CZ290693B6 - Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou - Google Patents

Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou Download PDF

Info

Publication number
CZ290693B6
CZ290693B6 CZ19981941A CZ194198A CZ290693B6 CZ 290693 B6 CZ290693 B6 CZ 290693B6 CZ 19981941 A CZ19981941 A CZ 19981941A CZ 194198 A CZ194198 A CZ 194198A CZ 290693 B6 CZ290693 B6 CZ 290693B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
formula
yield
benzoic acid
calculated
Prior art date
Application number
CZ19981941A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ194198A3 (cs
Inventor
Miroslav Ing. Drsc. Kuchař
Vojtěch Ing. Kmoníček
Vladimíra Rndr. Csc. Panajotova
Bohumila Ing. Csc. Brůnová
Antonín Rndr. Csc. Jandera
Hana Mgr. Jiříčková
Věra Mudr. Bucharová
Original Assignee
Vúfb, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vúfb, A. S. filed Critical Vúfb, A. S.
Priority to CZ19981941A priority Critical patent/CZ290693B6/cs
Priority to KR1020007014487A priority patent/KR20010071543A/ko
Priority to CA002335373A priority patent/CA2335373A1/en
Priority to SK1938-2000A priority patent/SK284715B6/sk
Priority to PCT/CZ1999/000019 priority patent/WO1999067208A1/en
Priority to PL99345005A priority patent/PL345005A1/xx
Priority to US09/736,020 priority patent/US6303612B1/en
Priority to AU41298/99A priority patent/AU4129899A/en
Priority to AT99924655T priority patent/ATE239699T1/de
Priority to EP99924655A priority patent/EP1086079B1/en
Priority to DE69907671T priority patent/DE69907671D1/de
Priority to HU0105056A priority patent/HUP0105056A2/hu
Priority to JP2000555862A priority patent/JP2002518472A/ja
Publication of CZ194198A3 publication Critical patent/CZ194198A3/cs
Publication of CZ290693B6 publication Critical patent/CZ290693B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin obecného vzorce I, ve kterém X značí vodík, halogen nebo nitroskupinu, n značí 0 nebo 1 a m značí 2 až 4 pokud Z je 4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy skupina nebo piperazinový zbytek, nebo m značí 1, pokud Z je chinolin-2-yl, po případě 6-chlorchinolin-2-yl. Způsob přípravy reakcí esteru .omega.-halogenalkoxyfenylmerkaptobenzoové nebo aryloctové kyseliny s látkou obecného vzorce Z-H, kde Z má stejný význam jako je uveden výše. Látky I včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí se vyznačují významnou účinností v inhibici biosyntézy leukotrienů a rovněž mají vysokou afinitu k vazebným místům leukotrienových receptorů.ŕ

Description

Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin, jejich způsobu přípravy a farmaceutických přípravků z nich připravených s protizánětlivou, po případě antiastmatickou účinností.
Dosavadní stav techniky
Produkty biotransformace arachidonové kyseliny hrají významnou roli v patologických procesech zánětlivého charakteru. Leukotrieny vznikající oxidativním metabolismem kyseliny arachidonové v přítomnosti lipoxygenas (Taylor G. W., Clarke S. R.: Trends Pharmacol. Sci. 7, 100 (1986)), jsou patofyziologickými mediátory astmatu a dalších zánětlivých onemocnění. V popředí farmaceutického výzkumu stojí látky ovlivňující biosyntézu leukotrienů, po případě antagonizující jejich účinky. Peptidoleukotrieny C4, D4 a E4 jsou složky tzv. „pomalu reagující substance A“ (SRS-A), která indikuje anafylaktickou reakci (Samuelson B.: Science 220, 568 (1983)). SRS-A je mediátorem zánětu při bronchiální konstrikci a způsobuje cévní permeabilitu při chorobách spojených s okamžitou přecitlivělostí (von Sprecher A. a spol.: Chimia 46, 304 (1992)). Jiný leukotrien LTB4 se vyznačuje významnou chemotaktickou aktivitou pro různé typy prozánětlivých buněk (Djuric S. W. a spol.: Drugs Fut. 17, 819 (1992)), stimuluje agregaci a degranulaci lidských neutrofilů a podporuje tvorbu superoxidu. Je proto považován za významný mediátor řady zánětlivých onemocnění (Bray M. A.: Agents Actions 19, 1 (1986)). V souvislosti s těmito patologickými projevy leukotrienů je věnována značná pozornost využití látek s antileukotrienovým efektem k léčbě alergických onemocnění respiračního ústrojí. Zvlášť výhodné se v této souvislosti jeví takové látky, které se vyznačují kombinovaným antileukotrienovým účinkem. Zjistili jsme, že v názvu uvedené kyseliny poskytují spojením s vhodnými strukturními fragmenty látky vyznačující se vícečetným mechanismem antileukotrienové aktivity, např. inhibici biosyntézy leukotrienů v kombinaci s antagonismem vůči peptidoleukotrienům. Fragmenty použité k tomuto účelu, tj. např. zbytek 2,4-dihydroxyacetofenonu, po případě 2hydroxymethylchinolinu jsou osvědčenými farmakofory selektivních antagonistů LTD4 (Dillard R. D. a spol.: J. Med. Chem. 34, 2768 (1991), Sirois B. a spol.: Agents Actions 34, 117 (1991)).
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v nových derivátech hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin obecného vzorce I
OH
v němž X značí H, halogen nebo NO2 skupinu, n značí 0 nebo 1 a m značí 2 až 4, pokud Z je 4acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy vzorce II
-1 CZ 290693 B6
(Π), nebo piperazinový zbytek obecného vzorce III
(ΙΠ), v němž R značí alkyl Q-C4, benzyl, 4-chlorbenzyl nebo hydroxyethyl, nebo m značí 1, pokud Z je chinolin-2-yl obecného vzorce IV,
(IV), v němž R' značí H nebo halogen.
K přípravě látek obecného vzorce I lze použít metod organické syntézy, při čemž za výhodnou lze u látek nesoucích zbytek Z = II nebo III, považovat reakci esteru ω-halogenalkoxyfenylmerkaptobenzoové nebo aryloctové kyseliny obecného vzorce V
X (V), v němž Hal značí chlor, brom nebo jod, Ri značí alkyl s počtem uhlíků 1-4, s výhodou methyl nebo ethyl, m, n a X značí totéž jako ve vzorci I, s látkou obecného vzorce VI
Z-H (VI), v níž Z značí vzorce II nebo III. Reakce látek V a VI probíhá obvykle v přítomnosti vhodné organické nebo anorganické báze, s výhodou v přítomnosti bezv. uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, po případě triethylaminu nebo trimethylaminu ve vroucím nižším ketonu, zpravidla v acetonu nebo 2-butanonu. Získané estery obecného vzorce VII (VII)
v němž Z, X, n, m, značí totéž co ve vzorci I a Ri totéž co ve vzorci V lze převést na volné kyseliny I obvyklými metodami hydrolýzy, např. působením vodně-alkoholického roztoku alkalického hydroxidu při teplotě 60 - 110 °C, s výhodou při teplotě varu použité směsi alkoholu a vody. Vznikající alkalická sůl se převede na kyselinu okyselením vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Látky I nesoucí zbytek Z obecného vzorce II nebo IV lze rovněž připravit kondenzací esteru hydroxyfenylmerkaptobenzoové nebo hydroxyfenylmerkaptoaryloctové kyseliny obecného vzorce VIII
(Vtn), v němž n a X značí totéž co ve vzorci I a Ri značí totéž co ve vzorci V, s látkou obecného vzorce XI
Z(CH2)mHal (IX), v němž Z značí totéž co ve vzorcích II a IV, m značí totéž co ve vzorci I a Hal značí chlor, brom nebojod.
Látky I, včetně farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými bázemi, které jsou předmětem vynálezu se vyznačují významnou účinností v inhibici biosyntézy leukotrienů (LT) a rovněž mají vysokou afinitu k vazebným místům LT receptorů. Kombinace těchto efektů je důležitým předpokladem pro jejich protizánětlivou a antiastmatickou účinnost ve farmaceutických přípravcích, které jsou dalším předmětem vynálezu. Současně se vyznačují nízkou toxicitou včetně absence ulcerogenního efektu. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem. Biologické účinnosti látek I byly hodnoceny v následujících testech.
Inhibice tvorby LTB4 ex vivo
K hodnocení byla použita modifikovaná metoda (Palmer R. M. J, Salmon J. A.: Immunology 50, 65 (1983), při níž byl použit jiný zdroj buněk. Krysím samicím kmene Wistar byl intrapleurálně aplikován 1 ml teplem inaktivovaného krysího séra. Za 4 h byly krysy usmrceny a exudát odtáhnut, naředěn pufrem „balanced HEPES“ v poměru 1:1 a 5 min odstřeďován při 150 g. Poté byly buňky promyty stejným objemem 0,87 % vychlazeného chloridu amonného a opět odstředěny za stejných podmínek. Další odstředění bylo provedeno pro resuspendaci ve stejném objemu pufru. Postup byl opakován 2-3krát a poté byla koncentrace buněk upravena pufrem na hodnotu 10 milionů buněk/ml. Buňky byly ekvilibrovány 15 min při 37 °C. Ke stanovení bylo pipetováno vždy 450 μΙ suspenze buněk k 50 μΐ roztoku zkoumané látky. Vzorek obsahující pouze pufr byl použit ke zjištění neovlivněné biosyntézy: vzorek se 100 pg NDGA/ml kjejí úplné inhibici. Po 15 min inkubaci při 37 °C byl přidán roztok ionoforu A 23 187 na výslednou koncentraci 0,5 pg/ml a inkubováno dalších 15 min. Reakce byla ukončena 1 min odstředěním při 2000 g; v supematantu byl stanoven obsah LTB4RIA kitem firmy Amersham.
Ovlivnění vazby LTB4 na receptory
Bylo použito metody (Cheng J. B. a spol.: J. Pharm. Expl. Ther 236, 126 (1986) s malými úpravami. Ze samců morčat byly vyjmuty sleziny a běžným způsobem z nich připravena membránová frakce. 2 mg membrán (v přepočtu na vlhkou tkáň) byly inkubovány s 0,3 nM 3HLTB4 po dobu 30 min při 25 °C v inkubační směsi o objemu 100 μΐ. Specifická vazba byla určena v přítomnosti 0,1 μΜ LTB4. Membrány byly filtrovány přes Whatman GF/C, třikrát promyty pufrem, radioaktivita změřena kapalně scintilační spektrometrií a určena specifická vazba 3HLTB4 na receptor.
Ovlivnění vazby LTD4 na receptory
Bylo použito metody vycházející z práce (Bitrns R. F. a spol.: Life Sci. 33, 645 (1983). Ze samců morčat byly vyjmuty plíce a běžným způsobem z nich připravena membránová frakce. Membrány (4 mg v přepočtu na vlhkou tkáň) byly inkubovány s 0.4 mM 3HLTD4 po dobu 60 min při 25 °C v inkubační směsi o celkovém objemu 100 μΐ. Nespecifická vazba byla určena v přítomnosti 0,1 μΜ LTD4. Membrány byly zpracovány obdobně jako v předchozím testu a specifická vazba 3HLTD4 na receptor byla stanovena změřením radioaktivity kapalně scintilační spektrometrií.
Antioxidační účinek in vitro (Ohkawa H: Anal. Biochem. 95, 351 (1979) byl hodnocen modifikovaným postupem, při němž byla využita peroxidace lipidů hepatocelulámích membrán. Konečným produktem je malonyldialdehyd, jehož obsah byl stanoven spektrofometricky ve formě barevného komplexu s kyselinou thiobariturovou. Antioxidační účinek látky byl vyjádřen % inhibice peroxidace v přítomnosti testované látky vůči kontrole (obsahuje vehikulum použité k rozpuštění látky).
Inhibice carrageeninového edému (Winter J.: Proč. Soc. Expl. Biol. Med. lil, 544 (1962) byla hodnocena vyvoláním edému krys Wistar-Han injekcí 0,5% roztoku carrageeninu u krys Wistar-Han, jímž byl intrapleurální injekcí vpraven 0,5% carrageenin ve fyziologickém roztoku. Testované látky byly podány p.o. v jedné dávce v suspenzi s arabskou gumou 1 h před vyvoláním edému. Objem edému byl měřen volumometrem (Ugo Basile) v intervalech 1,5; 3; 4,5 a 6 h po injekci carrageeninu. Efekt byl vyjádřen inhibici edému ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou. Každá skupina obsahovala 6 zvířat.
Inhibice experimentální pleuritis (Hidaka T: J. Pharm. Pharmacol. 38, 242 (1986) byla hodnocena ve skupině krysích samic Wistar-Han, jímž byl intrapleurální injekcí vpraven 0,5% carrageenin ve fyziologickém roztoku. Testované látky byly podány p.o. v jedné dávce v suspenzi s arabskou gumou 1 h před injekcí carrageeninu. Po 4 h byla zvířata zabita, exudát z pleurální dutiny shromážděn a změřen jeho objem. Buněčnost a obsah buněk byly stanoveny pomocí počítače buněk zn. Sysmex v porovnání s neléčenou kontrolní skupinou.
-4CZ 290693 B6
Inhibice ušního edému (Opas E. E. a spol.: J. Invest. Dermatol. 84, 253 0985) vyvolaného u myších samců aplikací kyseliny arachidonové v dávce 2 mg najedno ucho (ve formě roztoku 100 mg v 1 ml acetonu). Testované látky byly podány 1 h před vyvoláním edému. Po 1 h byla zvířata zabita a stanoven stupeň hyperemie ušního boltce a jeho váha ve srovnání s kontrolou. Inhibice alergického bronchospasmu vyvolaného LTD4 (liberátorem histaminu. tj. látky 48/80, ovalbuminem) (Jones T. R., Mason P.: Prostaglandins 29, 42 (1985) byla hodnocena metodou, při níž byla bronchokonstrikční odpověď vyvolána u morčat i.v. aplikací 0,5 pg/kg LTD3 (3 mg/kg látky 48/80, po případě 0,35 mg/kg ovalbuminu). V případě ov albuminu byla zvířata senzitizována intraperitoneální injekcí ovalbuminu (100 mg/kg) 14 dní před vyvoláním bronchospasmu. Testovaná látky byla aplikována 5 min před podáním induktoru bronchospasmu; kontrolní skupině zvířat podáno vehikulum použité pro přípravu aplikační formy testované látky. Tracheální tlak u testovaných a kontrolních skupin zvířat byl hodnocen v intervalech 2, 4 a 10 min po podání induktoru a vypočteno % inhibice bronchospasmu na hladině statistické významnosti p < 0,05.
Výsledky hodnocení vybraných látek v uvedených testech jsou shrnuty v tabulkách I - IV. Řada látek, které jsou předmětem patentové přihlášky se vyznačují vícečetným mechanismem antileukotrienového efektu, který je manifestován významnou protizánětlivou a antiastmatickou aktivitou.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynález dostatečně ilustrují, ale nijak jej neomezují.
Příklad 1: Methylester 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny
Směs 60,0 g (0,23 mol) 4-(4-methoxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny a 180,0 g pyridin. HCI se zahřívá na teplotu 220 - 230 °C pod atmosférou dusíku po dobu 45 min. Po ochlazení na 90 °C se směs vlije za míchání do směsi ledu a vody (1000 ml); vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se suší ve vakuové sušárně při 75 °C. Získá se 56,0 g (98,2 %) kyseliny 4(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoové s t.t. 196 - 200 °C.
46,9 g (0,19 mol) této kyseliny se rozpustí ve 480 ml methanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a po přidání 5 ml H2SO4 konc. se směs zahřívá 18 h k varu. Poté se polovina methanolu odpaří ve vakuu, zbytek se nalije do 600 ml ledové vody a vyloučená sraženina se odfiltruje a na filtru promyje vodou. Získá se 39,0 g (78,9 %) methylesteru kyseliny 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoové s t.t. 184 - 186 °C. Pro C14H12O3S (260,3) vypočteno: 64,59 % C, 4,65 % H; 12,32 % S; nalezeno: 64,52 % C; 4,72 % Η; 11,99 % S.
Obdobně jako v příkladu 1 byly připraveny methylestery v příkladech 2-5:
Příklad 2: Methylester 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny: z kyseliny 4-(3methoxyfenylmerkapto)benzoové byla O-demethylací působením pyridin HCI získána v 90,9% výtěžku kyselina 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoová st.t. 172 - 174 °C. Esterifikací methanolem v přítomnosti kyseliny sírové byl připraven ve výtěžku 82,9 % žádaný ester s t.t. 86 87 °C (benzen/n-hexan 1:1). Pro Ci4Hi2O3S.l/2C6H6 (299,3) vypočteno: 68,22 % C; 5,05 % H; 10,69 % S; nalezeno: 68,49 % C, 4,96 % H; 10,94 % S.
-5CZ 290693 B6
Příklad 3: Methylester 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny: z kyseliny 2—(3— methoxyfenylmerkapto)benzoové byla působením pyridin.HCl získána v 91,6% výtěžku kyselina 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoová s t.t. 207 - 209 °C.
Do 250 ml methanolu ochlazeného na -20 °C byl během 1 h přidán thionylchlorid (24,4 g, 0,205 mol), teplota udržována při -15 °C, při téže teplotě byl přidán roztok 33.5 g (0,136 mol) předchozí kyseliny v 200 ml methanolu. Poté mícháno za chlazení 30 min, ponecháno přes noc při 20 °C a směs pak zahřívána kvaru 6 h. Po zahuštění na 100 ml byl zbytek nalit za intenzivního míchání do 300 g ledu. Po extrakci etherem byl extrakt vytřepán nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a po vysušení síranem sodným byl ether odpařen. Získaný olejovitý produkt zkrystaloval po rozmíchání s 30 ml n-hexanu; filtrací byl izolován methylester 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny (27,9 g, 78,8 %) s t.t. 77 - 78,5 °C. Pro Ci4Hi2Ó;S (260,3) vypočteno: 64,59 % C; 4,65 % H; 12,32 % S; nalezeno: 64,73 % C; 4,75 % H; 11,98 % S.
Příklad 4: Methylester 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny: z kyseliny 2—(4— methoxyfenylmerkapto)benzoové byla demethylací pyridin.HCl získána v 96% výtěžku odpovídající hydroxykyselina st.t. 193-196 °C. Její esterifikací směsí methanolu a thionylchloridu jako v příkladu 3 byl připraven žádaný methylester v 77,1% výtěžku s t.t. 140 142 °C (chloroform). Pro Ci4H|2O3S (260,3) vypočteno: 64,59% C; 4,65 % H; 12,32% S; nalezeno: 64,53 % C; 4,81 % Η; 11,96 % S.
Příklad 5: Methylester 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)-5-nitrobenzoové kyseliny: z kyseliny 2—(4— methoxyfenylmerkapto)-5-nitrobenzoové byla O-demethylací působením pyridin.HCl získána v 97,5% výtěžku 2-(4-hydroxyfenyl)-5-nitrobenzoová kyselina s t.t. 204-207 °C. Její esterifikací směsí methanolu a thionylchloridu (obdobně jako v příkladu 3) byl získán surový ester, který čištěním chromatografií na silikagelu poskytl žádaný methylester v 42,7% výtěžku st.t. 162-163 °C. Pro C^HnNSOj (305,3) vypočteno: 55,07% C; 3,63% H; 4,59% N; 10,5 % S; nalezeno: 54,54 % C; 3,62 % H; 4,61 % N; 10,47 % S.
Příklad 6: Methylester 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)-3-nitrobenzoová kyselina: z kyseliny 4—(3— methoxyfenylmerkapto)-3-nitrobenzoové byla získána působením pyridin.HCl v 61,5% výtěžku 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)-3-nitrobenzoová kyselina st.t. 202-206 °C. Její esterifikací směsí methanolu a thionylchloridu (obdobně jako v příkladu 3) byl získán žádaný methylester v 72,4% výtěžku st.t. 122-125 °C; ‘H-NMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH3 3,88 s, H(O) 9,82 bs, aromat. H(2) 8,63 d, J = 1,6 Hz; H(6) 8,03 dd, J = 1,6; 8,7 Hz; ostatní aromat. H 6,90-7,48 m.
Příklad 7: Kyselina 4-(4-(2'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)ethyloxy)fenylmerkapto)benzoová (1)
Směs 4-(2-chlorethoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonu (7,7 g, 0,03 mol), methylesteru 4-(4hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny (7,8 g, 0,03 mol), uhličitanu draselného bezv. (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu sodného (0,6 g) byla suspendována ve 160 ml 4-methyl-2-pentanonu a za míchání zahřívána k varu 45 h. Za horka provedena filtrace, filtrát odpařen ve vakuu a pevný zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu (asi 20 ml) a čištěn na sloupci silikagelu elucí dichlormethanem. Odpařením střední frakce byl izolován methylester žádané kyseliny (8,4 g, 58,2 %) st.t. 117 - 119°C; pro C27H28O6S (480,6) vypočteno: 67,48 % C; 5,87% H; 6,67% S; nalezeno: 67,31% C; 5,89% H; 6,67% S. K roztoku předchozího methylesteru (8,0 g, 0,017 mol) v 40 ml ethanolu byl přidán roztok hydroxidu draselného (3,3 g, 0,058 mol) ve vodě (10 ml) a směs byla míchána 30 min k varu. Poté byl oddestilován ethanol ve vakuu, zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a čirý filtrát po filtraci s aktivním uhlím byl za chlazení
-6CZ 290693 B6 ledovou vodou okyselen kyselinou solnou na pH 1. Vyloučená sraženina byla extrahována do chloroformu (3x 40 ml), spojené extrakty promyty vodou (20 ml) a po vysušení NA2SO4 bezv. byl chloroform odpařen ve vakuu. Surový produkt (7,0 g. t.t. 134 - 137 °C) byl čištěn krystalizací z methanolu. Byl získán produkt (5,5 g, 69,6%) st.t. 146-148°C; pro C^H^OýS (466,6) vypočteno: 66,93 % C; 5,61 % H; 6,87 % S; nalezeno: 66,74 % C; 5,61 % H; 6,99 % S; ‘H NMR (C2HC13): CH3(CO) 2,58 s; H(O) 12,75 s; aromatické H na jádře s karboxylem: H (2,6) 7,93 d (J = 8,9 Hz), H (3,5) 7,01 d (J = 8,9 Hz).
Obdobným způsobem jako v příkladu 7 byly připraveny kyseliny v příkladech 8-11:
Příklad 8: Kyselina 4-(3-(2'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)ethyloxy)fenylmerkaptobenzoová (2):
Kondenzací methylesteru 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny s 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny s 4-(2-chlorethoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonem ve výtěžku 36,1 % a následující hydrolýzou ve výtěžku 67,0 % s t.t. 144-146 °C (70% ethanol). Pro C26H26O6S (466,6) vypočteno: 66,93 % C; 5,61 % H; 6,87 % S: nalezeno: 66,88 % C; 5,83 % H; 6,68% S; 'HNMR (C2H3)2SO, 60 °C: CH3(CO) 2,57 s; H(O) 12,77 s; aromatické H na jádře s karboxylem: H (2,6) 7,83 m, H (3,5) 7,33 m.
Příklad 9: Kyselina (2-(3-(3'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)propoxy)fenylmerkapto)benzoová(6):
Kondenzací methylesteru 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny s 4-(3-chlorpropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonem byl připraven methylester žádané kyseliny s t.t. 73 75 °C (methanol) ve výtěžku 59,0%, následující hydrolýzou byla získána kyselina ve výtěžku 78,2% st.t. 142- 144 °C (ethanol). Pro C27H28O6S (480,6) vypočteno: 67,48 % C; 5,87 % H; 6,67 % S; nalezeno: 67,26 % C; 5,94 % H; 6,51 % S; 'H-NMR (C2HC13): CH3(CO) 2,56 s; H(O), 12,73 s; aromatické H merkaptobenzoové kyseliny: H(6), 8,13 bd; H(3,4,5) 6,78 - 7,46 m.
Příklad 10: Kyselina 4-(3-(4'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)-3nitrobenzoová (9):
Kondenzací methylesteru 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)-3-nitrobenzoové kyseliny s 4—(4— brombutoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonem byl připraven ve 100% výtěžku ne zcela čistý sirupovitý methylester žádané kyseliny; následující hydrolýzou byla získána kyselina ve výtěžku 40,5% st.t. 116- 118°C (80% aceton). Pro C28H29NO8S (539,6) vypočteno: 62,32 % C;
5,42 % H; 2,59 % N; 5,94 % S; nalezeno: 62,15 % C; 5,62 % H; 2,39 % N; 5,95 % S; 'H-NMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH3(CO) 2,56 s, H(O) 12,76 s, aromatické H merkaptobenzoové kyseliny: H(2) 8,64 d (J = 2,1 Hz), H(5) 7,05 d (J = 8,7 Hz), H(6) 8,01 dd (J = 2,1, 8,7 Hz).
Příklad 11: Kyselina 2-(4-(4'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)-5nitrobenzoová (10):
Kondenzací methylesteru 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)-5-nitrobenzoové kyseliny s 4-(4'brombutoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonem byl připraven v 89,1% výtěžku methylester žádané kyseliny st.t. 103 - 105 °C (toluen), následující hydrolýzou byla získána kyselina ve výtěžku 42,8% st.t. 169 - 171 °C (aceton). Pro C28H29NO8S (539,6) vypočteno: 62,32 % C;
5,42 % H; 2,59 % N; 5,94 % S; nalezeno: 62,23 % C; 5,65 % H; 2,41 % N; 6,05 % S; ‘H-NMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH3(CO) 2,57 s, H(O) 12,78 s, aromatické H merkaptobenzoové kyseliny: H(3), 7,78 d (J = 9,0 Hz), H(4) 8,12 dd (J = 2,5; 9,0 Hz), H(6), 8,64 d (J - 2,5 Hz).
-7CZ 290693 B6
Příklad 12; Methylester 4-(3-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny: směs 11,7 g (44,5 mmol) 4-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého, 23,6 g (0,15 mol) 3-bromchlorpropanu a 14,0 g bezv. uhličitanu draselného v 200 ml 4-methylpentan-2-onu byla zahřívána za míchání 10 hk varu. Po ochlazení byl nerozpuštěný podíl odfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu na olejovitý zbytek. Po rozpuštění v 20 ml etheru a přídavku 20 ml n-hexanu vykrystaloval produkt, jehož vyloučení bylo dokončeno stáním v lednici. Filtrací byl izolován žádaný ester st.t. 47- 49 °C. Pro C17H17CIO3S (336,8) vypočteno: 60,62 % C; 5,09 % H; 10,52% Cl; 9,52% S; nalezeno: 60,65 % C; 5,12% H; 10,42 % Cl; 9,25 % S. Obdobným způsobem jako v příkladu 12 byly připraveny methylestery v příkladech 13 a 14.
Příklad 13: Methylester 2-(3-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny: z 2-(3hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého a 3-bromchlorpropanu byl získán žádaný ester olejovité konzistence v 85,0 % výtěžku. Pro C17H17CIO3S (336,8) vypočteno: 60,62 % C; 5,09 % H; 10,52 % Cl; 9,52 % S; nalezeno: 60,46 % C; 5,09 % H; 10,35 % Cl; 9,42 % S.
Příklad 14: Methylester 4-(4-(3'-chlorpropoxy)benzoové kyseliny: z 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého a 3-bromchlorpropanu byl získán žádaný ester v 92,8% výtěžku s t.t. 65 - 67 °C. Pro C17H17C1O3S (336,8) vypočteno: 60,62 % C; 5,09 % H; 10,52 % Cl; 9,52 % S; nalezeno: 60,52 % C; 5,14 % H; 10,49 % Cl; 9,15 % S.
Příklad 15: Methylester 4-(3-(4'-brombutoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny: směs 4-(3hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého (13,0 g, 50,0 mmol) 1,4-dibrombutanu (21,0 g, 0,1 mol) a 16,0 g K.7CO3 bezv. ve 150 ml 4-methylpentan-2-onu byla zahřívána za míchání 13 h k varu. Za horka byla směs zfiltrována a filtrát odpařen k suchu. Částečně krystalický zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan-petrolether (1:1) a poté chromatografován na sloupci silikagelu uvedenou směsí rozpouštědel. Jako hlavní frakce byl získán žádaný ester (15,2g, 76,9 %) s t.t. 43-45 °C. Pro CI6H19BrO3S (395,3) vypočteno: 54,69 % C; 4,84 % H; 20,22 % Br; 8,11 % S; nalezeno: 54,71 % C; 4,80 % H; 20,09 % Br; 8,07 % S.
Příklad 16: Kyselina 4-(4-(3'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)propoxy)fenylmerkapto)benzoová (3):
Směs 4-(4-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého (9,0 g, 26,5 mmol), 2,4dihydroxy-3-propylacetofenonu (5,2 g, 26,5 mmol), uhličitanu draselného bezv. (18,0 g) a 0,8 g jodidu sodného ve 160 ml 4-methylpentan-2-onu byla zahřívána 24 h k varu pod atmosférou dusíku. Za horka odfiltrován nerozpuštěný podíl, filtrát odbarven aktivním uhlím a poté odpařen k suchu. Po rozmíchání odparku s 20 ml etheru a po ochlazení v lednici se vyloučila sraženina. Po filtraci a promytí etherem byl krystalizací z methanolu získán v 50,4% výtěžku žádaný ester st.t. 58-61 °C. Pro C28H3o06S (494,6) vypočteno: 68,0% C; 6,11 % H; 6,48 % S; nalezeno: 67,65 % C; 6,14 % H; 6,38 % S.
Předchozí ester (6,2 g, 12,5 mmol) byl rozpuštěn v 30 ml ethanolu; za míchání byl přidán roztok 2,25 g (40,0 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml vody a směs zahřívána 30 minut kvaru. Ethanol byl odpařen a zbytek neutralizován kyselinou octovou. Po ochlazení na 5 °C byla vyloučená sraženina odsáta a promyta vodou. Surový produkt poskytl po krystalizací ze 150 ml methanolu žádanou kyselinu v 58,4% výtěžku s t.t. 177 - 179 °C. Pro C27H28O6S (480,6) vypočteno: 67,48 % C; 5,87% H; 6,67% S; nalezeno: 67,35 % C; 5,85% H; 6,40 % S;
-8CZ 290693 B6 1 NMR(C2HC13): CH3(CO) 2,55 s, H(O) 12,72 s, aromatické H na jádře s karboxylem: H (2,6) 7,83 D (J = 8,40), H (3,5) 7,04 d (J = 8,40).
Obdobným způsobem jako v příkladu 16 byly připraveny kyseliny v příkladech 17 a 18:
Příklad 17: Kyselina 4-(3-(3'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)fenylmerkapto)benzoová (5);
Z 4-(3-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého a 2,4-dihydroxy-3-propylacetofenonu byl připraven methylester žádané kyseliny. Po čištění chromatografii na sloupci silikagelu elucí 1,2-dichlormethanem a chloroformem byl získán produkt st.t. 99- 101 °C ve výtěžku 71,8%. Pro C28H3o06S (494,6) vypočteno: 68,0% C; 6,11 % H; 6,48% S; nalezeno: 67,68 % C; 6,16 % H; 6,49 % S.
Hydrolýzou v přítomnosti hydroxidu draselného a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou byla krystalizací ze zředěného methanolu získána žádaná kyselina s t.t. 104 - 106 °C ve výtěžku 94,6%. Pro C27H28O6S (480,6) vypočteno: 67,48% C; 5,87% H; 6,67% S; nalezeno:
67,42 %C; 5,95 % H; 6,71 % S. ‘H-NMR (C2HC13): CH3(CO) 2,57 s; H(O) 12,76 bs; aromatické H na jádře s karboxylem: H(2,6) 7,87 d, J = 8,7; H(3,5) 7,01 m.
Příklad 18: Kyselina 4-(3-(4'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)benzoová (8):
Z 4-(3-(4'-brombutoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého a 2,4-dihydroxy-3-propylacetofenonu byl připraven methylester žádané kyseliny. Byl izolován jako olejovitý produkt ve výtěžku 74,2 %. Pro C29H32SO6 (508,6) vypočteno: 67,99 % C; 6,11 % H; 6,48 % S; nalezeno: 67,65 % C; 6,23 % H; 6,72 % S. Surový ester poskytl alkalickou hydrolýzou, okyselením kyselinou chlorovodíkovou a čištěním sloupcovou chromatografií žádanou kyselinu st.t. 100102 °C ve výtěžku 75,0 %. Pro C28H30SO6 (494,6) vypočteno: 67,48 % C; 5,87 % H; 6,67 % S; nalezeno: 67,18 % C; 6,10 % H; 6,50 % S.
Příklad 19: Hydrogenmaleát 2-(4-(2'-(4-(4-chlorbenzyl)piperazinyl)ethoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny (11):
Směs 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého (7,8 g, 30,0 mmol), 2-chlorbromethanu (8,6 g, 60,0 mmol) a bezv. potaše (19,0 g) ve 130 ml 4-methylpentan-2-onu byla zahřívána za míchání 10 h k varu a poté přidáno dalších 4,3 g (30,0 mmol) 2-chlorbromethanu a 4,7 g potaše a pokračováno ve varu dalších 20 h. Poté byla směs za horka zfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu. Krystalický zbytek byl rozpuštěn v 50 ml chloroformu, zfiltrován s aktivním uhlím a filtrát zahuštěn ve vakuu. Byl získán téměř bílý krystalický zbytek (8,4 g, 86,6 %) s t.t. 109 - 111 °C; pro Ci6H15C103S (322,7) vypočteno: 59,53 % C; 4,68 % H; 10,98 % Cl; 9,93 % S; nalezeno: 59,80 % C; 4,70 % H; 10,90 % Cl; 9,98 % S.
Směs předchozího 2-(4-(2'-chlorethoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého (7,2 g, 22,0 mmol), N-4-chlorbenzylpiperazinu (4,6 g, 22,0 mmol), 10,5 g bezv. potaše a 0,2 g jodidu draselného byla zahřívána ve 120 ml 4-methylpentan-2-onu za míchání 20 h k varu do vymizení (dle TLC) N-4-chlorbenzylpiperazinu. Po odpaření byl zbytek čištěn chromatografií na silikagelu (eluce dichlormethanem a chloroformem) po krystalizaci z n-hexanu-etheru 1:1 získáno 4,2 g (38,5%) methylesteru žádané kyseliny st.t. 106- 108 °C; pro C27H29C1N2O3S (497,1) vypočteno: 65,80 % C; 6,11 % H; 5,48 % N; 6,97 % Cl; 6,27 % S; nalezeno: 65,62 % C; 6,19 % H; 5,20 % N; 7,08 % Cl; 6,35 % S; ‘H NMR (C2HC13): CH3 (ester) 3,96 s; aromatické H
-9CZ 290693 B6 merkaptokyseliny: H(6) 8,00 dd, J = 2,0; 7,5 Hz, H (3,4,5,3',5') 6,68-7,20 m; aromatické H 4chlorbenzylu 7,28 s.
K suspenzi methylesteru (3,7 g, 7,4 mmol) ve 40 ml ethanolu byl přidán roztok 1,7 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a směs zahřívána za míchání 1 h kvaru. Po odpaření ethanolu byl zbytek rozpuštěn ve vodě, okyselen kyselinou octovou a vyloučená sraženina extrahována do chloroformu. Po vysušení síranem sodným bezv. a po zahuštění byl zbytek suspendován v 50 ml ethanolu, přidán roztok 1,2 g (10,0 mmol) kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu a mícháno 8 h při 20 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem; získán tak žádaný hydrogenmaleát (4,0 g, 90,2 %) s t.t. 194 - 196 °C. Pro C26H27C1N2O3S . C4H4O4 (599,1) vypočteno: 60,14 % C; 5,22 %H; 4,68 %N; 5,92% Cl; 5,35% S; nalezeno: 59,94% C; 5,31 % H; 4,51% N; 6,01 % Cl; 5,26 % S.
Obdobnou reakční sekvencí jako v příkladě 19 byly připraveny piperazinové deriváty v příkladech 20, 21.
Příklad 20: Dimaleát 2-(3-(3'-(4''-chlorbenzyl)piperazin-4-ylpropoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny (12):
Reakcí 2-(3-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého s bMl-chlorbenzylpiperazinem byl připraven methylester žádané kyseliny v 74,0% výtěžku ve formě viskózního oleje. Pro identifikaci byl převeden na dimaleát s t.t. 174- 177 °C; pro C28H31C1N2O3S . 2 C4H4O4 (743,2) vypočteno: 58,17 % C; 5,29% H; 3,77 %N; 4,77% Cl; 4,31 % S; nalezeno: 58,29 % C; 5,35 % H; 3,56 % N; 4,90 % Cl; 4,35 % S. Ester byl hydrolyzován varem ve vodněethanolickém hydroxidu draselném a poté byla báze kyseliny převedena na dimaleát (v celkovém výtěžku 64,2 %) s t.t. 170- 172 °C. Pro C27H20ClN2O3.2 C4H4O4 (729,2) vypočteno: 57,65 % C; 5,11 % H; 3,84 %N; 4,86% Cl; 4,40% S; nalezeno: 57,57 % C; 5,22% H; 3,70% N; 5,10% Cl; 4,48 % S.
Příklad 21: Dimethansulfonát 2-(4-(3'-(4-chlorbenzyl)piperazin^l-ylpropoxy)fenylmerkapto)benzoová kyselina (13):
Reakcí 2-(4-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého s bMI-chlorbenzylpiperazinem byl připraven v 87,9% výtěžku methylester žádané kyseliny s t.t. 109 - 111 °C (ethanol); pro C28H31C1N2O3S (511,0) vypočteno: 65,80% C; 6,11 % H; 5,48 %N; 6,97% Cl; 6,27 % S; nalezeno: 66,05 % C; 6,19 % H; 5,43 % N; 7,20 % Cl; 6,30 % S; *H NMR (C2HC13): CH3 (ester) 3,94 s; aromatické H merkaptokyseliny: H(3,4,5) 6,70-7,20 m, H(6) 8,00 dd, J = 2,0; 9,0 Hz; H(2',6') 7,98 d, J = 9,0; aromatické H 4-chlorbenzylu; H(2,3,5,6) 7,26 s.
Alkalickou hydrolýzou a okyselením kyselinou octovou byla získány báze kyseliny st.t. 214 — 216 °C v 81,2% výtěžku. K roztoku 4,2 g (17,0 mmol) této látky v 20 ml ethanolu byl přidán roztok 1,6 g (17,0 mmol) kyseliny methansulfonové ve 20 ml ethanolu a za míchání naředěno 80 ml etheru. Po ochlazení na 0 °C byla vyloučená sraženina filtrována a získáno 4,2 g (71,7 %) žádaného dimethansulfonátu st.t. 146- 148 °C. Pro C27H29C1N2O3S. 2 CH4O3S (689,1) vypočteno: 50,53 % C; 5,41 % H; 4,06% N; 5,14% Cl; 13,96% S; nalezeno: 50,23 % C;
5,48 % H; 3,71 % N; 5,21 % Cl; 13,89 % S.
-10CZ 290693 B6
Příklad 22: Dimaleát 2-(3-(3'-(2''-hydroxyethyl)piperazin-4-ylpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého (15):
Směs 7,6 g (22,0 mmol) 2-(3-(3'-chlorpropoxy)fenylmerkapto)benzoanu methylnatého 3,0 g (22,0 mmol) N-2-hydroxyethylpiperazinu, 8,3 g bezv. uhličitanu sodného 0,5 g jodidu sodného v 50 ml dimethylformamidu byla za míchání zahřívána na 90 - 95 °C 8 h. Poté byla směs ochlazena a za míchání vlita do 300 ml ledové vody. Olejovitý podíl byl extrahován do chloroformu (3 x 100 ml); po vysušení síranem hořečnatým byl chloroform odpařen a olejovitý zbytek (9,1 g) byl rozpuštěn v 25 ml ethanolu za varu. K. roztoku byl přidán konc. roztok kyseliny maleinové (4,9 g, 42,0 mmol) v ethanolu. Po ochlazení byla vyloučená sraženina filtrována a promyta vychlazeným ethanolem. Bylo získáno 11,3 g žádaného dimaleátu, který krystalizací ze 100 ml ethanolu poskytl produkt (9,8 g, 66,4 %) s t.t. 151 - 153 °C. Pro C23H3oN204S . 2 C4H4O4 (662,6) vypočteno: 56,18 % C; 5,78 % H; 4,23 % N; 4,84 % S; nalezeno: 56,32 % C; 5,60 % H; 4,07 % N; 4,83 % S.
Příklad 23: 4-(4-Chinolin-2-ylmethoxyfenylmerkapto)benzoová kyselina (16):
2-Chlormethylchinolin (4,4 g, 25,0 mmol), 4-(4-(hydroxyfenylmerkapto)benzoan methylnatý (6,0 g, 23,0 mmol), 10,0 g bezv. potaše a 0,1 g jodidu sodného bylo smíseno v 80 ml butan-2onu a směs zahřívána za míchání 8 h k varu. Poté byla suspenze za horka filtrována a filtrát ochlazen na 5 °C. Vyloučená sraženina byla odsáta a získáno tak 6,0 g žádaného esteru st.t. 126- 128 °C. Pro C24H19NO3S (401,5) vypočteno: 71,80 % C; 4,77% H; 3,49%N; 7,99% S; nalezeno: 71,38 % C; 4,81 % H; 3,23 % N; 7,99% S. Z matečného louhu byl po odpaření izolován další podíl esteru (4,0 g), který vyvařením se 100 ml methanolu a po ochlazení poskytl 2,2 g vyhovujícího esteru s t.t. 125- 127 °C, celkový výtěžek 8,2 g (82,1 %).
Předchozí ester (5,7 g, 14,2 mmol) byl suspendován v 40 ml ethanolu, přidán roztok 2,3 g hydroxidu draselného v 15 ml vody a směs za míchání zahřívána k varu, kdy pevný podíl přešel do roztoku. Po 15 min varu byl roztok odpařen k suchu a téměř bílý zbytek byl za varu rozpuštěn v 250 ml vody. Roztok byl zfiltrován s aktivním uhlím a čirý ftalát za horka okyselen kyselinou octovou, vyloučená sraženina byla suspendována ve směsi 100 ml 2-propanolu a 5 ml vody a zahřáta za míchání k varu. Po ochlazení na 40 °C byl produkt zfiltrován a promyt 2propanolem. Bylo získáno 5,2 g (94,4 %) žádané kyseliny s t.t. 204 - 206 °C. Pro C23H17NO3S (387,5) vypočteno: 71,30 % C; 4,42 % H; 3,61 % N; 8,28 % S; nalezeno: 71,15 % C; 4,55 % H; 3,38% N; 8,29 % S; 'HNMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH2(O) 5,43 s; aromatické H na jádře s karboxylem: H(2,6) 7,83 d, J = 8,7 Hz; H(3,5) 7,12 m.
Obdobně jako v příkladu 23 byly připraveny chinolinové deriváty v příkladech 24 až 27.
Příklad 24: 2-(3-Chinolin-2-ylmethoxyfenylmerkapto)benzoová kyselina (17):
Z 2-chlormethylchinolinu a 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého byl získán methylester žádané kyseliny ve formě hnědočervených krystalů st.t. 52-55 °C v téměř kvantitativním výtěžku; vzorek pro prvkovou analýzu byl krystalován z ethanolu a etheru; pro C24H19NO4S (401,5) vypočteno: 71,80% C; 4,77% H; 3,49% N; 7,99% S; nalezeno: 71,83 % C; 4,76 % H; 3,18 % N; 7,75 % S. Hydrolýzou surového esteru byl získán produkt, který po krystalizací z 2-butanonu a n-hexanu poskytl žádanou kyselinu st.t. 169 - 171 °C v 60,9% výtěžku. Pro C23HI7NO3S (387,5) vypočteno: 71,30 % C; 4,42 % H; 3,61 % N; 8,28 % S; nalezeno: 71,06 % C; 4,50 % H; 3,38 % N; 8,13 % S.
-11 CZ 290693 B6
Příklad 25: 2-(4-Chinolin-2-ylmethoxyfenylmerkapto)benzoová kyselina (19):
Z 2-chlormethylchinolinu a 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého byl připraven surový methylester, který po krystalizaci z methanolu poskytl methylester žádané kyseliny s t.t. 134 - 136 °C v 92,1% výtěžku. Pro C24H19NO3S (401,5) vypočteno: 71,80 % C; 4,77 % H;
3,49 % N; 7,99 % S; nalezeno: 71,53 % C; 4,80 % H; 3,46 % N; 8,30 % S.
Hydrolýzou esteru byla získána po krystalizaci z 2-butanonu žádaná kyselina s t.t. 208 - 210 °C v 52,3% výtěžku. Pro C23H,7NO3S (387,5) vypočteno: 71,30% C; 4,42 % H; 3,61 % N; 8,28 % S; nalezeno: 71,08 % C; 4,61 % H; 3,89 % N; 8,06 % S; 'H NMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH2(O) 5,41 s; aromatické H na jádře s karboxylem: H (3,5) 8,38 d, J = 8,4 Hz; H (4,6) 7,01 8,10 m.
Příklad 26: 2-(3-(6-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)benzoová kyselina (20):
Z 6-chlor-2-chlormethylchinolinu a 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého byl připraven surový methylester, který po krystalizaci z methanolu poskytl methylester žádané kyseliny s t.t. 98 - 100 °C ve výtěžku 91,9 %. Pro C24H18C1NO3S (435,9) vypočteno: 66,13 % C; 4’ 16 % H; 3,21 % N; 8,13 % Cl; 7,36 % S; nalezeno: 65,93 % C; 4,27 % H; 3,09 % N; 8,30 % Cl; 7,17 % S; 'H NMR (C2HC13): CH3(OCO) 3,95 s; CH2(O) 5,36 s.
Příklad 27: 4-(4-(6-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)benzoová kyselina (22):
Z 6-chlor-2-chlormethylchinolinu a 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)benzoanu methylnatého byl připraven methylester žádané kyseliny s t.t. 130 - 132 °C ve výtěžku 91,3 %. Pro C24Hi8C1NO3S (421,9) vypočteno: 66,13 % C; 4,16 % H; 3,21 % N; 8,13 % Cl; 7,36 % S; nalezeno: 65,84 % C;
4,14 % H; 3,60% N; 8,29 % Cl; 7,16% S. 'HNMR (C2HC13): CH3 (OCO) 3,87 s; CH2(O) 5,38 s; aromatické H na jádře s COOCH3: H(2,6) 7,85 d, J = 8,5 Hz; H(3,5) 7,09 d, J = 8,5 Hz.
Hydrolýzou methylesteru v alkalickém prostředí byla získána žádaná kyselina s t.t. 232 - 235 °C (dimethylformamid) v 93,0% výtěžku. Pro C23H16C1NO3S (421,9) vypočteno: 65,48% C; 3,82 %H; 3,32% N; 8,40% Cl; 7,60% S; nalezeno: 65,31 % C; 3,91 % H; 3,60 % N; 8,34% Cl; 7,52% S; *HNMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH2(O) 5,37 s; aromatické H na jádře s COOH: H(2,6) 7,82 d, J = 8,2 Hz; H(3,5) 7,16 d, J = 8,2 Hz.
Příklad 28: Tromethamoniová sůl 2-(3-(6-chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)benzoové kyseliny (23):
3,36 g (8,0 mmol) kyseliny 20 a 1,7 g (14,0 mmol) tris-(hydroxymethyl)methylaminu rozpuštěno v 25 ml dimethylsulfoxidu a čirý světlehnědý roztok byl po 10 min stání při 20 °C nalit za míchání do 120 ml ledové vody. Ponecháno v lednici přes noc a vyloučená sraženina oddělena filtrací a promyta vodou; po vysušení získáno 3,5 g (79,9 %) žádané soli s t.t. 177- 179 °C. Pro C27H27N2C1O6S (543,0) vypočteno: 59,72% C; 5,01 % H; 5,16 % N; 6,53% Cl; 5,89% S; nalezeno: 59,70 % C; 4,96 % H; 5,04 N; 6,66 % Cl; 6,18 % S.
Stejným způsobem jako v příkladu 28 byla připravena sůl v příkladu 29.
- 12CZ 290693 B6
Příklad 29: Tromethamoniová sůl 4-(4-chinolin-2-ylmethoxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny (24):
Z kyseliny 16 a tris-(hydroxymethyl)methylaminu byla získána žádaná sůl st.t. 195- 197 °C v 91,6% výtěžku. Pro C27H2sN2O6S (508,6) vypočteno: 63,76 % C; 5,55 % H; 5,50 % N; 6,30 % S; nalezeno: 63,61 % C; 5,51 % H; 5,17 % N; 6,35 % S.
Příklad 30: Methylester 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny:
2-(4-Methoxyfenylmerkapto)benzylalkohol: k suspenzi 33,4 g (0,128 mol) 2-(4-methoxyfenylmerkapto)benzoové kyseliny v 270 ml toluenu v atmosféře dusíku byl přikapán během 1 h 60% toluenový roztok Na bis-(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu (85,0 g) zředěný 120 ml toluenu. Teplota ponechána vystoupit na 50 °C, poté ochlazeno na 20 °C a mícháno ještě 5 h. Ke směsi přidáno 50 ml 10% louhu sodného a po oddělení vodné vrstvy byl toluenový roztok vytřepán 50 ml 5% kyseliny sírové a 2x 50 ml vody. Toluen byl oddestilován ve vakuu a olejovitý zbytek (31,2g, 99,2 %) surového produktu, který byl zpracován bez dalšího čištění. 2-(4Methoxyfenylmerkapto)benzylchlorid: k roztoku 31,1 g (0,126 mol) předchozího alkoholu v 200 ml toluenu byl přidán pyridin (5,1 ml) a po ochlazení na - 5 °C byl ke směsi zvolna přidán za míchání roztok 16,7 g (0,14 mol) v 50 ml toluenu tak, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Poté byla teplota zvýšena na 80 °C a udržována 1,5 h. Po ochlazení na 20 °C byl toluenový roztok vytřepán 50 ml ledové vody, 2 x 50 ml 5% NaHCO3 a znovu 50 ml vody. Po vysušení byl odpařen toluen a získáno 29,0 g (86,8%) surového benzylchloridu, který byl zpracován bez Čištění v dalším stupni. Vzorek pro prvkovou analýzu byl krystalován z diisopropyletheru: t.t. 80-82 °C; pro CI4Hi3C1OS vypočteno: 63,51 % C; 4,95 % H; 13,39% Cl; 12,11 % S; nalezeno: 63,43 % C; 5,05 % H; 13,16 % Cl; 12,10 % S.
2-(4-Methoxyfenylmerkapto)fenylacetonitril: předchozí benzylchlorid (29,0 g, 0,11 mol) byl rozpuštěn při 80 °C ve 180 ml ethanolu, roztok ochlazen na 50 °C a při této teplotě přidán za míchání roztok kyanidu sodného (8,6 g, 0,175 mol) v 35 ml vody. Poté byla směs za míchání udržována 7 h při 80 °C. Ethanol byl odpařen ve vakuu a odparek převrstven 50 ml vody a produkt extrahován do 2 x 100 chloroformu. Spojené extrakty byly promyty 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem sodným byl chloroform odpařen. Odparek byl rozmíchán v 35 ml ethanolu a krystalická látka izolována odsátím, promyta vychlazeným ethanolem. Byl získán žádaný nitril (24,2 g, 86,4 %), který byl zpracován v dalším stupni.
2-(4-Methoxyfenylmerkapto)fenyloctová kyselina: do roztoku předchozího nitrilu z (31,2 g, 0,119 mol) ve 185 ml ethanolu byl za míchání přidán roztok hydroxidu draselného (25,9 g, 0,463 mol) v 60 ml vody a směs zahřívána 7 h k varu. Poté byl roztok odpařen k suchu, odparek rozpuštěn ve 100 ml vody a po filtraci s aktivním uhlím byl čirý filtrát okyselen za míchání a chlazení kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený olej zvolna prokrystaloval, poté byl odsát a promyt vodou do neutrální reakce. Získáno 27,3 g (84,3 %) žádané kyseliny st.t. 102 — 105 °C.
2-(4~Hydroxyfenylmerkapto)fenyloctová kyselina: směs 22,9 g (0,084 mol) předchozí kyseliny a 69,3 g (0,6 mol) pyridin hydrochloridu byla zahřívána 20 min v atmosféře dusíku na 240 °C. Po ochlazení na 80 °C byla směs rozmíchána s 250 ml vody, vychlazena na 5 °C a po 2 h byla vyloučená sraženina odsáta a promyta vodou do neutrální reakce. Byla získána kyselina (19,4 g, 89,3 %) s t.t. 183 - 185 °C; pro C14H12O3S (260,2) vypočteno: 64,61 % C; 4,65 % H; 12,30 % S; nalezeno: 64,35 % C; 4,82 % H; 12,03 % S.
Methylester 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny: k roztoku předchozí hydroxykyseliny (19,4 g, 0,075 mol) v 210 ml methanolu byla přidána konc. kyselina sírová (2 ml) a směs zahřívána 10 h kvaru. Poté byl roztok odpařen na poloviční objem a ke zbytku bylo přidáno 100 ml toluenu a 200 ml vody. Po důkladném rozmíchání se vyloučil krystalický
- 13 CZ 290693 B6 produkt, který byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 14,2 g (69,6 %) žádaného methylesteru st.t. 126- 128 °C; pro C15H14O3S (274,3) vypočteno: 65,69% C; 5,15 % H; 11,67 % S; nalezeno: 65,40 % C; 5,35 % Η; 11,39 % S.
Stejným způsobem jako v příkladu 30 byly připraveny methylestery v příkladech 31 až 33.
Příklad 31: Methylester 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny:
Kyselina 4-(4-methoxyfenylmerkapto)benzoová byla redukována natriumbis-(methoxyethoxy)aluminiumhydridem v 51,5% výtěžku na 4-(4-methoxyfenylmerkapto)benzylalkohol. Jeho reakcí s thionylchloridem byl získán v 93,3% výtěžku odpovídající benzylchlorid, který reakcí s kyanidem sodným poskytl 4-(4-methoxyfenylmerkapto)fenylacetonitril v 71,1% výtěžku. Alkalickou hydrolýzou byla po okyselení izolována 4-(4-methoxyfenylmerkapto)fenyloctová kyselina s t.t. 85 - 87 °C ve výtěžku 47,5 %. Působením pyridin.HC1 byla připravena odpovídající hydroxykyselina v 98,0% výtěžku s t.t. 83 - 85 °C, která byla methanolem v přítomnosti 4toluensulfonové kyseliny esterifikována na žádaný methylester olejovité konzistence; pro C15H14O3S (274,3) vypočteno: 11,68% S, nalezeno: 11,49%S; 'H-NMR (C2HC13): H (OH) 5,63 bs; CH2 (-COO) 3,58 s; aromatické H na jádře s OH: H(2,6) 6,76 d, J - 8,8 Hz; H (3,5) 7,33 d, J - 8,8 Hz.
Příklad 32: Methylester 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny:
Kyselina 2-(3-methoxyfenylmerkapto)benzoová byla redukována natrium bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v 87,6% výtěžku na odpovídající benzylalkohol, který byl bez dalšího čištění převeden působením thionylchloridu na 2-(3-methoxyfenylmerkapto)benzylchlorid v 91% výtěžku, jeho reakcí s kyanidem sodným byl získán 2-(3-methoxyfenylmerkapto)fenylacetonitril v téměř kvantitativním výtěžku, který byl v surovém stavu hydrolyzován na 2(3-methoxyfenylmerkapto)fenyloctovou kyselinu s t.t. 63 - 65 °C v 65,1% výtěžku. Odpovídající hydroxykyselina byla získána ve výtěžku 76,9% a t.t. 163 - 165 °C. Pro C)4H12O3S (260,4) vypočteno: 64,60 % C; 4,65 % H; 12,32 % S; nalezeno: 64,30 % C; 4,85 % H; 12,10 % S. Tato kyselina byla esterifikována methanolem v přítomnosti kyseliny sírové na shora uvedený methylester st.t. 54 - 56 °C v 78,9% výtěžku. Pro Ci5H]4O3S (274,3) vypočteno: 65,07 % C;
5,14 % Η; 11,69 % S; nalezeno: 64,79 % C; 5,25 % Η; 11,45 % S; 'Η NMR (C2HC13): H (OH) 5,60 bs; CH2 (-COO) 3,85 s; aromatické H na jádře s OH: H (2) 6,54 dd, J = 1,6; 2,5 Hz; H (5) 7,08 dd, J = 7,9; 8,2 Hz; H (6) 6,72 ddd, J = 1,0; 1,6; 7,9 Hz.
Příklad 33: Methylester 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny:
Kyselina 2-(4-methoxyfenylmerkapto)benzoová byla redukována v 84,7% výtěžku na benzylalkohol, který byl bez dalšího čištění převeden reakcí s thionylchloridem na 2-(4-methoxyfenylmerkapto)benzylchlorid s t.t. 76 - 78 °C v 95% výtěžku; pro C)4H13C1OS (264,7) vypočteno: 63,51 % C; 4,95 % H; 13,39 % Cl; 12,11 % S; nalezeno: 63,43 % C; 5,05 % H; 13,16 % Cl; 12,10 % S. Jeho reakcí s kyanidem sodným byl získán v 94,6% výtěžku odpovídající nitril (t.t. 65 - 67 °C), který byl v alkalickém prostředí hydrolyzován v 69,7% výtěžku na 2-(4methoxyfenylmerkapto)fenyloctovou kyselinu st.t. 103 - 106 °C. Demethylací pyridin.HCl byla získána odpovídající hydroxykyselina st.t. 177- 179 °C v 82,5% výtěžku, jejíž esterifikací methanolem v přítomnosti kyseliny sírové byl získán žádaný methylester t.t. 126 - 128 °C ve výtěžku 77,8 %. Pro CI5Hi4O3S (274,3) vypočteno: 65,07 % C; 5,14 % Η; 11,69 % S; nalezeno: 65,17% C; 5,14% Η; 12,46% S. 'HNMR (C2HC13): Η (OH) 5,17 bs, CH2 (-COO) 3,85 s; aromatické H na jádře s OH: H (3,5) 6,73 d, J = 8,8 Hz).
- 14CZ 290693 B6
Příklad 34: 2-(3-(3-Chlorpropoxy)fenylmerkapto)fenyloctan methylnatý:
Směs 4,1 g (14,9 mmol) 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctanu methylnatého, 13,0 g (60,0 mmol) 3-bromchlorpropanu a 5,2 g bezv. K2CO3 v 60 ml 2-butanonu byla zahřívána 9 h za míchání kvaru. Po filtraci za horka byl filtrát odpařen ve vakuu na olejovitý odparek (5,04 g, 65,4 %), který byl bez dalšího čištění použit pro přípravu látky 27. Pro C|8H|9C1O3S (350,9) vypočteno: 9,14 % S; 10,10 % Cl; nalezeno: 8,85 % S; 9,38 % Cl (+ 2,82 % Br); 'HNMR (C2HC13): CH2 (-COO) 3,83 s; CH3 (COO-) 3,58 s; CH2 (-O) 3,98 t, J = 6,3; CH2 (-C1) 3,65 t, J = 6,3 Hz.
Stejným způsobem jako v příkladu 34 byl připraven derivát v příkladu 35.
Příklad 35: 2-(4-(3-Chlorpropoxy)fenylmerkapto)fenyloctan methylnatý:
Byl připraven z 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctanu methylnatého a 3-bromchlorpropanu ve výtěžku 73,3 % s t.t. 48-51 °C. Pro C18HI9C1O3S (350,9) vypočteno: 61,62 % C; 5,46 % H; 9,14% S; 10,10 % Cl; nalezeno: 61,12 % C; 5,44% H; 9,13 % S; 10,15 % Cl; ‘HNMR (C2HC13): CH2 (-COO) 3,84 s; CH3 (COO-) 3,67 s; CH, (-O) 4,09 t, J = 6,0 Hz; CH, 9-C1) 3,73 t, J = 6,0.
Příklad 36: 2-(4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)propoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (25):
Směs 4-(3-chlorpropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonu (3,9 g, 14,6 mmol), methylesteru 2(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny (4,0 g, 14,6 mmol), 0,5 g jodidu draselného a 6,5 g uhličitanu draselného bezv. ve 125 ml 2-butanonu byla zahřívána za míchání k varu. Po 8 h byl přidán další uhličitan draselný (2,0 g) a pokračovalo ve varu celkem 30 h. Suspenze pak byla za horka filtrována a filtrát odpařen ve vakuu. Odparek byl rozmíchán s 30 ml etheru, ponechán v lednici při 5 °C a po 12 h byl krystalický podíl oddělen filtrací. Získán methylester žádané kyseliny (5,0 g 67,3 %) s t.t. 79 - 82 °C. Vzorek pro analýzu byl překrystalován z etheru: t.t. 80-82 °C; pro C29H32O6S (509,1) vypočteno: 68,48% C; 6,34% H; 6,30% S; nalezeno: 68,07 % C; 6,36 % H; 6,16 % S; 'HNMR (C2HC13): CH2 (-COO) 3,82 s; CH3 (-OCO) 3,64 s; CH3 (-CO) 2,50 s; OH 12,77 s; CH2 (-O) 4,19 t, J = 6,3 Hz + 4,13 t, J = 6,3 Hz.
K suspenzi předchozího surového esteru (4,6 g, 9,0 mmol) v 55 ml ethanolu byl za míchání přidán roztok 2,0 g hydroxidu draselného v 15 ml vody, směs byla zahřáta k varu a roztok udržován pod refluxem 30 min. Poté zahuštěno ve vakuu a po odpaření ethanolu byl zbytek zředěn 50 ml vody, roztok filtrován s aktivním uhlím a filtrát okyselen kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený viskózní olej byl extrahován do etheru (2x35 ml) a po vysušení síranem hořečnatým bezv. byl ether odpařen ve vakuu. Surová kyselina byla krystalována za varu z 50 ml 70% methanolu; získáno 3,3 g (75,0%) žádané kyseliny s t.t. 123 - 124 °C. Pro C28H30O6S (494,6) vypočteno: 68,0 % C; 6,11 % H; 6,48 % S; nalezeno: 68,26 % C; 6,07 % H;
6,14 % S; 'H NMR (C2HC13, 60 °C): CH2 (-COOH) 3,87 s; CH2 (-O) 4,21 t, J = 6,0 Hz + 4,15 t, J = 6,0 Hz; OH 12,66 s.
Obdobně jako v příkladu 36 byl připraven derivát 26 v příkladu 37.
Příklad 37: 2-(4-(4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (26):
Z 4-(4-brombutoxy)-2-hydroxy-3-propylacetofenonu a methylesteru 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny byl připraven v 96,5% výtěžku methylesteru žádaného kyseliny
-15CZ 290693 B6 s t.t. 76 - 78 °C (ether); 'H NMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,66 s; CH2 (-COO) 3,83 s; CH3 (CO) 2,55 s: CH3 (-0) 4,08 bt+ 4,01 bt. Hydrolýzou tohoto esteru byla připravena kyselina 26 v 73,6% výtěžku s t.t. 131 - 133 °C (80% ethanol) pro C29H32O6S (508,6) vypočteno: 68,48 % C; 6,34 % H; 6,30 % S; nalezeno: 68,25 % C; 6,43 % H; 6,23 % S; 'H NMR (C2HC13): CH3 (-COO)
3,88 s; CH3 (CO) 2,55 s; CH2 (-O) 4,10 bt; OH 12,72 s.
Příklad 38: Dihydrogenmaleát 2-(3-(3-(4-(4-chlorbenzyl)piperazinyl)propoxy)fenylmerkapto)fenyloctové kyseliny (28):
Směs 4,1 g (10,0 mmol) 2-(3-(3-chlorpropoxy)fenylmerkapto)fenyloctanu methylnatého, 2,1 g (10,0 mmol) l-(4-chlorbenzyl)piperazinu, 7,0 g uhličitanu sodného bezv. a 0,4 g jodidu sodného ve 40 ml dimethylformamidu byla zahřívána za míchání 4 h na 100 °C. Poté byla směs nalita na 200 g vody s ledem a vyloučený olej byl extrahován do chloroformu (3x50 ml). Po vysušení 15 síranem sodným bezv. byl chloroform odpařen ve vakuu a olejovitý zbytek čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluce toluenem s 1,5 % methanolu). Získáno 4,7 g (89,5 %) methylesteru žádané kyseliny; 'H NMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,50 s; CH2 (-COO) 3,35 s; CH2 (-O) 3,83 t, J = 6.6 Hz; CH2 (piperazin) 2,37 m.
K roztoku předchozího olejovitého esteru (4,7 g, 9,0 mmol) v 40 ml ethanolu byl přidán roztok 4,0 g hydroxidu draselného v 10 ml vody. Směs byla zahřívána 2 h kvaru, poté ethanol byl odpařen ve vakuu, zbytek rozmíchán s 30 ml vody a vyloučený olej extrahován do etheru. Vodná vrstva byla okyselena kyselinou octovou na pH 4,5 a vyloučený polotuhý olej byl extrahován do chloroformu (3x35 ml). Po vysušení síranem sodným bezv. a po zahuštění ve vakuu byl z olejovitého odparku (4,2 g, 91,1 %) odebrán vzorek na NMR a hlavní podíl byl rozpuštěn v 25 ml ethanolu. K. roztoku bylo přidáno za míchání 1,9 g (16,4 mmol) kyselina maleinové rozpuštěné v 10 ml ethanolu. Stáním přes noc v lednici se vyloučil dihydrogenmaleát požadované piperazinové báze (4,25 g, 76,4 %) s t.t. 174 - 176 °C. Pro C2sH31C1N2O3S . 2 C4H4O4. 1/2 H2O (636,2) vypočteno: 57,48 % C; 5,36 % H; 3,72 % N; 4,72 % Čl; 4,26 % S; nalezeno: 57,47 % C;
5.36 % H; 3,49 % N; 4,88 % Cl; 4,43 % S. *H NMR (C2HC13) báze: COOH 7,70 bs; CH2 (-COO)
3,49 s; CH2 (-O) 3,87 t, J = 6,0 Hz; CH2 (piperazin) 3,80 s.
Příklad 39: 2-((4-Chinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (29):
Směs 2-chlormethylchinolinu (3,2 g, 18,0 mmol), methylesteru 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny (5,0, 18,0 mmol), 6,5 g uhličitanu draselného bezv. a 0,2 g jodidu draselného v 70 ml 2-butanonu byla zahřívána za míchání k varu 8 h. Poté byla směs za horka filtrována, zbytek na filtru promyt vroucím 2-butanonem (2x 15 ml) a filtrát znovu filtrován 40 s aktivním uhlím. Poté byl 2-butanon odpařen ve vakuu, krystalický zbytek byl rozmíchán s 15 ml methanolu a ponecháno stát přes noc v lednici. Filtrací byl izolován methylester žádané kyseliny (5,9 g, 80,8 %) st.t. 100- 102 QC; ‘HNMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,64 s; CH2 (-COO) 3,83 s; CH2 (-O) 5,36 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3) 7,64 d, J = 8,8 Hz; H(4), 8,18 d, J = 8,8 Hz; H(5) 7,82 dd, J = 1,3; 8,5 Hz; H(6) 7,54 m; H(7) 7,73 m; H(8) 8,08 d, J = 45 8,5 Hz.
K. suspenzi 5,9 g (14,2 mmol) předchozího esteru v 75 ml ethanolu byl přidán roztok 1,5 g (27,0 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml vody a směs zahřívána za míchání 30 min kvaru. Poté byl odpařen ethanol ve vakuu a zbytek rozpuštěn při 60 °C ve 100 ml vody na kalný roztok, 50 který byl filtrován s aktivním uhlím. Filtrát byl okyselen kyselinou octovou na pH 4,5 a po ochlazení na 5 °C byla vyloučená sraženina oddělena filtrací. Surový produkt byl krystalován ze 120 ml ethanolu. Bylo získáno 3,0 g (52,6%) žádané kyseliny st.t. 179- 181 °C. Pro C24Hi9NO3S (401,5) vypočteno: 71,80% C; 4,77% H; 3,49% N; 7,99% S; nalezeno: 71,67 %C; 4,94% H; 3,41 % N; 7,74% S; 'HNMR (C2H3)2SO, 60 °C): CH2(-COO) 3,77 s;
-16CZ 290693 B6
CHi (-0) 5,38 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3), 7,67 d, J - 8,2 Hz; H(4) 8,40 d, J = 8,2 Hz; H(5) 8,03 d, J = 8,5 Hz; H(6) 7,78 m; H(7) 7,61 m; H(8) 7,98 dd, J = 0,9; 8,2 Hz.
Obdobně jako v příkladu 39 byly připraveny kyseliny v příkladech 40 až 42.
Příklad 40: 4-((4-Chinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (30):
Z 2-chlormethylchinolinu a methylesteru 4-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny byl připraven v kvantitativním výtěžku surový methylester žádané kyseliny; 'H NMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,66 s; CH2 (-COO) 3,55 s; CH2 (-O) 5,37 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3) 7,67 d, J = 8,5 Hz; H(4) 8,17 d, J = 8,5 Hz; H(5) 7,81 dd, J = 1,6; 8,2 Hz; H(6) 7,53 m; H(7) 7,72 m; H(8) 8,08 dd, J = 1,3, 8,5 Hz. Olejovitý ester byl bez dalšího čištění hydrolyzován na žádanou kyselinu s t.t. 176 - 178 °C (ethanol) v 78,9% výtěžku. Pro C24H19NO3S (401,5) vypočteno: 71,80% C; 4,77 % H; 3,40% N; 7,82% S; nalezeno: 72,13% C; 4,89% H; 3,40 %N; 7,82 % S; *H NMR (C2HC13): CH2 (-COO) 3,54 s; CH2 (-O) 5,39 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3) 9,68 d, J = 8,5 Hz; H(4) 8,40 d, J = 8,5 Hz; H(5) 7,99 dd, J = 1,3; 8,5 Hz; H(6) 7,62 m; H(7) 7,78 m; H(8) 8,02 d, J = 8,5 Hz.
Příklad 41: 2-(3-(6-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (31):
Z 6-chlor-2-chlormethylchinolinu a methylesteru 2-(3-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny byl připraven ester žádané kyseliny v 92% výtěžku; 'H NMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,59 s; CH2 (-COO) 3,79 s; CH2 (-O) 5,23 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3) 7,56 d, J = 8,2 Hz; H(4) 7,99 d, J = 8,2 Hz; H(5) 7,73 d, J = 2,5 Hz; H(7) 7,61 dd, J = 2,5; 8,8 Hz; H(8) 7,95 d, J = 8,8 Hz. Olejovitý ester byl bez dalšího čištění hydrolyzován na žádanou kyselinu st.t. 167- 169 °C v 56,0% výtěžku. Pro C24Hi8NC1O3S . H2O (453,9) vypočteno: 63,50% C; 4,44 % H; 3,08 % N; 7,81 % Cl; 7,06 % S; nalezeno: 63,67 % C; 4,53 % H; 2,95 N; 8,03 % Cl; 7,02% S; 'HNMR (C2H3SO, 60 °C): CH2 (-COO) 3,72 s; CH2 (-O) 5,29 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3), 7,64 d, J = 8,5 Hz; H(4) 8,35 d, J = 8,5 Hz; H(5) 8,10 d, J = 2,2 Hz; H(7) 7,77 dd, J = 2,2; 9,1 Hz; H(8) 8,01 d, J - 9,1 Hz.
Příklad 42: 2-(4-(6-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)fenyloctová kyselina (32):
Z 6-chlor-2-chlormethylchinolinu a methylesteru 2-(4-hydroxyfenylmerkapto)fenyloctové kyseliny byl připraven ester žádané kyseliny, při čemž doba varu směsi byla prodloužena na 12 h. Ester s t.t. 90 - 92 °C byl získán v 88,9% výtěžku; 'H NMR (C2HC13): CH3 (-OCO) 3,65 s; CH2 (-COO) 3,84 s; CH2 (-O) 5,33 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3,7) 7,66 m; H(4,8) 8,09 d, J = 8,5 Hz + 8,00 d, J = 8,8 Hz; H(5) 7,80 d, J = 2,5 Hz. Surový ester byl bez dalšího čištění hydrolyzován na žádanou kyselinu. Její krystalizací ze směsi dimethylformamid - voda (5:1) a následující digescí vroucím ethanolem byl získán produkt v 63,9% výtěžku st.t. 205-207 °C; pro C24HI8NC1O3S (435,9) vypočteno: 66,12 % C; 4,16 % H; 3,21 % N; 8,13 % Cl; 7,36% S; nalezeno: 66,25 % C; 4,13 % H; 3,12 % N; 8,25 % Cl; 7,15 % S; 'HNMR (C2H3)2SO): CH2 (-COO) 3,79 s; CH2 (-O) 5,36 s; H-atomy chinolinového jádra: H(3) 7,71 d, J = 8,5 Hz; H(4) 8,36 d, J = 8,5 Hz; H(5) 8,07 d, J = 2,5 Hz; H(7) 7,74 dd (překryv s H3); H(8) 8,02 d, J = 9,1 Hz.
Příklad 43: Příprava tvrdých želatinových tobolek
Zelatinové tobolky se připraví ze směsi následujícího složení:
účinná látka 15 dílů amylum maydis 4 díly
- 17CZ 290693 B6 sacharum lactis cellulosum microcryst. silicii oxydum magnesii steraras dílů dílů
0,3 dílu
0,7 dílu
Příklad 44: Příprava obduktet:
Z předchozí směsi připravená čočková jádra se obalí vodnou lakovou disperzí o složení:
hypromellosum Macrogolum 6000 pigment protipěnová přísada aqua purificata
67,13 dílu
9,7 dílu
2,23 dílu
0,87 dílu
q.s.
Tabulka I Biologické vlastnosti in vitro derivátů hvdroxvarylmerkaptobenzoových kyselin (I, n 0)
Látka Za m Poloha X Inh. tvorby LTB4 Inh. vazby LTB4 Inh. vazby LTD4 Antiox. úč. %/100 μ°
-S- COOH %/μ° IC·.? %/μΜ ICm £ %/μΜ ICW C
1 RES 3 4 4 H 100/30 3.5 61/20 17 98/100 10,8 54
2 RES 2 3 4 H 100/30 0.8 98/20 5,2 88/100 26,1 41
3 RES 3 4 4 H 100/30 0.48 50/20 20 97/100 19 33
4 RES 3 4 2 H 100/30 nd 47/20 13 100/100 10,4 34
5 RES 3 3 4 H 100/30 0.05 65/20 9,6 97/100 15,1 75
6 RES 3 3 2 H 73/30 nd 50/20 20,6 100/100 4,1 19
7 RES 4 4 2 H 100/30 nd 68/20 12 100/100 13,6 16
8 RES 4 3 4 H 100/30 0.52 100/20 3,7 69/100 39,3 22
9 RES 4 3 4 2-NO, 100/30 nd 65/20 15 53/100 48,4 40
10 RES 4 4 2 4-NO, 100/30 nd 66/20 13 89/100 15,2 14
11 CIBPIP 2 4 2 H“ 97/30 0.02 25/20 nd 36/100 120 10
12 CIBPIP 3 3 2 Ha 100/30 <0.01 85/20 7,1 69/100 16 17
13 CIBPIP 3 4 2 Hc 100/30 7.6 28/20 nd 79/100 41 nd
14 CIBPIP 4 4 2 .......TT“ 100/30 9,5 16/20 nd 86/100 33 nd
15 HOEPIP 3 3 2 H 88/30 12,6 nd nd 22/100 0,024 13
16 QUIN 1 4 4 H 98/30 0,004 19/20 91,6 100/100 0,024 13
17 QUIN 1 3 2 N 100/30 0,08 38/20 44,2 100/100 0,63 4
18 QUIN 1 3 4 H 100/30 0,02 24/20 92,9 100/100 1,6 16
19 QUIN 1 3 2 H 100/30 0,13 34/20 70,3 100/100 1,7 10
20 CIQUIN 1 3 2 H 99/30 0,035 31/20 31,3 100/100 0,27 1
21 CIQUIN 1 4 2 H 100/30 0,08 39/20 30,1 86/100 1,7 0
22 CIQUIN 1 4 4 H 97/30 0,07 22/20 50 84/100 3,8 13
23 CIQUIN8 1 3 2 H 96/30 0,96 33/20 13,5 99/20 0,1 9
24 QUIN8 I 4 4 H 99/30 0,18 42,20 14,7 95/20 0,31 13
Standardy
Tenidap Na* 100/30 1,04 8/20 nd 10/100 418,3 nd
Zilleuton 100/30 0,17 28/20 nd 7/100 nd nd
Accolate 98/30 1,12 0/20 nd 94/100 0,03 nd
aRES-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy, ClBPIP^-chlorbenzylpiperazinyl, HOEPIP-2hydroxyethylpiperazinyl, CPIP-2-karboxymethoxyethylpiperazinyl, QUIN-2-chinolinyl, ClQUIN-6-chlor-2-chinolinyl; bv pg.ml·1, cv μΜ.Γ1; dizolován jako dimaleát; izolován jako mesylát; fizolován jako hydrochlorid; 8izolován jako tris-(hydroxymethyl)methylamoniová sůl
- 18CZ 290693 B6
Tabulka II Biologické vlastnosti in vitro derivátů hydroxyarylmerkaptoaryloctových kyselin (I, n= 1)
Látka Z” m Poloha X Inh. tvorby LTB4 Inh. vazby LTB4 Inh. vazby LTD4 Antiox. úč. %/100μg
-S- CH;COOH °ό/μ2 IC5(,b %/μΜ IC,„C %/μΜ IC5O C
25 RES 3 4 7 H 100/30 nd 19/20 nd 71/100 37,5 23
26 RES 4 4 H 97/30 nd 29/20 18 63/100 34,7 0
27 CIBPIP 3 4 -i H 89/30 9,2 12/20 nd 22/100 nd 20
28 CIBPIP 3 3 *) H 100/30 0,6 69/20 7,9 10/20 nd 3
29 QUIN 1 4 Ί H 44/30 28 50/20 24 95/100 0.6 0
30 QUIN 1 4 4 H 94/30 0.004 43/20 20,5 80/20 2.3 14
31 C1QUIN 1 3 H 100/30 0,46 40/20 58,9 83/20 1.15 4(S)
32 C1QUIN 1 4 ·> H 62/30 nd 38/20 30 81/100 1 14
aRES—l-acyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy, ClBPIP-4-chlorbenzylpiperazinyl, QUIN-2chinolinyl, ClQUIN-6-chlor-2-chinolinyl; bv pg-mf1; cv μΜ.Γ1
Tabulka III Protizánětlivá účinnost derivátů hydroxyarylmerkaptobenzoových a hydroxyarylio merkaptofenyloctových kyselin
Číslo látky CEa (% inh.) Experimentální pleuritis, % inh? Ušní zánět, % inh.c
A B C D E
1 31 8 17 9 13 8n
2 30 2 43(s) 46(s) 18 2 n
3 32 2 27 28 8 5
4 35 10 35 30 6 2n
5 14 10 46(s) 61(s) 1 0
6 22 26 29 6 9 8
7 41 14 35 26 13 5
8 24 7 18 11 1 9(s)
9 19 34 54 30 14 2
10 22 14 31 19 20 2
11 33 nd nd nd 22 0
12 27 nd nd nd 18 7n
15 9 2 15(s) ll(s) 7 3n
16 25 26 33 ll(s) 27 3n
17 19 5 20 15 16 3
18 10 28 29 ln 13 8
19 13 17 23 6n 20 5
20 25 15 19 4n 12 0
21 18 15 12 4(s) 7 3
22 14 10 25 15 ln 9
23 50 17 31 17 l(s) 8
24 27 23 32 6 nd nd
25 7 4 38(s) 44(s) 20 16
26 34 20 8 23 17 0
27 13 8 61(s) 47(s) 7n 3
28 18 10 21 14 16 19
29 52 3(s) 27(s) 25(s) 2n 22
30 41 27 30 2 nd nd
31 13 24(s) 75(s) 39(s) 16 11
Standardy
Tenidap Na+ 61 72 73 6 14 76
Zileuton 46 36 49 20 pn+ 13
-19CZ 290693 B6 nd = nebylo hodnoceno; hladina statické významnosti p > 0.05
Inhibice edému vyvolaného carrageeninem po dávce 100 mg/kg; binhibice po dávce 100 mg/kg: A objem exudátu v pleurální dutině, B počet buněk, buněčnost v jednotce objemu; inhibice: D edému ušního boltce, E hyperemie ušního boltce
Tabulka IV Inhibice bronchospasmu vyvolaného vybranými mediátory (dávka: 100 mg/kg; % inhibice v intervalech 2, 4 a 10 min)
Číslo látky Mediátor
Ovalbumin ltd4
5 nd nd, 16, nd
8 nd nd, 98, nd
12 71, 73,90 9,41,60
13 46,35, 51 6,38, 54b
16 41,45,63 69, 70, 75
17 23,36, 50 11,28, 23
19 21,27,31 14,33,43
20 66, 72, 85 6, 38, 54
22 3, 15,30 14,33,43
Standardy
E 5110 74,71,69 45,55,58
Zileuton 23,28,50 10, 54, 75
Inhibice bronchospasmu indukovaného liberátorem histaminu: 77, 78, 85 %; binhibice bronchospasmu vyvolaného liberátorem histaminu: 84, 82, 69 %.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY v němž X značí H, halogen nebo NO2 skupinu, n značí 0 nebo 1 a m značí 2 až 4 pokud Z je 4— acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy vzorce II (Π), nebo piperazinový zbytek obecného vzorce III
    -20CZ 290693 B6 (ΙΠ), v němž R značí alkyl C] až C4, benzyl, 4-chlorbenzyl nebo hydroxyethyl, nebo m značí 1, pokud Z je chinolin—2—yl obecného vzorce IV (IV), v němž R' značí H nebo halogen a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Deriváty podle nároku 1, kterými jsou:
    kyselina 4-(3-(4'-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)benzoová, kyselina 2-(3-(3'-(4-chlorbenzyl)piperazin^b-ylpropoxy)fenylmerkapto)benzoová, kyselina 2-(4-(3'-(4''-chlorbenzyl)piperazin-4-ylpropoxy)fenylmerkapto)benzoová, kyselina 4-(4-chinolin-2-ylmethoxyfenylmerkapto)benzoová, kyselina 2-(3-( 6-chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenylmerkapto)benzoová, kyselina 2-(4-(4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)butoxy)fenylmerkapto)fenyloctová.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z značí zbytek obecného vzorce II nebo III, vyznačující se tím, že ester ω-halogenalkoxyfenylmerkaptobenzoové nebo aryloctové kyseliny obecného vzorce V (V), v němž Hal značí chlor, brom nebo jod, Ri značí alkyl s počtem uhlíků 1 až 4, s výhodou methyl nebo ethyl, m, n a X mají výše uvedený význam, reaguje s látkou obecného vzorce VI
    Z-H (VI)
    -21 CZ 290693 B6 v níž Z značí zbytek vzorce II nebo III, takto získaný ester obecného vzorce VII (VII) v němž Z, X, n, m a R] maj í uvedený význam, se převede na látku obecného vzorce I obvyklými metodami hydrolýzy.
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z značí zbytek obecného vzorce II nebo IV, vyznačující se tím, že ester hydroxyfenylmerkaptobenzoové nebo hydroxyfenylmerkaptoaryloctové kyseliny obecného vzorce VIII v němž n a X a Ri mají uvedený význam, reaguje s látkou obecného vzorce IX
    Z(CH2)mHal (IX), v němž Z, m a Hal mají uvedený význam.
  5. 5. Farmaceutický přípravek s protizánětlivou účinností podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  6. 6. Farmaceutický přípravek s antiastmatickou účinností podle nároku 1, vyznačující setím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ19981941A 1998-06-19 1998-06-19 Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou CZ290693B6 (cs)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19981941A CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 1998-06-19 Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
KR1020007014487A KR20010071543A (ko) 1998-06-19 1999-06-16 하이드록시페닐설파닐벤조산 및하이드록시페닐설파닐아릴아세트산의 유도체
CA002335373A CA2335373A1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids
SK1938-2000A SK284715B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-16 Deriváty hydroxyfenylsulfanylbenzoových a hydroxyfenylsulfanylaryloctových kyselín
PCT/CZ1999/000019 WO1999067208A1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids
PL99345005A PL345005A1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids
US09/736,020 US6303612B1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxphenylsulfanylarylacetic acids
AU41298/99A AU4129899A (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids
AT99924655T ATE239699T1 (de) 1998-06-19 1999-06-16 Hydroxyphenylsulfanylbenzoesäure- und - arylessigsäure-derivate
EP99924655A EP1086079B1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids
DE69907671T DE69907671D1 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Hydroxyphenylsulfanylbenzoesäure- und -arylessigsäure-derivate
HU0105056A HUP0105056A2 (en) 1998-06-19 1999-06-16 Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000555862A JP2002518472A (ja) 1998-06-19 1999-06-16 ヒドロキシフェニルスルファニル安息香酸およびヒドロキシフェニルスルファニルアリール酢酸の誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19981941A CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 1998-06-19 Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ194198A3 CZ194198A3 (cs) 2000-01-12
CZ290693B6 true CZ290693B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=5464092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981941A CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 1998-06-19 Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6303612B1 (cs)
EP (1) EP1086079B1 (cs)
JP (1) JP2002518472A (cs)
KR (1) KR20010071543A (cs)
AT (1) ATE239699T1 (cs)
AU (1) AU4129899A (cs)
CA (1) CA2335373A1 (cs)
CZ (1) CZ290693B6 (cs)
DE (1) DE69907671D1 (cs)
HU (1) HUP0105056A2 (cs)
PL (1) PL345005A1 (cs)
SK (1) SK284715B6 (cs)
WO (1) WO1999067208A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2297409C2 (ru) * 2001-09-14 2007-04-20 Эмджен Инк. Диарильные соединения с мостиковой связью
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
ITTO20060575A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Univ Pisa Inibitori di zinco proteinasi tioaril sostituiti e loro usi
TW201139432A (en) * 2010-03-18 2011-11-16 Kowa Co Monomaleate of benzothiazine compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130271A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Tokyo Tanabe Co Ltd 芳香族カルボン酸誘導体及びその塩
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
IL116942A (en) * 1991-11-25 2000-02-29 Lilly Co Eli 2-phenyl-4,5-disubstituted phenol derivatives as chemical intermediates for substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
PH30449A (en) 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2335373A1 (en) 1999-12-29
SK19382000A3 (sk) 2002-05-09
ATE239699T1 (de) 2003-05-15
US6303612B1 (en) 2001-10-16
DE69907671D1 (en) 2003-06-12
EP1086079A1 (en) 2001-03-28
CZ194198A3 (cs) 2000-01-12
KR20010071543A (ko) 2001-07-28
EP1086079B1 (en) 2003-05-07
HUP0105056A2 (en) 2002-06-29
WO1999067208A1 (en) 1999-12-29
JP2002518472A (ja) 2002-06-25
AU4129899A (en) 2000-01-10
PL345005A1 (en) 2001-11-19
SK284715B6 (sk) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5093340A (en) Substituted phenylsulphonamides
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
US4070484A (en) Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same
ES2210524T3 (es) Derivados de chalcona y medicamentos que los contienen.
US5872280A (en) Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
NO142441B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater
IE44879B1 (en) N-heterocyclyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxamides
Child et al. Fenbufen, a new anti-inflammatory analgesic: synthesis and structure-activity relationships of analogs
CA2071224C (en) Quinoline derivatives, their production and use
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
CZ290693B6 (cs) Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
US5591752A (en) Quinoline derivative
US5900426A (en) Benzothiazole derivatives
NZ209193A (en) Substituted tetrazolyl quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
DE68906519T2 (de) Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel.
US4447435A (en) 3-Methylsulfonylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
US4555513A (en) 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
JPH0672866A (ja) 分化誘導剤
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
USRE37078E1 (en) Thiophene compounds
CA2584709C (en) Oxy substituted flavones as antihyperglycemic and antidyslipidemic agents
US5023364A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparation
US4287126A (en) (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040619