸化ナトリウム（７−７ｒｎｌ
）′ｌ］ｌ−詰加した。得られた溶液を、メタノール（
２１ｍ／）中エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ
）、１４（Ｚ）−テトラエン酸メチル（１，２２，９１
の溶液に添加し７た。１時間後、混合物を塩酸でｐＨ５
に酸性にし、次いでエーテルで抽出した。抽出物を乾燥
し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（４０／　５　／　０．３　；　ｖ　／　ｖ　／Ｖ）
で流出させて、表題の化合物を油として得た；３　ｍ　
ｒ　スペクトル０．８５（三重線、３Ｅ、Ｈ−２０）？
１．３０（多車線、６Ｅ、Ｈ−１’ｌ、Ｂ−１８及びｕ
−１９１：約ｔ、７（多ｍｌ！、６Ｈ，Ｈ−３、ｌｌ　
−４及びＢ−ｔ６）；Ｚｏｓ　（三重線、２７７．７７
−２１　纂２．７５（多重線、６Ｅ％Ｈ−７，１ｌ−１
ｏ、１１−１３３及び５．２〜５．５　ｐ　ｐ　ｍ　（
多重線、８Ｈ１オレフィン性水素１．負゛隈スペクトル
ｍ／’ｇ＝３１９　（分子イオン）。

実施例　８ 種々の不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルアミン誘導体
の製造 同様に実施例７の方法に従い、エイコサ−５（夢Ｚ）、
８（Ｚ）、１１（Ｚｌ　、ｔ４（Ｚｌ−テトラエン酸メ
チルの代りに次の出発物角：ヘンエイコサ−５（Ｚ）、
８（ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−テトラエン酸メチ
ル； ノナデカ−５（２）、ｓ　（Ｚｌ　、ｔｌ（Ｚ）。

１４（Ｚ）−テトラエン酸メチル； ドコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）
−テトラエン酸メチル； ヘンエイコサ−ｓ　（Ｚ）、１４　（Ｚ）−ジエンー５
．１１−ソイノイック了ジッドメチルニー５−イノイッ
クアシッドメチル；及びヘンエイコサ−５（Ｚｌ　　、
８　（Ｚｌ　、　１４　（Ｚ）トリエン−１１−イノイ
ックアシッドメチル、を用いることにより、それぞれ （α）　ヘンエイコサ−５（Ｚｌ　、８（Ｚ）、１１ｔ
”ｚ）、１４（ｚ＞−テトラエノイルヒドロキシルアミ
ン； （６）　　ノナデカ−ｓ　（Ｚ）、８　（Ｚ）、ｌｌ　
（Ｚ）、１４（２’）−テトラエノイルヒドロキシルア
ミン； （Ｃ）　　ドコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）。

１４（Ｚ）−テトラエノイルヒドロキシルアミン； （ｄ）　　ヘンエイコサ−８（Ｚ）、１４（Ｚ）−ジエ
ン−５，１１−ソイノイ元ヒドロキシルアミン； （ｅ）ヘンエイコサ−８（２’）、１１（Ｚ）、１４（
Ｚ）−）ジエン−５−イノイルヒドロキシルアミン、油
、ｎｍｒＯ，８９（三重線、３７／。

Ｒ−２１１；１．３０（多重線、８１１．Ｅ−１７、Ｈ
−１８、Ｉｌ　　−１９、ツノ　−２０）　　；１．８
（多重線、４Ｈ，Ｈ−３、Ｈ−１６）ｉ２．０５（多重
線、２Ｂ、＃−７１　？２．２７（三重線、２Ｂ％Ｂ−
２）Ｈ２７〜３．０（多重線、６Ｈ，Ｈ−’ｌ、／７−
１ｏ、ｊ／−１３］及び５．２〜５．５（多重線、６Ｅ
、オレフィン性水素）、質量スペ°クトルｍ　／　ｅ　
＝　３１４（分子イオン−０Ｂ）；及び ω　ヘンエイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１４（Ｚ）−
１リエンー１１−イノイルヒドロキシルアミン。

実施例　９ ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイック
アシッド（１３０■）を塩化メチレン（３−）に溶解し
、塩化メチレン（２，６ｄ）中塩化チオニル（１０４■
）ＦＩびヅメチルホルムアミド（５■）の溶液を添加し
た。２５℃で３時間後、溶液を蒸発させた。この残渣に
、ｐＨを９にするのに十分なｌＮ水性水酸化カリウムを
添加した水（０，４ｍｇ　ｌ及びメタノール（０，４ｔ
ｎｌ、　）中ヒドロキシルアミン塩酸塩（５８■）及び
炭酸水素ナトリウム（７０η１の溶液を添加した。１０
分後に、エーテル（２ｎ　ｔｎｅ　）及び１．０塩酸（
１（Ｌｍ／りを添加した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ
、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、塩
酸メチレン／メタノール／水酸化了／モニ９ム（４０４
１０，３；τ／ｖ／ｖ　）で流出させ、表題の化合物を
融点８５〜８８℃の固体として矧だ。

実施例　１０ の′＃造 同様に、実施例９の方法に従い、ヘンエイコサ−５，８
，１１，１４−テトライノイックアシッドの代りに次の
出発物η エイコサ−５、Ｂ　、　１１’　、　１４−・テトライ
ノイックアシッド； ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシ
ッド； ドコサ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシッ
ド； エイコサ−６，９，１２，１５−テトライノイックアシ
ッド； ドコサ−６，９，１２，１５−テトライノイツク了ジッ
ド； エイコサ−４，７，１０，１３−テトライノイックアシ
ッド− ドコサ−４，７，１０，１３−テトライノイックアシッ
ド； ドコサ−７、１０’　、　１３　、１６−テトライノイ
ックアシッド； ヘンエイコサ−７，１０，１３，１６−テトライノイッ
クアシッド； ノナデカ−８，１１，１４−１−リイノイツク了ジッド
；及び エイコサ−５，８，１１−トリイノイック了ジッド、 を用いることにより、それぞれ化合物 （（Ｅ）　　エイフキー５．８，１１．１４−テトライ
ノイルヒドロキシルアミン； （ｂ）　　ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライノ
イルヒドロキシルアミン； （Ｃ）　　ド二１サー５．８．１１−１４−テトライノ
イルヒドロキシルアミン、融点９７〜９９°Ｃ；（ｔｉ
）　　エイコサ−６，９，１２，１５−テトライノイル
ヒドロキシルアミン； （１）　　トコ→１−−６．９，１２．１５−テトライ
ノイルヒドロキシルアミン； （ト）　エイコサ−４，７，１０，１３−テトライノイ
ルヒドロキシルアミン； Ｃｇ）　　ドコサ−４，７，１０，１３−テトライノイ
ルヒドロキシルアミン； （Ａ）　　ドコサ−７，１０，１３，１６−テトライノ
イルヒドロキシルアミン； （ｉ）　　ヘンエイコサ−７，１０，１３，１６−テト
ライノイルヒドロキシルアミン； （カ　ノナデカ−８，１１，１４−）リイノイルヒドロ
キシル了ミン；及び （／ｒ、）　　エイコサ−５，８，１１−）リイノイル
ヒドロキシルアミン、 をイ（ｔた。

実施例　１１ ンの製造 塩化チオニル（０，１２５ｍｌ　）及びジメチルホルム
了ミド（０，０５ｍｌ　）を含有するベンゼン（５０ｍ
ｌ　）にエイコサ−５（Ｚｊ、　ｓ　（Ｚｌ　　、　ｔ
　ｔ　（Ｚ）、１４（Ｚｌ−テトラエン酸（０，５ｇ）
を添加した１、１６時間後に溶液を真空下に蒸発乾固し
、残渣をエーテルに溶解した。この溶液を０℃まで冷却
【７、過剰なソアゾメタンのエーテル溶液を添加した。

２時間後、溶液を真空下に蒸発乾固し、残渣をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍ）に溶解した。

得られた溶液に、水（５−）及びトリフルオル酢酸（１
ｍ７りの混合物を添加した１１反応混合物ｆ：４時間放
置し、水で希釈１７、次いでヘキサンで抽出した。抽出
物を乾燥し、ｋ′、発させ、残渣をシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかケ、ヘキサン／エーテル（３／１；
ｖ／ｖ）で流出させ、表題の化食物を油として得た；ｎ
ｍｒスペクトル０，８５（三重線、３Ｈ，７７−２１）
；１．２５（多重線、６１ｆ、　Ｉｆ　−１８、Ｈ−１
９及びＨ−２０）；１．７５（多重線、２１ｆ、７Ｎ−
ｔ７１　ｉＺＯ（多重線、２Ｈ，Ｈ−４１；Ｚｌ（多重
線、２Ｈ１７／−５１：ｚ３８（三Ｓ＃！、２Ｈ，Ｂ−
３）；約２８（多重線、６Ｈ，Ｒ−８、Ｈ−１１Ｈ−１
４１；４．２０（単一線、２７７、Ｈ−１）；及び５．
３〜５．５　ｐｐｍ（多重相、８Ｈ，オレフィン性水素
）。

実施例　１２ 導体の製造 同様に、実施例１１の方法に従い、エイコサ−５（２１
，８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−テトラエン酸の
代りに次の出発物質 エイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイッノ　　
し・　　□−臼　　１ ノナデカ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）１１４　（
Ｚ）−テトラエン酸； ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライノイックアシ
ッド： オクタデカ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）。

１４（Ｚ）−テトラエン酸； オクタデカ−４，７，１０，１３−テトライノイックア
シッド； ヘンエイコサ−４（Ｚ）、？（Ｚ）、１Ｇ（Ｚ）、１ａ
（Ｚｌ−テトラエン酸； ヘンエイコサ−４，７，１０，１３−テトライノイック
アシッド； ノナデカ−５，８，１１，１４−テトライノイック″ｒ
ジッド； ヘンエイフ１ナー５．８，１１．１４−テトライノイッ
クアシッド； ノナデカ−３，６，９，１２−７）ンイノイノクアシツ
ド； ヘンエイコサ−３，６，９，１２−テトライノイックア
シッド； ヘンエイコサ−６，９，１２，１５−テトライノイック
アシッド。

エイコサ−７，１０，１３，１６−テトライノイックア
シッド； ノナデカ−４，７，１０−）リイノイツクアシツド； オクタ−７，１０，１３−）リイノイツクアシツド； ヘンエイコサ−８（２）、１４　（Ｚ）−ジエン−５，
１１−ソイノイツクアシツド； ヘンエイコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−ト
リエン−５−イノイックアシッド；及びヘンエイコサ−
５（Ｚ）、８　（Ｚ）、１４　（Ｚ）−トリエン−１１
−イノイックアシッド、を用いることにより、それぞれ ｌ−ヒドロキシヘンエイコサ−６，９，１２゜１５−テ
トライン−２−オン； ｌ−ヒドロキシエイコサ−６（Ｚ）、９（Ｚ）。

１２１Ｚｌ　、ｔｓ（Ｚ）−テトラエン−２−オン：ｌ
−ヒドロキシエイコサ−６，９，１２，１５−テトライ
ン−２−オン； ｌ−ヒドロキシノナデカ−ｓ　（Ｚ）　；９　（Ｚ）　
。

１２（Ｚｌ、１５（Ｚ）−テトラエン−２−オン；ｌ−
ヒドロキシノナデカ−５，８，１１−１４−テトライン
−２−オン； １−ヒドロキシドコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）。

１１（２）、１４（Ｚ）−テトラエン−２−オン；ｌ−
ヒドロキシドコサ−５，８，１１−１４−テトライン−
２−オン； ｌ−ヒドロキシエイコサ−６，９，１２，１５−テトラ
イン−２−オン； ｌ−ヒドロキシドコサ−６，９，１２，１５−テトライ
ン−２−オン； ｌ−ヒドロキシエイコサ−４，７，１０，１３−テトラ
イン−２−オン； ｌ−ヒドロキシドコサ−４、７、］、　Ｏ、ｌ　３−テ
トライン−２−オン； ｌ−ヒドロキシドコサ−７−１０，１３，１６−テトラ
イン−２−オン； ｌ−ヒドロキシヘンエイコサ−８，１１，１４゜１７−
テトライン−２−オン； ｌ−ヒドロキシエイコサ−５、８、１１−）　ＩＪイン
−２−オン； １−ヒドロキシノナデカ−８，１１，１４−）リイン−
２−オン； ｌ−ヒドロキシド”？−９（Ｚ）　　、　１５　（ｚ）
　−ジエン−６，１２−ジイン−２−オン：１−ヒドロ
キシドコサ−９，１２，１５−トリエン−６−イン−２
−７１ン；及び １−ヒドロキシドコサ−６（Ｚ）　　、９　（Ｚ）　　
。

１５（Ｚ）−１−ジエン−１２−イン−２−オン、を得
た。

実施例　１３ 転化 メタノール＋５ｍ）中５−（エイコサ−４，７，１０，
１３−テトライニル）　−１−Ｈ−テトラ１−ル（５０
０＋＋ｙ）の溶液にナトリウムメトキシド（８２■）を
添加した。次いでこの溶液を蒸発乾固して５−（エイコ
？−４．７．１０−１３−テトライニル１−１−＃−テ
トラゾールのナトリウム塩を得た。

同様に、Ｘが１−７フーテトラゾルー５−イル又はＣ（
０）ＮＥＯＩＩである遊離酸の影の式＋１１．１２Ｊ又
は（３）のすべての化合物は、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛
、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マン
ガン塩などに転化することができた。。

実施例　１４ ５−（エイコサ−４，７，１０，１３−テトライニル）
−１−Ｈ−テトラゾールナトリウム塩の水溶液に、化学
量論的に２倍の過剰量のＩＮ塩酸を添加した。次いでこ
の溶液をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させ
て５−（エイコサ−４、？、１０．１３−テトラニル）
−１−Ｈ−テトラゾールを得た。

実施例１５〜２２において、活性成分はヘンエイコサ−
５，８，１１，１４−テトライノイルヒドロキシルアミ
ンであった。式＋１１、（２３又は（３）の他の化合物
及びその製薬学的に許容しうる塩もその代りに使用する
ことができた。

実施例 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ト
ウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　　　２０ラク
トース、噴霧乾燥したもの　　　　　　１５３ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２上記酸分を
完全に混合し、１つの線入り錠剤に成形した。

実施例　１６ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　ｉｏ。

ラクトース、噴霧乾燥したもの　　　　　　　１４８ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２上記
酸分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に封入した。

実施例　１７ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２００トワ
モロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　　　５０ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　１４５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　５上記成分
を良く混合し、１つの線入り錠剤に成形した。。

実施例　１８ 成　　　　分　　　　　　　　　錠剤当りの１１■活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　１０８ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５トウ
モロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　　　２５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２上記成分
を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に封入した。

実施例　１９ 成　　　　分　　　　　　　　　錠剤当りの量、ηｆｉ
り性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２上
記成分を混合し、硬殻カプセル内に封入した。

実施例　２０ 次の組成を有するｐＨ’ｌに緩衝した注射用の調製剤を
調合した： 成　　分 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｙＫ
Ｍ、ｐ０４紛衝剤（０，４Ｍ溶液）　　　　　２−ＫＯ
Ｈ（１＃ｌ　　　　　　　　　　　’Ｉ）Ｈ’ｌまでの
量水（蒸留水、無菌）　　　　　　　　２０−までの量
実施例　２１ 次の組成を有する経口懸濁液を調合した。

成　　　　分 活性成分　　　　　　　　　　　　０．１ｇフマル岐　
　　　　　　　　　　　　０，５ｙ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　’ｔｏｙメチルノぞラペン　　　　　　
　　　０．１グラニユー糖　　　　　　　　　　２５．
５　ｇソルビトール（７０％溶液）　　　　１’Ｌ８５
．９ＶｅｅｇｒＬｍＫ　（Ｖａｎｄｃｒｂｉｅｔ社１　
　１．０．９風味剤　　　　　　　　　　　　　０．０
３５ｄ系色剤　　　　　　　　　　　　　　０．５〜蒸
留水　　　　　　　　　　　　　１ｏｏ−までの量実施
例　２２ 次の組成を有する局所的処方物を調合した：成　　　　
介　　　　　　　　　　　　　　ｙ活性化合物　　　　
　　　　　　　　　　０．２〜２Ｓｐａｎ　　６ｏ　　
　　　　　　　　　　　２Ｔｗｅｅｎ　　ＧＯ２ 鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ベトｏｖ
＝ｐム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｔｎ）　　　　１０メチル
パラベン　　　　　　　　　　　　　０．１５プロビル
ノンラペン　　　　　　　　　　　　　　０，０５ＢＨ
Ａ（ブチル化ヒドロキシ了ニソール）０．０１水　　　
　　　　　　　　　　　　　１００までの十分な量 水を除く上記成分のすべてを一緒にし、撹拌しながら６
０℃まで加熱した。次いで十分な量の水を６０℃下に激
しく攪拌しながら徐加し、成分を乳化させた・次いで水
１１０°Ｉとする０に十分な量添加した。

実施例　２３ 本発明の化合物を、りはキシゲナーゼを禁止する能力に
関して次のように試験した： 実験法 １、細胞の調ｍ、：少くとも７日間例も薬剤を受けてい
ない健康な供与者のヘパリン化した血液２００〜３００
−から、Ｆｉｃｏｌｌ　−Ｈｙｐａｑｕｅグラソエント
法によりＰＭＮを調製した。一般にｐＭＮは純度９８％
以上であ妙、その生活力は染料排除法によって９５％よ
り良好であると評価された。この細胞を、１．ＯｍＭ　
　ＣａＣ１，（ｐＨ７，４）及び０．１オパルプミンを
含有する燐酸塩緩衝の食塩水中に懸濁させ、３０分以内
に使用した。

２　リポキシゲナーゼ評価：全容量０．２−において５
分間、３７℃に保温した。細胞（約５Ｘ１０６　）の懸
濁液に７ラキドン酸１−（１”’（断らない限りｌｘ　
ｌｏ　−’　Ｍ、且つ約３００．０００ｃ　ｐ　ｍ　）
を添加して反応を開始させた。上記基質の拾加に先立っ
て、細胞に試験物彌を適当な濃度で添加し、３７℃に５
分間予備保温した。一般に、試験物質の原液をエタノー
ル（又は他の適当な溶媒）で調製し、保温した緩衝液又
は水で希釈した。

保温中のエタノールの最終＃度は２％を越えさせなかっ
た。試験物質を含有しない対照物及び沸と一ル０．６−
を添加して培養を停止し、渦動し、氷上に３０分間保っ
た。内部標準物％　（５−ＨＥＴＥメチルエステル）及
び脱イオン水１．６　ｖｔ　ｔ”　冷加し、渦動し、遠
心分離にかけ、上澄液を傾斜し、冷凍庫内に夜通し保持
した１、アラキドン酸及びリポキシゲナーゼ生成物の抽
出及び精製ヲ、Ｂａｋｅｒ　”の使い捨てＣ０抽出カラ
ムＣ１ｍ１ｇ量）を用いて行なった。カラムをメタノー
ル（２，０ｄ）　、次いで脱イオン水（２−）で予備洗
浄した。溶媒の殆んどを除去した後、上澄液２．０−を
抽出カラムに適用し、溶媒を通流させた。次いでカラム
を脱イオン水５ｆＩＩｌで洗浄し、流出物を捨てた。次
いでカラムをＭｅＯＨ２，０ｔｘｌで流出させ、流出物
をＮ、で強制的に核用させ、集め、溶媒を真空炉中で夜
通し除去した。残渣奢移動相（ＭｅＯＨ７５：　Ｈ２Ｏ
２５：ＨＡＣＯ，Ｏｌ　）１２５μｌに注意深く溶解し
、１０μｍ部分を計１して回収を評価した。「対照」管
からの抽出物の一部分子ＷｏｔｅｒｓノＢｏｎｄｐａｃ
ｋ　Ｃ−１８逆相カラム中に注入し、２４４ｎＭにおけ
るＯＤ測測定より且つ１分間画分を集め、放射物質を定
量することによりシクロキシゲナーゼ及びリポキシゲナ
ーゼ生成物の保持時間を決定した３、この情報に基つい
て、抽出物の各々を自動注入ｇ＝　（ＩＩ’　Ｉ　５Ｐ
）Ｉ／ＣＬつてカラムに注入し、フラクション・コレク
ターにより、プログラムに従って画分（６の全部）を集
め、この両分を、ｐａｃｋａｒｄ製の液体シンチレーシ
ョン・スペクトロメーターにより゛　放射性を計数した
。このデータから、生成した異なる生成物の収率パーセ
ント及び試験化合物によるこれらの禁止パーセントラ計
算した。

結　　　　果 １０−’モル＃度における禁止％ 実施例番号の化合物　　　５−１１ＥＴＦ　　　ＬＴＢ
。

１１　　　　　　　　　６１　　　　　６５５Ａ　　　
　　　　　　６２　　　　　８５７　　　　　　　　　
９６　　　　　９９５Ｃ７３８８ ９９１９２ １０（６）　　　　　　　　　４１ａ　　　　　４１ａ
ｓ（ｇ）　　　　　　　５０ａｌｂ５　ｏａｅｂ（α）
全リポキシゲナーゼ生成物の禁止ツクーセント （６）４Ｘ１０−１１モル濃度における禁止パーセント 実施例　２４ 本発明の化合物を、血小板凝固を禁止する能力に関して
次のように試験した。

実験法 薬剤を服用していない健康な献血者からの人間の静脈血
を、１５ｍ１のバキュテーナに集め、１１．４％クエン
酸ナトリウム−Ｈｍ／で抗凝抑化した。この血液を、５
ｏｒｖａｔｌ　　ＧＬＣ−２Ｂ遠心分離により室温下に
１５０．！／で１５分間遠心分離し、上澄みの血小板に
富む血漿（ＰＲＰ）を吸い上げによって集めた。血小板
の弼弱な匍漿（ＰＰＰＩを４ｐ　Ｒｐを除去したｎｏ、
　ｍをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離により室温下に１２
８００．ｌｉｔで３分間遠心分離茸１０−６〜５Ｘ１０
−’＃）又はコラーゲン（４ｓ　〜６０　μｙ／ｎｔ、
Ｖｉｔｒｏｇｅｎ　ｌを、種々の濃度の試験化合物又は
賦形剤１０μｌを含有するＰＲＰ１ｍｌ中へ添加して舖
導し、凝固形のタペット中において５００ｒｐ？Ｆｌで
４飾拌しながら５分間３７℃に保温した。

各凝固曲線から光透過性の増加（ΔＴ）を記録した。試
験化合物による凝固曲線の禁止パーセントを下式で計算
した： 対照わΔＴ 次いで各試験化合物に対して、禁止％対濃度曲線を半対
数紙に描き、５０％禁止に相当するｍｅをこの化合物の
ＩＣ，。とじて表わした。

試験化せ物をエタノール又はＤＭＦに＃解した。

＋１１　　Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ及びＭ、／、Ｃｒｏｓ
ｓ。

”　Ｔｈｅ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　　ｏｆ’　Ｂｌ
ｏｏｄｐｌａｔｅｌａｔｓ　”、／、ｐｈｙｓｉｏｌ、
１６　Ｂ、１７８（１９６３）。

実施例　２５ ６匹の雌の５ｗ１ｓｓ　Ｔｌ’ａｂｓｔｅｒ　檜−ｑウ
スに、ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトラノイ
ルヒドロキシルアミンを１００ｙ１９／に９で皮下投薬
し、２１日間観察した。１１物は一匹も死亡しなかった
。従ってこの化合物のＬＤ、。は１００■／に９よりも
太きい。

特許出願人　　　　シンテックス・（ニー・ニス・エイ
）・インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、ＡはＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり、ＢはＣ＝Ｃ又は
   Ｃ＝Ｃであり、 Ｄはｃ−ｃ、Ｃ＝Ｃ又はＣ；Ｃであ怜、ＥはＣ−Ｃ＝、
   Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり−Ｆはｃ−ｃ、Ｃ＝Ｃ又はＣ−
   Ｃであり、ＺはＣＨ，、ＣＭ、ＣＭ、　、ＣＭ、ＣＨ，
   ＣＨ，、ＣＭ、ＣＨ，ＣＨ，ＣＭ、であシ、及びＸは１
   −Ｈ−テトラゾルー５−イル、 Ｃ（０）ＮＨＯＨ％（、’（０）ＣＨｌＯＨ又はＣＯＮ
   Ｈ，である〕 によって表わされるもの及びその製薬学的に許容しうる
   無毒性の塩から選択される化合物。 ２　化合物が式（１１で表わされる化合物及びその製薬
   学的に許容しうる無毒性の塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ＆　Ｚが−ＣＨ，ＣＨ，、−ＣＨ，Ｃ１ｉ、ＣＨ，又は
   −〇Ｈ，ＣＨ，Ｃ”Ｈ，ＣＭ、である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４、　　Ｘが一〇（０）ＮＨＯＨである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５．Ａ、Ｂ、Ｄ及びＦがｃ＝＝ｃであり及びＥがＣ−Ｃ
   である制ｈｎ求の範囲第２．３又は４．項記載の化合物
   。 ６、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＦがＣ＝Ｃであり及びＥがＣ−Ｃで
   ある特許請求の範囲＃２．３又は４項記載の化合物。 ７、　化合物・が、 ５−（ノナデカ−４（Ｚ）、？（Ｚ）、１０（Ｚ）１３
   （Ｚ）−テトラエニルｌ−１−Ｈ−テトラゾール； エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ
   ）−テトラエノイルヒドロキシルアミン；ｌ−ヒドロキ
   シへ／エイフ−６（Ｚ）、９（Ｚｌ、１２（Ｚ）、１５
   （Ｚ）−テトラエン−２−オン；ドコサ−５，８〜、１
   １　、、ｌ’ｉ４−テトライノイルヒドロキシルアミン
   ； ヘンエイコサ−８（Ｚ）、ｘｔｔｚ＋、１４（Ｚｌ−ト
   リエン−５−イノイルヒドロキシルアミン；又は エイコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚｌ、１４（Ｚ
   ）−テトラエンアミド、 である特許請求の範囲第２項記載の化合物及びその製薬
   学的に許容しうる無毒性の塩。 ８、化合物が、 ヘンエイコサ−５，８，１１，１４−テトライノイルヒ
   ドロキシルアミン である特許請求の範囲！！、　２項記載の化合物及びそ
   の製薬学的に許容しうる無毒性の塩。 ９、特許請求の範囲第１〜８項記載のいずれか１つによ
   る化合物又はその製薬学的に許容しうる無毒性の塩を、
   少くとも１つの製薬学的に計容しうる賦形剤と混合して
   含んでなる製薬学的組成物。 １０、　　炎症、苦痛、アレルギー反応又は血小板凝固
   を防止し又は処置する際に用いるための特許請求の範囲
   ＠１〜８項記載のいずれかの化合物。 １１、式 〔式中、ＡはＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｃであり、Ｂｄ、Ｃ＝Ｃ又
   はＣ＝Ｃであり、 Ｄはｃ−ｃ％ｃ＝ｃ、又はｃ　＝−ｃであシ、Ｅはｃ−
   ｃ％ｃ＝ｃ、又はＣ＝Ｃであり、Ｆはｔ’−ｃ、Ｃ＝Ｃ
   ，又はＣ＝Ｃであり、Ｚは一〇Ｅ、、−ＣＨ，ＣＨ３、
   −ＣＭｔＣｌｌ、ＣＭ、　、−ＣＭ、Ｃ１ｌ、ＣＭ、Ｃ
   Ｈ３であり、及び Ｘは１−Ｅ−テトラゾルー５−イル、 Ｃ（ＯＩＮＨＯＨ，Ｃ＜０）ＣＭ、ＯＨ又はＣＯＮＨ，
   である〕 特許請求の範囲第１項記載の化合物及び製薬学的に許容
   しうる無毒性の塩の製造する方法であってα）　ＸがＣ
   ０ＯＨ又はニトリルである式（１）、（２）及び（３）
   の化合物を了ミドに転化する；ｂ）　Ｘがニトリルであ
   る式（１）、（２）及び（３）の化合物を１−Ｈ−テト
   ラゾール化合物に転化する；ｃ）　　ＸがＣ０ＯＨ又は
   Ｃ０ＯＨの反応性誘導体である式（１）、（２）及び（
   ３）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させてアシル
   ヒドロキシルアミンを製造するか；或いはＸがＮＯ，で
   ある式（１１、＋２３及び（３）の化合物を転位させて
   アシルヒドロキシルアミンを製造するか；或いはＸがオ
   キシムである式（１）、（２）及び（３）の化合物を醸
   化して了シルヒドロギシルアミンを製造する； ｄ）　　Ｘがジアゾケトン−ＣｔＯ）ＣＨＮ！である式
   （１）、（２］及び（３）の化合物を酸と反応させてヒ
   ドロキシメチルケトンを＃造するか：或いはＸが−Ｃ０
   ０１１である式（１）、（２）及び（３）の化合物をヒ
   ドロキシメチルケトン化合部に転化する；ｅ）　式（１
   ）、（２）又は（３）の化合物をその塩に転化する：或
   いは ｆ）　式（１１、（２］又は（３）の化合物の塩を遊離
   の化合物に転化する、 ことを含む特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその
   地の製造法、。 １？−Ｘがニトリルである以外特許請求の範囲ｙ１項に
   定義した如き式（１）、（２）又は（３）の化合物。