JPS5965036A - Arachidonic acid analog, manufacture and medicine - Google Patents

Arachidonic acid analog, manufacture and medicine

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JPS5965036A
JPS5965036A JP58156560A JP15656083A JPS5965036A JP S5965036 A JPS5965036 A JP S5965036A JP 58156560 A JP58156560 A JP 58156560A JP 15656083 A JP15656083 A JP 15656083A JP S5965036 A JPS5965036 A JP S5965036A
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acid
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compound
formula
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、不飽和脂肪酸の新規なテトラゾール、る塩、
その炎症過程、苦痛及びアレルギー反応の防止及び処置
における使用、及びこれらの化合物を含有する製薬学的
組成物及びそれらの製造法に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel tetrazole salts of unsaturated fatty acids;
It relates to their use in the prevention and treatment of inflammatory processes, pain and allergic reactions, and to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for their production.

アラキドン酸は、プロスタグランジン及びロイコ) !
J−cン(1sucotrisn)のようなグロ炎症剤
、及び血小板凝固銹導剤トロンボキサンン又はトロンボ
キサンの代總合成径路に含まれる酵素に対して選択的な
禁止活性を示す。これらの化合物は、炎症及び苦痛の変
調、例えばリューマチ゛性関節炎の予防又は゛処装置に
、アレルギー起源の変調、例えば喘息による気管支痙縮
の予防又は処置に、或いは血小板凝固の禁止に有用であ
る。
Arachidonic acid, prostaglandin and leuco)!
It exhibits selective inhibitory activity against inflammatory agents such as J-cn (1 sucotrisn) and thromboxane, a platelet coagulation agent, or enzymes involved in the synthetic pathway of thromboxane. These compounds are useful in the modulation of inflammation and pain, such as in the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, in the modulation of allergic origins, such as in the prevention or treatment of bronchial spasm due to asthma, or in the inhibition of platelet aggregation.

本発明のものと構造的に最も近い化合物はオランダ11
%許WANL −7,21’1.”860 Q号に開示
されている2−デスカルボキシ−2−(テトラゾルー5
−イル)プロスタグランジン;ペルギー国特許第BE’
185.29QQ号に開示されているN−(ヒドロキシ
アルキル)脂肪□族了ミド;仏国特許第2,264,5
22号に開示されているビタミンi化合物;仏国特許第
z14o、aesQ号に開示されている長鎖脂肪酸アミ
ド;英国特許第1.074゜693号に開示されている
不飽和脂肪酸アミド及びオランダ国特許第Ngtケ、 
a、 e o 4. o s s号に開示されている炭
素数163〜24の不飽和脂肪酸アミドである。四級ア
ンモニウムヒドロキサメートは米国特許第3,427,
316号に記嵐され、またコレステロール低下剤として
のN−置換脂肪ている。
The compound structurally closest to that of the present invention is Holland 11
% WANL -7,21'1. 2-descarboxy-2-(tetrazol-5) disclosed in No. 860 Q
-il) Prostaglandin; Peruvian Patent No. BE'
FR 2,264,5
Vitamin I compounds as disclosed in French Patent No. 22; long chain fatty acid amides as disclosed in French patent no. Patent No. Ngtke;
a, e o 4. It is an unsaturated fatty acid amide having 163 to 24 carbon atoms and disclosed in No. oss. Quaternary ammonium hydroxamate is disclosed in U.S. Pat. No. 3,427,
No. 316, N-substituted fats are also described as cholesterol-lowering agents.

/ 、  Mad、  Chsq>ハ −l 2、 1
 1 8 4  (1975)はり−ニンの活性を禁と
するリソ゛ホスファチジルエタ□ノールアミンの同族体
を記述している。エイコサテトライン−5,8,11,
14−オイックアシッド及びその塩とエステルはペルギ
ー国特許第711.448号に記□述されている。
/ , Mad, Chsq>Ha -l 2, 1
184 (1975) describes a congener of lysophosphatidylethanolamine that inhibits the activity of phosphonin. Eicosate line-5, 8, 11,
14-oic acid and its salts and esters are described in Peruvian Patent No. 711.448.

本発明の1つの観点は、式(1)、(2)及び(3)B
はc=c又はc=cであり− DはC−(、’、c=c又はc=cであり、EはC−C
%C=C又はC=C)であ[有]、FdC−C,C=C
51はc=cであυ、Zii、CH,、CH,CH,、
CH,CH,CH,、CM、C’H2CH,CHlであ
り、及びXは1−H−テトラシル具5−イル、 C(0)NHOH%C(0)CM、OH又はC0NIi
、である〕 にぶって表わされる化合物及びその製薬学的に許いはそ
の製薬学的に許容しうる無毒性の塩を治療学的有効量で
投与することにより、哺乳動物の炎症及びアレルギー反
応を処置する方法に関する。
One aspect of the present invention is that formulas (1), (2) and (3)B
is c=c or c=c - D is C-(,', c=c or c=c, E is C-C
%C=C or C=C), FdC-C, C=C
51 is c=c and υ, Zii, CH,, CH, CH,,
CH, CH, CH,, CM, C'H2CH, CHl, and X is 1-H-tetrasyl-5-yl, C(0)NHOH%C(0)CM, OH or C0NIi
] The compounds represented by the following formula and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts can be administered in therapeutically effective amounts to reduce inflammatory and allergic reactions in mammals. Concerning how to treat.

本発明の更なる他の観点は、適当な製薬学的賦形剤と式
+11、伐〕又は(3)の化合物或いはその製薬学的に
許容しうる無毒性塩とを含有する製薬学的組成物に関す
る。
Yet another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a suitable pharmaceutical excipient and a compound of formula (3) or a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof. relating to things.

最後に、本発明の他の観点は、下記の如き式(11、(
2)及び(3)の化合物及び対応するJJa&学的に許
容しうる無毒性の塩の製造法に関する。
Finally, another aspect of the present invention is the following formula (11, (
The present invention relates to a method for producing the compounds of 2) and (3) and the corresponding JJa & scientifically acceptable non-toxic salts.

本明細書で用いる如き「1−H−テトラゾルー5−イル
」とは、H原子がl−位でテトラゾール環に結合し且つ
x−B−テトラゾール環が5−位で不飽和脂肪族鎖に結
合している基N4CH−を意味する。複素環の位置番号
はIUPACの命名法に従うこととする。
As used herein, "1-H-tetrazol-5-yl" means that the H atom is attached to the tetrazole ring at the l-position and the x-B-tetrazole ring is attached to the unsaturated aliphatic chain at the 5-position. means the group N4CH-. Position numbers of heterocycles shall follow IUPAC nomenclature.

本明細書に用いる如き「了シルヒドロキシルアミン」と
は基−C(0)NHOIIを表わす。アシルヒドロキシ
ルアミンはヒドロキサム酸としても言及される。
"Rysylhydroxylamine" as used herein refers to the group -C(0)NHOII. Acyl hydroxylamines are also referred to as hydroxamic acids.

本明細書に用いる如き[ヒドロキシメチルケトン」とは
基−C(OCH,ORを表わす。
[Hydroxymethylketone] as used herein refers to the group -C(OCH,OR).

以降で用いる如き「不飽和脂肪酸」は炭素鎖中に3〜5
個の二重又は三重結合を有する脂肪酸例えはアラキドン
酔、リノール酸、エイコサトリエン酸、エイコサトリイ
ノイックアシッドなどである。
"Unsaturated fatty acids" as used below have 3 to 5 carbon atoms in the carbon chain.
Examples of fatty acids having multiple double or triple bonds are arachidonic acid, linoleic acid, eicosatrienoic acid, eicosatriinoic acid, and the like.

脂肪酸の炭素の位置番号は下記の如きIUPACの命名
法にょる: (Z)は三重結合のシスの立体化学を示すために通ゝ羊
の方法で使用され、二重結合の存在する炭素原子の位w
t番号に従う。
The carbon position numbers of fatty acids are according to the IUPAC nomenclature as follows: (Z) is used in a conventional manner to indicate the cis stereochemistry of the triple bond, and is used to indicate the carbon atom where the double bond is present. Rank lol
Follow the t-number.

三重結合及び二重結合をホする化合物を命名するために
は、それぞれ−イニル及び−エニルとする古典的な命名
法を用いる。
To name compounds containing triple and double bonds, the classical nomenclature of -ynyl and -enyl, respectively, is used.

「製薬学的に許容しうる無毒性の塩」とは、製薬学的に
許察しうる無毒性の無機及び有機地糸に由来する塩に関
する。
"Pharmaceutically acceptable non-toxic salts" refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic inorganic and organic threads.

命名法の例は本明細書の次の節に示す。Examples of nomenclature are provided in the next section of this specification.

本発明の好適な化合物の1つの群は下式(1)の化合物
である: 〔式中、Xdl−4−テトラゾルー5−イル、C(0)
NHOH,C(0)CM、On又はcoyn段あり、−
4ft−’lはcll、C1l、CH。
One group of preferred compounds of the invention are compounds of formula (1):
NHOH, C(0)CM, On or coin stage available, -
4ft-'l is cll, C1l, CH.

又はCH,CE、CM、CE、である〕この群の代表的
な化合物は次の】良りである:5−(エイ”?−7(Z
)、l 3 (Z)−ジxンー4.10−シイニル)−
1−H−テトラゾール;ヘンエイコサ−8(21,14
(Z)−ジエン−5,11−シイノイルヒドロキシルア
ミン;l−ヒドロキシドコサ−9(Z)、ts (Z)
−ジエン−6,12−ジイン−2−オン・ヘンエイコサ
−8(2) 、 1.4 (Zl−ジエン−5−11−
ソイIン了ミド; ドコサ−8(Z)、14(Z)−ジエン−5゜11−ヅ
イン了ミド8 5−(ヘンエイコサ−7(Z)、13(Z)−ジエン−
4,10−シイニル)−1−4−テトラゾール; ドコサ−8(Z)、14(Zj−ジエン−5゜11−シ
イノイルヒドロキシルアミン;1−ヒトo*シ)!Jコ
t−9 (Z)、’15 (Z)−ジェンー6.12−
ジインー2−オン □本発明の好適な化合物の他の群は
下式(1)の化合物である: 〔式中、Xは1−H−テトラゾルー5−イル、C(OI
NHOH%C<0)CD、OM又FiCONH,であり
、及UZId、、CM、CM。
or CH, CE, CM, CE,] Representative compounds of this group are: 5-(A"?-7(Z
), l 3 (Z)-dixn-4.10-cyynyl)-
1-H-tetrazole; heneicosa-8 (21,14
(Z)-Diene-5,11-cyinoylhydroxylamine; l-hydroxydocosa-9 (Z), ts (Z)
-diene-6,12-diyn-2-one heneicosa-8(2), 1.4 (Zl-diene-5-11-
Docosa-8(Z), 14(Z)-Diene-5゜11-Duinyomido8 5-(heneikosa-7(Z), 13(Z)-Diene-
4,10-cyynyl)-1-4-tetrazole; docosa-8(Z),14(Zj-diene-5°11-cyinoylhydroxylamine; 1-humano*cy)! J Kot-9 (Z), '15 (Z)-Jen-6.12-
Diyn-2-ones □Another group of preferred compounds of the invention are compounds of the following formula (1): [wherein X is 1-H-tetrazol-5-yl, C(OI
NHOH%C<0) CD, OM or FiCONH, and UZId, CM, CM.

CMs又はCM、CH,CM、CB、 である]。CMs or CM, CH, CM, CB].

この群の代表的な化合物は次のフhinりである=s−
(zイコ?−7(Z)、10 (Z)、13(Z) −
)ツエン−4−イニル) −1−H−テトラゾール; −5−イノイルヒドロキシル了ミン; !−ヒドロキシドコサ−9(Z)、12(ZJ  。
Representative compounds of this group are the following formulas =s-
(Z Iko? -7 (Z), 10 (Z), 13 (Z) -
) Tzen-4-ynyl) -1-H-tetrazole; -5-ynoylhydroxylamine; ! -Hydroxydocosa-9 (Z), 12 (ZJ.

15(Z)−)リエンー6−インー2−オン;5−1へ
y工4:y?−7(Z)、10 (Z)。
15(Z)-) Lien-6-in-2-on; y-work to 5-1 4:y? -7 (Z), 10 (Z).

13(Z)−)ツエン−4−イニルl −1−H−テト
ラゾール; ドコサ−8tZ)、11 (Z)、14 (Z)−トリ
エン−5−イノイルヒドロキシルアミン;ヘンエイコサ
−8(Z)、11 (Z)、14(Z)−トリエン−5
−インアミド; ドコサ−8(Z)、11 (Z)、14 (Z)−トリ
エン−5−インアミド;及び l−ヒドロキシトリエイコサ−o (Z)、12(Z)
、15(Z)−トリエン−6−イン−2−オン。
13(Z)-)Tzen-4-ynyll-1-H-tetrazole; docosa-8tZ), 11(Z), 14(Z)-trien-5-ynoylhydroxylamine; heneicosa-8(Z), 11 (Z), 14 (Z)-triene-5
-ynamide; docosa-8(Z), 11(Z), 14(Z)-trien-5-ynamide; and l-hydroxytrieicosa-o(Z), 12(Z)
, 15(Z)-trien-6-yn-2-one.

他の好適な化合物は]式(IIで表わされるものである
; 〔式中、Xは14−テトラゾルー5−イル、C(0)N
HOE、CC0)CH,OH又は)CONII、である
〕。
Other suitable compounds are those of the formula (II); [wherein X is 14-tetrazol-5-yl, C(0)N
HOE, CC0) CH, OH or) CONII].

この群の代表的な化合物は次の通りである:5−(ノナ
fカー4 (Z)  、 7121 、10 (Z)、
13°[1−テトラエニル)−1−H−テトラゾール; エイコサ−5(Z)、8(Z)、11 (Z)。
Representative compounds of this group are: 5-(nonafcar4 (Z), 7121, 10 (Z),
13°[1-tetraenyl)-1-H-tetrazole; eicosa-5 (Z), 8 (Z), 11 (Z).

14(Z)−テトラエノイルヒドロキシルアミン;1−
ヒドロキシヘンエイコサ−6(Z)  、 9 (Z)
、12(Z)、15(Z)−テ)ラエy−2−tン;及
び エイコサ−5(Z)、8(Z)、11(Z)。
14(Z)-tetraenoylhydroxylamine; 1-
Hydroxyheneicosa-6 (Z), 9 (Z)
, 12(Z), 15(Z)-te)raey-2-t; and eicosa-5(Z), 8(Z), 11(Z).

14(Z)−テトラエン了ミド。14(Z)-Tetraene compound.

本発明の最も好適な化合物は下式用の化合物である: 〔式中、Xは1−H−テトラゾルー5−イル、CCUI
NHOH,C(0)CH,OH又はC0NE、である〕
The most preferred compounds of the invention are those of the following formula: where X is 1-H-tetrazol-5-yl, CCUI
NHOH,C(0)CH,OH or C0NE]
.

この群の代表的な化合’b+は次の埋りである=5−(
ノナデカ−4,7−111,13−テトライニル) −
1−E−テトラゾール; エイコサ−5,8,11,14−テトライノイルヒドロ
キシルアミン;− 1−ヒドロヤシヘンエイコサ−6,9,12゜15−ブ
トラインー2−オン及び エイコサ−5,8,11,14−テトライン了ミド、。
The representative compound 'b+ of this group is the following filling =5-(
nonadeca-4,7-111,13-tetrainyl) -
1-E-tetrazole; Eicosa-5,8,11,14-tetrainoylhydroxylamine; 11,14-tetrine compound.

本発明の最も好適な化合物は1式(1)の化合物である
: 〔式中、Xは1−H−テトラゾルー5−イル、C(OI
NHOM、C’(O)CE、OH又はC0NH,である
〕。
The most preferred compounds of the invention are those of formula (1): where X is 1-H-tetrazol-5-yl, C(OI
NHOM, C'(O)CE, OH or C0NH].

この群の代表的な化合物(↓次の通りである:5−(エ
イコサ−4,7,10,13−テトライニルl −1−
II−テトラゾール; ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトライノイルヒ
ドロキシルアミン; l−ヒドロキシドコサ−6,9,12,15−テトライ
ン−2−オン;及び ヘンエイコサ−518,11,14−テトライン了ミド
Representative compounds of this group are as follows: 5-(eicosa-4,7,10,13-tetrainyl l -1-
II-tetrazole; heneicosa-5,8,11,14-tetrainoylhydroxylamine; l-hydroxydocosa-6,9,12,15-tetrain-2-one; and heneicosa-518,11,14-tetrine-2-one Mid.

二重結合及び三重結合のいろいろな組合せを杢する脂肪
酸前躯体の徊造法は公知である。
Methods for fabricating fatty acid precursors with various combinations of double and triple bonds are known.

炭素数20のエイコサ−5(Z)、8(Z)。Eicosa-5 (Z) and 8 (Z) having 20 carbon atoms.

11(2’1.14(Z)−テトラエン酸(アラキドン
酸)の有BeIηからの分離は、本明細書に参考文献と
して引用されるJ、Biol、Cham、。
Separation of 11(2'1.14(Z)-tetraenoic acid (arachidonic acid) from BeIη, J. Biol, Cham, incorporated herein by reference.

且0,455(1928)に記述されている。0,455 (1928).

′炭素数19(t’)ノナfカー5 (Z)、8 (Z
)。
'Carbon number 19 (t') nona f car 5 (Z), 8 (Z
).

11(Zl、14(Z)−テトラエン酸及び炭素数21
のヘンエイコサ−5(Zl 、8 (Z)。
11(Zl, 14(Z)-tetraenoic acid and carbon number 21
Heneicosa-5 (Zl, 8 (Z).

11 (Z) 、 14 (Z ) −f?xン9(D
合成ハ、本明細書に参考文献として引用されるRECU
−EIL、旦ユ、461 (1968)に記述されてい
る。
11 (Z), 14 (Z) -f? xn9 (D
Synthesis C, RECU cited herein as a reference
- Described in EIL, Danyu, 461 (1968).

オフタテカー8 (Z) 、 11 (Z) 、14 
(Z)−トリエン酸、ノナデカ−8(Z) 、’11 
(Z)、14(Z)−)リエン酸、ヘンエイコサ−8(
Z)、111Z)、14(イ)−トリエン酸、及びドコ
サ−8(Z)、11(Z)、14(Z)−トリエン酸の
製造は、本明細書に参考文献として引用されるRECU
EIL、87.461(1968)に記述されている。
Oftateker 8 (Z), 11 (Z), 14
(Z)-trienoic acid, nonadeca-8(Z), '11
(Z), 14(Z)-) lienoic acid, heneicosa-8 (
Z), 111Z), 14(i)-trienoic acid, and dococer-8(Z), 11(Z), 14(Z)-trienoic acid are described by RECU, which is cited herein by reference.
EIL, 87.461 (1968).

オクタデカ−9,12,15−トリエン酸(リノール酸
)の合成は、本明細書に参考文献として引用される/、
Cham、Soc、、4049(1956)に記述され
ている。
Synthesis of octadeca-9,12,15-trienoic acid (linoleic acid) is incorporated herein by reference.
Cham, Soc., 4049 (1956).

エイコサ−5,8,11,14−テトライノイックアシ
ッドの製造は、本明細書に参考文献として引用されるJ
、、Chum、Soc、、  2771(1969)に
記述されている。
The preparation of eicosa-5,8,11,14-tetreinoic acid is described in J.
, Chum, Soc, 2771 (1969).

14.15位の二重側;合が三重結合で置換されている
14.15−デヒドロアラキドン酸(エイコサ−5(Z
)、8(Z)、11tZ)−)ジエン−14−イノイッ
クアシッド)及びその製#ハ、本明細書に参考文献とし
て引用されるJ、Am。
14.15-dehydroarachidonic acid (eicosa-5 (Z
), 8(Z), 11tZ)-) diene-14-inoic acid) and its preparation #c, J, Am, cited herein by reference.

ch“、Coc、・1°4・”750(19B2)  
  。
ch",Coc,・1°4・"750 (19B2)
.

薩述ヶtL−Cいあ。               
    15.6−.8.9−.11.12−デヒドロ
アラキドン酸及びその合成は、本明細書に参考文献とし
て引用されるJ、Am、Chgm、Sac、。
SatsujogatL-C.
15.6-. 8.9-. 11.12-dehydroarachidonic acid and its synthesis in J. Am, Chgm, Sac, cited herein by reference.

104.1952(1982)及び7gtrahs−d
ron Lstt、、23% 1651 (1982)
に記述されている。
104.1952 (1982) and 7gtrahs-d
ron Lstt, 23% 1651 (1982)
It is described in

エイフv−4(Z) 、 8 (Z) 、 11−(Z
) 。
Eif v-4(Z), 8(Z), 11-(Z
).

14(Zl−テトラエ/酸; 工(コサ−s (2) 、 8 (Z) 、 11 (
Z) 。
14 (Zl-tetrae/acid;
Z).

14(Z)−テトラエン酸; xイコサー8 (Z)  、 11 (Z)  、 1
4 (Z’1 。
14(Z)-tetraenoic acid; x icocer 8 (Z), 11 (Z), 1
4 (Z'1.

18(Z)−テトラエン酸; オクタデカ−5(Zl 、 8 (Zl 、11 (Z
) 。
18(Z)-tetraenoic acid; octadeca-5(Zl, 8(Zl, 11(Z)
).

14(Z)−テトラエン酸; )”=+−v−s(Z)、8(Z)、11(zl  、
14(Zl −テトラエン酸; ノナデカ−4(Z)、7 (Z)、10 CZ)。
14(Z)-tetraenoic acid; )"=+-vs(Z), 8(Z), 11(zl,
14 (Zl-tetraenoic acid; nonadeca-4(Z), 7(Z), 10CZ).

1 B (Z)−テトラエン酸; エイコサ−4,8,11,14−テトライノイックアシ
ッド;及び オクタデカ−5,8,11,14−テトライノイックア
シッド、 及びその製造は、本明細書に参考文献として引用される
RFCUEIL、且」−1943(1971)に記述さ
れている。
1 B (Z)-tetraenoic acid; eicosa-4,8,11,14-tetreinoic acid; and octadeca-5,8,11,14-tetreinoic acid, and the manufacture thereof is incorporated herein by reference. It is described in RFCUEIL, 1943 (1971), which is cited as a document.

コ(コe−8(Z)  、 11 (Z) 、 14 
(Z)−トリエン酸、オクタデカ−6(Z) 、 9 
(Zl、12(Zl−)リエン酸、ノナデカ−a(Z)
Ko (ko e-8 (Z), 11 (Z), 14
(Z)-trienoic acid, octadeca-6(Z), 9
(Zl, 12(Zl-) lienoic acid, nonadeca-a(Z)
.

1t(Z)、14(Z)−)リエンー5−イノイック了
ジッド及びこれらの製造は、本明細書に参考文献として
引用されるRECUEIL、94262 (1975]
に記述されている。
1t(Z), 14(Z)-) Lien-5-inoic compounds and their preparation are described in RECUEIL, 94262 (1975), which is incorporated herein by reference.
It is described in

ノナデカトリエン酸、オクタデカトリエン酸及び他の置
換トリエン酸は、本明細書に参考文献として引用される
t<p、cttEf L、 94.269(1975)
及びノ?ECUEIL、87.461(196B)に記
述されている。
Nonadecatrienoic acid, octadecatrienoic acid and other substituted trienoic acids are described in t<p, cttEf L, 94.269 (1975), which is incorporated herein by reference.
And no? It is described in ECUEIL, 87.461 (196B).

アラキドン酸及びその関連した尚経年飽和化合物の合成
は、本明細書に参考文献として引用されるRECUEI
L、82.1615(196B)に記述されている。
The synthesis of arachidonic acid and its related age-saturated compounds is described by RECUEI, which is incorporated herein by reference.
L, 82.1615 (196B).

天然産の多不飽和脂肪酸の合成は、本明細書に参考文献
として引用される“progυrss  1nthe 
 Chamistry  of Fats  and 
0th11IrL i p i d so、9(2)、
119〜1″57(1966)、Pargamon p
ress、0xford、publ。
The synthesis of naturally occurring polyunsaturated fatty acids is described in “progυrss 1nthe
Chamistry of Fats and
0th11IrL i p i d so, 9(2),
119-1″57 (1966), Pargamon p
ress, Oxford, publ.

に記述されている。It is described in

上記文献に特に記述されていない不飽和脂肪酸の侶成は
、上述の方法に従い、適当な異なる脂肪酸前駆体を出発
物質とすることにより行なわれる。
The synthesis of unsaturated fatty acids not specifically described in the above-mentioned documents is carried out according to the methods described above, starting from suitable different fatty acid precursors.

B及びFがC=C,A及びDがC=C,EがC−〇であ
り且つXがC0OHである式(1)、(2)及び(3)
の化合物は、B及びFがC−=C,A及びDがC=C,
Eがc−cであり且つXが1−II−テトラゾルー5−
イル、C(0)NIIoll、C<0ICE、OH及び
CONM、である式(1)、(2)及び(3)の化合物
の合成における中間体であって、5−ヘキシノイツク了
ジッド、6−ヘプチノイツク了ジッド又は4−ペンチノ
イツク了ジツドのビス(ハロマグネシウム)塩、好まし
くハビス(ブロムマグネシウム)塩i1 l−ハロ、好
筐しくはl−ブロム−2,8−ジニンー5−づンと一緒
に反応させることによって製造される。この反応は0〜
65℃、好ましくは65℃の温度において1〜7211
話)、゛女イましくけ約25時間、エーテル溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中で行なわれる。l−ノ・ロ
了ルカー2,8−ジエンー5−インの各モルaすt〜3
、好ましくは2モルのアセチレン酸が使用される。
Formulas (1), (2) and (3) where B and F are C=C, A and D are C=C, E is C-〇, and X is C0OH
In the compound, B and F are C-=C, A and D are C=C,
E is c-c and X is 1-II-tetrazol-5-
An intermediate in the synthesis of compounds of formulas (1), (2) and (3), wherein 5-hexynoyl, C(0)NIIoll, C<0ICE, OH and CONM, A bis(halomagnesium) salt, preferably a habis(bromagnesium) salt, of a compound or a 4-pentylene compound is reacted with a l-halo, preferably a l-bromo-2,8-dinine-5-dione. Manufactured by This reaction is 0~
1 to 7211 at a temperature of 65°C, preferably 65°C
The process is preferably carried out for about 25 hours in an ethereal solvent, preferably tetrahydrofuran. Each mole of 2,8-diene-5-yne is ~3
, preferably 2 mol of acetylenic acid are used.

反応は触媒t・のハロゲン化又はシアン化i1F、 1
銅、好ましくは塩化all銅の存在下に行なわれる。反
応で使用されるl−ハロアルカ−2,8−ジエンー5−
インtよ、ハロゲン化剤、例えばトリフェニルホスフィ
ン/四塩化炭素、三ハロゲン化燐、又ハトリフェニルホ
スフィン/シ了ノーゲンプロマイド、好ましくは後者と
の反応rCより対応するl−ヒドロキシアルカ−2,8
−ジエン−5−インから#造される。この反応は、不活
性な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン中、0〜50℃
、好ましくは約25℃において、1〜24時間、好まし
くは約4時間付なわれる。ハロゲン化剤及びアルコール
は等モル量で存在する。l−ヒドロキシアルカ−2,8
−ジエン−5−インは、水と混和しうる有機溶媒例えは
テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール、好ま
しくはメタノール中において、随時1〜40%、好まし
くは5容量%の水の存在下に、酸例えば酢酸、硫酸又は
p−トルエンスルホン酸、好ましくap−トルエンスル
ホン酸で処理することにより、対応する1−(テトラヒ
ドロビラニロキシ)−アルカ−2,8−ツエン−5−イ
ンから製造される。この反応は0〜50℃、好ましくは
約25℃で1〜12時間、好ましくは2時間行なわれる
。1−(テトラヒドロピラニロキシ)アルカ−2,8−
ジエン−5−インi、1−()リフェニルホスホニオ)
−アルク−6−エン−3−インハライド、珈氷K11l
ltlγγゴ嘆嘔す」プ罰匹Iヨゴ白コーココ4=’l
’ll’N*’1ll1例+えば1−()リフェニルホ
スホニオ)−ドデスー6−エンー6−イソプロマイド(
1#造法はJ、Atn、Chsm、Sea、、104.
1753(1982)に記述されている)から生成せし
めたイリドと2−(テトラヒドロピラニロキシ)−アセ
トアルデヒド(#進法はCh s m。
The reaction is the halogenation or cyanide of the catalyst t, i1F, 1
It is carried out in the presence of copper, preferably all copper chloride. l-Haloalka-2,8-diene-5- used in the reaction
In addition, the reaction with a halogenating agent such as triphenylphosphine/carbon tetrachloride, phosphorus trihalide, or triphenylphosphine/cyonogen bromide, preferably the latter from the corresponding l-hydroxyalka-2,8
-Made from diene-5-yne. The reaction is carried out in an inert organic solvent, preferably methylene chloride, at 0-50°C.
, preferably at about 25° C., for 1 to 24 hours, preferably about 4 hours. The halogenating agent and alcohol are present in equimolar amounts. l-hydroxyalka-2,8
-Dien-5-yne is prepared in a water-miscible organic solvent such as tetrahydrofuran, ethanol or methanol, preferably methanol, optionally in the presence of 1 to 40%, preferably 5% by volume of water, with an acid such as acetic acid. , sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, preferably ap-toluenesulfonic acid, from the corresponding 1-(tetrahydrobyranyloxy)-alka-2,8-tzen-5-ynes. The reaction is carried out at 0-50°C, preferably about 25°C, for 1-12 hours, preferably 2 hours. 1-(tetrahydropyranyloxy)alka-2,8-
dien-5-yne, 1-()riphenylphosphonio)
-Alk-6-en-3-ynhalide, Coffee K11l
ltlγγgo vomits” Punishment animal I Yogo white Kokokoko 4=’l
'll'N*'1ll1 example + 1-()liphenylphosphonio)-dode-6-ene-6-isopromide (
1# manufacturing method is J, Atn, Chsm, Sea, 104.
1753 (1982)) and 2-(tetrahydropyraniloxy)-acetaldehyde (# notation is Ch s m.

pharm、Bull、、  11,188 (196
3)に記述されている)の間のWittig反応で製造
される。このイリドは、ヘキサメチル燐酸トリアミドを
0〜25%、好ましくは10容量%で含有する溶媒、例
えばジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン、4
l−4L<はテトラヒドロフラン中においで、−100
〜25℃、好ましくは一78℃の&Ii[で−〜6時間
、好ましくは1時間、ホスホニウムハライド及び等モル
量の強塩基、例えばナトリウムヒドリド、フェニルリチ
ウム又はブチルリチウム、好1しくはブチルリチウムを
反応させることによって生成せしめられる。2−(テト
ラヒドロビラニロキシ)アセトアルデヒド及ヒホスホニ
ウム地は尋モル量で使用される。
pharm, Bull,, 11,188 (196
3)) is produced by the Wittig reaction between 3) and 3). The ylide can be used in a solvent containing from 0 to 25%, preferably 10% by volume, of hexamethylphosphoric triamide, such as dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran, 4
l-4L< in tetrahydrofuran, -100
phosphonium halide and equimolar amounts of a strong base, such as sodium hydride, phenyllithium or butyllithium, preferably butyllithium, at -25°C, preferably -78°C for -6 hours, preferably 1 hour. It is produced by a reaction. 2-(Tetrahydrobyranyloxy)acetaldehyde and hyphosphonium base are used in fathomolar amounts.

1−(テトラヒドロフラニロキシ)−アルカ−2,8−
ジエン−5−インは、1−ハロアルク−2−工7、例エ
バt −ブロムオクト−2−エン(製造法は/、Cha
m、Soc、、3868(19571に記述され°Cい
る)及びl−(テトラヒドロピラニロキシ)ヘキソ−2
−エン−5−イン間のカップリング反応でも製造し9る
。このカップリング反応は、水性又は水性アルコール溶
液中において、随時IEI銅塩、例えば塩化鋒l銅の存
在下に、0〜約100℃の温度で1〜24時曲行なわれ
る。 i−4テトラヒドロビラニロキシ)ヘキソ−2−
エン−5−インハ、ジヒドロピラン及ヒヘキソー2−エ
ン−5−イン−1−オール(製造法はBull、Sac
、Chptn、Frat*ca。
1-(tetrahydrofuranyloxy)-alka-2,8-
Dien-5-yne is a 1-haloalk-2-ene, e.g.
m, Soc, 3868 (described in 19571 °C) and l-(tetrahydropyranyloxy)hexo-2
It can also be produced by a coupling reaction between -en-5-yne. The coupling reaction is carried out in an aqueous or hydroalcoholic solution, optionally in the presence of an IEI copper salt, such as copper chloride, at a temperature of 0 to about 100 DEG C. for a period of 1 to 24 hours. i-4tetrahydrobyranyloxy)hexo-2-
En-5-ynha, dihydropyran and hyexo-2-en-5-yn-1-ol (manufactured by Bull, Sac
, Chptn, Frat*ca.

2105 (19631に記述されている)曲の酌゛触
媒反応によって製造される。この反応をよ#媒なしに或
いは有様溶媒、例えばニーデル又は塩化メチレンの存在
)に、酸ha例えは硫酸、塩酸又はである化合物は反応
式1に従って製造される。
2105 (described in 19631) produced by a catalytic reaction. If this reaction is carried out without a solvent or in the presence of a specific solvent such as needle or methylene chloride, the compounds in which the acid is eg sulfuric acid, hydrochloric acid or the like are prepared according to Reaction Scheme 1.

反応式l ↓ (1)   R−CONHt ↓ (■)R−CN ↓ 上式においてR−COOHは、 Aがc=c又はc=cであり;。Reaction formula l ↓ (1) R-CONHt ↓ (■) R-CN ↓ In the above formula, R-COOH is A is c=c or c=c;

Bがc=c又はc=cであり; Dがc−c、c=c又はC=Cであり;Eがc−c、c
=c又はC=Cであり;Fがc−c%c=c又はc=c
であり:及XがC0OHである、 式(11、+23又は(3)の不飽和脂肪酸である。
B is c=c or c=c; D is c-c, c=c or C=C; E is c-c, c
=c or C=C; F is c-c%c=c or c=c
and X is C0OH, and is an unsaturated fatty acid of formula (11, +23 or (3)).

以下の記述において、括弧内のローマ数字は上記反応式
における工程を示す。
In the following description, Roman numerals in parentheses indicate steps in the above reaction formula.

炭素鎖18〜22の槓々の不飽和脂肪酸のテトラゾール
誘導体の製造は、中性の有機溶媒、好ましくはジクロル
メタン中において、Xがcoonの式111、(2)又
は(3)の適当な不飽和脂肪酸、例えばアラキドン酸と
カルボニルソイミダゾールとを1=1のモル比で1〜7
時間、好ましくは4時間反応させることから好まる。次
いでこの反応の生成物を大過剰の水酸化アンモニウムと
24〜64時間、好ましくは48時間反応させる。技術
的に公はいずれか他の不飽和1肪酸了ミド(最初に用い
る不飽和脂肪酸に依存する)が得られる。
The preparation of tetrazole derivatives of unsaturated fatty acids having a carbon chain of 18 to 22 is carried out by adding a suitable unsaturated compound of formula 111, (2) or (3), where X is coon, in a neutral organic solvent, preferably dichloromethane. Fatty acids, such as arachidonic acid and carbonylsoimidazole, in a molar ratio of 1 to 7
This is preferred because the reaction time is preferably 4 hours. The product of this reaction is then reacted with a large excess of ammonium hydroxide for 24 to 64 hours, preferably 48 hours. Technically speaking, any other unsaturated monofatty acid compound (depending on the unsaturated fatty acid used initially) can be obtained.

化合物(1)の塩基性有操溶媒、好ましくはピリジン中
溶液’t<−’−有機スルホニルハライド、好まシ<I
ri、p−トルエンスルホニルクロライトラモル比l:
lで添加する。この混合物を12〜48時間、好ましく
は24時間反応させ、反応溶液を水中へ注ぐ。水性相か
らは有機溶媒、好ましくはエチルエーテルによりエイコ
サ−5(Z)  、8 (Z)、 11 (Z)  、
 14 (Z )−fト5:X−7ニトIJ A/(m
l又はいずれか他の脂肪酸二) IJルが抽出される。
A solution of compound (1) in a basic organic solvent, preferably pyridine, 't<-'-organosulfonyl halide, preferably <I>
ri, p-toluenesulfonyl chlorite tramol ratio l:
Add at l. This mixture is allowed to react for 12 to 48 hours, preferably 24 hours, and the reaction solution is poured into water. From the aqueous phase, eicosa-5(Z), 8(Z), 11(Z),
14 (Z)-fto5:X-7nit IJ A/(m
1 or any other fatty acid 2) is extracted.

次いで抽出物を技術的に公知の方法で精製する。The extract is then purified by methods known in the art.

続いて化合1m (1)を、中性の極性溶媒、好ましく
はツメチルホルムアミド中、随時ルイス酸、例えは三弗
化ホウ素の存在下において、過剰量の、好ましくは3モ
ルのアルカリ金属アジド、好ましくはナトリウムアジド
及び過剰量の、好ましくは3モルのアンモニウムハライ
ド、好ましくは塩化アンモニウムと、80〜120℃、
好ましくは100℃の温度で16〜48時間、好ましく
は2′4時間反応させる。この反応において、他のアジ
ドイオン源、例えばアルミニウム了シト及ヒドリーn−
ブチルスズのアジドを使用してもよい。
Compound 1m (1) is then treated in a neutral polar solvent, preferably trimethylformamide, optionally in the presence of a Lewis acid, such as boron trifluoride, in an excess amount, preferably 3 mol, of an alkali metal azide, preferably sodium azide and an excess amount, preferably 3 mol, of ammonium halide, preferably ammonium chloride, from 80 to 120°C,
The reaction is preferably carried out at a temperature of 100 DEG C. for 16 to 48 hours, preferably 2'4 hours. In this reaction, other azide ion sources, such as aluminum oxide and hydry n-
Butyltin azide may also be used.

次いで生成物5−(ノナデカ−4(Z)、?(Z)、1
0(Z)、13(Z)−テトラエニル)−1LH−テト
ラゾ−pv (W )を公知の方法で分離する。
Then the product 5-(nonadeca-4(Z),?(Z),1
0(Z), 13(Z)-tetraenyl)-1LH-tetrazo-pv (W) is separated by a known method.

他の不飽和1貼肪酸のテトラゾール誘4体は、XがC0
OHの式(11、(2)及□び(3)の不飽和脂肪酸の
1つを出発原料として用い本ことにより、−1−の方法
で製造される。
Other tetrazole derivatives of unsaturated monovalent fatty acids have X as C0
It is produced by method -1- using one of the unsaturated fatty acids of formulas (11, (2) and (3) of OH) as a starting material.

不飽和脂肪酸のアミド¥a4体の製造は、他に先ず酸を
その活性化誘導体、例えばアシルハフライド、酸無水物
、混合酸無水物、アルキルエステル、置換又ハ未置換フ
ェニルエステル、チオアルキルエステル、チオフェニル
エステル、了シルイミダゾールなどに転化して行なうこ
ともできる。次いでこの活性化訪導体を、適当な水と混
和する又は混和しない有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、シクロメタンなどの溶媒の有無下にアンモニ
ア又は水性アンモニアと反応させて了ミドを製造する。
In addition, the production of unsaturated fatty acid amides ¥a4 is possible by first converting the acid into its activated derivatives, such as acyl hafride, acid anhydride, mixed acid anhydride, alkyl ester, substituted or unsubstituted phenyl ester, thioalkyl ester. , thiophenyl ester, and cylimidazole. The activated conductor is then reacted with ammonia or aqueous ammonia in the presence or absence of a suitable water-miscible or immiscible organic solvent, such as methanol, ethanol, cyclomethane, etc., to produce the hydramide.

この反応は一30℃ないし用いる溶媒又は溶媒混合物の
沸点において1〜96時間行なわれる。他に了ミドは、
不飽和脂肪酸及びアミドを一緒に加熱することにより、
或いは不飽和脂肪酸のアンモニウム塩を加熱することに
より製造することもできる。この反応は酵媒の不存在乍
に又は溶媒、例えはトルエンの存在下に、100〜30
0℃の温度で1〜12時間行なわれる。他に、アミドは
不飽和脂肪酸のニトリルを、無機又は有機酸又は塩基、
例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルテトラブチルアン
モニウムヒドロキシドを用いて加水分解することによっ
ても製造できる。この反応は随時共溶媒、例えばメタノ
ール、酢酸又はジグライムを1〜95%で含有する水中
において、0℃ないし用いる溶媒の沸点の温度で1〜9
6時間行なわれる。そのような方法は技術的に十分公知
であり、例えば” 5ynthetic Organi
cChsmistry ”、John Wilry &
 5ons。
The reaction is carried out for 1 to 96 hours at -30 DEG C. to the boiling point of the solvent or solvent mixture used. In addition, Ryo Mido is
By heating unsaturated fatty acids and amides together,
Alternatively, it can also be produced by heating ammonium salts of unsaturated fatty acids. This reaction is carried out in the absence of a yeast or in the presence of a solvent, such as toluene.
It is carried out for 1 to 12 hours at a temperature of 0°C. In addition, amides include nitriles of unsaturated fatty acids, inorganic or organic acids or bases,
For example, it can also be produced by hydrolysis using hydrochloric acid, sulfuric acid, or p-toluenesultetrabutylammonium hydroxide. The reaction is carried out in water optionally containing a co-solvent such as methanol, acetic acid or diglyme at 1-95%, at a temperature of 1-95% from 0°C to the boiling point of the solvent used.
It will be held for 6 hours. Such methods are well known in the art and are described, for example, in "5ynthetic Organ
cChsmistry”, John Willry &amp;
5oz.

pxbl、、 Nsw York、  565〜590
頁(19531及び” Compendium ofO
rganic  5ynthstic Methods
 w、 飢1巻、Filmg−1ntgrscisnc
s、NswYork、203〜230(1971)に記
述されている。
pxbl, Nsw York, 565-590
Page (19531 and “Compendium of O
rganic 5ynthstic Methods
w, Hunger Volume 1, Filmg-1ntgrscisnc
S., Nsw York, 203-230 (1971).

不飽和脂肪酸のテトラゾール誘導体は、他に独国特許m
s、ztsyo号に記述されているように不飽和脂肪酸
のイミノエーテル、RC(=NH)0−アルキル(例え
アルキルはC3〜C6)誘導体及びヒドラゾイックアシ
ッド間の反応によって製造することができる。イミノエ
ーテル誘導体は不飽和脂肪酸のニトリル誘導体を、アル
カノール(C1〜C,)及び強酸、例えば塩酸又はp−
)ルエンスルホン峻で処理することによって得られる。
Tetrazole derivatives of unsaturated fatty acids are also patented in Germany.
It can be produced by the reaction between iminoethers of unsaturated fatty acids, RC(=NH)0-alkyl (eg, alkyl is C3 to C6) derivatives, and hydrazoic acids, as described in No. S, Ztsyo. Iminoether derivatives are nitrile derivatives of unsaturated fatty acids combined with alkanols (C1-C,) and strong acids such as hydrochloric acid or p-
) Obtained by treatment with luenesulfone.

イミノエーテル及びヒドラゾイックアシッド間の反応は
、溶媒例えばクロロホルム又はジメチルホルム了ミドの
存在下に、0〜120℃で1〜72時間行なわれる。テ
トラゾール誘導体は、例えば”511nthatic 
 Organic Chemistry ”。
The reaction between the iminoether and the hydrazoic acid is carried out in the presence of a solvent such as chloroform or dimethylformamide at 0-120°C for 1-72 hours. Tetrazole derivatives are, for example, “511nthatic”.
Organic Chemistry”.

John Wilsy & 5ontt、publ’、
、NewYork、635頁(1953)に記櫻されて
いるような不飽和脂肪酸のニトリル誘導体から製造され
る不飽和脂肪酸の了ミジン誘導体及び亜硝酸間の反応に
よっても製造できる(参照s Annalss。
John Wilsy & 5ontt, publ',
, New York, p. 635 (1953), by the reaction between nitrite derivatives of unsaturated fatty acids and nitrous acid, as described in Annalss.

263.96(1981)及び1旦」、91(1897
))。この反応は、水又は水及び適当な有機溶媒例えば
メタノール又はジオキサンの混合物中において0〜10
0℃で1〜24時間行なわれる。
263.96 (1981) and 91 (1897)
)). The reaction is carried out in water or a mixture of water and a suitable organic solvent such as methanol or dioxane from 0 to 10
It is carried out for 1 to 24 hours at 0°C.

XがC(0)CE、OHである化合物は、上述の適当な
不飽和脂肪酸から反応式2の方法に従って製造される。
Compounds in which X is C(0)CE,OH are prepared according to the method of Scheme 2 from the appropriate unsaturated fatty acids described above.

反応式2 () () %式% 上式においてR−COOHは、 AがC=C又はC=Cでありt BがC=C又はC=Cであり; DかC−6%C=C又はC−=Cであり;Eがc−6%
C=C又はC=Cであり;ノl゛かC“−C”、C= 
C又はC=Cであり;及び XがC0OHである、 式(1)、(2)又は(3)の不飽和脂肪酸である。
Reaction formula 2 () () % formula % In the above formula, R-COOH is: A is C=C or C=C and t B is C=C or C=C; D or C-6%C= C or C-=C; E is c-6%
C=C or C=C; Nori or C"-C", C=
C or C═C; and X is C0OH, an unsaturated fatty acid of formula (1), (2) or (3).

炭素数18〜22の種々の不飽和脂肪酸のヒドロキシメ
チルケトン誘導体(■)の製造は、過当な不飽和脂肪酸
、例えばアラキドン酸を、痕跡量の3級有機了ミド、好
筐しくはジメチルホルム了ミドを含肩する不活性な有機
溶媒、好ましくはベンゼンに溶解して、チオニル又はホ
スホリルノルライド或いは五ハロゲン化燐、好ましくは
塩化チオニルと反応させることから始まる。混合物を0
〜25℃で8〜32時間、好ましくは16時間反応させ
、次いで蒸発乾固させる。残渣の酸クロライド(Vll
を不活性な有機溶媒、好ましくはエチルエーテルに溶解
する。この溶液を一5〜5℃、好ましくは0℃まで冷却
し、)アゾメタンのエーテル、好ましくはジエチルエー
テル溶液を過51!Il量で添加する。この混合物を1
〜5時間、好ましくは2時間反応させ、次いで蒸発転向
し、残渣のジアゾケトン01を水と混和するエーテル、
好ましくはテトラヒドロフランに溶解する。この溶液に
強酸好ましくはトリフルオル酢敏の水溶fLを添加する
。混合物を2〜8時間、好ましくは4時間反応させ、目
的の化合物(■)を分離し、公知の手段で精製する。
The production of hydroxymethylketone derivatives (■) of various unsaturated fatty acids having 18 to 22 carbon atoms involves the treatment of unsaturated fatty acids such as arachidonic acid with trace amounts of tertiary organic compounds, preferably dimethylform. It begins by dissolving the compound in an inert organic solvent, preferably benzene, and reacting it with thionyl or phosphoryl norlide or phosphorous pentahalide, preferably thionyl chloride. 0 mixture
React for 8-32 hours, preferably 16 hours at ~25°C and then evaporate to dryness. The residual acid chloride (Vll
is dissolved in an inert organic solvent, preferably ethyl ether. This solution is cooled to -5-5°C, preferably 0°C, and a solution of azomethane in ether, preferably diethyl ether, is filtered to 51°C. Add in the amount of Il. 1 of this mixture
ether, which is allowed to react for ~5 hours, preferably 2 hours, and then converted to evaporation to make the residual diazoketone 01 miscible with water;
Preferably dissolved in tetrahydrofuran. To this solution is added an aqueous solution of a strong acid, preferably trifluoroacetic acid fL. The mixture is reacted for 2 to 8 hours, preferably 4 hours, and the target compound (■) is separated and purified by known means.

不飽和I脂肪酸のヒドロキシメチルケトン誘導体は、/
、Org、Chgm、、25.4617(1979)に
記述されているLうに、不飽和脂肪酸に由来する了シル
ノ1ライド、酸無水物又は混合酸無水物、及びアシロキ
シ又はアルキルチオ置換のシリル化ケテンアセタールを
反応させることに工っても製造できる。この反応は、適
当な有機溶媒例えば、トルエン又はソフェニルエーテル
の有無下に及びルイス酸触媒例えは塩化第2スズの有無
下に0〜150℃で5分〜8時間行なわれる。
Hydroxymethylketone derivatives of unsaturated I fatty acids are /
, Org, Chgm, 25.4617 (1979), silinolides derived from unsaturated fatty acids, acid anhydrides or mixed acid anhydrides, and acyloxy- or alkylthio-substituted silylated ketene acetals. It can also be produced by reacting. This reaction is carried out in the presence or absence of a suitable organic solvent such as toluene or sophenyl ether and in the presence or absence of a Lewis acid catalyst such as stannic chloride at 0 DEG to 150 DEG C. for 5 minutes to 8 hours.

脱カルボキシル化反応は適当な溶媒、例えばジオキサン
中水性鉱酸、例えは塩酸の存在下に0〜1oo℃でlO
分〜3時間行なわれる。不飽和脂肪酸のヒドロキシメチ
ルケトン訪導体は、酸例えば塩酸又は塩基例えば水酸化
カリウムを用いて、アルキルがC1〜C6であり且つ7
10がクロル、ブロム又はヨードである不飽和脂肪酸の
アシロキシメチルケトンCRCOCH,0CO−アルキ
ル)又はハロメチルケトン(RCOCH,−)・口)誘
導体を加水分解するこによっても得ることができる。こ
の反応は水性又は水性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノールなどの溶媒中において、0〜60℃で1〜24
時間行なわれる。
The decarboxylation reaction is carried out in the presence of an aqueous mineral acid, e.g. hydrochloric acid, in a suitable solvent, e.g. dioxane, at lO
It lasts from minutes to 3 hours. The hydroxymethyl ketone conductor of unsaturated fatty acids can be prepared using an acid such as hydrochloric acid or a base such as potassium hydroxide, in which the alkyl is C1 to C6 and 7
It can also be obtained by hydrolyzing acyloxymethyl ketone (CRCOCH, 0CO-alkyl) or halomethyl ketone (RCOCH, -). This reaction is carried out in an aqueous or aqueous organic solvent such as methanol, ethanol, etc. at a temperature of 0 to 60°C for 1 to 24 hours.
Time is done.

XがCC0INHOHである否飽和脂肪酸訪導体の製造
を反応式3に例示する。
Reaction formula 3 illustrates the production of an unsaturated fatty acid conductor in which X is CC0INHOH.

・   反応式3 %式% 上式において、7(−C00Bは、 AがC=C又はC=Cであり; BがC,=C又はC=Cであり; Dがc−c%(、’=c又はC=Cであり;Eが(:’
−4.c=c又はC=Cであり;     ′Fがc−
c%c=c又はC−=C’であり;及び XがC0OH丁ある、 式(l)、(2)又は(3)の不飽和脂肪酸である。
・ Reaction formula 3 % formula % In the above formula, 7(-C00B means that A is C=C or C=C; B is C,=C or C=C; D is c-c%(, '=c or C=C; E is (:'
-4. c=c or C=C; 'F is c-
c%c=c or C-=C'; and X is C0OH.

不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルアミン肪導体(xl
)は2つの方法で製造される。最初に酸(IX) を、
上述の如く酸ノ・ライド、好ましくは酸クロライド(X
b)に或いは低級アルキルエステル(Xα)、好ましく
はメチルエステルに転化する。この反応はそれぞれ適当
な低級アルカノール、好ましくはメタノール中塩化水素
の溶液で或いはジアゾアルカン、好ましくはジアゾメタ
ンで処理することによって行なわれる1、このようにし
て得た酌クロライド又は低級アルキルエステルを、水性
有機溶媒、好ましくは水性メタノール中において、過剰
量のヒドロキシルアミンと、7〜lO5好ましくは9の
pHで1〜6“時間、好ましくけ1時間反応させる。次
いで了シルヒドロキルアミン生成物(XI)を公知の手
段で分離する。
Acylhydroxylamine fatty conductors of unsaturated fatty acids (xl
) is produced in two ways. First, acid (IX),
As mentioned above, an acid chloride, preferably an acid chloride (X
b) or into a lower alkyl ester (Xα), preferably a methyl ester. This reaction is carried out by treatment with a solution of hydrogen chloride in a suitable lower alkanol, preferably methanol, or with a diazoalkane, preferably diazomethane, respectively. The hydroxylamine product (XI) is then reacted with excess hydroxylamine in a solvent, preferably aqueous methanol, at a pH of 7 to 10, preferably 9, for 1 to 6 hours, preferably 1 hour. Separate by means of

アシルヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン及び
不飽和脂肪酸の活性化された誘導体例えルキルエステル
、置換又は未置換フェニルエステル、チオアルキルエス
テル、チオフェニルエステル、アシルイミダゾールなど
の誘導体間の反応でも製造できる。この反応は水性有機
又は有機溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル又は
アセトン中において、0℃ないし溶媒の還流温度下に1
〜48時間行なわれる。他にアシルヒドロキシルアミン
は、Chum、Rsv、、32.395 (1945)
に記述されているように不飽和脂肪酸の1級ニトロ誘導
体(RHO,)の酸触媒による転移に工つキサン中、強
酸、例えば硫酸又は塩酸の存在下に、0〜100℃で1
〜24時間行なわれる。また不飽和脂U5t11.の了
シルヒドロキシルアミン誘導体は、例えばChsm、R
nv、、33.225 (1943)に記述されている
ように過酸化水素を用いて、不飽和脂肪族アルデヒドの
オキシム誘導体(RCH=NOH)を酸化することによ
っても製造できる。
Acylhydroxylamines can also be prepared by reaction between hydroxylamine and activated derivatives of unsaturated fatty acids, such as alkyl esters, substituted or unsubstituted phenyl esters, thioalkyl esters, thiophenyl esters, acylimidazoles, and the like. The reaction is carried out in an aqueous or organic solvent such as methanol, acetonitrile or acetone at 0°C to the reflux temperature of the solvent for 1 hour.
It will last for ~48 hours. Other acylhydroxylamines are described by Chum, Rsv, 32.395 (1945).
For the acid-catalyzed transfer of primary nitro derivatives of unsaturated fatty acids (RHO,) as described in
It will be held for ~24 hours. Also unsaturated fat U5t11. For example, Chsm, R
It can also be prepared by oxidizing oxime derivatives of unsaturated aliphatic aldehydes (RCH=NOH) with hydrogen peroxide as described in J.D. nv., 33.225 (1943).

この反応は、メタノール又はヅクロルメタンなどのよう
な溶媒中において0〜35℃で1〜6時間行なわれる。
This reaction is carried out in a solvent such as methanol or dichloromethane at 0-35°C for 1-6 hours.

本明細書に記述する化合物及び中間体の分離及び精製は
、所望により適当な分離又は精製法、例えば濾過、抽出
、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、又祉厚層りロマトグラフィー或いはこれらの
方法の組合せ法によって行なうことができる。適当な分
離法は後述する実施例を参考にすることができる。しか
しながら、他の同等の分離法も当然使用しうる9、式+
11、(2」又は(3)の化合物の塩は、塩の異なる溶
解性を利用して或いは適当に前処理したイオン交挨樹脂
で処理して相互に転化することができる。
Separation and purification of the compounds and intermediates described herein may be carried out, if desired, by suitable separation or purification methods, such as filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin layer chromatography, or thin layer chromatography. This can be done by a combination of these methods. For an appropriate separation method, reference can be made to the examples described later. However, other equivalent separation methods may of course also be used.9, Equation +
The salts of compounds 11, (2'' or (3)) can be converted into each other by taking advantage of the different solubility of the salts or by treatment with a suitably pretreated ion exchange resin.

−H什F者υ0か舎の4Hト物滲遜Iかテ峻4H降寺i
1ト式(11、(23又は(3)の化合物のアシルヒド
ロキシルアミン又はテトラゾール誘導体の塩は、式(1
)、(2)又は(3)のアシルヒドロキシルアミン又は
テトラゾール化合物を、製薬学的に許容しうる塩基少く
とも1モル当量で処理することによって製造される。
-H 4H person υ0 or building's 4H tomono derogation I or te 4H descending temple i
A salt of an acylhydroxylamine or tetrazole derivative of a compound of formula (11, (23) or (3)) is a salt of formula (11, (23) or (3)).
), (2) or (3) by treating the acylhydroxylamine or tetrazole compound of (2) or (3) with at least one molar equivalent of a pharmaceutically acceptable base.

代表的な製薬学的に許容しうる塩基は水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシ
ウム、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド
、トリメチルアミン、リシン、カフェインなどである。
Representative pharmaceutically acceptable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, calcium hydroxide, metal alkoxides such as sodium methoxide, trimethylamine, lysine, caffeine, and the like.

反応は、水単独の又は不活性な水と混和しうる有機溶媒
と組合せた菫溶媒中或いはメタノール、エタノールのよ
うな適当な有機溶媒中において0〜約100°Cの温度
、好ましくは室温で行なわれる。曲型的な不活性で水と
混和L2うる有機溶媒はメタノール、エタノール又はジ
オキサンを含む。式111、+23又は(3)と用いる
塩基とのモル比は、いずれかの塩に期待される比となる
ように選択される。
The reaction is carried out in water alone or in a suitable organic solvent such as violet solvent in combination with an inert water-miscible organic solvent or methanol or ethanol at a temperature of 0 to about 100°C, preferably room temperature. It will be done. Flexible, inert, water-miscible organic solvents include methanol, ethanol or dioxane. The molar ratio of formula 111, +23 or (3) to the base used is selected to be the expected ratio for either salt.

無機塩基に由来する塩は、ナ) IJウム、カリウム、
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
第二鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二
鉄、第二マンガン塩などである。
Salts derived from inorganic bases are Na) IJum, potassium,
Lithium, ammonium, calcium, magnesium,
These include ferric, zinc, copper, manganous, aluminum, ferric, and manganous salts.

特に好適にはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カ
ルシウム及びマグネシウム塩である。製薬学的に許容し
うる有機無毒性塩基に由来する塩は、1級、2級及び3
級アミン、天然産の置換アミンを含む置換アミン、環式
アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2
−ジエチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタ
ノール、トロメタミン、ソシクロヘキシル了ミン、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロケイン
、ヒドラパミン、コリン、ペテイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミン、プ
リン、ピペラジン、ピペI77ン、N−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などの塩である。特に好適な有機無
毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタ
ノールアミン、トロメタミン、ソシクロヘキシルアミン
、コリン、及びカフェインである。
Particularly preferred are ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include primary, secondary and tertiary salts.
amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2
-diethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamine, socyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrapamine, choline, peteine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theopromine, purine, piperazine, piperaine , N-ethylpiperidine, polyamine resin, and the like. Particularly preferred organic non-toxic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, tromethamine, socyclohexylamine, choline, and caffeine.

塩生成物は常法によって分離できる。たとえば、反応混
合物を蒸発乾固させてもよく、地を史に常法で精製して
もよい。
The salt product can be separated by conventional methods. For example, the reaction mixture may be evaporated to dryness, or the residue may be purified by conventional methods.

本発明の化合物は、不飽和脂肪酸のテトラゾール、了シ
ルヒドロキシルアミン、ヒドロキシメチルケトン及びア
ミド誘導体である。これらの化合物はある範囲の生物学
的活性を示し、ある種の化金物又は試剤例えばグロスタ
グランジン又はロイコトリエン或いは血小板凝固訪導体
の生体内合成に至る酵素過程に影響する。本発明の化合
物はグロスタグランジン又はロイコトリエンの代i11
径1gに含まれる酵素に対して選択的な禁止活性を示す
The compounds of the invention are tetrazole, hydroxyl hydroxylamine, hydroxymethyl ketone and amide derivatives of unsaturated fatty acids. These compounds exhibit a range of biological activities and influence the enzymatic processes leading to the in vivo synthesis of certain metal compounds or agents such as glosstaglandin or leukotrienes or platelet coagulation promoters. The compounds of the present invention are substitutes for grosstaglandin or leukotrienes.
Shows selective inhibitory activity against enzymes contained in 1 gram in diameter.

即ちそれtd)Jポキシゲナーゼ及びシ、クロオキシゲ
ナーゼの選択的禁止剤である。
That is, it is a selective inhibitor of td) J-oxygenase and cyclo-oxygenase.

これらの化合物は、その生物学的活性が故に、おける気
瞥支痙縮の徴候の防止又は処置に対して、予防的及び/
又は治療的に用いることのできる薬剤である。1だ本化
合物は苦痛の転減に及び血小板凝固の禁止にも有用であ
る。
Because of their biological activity, these compounds are of prophylactic and/or therapeutic use for the prevention or treatment of symptoms of bronchospasm in
or a drug that can be used therapeutically. This compound is also useful in reducing pain and inhibiting platelet clotting.

後述するVJ db学的組成物での活性化合物の投与は
、炎症、苦痛、アレルギー又は血小板凝固に作用する薬
剤に対して許容された投与法のいずれかによることがで
きる。これらの方法は駐日、非経口及び格もなけれは全
冴的投与或いは局所的投与である。組成物は意図する投
与法に依存して固体、半固体又は液体投薬形、例えば錠
剤、生薬、丸薬、カプセル剤、粉末剤、液体、懸濁剤な
どの形の、好ましくは正確な1回の投条量の投与に適当
な単位投薬形であってよい。組成物は、通常の製楽字的
担体又は賦形剤及び式11)、 (2)又は(3)の活
性化合物及び/又はその−楽学的に許容しうる塩を含有
するであろうし・更に他の医薬剤、製柴字的試剤、担体
、助剤などを含有していてよい。
Administration of the active compounds in the VJ db biological compositions described below can be by any of the accepted administration methods for agents that affect inflammation, pain, allergy, or platelet coagulation. These methods include local administration, parenteral administration, and in particular systemic administration or local administration. The compositions are preferably prepared in a single, precise form in the form of solid, semi-solid or liquid dosage forms, such as tablets, herbal medicines, pills, capsules, powders, liquids, suspensions, etc., depending on the intended method of administration. It may be in unit dosage form suitable for administration in dosages. The composition will contain a conventional pharmaceutical carrier or excipient and an active compound of formula 11), (2) or (3) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, it may contain other pharmaceutical agents, chemical reagents, carriers, auxiliaries, etc.

活性化合物の投与量は、勿論処置すべき対象、病気の深
刻1i、投与方法及び医者の判断に依存するであろう。
The amount of active compound administered will, of course, depend on the subject being treated, the severity of the disease, the manner of administration and the judgment of the physician.

しかしながら、有効投与量は0.001〜5ON97に
5+7日、好ましくはo、ot−1oq/に9ン日の範
囲である。平均70時の人間の場合、これは0.07〜
aooq/日、好ましくは0.7〜700■/日に相当
する。
However, effective dosages range from 0.001 to 5 ON97 days, preferably 0.001 to 5+7 days, preferably 0.001 to 97 days. For people with an average of 70 hours, this is 0.07~
aooq/day, preferably 0.7 to 700 μ/day.

本発明の新規な化合物は、特に効果的な抗炎症、抗アレ
ルギー及び無苦痛組成物を製造するために、技術的に公
知の適当な製薬学的賦形剤と処方することができる9、
一般に活性成分の有効量は全処方組成物の約0.001
〜約10%W / Wである。処方組成物の残り、即ち
約90〜約99.999%W/WVi、適当な賦形剤で
ある。
The novel compounds of the present invention can be formulated with suitable pharmaceutical excipients known in the art to produce particularly effective anti-inflammatory, anti-allergic and pain-free compositions.
Generally, the effective amount of active ingredient is about 0.001 of the total formulated composition.
~10% W/W. The remainder of the formulation, ie, about 90 to about 99.999% W/WVi, is suitable excipients.

固体組成物の場合、通常の無毒性の固体担体は、例えば
製薬縁のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セル
ロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムな
どを含む。1述の如き活性化合物は、例えばポリアルキ
レングリコール例えばグロピレングリコールを担体とし
て用いることにより坐薬として処方しう゛る。製薬学的
に投与しうる液体組成物は例えば上述の如き活性化合物
水、水付デキストロース、グリセロール、エタノールな
どに溶解、分散するなどして溶液又は懸濁液とすること
ができる。所望により、投与しつる製薬学的組成物は少
量の無毒絶の補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、pH緩
衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソル
ビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイ
ン酸トリエタノールアミンなどを含有していてもよい。
For solid compositions, common non-toxic solid carriers include, for example, the pharmaceuticals mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate, and the like. The active compounds as mentioned above can be formulated as suppositories, for example, by using polyalkylene glycols such as glopylene glycol as carriers. Pharmaceutically administrable liquid compositions can be made into solutions or suspensions by, for example, dissolving or dispersing the active compounds as described above in water, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, or the like. Optionally, the pharmaceutical composition to be administered may contain small amounts of non-toxic auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, etc., such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, sodium triethanolamine acetate, triethanolamine oleate, etc. may contain.

そのような投薬形を製造する実際の方法は公知であり、
或いは同業者には明白であろう;参照、例えば” Rs
ming t on’s°pharmacgutica
LScisncs ”、 Mack publishi
ng Co、。
The actual methods of manufacturing such dosage forms are known;
or will be obvious to those skilled in the art; see, e.g. “Rs.
mington's°pharmacgutica
LScisncs”, Mack publish
ng Co.

Easton、 psnnsylvania、第15版
、1975年。投与しうる組成物又は処方物は、いずれ
の場合において敏装置する対象の徴候を軽減するのに有
効な量で活性化合物(単数又は複数)を含有するであろ
う。
Easton, psnnsylvania, 15th edition, 1975. The compositions or formulations that may be administered will contain the active compound(s) in an amount effective to alleviate the symptoms of sensitivities in each case.

経口投九の場合、製薬学的に許容しうる無毒性の組成物
は、通常使用される賦形剤、例えば製薬縁のマンニトー
ル、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース
、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを混入
することによって製造される。そのような組成物祉、溶
液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、徐放性
処方物などの形態をとる。そのような組成物は活性成分
を10〜95%、好ましくは25〜70%で含有してい
てよい。
For oral administration, pharmaceutically acceptable, non-toxic compositions include commonly used excipients such as pharmaceutical compounds mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose. , sucrose, magnesium carbonate, etc. Such compositions take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained release formulations, and the like. Such compositions may contain 10-95% active ingredient, preferably 25-70%.

非紅口投ハは、一般に皮下、筋肉的又は静脈内の注射が
特色である。注射しうる組成物は、通常の形謔で、即ち
液体の溶液又は懸濁液、注射に先立って液体中の溶液又
は懸濁液とするのに適当な固体形、或いは乳化液として
製造することができる。適当な賦形剤は例えば水、食塩
水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどで
ある。
Non-red injections generally feature subcutaneous, intramuscular or intravenous injections. Injectable compositions can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for solution or suspension in liquid prior to injection, or as emulsions. I can do it. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol, ethanol, and the like.

更に゛所門□により、投与しうる製薬学的組成物は少量
の無貴性補助物質、例えば湿潤又、は乳化剤、pH緩衝
剤など、例えは酢酸ナトリウム、モノラウレートソルビ
タン、オレイン酸トリエタノールアミンなども含有しう
る。
Furthermore, according to the requirements, the pharmaceutical compositions that can be administered may contain small amounts of non-precious auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, etc., such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanol oleate, etc. It may also contain amines and the like.

非経口投与に対して非常に最近に工夫された方法はJ一
定量の薬廠が維持されるように徐放系又は持続放出系の
うめ返本を用いるものである。参照、例えば米国特許第
3.’710,795号3゜坐薬による全身的投与の場
合、伝統的な結合剤及び担体は例えばポリアルキレング
リコール又はトリグリセリドを含む、そのような坐薬は
活性成分を0.5〜lO%、□好ましくは1〜2%の範
囲で含有する混合物から製造しうる。。
A very recently devised method for parenteral administration is the use of controlled or extended release refills so that a constant dose of the drug is maintained. See, eg, U.S. Patent No. 3. '710,795 3 For systemic administration via suppositories, traditional binders and carriers include, for example, polyalkylene glycols or triglycerides; such suppositories preferably contain between 0.5 and 10% of the active ingredient. It can be prepared from a mixture containing in the range of 1-2%. .

エーロゾルでの投与の場合、活性成分は好ましくは表面
活性剤及び噴射剤と一緒に微粉砕形で施用される。活性
成分の異形的なツク−セントは0.01〜20重量%、
好ましくは0,04〜1.0%である。
For administration in an aerosol, the active ingredient is preferably applied in finely divided form together with surfactants and propellants. 0.01 to 20% by weight of the active ingredient
Preferably it is 0.04 to 1.0%.

表面活性剤は勿論無毒性であり、好ましくは噴射剤に可
溶である。、そのような試剤の代表例は、炭素数6〜2
2の脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン
酸、ノソルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リル
ン酸、オレステアリン酸及びステアリン酸の、脂肪族多
価アルコール又はその環状無水物、例えばエチレングリ
フール、グリセロール、エリスリトール、アラビトール
、マンニトール、ンルビトール、ソルヒトールニ由来す
るヘキシトール無水物(商品名1°5pans ”とし
て市販されているソルビタンエステル)とのエステル又
は部分エステル及びこれらの工、ステルのポリオキシエ
チレン及びポリオキシプロピレン該導体である。混合エ
ステル、例えば混合の又は天然グリセリドも使用しうる
。好適な表面活性剤はオレエート又はソルビタン、例え
ば商品名ゼ ArlαcIII  C″(フルビタンセスキオエート
)、@spαn so”(ンルビタンモノオレエート)
及び5pan85”(ソルビタントリオレエート)とし
て市販されているものである。表面活性剤は組成物の0
.1〜20重量%、好ましくは0.25〜5%を構成し
ていてよい。
The surfactant is, of course, non-toxic and preferably soluble in the propellant. , typical examples of such reagents include carbon atoms of 6 to 2
aliphatic polyhydric alcohols or their cyclic anhydrides, such as ethylene glyfur, Esters or partial esters of glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, nlubitol, hexitol anhydride derived from sorbitol (sorbitan ester, commercially available under the trade name 1°5pans), and polyoxyethylene and polyoxyesters of these processes and esters. Propylene is the conductor. Mixed esters, such as mixed or natural glycerides, may also be used. Suitable surfactants are oleates or sorbitans, such as those with the trade names ZeArlαcIII C" (fluvitan sesquioate), @spαn so" ( Rubitan monooleate)
and 5pan85'' (sorbitan trioleate).The surfactant is
.. It may constitute 1-20% by weight, preferably 0.25-5%.

組成物の残りは通常の噴射剤である。液化噴射剤は代表
的には大気条件下に気体であり、加圧下に凝縮する。適
当な液化噴射剤の中には炭素数5カン例えば商品名”F
r56B”として市販されているものである。これらの
混合物も使用できる。
The remainder of the composition is conventional propellant. Liquefied propellants are typically gaseous under atmospheric conditions and condense under pressure. Some suitable liquefied propellants include those with a carbon number of 5, for example, the product name "F".
r56B". Mixtures of these can also be used.

エーロゾルを製造する場合、適当なパルプを備えた容器
に、微分割された活性成分及び表面活性剤を含有する適
当な噴射剤を充填する。このようにして成分金、パルプ
の作用によって放出するまで昇圧下に維持する、。
When producing an aerosol, a container with a suitable pulp is filled with a suitable propellant containing the finely divided active ingredient and a surfactant. In this way the component gold is maintained under increased pressure, until it is released by the action of the pulp.

次の製造例及び実施例は本発明を例示し、且つ本発明を
回部なものとするのに役立つ9.これらはいずれの様式
においても本発明を狭め又は制限するものとして見做す
べきでない、。
9. The following Preparations and Examples serve to illustrate and further elaborate the invention. They should not be seen as narrowing or limiting the invention in any way.

実施例 1 0℃の塩化メチレン(100d)中ヘキイー2(Zl−
エン−5−イン−1−オール(5y)の溶液に1、オキ
シ塩化燐(0,1me)及びジヒドロビラン5gを添加
した。2時間後に、この溶液を飽和水性炭酸す) IJ
ウムに添加した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題の
化合物を油として得た。
Example 1 Hekiy 2 (Zl-
To a solution of en-5-yn-1-ol (5y) was added 1, phosphorus oxychloride (0,1me) and 5 g of dihydrobilane. After 2 hours, the solution was diluted with saturated aqueous carbonic acid).
Added to um. The organic solution was dried and evaporated to give the title compound as an oil.

B、1−(テトラヒドロビラニロキシ)−テトラデス−
2(Z) 、 8 (Z)−ジエン−5−インの製造 1−テトラヒドロピラニロキシーヘキソ−2(Zl−エ
ン−5−イン(1,8glを1=2水性エタノール12
5−)に溶解し、この溶液に廟化第1銅(0,2,9)
及びpHを9とするのに十分な50%水性水酸化す) 
+7ウムを添加した。この混合物を60℃に加熱し、p
Hを8〜9に維持するのに十分な50%水性水酸化ナト
リウムを添加しながら同時に1−ブロムオクト−2(Z
)−エン(’ 1.9 & )を2時間に亘って添加し
た。、更に3時間後に混合物を冷却し、水で希釈し、エ
ーテルで抽出した。この他出物を洗浄し、乾燥し、蒸発
させ、組成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにカケ
、ベンゼン/トリエチルアミン(300/1)で流出さ
せて表題の化合物を油として得た。
B, 1-(tetrahydrobyranyloxy)-tetrades-
Preparation of 2(Z), 8(Z)-dien-5-yne 1-tetrahydropyranyloxyhexo-2(Zl-en-5-yne (1,8 gl 1=2 aqueous ethanol 12
5-), and in this solution cuprous (0,2,9)
and 50% aqueous hydroxide sufficient to bring the pH to 9).
+7 um added. This mixture was heated to 60°C and p
1-bromooct-2 (Z
)-ene ('1.9 & ) was added over a period of 2 hours. After a further 3 hours the mixture was cooled, diluted with water and extracted with ether. The extra material was washed, dried and evaporated and the composition was chromatographed on silica gel and eluted with benzene/triethylamine (300/1) to give the title compound as an oil.

実施例 2 メタノール(30m/)中に1−(テトラヒドロキシビ
ラニロキシ)−テトラゾカー2(Z)、8(21−ジエ
ン−5−イン(1,1511の溶液にp−トルエンスル
ホン酸モノハイトレー)(30■)を添加した。混合物
を25℃に2時間保ち、次いでエーテル及び水を添加し
た。有機溶液を洗浄し、軒燥し、蒸発させて表題の化合
物を油として得た。
Example 2 A solution of 1-(tetrahydroxyvilanyloxy)-tetrazocar 2(Z), 8(21-dien-5-yne (1,1511) in methanol (30 m/) was prepared by adding p-toluenesulfonic acid monohydrate ) (30■) was added. The mixture was kept at 25° C. for 2 hours, then ether and water were added. The organic solution was washed, dried and evaporated to give the title compound as an oil.

実施例 3 1−ヒドロキシテトラゾカー2 (Z) 、 8 (Z
)−ジエン−5−イン(61) Oway )を塩化メ
チレン(10d)に溶解し、この溶液にトリフェニルホ
スフづン(600w9)及びシ了ノゲンプロマイド62
00■)を添加した。21時間後に、塩化メチレンを真
空下に除去し、残渣全ヘキサン/エーテル(to/l;
υ/v)10I117!で抽出した。
Example 3 1-Hydroxytetrazocar 2 (Z), 8 (Z
)-dien-5-yne (61) Oway ) was dissolved in methylene chloride (10d), and triphenylphosphone (600w9) and cylinogenbromide 62
00■) was added. After 21 hours, the methylene chloride was removed under vacuum and the residue was dissolved in total hexane/ether (to/l;
υ/v)10I117! Extracted with.

この溶液をシリカゲル(2y)を通して濾過し、蒸発さ
せて表題の化合物を油として得た。
The solution was filtered through silica gel (2y) and evaporated to give the title compound as an oil.

実施例 4 テトラヒドロフラン(10fnI!l中ヘキソ−5−イ
ノイックアシッド(448■)の溶液に、エーテル件エ
チルマグネシウムブロマイド(3,0モル濃度の溶液2
.7 td )を添加した。混合#I4を1時間還流さ
せ、次いで塩化第1銅(10η)及び1−プロムテトラ
デカ−2(Zl  、8 (Z)−ジエン−5−イン(
550■)を添加した。反応を24時間還流させ、次い
で冷却し、希塩酸及びエーテルを添加した。この有機層
を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、/v/υ)で流出させて、表題の化合物
を油として得た。
Example 4 To a solution of hexo-5-ynoic acid (448 μl) in tetrahydrofuran (10 fnI!l) was added a solution of ethereal ethylmagnesium bromide (3.0 molar solution 2
.. 7 td) was added. Mix #I4 was refluxed for 1 hour, then cuprous chloride (10η) and 1-promtetradeca-2(Zl, 8(Z)-dien-5-yne(
550 ■) was added. The reaction was refluxed for 24 hours, then cooled and dilute hydrochloric acid and ether were added. The organic layer was dried, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with /v/υ) to give the title compound as an oil.

実施例 5 ゾールの製造 ジクロルメタン(70111/) 中エイコサ−5(Z
)、g(Z)、1t(Zl、td (Z)−テトラエン
酸(3,3M )の溶液にカルボニルジイミダゾール(
1,97Ji’)を添加した。4時間後に濃水酸化アン
モニウム(10−)を添加し、混合物を48時間激しく
攪拌した。有機溶液を分離し、乾燥し、蒸発させて、表
題の化合物を融点的35℃の固体として得た。
Example 5 Production of Sol Dichloromethane (70111/) Medium Eicosa-5 (Z
), g(Z), 1t(Zl, td Carbonyldiimidazole (
1,97Ji') was added. After 4 hours concentrated ammonium hydroxide (10-) was added and the mixture was stirred vigorously for 48 hours. The organic solution was separated, dried and evaporated to give the title compound as a solid, mp 35°C.

ピリジノ(50m)中エイコサ−5(Z)、8(Z)、
 11(Z)、14 (Z)−テトラエンアミド(2,
4,9)の溶液にp−トルエンスルホニルクロライド+
1.54#)を添加した。24時間後に、溶液を水中に
注いだ9.水溶液をエーテルで抽出し、抽出物を希塩酸
で洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を油として
得た。
Eicosa-5 (Z), 8 (Z) in Pyridino (50m),
11 (Z), 14 (Z)-tetraenamide (2,
Add p-toluenesulfonyl chloride + to the solution of 4,9)
1.54#) was added. After 24 hours, the solution was poured into water9. The aqueous solution was extracted with ether and the extracts were washed with dilute hydrochloric acid, dried and evaporated to give the title compound as an oil.

エイコサ−5(Z)、8(Z)、11 TZ)。Eicosa-5 (Z), 8 (Z), 11 TZ).

14(Z)−テトラエンニトリル(1,4,9)、ナト
リウム了シト(1,061り及び塩化アンモニウム(0
,85、!9 ]を、ジメチルホルムアミ)’(8ml
)中において23時間100℃に加熱した。この溶液を
今加し、エーテル(s o 、p )で希釈した。この
エーテル溶液を水洗し、次いで希求性水酸化カリウムで
抽出した。水性抽出物を希塩酸で酸性にし、エーテルで
抽出した。この抽出物を乾燥し、蒸発させ、表題の化合
物を油として得た:nfrLr0.88(三重線、3H
,#−19);1.ao(多重線、6H,77−16、
H−17及びH−181:2.0(多重線、4H,H−
12、H−ts);z23(多重線、2H%H−3) 
; 3.15 +三重線、2H%H−21;約2.8(
多重線、6H,H−6、H−9、H−x2)及び5.3
〜5.5 p p m(多重線、sH,オレフィン性水
素)。質量スペクトルm、/g=328(分子イオン)
14(Z)-tetraenenitrile (1,4,9), sodium trichloride (1,061) and ammonium chloride (0
,85,! 9 ], dimethylformamide)' (8 ml
) for 23 hours at 100°C. This solution was added and diluted with ether (s o , p ). The ether solution was washed with water and then extracted with dilute potassium hydroxide. The aqueous extract was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The extract was dried and evaporated to give the title compound as an oil: nfrLr0.88 (triplet, 3H
, #-19);1. ao (multiple line, 6H, 77-16,
H-17 and H-181: 2.0 (multiplet, 4H, H-
12, H-ts); z23 (multiplet, 2H%H-3)
; 3.15 + triple line, 2H%H-21; about 2.8 (
multiplet, 6H, H-6, H-9, H-x2) and 5.3
~5.5 ppm (multiplet, sH, olefinic hydrogen). Mass spectrum m, /g = 328 (molecular ion)
.

実施例 6 同様に、吹施例5のA、B及びCの方法に従い、エイコ
サ−5(Z)、8(Zl  、11(Zl  。
Example 6 Similarly, following the methods A, B and C of Blowing Example 5, Eicosa-5(Z), 8(Zl, 11(Zl).

14(Zl−テトラエン酸の代りに次の出発物η:エイ
コサ−5,8,11,14−テトライノイックアシッド
; ヘンエイコサ−5(Z) 、 8 (Z) 、、11 
(Zl、14(Z)−テトラエン酸; ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトライノイック
アシッド; ノナデカ−5(Z)、8[Z)、11(21゜14(Z
)−テトラエン酸; ノナデカ−5,8,11,14−テトライノイックアシ
ッド; ドコサ−51Z)、8(Z)、11(Z)、14(Z)
−テトラエン酸; ドコサ−5,8,11,14−テトライノイックアシッ
ド; エイコサ−5,9,12,15−テトライノイックアシ
ッド; ドコサ−6,9,12,15−テトライノイックアシッ
ド; エイコサ−4,7,10,13−テトラ1ノイックアシ
ツド: ドコサー4.7,10.11−テトライノイックアシッ
ド; ドコサ−7,10,14,17−テトライノイックアシ
ッド; ヘンエイコサ−8,11,14,16−テトライノイッ
クアシッド; エイコサ−5,8,11−トリイノイックアシド;ノナ
デカ−8,11,14−トリイノイックアシッド; ヘンエイコサ−8(Z)、14(Z)−ジエン−5,1
1−ジイノイックアシッド; ヘンエイコサ−8(Z)、11 (Z)、14(Z)−
トリエン−5−イノイックアジラド;及ヒヘンエイコサ
ーs (,2) 、a (Zl 、 t4 (Zl−ト
リエンー11−イノイックアシッド、を用いることによ
り、それぞれ 5−(ノナデカ−4、?’ 、 10 、13−テトラ
イニル)−1−H−テトラゾール; 5− (エイコサ−4(Z’l  、 7 (Z)  
、 10 (Z)、1a(Z)−デトラエニル)−1−
H−テトラゾール; 5−(エイコサ−4,7,10,13−テトライニルl
−1−11−テトラゾール; 5−(71クタデカー4(Z)、?(Zl  、t。
14 (instead of Zl-tetraenoic acid, the following starting material η: eicosa-5,8,11,14-tetrainoic acid; heneicosa-5(Z), 8(Z), , 11
(Zl, 14(Z)-tetraenoic acid; Heneicosa-5,8,11,14-tetrainoic acid; Nonadeca-5(Z), 8[Z), 11(21°14(Z)
)-tetraenoic acid; nonadeca-5,8,11,14-tetrainoic acid; docosa-51Z), 8(Z), 11(Z), 14(Z)
-tetraenoic acid; docosa-5,8,11,14-tetreinoic acid; eicosa-5,9,12,15-tetreinoic acid; docosa-6,9,12,15-tetreinoic acid; eicosa -4,7,10,13-tetra-1 neuic acid: dococer 4.7,10.11-tetrainoic acid; dococer-7,10,14,17-tetrainoic acid; heneicosa-8,11,14, 16-tetriinoic acid; eicosa-5,8,11-triinoic acid; nonadeca-8,11,14-triinoic acid; heneicosa-8(Z), 14(Z)-diene-5,1
1-Diinoic acid; Heneicosa-8 (Z), 11 (Z), 14 (Z)-
By using triene-5-ynoic azirad; 13-tetrainyl)-1-H-tetrazole; 5-(eicosa-4(Z'l, 7 (Z)
, 10 (Z), 1a(Z)-detraenyl)-1-
H-tetrazole; 5-(eicosa-4,7,10,13-tetrainyl
-1-11-tetrazole; 5-(71tadecar 4(Z), ?(Zl, t.

(Z’)  、 1a (Z)−与゛トラエニルl−1
−B−テトラゾール; 5−(オクタデカ−4,7,10,13−テトライニル
) −1−H−テトラゾール; 5−(ヘンエイコサ−4(Zl 、’1(Z)、10(
Z) 、 13 (Z)−テトラエニル)−1−)l−
テトラゾール; 5−(ヘンエイコサ−4,7,10,13−テトライニ
ル) −1−11−テトゾール、ドコサ−5゜8.11
.14−テトラインアミド経由、一点106〜108°
C; 5−(ノナデカ−5,8,11,14−テトライニル)
 −1−#−テトラゾール; 5−(ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトライニ
ル)−1−H−テトラゾール: 5−(ノナデカ−3,6,9,12−テトライニル>−
1−11−テトラゾール; 5−(ヘンエイコサ−3,6,9,12−テトライニル
)−1−H−テトラゾール; 5−(ヘンエイコサ−6,9,13,16−テトライニ
ル) −1−H−テトラゾール;5−(エイコサ−7,
10,13,16−テトライニル) −1−E−テトラ
ゾール; 5−(ノナデカ−4,7,10−)リイニル)−1−1
1−テトラゾール; 5−(オクタデカ−7,10,13−)リイニル)−1
−B−テトラゾール: 5−(−r−(j?−7(Zl  、13(Zl−ジエ
y−4,10−シイニルI−x−11−テトラゾール;
5−(エイコサ−7(Z)、10(Zl  、13(Z
l −)ジエン−4−イニル) −1−#−テトラゾー
ルを及び 5−(エイコサ−4(Z)、T(Z)、13(Z)−ト
リエン−10−イニル1−1−7/−テトラゾール、 を得た。
(Z'), 1a (Z)-ytraenyl l-1
-B-tetrazole; 5-(octadeca-4,7,10,13-tetrainyl) -1-H-tetrazole; 5-(heneicosa-4(Zl, '1(Z), 10(
Z), 13 (Z)-tetraenyl)-1-)l-
Tetrazole; 5-(heneicosa-4,7,10,13-tetrainyl)-1-11-tetosol, docosa-5°8.11
.. Via 14-tetrainamide, one point 106-108°
C; 5-(nonadeca-5,8,11,14-tetrainyl)
-1-#-tetrazole; 5-(heneicosa-5,8,11,14-tetrainyl)-1-H-tetrazole: 5-(nonadeca-3,6,9,12-tetrainyl>-
1-11-tetrazole; 5-(heneicosa-3,6,9,12-tetrainyl)-1-H-tetrazole; 5-(heneicosa-6,9,13,16-tetrainyl)-1-H-tetrazole; 5-(Eicosa-7,
10,13,16-tetrainyl)-1-E-tetrazole; 5-(nonadeca-4,7,10-)lynyl)-1-1
1-tetrazole; 5-(octadeca-7,10,13-)rynyl)-1
-B-tetrazole: 5-(-r-(j?-7(Zl, 13(Zl-diey-4,10-cyinylI-x-11-tetrazole;
5-(Eicosa-7(Z), 10(Zl), 13(Z
l-)-dien-4-ynyl) -1-#-tetrazole and 5-(eicosa-4(Z), T(Z), 13(Z)-trien-10-ynyl 1-1-7/-tetrazole , got .

実施例 7 の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩(0,9s y ) を水(
Z 1 tnl )及びメタノール(1,65ml )
に溶解し、lON水性水酸化ナトリウム(7−7rnl
)′l]l−詰加した。得られた溶液を、メタノール(
21m/)中エイコサ−5(Z)、8(Z)、11(Z
)、14(Z)−テトラエン酸メチル(1,22,91
の溶液に添加し7た。1時間後、混合物を塩酸でpH5
に酸性にし、次いでエーテルで抽出した。抽出物を乾燥
し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウ
ム(40/ 5 / 0.3 ; v / v /V)
で流出させて、表題の化合物を油として得た;3 m 
r スペクトル0.85(三重線、3E、H−20)?
1.30(多車線、6E、H−1’l、B−18及びu
−191:約t、7(多ml!、6H,H−3、ll 
−4及びB−t6);Zos (三重線、277.77
−21 纂2.75(多重線、6E%H−7,1l−1
o、11−133及び5.2〜5.5 p p m (
多重線、8H1オレフィン性水素1.負゛隈スペクトル
m/’g=319 (分子イオン)。
Preparation of Example 7 Hydroxylamine hydrochloride (0,9s y ) was dissolved in water (
Z 1 tnl ) and methanol (1.65 ml)
Dissolved in 1ON aqueous sodium hydroxide (7-7rnl
)'l]l-packed. The resulting solution was diluted with methanol (
21m/) Medium Eicosa-5 (Z), 8 (Z), 11 (Z
), 14(Z)-methyl tetraenoate (1,22,91
7. After 1 hour, the mixture was adjusted to pH 5 with hydrochloric acid.
The mixture was acidified and then extracted with ether. The extracts were dried, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel in methylene chloride/methanol/ammonium hydroxide (40/5/0.3; v/v/V).
The title compound was obtained as an oil; 3 m
r Spectrum 0.85 (triplet, 3E, H-20)?
1.30 (multi-lane, 6E, H-1'l, B-18 and u
-191: about t, 7 (multiml!, 6H, H-3, ll
-4 and B-t6); Zos (triple line, 277.77
-21 Column 2.75 (multiplet, 6E%H-7,1l-1
o, 11-133 and 5.2-5.5 p p m (
Multiplet, 8H1 olefinic hydrogen 1. Negative spectrum m/'g=319 (molecular ion).

実施例 8 種々の不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルアミン誘導体
の製造 同様に実施例7の方法に従い、エイコサ−5(夢Z)、
8(Z)、11(Zl 、t4(Zl−テトラエン酸メ
チルの代りに次の出発物角:ヘンエイコサ−5(Z)、
8(z)、11(Z)、14(Z)−テトラエン酸メチ
ル; ノナデカ−5(2)、s (Zl 、tl(Z)。
Example 8 Production of acyl hydroxylamine derivatives of various unsaturated fatty acids Following the same method as in Example 7, Eicosa-5 (Yume Z),
8(Z), 11(Zl, t4(Zl-methyl tetraenoate instead of the following starting angle: Heneicosa-5(Z),
8(z), 11(Z), 14(Z)-methyl tetraenoate; nonadeca-5(2), s (Zl, tl(Z).

14(Z)−テトラエン酸メチル; ドコサ−5(Z)、8(Z)、11(Z)、14(Z)
−テトラエン酸メチル; ヘンエイコサ−s (Z)、14 (Z)−ジエンー5
.11−ソイノイック了ジッドメチルニー5−イノイッ
クアシッドメチル;及びヘンエイコサ−5(Zl  、
8 (Zl 、 14 (Z)トリエン−11−イノイ
ックアシッドメチル、を用いることにより、それぞれ (α) ヘンエイコサ−5(Zl 、8(Z)、11t
”z)、14(z>−テトラエノイルヒドロキシルアミ
ン; (6)  ノナデカ−s (Z)、8 (Z)、ll 
(Z)、14(2’)−テトラエノイルヒドロキシルア
ミン; (C)  ドコサ−5(Z)、8(Z)、11(Z)。
14(Z)-Methyl tetraenoate; docosa-5(Z), 8(Z), 11(Z), 14(Z)
-Methyl tetraenoate; Heneicosa-s (Z), 14 (Z)-diene-5
.. 11-Soinoic acid methyl 5-Inoic acid methyl;
By using 8 (Zl, 14 (Z) triene-11-ynoic acid methyl), (α) heneicosa-5 (Zl, 8 (Z), 11t
"z), 14 (z>-tetraenoylhydroxylamine; (6) nonadeca-s (Z), 8 (Z), ll
(Z), 14(2′)-tetraenoylhydroxylamine; (C) Docosa-5(Z), 8(Z), 11(Z).

14(Z)−テトラエノイルヒドロキシルアミン; (d)  ヘンエイコサ−8(Z)、14(Z)−ジエ
ン−5,11−ソイノイ元ヒドロキシルアミン; (e)ヘンエイコサ−8(2’)、11(Z)、14(
Z)−)ジエン−5−イノイルヒドロキシルアミン、油
、nmrO,89(三重線、37/。
14(Z)-tetraenoylhydroxylamine; (d) heneicosa-8(Z), 14(Z)-diene-5,11-soynoylhydroxylamine; (e) heneicosa-8(2'), 11( Z), 14(
Z)-) Dien-5-ynoylhydroxylamine, oil, nmrO, 89 (triple line, 37/.

R−211;1.30(多重線、811.E−17、H
−18、Il  −19、ツノ −20)  ;1.8
(多重線、4H,H−3、H−16)i2.05(多重
線、2B、#−71 ?2.27(三重線、2B%B−
2)H27〜3.0(多重線、6H,H−’l、/7−
1o、j/−13]及び5.2〜5.5(多重線、6E
、オレフィン性水素)、質量スペ°クトルm / e 
= 314(分子イオン−0B);及び ω ヘンエイコサ−5(Z)、8(Z)、14(Z)−
1リエンー11−イノイルヒドロキシルアミン。
R-211; 1.30 (multiplet, 811.E-17, H
-18, Il -19, Horn -20); 1.8
(Multiplet, 4H, H-3, H-16) i2.05 (Multiplet, 2B, #-71 ?2.27 (Triplet, 2B%B-
2) H27~3.0 (multiplet, 6H, H-'l, /7-
1o, j/-13] and 5.2-5.5 (multiplet, 6E
, olefinic hydrogen), mass spectrum m/e
= 314 (molecular ion -0B); and ω heneicosa -5 (Z), 8 (Z), 14 (Z) -
1 Lien-11-ynoylhydroxylamine.

実施例 9 ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトライノイック
アシッド(130■)を塩化メチレン(3−)に溶解し
、塩化メチレン(2,6d)中塩化チオニル(104■
)FIびヅメチルホルムアミド(5■)の溶液を添加し
た。25℃で3時間後、溶液を蒸発させた。この残渣に
、pHを9にするのに十分なlN水性水酸化カリウムを
添加した水(0,4mg l及びメタノール(0,4t
nl、 )中ヒドロキシルアミン塩酸塩(58■)及び
炭酸水素ナトリウム(70η1の溶液を添加した。10
分後に、エーテル(2n tne )及び1.0塩酸(
1(Lm/りを添加した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ
、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、塩
酸メチレン/メタノール/水酸化了/モニ9ム(404
10,3;τ/v/v )で流出させ、表題の化合物を
融点85〜88℃の固体として矧だ。
Example 9 Heneicosa-5,8,11,14-tetreinoic acid (130 ■) was dissolved in methylene chloride (3-), and thionyl chloride (104 ■) was dissolved in methylene chloride (2,6d).
) A solution of FI and methylformamide (5■) was added. After 3 hours at 25°C the solution was evaporated. This residue was mixed with water (0.4 mg l and methanol (0.4 t) to which sufficient IN aqueous potassium hydroxide was added to bring the pH to 9.
A solution of hydroxylamine hydrochloride (58 µ) and sodium bicarbonate (70 η1) in 100 μl, ) was added.
After minutes, ether (2 n tne ) and 1.0 hydrochloric acid (
1 (Lm/litre) was added. The organic solution was dried, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methylene hydrochloride/methanol/hydroxide/monium (404
10,3; τ/v/v) to give the title compound as a solid with a melting point of 85-88°C.

実施例 10 の′#造 同様に、実施例9の方法に従い、ヘンエイコサ−5,8
,11,14−テトライノイックアシッドの代りに次の
出発物η エイコサ−5、B 、 11’ 、 14−・テトライ
ノイックアシッド; ノナデカ−5,8,11,14−テトライノイックアシ
ッド; ドコサ−5,8,11,14−テトライノイックアシッ
ド; エイコサ−6,9,12,15−テトライノイックアシ
ッド; ドコサ−6,9,12,15−テトライノイツク了ジッ
ド; エイコサ−4,7,10,13−テトライノイックアシ
ッド− ドコサ−4,7,10,13−テトライノイックアシッ
ド; ドコサ−7、10’ 、 13 、16−テトライノイ
ックアシッド; ヘンエイコサ−7,10,13,16−テトライノイッ
クアシッド; ノナデカ−8,11,14−1−リイノイツク了ジッド
;及び エイコサ−5,8,11−トリイノイック了ジッド、 を用いることにより、それぞれ化合物 ((E)  エイフキー5.8,11.14−テトライ
ノイルヒドロキシルアミン; (b)  ノナデカ−5,8,11,14−テトライノ
イルヒドロキシルアミン; (C)  ド二1サー5.8.11−14−テトライノ
イルヒドロキシルアミン、融点97〜99°C;(ti
)  エイコサ−6,9,12,15−テトライノイル
ヒドロキシルアミン; (1)  トコ→1−−6.9,12.15−テトライ
ノイルヒドロキシルアミン; (ト) エイコサ−4,7,10,13−テトライノイ
ルヒドロキシルアミン; Cg)  ドコサ−4,7,10,13−テトライノイ
ルヒドロキシルアミン; (A)  ドコサ−7,10,13,16−テトライノ
イルヒドロキシルアミン; (i)  ヘンエイコサ−7,10,13,16−テト
ライノイルヒドロキシルアミン; (カ ノナデカ−8,11,14−)リイノイルヒドロ
キシル了ミン;及び (/r、)  エイコサ−5,8,11−)リイノイル
ヒドロキシルアミン、 をイ(tた。
In the same manner as in Example 10, according to the method of Example 9, Heneicosa-5,8
,11,14-tetrainoic acid instead of the following starting materials η eicosa-5,B,11',14-tetrainoic acid; nonadeca-5,8,11,14-tetrainoic acid; docosa -5,8,11,14-tetrainoic acid; eicosa-6,9,12,15-tetrainoic acid; dococer-6,9,12,15-tetrainoic acid; eicosa-4,7 ,10,13-tetrainoic acid- docosa-4,7,10,13-tetrainoic acid; docosa-7,10',13,16-tetrainoic acid; heneicosa-7,10,13,16 -tetriinoic acid; nonadeca-8,11,14-1-triinoic acid; and eicosa-5,8,11-triinoic acid; .14-tetrainoylhydroxylamine; (b) Nonadeca-5,8,11,14-tetrainoylhydroxylamine; (C) Dodecyl 5.8.11-14-tetrainoylhydroxylamine, melting point 97-99°C; (ti
) Eicosa-6,9,12,15-tetrainoylhydroxylamine; (1) Toco→1--6.9,12.15-tetrainoylhydroxylamine; (g) Eicosa-4,7,10, 13-tetrainoylhydroxylamine; Cg) docosa-4,7,10,13-tetrainoylhydroxylamine; (A) docosa-7,10,13,16-tetrainoylhydroxylamine; (i) heneicosa- 7,10,13,16-tetrainoylhydroxylamine; (canonadeca-8,11,14-)liinoylhydroxylamine; and (/r,) eicosa-5,8,11-)liinoylhydroxylamine , .

実施例 11 ンの製造 塩化チオニル(0,125ml )及びジメチルホルム
了ミド(0,05ml )を含有するベンゼン(50m
l )にエイコサ−5(Zj、 s (Zl  、 t
 t (Z)、14(Zl−テトラエン酸(0,5g)
を添加した1、16時間後に溶液を真空下に蒸発乾固し
、残渣をエーテルに溶解した。この溶液を0℃まで冷却
【7、過剰なソアゾメタンのエーテル溶液を添加した。
Example 11 Preparation of benzene (50 ml) containing thionyl chloride (0.125 ml) and dimethylformamide (0.05 ml)
l ) to eicosa-5 (Zj, s (Zl, t
t (Z), 14 (Zl-tetraenoic acid (0,5 g)
The solution was evaporated to dryness under vacuum and the residue was dissolved in ether. The solution was cooled to 0° C. [7] and an excess of soazomethane in ether was added.

2時間後、溶液を真空下に蒸発乾固し、残渣をテトラヒ
ドロフラン(10m)に溶解した。
After 2 hours the solution was evaporated to dryness under vacuum and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10m).

得られた溶液に、水(5−)及びトリフルオル酢酸(1
m7りの混合物を添加した11反応混合物f:4時間放
置し、水で希釈17、次いでヘキサンで抽出した。抽出
物を乾燥し、k′、発させ、残渣をシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかケ、ヘキサン/エーテル(3/1;
v/v)で流出させ、表題の化食物を油として得た;n
mrスペクトル0,85(三重線、3H,77−21)
;1.25(多重線、61f、 If −18、H−1
9及びH−20);1.75(多重線、21f、7N−
t71 iZO(多重線、2H,H−41;Zl(多重
線、2H17/−51:z38(三S#!、2H,B−
3);約28(多重線、6H,R−8、H−11H−1
41;4.20(単一線、277、H−1);及び5.
3〜5.5 ppm(多重相、8H,オレフィン性水素
)。
Water (5-) and trifluoroacetic acid (1-) were added to the resulting solution.
11 Reaction mixture f to which 7 m of the mixture was added: left for 4 hours, diluted with water 17 and then extracted with hexane. The extract was dried and evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with hexane/ether (3/1;
v/v) to obtain the title chemical food as an oil; n
mr spectrum 0,85 (triplet, 3H, 77-21)
;1.25 (multiplet, 61f, If -18, H-1
9 and H-20); 1.75 (multiplet, 21f, 7N-
t71 iZO(multiplet, 2H,H-41; Zl(multiplet, 2H17/-51:z38(three S#!, 2H,B-
3); about 28 (multiplet, 6H, R-8, H-11H-1
41; 4.20 (single line, 277, H-1); and 5.
3-5.5 ppm (multiphase, 8H, olefinic hydrogen).

実施例 12 導体の製造 同様に、実施例11の方法に従い、エイコサ−5(21
,8(Z)、11(Z)、14(Z)−テトラエン酸の
代りに次の出発物質 エイコサ−5,8,11,14−テトライノイッノ  
し・  □−臼  1 ノナデカ−5(Z)、8(Z)、11(Z)114 (
Z)−テトラエン酸; ノナデカ−5,8,11,14−テトライノイックアシ
ッド: オクタデカ−5(Z)、8(Z)、11(Z)。
Example 12 In the same manner as manufacturing the conductor, according to the method of Example 11, Eicother-5 (21
, 8(Z), 11(Z), 14(Z)-tetraenoic acid in place of the following starting material eicosa-5,8,11,14-tetrainoinoic acid.
・ □ - Mortar 1 Nonadeka - 5 (Z), 8 (Z), 11 (Z) 114 (
Z)-tetraenoic acid; nonadeca-5,8,11,14-tetrainoic acid: octadeca-5(Z), 8(Z), 11(Z).

14(Z)−テトラエン酸; オクタデカ−4,7,10,13−テトライノイックア
シッド; ヘンエイコサ−4(Z)、?(Z)、1G(Z)、1a
(Zl−テトラエン酸; ヘンエイコサ−4,7,10,13−テトライノイック
アシッド; ノナデカ−5,8,11,14−テトライノイック″r
ジッド; ヘンエイフ1ナー5.8,11.14−テトライノイッ
クアシッド; ノナデカ−3,6,9,12−7)ンイノイノクアシツ
ド; ヘンエイコサ−3,6,9,12−テトライノイックア
シッド; ヘンエイコサ−6,9,12,15−テトライノイック
アシッド。
14(Z)-tetraenoic acid; octadeca-4,7,10,13-tetrainoic acid; heneicosa-4(Z), ? (Z), 1G (Z), 1a
(Zl-tetraenoic acid; heneicosa-4,7,10,13-tetreinoic acid; nonadeca-5,8,11,14-tetreinoic"r
Gide; Heneifu 1ner 5.8,11.14-tetrainoic acid; ; Heneicosa-6,9,12,15-tetrainoic acid.

エイコサ−7,10,13,16−テトライノイックア
シッド; ノナデカ−4,7,10−)リイノイツクアシツド; オクタ−7,10,13−)リイノイツクアシツド; ヘンエイコサ−8(2)、14 (Z)−ジエン−5,
11−ソイノイツクアシツド; ヘンエイコサ−8(Z)、11(Z)、14(Z)−ト
リエン−5−イノイックアシッド;及びヘンエイコサ−
5(Z)、8 (Z)、14 (Z)−トリエン−11
−イノイックアシッド、を用いることにより、それぞれ l−ヒドロキシヘンエイコサ−6,9,12゜15−テ
トライン−2−オン; l−ヒドロキシエイコサ−6(Z)、9(Z)。
Eicosa-7,10,13,16-tetrinoic acid; Nonadeca-4,7,10-) rhinoic acid; Octa-7,10,13-) rhinoic acid; Heneicosa-8(2), 14 (Z)-diene-5,
11-Soinoic acid; Heneicosa-8(Z), 11(Z), 14(Z)-triene-5-inoic acid; and Heneicosa-
5 (Z), 8 (Z), 14 (Z)-triene-11
l-hydroxyeicosa-6,9,12°15-tetrain-2-one; l-hydroxyeicosa-6(Z), 9(Z), respectively.

121Zl 、ts(Z)−テトラエン−2−オン:l
−ヒドロキシエイコサ−6,9,12,15−テトライ
ン−2−オン; l−ヒドロキシノナデカ−s (Z) ;9 (Z) 
121Zl, ts(Z)-tetraen-2-one:l
-hydroxyeicosa-6,9,12,15-tetrine-2-one; l-hydroxynonadeca-s (Z); 9 (Z)
.

12(Zl、15(Z)−テトラエン−2−オン;l−
ヒドロキシノナデカ−5,8,11−14−テトライン
−2−オン; 1−ヒドロキシドコサ−5(Z)、8(Z)。
12(Zl, 15(Z)-tetraen-2-one; l-
Hydroxynonadec-5,8,11-14-tetrine-2-one; 1-hydroxydocosa-5(Z), 8(Z).

11(2)、14(Z)−テトラエン−2−オン;l−
ヒドロキシドコサ−5,8,11−14−テトライン−
2−オン; l−ヒドロキシエイコサ−6,9,12,15−テトラ
イン−2−オン; l−ヒドロキシドコサ−6,9,12,15−テトライ
ン−2−オン; l−ヒドロキシエイコサ−4,7,10,13−テトラ
イン−2−オン; l−ヒドロキシドコサ−4、7、]、 O、l 3−テ
トライン−2−オン; l−ヒドロキシドコサ−7−10,13,16−テトラ
イン−2−オン; l−ヒドロキシヘンエイコサ−8,11,14゜17−
テトライン−2−オン; l−ヒドロキシエイコサ−5、8、11−) IJイン
−2−オン; 1−ヒドロキシノナデカ−8,11,14−)リイン−
2−オン; l−ヒドロキシド”?−9(Z)  、 15 (z)
 −ジエン−6,12−ジイン−2−オン:1−ヒドロ
キシドコサ−9,12,15−トリエン−6−イン−2
−71ン;及び 1−ヒドロキシドコサ−6(Z)  、9 (Z)  
11(2), 14(Z)-tetraen-2-one; l-
Hydroxydocosa-5,8,11-14-tetrine-
2-one; l-hydroxyeicosa-6,9,12,15-tetrine-2-one; l-hydroxydocosa-6,9,12,15-tetrine-2-one; l-hydroxyeicosa-4 ,7,10,13-tetrine-2-one; l-hydroxydocosa-4,7,], O,l 3-tetrine-2-one; l-hydroxydocosa-7-10,13,16-tetrine- 2-one; l-hydroxyheneicosa-8,11,14°17-
Tetrain-2-one; l-hydroxyeicosa-5,8,11-) IJyn-2-one; 1-hydroxynonadeca-8,11,14-)lyne-
2-one; l-hydroxide"?-9 (Z), 15 (z)
-Diene-6,12-diyn-2-one: 1-hydroxydocosa-9,12,15-trien-6-yn-2
-71; and 1-hydroxydocosa-6 (Z), 9 (Z)
.

15(Z)−1−ジエン−12−イン−2−オン、を得
た。
15(Z)-1-dien-12-yn-2-one was obtained.

実施例 13 転化 メタノール+5m)中5−(エイコサ−4,7,10,
13−テトライニル) −1−H−テトラ1−ル(50
0++y)の溶液にナトリウムメトキシド(82■)を
添加した。次いでこの溶液を蒸発乾固して5−(エイコ
?−4.7.10−13−テトライニル1−1−#−テ
トラゾールのナトリウム塩を得た。
Example 13 5-(Eicosa-4,7,10,
13-tetrainyl) -1-H-tetra-1-l (50
Sodium methoxide (82■) was added to the solution of 0++y). The solution was then evaporated to dryness to obtain the sodium salt of 5-(eiko?-4.7.10-13-tetrainyl 1-1-#-tetrazole.

同様に、Xが1−7フーテトラゾルー5−イル又はC(
0)NEOIIである遊離酸の影の式+11.12J又
は(3)のすべての化合物は、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛
、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マン
ガン塩などに転化することができた。。
Similarly, X is 1-7 futetrazol-5-yl or C(
0) Shadow formula of the free acid that is NEOII +11.12J or all compounds of (3) include potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, ferrous, zinc, copper, manganous, aluminum, ferrous It could be converted into iron, manganic salt, etc. .

実施例 14 5−(エイコサ−4,7,10,13−テトライニル)
−1−H−テトラゾールナトリウム塩の水溶液に、化学
量論的に2倍の過剰量のIN塩酸を添加した。次いでこ
の溶液をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させ
て5−(エイコサ−4、?、10.13−テトラニル)
−1−H−テトラゾールを得た。
Example 14 5-(eicosa-4,7,10,13-tetrainyl)
A two-fold stoichiometric excess of IN hydrochloric acid was added to an aqueous solution of -1-H-tetrazole sodium salt. The solution was then extracted with ether and the extracts were dried and evaporated to give 5-(eicosa-4,?,10.13-tetranyl).
-1-H-tetrazole was obtained.

実施例15〜22において、活性成分はヘンエイコサ−
5,8,11,14−テトライノイルヒドロキシルアミ
ンであった。式+11、(23又は(3)の他の化合物
及びその製薬学的に許容しうる塩もその代りに使用する
ことができた。
In Examples 15-22, the active ingredient is heneicosa
It was 5,8,11,14-tetrainoylhydroxylamine. Other compounds of formula +11, (23 or (3)) and pharmaceutically acceptable salts thereof could also be used instead.

実施例 活性成分                  25ト
ウモロコシ殿粉              20ラク
トース、噴霧乾燥したもの      153ステアリ
ン酸マグネシウム           2上記酸分を
完全に混合し、1つの線入り錠剤に成形した。
Examples Active Ingredients 25 Corn starch 20 Lactose, spray dried 153 Magnesium stearate 2 The above acids were thoroughly mixed and formed into one lined tablet.

実施例 16 活性成分                io。Example 16 Active ingredient io.

ラクトース、噴霧乾燥したもの       148ス
テアリン酸マグネシウム           2上記
酸分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に封入した。
Lactose, spray dried 148 Magnesium stearate 2 The above acids were mixed and encapsulated in a hard shell gelatin capsule.

実施例 17 活性成分                200トワ
モロコシ殿粉              50ラクト
ース                 145ステア
リン酸マグネシウム           5上記成分
を良く混合し、1つの線入り錠剤に成形した。。
Example 17 Active Ingredients 200 Milk sorghum starch 50 Lactose 145 Magnesium stearate 5 The above ingredients were mixed well and formed into one lined tablet. .

実施例 18 成    分         錠剤当りの11■活性
成分                 108ラクト
ース                   15トウ
モロコシ殿粉              25ステア
リン酸マグネシウム           2上記成分
を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に封入した。
Example 18 Ingredients 11 Active Ingredients per Tablet 108 Lactose 15 Corn Starch 25 Magnesium Stearate 2 The above ingredients were mixed and encapsulated in hard shell gelatin capsules.

実施例 19 成    分         錠剤当りの量、ηfi
り性成分                 150ラ
クトース                  92上
記成分を混合し、硬殻カプセル内に封入した。
Example 19 Ingredients Amount per tablet, ηfi
Resistant component 150 Lactose 92 The above components were mixed and sealed in a hard shell capsule.

実施例 20 次の組成を有するpH’lに緩衝した注射用の調製剤を
調合した: 成  分 活性成分                0.2yK
M、p04紛衝剤(0,4M溶液)     2−KO
H(1#l           ’I)H’lまでの
量水(蒸留水、無菌)        20−までの量
実施例 21 次の組成を有する経口懸濁液を調合した。
Example 20 A pH'l buffered injectable preparation was prepared having the following composition: Ingredients Active Ingredient 0.2yK
M, p04 powder (0.4M solution) 2-KO
H(1 #l 'I) Amount up to H'l Water (distilled water, sterile) Amount up to 20- Example 21 An oral suspension was prepared having the following composition.

成    分 活性成分            0.1gフマル岐 
            0,5y塩化ナトリウム  
       ’toyメチルノぞラペン      
   0.1グラニユー糖          25.
5 gソルビトール(70%溶液)    1’L85
.9VeegrLmK (Vandcrbiet社1 
 1.0.9風味剤             0.0
35d系色剤              0.5〜蒸
留水             1oo−までの量実施
例 22 次の組成を有する局所的処方物を調合した:成    
介              y活性化合物    
          0.2〜2Span  6o  
           2Tween  GO2 鉱油                  5ベトov
=pム(petrolatutn)    10メチル
パラベン             0.15プロビル
ノンラペン              0,05BH
A(ブチル化ヒドロキシ了ニソール)0.01水   
             100までの十分な量 水を除く上記成分のすべてを一緒にし、撹拌しながら6
0℃まで加熱した。次いで十分な量の水を60℃下に激
しく攪拌しながら徐加し、成分を乳化させた・次いで水
110°Iとする0に十分な量添加した。
Ingredients Active ingredient 0.1g Fumaruki
0,5y sodium chloride
'toy methyl nozo lapen
0.1 granulated sugar 25.
5 g Sorbitol (70% solution) 1'L85
.. 9VeegrLmK (Vandcrbiet company 1
1.0.9 Flavoring agent 0.0
Example 22 A topical formulation was prepared having the following composition:
Intermediate active compound
0.2~2Span 6o
2 Tween GO2 mineral oil 5 ov
=pm (petrolatutn) 10 Methylparaben 0.15 Probyl non-lapene 0.05BH
A (Butylated Hydroxylinisole) 0.01 water
Combine all of the above ingredients except water and add enough water to 100 ml while stirring.
Heated to 0°C. Then, a sufficient amount of water was slowly added to the mixture at 60°C with vigorous stirring to emulsify the ingredients.Water was then added in an amount sufficient to bring the temperature to 110°I.

実施例 23 本発明の化合物を、りはキシゲナーゼを禁止する能力に
関して次のように試験した: 実験法 1、細胞の調m、:少くとも7日間例も薬剤を受けてい
ない健康な供与者のヘパリン化した血液200〜300
−から、Ficoll −Hypaqueグラソエント
法によりPMNを調製した。一般にpMNは純度98%
以上であ妙、その生活力は染料排除法によって95%よ
り良好であると評価された。この細胞を、1.OmM 
 CaC1,(pH7,4)及び0.1オパルプミンを
含有する燐酸塩緩衝の食塩水中に懸濁させ、30分以内
に使用した。
Example 23 Compounds of the invention were tested for their ability to inhibit xygenase as follows: Experimental Procedure 1, Cell Preparation: Cells were tested in healthy donors who had not received any drug for at least 7 days. Heparinized blood 200-300
PMN was prepared from - by the Ficoll-Hypaque gradient method. Generally, pMN has a purity of 98%.
Well, the viability was evaluated as better than 95% by the dye exclusion method. This cell was 1. OmM
It was suspended in phosphate buffered saline containing CaCl, (pH 7.4) and 0.1 opalpmin and used within 30 minutes.

2 リポキシゲナーゼ評価:全容量0.2−において5
分間、37℃に保温した。細胞(約5X106 )の懸
濁液に7ラキドン酸1−(1”’(断らない限りlx 
lo −’ M、且つ約300.000c p m )
を添加して反応を開始させた。上記基質の拾加に先立っ
て、細胞に試験物彌を適当な濃度で添加し、37℃に5
分間予備保温した。一般に、試験物質の原液をエタノー
ル(又は他の適当な溶媒)で調製し、保温した緩衝液又
は水で希釈した。
2 Lipoxygenase rating: 5 in total volume 0.2-
The temperature was kept at 37°C for 1 minute. Add 7 rachidonic acid 1-(1''' (lx unless otherwise specified) to a suspension of cells (approximately 5
lo −' M, and approximately 300.000 c p m)
was added to start the reaction. Prior to the addition of the above-mentioned substrate, the test substance was added to the cells at an appropriate concentration, and the cells were heated to 37℃ for 5 minutes.
Preheated for 1 minute. Generally, stock solutions of test substances are prepared in ethanol (or other suitable solvent) and diluted with warm buffer or water.

保温中のエタノールの最終#度は2%を越えさせなかっ
た。試験物質を含有しない対照物及び沸と一ル0.6−
を添加して培養を停止し、渦動し、氷上に30分間保っ
た。内部標準物% (5−HETEメチルエステル)及
び脱イオン水1.6 vt t” 冷加し、渦動し、遠
心分離にかけ、上澄液を傾斜し、冷凍庫内に夜通し保持
した1、アラキドン酸及びリポキシゲナーゼ生成物の抽
出及び精製ヲ、Baker ”の使い捨てC0抽出カラ
ムC1m1g量)を用いて行なった。カラムをメタノー
ル(2,0d) 、次いで脱イオン水(2−)で予備洗
浄した。溶媒の殆んどを除去した後、上澄液2.0−を
抽出カラムに適用し、溶媒を通流させた。次いでカラム
を脱イオン水5fIIlで洗浄し、流出物を捨てた。次
いでカラムをMeOH2,0txlで流出させ、流出物
をN、で強制的に核用させ、集め、溶媒を真空炉中で夜
通し除去した。残渣奢移動相(MeOH75: H2O
25:HACO,Ol )125μlに注意深く溶解し
、10μm部分を計1して回収を評価した。「対照」管
からの抽出物の一部分子WotersノBondpac
k C−18逆相カラム中に注入し、244nMにおけ
るOD測測定より且つ1分間画分を集め、放射物質を定
量することによりシクロキシゲナーゼ及びリポキシゲナ
ーゼ生成物の保持時間を決定した3、この情報に基つい
て、抽出物の各々を自動注入g= (II’ I 5P
)I/CLつてカラムに注入し、フラクション・コレク
ターにより、プログラムに従って画分(6の全部)を集
め、この両分を、packard製の液体シンチレーシ
ョン・スペクトロメーターにより゛ 放射性を計数した
。このデータから、生成した異なる生成物の収率パーセ
ント及び試験化合物によるこれらの禁止パーセントラ計
算した。
The final degree of ethanol during incubation was not allowed to exceed 2%. Control material containing no test substance and boiling point 0.6-
The culture was stopped by adding 100 ml of chlorine, vortexed, and kept on ice for 30 min. % (5-HETE methyl ester) and deionized water 1, arachidonic acid and Extraction and purification of the lipoxygenase product was carried out using a Baker's disposable CO extraction column (1 ml, 1 g). The column was prewashed with methanol (2,0d) and then with deionized water (2-). After removing most of the solvent, the supernatant 2.0- was applied to the extraction column and the solvent was allowed to flow through. The column was then washed with 5 flIl of deionized water and the effluent was discarded. The column was then flushed with 2,0 txl of MeOH, the effluent was forced through with N, collected, and the solvent was removed in a vacuum oven overnight. Residual mobile phase (MeOH75: H2O
25:HACO,Ol) was carefully dissolved in 125 μl, and a total of 10 μm aliquots were taken to evaluate the recovery. Some molecules of the extract from the "control" tube
The retention times of the cyclooxygenase and lipoxygenase products were determined by injecting into a C-18 reversed phase column and measuring the OD at 244 nM and by collecting 1 minute fractions and quantifying the radioactive material. Based on the information, auto-inject each of the extracts g = (II' I 5P
) I/CL was injected into the column, fractions (all 6) were collected using a fraction collector according to the program, and both fractions were counted for radioactivity using a Packard liquid scintillation spectrometer. From this data, the percent yield of the different products formed and the percent inhibition of these by the test compounds were calculated.

結    果 10−’モル#度における禁止% 実施例番号の化合物   5−11ETF   LTB
Result % Inhibition in 10-'Molar Degree Compound of Example No. 5-11ETF LTB
.

11         61     655A   
      62     857         
96     995C7388 99192 10(6)         41a     41a
s(g)       50alb5 oaeb(α)
全リポキシゲナーゼ生成物の禁止ツクーセント (6)4X10−11モル濃度における禁止パーセント 実施例 24 本発明の化合物を、血小板凝固を禁止する能力に関して
次のように試験した。
11 61 655A
62 857
96 995C7388 99192 10(6) 41a 41a
s(g) 50alb5 oaeb(α)
Percent Inhibition at Total Lipoxygenase Product Inhibition Test (6) 4X10-11 Molar Concentration Example 24 Compounds of the invention were tested for their ability to inhibit platelet aggregation as follows.

実験法 薬剤を服用していない健康な献血者からの人間の静脈血
を、15m1のバキュテーナに集め、11.4%クエン
酸ナトリウム−Hm/で抗凝抑化した。この血液を、5
orvatl  GLC−2B遠心分離により室温下に
150.!/で15分間遠心分離し、上澄みの血小板に
富む血漿(PRP)を吸い上げによって集めた。血小板
の弼弱な匍漿(PPPIを4p Rpを除去したno、
 mをEppendorf遠心分離により室温下に12
800.litで3分間遠心分離茸10−6〜5X10
−’#)又はコラーゲン(4s 〜60 μy/nt、
Vitrogen lを、種々の濃度の試験化合物又は
賦形剤10μlを含有するPRP1ml中へ添加して舖
導し、凝固形のタペット中において500rp?Flで
4飾拌しながら5分間37℃に保温した。
EXPERIMENTAL PROCEDURE Human venous blood from healthy, drug-naive blood donors was collected in a 15 ml vacutainer and anticoagulated with 11.4% sodium citrate-Hm/. This blood, 5
Orvatl GLC-2B centrifugation at room temperature for 150. ! / for 15 minutes, and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) was collected by suction. Weak plasma of platelets (4p PPPI, no Rp removed,
m by Eppendorf centrifugation at room temperature for 12
800. Centrifuge mushrooms 10-6 to 5X10 for 3 minutes in lit
-'#) or collagen (4s ~ 60 μy/nt,
Vitrogen 1 was introduced into 1 ml of PRP containing 10 μl of test compound or excipient at various concentrations and 500 rpm in a tappet in coagulation form. The mixture was kept at 37° C. for 5 minutes while stirring with Fl.

各凝固曲線から光透過性の増加(ΔT)を記録した。試
験化合物による凝固曲線の禁止パーセントを下式で計算
した: 対照わΔT 次いで各試験化合物に対して、禁止%対濃度曲線を半対
数紙に描き、50%禁止に相当するmeをこの化合物の
IC,。とじて表わした。
The increase in light transmission (ΔT) was recorded from each solidification curve. The percent inhibition of the clotting curve by the test compound was calculated using the following formula: Control ΔT Then, for each test compound, a % inhibition vs. concentration curve was drawn on semi-log paper and the me corresponding to 50% inhibition was calculated as the IC of this compound. ,. It is expressed in a closed form.

試験化せ物をエタノール又はDMFに#解した。The test specimens were dissolved in ethanol or DMF.

+11  G、V、R,Born及びM、/、Cros
s。
+11 G, V, R, Born and M, /, Cros
s.

” The Aggregation  of’ Bl
oodplatelats ”、/、physiol、
16 B、178(1963)。
”The Aggregation of'Bl
oodplateats”, /, physiol,
16 B, 178 (1963).

実施例 25 6匹の雌の5w1ss Tl’abster 檜−qウ
スに、ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトラノイ
ルヒドロキシルアミンを100y19/に9で皮下投薬
し、21日間観察した。11物は一匹も死亡しなかった
。従ってこの化合物のLD、。は100■/に9よりも
太きい。
Example 25 Heneicosa-5,8,11,14-tetranoylhydroxylamine was administered subcutaneously to 6 female 5w1ss Tl'abster hinoki-qusu at a dose of 9 in 100y19 and observed for 21 days. None of the 11 animals died. Therefore, the LD of this compound. is thicker than 9 in 100■/.

特許出願人    シンテックス・(ニー・ニス・エイ
)・インコーポレーテツド
Patent Applicant: Syntex (nee Niss A) Inc.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1、式 〔式中、AはC=C又はC=Cであり、BはC=C又は
C=Cであり、 Dはc−c、C=C又はC;Cであ怜、EはC−C=、
C=C又はC=Cであり−Fはc−c、C=C又はC−
Cであり、ZはCH,、CM、CM、 、CM、CH,
CH,、CM、CH,CH,CM、であシ、及びXは1
−H−テトラゾルー5−イル、 C(0)NHOH%(、’(0)CHlOH又はCON
H,である〕 によって表わされるもの及びその製薬学的に許容しうる
無毒性の塩から選択される化合物。 2 化合物が式(11で表わされる化合物及びその製薬
学的に許容しうる無毒性の塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 & Zが−CH,CH,、−CH,C1i、CH,又は
−〇H,CH,C”H,CM、である特許請求の範囲第
2項記載の化合物。 4、  Xが一〇(0)NHOHである特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 5.A、B、D及びFがc==cであり及びEがC−C
である制hn求の範囲第2.3又は4.項記載の化合物
。 6、A、B、D及びFがC=Cであり及びEがC−Cで
ある特許請求の範囲#2.3又は4項記載の化合物。 7、 化合物・が、 5−(ノナデカ−4(Z)、?(Z)、10(Z)13
(Z)−テトラエニルl−1−H−テトラゾール; エイコサ−5(Z)、8(Z)、11(Z)、14(Z
)−テトラエノイルヒドロキシルアミン;l−ヒドロキ
シへ/エイフ−6(Z)、9(Zl、12(Z)、15
(Z)−テトラエン−2−オン;ドコサ−5,8〜、1
1 、、l’i4−テトライノイルヒドロキシルアミン
; ヘンエイコサ−8(Z)、xttz+、14(Zl−ト
リエン−5−イノイルヒドロキシルアミン;又は エイコサ−5(Z)、8(Z)、11(Zl、14(Z
)−テトラエンアミド、 である特許請求の範囲第2項記載の化合物及びその製薬
学的に許容しうる無毒性の塩。 8、化合物が、 ヘンエイコサ−5,8,11,14−テトライノイルヒ
ドロキシルアミン である特許請求の範囲!!、 2項記載の化合物及びそ
の製薬学的に許容しうる無毒性の塩。 9、特許請求の範囲第1〜8項記載のいずれか1つによ
る化合物又はその製薬学的に許容しうる無毒性の塩を、
少くとも1つの製薬学的に計容しうる賦形剤と混合して
含んでなる製薬学的組成物。 10、  炎症、苦痛、アレルギー反応又は血小板凝固
を防止し又は処置する際に用いるための特許請求の範囲
@1〜8項記載のいずれかの化合物。 11、式 〔式中、AはC=C又はC=Cであり、Bd、C=C又
はC=Cであり、 Dはc−c%c=c、又はc =−cであシ、Eはc−
c%c=c、又はC=Cであり、Fはt’−c、C=C
,又はC=Cであり、Zは一〇E、、−CH,CH3、
−CMtCll、CM、 、−CM、C1l、CM、C
H3であり、及び Xは1−E−テトラゾルー5−イル、 C(OINHOH,C<0)CM、OH又はCONH,
である〕 特許請求の範囲第1項記載の化合物及び製薬学的に許容
しうる無毒性の塩の製造する方法であってα) XがC
0OH又はニトリルである式(1)、(2)及び(3)
の化合物を了ミドに転化する;b) Xがニトリルであ
る式(1)、(2)及び(3)の化合物を1−H−テト
ラゾール化合物に転化する;c)  XがC0OH又は
C0OHの反応性誘導体である式(1)、(2)及び(
3)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させてアシル
ヒドロキシルアミンを製造するか;或いはXがNO,で
ある式(11、+23及び(3)の化合物を転位させて
アシルヒドロキシルアミンを製造するか;或いはXがオ
キシムである式(1)、(2)及び(3)の化合物を醸
化して了シルヒドロギシルアミンを製造する; d)  Xがジアゾケトン−CtO)CHN!である式
(1)、(2]及び(3)の化合物を酸と反応させてヒ
ドロキシメチルケトンを#造するか:或いはXが−C0
011である式(1)、(2)及び(3)の化合物をヒ
ドロキシメチルケトン化合部に転化する;e) 式(1
)、(2)又は(3)の化合物をその塩に転化する:或
いは f) 式(11、(2]又は(3)の化合物の塩を遊離
の化合物に転化する、 ことを含む特許請求の範囲第1項記載の化合物及びその
地の製造法、。 1?−Xがニトリルである以外特許請求の範囲y1項に
定義した如き式(1)、(2)又は(3)の化合物。
[Claims] 1. Formula [wherein A is C=C or C=C, B is C=C or C=C, and D is c-c, C=C or C;C Derei, E is C-C=,
C=C or C=C and -F is c-c, C=C or C-
C, and Z is CH,, CM, CM, , CM, CH,
CH,, CM, CH, CH, CM, and X are 1
-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH%(,'(0)CHlOH or CON
H, and pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof. 2. Claim 1 in which the compound is a compound represented by formula (11) and a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof
Compounds described in Section. & Z is -CH, CH, -CH, C1i, CH, or -○H, CH, C"H, CM, the compound according to claim 2. 4. X is 10 (0 ) NHOH. 5. A, B, D and F are c==c and E is C-C.
2.3 or 4. Compounds described in Section. 6. The compound according to claim #2.3 or 4, wherein A, B, D and F are C═C and E is C-C. 7. Compound 5-(nonadeca-4(Z), ?(Z), 10(Z)13
(Z)-tetraenyl l-1-H-tetrazole; eicosa-5(Z), 8(Z), 11(Z), 14(Z
)-tetraenoylhydroxylamine; l-hydroxy to/Eif-6(Z), 9(Zl, 12(Z), 15
(Z)-tetraen-2-one; docosa-5,8-,1
1,, l'i4-tetrainoylhydroxylamine; heneicosa-8(Z), xttz+, 14(Zl-trien-5-ynoylhydroxylamine; or eicosa-5(Z), 8(Z), 11( Zl, 14 (Z
)-tetraenamide, and a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof. 8. The claim that the compound is heneicosa-5,8,11,14-tetrainoylhydroxylamine! ! , a compound according to item 2 and a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof. 9. A compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof,
A pharmaceutical composition comprising in admixture with at least one pharmaceutically acceptable excipient. 10. A compound according to any one of claims 1 to 8 for use in preventing or treating inflammation, pain, allergic reactions or platelet coagulation. 11, Formula [wherein A is C=C or C=C, Bd, C=C or C=C, D is c-c%c=c or c=-c, E is c-
c%c=c, or C=C, and F is t'-c, C=C
, or C=C, and Z is 10E, , -CH, CH3,
-CMtCll, CM, , -CM, C1l, CM, C
H3, and X is 1-E-tetrazol-5-yl, C(OINHOH, C<0)CM, OH or CONH,
] A method for producing a compound and a pharmaceutically acceptable non-toxic salt according to claim 1, wherein α) X is C
Formulas (1), (2) and (3) which are 0OH or nitrile
b) converting compounds of formulas (1), (2) and (3) in which X is nitrile to 1-H-tetrazole compounds; c) reaction in which X is C0OH or C0OH Formulas (1), (2) and (
3) is reacted with hydroxylamine to produce an acyl hydroxylamine; or compounds of formulas (11, +23 and (3), where X is NO, are rearranged to produce an acyl hydroxylamine; or Compounds of formulas (1), (2) and (3) in which X is an oxime are brewed to produce cyclosylhydroxylamine; d) X is diazoketone -CtO)CHN! Compounds of formulas (1), (2) and (3) are reacted with an acid to produce a hydroxymethyl ketone: or X is -C0
Converting the compounds of formulas (1), (2) and (3) which are 011 into hydroxymethyl ketone compounds; e) Formula (1)
), (2) or (3) into its salt; or f) converting the salt of the compound of formula (11, (2) or (3) into the free compound). Compounds according to claim 1 and processes for their preparation therein: 1? A compound of formula (1), (2) or (3) as defined in claim y1, except that -X is a nitrile.
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