CN102557971A - 用于治疗呼吸系统疾病的取代酸 - Google Patents

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Abstract

本发明涉及式I的取代酸，其中T、W、X、Y、Z、R1和R2如权利要求书所定义，它们是可用于治疗哮喘和鼻炎的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。

Description

用于治疗呼吸系统疾病的取代酸
本申请是中国发明专利申请(申请日：2005年7月6日；申请号：200580030192.X；发明名称：用于治疗呼吸系统疾病的取代酸)的分案申请。
本发明涉及取代的酸，它们是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。
EPA 1 170 594公开了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的疾病状态的化合物，前列腺素D2是孤儿受体CRTH2的配体。GB 1356834公开了一系列化合物，据说具备抗炎、止痛和退热活性。已经发现，某些酸对于CRTH2受体是活性的，因此预期可用于治疗各种呼吸疾病，包括哮喘和COPD。
因此，在第一方面，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0000135733510000011
其中：
T是键、S(O)n(其中n是0、1或2)、CR1R2或NR13；
W是O、S(O)n(其中n是0、1或2)、NR13、CR1OR2或CR1R2；
X是氢、卤素、氰基、硝基、S(O)nR6、OR12或者任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基；
Y选自氢、卤素、CN、硝基、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、OR6和NR6R7、S(O)nR6，其中n是0、1或2；
Z是芳基或杂芳基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n是0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R1和R2独立地表示氢原子、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、NR6R7、OR6、S(O)nR6(其中n是0、1或2)；
或者
R1和R2一起可以形成3-8元环，其任选地含有一个或多个选自O、S、NR6的杂原子，并且本身任选地被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；
R3表示C3-C7环烷基、C1-6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所有它们都可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R4和R5独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；
R6和R7独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R8是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；
R9表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R10和R11独立地表示芳基或杂芳基、氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
R12表示氢原子或者任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基；以及
R13表示氢原子、任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、C3-C7环烷基、SO2R6或COC1-C4烷基，
条件是
· 当T是碳或键时，基团Z上的取代基不是NR10R11，其中R10R11独立地是氢、芳基或烷基，和
· 化合物2-[(4-羧基苯基)氨基]-4，5-二羟基-苯丙酸和4-氯-2-[(4-氯苯基)硫基]-苯乙酸排除在外。
芳基的实例包括苯基和萘基。
杂芳基被定义为5-7元芳族环，或者可以是6，6-或6，5-稠合的二环，其任选地含有一个或多个选自N、S、O的杂原子。二环可以通过碳或氮连接，并且可以通过5或6元环连接，并且可以是完全饱和或部分饱和的。
实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、吡唑、咪唑、呋喃、异
Figure BDA0000135733510000032
唑、吡咯、异噻唑和薁(azulene)、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并
Figure BDA0000135733510000033
唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶和喹诺酮。
芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n是0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7。
在本说明书的上下文中，除非另有指示，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分(moiety)可以是直链或支链的。
关于R4、R5、R10和R11所定义的杂环表示饱和的杂环，实例包括吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
优选地，X是三氟甲基或卤素，特别是氯和氟。
优选地，Y是氢或或C1-6烷基，例如甲基。更优选地，Y是氢。
优选地，Z是苯基，任选地如上定义被取代。所有Z基团的优选取代基包括本文例举的那些取代基，特别是杂芳基、芳基、卤素、SO2R9、CF3和CN。更优选地，取代基是卤素、SO2R9(其中R9是甲基或乙基)、CF3或CN。最优选地，Z是被两个取代基取代的苯基，其中一个取代基是SO2R9，其中R9是甲基或乙基，另一个取代基是卤素，优选氯、氟或CF3。
优选地，R1和R2独立地是氢或C1-3烷基。更优选地，R1和R2独立地是氢或甲基。最优选地，R1和R2都是氢。
优选地，W是O、S(O)n(其中n是0、1或2)、NR13、CR1R2。更优选地，W是O、S、NH或CH2。最优选地，W是O、S或NH。进而更优选地，W是O。
优选地，T是键、S、CR1R2或NR13。更优选地，T是键、S、CR1R2，其中R1、R2独立地是氢或甲基，或者T是NH基团。
最优选地，T是键、CH2或NH。
优选的本发明化合物包括：
N-(4-氯-2-苯氧基苯基)甘氨酸；
3-[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸；
N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸；
3-{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}丙酸；
{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-α-甲基-苯丙酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-2-甲基-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸；
2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸；；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000052
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
N-(4-氯-2-{2-氯-4-[(乙磺酰基)氨基]苯氧基}苯基)甘氨酸；
N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氟-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯乙酸；
4-氯-2-[[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；和
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸，
及其药学上可接受的盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变体及其混合物也构成本发明的一个方面。
上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)、叔丁胺和普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要由受保护基团保护起来。因而，式(I)化合物的制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基团。官能团的保护和去保护详细描述在以下文献中：‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，3rd edition，T.W. Greene & P.G. M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
式(I)化合物可以如下制备：使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中式(II)化合物为
其中T＝S或NR13，W、X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，
式(III)化合物为：
L-CR1R2CO2R14    (III)
其中R1和R2是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，R14是H或C1-C10烷基，L是离去基团，任选地之后以任意顺序：
· 除去任何保护基团
· 将酯基团R14水解为相应的酸
· 将硫化物氧化为亚砜或砜
· 生成药学上可接受的盐。
反应可以在适合的溶剂(例如乙醇)中，使用碱(例如乙酸钠、碳酸钠等)来进行。适合的基团R14包括C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。适合的L是离去基团，例如三氟甲磺酸根或卤素，特别是氯或溴。L也可以是羟基，以便可以使用例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯，与化合物(II)进行Mitsunobu反应。
酯基团R14的水解可以利用常规操作进行，例如用氢氧化钠水溶液处理甲基酯和乙基酯，以及用酸(例如三氟乙酸)处理叔丁基酯。
式(I)化合物可以如下制备：使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
Figure BDA0000135733510000072
其中R1、R2、X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，W＝S、NR13或O。L1是卤素、活化的醇，例如三氟甲磺酸酯或者烷基砜或亚砜。
反应可以在适合的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)，使用碱(例如碳酸钾)来进行，优选地在高温下进行。
其中T＝S的式(I)化合物可以如下制备：使式(VI)化合物与重氮化剂和式(VII)化合物反应，接着除去任何保护基团：
Figure BDA0000135733510000081
反应可以在适合的溶剂(例如乙腈)中进行，使用亚硝酸异戊酯生成重氮盐(diazonium)，然后与巯基乙酸乙酯反应，优选地在高温下进行反应。
式(VI)化合物可以利用通用途径A制备：
Figure BDA0000135733510000082
途径A    (VI)
其中W＝O、S或NR13，X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。第一步可以在适合的溶剂(例如DMF)中，使用碱(例如碳酸钾)来进行，优选地在高温下进行。然后，可以使用适合的还原剂(例如铁的乙酸溶液)或者利用氢化作用将硝基还原为苯胺。
这些步骤可以以相反的顺序进行，如途径A(i)所述：
Figure BDA0000135733510000083
途径A(i)
其中L1是离去基团，W＝O、S或NR13，X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。首先，利用适合的还原剂(例如铁的乙酸溶液)或者利用氢化作用，将硝基还原为苯胺。第二步引入基团‘Z’，这可以在适合的溶剂(例如DMF)中，使用碱(例如碳酸钾)来进行，优选地在高温下进行。
其中T＝CR1R2的式(I)化合物可以利用通用途径B制备：
Figure BDA0000135733510000091
途径B
其中L是离去基团，W＝O、S或NR13，X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。第一步可以在适合的溶剂(例如DMF)中，使用碱(例如碳酸钾)来进行，优选地在高温下进行。然后，可以使用适合的还原剂(例如硼氢化钠的乙醇溶液)将甲酰基还原为醇。可以使用甲磺酰氯和三乙胺将醇转化为离去基团(例如甲磺酸酯)，再用丙二酸二烷基酯的阴离子置换。在高温下，可以使用氯化钠的DMSO/水溶液对二酯进行脱羧基化。
其中T＝CR1R2和W＝O的某些式(IV)化合物可以利用通用途径B(i)制备：
Figure BDA0000135733510000092
途径B(i)
其中X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，P是保护基团，例如苄基。第一步可以在适合的溶剂(例如DMF)中，使用脱烷基化剂(例如氯化锂)来进行，优选地在高温进行。然后，可以使用适合的保护试剂(例如苄基溴(bromobenzyl))保护醇基团。可以在适合的碱(例如氢化钠)存在下，与膦酸酯基团反应，利用Horner-Wadsworth Emmons工艺将甲酰基转化为烯烃。利用适合的还原方法(例如氢化作用)，在一个步骤中还原相应的烯烃和除去保护基团。
其中T＝CR1R2的有些式(IV)化合物可以借助通用方法B(ii)制备：
途径B(ii)
其中L是离去基团，W、X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。第一反应可以使用适合的烯烃，使用钯催化剂，在适合的溶剂(例如DMF)中来进行。
其中T＝CR1R2和W是O的有些式(I)化合物可以借助通用方法B(iii)制备：
Figure BDA0000135733510000102
途径B(iii)
其中X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，P2可以是氢、甲基或醇保护基团。第一步可以使用适合的还原剂(例如硼烷)，在溶剂(例如THF)中，在高温进行。然后，在适合的氧化剂(例如二氧化锰)的存在下，将醇转化为醛。与三乙胺和甲酸反应，然后与麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)反应，生成丙酸，在适合的溶剂(例如DMF)中，在高温进行反应。如途径A(i)所述引入基团Z。可以在利用途径B(i)所述方法或已知文献工艺的顺序中的任意阶段除去保护基团P2或者当P2是烷基时。步骤顺序也可以以相反顺序进行，例如在顺序中引入基团Z可以作为第一步。
其中T＝CR1R2和W＝N的式(I)化合物可以利用通用途径B(iv)制备：
途径B(iv)
其中L1是离去基团(如(V)定义)，X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。第一步是Heck反应，如途径B(ii)所述。然后使用适合的试剂(例如披钯碳)还原产物。然后在碱(例如氢化钠)的存在下，引入基团Z。
其中T＝NR13的式(I)化合物可以利用通用途径C制备：
Figure BDA0000135733510000112
途径C
其中X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。
如前文所述，对化合物(VI)进行烷基化。可以在碱(例如碳酸氢钠)的存在下，在高温，用硫酸二甲酯烷基化氮原子，得到式(II)化合物。可以用适合的碱(例如氢氧化物)对酯去保护，得到式(I)化合物。基团(VI)可以如途径A所述制备。
其中取代基＝SO2R9的基团Z-L1可以借助通用途径D制备：
Figure BDA0000135733510000113
途径D
其中L1＝如(V)定义的离去基团，R9和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。将式(VII)化合物用试剂(例如亚硝酸异戊酯)重氮化，然后与R9S-SR9反应，优选地在高温反应。然后使用试剂(例如过硫酸氢钾制剂(oxone)或间-氯过苯甲酸)，在氯代溶剂(例如二氯甲烷等)中氧化产物。式(VII)化合物是可商购的，或者利用文献工艺可以为本领域技术人员所制备。
其中基团Z具有取代基＝芳基或杂芳基的式(VI)化合物可以借助通用途径D(i)或D(ii)制备：
Figure BDA0000135733510000121
途径D(i)
其中W、X、Y、Z和R14是如式(I)和(II)所定义的或其受保护的衍生物，R15是烷基。式(VIII)化合物可以借助途径A中如式(VI)化合物所述方法制备。在高温，用羟胺和适合的碱(例如碳酸盐)处理式(VIII)化合物。在碱(例如吡啶)的存在下用酰氯处理所得产物，得到式(VIV)化合物中的所需杂环：
Figure BDA0000135733510000122
途径D(ii)
其中Ar为芳基，HeteroAryl为杂芳基，
其中T、W、X、Y、Z和R14是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物。式(VIV)化合物可以与代硼酸(boronic acid)或有机锡反应，该反应使用适合的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)，在碱(例如氟化铯)的存在下，在高温，在溶剂(例如二
Figure BDA0000135733510000123
烷)中进行。
其中T是键的式(I)化合物可以借助通用方法E制备：
Figure BDA0000135733510000131
途径E
其中X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，L1＝如(V)定义的离去基团。第一步可以使用氯代剂(例如亚硫酰氯)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。这可以使用适合的试剂(例如氰化钠)转化为腈，在极性溶剂(例如DMF)中，在高温进行。使用强碱(例如氢氧化物，适宜为氢氧化钾)可以生成酸基团。利用适合的脱烷基化条件可以裂解醚基团，例如在氢溴酸与乙酸的混合物中加热。如途径A(I)所述引入基团Z-L1。
另一方面，本发明提供用于治疗的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
式(I)化合物具有药物活性，特别是CRTh2受体活性调节剂，可以用于人类和非人类动物由过量或失调的PGD2及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病的处置(治疗或预防)。这类病症/疾病的实例包括：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(
Figure BDA0000135733510000141
disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎（juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.肿瘤：治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；
16.与PGD2或其代谢产物水平升高有关的疾病。
因而，本发明提供用于治疗的、如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选地，本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚族的疾病。
可以用本发明化合物治疗的具体病症是哮喘、鼻炎和其他其中PGD2或其代谢产物水平升高的疾病。本发明的化合物优选地用于治疗哮喘。
另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合：
非甾族抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)的单克隆抗体的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5(C-X-C 家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和B AY x 1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并
Figure BDA0000135733510000181
胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx 7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methyl xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东茛菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，包括其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPARs的药物的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物或衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的组合。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类（如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
（iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，另有相反具体指示除外。术语“治疗性”或“治疗上”也应作相应地解释。
本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其中类前列腺素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和所示病症而异。
式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、进而更优选0.10至70％w、进而更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全体组合物而言。
本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如至肺和/或气道或者皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透皮给药。
优选地，本发明化合物是口服给药的。
具体而言，本发明涉及以下方面：
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000135733510000241
其中：
T是键、S(O)n(其中n是0、1或2)、CR1R2或NR13；
W是O、S(O)n(其中n是0、1或2)、NR13、CR1OR2或CR1R2；
X是氢、卤素、氰基、硝基、S(O)nR6、OR12或者任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基；
Y选自氢、卤素、CN、硝基、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、OR6和NR6R7、S(O)nR6，其中n是0、1或2；
Z是芳基或杂芳基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n是0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R1和R2独立地表示氢原子、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、NR6R7、OR6、S(O)nR6(其中n是0、1或2)；
或者
R1和R2一起可以形成3-8元环，其任选地含有一个或多个选自O、S、NR6的杂原子，并且本身任选地被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；
R3表示C3-C7环烷基、C1-6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们均任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R4和R5独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；
R6和R7独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R8是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；
R9表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R10和R11独立地表示芳基或杂芳基、氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
R12表示氢原子或者任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基；
R13表示氢原子、任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、C3-C7环烷基、SO2R6或COC1-C4烷基，
条件是
· 当T是碳或键时，基团Z上的取代基不是NR10R11，其中R10R11独立地是氢、芳基或烷基，和
· 化合物2-[(4-羧基苯基)氨基]-4，5-二羟基-苯丙酸和4-氯-2-[(4-氯苯基)硫基]-苯乙酸排除在外。
2.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是三氟甲基或卤素。
3.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢或C1-6烷基。
4.项1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是苯基，任选地如项1所定义地被取代。
5.项1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是氢或C1-3烷基。
6.项1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是O、S、NH或者CH2。
7.项1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T是键、S、CR1R2或NR13。
8.项1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(4-氯-2-苯氧基苯基)甘氨酸；
3-[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸；
N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸；
3-{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}丙酸；
{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-  -甲基-苯丙酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-2-甲基-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸；
2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸；；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000271
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000272
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
N-(4-氯-2-{2-氯-4-[(乙磺酰基)氨基]苯氧基}苯基)甘氨酸；
N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氟-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯乙酸；
4-氯-2-[[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；和
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸。
9.项1至8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
10.治疗由前列腺素D2介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量的项1至8所定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐。
11.项10的治疗方法，其中所述疾病是哮喘或鼻炎。
12.制备式(I)化合物的方法，包括：使式(II)化合物与式(III)化合物反应，式(II)化合物：
Figure BDA0000135733510000281
其中T＝S或NR13，W、X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，
式(III)化合物：
L-CR1R2CO2R14    (III)
其中R1和R2是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，R14是H或C1-C10烷基，L是离去基团；任选地之后以任意顺序：
· 除去任何保护基团
· 将酯基团R14水解为相应的酸
· 将硫化物氧化为亚砜或砜
生成药学上可接受的盐。
下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有规定除外：
(i)当给出时，引用1H NMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；
(ii)质谱(MS)：一般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)+；
(iii)实施例和方法的标题化合物利用来自Advanced ChemicalDevelopment Inc，Canada的ACD/name(6.0版)来命名；
(iv)除非另有规定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱进行反相HPLC；
(v)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥；
(vi)使用下列缩写：
EtOAc  乙酸乙酯
DCM    二氯甲烷
h      小时
HPLC   高效液相色谱
NMP    N-甲基吡咯烷
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
THF    四氢呋喃
mcpba  3-氯过苯甲酸(Aldrich 77％max)
Pd(dppf)Cl2[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的配合物
RT    室温
实施例1
N-(4-氯-2-苯氧基苯基)甘氨酸
Figure BDA0000135733510000301
(i)4-氯-2-苯氧基苯胺
在RT，将2-氟-4-氯-硝基苯(0.50g)、苯酚(0.27g)和碳酸钾(0.40g)在无水DMSO(10ml)中搅拌2h。将混合物用水稀释，用二乙醚萃取，干燥，减压蒸发，得到黄色油状物(0.90g)。将该油溶于冰乙酸(20ml)，用还原铁粉(0.90g)处理。将混合物在RT剧烈搅拌2h，通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，减压蒸发滤液，收率0.9g。
MS：ESI(+ve)220(M+1)
(ii)N-(4-氯-2-苯氧基苯基)甘氨酸
将步骤(i)的产物(0.9g)、溴乙酸叔丁酯(0.8ml)与乙酸钠(0.5g)在乙醇(20ml)中的混合物回流加热20h，冷却，减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，减压蒸发，得到橙色油状物(1.4g)。将该油状物溶于三氟乙酸/DCM 1∶1(20ml)，RT搅拌24h，然后减压蒸发。残余物经过反相HPLC纯化，收率0.149g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.40-7.36(2H，m)，7.15-7.11(1H，m)，7.06-6.96(3H，m)，6.76(1H，s)，6.63-6.61(1H，d)，5.56(1H，m)，3.86(2H，s).
MS：APCI(-ve)276(M-1)
实施例2
3-[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure BDA0000135733510000302
(i)3-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基]苄腈
将4-(1，1，1-三氟甲基)-2-氟-苯甲醛(2.5g)、碳酸钾(1.79g)与3-氰基苯酚(1.54g)在DMF(20ml)中的混合物在110℃加热2h，然后冷却。加入水(200ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚2∶1洗脱，得到无色油状物，收率2.0g。
MS：ESI(-ve)290(M-1)
(ii)3-[2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苄腈
将步骤(i)的产物(2.0g)溶于无水乙醇(20ml)，然后加入硼氢化钠(0.15g)。将混合物在RT搅拌过夜，然后减压蒸发，得到白色固体。使固体在2M盐酸与乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥，减压蒸发，收率0.70g。
1H NMR CDCl3：δ7.73-7.66(1H，m)，7.52-7.39(3H，m)，7.23-7.18(2H，m)，7.11-7.08(1H，m)，4.81-4.79(2H，s)，1.91(1H，bs).
(iii)2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯
在-20℃，将三乙胺(0.33ml)、接着甲磺酰氯(0.185ml)加入到步骤(ii)的产物(0.7g)的DCM(20ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，减压蒸发，收率0.97g。
MS：ESI(-ve)278(M-OMs)
(iv)[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苄基]丙二酸二乙基酯
在0℃，将氢化钠(60％wt.油分散体，0.105g)加入到丙二酸二乙酯(0.40ml)的无水THF(20ml)溶液中。将混合物在RT搅拌30min，冷却至0℃，然后加入步骤(iii)的产物(0.97g)的THF(10ml)溶液。将混合物在RT搅拌过夜，加入水，混合物用二乙醚萃取。将有机层干燥，减压蒸发，得到油状物，经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚2∶1洗脱。收率0.6g。
MS：ESI(-ve)434(M-1)
(v)3-[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
将氯化钠(0.1g)加入到步骤(iv)的产物(0.6g)的DMSO(5ml)与水(1ml)溶液中，然后在120℃加热12小时。将混合物冷却，在2M氢氧化钠与二乙醚之间分配。将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，减压蒸发。残余物经过反相HPLC纯化。收率0.108g。
1H NMR：DMSO-d6：δ7.35-7.32(1H，m)，7.65-7.54(5H，m)，7.25-7.24(1H，s)，2.89-2.85(2H，t)，2.59-2.51(2H，t).
MS：ESI(-ve)334(M-1)
实施例3
3-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
(i)2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将甲醇钠溶液(25％wt甲醇溶液，50ml)加入到(4-(1，1，1-三氟甲基)-2-氟-苯甲醛(5.0g)的甲醇(50ml)溶液中，将混合物回流加热2h。加入水(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，减压蒸发，得到残余物，经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚3∶1洗脱，收率3.18g。
1H NMR CDCl3：δ7.94-7.92(1H，d)，7.31-7.22(2H，m)，4.00(3H，s).
(ii)2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将步骤(i)的产物(3.18g)与氯化锂(1.96g)在DMF(30ml)中的混合物在150℃加热5h。使混合物在二乙醚与2M盐酸之间分配，将有机层干燥，减压蒸发溶剂。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚3∶1洗脱，收率2.30g。
MS：ESI(-ve)189(M-1)
(iii)2-(苄氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛
将步骤(ii)的产物(2.3g)、苄基溴(1.44ml)与碳酸钾(1.67g)在DMF(20ml)中的混合物在RT搅拌2h。使混合物在二乙醚与水之间分配，将有机层干燥，减压蒸发溶剂。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用40/60石油醚/二乙醚4∶1洗脱，收率2.83g。
1H NMR CDCl3：δ10.56-10.55(1H，s)，7.97-7.96(1H，d)，7.47-7.25(7H，m)，5.23(2H，s).
(iv)(2E)-3-[2-(苄氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸叔丁基酯
在0℃，将氢化钠(60％wt油分散体，0.406g)加入到叔丁基-P，P-二甲基膦酰乙酸酯(2.27g)的无水DMF(20ml)溶液中。将混合物在RT搅拌30min，冷却至0℃，然后加入步骤(iii)的产物(2.83g)。16h后使混合物在二乙醚与水之间分配，将有机层干燥，减压蒸发溶剂。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚4∶1洗脱，收率3.25g。
1H NMR CDCl3：δ7.98-7.93(1H，d)，7.63-7.18(8H，m)，6.52-6.46(1H，d)，5.18(2H，s)，1.52(9H，s).
(v)3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁基酯
将步骤(iv)的产物(3.25g)与10％披钯碳(0.325g)在乙醇(40m1)中的混合物在3.0巴压力下氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，得到白色固体(2.22g)。
MS：ESI(-ve)289(M-1)
(vi)3-氯-4-氟苯基甲基硫
将碘代甲烷(1.15ml)加入到搅拌着的3-氯-4-氟-苯硫酚(3.0g)与碳酸钾(2.48g)在DMF(20ml)中的混合物中，放置过夜。将反应用水稀释，用二乙醚萃取，将有机层干燥，减压蒸发，收率4.3g。
1H NMR CDCl3：δ7.31-7.14(2H，m)，7.13-7.03(1H，m)，3.23-3.21(3H，s).
(vii)3-氯-4-氟苯基甲基砜
将3-氯过苯甲酸(70％纯度，10.75g)加入到步骤(vi)的产物(4.3g)的DCM(100ml)溶液中，在RT搅拌2h。使混合物在DCM/焦亚硫酸钠水溶液之间分配，将有机层用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥，减压蒸发。收率4.0g。
1H NMR CDCl3：δ8.06-8.03(1H，m)，7.89-7.84(1H，m)，7.38-7.32(1H，m)，3.08(3H，s).
(viii)3-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
将步骤(v)的产物(0.6g)、步骤(vii)的产物(0.43g)与碳酸钾(0.285g)在NMP(10ml)中的混合物在70℃加热4h。使混合物在二乙醚与水之间分配，将有机层干燥，减压蒸发溶剂。将残余物溶于50％DCM/三氟乙酸(20ml)，在RT搅拌2h。减压蒸发溶剂，残余物经过RPHPLC纯化，收率0.175g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.17-8.16(1H，s)，7.87-7.84(1H，d)，7.69-7.61(2H，m)，7.40(1H，s)，7.08-7.06(1H，d)，3.28(3H，s)，2.87-2.82(2H，t)，2.62-2.57(2H，t).
MS：ESI(-ve)421(M-1)
实施例4
3-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure BDA0000135733510000331
(i)3-氯-4-氟苯基乙基砜
使用碘代乙烷，借助实施例3步骤(vi)-(vii)的方法制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3：δ8.01-7.98(1H，d)，7.84-7.79(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)，3.17-3.09(2H，q)，1.33-1.26(3H，t).
(ii)3-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
使用步骤(i)的产物，借助实施例3的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.07-8.00(1H，d)，7.81-7.77(1H，d)，7.698-7.56(2H，m)，7.40(1H，bm)，7.01-6.98(1H，d)，3.39-3.32(2H，q)，2.77-2.72(2H，t)，2.26-2.21(2H，t)，1.14-1.09(3H，t).
MS：ESI(-ve)435(M-1)
实施例5
[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸
Figure BDA0000135733510000341
(i)2-氯-4-(乙磺酰基)苯硫酚
将硫氢化钠(0.252g)加入到实施例4步骤(i)的产物(1.0g)的无水DMF(10ml)溶液中，在RT搅拌2h。将混合物用2M氢氧化钠溶液稀释，用二乙醚萃取。将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸发，粗收率1.60g。
MS：ESI(-ve)235(M-1)
(ii)4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-1-硝基苯
将步骤(i)的产物(1.60g)、碳酸钾(0.934g)与2-氟-4-氯-硝基苯(1.18g)在DMF(20ml)中的混合物在RT搅拌过夜。加入水(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，减压蒸发，残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚4∶1洗脱，收率0.80g。
1H NMR CDCl3：δ8.23-8.21(1H，d)，8.11-8.10(1H，s)，7.90-7.84(2H，m)，7.34-7.31(1H，d)，6.76-6.75(1H，d)，3.10(2H，q)，1.37-1.26(3H，t).
(iii)4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯胺
将步骤(ii)的产物(0.80g)与还原铁粉(0.80g)在冰乙酸(30ml)中的混合物在RT剧烈搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤，减压蒸发滤液，得到褐色油状物，用2M NaOH中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，减压蒸发，残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，收率0.70g。
1H NMR CDCl3：δ7.88-7.87(1H，m)，7.58-7.54(1H，m)，7.44-7.43(1H，m)，7.33-7.28(1H，m)，6.82-6.75(2H，m)，4.30(2H，s)，3.12-3.05(2H，q)，1.32-1.18(3H，t).
MS：ESI(-ve)360(M-1)
(iv)[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸乙基酯
将巯基乙酸乙酯(0.11ml)、接着亚硝酸异戊酯(0.16ml)加入到步骤(iii)的产物(0.35g)的无水乙腈(20ml)溶液中，在60℃加热10h。将混合物用水稀释，用二乙醚萃取，将有机层干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚1∶1洗脱，收率0.10g。
MS：ESI(+ve)465(M+1)
(v)[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸
将步骤(iv)的产物(0.10g)、氢氧化钠(0.018g)在甲醇(5ml)与水(5ml)中的混合物在RT搅拌1h。使混合物在2M盐酸/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发。残余物经过反相HPLC纯化。收率0.012g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.97(1H，s)，7.71-7.63(3H，m)，7.50-7.48(1H，d)，6.81-6.79(1H，d)，3.80(2H，s)，3.40-3.31(2H，q)，1.11-1.07(3H，t).
MS：ESI(-ve)435/437(M-1)
实施例6
N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000351
(i)2-氯-4-(乙磺酰基)苯酚
将实施例4步骤(i)的产物(1.0g)的无水NMP(20ml)溶液用2-丁炔-1-醇(0.63ml)和叔丁醇钠(0.864g)处理，将混合物在80℃搅拌2h。使混合物在水/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发，收率1.06g。
MS：ESI(-ve)219(M-1)
(ii)4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-1-硝基苯
使用步骤(i)的产物，借助实施例5步骤(ii)的方法制备小标题化合物。收率1.0g。
1H NMR CDCl3：δ8.08-8.05(2H，m)，7.82-7.78(1H，d)，7.38-7.26(1H，d)，7.08-7.04(2H，d)，3.19-3.12(2H，q)，1.35-1.30(3H，t).
(iii)4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯胺
使用步骤(ii)的产物，借助实施例5步骤(iii)的方法制备小标题化合物。收率0.95g。
MS：ESI(-ve)344/346(M-1)
(iv)N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸乙基酯
将步骤(iii)的产物(0.95g)、溴乙酸乙酯(0.145ml)与乙酸钠(0.160g)在无水乙醇(30ml)中的混合物回流加热24h。加入另外5当量溴乙酸乙酯，加热另外48h。使混合物在水/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚1∶1洗脱，收率0.44g。
MS：ESI(+ve)431(M+1)
(v)N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸
使用步骤(iv)的产物，借助实施例5步骤(v)的方法制备标题化合物。收率0.181g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.04(1H，s)，7.78-7.75(1H，d)，7.15-7.13(1H，d)，7.05(1H，s)，6.98-6.96(1H，d)，6.65-6.63(1H，d)，5.40(1H，bs)，3.40-3.31(4H，m)，1.13-1.07(3H，t).
MS：ESI(-ve)402/404(M-1)
实施例7
({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸
Figure BDA0000135733510000361
(i)({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸乙基酯
使用实施例6步骤(iii)的产物，借助实施例5步骤(iv)的方法制备小标题化合物。收率0.4g。
MS：ESI(+ve)467(M+NH4)
(ii)({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸
使用步骤(i)的产物，借助实施例5步骤(v)的方法制备标题化合物。收率0.02g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.07(1H，s)，7.79-7.76(1H，d)，7.54-7.47(1H，d)，7.41-7.33(2H，m)，7.00-6.97(1H，d)，3.77(2H，s)，3.50-3.23(2H，q)，1.23-1.05(3H，t).
MS：ESI(-ve)419/421(M-1)
实施例8
3-{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}丙酸
使用4-氟-2-甲氧基苯甲醛，借助实施例3的方法制备标题化合物。收率0.137g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.15-8.14(1H，s)，7.86-7.83(1H，d)，7.48-7.44(1H，m)，7.13-7.07(2H，m)，6.99-6.96(1H，d)，3.27(3H，s)，2.76-2.72(2H，t)，2.54-2.49(2H，t).
MS：ESI(-ve)371(M-1)
实施例9
{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸
Figure BDA0000135733510000372
(i)4-氟-2-羟基苯甲醛
使用4-氟-2-甲氧基苯甲醛，借助实施例3步骤(ii)的方法制备小标题化合物。收率3.0g。
1H NMR CDCl3：δ11.83(1H，s)，9.83(1H，s)，7.58-7.53(1H，m)，6.75-6.65(2H，m).
(ii)2-(苄氧基)-4-氟苯甲醛
将步骤(i)的产物(3.0g)、碳酸钾(4.42g)与苄基溴(3.90ml)在DMF(40ml)中的混合物在90℃加热14h。使混合物在水/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚5∶1洗脱，收率6.3g。
(iii)[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲醇
将硼氢化钠(0.223g)加入到步骤(ii)的产物(1.07g)的无水乙醇(30ml)溶液中，将混合物在RT搅拌过夜。使混合物在2M盐酸/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发，收率1.08g。
MS：ESI(-ve)231(M-1)
(iv)苄基2-(氯甲基)-5-氟苯基醚
将步骤(iii)的产物(1.06g)、甲磺酰氯(0.351ml)与三乙胺(0.636ml)在DCM(20ml)中的混合物在RT搅拌2h。使混合物在水/DCM之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/DCM 1∶1洗脱，收率0.7g。
1H NMR CDCl3：δ7.47-7.25(6H，m)，6.69-6.62(2H，m)，5.11(2H，s)，4.59(2H，s).
(v)[2-(苄氧基)-4-氟苯基]乙酸
将步骤(iv)的产物(0.7g)与氰化钠(0.162g)在DMSO(20ml)中的混合物在60℃加热2h。加入2M氢氧化钠(10ml)，将混合物在100℃加热6h，然后在RT搅拌2h。使混合物在2M盐酸/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥，减压蒸发，收率0.68g。
MS：ESI(-ve)259(M-1)
(vi)(4-氟-2-羟基苯基)乙酸
借助实施例3步骤(v)的方法制备小标题化合物。收率0.34g。
MS：ESI(-ve)169(M-1)
(vii){2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸
将氢化钠(60％wt油分散体，0.176g)加入到步骤(vi)的产物(0.34g)的无水DMF(10ml)溶液中，在RT搅拌1h，然后加入实施例3步骤(vii)的产物(0.416g)。将混合物在80℃加热1h，然后在2M盐酸/乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥，减压蒸发，残余物经过反相HPLC纯化。收率0.064g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.10(1H，s)，7.82-7.80(1H，d)，7.48-7.44(1H，m)，7.11-7.08(2H，m)，6.97-6.94(1H，d)，3.41-3.35(2H，s)，3.26(3H，s).
MS：ESI(-ve)357(M-1)
实施例10
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-α-甲基-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000391
i)(2E)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基-，乙基酯，2-丙烯酸
使用乙基-P，P-二甲基膦酰乙酸酯和实施例3步骤i)的产物，借助实施例3步骤iv)的方法制备小标题化合物。收率1.85g。
1H NMR CDCl3：δ7.75-7.10(4H，m)，4.31-4.25(2H，q)，3.90(3H，s)，2.03-2.02(3H，s)，1.37-1.33(3H，t).
ii)(2E)-3-(4-氯-2-羟基苯基)-2-甲基-2-丙烯酸，乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例3步骤ii)的方法制备小标题化合物。收率1.80g。
MS：ESI(-ve)273(M-1)
iii)(2E)-3-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-2-甲基-2-丙烯酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率0.35g。
1H NMR DMSO-d6：δ12.74(1H，bs)，(1H，m)，7.49(6H，m)，7.12-7.10(1H，d)，3.27-3.26(3H，s)，1.94(3H，s).
iv)4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-α-甲基-苯丙酸
使用步骤iii)的产物，借助实施例3步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.10(1H，s)，7.82-7.80(1H，d)，7.48-7.44(1H，m)，7.11-7.08(2H，m)，6.97-6.94(1H，d)，3.41-3.35(2H，s)，3.26(3H，s).
MS：ESI(-ve)435(M-1)
实施例11
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000401
i)2-氨基-5-氟-苯酚
使用2-硝基-5-氟苯酚，借助实施例3步骤v)的方法制备小标题化合物。收率1.74g。
MS：ESI(-ve)126(M-1)
ii)2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯胺
使用步骤i)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率1.00g。
1H NMR CDCl3：δ8.05-7.73(2H，m)，6.95-6.67(4H，m)，3.48-3.47(2H，bs)，3.06(3H，s).
MS：ESI(-ve)314(M-1)
iii)N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例6步骤iv-v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.10-6.62(6H，m)，5.20(1H，bs)，3.47(2H，s)，3.25(3H，s).
MS：ESI(-ve)372(M-1)
实施例12
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000402
i)2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯胺
使用实施例4步骤i)的产物，借助实施例11步骤ii)的方法制备小标题化合物。收率0.7g。
MS：ESI(+ve)330(M+1)
ii)N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例6步骤iv)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.04-8.02(1h，s)，7.78-7.74(1H，d)，7.02-6.86(3H，m)，6.69-6.65(1H，m)，(2H，m)，3.72(2H，s)，3.41-3.30(2H，q)，1.13-1.06(3H，t).
MS：ESI(-ve)386(M-1)
实施例13
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-2-甲基-丙氨酸
Figure BDA0000135733510000411
使用实施例11步骤ii)的产物(0.50g)制备标题化合物，将其溶于无水丙酮(30ml)，用三氯甲基丙醇(0.75g)处理。将混合物冷却至0℃，然后加入碎的氢氧化钠(0.183g)，在室温搅拌1小时。将这种过程再重复两次，在室温搅拌过夜。混合物用醚萃取(弃去)。将水层酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩成油状物。残余物经过反相HPLC纯化，得到白色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ8.11-8.10(1h，s)，7.84-7.80(1H，d)，7.01-6.89(3H，m)，6.72-6.67(1H，m)，3.31(3H，s)，1.41(6H，s).
MS：ESI(-ve)400(M-1)
实施例14
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸
Figure BDA0000135733510000412
i)N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸，乙基酯
使用实施例11步骤ii)的产物(0.44g)制备小标题化合物：将其溶于无水DCM(20ml)，用2，6-二甲基吡啶(0.162ml)、接着乙基-o-三氟甲磺酰基-D-乳酸酯(0.285ml)处理。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下将混合物浓缩至油状物。残余物经过色谱纯化，用醚/异己烷1∶1洗脱，收率0.6g。
MS：ESI(-ve)414(M-1)
ii)N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.11-8.10(1H，s)，7.83-7.79(1H，d)，7.03-6.74(4H，m)，4.14-4.07(1H，q)，3.26(3H，s)，1.35-1.26(3H，d).
MS：ESI(-ve)386(M-1)
实施例15
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
i)4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯胺
使用4-氯-2-羟基苯胺和实施例3步骤vii)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率3.0g。
MS：ESI(-ve)330(M-1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例6步骤iv)的方法制备小标题化合物。收率0.6g。
MS：ESI(+ve)418(M+1)
iii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.11-8.10(1H，s)，7.82-7.79(1H，d)，7.16-6.94(3H，m)，6.67-6.64(1H，d)，5.49(1H，m)，3.51(2H，s)，3.25(3H，s).
MS：ESI(-ve)388(M-1)
实施例16
[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸
Figure BDA0000135733510000422
i)[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸，乙基酯
将巯基乙酸乙酯(0.11ml)、接着亚硝酸异戊酯(0.16ml)加入到实施例15步骤(i)的产物(0.5g)的无水乙腈(20ml)溶液中，在60℃加热10h。将混合物用水稀释，用二乙醚萃取，将有机层干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，收率0.60g。
MS：ESI(+ve)435(M+1)
ii)[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.13-8.12(1H，s)，7.84-7.80(1H，d)，7.50-7.29(3H，m)，6.99-6.96(1H，d)，3.75(2H，s)，3.27(3H，s).
MS：ESI(-ve)405(M-1)
实施例17
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸
Figure BDA0000135733510000431
i)N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸，甲基酯
使用实施例15步骤i)的产物，借助实施例14步骤i)的方法制备小标题化合物。收率0.5g。
MS：ESI(-ve)416(M-1)
ii)N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.04-8.03(1H，s)，7.77-7.75(1H，d)，6.98-6.91(3H，m)，6.69-6.65(1H，m)，5.40(1H，m)，3.52-3.50(1H，q)，3.40-3.30(2H，q)，1.20-1.18(3H，d)，1.13-1.07(3H，t).
MS：ESI(-ve)400(M-1)
实施例18
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸
i)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸，甲基酯
使用实施例12步骤i)的产物，借助实施例14步骤i)的方法制备小标题化合物。收率0.6g。
MS：ESI(+ve)418(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.11-8.10(1H，s)，7.83-7.80(1H，d)，7.16-7.14(1H，d)，7.01-6.97(2H，m)，6.77-6.74(1H，d)，5.40(1H，m)，4.13-4.11(1H，q)，3.40-3.30(3H，s)，1.36-1.35(3H，d).
MS：ESI(-ve)402(M-1)
实施例19
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000441
i)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸，乙基酯
使用实施例15步骤ii)的产物(0.70g)，将其溶于硫酸二甲酯(3ml)，制备小标题化合物。加入碳酸氢钠(0.355g)，加热至90℃达2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用二乙醚洗脱，收率0.70g。
MS：ESI(+ve)432(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.07(1H，s)，7.77-7.74(1H，d)，7.22-7.02(3H，m)，6.82-6.80(1H，d)，3.69(2H，s)，3.24(3H，s)，2.80(3H，s).
MS：ESI(-ve)402(M-1)
实施例20
2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000451
i)4-氟-2-羟基-苯丙酸
使用4-氟-2-甲氧基苯甲醛，借助实施例3步骤ii-v)的方法制备小标题化合物。收率1.90g。
MS：ESI(-ve)211(M-1)
ii)2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸，乙基酯
使用步骤i)的产物和实施例4步骤i)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率0.45g。
MS：ESI(+ve)432(M+NH4)
iii)2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.05-8.04(1H，s)，7.79-7.76(1H，m)，7.47-7.43(1H，m)，7.08-6.96(3H，m)，3.37-3.35(2H，q)，2.63-2.59(2H，t)，2.07-2.03(2H，t)，1.13-1.10(3H，t).
MS：ESI(-ve)385(M-1)
实施例21
2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
i)2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸，乙基酯
使用4-溴-1-(甲磺酰基)-2-三氟甲基苯和实施例20步骤i)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率0.60g。
MS：ESI(+ve)452(M+NH4)
ii)2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.20-8.17(1H，d)，7.54-7.45(2H，m)，7.28-7.25(1H，d)，7.12-7.05(2H，m)，3.27(3H，s)，2.62-2.55(2H，t)，2.05-1.99(3H，t).
MS：ESI(-ve)405(M-1)
实施例22
2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000461
i)4-溴-1-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)-苯
使用4-溴-1-(乙硫基)-2-三氟甲基苯，借助实施例3步骤vii)的方法制备小标题化合物。收率0.97g。
1H NMR CDCl3：δ8.13-7.89(3H，m)，3.31-3.24(2H，q)，1.34-1.29(3H，t).
ii)3-{2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟苯基}丙酸
使用步骤i)的产物，借助实施例21的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.20-8.17(1H，d)，7.54-7.45(2H，m)，7.28-7.25(1H，d)，7.07-7.02(2H，m)，3.35-3.32(2H，q)，2.60-2.54(2H，t)，2.04-2.00(2H，t)，1.17-1.14(3H，t).
MS：ESI(-ve)405(M-1)
实施例23
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000462
i)N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用实施例5步骤iii)的产物，借助实施例6步骤iv)的方法制备小标题化合物。收率0.30g。
MS：ESI(+ve)448(M+H)
ii)N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ12.65(1H，s)，7.936-7.93(1H，s)，7.66-7.41(3H，m)，6.80-6.71(2H，m)，6.06-6.02(1H，t)，3.90-3.88(2H，d)，3.39-3.35(2H，q)，1.10-1.05(3H，t).
MS：ESI(-ve)418(M-1)
实施例24
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-D-丙氨酸
Figure BDA0000135733510000471
使用实施例5步骤iii)的产物，借助实施例14步骤i-ii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ7.94-7.93(1H，s)，7.68-7.64(1H，d)，7.51-7.42(2H，m)，6.80-6.75(2H，m)，5.78-5.76(1H，d)，4.07-4.05(1H，q)，3.41-3.27(2H，q)，1.27-1.24(3H，d)，1.16-1.05(3H，t).
MS：ESI(-ve)432(M-1)
实施例25
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000472
i)4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-苯胺
使用实施例22步骤i)的产物和2-氨基-5-氯苯酚，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率1.0g。
MS：ESI(-ve)378(M-1)
ii)N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例15步骤ii-iii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.14-8.11(1H，d)，7.58-7.57(1H，m)，7.29-7.14(3H，m)，6.69-6.66(1H，d)，5.67(1H，m)，3.61(2H，s)，3.39-3.28(2H，q)，1.23-1.15(3H，t).
MS：ESI(-ve)436(M-1)
实施例26
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸
Figure BDA0000135733510000481
使用实施例25步骤i)的产物，借助实施例14步骤i-ii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.14-8.11(1H，d)，7.589-7.58(1H，m)，7.29-7.16(3H，m)，6.76-6.73(1H，d)，5.62(1H，m)，4.11-4.09(1H，m)，3.36-3.28(2H，q)，1.34-1.32(3H，d)，1.18-1.13(3H，t).
MS：ESI(-ve)450(M-1)
实施例27
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000482
i)2-硝基-5-(三氟甲基)-苯酚
使用3-(1，1，1-三氟甲基)苯酚(5.0g)，将其冷却至0℃，滴加65％硝酸(6ml)，制备小标题化合物。加入后，将混合物在0℃保持1小时。用饱和乙酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。收率3.67g。
MS：ESI(+ve)206(M+1)
ii)2-氨基-5-(三氟甲基)-苯酚
使用步骤i)的产物，借助实施例3步骤v)的方法制备小标题化合物。收率1.50g。
MS：ESI(+ve)186(M+1)
iii)N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例12步骤i-ii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ12.84(1H，bs)，8.027-8.02(1H，s)，7.78-7.74(1H，m)，7.34-7.30(2H，m)，6.97-6.94(1H，m)，6.78-6.75(1H，d)，5.78-5.76(1H，t)，3.98-3.96(2H，d)，3.36-3.29(2H，q)，1.16-1.08(3H，t).
MS：ESI(-ve)436(M-1)
实施例28
N-[2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000491
使用实施例27步骤ii)的产物，借助实施例25步骤i-ii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.13-8.10(1H，d)，7.54-7.24(4H，m)，6.79-6.76(1H，d)，5.78-5.76(1H，t)，3.99-3.97(2H，d)，3.35-3.27(2H，q)，1.17-1.12(3H，t).
MS：ESI(-ve)436(M-1)
实施例29
N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000492
i)4-(2-氨基-5-氯苯氧基)-3-氯-苄腈
使用2-氨基-5-氯苯酚和3-氯-4-氟苄腈，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率2.70g。
1H NMR CDCl3：δ7.76-7.75(1H，s)，7.49-7.46(1H，d)，7.07-6.77(4H，m)，3.79(2H，s).
ii)N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例1步骤ii)的方法制备小标题化合物。收率1.65g。
MS：ESI(-ve)363(M-1)
iii)N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.197-8.19(1H，s)，7.76-7.73(1H，d)，7.16-7.13(1H，d)，7.04-7.03(1H，s)，6.88-6.85(1H，d)，6.70-6.67(1H，d)，5.78-5.70(1H，m)，3.84(2H，s).
MS：ESI(-ve)335(M-1)
实施例30
N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000501
i)2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯-苯胺
使用2-氨基-5-氯苯酚和3-氯-4-氟溴苯，借助实施例3步骤viii)的方法制备小标题化合物。收率2.05g。
1H NMR CDCl3：δ7.61-7.60(1H，s)，7.37-7.25(1H，m)，7.05-6.93(1H，m)，6.83-6.71(3H，m)，3.85(2H，s).
ii)N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例1步骤ii)的方法制备小标题化合物。收率2.50g。
MS：ESI(+ve)420(M+1)
iii)N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ7.86-7.85(1H，s)，7.52-7.48(1H，d)，7.08-7.04(1H，d)，6.89-6.86(1H，d)，6.78-6.77(1H，s)，6.66-6.63(1H，d)，5.64(1H，m)，3.86(2H，s).
MS：ESI(-ve)391(M-1)
实施例31
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000502
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
i)4-(2-氨基-5-氯苯氧基)-3-氯-N-羟基-苯甲脒(carboximidamide)
使用实施例29步骤i)的产物(0.60g)制备小标题化合物，将其溶于乙醇(20ml)，用盐酸羟胺(0.30g)、接着碳酸钾(0.60g)处理。将混合物在90C加热2小时，冷却，滤出固体。在减压下浓缩滤液，得到红色油状物。收率0.94g。
MS：ESI(+ve)312(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000511
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-乙酰胺
使用步骤i)的产物(0.94g)制备小标题化合物，将其溶于吡啶(10ml)，在0C用乙酰氯(0.22ml)处理。然后使其升温至室温。将混合物回流加热3小时，用2MHCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩成油状物。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用二乙醚/异己烷3∶1洗脱，收率0.50g。
1H NMR CDCl3：δ8.43-8.40(1H，d)，8.25-8.23(1H，s)，8.02-7.97.(1H，d)，7.67-7.56(1H，bs)，7.21-7.11(2H，d)，6.81-6.75(1H，s)，2.68-2.67(3H，s)，2.21-2.18(3H，s).
iii)4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]-苯胺
使用步骤ii)的产物(0.50g)制备小标题化合物，将其溶于2MHCl(10ml)和乙醇(10ml)。将混合物回流加热3小时，在减压下浓缩至固体。收率0.45g。
MS：ESI(+ve)335(M+1)
iv)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000513
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤iii)的产物，借助实施例6步骤iv-v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.09(1H，s)，7.92-7.89(1H，d)，7.14-7.10(1H，d)，7.01-6.95(2H，m)，6.70-6.67(1H，d)，5.67(1H，bs)，3.87(2H，s)，2.66(3H，s).
MS：ESI(-ve)392(M-1)
实施例32
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000514
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000515
i)N-[4-氯-2-[2-氯-4-[(羟基氨基)亚氨基甲基]苯氧基]苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用实施例29步骤ii)的产物，借助实施例31步骤i)的方法制备小标题化合物。收率0.60g。
MS：ESI(+ve)398(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000521
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸，乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例31步骤ii)的方法制备小标题化合物。收率0.60g。
MS：ESI(+ve)436(M+1)
iii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure BDA0000135733510000522
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤ii)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.10(1H，s)，7.93-7.89(1H，d)，7.14-7.10(1H，d)，7.01-6.95(2H，m)，6.70-6.67(1H，d)，5.68(1H，bm)，3.87(2H，s)，3.05-2.98(2H，q)，1.26-1.24(3H，t).
MS：ESI(-ve)408(M-1)
实施例33
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
i)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸，乙基酯使用实施例30步骤ii)的产物(0.20g)制备小标题化合物，将其溶于无水二
Figure BDA0000135733510000524
烷(10ml)。加入氟化铯(0.15g)，接着嘧啶-5-代硼酸(pyrimidine-5-boronicacid)(0.058g)和(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(0.017g)，将混合物在80℃加热10小时。将混合物用2M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。收率0.20g。
MS：ESI(+ve)417(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ9.19-9.17(3H，m)，8.12-8.11(1H，m)，7.79-7.75(1H，m)，7.10-7.04(2H，m)，6.80-6.79(1H，m)，6.68-6.65(1H，d)，5.70(1H，bm)，3.89(2H，s).
MS：ESI(-ve)388(M-1)
实施例34
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
Figure BDA0000135733510000531
i)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸，乙基酯使用实施例30步骤ii)的产物(0.20g)制备小标题化合物，将其溶于无水二
Figure BDA0000135733510000532
烷(10ml)。加入2-吡啶基三丁基锡(0.181g)和四(三苯膦)钯(0)(0.028g)，将混合物在80℃加热16小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。收率0.20g。
MS：ESI(+ve)402(M+1)
ii)N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸
使用步骤i)的产物，借助实施例5步骤v)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.67-8.65(1H，m)，8.30-8.27(1H，s)，8.05-7.99(2H，m)，7.91-7.87(1H，m)，7.38-7.35(1H，m)，7.09-6.94(2H，m)，6.78(1H，s)，6.67-6.65(1H，d)，5.75(1H，bm)，3.87(2H，s).
MS：ESI(-ve)386(M-1)
实施例35
4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000533
i)4-氯-2-羟基-苯甲醛
使用5-氯-2-羟甲基苯酚(从Vargha.et.al Acta.Chim.Acad.Hung.，4，1954，345-360的方法制备)(5g)制备小标题化合物，将其溶于DCM(200ml)，加入氧化锰(IV)(10g)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，得到褐色固体。收率3.48g。
MS：ESI(-ve)155(M-1)
ii)4-氯-2-羟基-苯丙酸
使用步骤i)的产物(3.48g)制备小标题化合物，20分钟后将其加入到三乙胺(10ml)与甲酸(7ml)的DMF(30ml)溶液中。加入麦德鲁姆酸(3.22g)，将混合物加热至100℃达4小时。将溶液用2M NaOH碱化，用醚萃取(弃去)。将水层用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用二乙醚/异己烷1∶5洗脱，收率0.40g。
1H NMR CDCl3：δ12.07(1H，s)，9.88(1H，s)，7.07(1H，d)，6.80(1H，s)，6.75(1H，d)，2.71(2H，t)，2.45(2H，t).
iii)4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
使用步骤ii)的产物和实施例4步骤i)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.06-8.05(1H，s)，7.80-7.77(1H，d)，7.47-7.44(1H，d)，7.28-7.25(1H，d)，7.14-7.13(1H，s)，7.01-6.99(1H，d)，3.53-3.32(2H，q)，2.68-2.64(2H，t)，2.16-2.12(2H，t)，1.30-1.22(3H，t).
MS：ESI(-ve)401(M-1)
实施例36
4-氯-2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000541
i)2-氯-5-(甲硫基)-苄腈
使用2-氯-5-硝基苄腈，借助实施例5步骤iii)的方法制备小标题化合物。收率6.70g。
1H NMR CDCl3：δ7.26-7.24(1H，d)，6.91-6.90(1H，m)，6.81-6.77(1H，d)，3.95-3.80(2H，bs).
ii)2-氯-5-(乙硫基)-苄腈
使用步骤i)的产物和二乙基二硫化物(diethyldisulfide)，借助实施例5步骤iv)的方法制备小标题化合物。收率2.50g。
iii)2-氯-5-(乙磺酰基)-苄腈
使用步骤ii)的产物，借助实施例3步骤vii)的方法制备小标题化合物。收率2.10g。
1H NMR CDCl3：δ8.21(1H，s)，8.06-8.04(1H，d)，7.76-7.74(1H，d)，3.18-3.13(2H，q)，1.34-1.30(3H，t).
iv)4-氯-2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
使用步骤iii)的产物和实施例35步骤ii)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.43(1H，s)，8.09-8.06(1H，d)，7.50-7.35(3H，m)，7.05-7.03(1H，d)，3.41-3.334(2H，q)，2.75-2.72(2H，t)，2.54-2.48(2H，t)，1.17-1.07(3H，t).
MS：ESI(-ve)392(M-1)
实施例37
N-(4-氯-2-{2-氯-4-[(乙磺酰基)氨基]苯氧基}苯基)甘氨酸
Figure BDA0000135733510000551
(i)4-氯-2-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯胺
将2-氨基-5-氯苯酚(1.0g)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.5g)与碳酸钾(2.8g)在无水DMF(20ml)中的混合物在室温搅拌1h，然后在60℃加热2h。使混合物在水/乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，收率1.96g。
MS：ESI(+ve)299/301
(ii)N-[4-氯-2-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]甘氨酸乙基酯
将步骤(i)的产物(0.3g)、溴乙酸乙酯(0.22ml)与乙酸钠(0.164g)在无水乙醇(5ml)中的混合物回流加热7h。加入溴乙酸乙酯(0.5ml)和乙酸钠(0.34g)，再加热16h。减压蒸发溶剂，残余物经过二氧化硅色谱纯化，用5-7％乙酸乙酯/异己烷洗脱，收率0.212g。
1H NMR CDCl3：δ8.39(1H，s)，8.07(1H，d)，7.13(1H，d)，6.94-6.92(2H，m)，6.60(1H，d)，4.63(1H，brs)，4.22(2H，q)，3.90(2H，s)，1.28(3H，t)
(iii)N-[2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]甘氨酸乙基酯
将步骤(ii)的产物(0.2g)与Pd(OH)2/C(0.04g)在乙醇(4ml)中的混合物在1巴下氢化5h，然后过滤。减压蒸发滤液，残余物经过二氧化硅色谱纯化，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，收率0.13g。
1H NMR CDCl3：δ6.92-6.88(2H，m)，6.79(1H，s)，6.57(1H，d)，6.51-6.46(2H，m)，4.25(2H，q)，3.96(2H，s)，1.29(3H，t)
(iv)N-(4-氯-2-{2-氯-4-[(乙磺酰基)氨基]苯氧基}苯基)甘氨酸
将乙磺酰氯(0.1ml)加入到步骤(iii)的产物(0.11g)与吡啶(0.5ml)在DCM(4ml)中的混合物中。在室温搅拌4h后，使混合物在二乙醚/2M HCl之间分配。分离有机层，干燥，减压蒸发。将残余物溶于甲醇(5ml)，然后加入2MNaOH，在室温搅拌20h。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯/1M HCl之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，收率0.025g。
MS：APCI(-ve)417/9
1H NMR DMSO-d6：δ9.95(1H，s)，7.38(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.05-6.98(2H，m)，6.62-6.58(2H，m)，3.89(2H，s)，3.14(2H，q)，1.21(3H，t)
实施例38
N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000561
(i)4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺
使用2-氯-4-氟三氟甲苯，借助实施例37步骤(i)的方法制备小标题化合物。收率0.663g。
MS：ESI(-ve)320/322
(ii)N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸乙基酯
使用步骤(i)的产物，借助实施例37步骤(ii)的方法制备小标题化合物。收率0.51g。
MS：ESI(-ve)406/8
(iii)N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
将步骤(ii)的产物(0.5g)、甲醇(5ml)、水(4ml)与2M NaOH(2ml)的混合物在室温搅拌4h，然后在乙酸乙酯/2M HCl之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。将残余物用二乙醚/异己烷研制，过滤，收率0.1g。
MS：ESI(-ve)378/380
1H NMR DMSO-d6：δ12.62(1H，s)，7.82(1H，d)，7.26(1H，s)，7.17-7.13(2H，m)，6.99(1H，d)，6.70(1H，d)，5.77(1H，brs)，3.84(2H，s)
实施例39
N-{4-氯-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000571
借助实施例38的方法制备标题化合物。
MS：APCI(-ve)369
1H NMR DMSO-d6：δ12.69(1H，s)，8.35(1H，s)，8.06(1H，d)，7.19(1H，d)，7.07(1H，s)，6.98(1H，d)，6.74(1H，d)，5.53(1H，s)，3.87(2H，s)
实施例40
N-{4-氯-2-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000572
借助实施例38的方法制备标题化合物。
MS：APCI(-ve)369
1H NMR DMSO-d6：δ12.62(1H，s)，8.40(1H，s)，7.94(1H，d)，7.25(1H，s)，7.20(1H，d)，6.85(1H，d)，6.71(1H，d)，6.00(1H，brs)，3.84(2H，s)
实施例41
N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000573
(i)4-氯-2-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯胺
使用2-氯-5-硝基三氟甲苯，借助实施例37步骤(i)的方法制备小标题化合物。收率1.77g。
MS：ESI(-ve)331/3
(ii)N-{4-氯-2-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸乙基酯
借助实施例37步骤(ii)的方法制备小标题化合物。收率1.44g。
MS：ESI(+ve)419/421
(iii)N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸乙基酯
将步骤(ii)的产物(1.4g)与PtO2(0.25g)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在2巴下氢化6h，然后过滤。减压蒸发滤液，将残余物溶于DCM(20ml)。加入吡啶(5ml)，然后加入甲磺酰氯(1ml)，在室温搅拌4h。使混合物在DCM/2MHCl之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，收率0.64g。
MS：APCI(-ve)467/9
(iv)N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
使用步骤(iii)的产物，借助实施例38步骤(iii)的方法制备标题化合物。收率0.042g。
MS：APCI(-ve)437
1H NMR DMSO-d6：δ9.94(1H，s)，7.56(1H，s)，7.45(1H，d)，7.08(1H，d)，7.00(1H，d)，6.78(1H，s)，6.67(1H，d)，5.48(1H，brs)，3.89(2H，s)，3.03(3H，s)
实施例42
N-{4-氯-2-[4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸
Figure BDA0000135733510000581
将实施例41步骤(iii)化合物(0.43g)、碳酸钾(1g)与甲基碘(0.4ml)在DMF(8ml)中的混合物在室温搅拌72h，然后在乙酸乙酯/水之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。将残余物溶于甲醇(8ml)，然后加入2M NaOH(4ml)，在室温搅拌4h。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯/2M HCl之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，减压蒸发。残余物经过RPHPLC纯化，收率0.092g。
MS：APCI(-ve)451
1H NMR CDCl3：δ12.70(1H，s)，7.76(1H，s)，7.64(1H，d)，7.13(1H，d)，6.95(1H，d)，6.90(1H，s)，6.71(1H，d)，5.51(1H，s)，3.89(2H，s)，3.26(3H，s)，2.99(3H，s)
实施例43
4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000591
i)4-(乙磺酰基)-1-氟-2-(三氟甲基)-苯
使用4-氟-3-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，借助实施例36步骤ii-iii)的方法制备小标题化合物。收率1.90g。
1H NMR CDCl3：δ8.21-8.11(2H，m)，7.46-7.40(1H，m)，3.19-3.12(2H，q)，1.34-1.28(3H，t).
ii)4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
使用步骤i)的产物和实施例35步骤ii)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.18(1H，s)，8.10(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.31(1H，s)，7.10(1H，d)，3.38(2H，q)，2.89(2H，t)，2.51(2H，t)，1.13(3H，t).
MS：ESI(-ve)435(M-1)
实施例44
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000592
i)1-氟-4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)-苯
使用4-氟-3-(1，1，1-三氟甲基)苯胺和二甲基二硫化物，借助实施例36步骤ii-iii)的方法制备小标题化合物。收率2.0g。
1H NMR CDCl3：δ8.26-8.15(2H，m)，7.46-7.40(1H，m)，3.06(3H，s).
ii)4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
使用步骤i)的产物和实施例35步骤ii)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ12.17(1H，s)，8.25(1H，m)，8.16-8.13(1H，d)，7.49-7.47(1H，d)，7.38-7.35(1H，d)，7.28(1H，s)，7.11-7.09(1H，d)，3.30(3H，s)，2.75-2.67(2H，t)，2.52-2.47(2H，t).
MS：ESI(-ve)421(M-1)
实施例45
4-氟-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000601
i)3-(4-氟-2-羟基苯基)-(2E)-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯
使用2-溴-5-氟苯酚(5.0g)、丙烯酸叔丁酯(3.83ml)、三乙胺(7.25ml)、(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(1.0g)在无水DMF中的混合物制备小标题化合物。将混合物加热至100℃达5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到油状物。收率2.98g。
MS：ESI(-ve)237(M-1)
ii)4-氟-2-羟基-苯丙酸-1，1-二甲基乙基酯
将步骤(i)的产物(2.98g)与5％披铂碳(0.30g)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在3.50巴压力下氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，得到油(1.17g)。
1H NMR CDCl3：δ8.05(1H，s)，7.26-7.13(1H，m)，7.01-6.96(1H，m)，3.06(1H，s)，)，2.81-2.77(2H，t)，2.63-2.59(2H，t)，1.42(9H，s).
iii)4-氟-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸
使用步骤ii)的产物和实施例44步骤i)的产物，借助实施例3步骤viii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ12.15(1H，s)，8.25(1H，s)，8.16-8.13(1H，d)，7.51-7.47(1H，m)，7.18-7.09(3H，m)，3.28(3H，s)，2.74-2.67(2H，t)，2.52-2.45(2H，t).
MS：ESI(-ve)405(M-1)
实施例46
2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000611
使用实施例43步骤i)的产物，借助实施例45的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.19-8.18(1H，s)，8.12-8.09(1H，d)，7.51-7.48(1H，t)，7.18-7.11(3H，m)，3.42-3.37(2H，q)，2.74-2.70(2H，t)，2.51-2.45(2H，t)，1.17-1.11(3H，s).
MS：ESI(-ve)419(M-1)
实施例47
2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000612
使用实施例36步骤i)的产物，借助实施例45的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.44-8.43(1H，s)，8.09-8.06(1H，d)，7.52-7.48(1H，t)，7.26-7.15(2H，m)，7.07-7.05(1H，d)，3.41-3.34(2H，q)，2.75-2.71(2H，t)，2.52-2.47(2H，t)，1.14-1.07(3H，s).
MS：ESI(-ve)376(M-1)
实施例48
2-[2-氰基-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000613
i)2-氯-5-(甲磺酰基)-苄腈.
使用二甲基二硫化物，借助实施例36步骤i-iii)的方法制备小标题化合物。收率2.0g。
1H NMR CDCl3：δ8.26(1H，s)，8.11-8.08(1H，d)，7.77-.775(1H，d)，3.10(3H，s).
ii)2-[2-氰基-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸.
使用步骤i)的产物，借助实施例45的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.49(1H，s)，8.13-8.10(1H，d)，7.52-7.47(1H，t)，7.23-7.14(2H，m)，7.04-7.01(1H，d)，3.28(3H，s)，2.72-2.67(2H，t)，2.42-2.37(2H，t).
MS：ESI(-ve)362(M-1)
实施例49
4-氯-2-[[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000621
i)3-(4-氯-2-硝基苯基)-(2E)-2-丙烯酸乙基酯
在87℃，将1-溴-4-氯-2-硝基苯(5g)、三乙胺(4.42m1)、丙烯酸乙酯(22.9ml)、乙酸钯(II)(0.048g)和三苯膦(0.111g)在DMF(30ml)中回流10h。加入甲苯，混合物用2M盐酸和水洗涤。将有机层干燥，在减压下浓缩至褐色油状物，用异己烷研制，得到浅褐色固体。收率4.95g。
1H NMR CDCl3：δ8.07-8.02(2H，m)，7.68-7.47(2H，m)，6.39-6.33(1H，d)，4.33-4.26(2H，q)1.37-1.32(3H，t)
ii)7-氯-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
将步骤(i)的产物(4.95g)、5％披铂碳(0.400g)与几滴2M盐酸在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在3巴压力下氢化。通过硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸发滤液至褐色固体，用二乙醚研制，得到粉红色固体。收率1.28g。
1H NMR DMSO-d6：δ10.17(1H，s)，7.20-7.18(1H，d)，6.96-6.93(1H，d)，6.87(1H，s)，2.87-2.84(2H，t)，2.47-2.44(2H，t)
iii)4-氯-2-[[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸
将步骤(ii)的产物(0.174g)与氢化钠(60％wt油分散体，0.039g)的DMF(10ml)溶液在50℃搅拌1小时。加入实施例3步骤(vi)-(vii)的产物(0.200g)，将混合物在90℃回流3小时。使混合物在2M氢氧化钠与二乙醚之间分配。将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，在减压下浓缩，得到油状物。残余物利用RP制备型HPLC纯化。收率0.061g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.34(1H，s)，7.86(1H，s)，7.62-7.59(1H，d)，7.42-7.40(1H，d)，7.32-7.27(2H，m)，6.64-6.62(1H，d)，3.17(3H，s)，2.74-2.69(2H，t)，2.54-2.50(2H，t)
MS：ESI(-ve)386(M-1)
实施例50
4-氯-2-[[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000631
将实施例49步骤(iii)的产物(0.163g)、实施例4步骤(i)的产物(0.200g)与碳酸铯(0.239g)的NMP(10ml)溶液在100℃回流3小时。使混合物在2M氢氧化钠与二乙醚之间分配。将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，在减压下浓缩，得到油状物。残余物利用RP制备型HPLC纯化。收率0.044g。
1H NMR DMSO-d6：δ8.40(1H，s)，7.79(1H，s)，7.58-7.54(1H，d)，7.42-7.39(1H，d)，7.32-7.29(2H，m)，6.65-6.62(1H，d)，3.31-3.20(4H，m)，2.73-2.69(2H，t)，1.21-1.07(3H，q)
MS：ESI(-ve)400(M-1)
实施例51
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000632
使用实施例44步骤i)的产物，借助实施例49的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ12.40(1H，s)，8.28(1H，s)，7.97(1H，m)，7.84-7.82(1H，d)，7.45-7.31(3H，m)，6.64-6.62(1H，d)，3.18(3H，s)，2.70-2.67(2H，t)，2.54-2.50(2H，t)
MS：ESI(-ve)420(M-1)
实施例52
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000641
使用实施例43步骤i)的产物，借助实施例49的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.54(1H，bs)，7.90(1H，s)，7.79-7.77(1H，d)，7.44-7.32(3H，m)，6.67-6.65(1H，d)，3.28-3.22(2H，q)，2.68-2.65(2H，t)，2.51-2.47(2H，t)，1.11-1.08(3H，t).
MS：ESI(-ve)434(M-1)
实施例53
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯乙酸
Figure BDA0000135733510000642
i)4-氯-2-甲氧基-苯乙酸
将4-氯-2-甲氧基-苄基醇(4g)与亚硫酰氯(10ml)的二氯甲烷(30ml)溶液回流1h。在减压下浓缩溶液，使残余物在二乙醚与水之间分配。将有机层干燥，减压蒸发。在室温，将这种残余物与氰化钠(1g)在DMF(20ml)中搅拌3h。使混合物在二乙醚与水之间分配，将有机层干燥，减压蒸发。向残余物加入氢氧化钾溶液，将混合物回流加热24h。使混合物在二乙醚与水之间分配，将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，减压蒸发。将残余物用二乙醚和异己烷研制。收率1.4g。
1H NMR CDCl3：δ7.11(1H，d)，6.92(1H，d)，6.87(1H，s)，3.82(3H，s)，3.62(2H，s)
ii)4-氯-2-羟基-苯乙酸
将4-氯-2-甲氧基-苯乙酸(1.4g)、HBr(25ml)、乙酸(5ml)回流48h，然后减压蒸发。使残余物与甲苯共沸，用二乙醚和异己烷研制。收率0.56g。
1H NMR CDCl3：δ7.12(1H，d)，6.81-6.76(2H，m)，3.45(2H，s)
iii)4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯乙酸
将步骤(ii)的产物(0.125g)、实施例44步骤(i)的产物(0.150g)与碳酸铯(0.437g)的NMP(10ml)溶液在80℃搅拌10h。使混合物在2M氢氧化钠与二乙醚之间分配。将水层用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，减压蒸发。残余物利用RP制备型HPLC纯化。收率0.025g。
1H NMR DMSO-d6：δ12.39(1H，br.s)，8.23(1H，s)，8.16-8.14(1H，d)，7.52-7.50(1H，d)，7.39-7.37(1H，d)，7.31(1H，s)，7.14-7.12(1H，d)，3.58(2H，s)，3.30(3H，s)
MS：ESI(-ve)407(M-1)
实施例54
4-氯-2-[[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000651
i)4-氯-2-(甲硫基)-苯甲醛
使用2-氯-4-氟苯甲醛(1.16g)在无水DMF(20ml)中的混合物制备小标题化合物。将混合物用硫代甲醇钠(0.52g)处理，加热至50℃达2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到固体。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷/二乙醚2∶1洗脱，得到白色固体，收率0.70g。
1H NMR CDCl3：δ10.19(1H，s)，7.74-7.72(1H，d)，7.28-7.23(2H，m)，2.50-2.49(3H，s).
ii)3-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-(2E)-2-丙烯酸乙基酯
使用步骤i)的产物，借助实施例3步骤iv)的方法制备小标题化合物。收率0.95g。
MS：ESI(+ve)257(M+1)
iii)4-氯-2-巯基-苯丙酸.
使用步骤ii)的产物(0.7g)制备小标题化合物，将其溶于DCM(30ml)，冷却至0℃，然后加入70％m-CPBA(0.46g)。将混合物在0℃保持2小时，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，在减压下浓缩成油状物。将该油溶于DCM(10ml)，冷却至0℃，然后加入三氟乙酸酐(0.40ml)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物至油状物，溶于乙醇(10ml)。加入三乙胺(10ml)，将混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩混合物至油状物，溶于二乙醚，用氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下浓缩，得到白色固体。收率0.26g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.35-7.11(3H，m)，5.69(1H，s)，2.80-2.74(2H，t)，2.54-2.50(2H，t).
MS：ESI(-ve)215(M-1)
iv)4-氯-2-[[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基]-苯丙酸.
将氢化钠(60％wt油分散体，0.063g)加入到步骤(iii)的产物(0.180g)的无水DMF(10ml)溶液中，在RT搅拌1h，然后加入实施例44步骤(i)的产物(0.188g)。将混合物在80℃加热1h，然后在2M盐酸/乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥，在减压下浓缩，得到油状物。残余物经过反相HPLC纯化。
1H NMR DMSO-d6：δ8.20-8.19(1H，s)，8.03-8.00(1H，d)，7.63-7.54(3H，m)，7.08-7.05(1H，d)，3.16(3H，s)，2.90-2.86(2H，t)，2.49-2.47(2H，t).
MS：ESI(-ve)437(M-1)
实施例55
4-氯-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
使用3，4-二氟苯基甲基砜和实施例35步骤ii)的产物，借助实施例35步骤iii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.00-7.97(1H，d)，7.75-7.72(1H，d)，7.44-7.42(1H，d)，7.29-7.26(1H，d)，7.19-7.12(2H，m)，3.26(3H，s)，2.80-2.69(2H，t)，2.50-2.45(2H，t).
MS：ESI(-ve)371(M-1)
实施例56
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸
Figure BDA0000135733510000671
使用实施例3步骤vii)的产物和实施例35步骤ii)的产物，借助实施例35步骤iii)的方法制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6：δ8.14(1H，s)，7.86-7.83(1H，d)，7.46-7.44(1H，d)，7.32-7.29(1H，d)，7.13-7.07(2H，m)，3.33-3.27(5H，m)，2.75-2.73(2H，t).
MS：ESI(-ve)386(M-1)
药理学数据
配体结合测定法
[3H]PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级别。
表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常供养在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。对于膜的制备，使粘连转染的HEK细胞在两层的组织培养工厂(Fisher，目录号TKT-170-070E)生长至融合。在培养的最后18小时中，加入500mM丁酸钠诱导受体表达的最大水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞工厂50ml)洗涤一次，并每细胞工厂加入50ml的冰冷却的膜均化缓冲溶液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使脱离。在4℃以220xg离心10分钟，以沉积细胞，重新悬浮在一半原始体积的新鲜膜均化缓冲溶液中，并用Polytron均浆器进行破坏2x 20秒，一直将试管保持在冰中。未破裂的细胞通过在4℃以220xg离心10分钟而除去，而膜级分在4℃以90000xg离心分离30分钟而沉积。将最后的沉淀重新悬浮在每细胞工厂4ml膜片均化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式贮存在-80℃温度。
所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。在测定之前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂在SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。为涂覆，将膜与珠粒在4℃培育过夜，同时恒速搅拌，比例通常为25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆浓度取决于每批膜)。离心(4℃以800xg离心7分钟)使珠粒沉积，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后重新悬浮在测定缓冲液中，珠粒浓度为10mg/ml。
每一测定含有20μl 6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和SPA珠粒，两者均在测定缓冲液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特异性结合测定，Cayman chemical company)。将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，并在相同溶剂中稀释至100X所需的最终浓度。加入测定缓冲液，得到DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10X所需的最终浓度)，这是加入到测定板中的溶液。将测定板在室温培育2小时，在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟每孔)。
式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具体而言，实施例5的pIC50＝8.6，实施例7的pIC50＝9.1，实施例37的pIC50＝8.6。

Claims (6)

1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000135733500000011
其中：
T是S、CR1R2或NR13；
W是O、S、NH或CH2；
X是三氟甲基或卤素；
Y选自氢或C1-6烷基；
Z是苯基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后四种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6其中n是0、1或2、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R1和R2独立地是氢或C1-3烷基；
R4和R5独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6其中n＝0、1或2、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n其中n＝0、1或2、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；
R6和R7独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R8是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；
R9表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6其中n＝0、1或2、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
R10和R11独立地表示芳基或杂芳基、氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6其中n＝0、1或2、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n其中n＝0、1或2、NR8的杂原子，并且本身任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
R13表示氢原子、任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、C3-C7环烷基、SO2R6或COC1-C4烷基，
条件是
· 当T是CR1R2时，基团Z上的取代基不是NR10R11，其中R10R11独立地是氢、芳基或烷基。
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(4-氯-2-苯氧基苯基)甘氨酸；
3-[2-(3-氰基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
3-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸；
[(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}苯基)硫基]乙酸；
N-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
({4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}硫基)乙酸；
3-{2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}丙酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-α-甲基-苯丙酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-甘氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-2-甲基-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
[[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]硫基]-乙酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基]-N-甲基-甘氨酸；
2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-甘氨酸；；
N-[4-氯-2-[[4-(乙磺酰基)苯基]硫基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-D-丙氨酸；
N-[2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-[4-(乙磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-(2-氯-4-氰基苯氧基)苯基]-甘氨酸；
N-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000135733500000031
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-乙基-1，2，4-
Figure FDA0000135733500000032
二唑-3-基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(5-嘧啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
N-[4-氯-2-[2-氯-4-(2-吡啶基)苯氧基]苯基]-甘氨酸；
4-氯-2-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；
N-(4-氯-2-{2-氯-4-[(乙磺酰基)氨基]苯氧基}苯基)甘氨酸；
N-{4-氯-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
N-{4-氯-2-[4-[甲基(甲磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甘氨酸；
4-氯-2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氯-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
4-氟-2-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-苯丙酸；
2-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(乙磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
2-[2-氰基-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-氟-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[2-(三氟甲基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基]-苯丙酸；
4-氯-2-[[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基]-苯丙酸；
4-氯-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸；和
4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-苯丙酸。
3.药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物、其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
4.权利要求1的式(I)化合物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗由前列腺素D2介导的疾病的药物中的应用。
5.权利要求4所述的应用，其中所述疾病是哮喘或鼻炎。
6.制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括：使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物：
Figure FDA0000135733500000041
其中T＝S或NR13，W、X、Y和Z是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，
式(III)化合物：
L-CR1R2CO2R14    (III)
其中R1和R2是如式(I)所定义的或其受保护的衍生物，R14是H或C1-C10烷基，L是离去基团；任选地之后以任意顺序：
· 除去任何保护基团
· 将酯基团R14水解为相应的酸
· 将硫化物氧化为亚砜或砜
· 生成药学上可接受的盐。
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