NO833092L - Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet

Info

Publication number
NO833092L
NO833092L NO833092A NO833092A NO833092L NO 833092 L NO833092 L NO 833092L NO 833092 A NO833092 A NO 833092A NO 833092 A NO833092 A NO 833092A NO 833092 L NO833092 L NO 833092L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
compound
eicosa
formula
hydroxylamine
Prior art date
Application number
NO833092A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Harold Nelson
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO833092L publication Critical patent/NO833092L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/048—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with double and triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye tetrazol-, acylhydroksylamin-, hydroksymetylketon- og amid-derivater av innettede fettsyrer og, når det passer, deres farmasøytisk godtagbare salter, som kan anvendes til forhindring og behandling av inflammatoriske lidelser, smerte og allergiske reaksjoner.
Arachidonsyre er den biologiske forløper for slike pro-inflammatoriske midler som prostaglandiner og leukotriener, eller blodplateaggregasjons-fremmende tromboksaner. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, viser selektiv hemmende virkning mot enzymene som deltar i de metaboliske synteseveier for prostaglandiner, leukotriener eller tromboksaner. Disse forbindelser vil være gunstige for å hindre eller behandle inflammatoriske og smertefulle lidelser såsom reumatoid artritt, eller til å forhindre eller behandle forstyrrelser av allergisk opprinnelse, såsom bronkospasmer i astma; eller ved hemning av blodplate-aggregas jon .
De forbindelser som strukturmessig kommer nærmest forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandiner som er beskrevet i nederlandsk patent 7.211.860Q; N-(hydroksyalkyl) alifatiske amider beskrevet i belgisk patent 785.292Q; vitamin F-forbindelser beskrevet i fransk patent 2.264.522; lankjedete fettsyreamider beskrevet i fransk patent 2.140.369Q; umettede fettsyreamider beskrevet i britisk patent 1.074.693 og 16-24 C-umettede fettsyreamider beskrevet i nederlandsk patent 6.604.058; kvartære ammoniumhydroksamater beskrevet i US-patent 3.427.316, og N-substituerte fettsyreamider såsom kolesterol-senkende midler beskrevet i US-patent 3.995.059.
J. Med.Chem., 12:1184 (1975) beskriver analoger av lysofosfat-idyletanolamin som hemmer reninaktivitet. Eicosatetrayn- 5,8,11, 14-syre og salter og estere derav er beskrevet i belgisk patent 711.448.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formlene
(1) , (2) og (3) .
og deres farmasøytisk godtagbare salter hvor
A er C=C eller C C;
B er C=Celler C C;
D er C-C, C=Celler C C;
E er C-C, C=C eller C C;
F er C-C, C=Celler C C;
Z er -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3; og
X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH, CONH2eller C(0)CH2OH.
Inflammasjoner og allergiske reaksjoner hos pattedyr kan behandles ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (1), (2) eller (3) eller deres farmasøytisk godtagbare, ugiftige salter.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles av et egnet farma-søytisk bæremiddel og en forbindelse med formel (1), (2) eller (3) eller dens farmasøytisk godtagbare, ugiftige salter.
Som her anvendt betyr "l-H-tetrazol-5-yl" gruppen N^CH- hvor H-atomet er bundet til tetrazolringen i 1-stilling, og lH-tetrazolringen er bundet til den umettede alifatiske kjede i 5-stillingen. Nummereringen av den heterocykliske ring følger IUPAC-nummererings-systernet.
Som her anvendt betyr "acylhydroksylamin" radikalet -C(0)NHOH. Acylhydroksylaminer betegnes også som hydroksamsyrer.
Som her anvendt betyr "hydroksymetylketon" radikalet
-C(0)CH20H.
Som her anvendt betyr "umettede fettsyrer" fettsyrer med 3 til 5 dobbelt- eller trippel-bindinger i karbonkjeden såsom f.eks. arachidonsyre, linolensyre, eicosatriensyre, eicosatriynsyre o.l.
Karbonatomene i fettsyrer nummereres ifølge IUPAC-nummererings-systemet som illustrert nedenfor.
(Z) anvendes på vanlig måte for å betegne cis-stereokjemi ved dobbeltbindinger og følger nummeret på det karbonatom fra hvilket dobbeltbindingen utgår.
Klassisk nomenklatur anvendes for å betegne en forbindelse med en trippelbinding som -ynyl og dobbeltbinding som -enyl.
"Farmasøytisk godtagbare, ugiftige salter" betegner salter som er avledet fra farmasøytisk godtagbare, ugiftige uorganiske og organiske baser.
Eksempler på navn er gitt i det følgende.
Én gruppe foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (1):
hvor X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NH0H, C(0)CH20H eller C0NH2, og Z er CH2CH2CH3eller CH2CH2CH2CH3.
Representative forbindelser for denne gruppe er 5-(eicosa-7(Z), 13(Z)-dien-4,10-diynyl)-1-H-tetrazol; heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynoylhydroksylamin; l-hydroksydocosa-9(Z),15(Z)-dien-6,12-diyn-2-on; heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynamid; docosa-8(Z),14(Z)- dien-5,11-diynamid; 5-(heneicosa-7(Z),13(Z)-dien-4,10-diynyl)-1-H-tetrazol; docosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynoylhydroksylamin;
l-hydroksytricosa-9(Z),15(Z)-dien-6,12-diyn-2-on.
En annen gruppe foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (1):
hvor X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH, C(0)CH2OH eller CONH2 og Z er CH2CH2CH3eller.CH2CH2CH2CH3.
Representative forbindelser innen denne gruppe er 5-(eicosa-7(Z), 10(Z),13(Z)-trien-4-ynyl)-1-H-tetrazol; heneicosa-8(Z),11(Z),14(Z) - trien-5-ynoylhydroksylamin; l-hydroksydocosa-9(Z),12(Z),15(Z)-trien-6-yn-2-on; 5-(heneicosa-7(Z),10(Z),13(Z)-trien-4-ynyl)-1-H-tetrazol ; docosa-8(Z),11(Z),14(Z)-trien-5-ynoylhydroksylamin; heneicosa-8(Z),11(Z),14(Z)-trien-5-ynamid; docosa-8(Z),11(Z), 14(Z)-trien-5-ynamid; og l-hydroksytricosa-9(Z),12(Z),15(Z)-trien-6-yn-2-on.
Andre foretrukne forbindelser er de med formel (1)
hvor X er l-H-tetrazpl-5-yl, C(0)NHOH, C(0)CH2OH eller CONH2. Forbindelser som er representative for denne gruppe, er 5-(nonadeka-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol; eicosa-5(Z),8(Z), 11(Z),14(Z)-tetraenoylhydroksylamin; l-hydroksyheneicosa-6(Z), 9 (Z),12 (Z) ,15(Z)-tetraen-2-on og eicosa-5(Z) ,8 (Z) ,11 (Z),14(Z)-tetraenamid.
Mer foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (1)
hvor X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH, C(0)CH2OH eller CONH2. Representative forbindelser for denne gruppe er 5-(nonadeka-4,7, 10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol; eicosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin; l-hydroksyheneicosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on og eicosa-5,8,11,14-tetraynamid. Mer foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (1)
hvor X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH, C(0)CH2OH eller CONH2. Forbindelser som er representative for denne gruppe, er 5-(eicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol; heneicosa-5,8,11,14-tetra-ynoylhydroksylamin; l-hydroksydocosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on; og heneicosa-5,8,11,14-tetraynamid.
Fremstilling av fettsyreforløpere med forskjellige kombi-nasjoner av dobbelt- og trippel-bindinger er kjent.
Isolering av eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre (arachidonsyre) (med 20 karbonatomer) fra organiske materialer er beskrevet i J. Biol. Chem., 80, 455, (1928).
Synteser av nonadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre med
19 karbonatomer og heneicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre med 21 karbonatomer er beskrevet i RECUEIL, 87, 461, (1968) og de der angitte referanser.
Fremstilling av oktadeka-8(Z),11(Z),14(Z)-triensyre, nonadeka-8(Z),11(Z),14(Z)-triensyre, heneicosa-8(Z),11(Z),14(Z)-triensyre og docosa-8(Z),11(Z),14(Z)-triensyre er beskrevet i RECUEIL, 87, 461, (1968) og de der angitte referanser.
Syntese, av oktadeka-9,12,15-triensyre (linolensyre) er beskrevet i J. Chem. Soc., 4049 (1956) og de der angitte referanser.
Fremstilling av eicosa-5,8,11,14-tetraynsyre er beskrevet i
J. Chem. Soc, 2771 (1969).
14,15-dehydroarachidonsyre (eicosa-5(Z),8(Z),11(Z)-trien-14-ynsyre) hvor 14,15-dobbeltbindingen er erstattet med en trippelbinding er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 104, 1750 (1982) og de der angitte referanser.
5,6-, 8,9-, 11,12-dehydroarachidonsyrer og deres synteser er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 104, 1952 (1982) og i Tetrahedron Letters, 23, 1651, (1982) og de der angitte referanser.
Eicosa-4(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; eicosa 5(Z), 8(Z), 11(Z),14(Z)-tetraensyre; eicosa-8(Z),11(Z),14(Z),18(Z)-tetraen-syre; oktadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; docosa-5(Z), 8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; nonadeka-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraensyre; eicosa-4,8,11,14-tetraynsyre; oktadeka-5,8,11,14-tetraynsyre og fremstilling derav er beskrevet i RECUEIL, 90, 943
(1971) og de der angitte referanser.
Eicosa-8(Z),11(Z),14(Z)-triensyre, oktadeka-6(Z),9(Z),12(Z)-triensyre, nonadeka-8(Z),11(Z),14(Z)-trien-5-ynsyre og fremstilling derav er beskrevet i RECUEIL 94, 262 (1975) og de der angitte referanser.
Nonadekatriensyre, oktadekatriensyre og andre substituerte triensyrer er beskrevet i RECUEIL, 94, 269 (1975) og RECUEIL, 87, 4611 (1968) og de der angitte referanser.
Syntese av arachidonsyre og beslektede høyere umettede forbindelser er beskrevet i RECUEIL, 82, 1015 (1963) og de der angitte referanser.
Synteser av naturlig forekommende flerumettede fettsyrer er beskrevet i Progress in the Chemistry of Fats and Other Lipids, 9(2), 119-157 (1966) Pergamon Press, Oxford, Publ., og i de der angitte litteratursteder.
Synteser av umettede fettsyrer som ikke er spesielt beskrevet i de ovenfor angitte referanser, kan foretas ved å anvende de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, men ved å starte med passende forskjellige forløpere for fettsyrer.
Forbindelser med formel (1), (2) og (3) hvor B og F er C=C>
A og D er C=C, E er C-C og X er COOH,som er mellomprodukter ved syntese av forbindelser med formel (1), (2) og (3), hvor B og F
er C=C, A og D er C=C, E er C-C og X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH; C(0)CH2OH og CONH, fremstilles ved at et bis(halogen-magnesium)-salt, fortrinnsvis bis(brommagnesium)-saltet, av heks-5-ynsyre, hept-6-ynsyre eller pent-4-ynsyre, omsettes med et 1-halogen-, fortrinnsvis et l-bromalka-2,8-dien-5-yn. Omsetningen utføres i et eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 65°C, fortrinnsvis ved 65°C i fra 1 til 72 timer, fortrinnsvis 24 timer. Fra 1 til 3, fortrinns-
vis 2 mol av acetylensyren anvendes for hvert mol av 1-halogen-alka-2,8-dien-5-yn. Omsetningen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et kobber(I)-halogenid eller -cyanid, fortrinnvis kobber(I)-klorid. l-halogenalka-2,8-dien-5-ynene som anvendes ved omsetningen, fremstilles fra de tilsvarende l-hydroksy-2,8-dien-5-yner, ved omsetning med halogeneringsmidler såsom trifenyl-fosfin/karbontetrahalogenid, fosfortrihalogenider eller trifenyl-fosfin/bromcyan, fortrinnsvis sistnevnte. Omsetningen utføres ved fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ca. 25°C i fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis ca. 4 timer, i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid. Halogeneringsmidlet og alkoholen er til stede i ekvimolare mengder. l-hydroksyalka-2,8-dien-5-ynene fremstilles fra de tilsvarende 1-(tetrahydropyranyloksy)-alka-2,8-dien-5-yner ved behandling med en syre såsom eddiksyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis sistnevnte, i et vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, etanol eller metanol, fortrinnsvis sistnevnte, eventuelt i nærvær av fra 1 til 40%, fortrinnsvis 5%, efter volum, av vann. Omsetningen utføres ved fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ca. 2 5°C,
i 1/2 til 12 timer, fortrinnsvis 2 timer. 1-(tetrahydropyranyloksy)-alka-2,8-dien-5-ynene fremstilles ved Wittig-reaksjon mellom ylidet dannet av 1-(trifenylfosfon)-alk-6-en-3-ynhalider, f.eks. 1-(trifenylfosfon)-dodek-6-en-3-yn-bromid, hvis fremstilling er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 104, 1752 (1982), og 2-(tetrahydro-pyranyloksy)-acetaldehyd, hvis fremstilling er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 11, 188 (1963). Ylidet fremstilles ved omsetning mellom fosfoniumhalogenidet og en ekvimolar mengde av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, fenyl-litium eller butyl-litium, fortrinnsvis butyl-litium, i et oppløsningsmiddel såsom dimetyl-sulfoksyd eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis sistnevnte, inneholdende fra 0 til 25, fortrinnsvis 10 volum% heksametylfosforsyre-triamid ved en temperatur fra -100 til 25, fortrinnsvis -78°C i fra 1/2 til 6 timer, fortrinnsvis 1 time. 2-(tetrahydropyranyl-oksy) -acetaldehyd og fosfoniumsaltet anvendes i ekvimolare mengder.
1-tetrahydrofuranyloksy)-alka-2,8-dien-5-ynene fremstilles også ved en koblingsreaksjon mellom et l-halogenalk-2-en, f.eks.
l-bromokt-2-en, hvis fremstilling er beskrevet i J. Chem. Soc., 3868 (1957), og 1-(tetrahydropyranyloksy)-heks-2-en-5-yn. Koblings-reaksjonen utføres i en vandig eller vandig alkoholisk oppløsning ved en temperatur ved fra 0 til ca. 100°C, eventuelt i nærvær av et kobber(I)-salt, f.eks. kobber (I)-klorid, i fra 1 til 24 timer. 1-(tetrahydro<p>yranyloksy)-heks-2-en-5-yn oppnås ved den syre-katalyserte reaksjon mellom dihydropyran og heks-2-en-5-yn-l-ol, hvis fremstilling er beskrevet i Bull. Soc. Chem. France, 2105
(1963). Omsetningen utføres enten uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel såsom eter eller metylenklorid, i nærvær av en syrekatalysator såsom svovelsyre, saltsyre eller fosforoksyklorid.
Forbindelser hvor X er l-H-terazol-5-yl og CONH2fremstilles ifølge reaksjonsskjerna 1.
Reaksjonsskjerna 1
R-COOH er en umettet fettsyre med formel (1), (2) eller (3) hvor
A er C=C eller CsC;
B er C=Celler C=C;
D er C-C, C=C eller C=C;
E er C-C, C=Celler C=C;
F er C-C, C=C eller C=C; og
X er COOH.
I den følgende beskrivelse viser romertallene i parentes trinnene i reaksjonsskjemaet.
Fremstilling av tetrazol-derivatene av forskjellige umettede fettsyrer med 18-22 karbonatomer begynner med omsetningen av en passende umettet fettsyre med formel (1), (2) eller (3), X er COOH, f.eks. arachidonsyre, med karbonyldiimidazol i molforholdet 1:1 i et passende organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, i en periode fra 1 til 7 timer, fortrinnsvis 4 timer. Derefter omsettes reaksjonsproduktet med et stort overskudd av ammoniumhydroksyd i 24 til 64 timer, fortrinnsvis 48 timer. Eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenamid (II) eller et annet umettet fettsyreamid (avhengig av den opprinnelig anvendte umettede fettsyre) oppnås under anvendelse av i og for seg kjente separer-ingsmetoder.
Til en oppløsning av forbindelse (II) i et basisk organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis pyridin, settes et organisk sulfonylhalogenid, fortrinnsvis p-toluensulfonylklorid i et molforhold 1:1. Blandingen omsettes i 12-48 timer, fortrinnsvis 24 timer, og oppløsningen helles i vann. Eicosa-5(Z),8(Z),11(Z), 14(Z)-tetraen-nitril (III) eller et annet fettsyrenitril ekstraheres fra den vandige fase med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etyleter, og ekstrakten renses ved i og for seg kjente metoder.
Forbindelse (III) omsettes derefter med et overskudd, fortrinnsvis 3 mol, av et alkalimetallazid, fortrinnsvis natriumazid, og et overskudd, fortrinnsvis 3 mol, av et ammoniumhalogenid, fortrinnsvis ammoniumklorid, i et aprotisk, polart oppløsnings-middel, fortrinnsvis dimetylformamid, ved en temperatur fra 80 til 120°C, fortrinnsvis 100°C, i 16 til 48 timer, fortrinnsvis 24 timer, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre som f.eks. bortri-fluorid. Ved denne reaksjon kan andre kilder for azidion anvendes, såsom aluminiumazid og azidet av tri-n-butyltinn.
Produktet,5-(nonadeka-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol (IV) isoleres derefter ved i og for seg kjente metoder.
Tetrazolderivater av andre umettede fettsyrer oppnås på samme måte hvor én av de umettede fettsyrer som er angitt i formlene (1) , (2) og (3), hvor X er COOH, anvendes som utgangsmateriale.
Fremstilling av amid-derivater av umettede fettsyrer kan alternativt utføres ved først å omdanne syren til et aktivert derivat som f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid, et blandet anhydrid, en alkylester, en substituert eller usubstituert fenylester, en tioalkylester, en tiofenylester, en acylimidazol og lignende. Det aktiverte derivat omsettes derefter med ammoniakk eller vandig ammoniakk med eller uten et passende vannblandbart ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, diklormetan og lignende, for å danne amidet. Omsetningen utføres ved fra -30°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet eller opp-løsningsmiddelblandingen som anvendes, i fra 1 til 96 timer. Alternativt kan amidet fremstilles ved at den umettede fettsyre
og ammoniakk oppvarmes sammen, eller ammoniumsaltet av den umettede fettsyre oppvarmes. Omsetningen utføres enten i fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. toluen, ved en temperatur fra 100 til 300°C, i 1 til 12 timer. Alternativt kan amidet oppnås ved hydrolyse av nitrilet av en umettet fettsyre under anvendelse av enten uorganiske eller organiske syrer eller baser, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat eller tetra-butylammoniumhydroksyd og lignende. Omsetningen utføres i vann, eventuelt inneholdende fra 1 til 95% av et med-oppløsningsmiddel som f.eks. metanol, eddiksyre eller diglym, ved en temperatur fra 0°C til det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, i fra 1 til 96 timer. Slike fremgangsmåter er velkjente for fagfolk og er beskrevet f.eks. i Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, 565-590 (1953) og Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. 1, Wiley-Interscience, New York, 203-230
(1971).
Tetrazolderivater av umettede fettsyrer kan alternativt fremstilles ved at et iminoeter-, RC(=NH)Oalkyl, (hvor alkyl er C1-C6) derivat av en umettet fettsyre omsettes med hydrogenazid som beskrevet i tysk patent 521870. Iminoeterderivatet oppnås ved behandling av et nitrilderivat av en umettet fettsyre med en alkanol (C1-C6) og en sterk syre som f.eks. saltsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsetningen mellom iminoeteren og hydrogenazid utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform eller dimetylformamid, ved fra 0 til 120°C, i fra 1 til 7 2 timer. Tetrazolderivater kan også oppnås ved omsetning mellom et amidin-derivat av en umettet fettsyre, fremstilt f.eks. av nitrilderivatet av en umettet fettsyre, som beskrevet i Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, 635 (1953), og salpeter-syrling, som beskrevet i Annalen, 263, 96 (1981), og 208, 91 (1897). Omsetningen utføres i vann eller en blanding av vann og et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. metanol eller dioksan, ved
fra 0 til 100°C i fra 1 til 24 timer.
Forbindelser hvor X er C(0)CH2OH, fremstilles fra en passende umettet fettsyre som beskrevet ovenfor ifølge fremgangsmåten i reaksjonsskjerna 2.
Reaksjonsskjerna 2
R-COOH er en umettet fettsyre med formel (1), (2) eller (3) hvor
A er C=C eller C=C;
B er C=Celler C=C;
D er C-C, C=C eller C~C;
E er C-C, C=C eller C=C;
F er C-C, C=C eller C=C; og
X er COOH.
Fremstilling av hydroksymetylketon-derivater (VIII) av forskjellige umettede fettsyrer med 18-22 karbonatomer begynner med omsetning av en passende umettet fettsyre (V), f.eks. arachidonsyre, med et tionyl- eller fosforylhalogenid eller et fosforpenta-halogenid, fortrinnsvis tionylklorid, oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, inneholdende spor av et tertiært organisk amid, fortrinnsvis dimetylformamid. Blandingen omsettes i 8 til 32 timer, fortrinnsvis 16 timer, ved fra 0 til 2 5°C og inndampes derefter til tørrhet. Residuet, syrekloridet (VI), oppløses i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etyleter. Oppløsningen avkjøles til -5 til 5°C, fortrinnsvis til 0°C, og et overskudd av en oppløsning av diazometan i et eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter, tilsettes. Blandingen får reagere i 1 til 5 timer, fortrinnsvis 2 timer, inndampes derefter til tørrhet, og residuet, diazoketonet (VII), oppløses i en vannblandbar eter, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Til oppløs-ningen settes en vandig oppløsning av en sterk syre, fortrinnsvis trifluoreddiksyre. Blandingen får reagere i 2 til 8 timer, fortrinnsvis 4 timer, og den ønskede forbindelse (VIII) isoleres derefter og renses på kjent måte.
Hydroksymetylketon-derivater av umettede fettsyrer kan også fremstilles ved omsetning av et acylhalogenid, et anhydrid eller et blandet anhydrid avledet fra en umettet fettsyre, og et alkoksy-eller alkyltio-substituert silylert ketenacetal, fulgt av dekarboksylering av mellomproduktet, som beskrevet i J. Org. Chem., 25, 4617 (1979). Omsetningen utføres enten med eller uten et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. toluen eller difenyleter og enten med eller uten tilsetning av en Lewis syre-katalysator som f.eks. tinn (IV) klorid, med fra 0 til 150°C, i fra 5 minutter til 8 timer. Dekarboksyleringsreaksjonen utføres i et egnet opp-løsningsmiddel såsom dioksan, i nærvær av en vandig mineralsyre såsom saltsyre, ved fra 0 til 100°C, i fra 10 minutter til 3 timer. Hydroksymetylketon-derivater av umettede fettsyrer kan også oppnås ved hydrolyse, under anvendelse av enten syre, såsom saltsyre, eller base, såsom kaliumhydroksyd, av acyloksymetylketon-(RC0CH2OC0 alkyl) eller halogenmetylketon- (RCOCH2halo)-derivat av en umettet fettsyre, hvor alkyl er C1-C6 og halo er klor, brom eller jod. Omsetningen utføres i et vandig eller vandig organisk oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol og lignende, ved fra 0 til 60°C i fra 1 til 24 timer.
Fremstilling av umettede fettsyrederivater hvor X er C(0)NHOH er illustrert i reaksjonsskjerna 3.
Reaksjonssk jerna 3
R-COOH er en umettet fettsyre med formel (1), (2) eller (3) hvor
A er C=C eller C=C;
B er C=C eller C=C;
D er C-C, C=C eller C=C;
E er C-C, C=Celler C=C;
F er C-C, C=C eller C=C; og
X er COOH.
Acylhydroksylamin-derivatene (XI) av umettede fettsyrer fremstilles på to måter. Syren (IX) omdannes enten først, som beskrevet ovenfor, til et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet (Xb), eller til en lavere alkylester (Xa), fortrinnsvis metyl-esteren, ved behandling enten med en oppløsning av hydrogenklorid i den passende lavere alkanol, fortrinnsvis metanol, eller med et diazoalkan, fortrinnsvis diazometan. Syrekloridet eller den lavere alkylester som således oppnås, omsettes derefter med et overskudd av hydroksylamin i et vandig organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig metanol, med en pH mellom 7 og 10, fortrinnsvis ved pH 9, i 1/4 til 6 timer, fortrinnsvis ca. 1 time. Acyl-hydroksylaminproduktet (XI) isoleres derefter på kjent måte.
Acylhydroksylaminer kan også fremstilles ved omsetning mellom hydroksylamin og et aktivert derivat av en umettet fettsyre som f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid, et blandet anhydrid, en alkylester, en substituert eller usubstituert fenylester, en tioalkylester, tiofenylester, et acylimidazol og lignende. Omsetningen utføres i et vandig organisk eller organisk opp-løsningsmiddel som f.eks. metanol, acetonitril eller aceton, ved fra 0°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, i fra 1 til 48 timer. Alternativt kan acylhydroksylaminer fremstilles ved syre-katalysert omleiring av et primært nitroderivat av en umettet fettsyre (RN02) som beskrevet i Chemical Reviews, 32, 395 (1943). Omsetningen utføres i et vandig organisk eller organisk oppløs-ningsmiddel som f.eks. metanol, etanol og dioksan, ved fra 0 til 100°C, i fra 1 til 24 timer, i nærvær av en sterk syre som f.eks. svovelsyre eller saltsyre. Acylhydroksylamin-derivater av umettede fettsyrer kan også oppnås ved oksydasjon av oksim-derivatet (RCH=NOH) av et umettet fettsyrealdehyd (RCHO), under anvendelse av f.eks. hydrogenperoksyd som beskrevet i Chemical Reviews, 33, 225 (1943). Omsetningen utføres i et oppløsnings-middel såsom metanol eller diklormetan og lignende, ved fra 0 til 35°C i fra 1 til 6 timer.
Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene som her er beskrevet, kan eventuelt utføres ved en hvilken som helst egnet separerings- eller rensningsmetode, som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnsjikt-kromatografi eller tykksjikt-kromatografi, eller en kombinasjon av disse metoder. Spesielle illustrasjoner på egnede separerings- og isoleringsmetoder er vist i eksemplene. Imidlertid kan selvsagt også andre likeverdige separerings- eller isoleringsmetoder anvendes.
Salter av forbindelser med formel (1), (2) eller (3) kan byttes om ved å utnytte de forskjellige oppløseligheter for saltene, eller ved behandling med passende ladet ionebytter-harpiks.
Saltene av acylhydroksylamin- eller tetrazol-derivatene av forbindelsene av formel (1), (2) eller (3) fremstilles ved behandling av acylhydroksylamin- eller tetrazol-forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) med minst én molekvivalent av en farma-søytisk godtagbar base. Representative farmasøytisk godtagbare baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, metallalkoksyder, f.eks. natrium-metoksyd, trimetylamin, lysin, kaffein og lignende. Omsetningen utføres i vann alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart, organisk oppløsningsmiddel, eller i et egnet organisk oppløsnings-middel såsom metanol, etanol og lignende, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare organiske oppløsningsmidler omfatter metanol, etanol eller dioksan. Molforholdene av forbindelsene med formel (1), (2) eller (3) til anvendt base velges slik at man får det ønskede forhold for ethvert spesielt salt.
Salter avledet fra uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern(II)-, sink-, kobber-, mangan(II)-, aluminium-, jern(III)-, mangan(III)-salter og lignende. Spesielt foretrekkes ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesium-saltene. Salter avledet fra farmasøytisk godtagbare, organiske ugiftige baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebytter-harpikser, såsom isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teo-bromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyamin-harpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske, ugiftige baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trometamin, dicykloheksylamin, cholin og kaffein.
Saltproduktene isoleres også på vanlig måte. F.eks. kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet, og saltene kan renses ytterligere på vanlig måte.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er tetrazol-, acylhydroksylamin-, hydroksymetylketon- og amid-derivater av umettede fettsyrer. Disse forbindelser viser et spektrum for biologisk aktivitet som påvirker de enzymatiske prosesser som føarer til in vivo syntese av visse forbindelser eller stoffer såsom prostaglandiner eller leukotriener, eller blodplateaggregasjons-fremmende forbindelser. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, oppviser selektiv hemmende aktivitet overfor enzymene som deltar i de metaboliske veier for prostaglandiner og leukotriener, de er nemlig selektive inhibitorer for lipoksy-genaser og cyklo-oksygenaser.
På grunn av sine biologiske egenskaper er disse forbindelser lovende midler for forebyggende og/eller helbredende bruk,
særlig for behandling av inflammatoriske forstyrrelser som f.eks. reumatoid artritt og osteoartritt, eller for å hindre eller
behandle forstyrrelser av allergisk opprinnelse som f.eks. bronkospastiske symtomer ved astma. Forbindelsene er også nyttige for å lindre smerte og for å hemme blodplateaggregasjon.
Administrering av de aktive forbindelser i de farmasøytiske preparater kan foretas på de godtatte administreringsmåter for midler som påvirker inflammasjon, smerte, allergi eller blodplate-aggregas jon. Disse metoder omfatter oral, parenteral eller annen systemisk administrering eller lokal administrering. Avhengig av den ønskede bruksmåte kan preparatet være i form av faste, halv-faste eller flytende doseringsformer, som f.eks. tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseform egnet for en enkelt administrering av nøyaktige doser. Preparatet inneholder et vanlig farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff og en aktiv forbindelse med formel (1), (2) eller (3) og/eller farmasøytisk godtagbare salter derav og kan dessuten inneholde andre medisinske midler, farmasøytiske virkestoffer, bæremidler, hjelpestoffer osv.
Mengden av aktiv forbindelse som administreres vil selvsagt være avhengig av individet som behandles, tilfellets alvorlighet, administreringsformen og den foreskrivende leges bedømmelse. En effektiv dose vil imidlertid være i området fra 0,001-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01-10 mg/kg/dag. For en gjennomsnittlig person, på 70 kg vil dette utgjøre 0,07-3300 mg pr. dag, eller fortrinnsvis 0,7-700 mg pr. dag.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan tilberedes med egnede farmasøytiske bæremidler som er kjent innen teknikken, for fremstilling av særlig effektive anti-inflammatoriske, anti-allergiske og smertestillende preparater. Generelt er en effektiv mengde av aktiv bestanddel ca. 0,001% vekt/vekt til ca. 10% vekt/vekt i et totalt preparat. Resten av preparatet vil være ca. 90 til ca. 99,999% vekt/vekt av et egnet hjelpestoff.
For faste preparater omfatter vanlige ugiftige, faste bæremidler f..eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Den aktive forbindelse kan tilberedes som stikkpiller under anvendelse av f.eks. polyalkylenglykoler såsom propylenglykol, som bæremiddel. Flytende farmasøytisk administrerbare preparater kan f.eks. fremstilles ved at en aktiv forbindelse oppløses eller dispergeres sammen med eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer i et bæremiddel som f.eks. vann, saltvann, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, slik at man får en oppløsning eller suspensjon. Eventuelt kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder av ugiftige hjelpestoffer såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-bufferende midler og lignende, f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolamin-natriumacetat, trietanolaminoleat osv. Fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjent eller vil være nær-liggende for fagfolk, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. Preparatet som administreres vil i ethvert til-felle inneholde den aktive forbindelse (de aktive forbindelser)
i en mengde som er tilstrekkelig til å lindre symtomene hos individet som behandles.
For oral administrering tilberedes et farmasøytisk godtagbart, ugiftig preparat ved at man blander inn hvilke som helst av de vanlig anvendte hjelpestoffer som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Slike preparater kan være i form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med langvarig frigjøring og lignende. Slike<p>reparater kan inneholde 10-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 25-70%.
Parenteral administrering foretas vanligvis ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare preparater kan fremstilles på vanlig måte, enten som flytende oppløsninger eller suspensjoner, faste former som er egnet for oppløsning eller suspensjon i væske før injeksjon, eller som emulsjoner. Egnede hjelpestoffer er f.eks. vann, saltvann, dekstrose, glycerol, etanol eller lignende. Dessuten kan prepa-ratene som skal administreres, eventuelt også inneholde mindre mengder av ugiftige hjelpestoffer såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-bufferende midler og lignende, som f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat osv.
Ved en metode som man i den senere tid har kommet frem til for parenteral administrering, anvendes implantering av et langsomt frigjørende eller forsinket frigjørende system, slik at man opprettholder et konstant doseringsnivå. Se f.eks. US-patent 3.710.795.
For systemisk administrering med stikkpiller omfatter tradisjonelle bindemidler og bæremidler f.eks. polyalkylenglykoler eller triglycerider. Slike stikkpiller kan fremstilles fra blandinger inneholdende den aktive bestanddel i området fra 0,5 til 10%, fortrinnsvis 1-2%. . For aerosol-administrering anvendes den aktive bestanddel fortrinnsvis i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske prosentdeler aktiv bestanddel er 0,01 til 20 vekt%, fortrinnsvis 0,04 til 1,0%.
Overflateaktive midler må selvsagt være ugiftige og er fortrinnsvis oppløselige i drivmidlet. Eksempler på slike midler er estere eller delestere av fettsyrer inneholdende 6-22 karbonatomer såsom kapronsyre, oktansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, linolsyre, linolensyre, elaidinsyre og oljesyre med en alifatisk, flerverdig alkohol eller dens cykliske anhydrid som f.eks. etylen-glykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol, heksitol-anhydridene avledet fra sorbitol (sorbitanesterene som selges under varemerket "Span") og polyoksyetylen- og polyoksy-propylen-derivatene av disse estere. Blandede estere såsom blandede eller naturlige glycerider kan anvendes. De foretrukne overflateaktive midler er oleatene av sorbitan, f.eks. de som selges under varemerkene "Arlacel C" (sorbitanseskvioleat),
"Span 80" (sorbitanmono-oleat) og "Span 85" (sorbitantrioleat). Det overflateaktive middel kan utgjøre 0,1-20% av preparatets vekt, fortrinnsvis 0,25-5%.
Resten av preparatet er vanligvis drivmiddel. Flytende-gjorte drivmidler er typisk gasser ved omgivelsesbetingelser og kondenseres under trykk. Blant egnede flytende-gjorte drivmidler er de lavere alkaner som inneholder opp til 5 karbonatomer, såsom butan og propan; og fortrinnsvis fluorerte eller fluorklorerte alkaner f.eks. de som selges under varemerket "Freon". Blandinger av de ovennevnte kan også anvendes.
Ved fremstilling av aerosolpreparatet fylles en beholder utstyrt med en egnet ventil, med det passende drivmiddel som inneholder den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Bestanddelene holdes således ved forhøyet trykk inntil de fri-gjøres ved at ventilen benyttes.
De følgende fremstillinger og eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
A. Fremstilling av 1-( tetrahydropyranyloksy)-heks- 2( Z)- en- 5- yn
Til en oppløsning av heks-2(Z)-en-5-yn-l-ol (5 g) i metylenklorid (100 ml) ved 0°C settes fosforoksyklorid (0,1 ml) og 5 g dihydropyran. Efter 2 timer settes oppløsningen til mettet vandig natriumkarbonat. Den organiske oppløsning tørkes og inndampes for å gi tittelforbindelsen som en olje.
B. Fremstilling av 1-( tetrahydropyranyloksy)-tetradek- 2( Z), 8( Z)- dien- 5- yn
1-tetrahydropyranyloksy)-heks-2(Z)-en-5-yn (1,8 g) oppløses
1 1:2 vandig etanol (25 ml), og til oppløsningen settes kobber(I) klorid (0,2 g) og tilstrekkelig 50% vandig natriumhydroksyd til å gi en pH på 9. Blandingen oppvarmes til 60, og l-bromokt-2(Z)-en (1,9 g) tilsettes over en periode på 2 timer med samtidig tilsetning av tilstrekkelig 50% vandig natriumhydroksyd til å holde pH på 8-9. Efter ytterligere 3 timer avkjøles blandingen, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes, tørkes og inndampes, og råproduktet kromatografes på silikagel under eluering med benzen/trietylamin (300/1), slik at man får tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 2
Fremstilling av 1- hydroksytetradeka-2 ( Z) , 8 ( Z)- dien- 5- yn
p-toluensulfonsyre-monohydrat (30 mg) ble satt til en opp-løsning av 1-(tetrahydroksypyranyloksy)-tetradeka-2(Z),8(Z)-dien-5-yn (1,1 g) i metanol (30 ml). Blandingen ble holdt ved 25°C i 2 timer, og derefter ble eter og vann tilsatt. Den organiske oppløsning ble vasket, tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 3
Fremstilling av 1- bromtetradeka-2 ( Z) , 8 ( Z)- dien- 5- yn
l-hydroksytetradeka-2(Z),8(Z)-dien-5-yn (600 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og til o<p>pløsningen ble satt trifenyl- fosfin (600 mg) og bromcyan (200 mg). Efter 2 1/2 timer ble metylenkloridet fjernet under vakuum, og residuet ble ekstrahert med 10 ml heksan/eter (10/1; volum/volum). Op<p>løsningen ble filtrert gjennom silikagel (2 g) og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 4
Fremstilling av eicosa- 8( Z), 14( Z)-dien- 5, 11- diynsyre
Til en oppløsning av heks-5-ynsyre (448 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt eterisk etylmagnesiumbromid (2,7 ml av en 3,0
molar op<p>løsning). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, og derefter ble kobber(I) klorid (10 mg) og l-bromtetradeka-2(Z), 8(Z)-dien-5-yn (550 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 24 timer og ble derefter avkjølt, og fortynnet saltsyre og eter ble tilsatt. Det organiske lag ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel med eluering med heksan/eter/eddiksyre, (200/200/1; volum/volum/volum) for å gi tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-( nonadeka- 4 ( Z) , 7 ( Z) , 10 ( Z) , 13 ( Z ) - tetraenyl)- 1- H- tetrazol
A. Fremstilling av eicosa-5 ( Z) , 8 ( Z), 11 ( Z), 14( Z)- tetraenamid
Karbonyldiimidazol (1,97 g) ble satt til en oppløsning av eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre (3,3 g) i diklormetan (70 ml). Efter 4 timer ble konsentrert ammoniumhydroksyd (10 ml) tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt i 48 timer. Den organiske oppløsning ble fraskilt, tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, smp.: ca. 35°C.
B. Fremstilling av eicosa-5( Z) , 8 ( Z), 11( Z), 14( Z)- tetraen- nitril p-toluensulfonylklorid (1,54 g) ble satt til en oppløsning av eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenamid (2,4 g) i pyridin (50 ml). Efter 2 4 timer ble oppløsningen hellet i vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter, og ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, tørket og inndampet for å gi
tittelforbindelsen som en olje.
C. Fremstilling av 5-( nonadeka-4 ( Z) , 7 ( Z), 10( Z), 13 ( Z)- tetraenyl)- 1- H- tetrazol Eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraen-nitril (1,4 g) , natriumazid (1,06 g) og ammoniumklorid (0,85 g) ble oppvarmet ved 100°C
i dimetylformamid (8 ml) i 23 timer. O<p>pløsningen ble avkjølt og fortynnet med eter (50 ml). Eteroppløsningen ble vasket med vann og derefter ekstrahert med fortynnet, vandig kaliumhydroksyd. Den vandige ekstrakt ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje; nmr 0,88 (triplett, 3H, H-19); 1,30 (multi<p>lett, 6H, H-16, H-17 og H-18); 2,0 (multiplett, 4H, H-2, H-15); 2,23 (multiplett, 2H, H-3); 3,15 (triplett, 2H, H-2); ca. 2,8 (multiplett, 6H, H-6, H-9, H-12) og 5,3-5,5 ppm (multiplett, 8H, olefiniske hydrogener). Massespektrum m/e 328 (molekylært ion).
Eksempel 6
Fremstilling av tetrazolderivater
av forskjellige umettede fettsyrer
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 5, avsnitt A, B og C, men ved å erstatte eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre med de følgende utgangsmaterialer: eicosa-5,8,11,14-tetraynsyre; heneicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; heneicosa-5,8,11,14-tetraynsyre; nonadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; nonadeka-5-8,11,14-tetraynsyre; docosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; docosa-5,8,11,14-tetraynsyre; eicosa-6,9,12,15-tetraynsyre; docosa-6,9,12,15-tetraynsyre; eicosa-4,7,10,13-tetraynsyre; docosa-4,7,10,11-tetraynsyre; docosa-7,10,14,17-tetraynsyre; heneicosa-8,11,14,16-tetraynsyre; eicosa-5,8,11-triynsyre; nonadeka-8,11,14-triynsyre; heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5 ,11,diynsyre; heneicosa-8(Z),11(Z),14 (Z)-trien-5-ynsyre; og heneicosa-5(Z),8(Z),14(Z)-trien-ll-ynsyre; får man på lignende måte henholdsvis: 5-(nonadeka-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(eicosa-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol;
5-(eicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(oktadeka-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol;
5-(oktadeka-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(heneicosa-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol;
5-(heneicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol via docosa-5,8,11,14-tetraynamid, smp. 106-108°C;
5-(nonadeka-5,8,11,14-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(heneicosa-5,8,11,14-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(nonadeka-3,6,9,12-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5- (heneicosa-3 ,6,9 ,12-tetraynyl)-l-H-tetrazol;
5-(heneicosa-6,9,13,16-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(eicosa-7,10,13,16-tetraynyl)-1-H-tetrazol;
5-(nonadeka-4,7,10-triynyl)-1-H-tetrazol;
5-(oktadeka-7,10,13-triynyl)-1-H-tetrazol;
5-(eicosa-7(Z),13(Z)-dien-4,10-diynyl)-1-H-tetrazol;
5-(eicosa-7(Z),10(Z),13(Z)-trien-4-ynyl)-1-H-tetrazol; og 5-(eicosa-4(Z),7(Z),13(Z)-trien-10-ynyl)-1-H-tetrazol.
Eksempel 7
Fremstilling av eicosa- 5 ( Z), 8 ( Z), 11 ( Z), 14 ( Z) - tetraenoylhydroksylamin
Hydroksylamin-hydroklorid (0,95 g) ble oppløst i vann (2,1 ml) og metanol (1,65 ml) og 10N vandig natriumhydroksyd (2,7 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble satt til en oppløsning av metyl-eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoat (1,22 g) i metanol (21 ml). Efter 1 time ble blandingen surgjort til pH 5 med saltsyre og derefter ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel med eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (40/5/0,3; volum/volum/volum), for å gi tittelforbindelsen som
en olje; nmr-spektrum 0,85 (triplett, 3H, H-20); 1,30 (multiplett, 6H, H-17, H-18 og H-19); ca. 1,7 (multiplett, 6H, H-3, H-4 og
H-16); 2,05 (triplett, 2H, H-2); 2,75 (multiplett, 6H, H-7, H-10, H-13) og 5,2-5,5 ppm (multiplett, 8H, olefiniske hydrogener). Massespektrum m/e 319 (molekylært ion).
Eksempel 8
Fremstilling av acylhydroksylamin- derivater av forskjellige umettede fettsyrer
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 7 men ved å erstatte metyl-eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoat med de følgende utgangsmaterialer: metyl-heneicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoat;
metyl-nonadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoat;
metyl-docosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoat;
metyl-heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynoat;
metyl-heneicosa-8(Z),11 (Z),14(Z)-trien-5-ynoat; og
metyl-heneicosa-5(Z),8 (Z) ,14(Z)-trien-ll-ynoat;
får man henholdsvis forbindelsene:
(a) heneicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoyl-hydroksylamin; (b) nonadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoyl-hydroksylamin; (c) docosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoyl-hydroksylamin; (d) heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynoyl-hydroksylamin; (e) heneicosa-8(Z),11(Z),14 (Z)-trien-5-ynoyl-hydroksylamin som en olje, nmr 0,89 (triplett, 3H-H-21); 1,30 (multiplett, 8H, H-17, H-18, H-19, H-20); 1,8 (multiplett, 4H, H-3, H-16); 2,05 (multiplett, 2H, H-4); 2,27 (triplett, 2H, H-2); 2,7-3,0 (multiplett, 6H, H-7, H-10, H-13) og 5,2-5,5 (multiplett, 6K, olefiniske hydrogener). Massespektrum m/e 314 (molekylært ion minus OH; og (f) heneicosa-5(Z),8(Z),14(Z)-trien-ll-ynoyl-hydroksylamin.
Eksempel 9
Fremstilling av heneicosa- 5, 8, 11, 14- tetraynoyl-hydroksylamin
Heneicosa-5,8,11,14-tetraynsyre (130 mg) ble oppløst i metylenklorid (3 ml), og en oppløsning av tionylklorid (104 mg) og dimetylformamid (5 mg) i metylenklorid (2,6 ml) ble tilsatt. Efter 3 timer ved 25°C ble oppløsningen inndampet. Til residuet ble satt en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (58 mg) og natriumbikarbonat (70 mg) i vann (0,4 ml) og metanol (0,4 ml) hvortil det var satt normal vandig kaliumhydroksyd tilstrekkelig til å gi en pH på 9. Efter 10 minutter ble eter (20 ml) og 1,0N saltsyre (10 ml) tilsatt. Den organiske oppløsning ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel med eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd, (40/4/0,3; volum/volum/volum) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, smp. 85-88°C.
Eksempel 10
Fremstilling av hydroksylamin- derivater av forskjellige umettede fettsyrer
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 9, men ved istedenfor heneicosa-5,8,11,14-tetraynsyre å anvende de følgende utgangsmaterialer: eicosa-5,8,11,14-tetraynsyre;
nonadeka-5,8,11,14-tetraynsyre;
docosa-5,8,11,14-tetraynsyre;
eicosa-6,9,12,15-tetraynsyre;
docosa-6,9,12,15-tetraynsyre;
eicosa-4,7,10,13-tetraynsyre;
docosa-4,7,10,13-tetraynsyre;
docosa-7,10,13,16-tetraynsyre;
heneicosa-7,10,13,16-tetraynsyre;
nonadeka-8,ll,14-triynsyre; og
eicosa-5,8,11,triynsyre;
får man tilsvarende henholdsvis forbindelsene
(a) eicosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin; (b) nonadeka-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin; (c) docosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin, smp. 97-99°C; (d) eicosa-6,9,12,15-tetraynoyl-hydroksylamin; (e) docosa-6,9,12,15-tetraynoyl-hydroksylamin; (f) eicosa-4,7,10,13-tetraynoyl-hydroksylamin; (g) docosa-4,7,10,13-tetraynoyl-hydroksylamin; (h) docosa-7,10,13,16-tetraynoyl-hydroksylamin; (i) heneicosa-7,10,13,16-tetraynoyl-hydroksylamin;
(j) nonadeka-8,ll,14-triynoyl-hydroksylamin; og (k) eicosa-5,8,11-triynoyl-hydroksylamin.
Eksempel 11
Fremstilling av 1- hydroksyheneicosa-6( Z) , 9( Z) , 12 ( Z) , 15( Z)- tetraen- 2- on
Eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre (0,5 g) ble satt til benzen (50 ml) inneholdende tionylklorid (0,125 ml) og dimetylformamid (0,05 ml). Efter 16 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet under vakuum, og residuet ble oppløst i eter. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og overskudd av eterisk diazometan ble tilsatt. Efter 2 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet under vakuum, og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml). Til den resulterende oppløsning ble satt en blanding av vann (5 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen fikk stå i 4 timer og ble derefter fortynnet med vann og ekstrahert med heksan. Ekstrakten ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel med eluering med heksan/eter (3/1; volum/volum), for å gi tittelforbindelsen som en olje; nmr-spektrum 0,85 (triplett, 3H, H-21); 1,25 (multiplett, 6H, H-18, H-19 og H-20); 1,75 (multiplett, 2H, H-17); 2,0 (multiplett, 2H, H-4); 2,1 (multiplett, 2H, H-5); 2,38 (triplett, 2H, H-3;
ca. 2,8 (multiplett, 6H, H-8, H-ll, H-14); 4,20 (singlett, 2H, H-l) og 5,3-5,5 ppm (multiplett, 8H, olefiniske hydrogener).
Eksempel 12
Fremstilling av hydroksymetylketon- derivater
av forskjellige umettede fettsyrer
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 11, men ved å erstatte eicosa-5 (Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre med de følgende utgangsmaterialer: eicosa-5,8,11,14-tetraynsyre; nonadeka-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraensyre; nonadeka-5,8,11,14-tetraynsyre; oktadeka-5(Z) ,8(Z) ,11 (Z) ,14(Z)-tetraensyre; oktadeka-4,7,10,13-tetraynsyre; heneicosa-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraensyre; heneicosa-4,7,10,13-tetraynsyre; nonadeka-5,8,11,14-tetraynsyre; heneicosa-5,8,11,14-tetraynsyre; nonadeka-3,6,9,12-tetraynsyre; heneicosa-3,6,9,12-tetraynsyre; heneicosa-6,9,12,15-tetraynsyre; eicosa-7,10,13,16-tetraynsyre; nonadeka-4,7,10-triynsyre; og oktadeka-7,10,13-triynsyre, heneicosa-8(Z),14(Z)-dien-5,11-diynsyre; heneicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-trien-5-ynsyre; og heneicosa-5(Z),8(Z),14(Z)-trien-ll-ynsyre; får man tilsvarende henholdsvis: l-hydroksyheneicosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on; l-hydroksyeicosa-6(Z),9 (Z),12(Z),15(Z)-tetraen-2-on; l-hydroksyeicosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on; l-hydroksynonadeka-6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-tetraen-2-on; l-hydroksynonadeka-5,8,11,14-tetrayn-2-on; l-hydroksydocosa-5(Z),8 (Z),11(Z),14(Z)-tetraen-2-on; l-hydroksydocosa-5,8,11,14-tetrayn-2-on; l-hydroksyeicosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on; l-hydroksydocosa-6,9,12,15-tetrayn-2-on; l-hydroksyeicosa-4,7,10,13-tetrayn-2-on; l-hydroksydocosa-4,7,10,13-tetrayn-2-on; l-hydroksydocosa-7,10,13,16-tetrayn-2-on; l-hydroksyheneicosa-8,11,14,17-tetrayn-2-on; l-hydroksyeicosa-5,8,ll-triyn-2-on; l-hydroksynonadeka-8,11,14-triyn-2-on; l-hydroksydocosa-9 (Z),15 (Z)-dien-6,12-diyn-2-on; l-hydroksydocosa-9,12,15-trien-6-yn-2-on; og l-hydroksydocosa-6(Z),9(Z),15(Z)-trien-12-yn-2-on.
Eksempel 13
Omdannelse av 5-( eicosa- 4, 7, 10, 13-tetraynyl )- lH- tetrazol til natriumsaltet Natrium-metoksyd (82 mg) settes til en oppløsning av 5-(eicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol (500 mg) i metanol (5 ml). Oppløsningen inndampes derefter til tørrhet for å gi 5-(eicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol-natriumsalt.
På lignende måte kan alle forbindelser med formel (1), (2) eller (3) hvor X er l-H-tetrazol-5-yl eller C(0)NHOH, i fri syre- form, omdannes til salter såsom kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern(II)-, sink-, kobber-, mangan(II)-, aluminium-, jern(III)-, mangan(III)-salter og lignende.
Eksempel 14
Omdannelse av 5-( eicosa- 4, 7, 10, 13- tetraynyl)-1- H- terazol- natriumsalt til 5-( eicosa- 4, 7, 10, 13-tetraynyl) - 1- H- tetrazol
Et dobbelt støkiometrisk overskudd av N saltsyre settes til en oppløsning av 5-(eicosa-4,7,10,13-tetraynyl)-1-H-tetrazol-natriumsalt i vann. Oppløsningen ekstraheres derefter med eter, og ekstrakten tørkes og inndampes for å gi 5-(eicosa-4-7-10,13-tetraynyl) -1-H-tetrazol.
I eksemplene 15 til 22 er den aktive bestanddel heneicosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin. Andre forbindelser med formel (1), (2) eller (3) og de farmasøytisk godtagbare salter derav kan anvendes isteden.
Eksempel 15
De ovennevnte bestanddeler blandes omhyggelig og presses i
tabletter med et innhakk.
Eksempel 16
De ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en gelatin-kapsel med hardt skall.
Eksempel 17
De ovennevnte bestanddeler blandes omhyggelig og presses i
tabletter med et innhakk.
Eksempel 18
De ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en gelatin-kapsel med hardt skall.
Eksempel 19
De ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en gelatin-kapsel med hardt skall.
Eksempel 20
Et injiserbart preparat bufferet til pH 7 fremstilles med følgende sammensetning:
Bestanddeler
Eksempel 21
En oral suspensjon fremstilles med følgende sammensetning:
Eksempel 22
Et topisk preparat fremstilles med følgende sammensetning:
Alle de ovennevnte bestanddeler, bortsett fra vann, blandes og oppvarmes til 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes derefter under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og vann tilsettes derefter for å gi totalt 100 g.
Eksempel 23
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn til evnen til å hemme lipoksygenase, som følger.
Undersøkelse av hemning av lipoksygenase- aktivitet
ved hjelp av menneske- polymorfonukleære leukocytter
( HPLG- metoden)
Forsøksmetode
1. Fremstilling av cellene: PMN (polymorfonukleære leukocytter) ble fremstilt fra 200-300 ml heparin-behandlet blod fra friske givere som ikke hadde tatt noen medisiner i minst 7 dager, under anvendelse av Ficoll-Hypaque gradienter. Generelt var PMN mer enn 98% ren, og deres levedyktighet ble ved farvestoff-utelukkelse bedømt til å være bedre enn 95%. Cellene ble suspendert i fosfat-bufferet saltvann inneholdende 1,0 mM
CaCl2(pH 7,4) og 0,1 ovalbumin og anvendt i løpet av 30 minutter. 2. Lipoksygenaseundersøkelse: Inkubasjoner ble foretatt ved 37°C i 5 minutter i et totalt volum på 0,2 ml. Arachidonsyre 14 -4
1-C (1x10 M hvis ikke annet er angitt, og ca. 300.000 cpm) ble satt til en suspensjon av celler (ca. 5x10^) for å igangsette reaksjonen. Før tilsetningen av det ovennevnte substrat ble prøveforbindelsene satt til cellene med passende konsentrasjoner og ble pre-inkubert ved 37°C i 5 minutter. Vanligvis ble forråds-oppløsninger av prøveforbindelsene fremstilt i etanol (eller i andre passende oppløsningsmidler) og fortynnet med enten inkuba-sjonsbuffer eller vann. Den endelige etanolkonsentrasjon ved inkuberingen oversteg ikke 2%. Kokte enzym-blindprøver og kontroller som ikke inneholdt noen prøveforbindelse ble alltid tatt med. Inkubasjonene ble avsluttet med tilsetning av 0,6 ml metanol, de ble omrørt og holdt på is i 30. minutter. En indre standard (5-HETE metylester) og 1,6 ml aviohisert vann ble tilsatt, omrørt, sentrifugert, væske på toppen ble avdekantert og holdt i fryseren natten over. Ekstraksjon og rensning av arachidonsyren og lipoksygenaseproduktene ble utført under anvendelse av "Baker" C^g-ekstraksjonskolonner for engangsbruk
(1 ml kapasitet). Kolonnene ble forhåndsvasket med MeOH (2,0 ml) fulgt av avionisert vann (2 ml). Efter at mesteparten av opp-løsningsmidlet var fjernet ble 2,0 ml av væsken på toppen til-
ført ekstraksjonskolonnene, og oppløsningsmidlet fikk strømme gjennom. Kolonnene ble vasket med 5 ml avionisert vann, og eluatet ble kastet. Kolonnen ble derefter eluert med 2,0 ml MeOH, og eluatet ble tvunget gjennom med N2, oppsamlet, og oppløsnings-
midlet fjernet i en vakuumovn nattet over. Residuet ble omhyggelig oppløst i 125 yl av den mobile fase (MeOH 75:H20
25:HAc 0,01), og en 10 yl prøve ble tellet for å beregne gjen-vinningen. En prøve av en ekstrakt fra et kontrollrør ble injisert i en Waters Bondpack C-18 reversfase-kolonne, og retensjonstidene for cyklooksygenase- og lipoksygenase-produkter ble bestemt både ved måling av optisk tetthet ved 244 nm og ved å oppsamle fraksjoner på 1 minutt og bestemme radioaktiviteten. Basert på denne opplysning ble det foretatt programmert opp-samling av fraksjoner (totalt 6) under anvendelse av en fraksjons-oppsamler, med hver av ekstraktene som ble injisert inn i kolonnen ved en autoinjektor (WISP), og fraksjonene ble tellet med hensyn til radioaktivitet i et Packard Liquid Scintillation Spectrometer. På grunnlag av disse data beregnet man prosent utbytte av forskjellige produkter som var dannet og prosent hemning av disse med prøveforbindelsene.
Resultater
(a) prosent hemning av totale lipoksygenaseprodukter.
(b) ved 4x10<-5>molar konsentrasjon.
Eksempel 24
Forbindelsene fremstilt ifølge op<p>finnelsen ble undersøkt med hensyn til sin evne til å hemme blodplateaggregasjon, som følger.
Forsøksmetode
Menneskelig veneblod fra legemiddelfrie, friske frivillige personer ble oppsamlet i 15 ml vakuumbeholdere og anti-koagulert med 1/2 ml 11,4% natriumcitrat. Blodet ble sentrifugert ved romtemperatur i 15 minutter ved 150 g i en Sorvall GLC-2B-sentrifuge, og den blodplaterike plasma på toppen (PRP) ble samlet ved avsugning. Blodplatefattig plasma (PPP) ble fremstilt ved sentrifugering av blodet fra hvilket PRP var fjernet, ved 12.800 g i 3 minutter i en Eppendorf-sentrifuge ved romtemperatur. Blodplateaggregasjonen ble foretatt ved metoden ifølge Born,G.V.R. og Cross, M.J. The Aggregation of Blood Platelets. J.Physiol. 168, 178, 1963, i Payton aggregometere. Blodplateaggregasjon ble fremkalt ved tilsetning av arachidonat (5x10 -4M) eller ADP (2xlO~<6>M - 5xlO~<6>M) eller kollagen (45-60 ug/ml, vitrogen) til 1 milliliter PRP inneholdende 10 yl av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsene eller bæremiddel som ble inkubert i aggregometer-kuvetter ved 37°C i 5 minutter med rørehastighet på 500 opm.
Økningen i lystransmisjon (AT) fra hver aggregasjonskurve ble registrert. Prosent hemning av aggregasjonskurven ved hjelp av prøveforbindelsen ble beregnet ved: a „~ AT f°r kontroll - AT for<p>røveforbindelse v iriri % hemning = Am .- ;——r X 100
AT for kontroll
For hver prøveforbindelse ble det således tegnet en kurve over prosent hemning som funksjon av konsentrasjonen, på et halv-logaritmisk papir, og konsentrasjonen svarende til 50% hemning ble uttrykt som IC^q for forbindelsen.
Prøveforbindelsene ble oppløst i etanol eller DMF.
Eksempel 25
6 Swiss Webster hunmus ble dosert subkutant ved 100 mg/kg med heneicosa-5, 8, 11, 14-tetraynoyl-hydroksylamin og observert i 21 dager. Ingen av dyrene døde. LD5Q^or denne forbindelse er således over 100 mg/kg.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene:
og deres farmasøytisk godtagbare, ugiftige salter hvor A er C=C eller CsC; B er C=C eller C=C; D er C-C, C=C eller C=C ; E er C-C, C=C eller C=C; F er C-C, C=C eller C=C; Z er -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 C <H>3 , <-> CH2<C> H2 CH2 CH3 ; og X er l-H-tetrazol-5-yl, C(0)NHOH, C(0)CH2 OH eller CONH2 ; karakterisert ved at y a) en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er COOH ellér nitril omdannes til et amid; b) en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er nitril, omdannes til en 1-H-tetrazolforbindelse; c) en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er COOH eller et reaktivt derivat av COOH, omsettes med hydroksylamin for å oppnå et acylhydroksylamin; eller en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er N02 omleires for å oppnå et acyl hydroksylamin; eller en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er oksim, oksyderes for å oppnå acylhydroksylaminet; d) en forbindelse med formel (1) , (2) og (3) hvor X er diazoketon -C(0)CHN2 , omsettes med en syre for å oppnå et hydroksymetylketon; eller en forbindelse med formel (1), (2) og (3) hvor X er COOH omdannes til hydroksymetylketon-forbindelsen; e) en forbindelse med formel (1), (2) eller (3) omdannes tilet salt derav; eller f) et salt av en forbindelse med formel (1), (2) eller (3) omdannes til den frie forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (1).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z er -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 eller -CH2 CH2 CH2 CH3 .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3/karakterisert ved at X er -C(0)NHOH.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 3 eller 4, karakterisert ved at A, B, D og F er C=C og E er C-C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 3 eller 4, karakterisert ved at A, B, D og F er CsC og E er C-C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller: 5-(nonadeka-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-tetraenyl)-1-H-tetrazol; eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenoyl-hydroksylamin; l-hydroksyheneicosa-6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-tetraen-2-on; docosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin; heneicosa-8(Z),11(Z),14(Z)-trien-5-ynoyl-hydroksylamin; eller eicosa-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-tetraenamid; og de farmasøytisk godtagbare, ugiftige salter derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller: heneicosa-5,8,11,14-tetraynoyl-hydroksylamin og de farma-søytisk godtagbare, ugiftige salter derav.
NO833092A 1982-08-30 1983-08-29 Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet NO833092L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/412,477 US4497827A (en) 1982-08-30 1982-08-30 Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833092L true NO833092L (no) 1984-03-01

Family

ID=23633154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833092A NO833092L (no) 1982-08-30 1983-08-29 Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4497827A (no)
EP (1) EP0104468B1 (no)
JP (1) JPS5965036A (no)
KR (1) KR840005722A (no)
AT (1) ATE20885T1 (no)
AU (1) AU1852083A (no)
CA (1) CA1209578A (no)
DE (1) DE3364718D1 (no)
DK (1) DK393583A (no)
ES (4) ES8603807A1 (no)
FI (1) FI833062A (no)
IE (1) IE55902B1 (no)
NO (1) NO833092L (no)
NZ (1) NZ205403A (no)
ZA (1) ZA836395B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
DE3518655A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
FR2584400B1 (fr) * 1985-07-05 1988-02-19 Cird Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4707494A (en) * 1986-08-26 1987-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
US4672075A (en) * 1986-08-26 1987-06-09 E. R. Squibb & Sons 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptane hydroxamic acid derivatives useful as antiinflammatory, antiasthma and antipsoriatic agents
US4908384A (en) * 1986-08-29 1990-03-13 Mcneilab, Inc. Fatty acid leukotriene synthesis inhibitors
FR2609026B1 (fr) * 1986-12-31 1989-03-31 Cird Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
US5145861A (en) * 1987-11-04 1992-09-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluorinated arachidonic acid derivatives
US4963541A (en) * 1989-02-22 1990-10-16 Abbott Laboratories Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds
ATE101114T1 (de) * 1989-05-02 1994-02-15 Merrell Dow Pharma Flourierte abkoemmlinge von archidsaeuren.
US5225429A (en) * 1989-05-02 1993-07-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluorinated arachidonic acid derivatives
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
IL125731A (en) 1998-08-11 2004-06-20 Zvi Yehuda Acylates which are products of neurotransmitters and essential fatty acids, pharmaceutical compositions containing them, use of such acylates in the manufacture of medicaments, and method for treating nervous diseases in non-human animals
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
EP1361876A4 (en) * 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
EP1363632B1 (en) 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7057076B2 (en) * 2001-07-13 2006-06-06 University Of Connecticut Bicyclic and tricyclic cannabinoids
JP2005510492A (ja) * 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE319677B (no) * 1965-03-27 1970-01-19 Sumitomo Chemical Co
GB1074693A (en) * 1966-01-03 1967-07-05 Sumitomo Chemical Co Purification of fatty acid amide derivatives
US3427316A (en) * 1966-05-02 1969-02-11 Millmaster Onyx Corp Quaternary ammonium hydroxamates
US3995059A (en) * 1966-10-04 1976-11-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical compositions containing fatty acid amide derivatives
FR2140369A1 (en) * 1971-06-11 1973-01-19 Ceskoslovenska Akademie Ved Ethanol palmitamide - for treatment of upper respiratory infections and for detoxication
BE788209A (fr) * 1971-09-01 1973-02-28 Pfizer Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles
NL7208324A (en) * 1972-06-19 1973-12-21 Animal feed supplement - consisting of long chain acylhydroxyamide
DE2256347C3 (de) * 1972-11-17 1982-01-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von &alpha;,&beta; -ungestättigten Ketonen
DE2343055A1 (de) * 1973-08-25 1975-03-06 Basf Ag Ungesaettigte nitrile
FR2264522A1 (en) * 1974-03-22 1975-10-17 Rouchy Maurice Vitamin F cpds having surface active properties - comprise linoleic, linolenic and arachidonic acid radical joined via O or N to polyalcohols
JPS601283B2 (ja) * 1976-06-08 1985-01-14 帝人株式会社 包接化合物並びにその製造法
NL7614113A (nl) * 1976-12-18 1978-06-20 Akzo Nv Hydroxamzuren.
US4336372A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG2 compounds
US4277410A (en) * 1980-05-02 1981-07-07 Emery Industries, Inc. Process for the production of carboxylic amides using alkyltin catalysts

Also Published As

Publication number Publication date
KR840005722A (ko) 1984-11-16
CA1209578A (en) 1986-08-12
ES525219A0 (es) 1986-01-16
DK393583A (da) 1984-03-01
ES540854A0 (es) 1987-05-01
ES8607955A1 (es) 1986-06-16
ES8606235A1 (es) 1986-04-16
EP0104468B1 (en) 1986-07-23
US4497827A (en) 1985-02-05
ZA836395B (en) 1985-04-24
DE3364718D1 (en) 1986-08-28
IE832016L (en) 1984-02-29
ES540855A0 (es) 1986-06-16
DK393583D0 (da) 1983-08-29
ES8704878A1 (es) 1987-05-01
FI833062A0 (fi) 1983-08-29
FI833062A (fi) 1984-03-01
IE55902B1 (en) 1991-02-14
ATE20885T1 (de) 1986-08-15
AU1852083A (en) 1984-03-08
ES8603807A1 (es) 1986-01-16
JPS5965036A (ja) 1984-04-13
EP0104468A1 (en) 1984-04-04
ES540853A0 (es) 1986-04-16
NZ205403A (en) 1986-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO833092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet
EP0011928B1 (en) 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
PL138849B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PT92701A (pt) Processo para a preparacao de derivados de dioxolano e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS6222986B2 (no)
JPH0239517B2 (no)
US4260771A (en) Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
PL109390B1 (en) Method of producing new derivatives of pyrolocarboxylic-1 acid
US3780061A (en) Tricyclic ketonic compounds
US4596821A (en) Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4605664A (en) Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4634717A (en) Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
US4605663A (en) Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
US4604403A (en) Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema
JPH054383B2 (no)
EP0186426B1 (en) Tetrazolyl compounds and their pharmaceutical use
JPH0118899B2 (no)
JPS60174753A (ja) ノルボルナン‐及びノルボルネン‐カルボン酸アミド、その製法及びその用途
US4680414A (en) Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
JPS58198467A (ja) 新規プロスタグランデイン誘導体類
NO852319L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser.
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
DE3853126T2 (de) Derivate der fluorierten Arachidonsäure.
US4576962A (en) Prostaglandin analogues