ES2322653T3 - Derivados del acido fenoxiacetico. - Google Patents

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Anil Astrazeneca R & D Charnwood Patel
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias: **(Ver fórmula)** en la que: W es O, S(O)n (donde n es 0, 1 ó 2), NR 25 , CR 1 OR 2 ó CR 1 R 2 ; X es halógeno, ciano o alquilo C1 - 2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Y es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R 3 , OR 4 , SR 4 , SOR 3 , SO2NR 4 R 5 , CONR 4 R 5 , NR 4 R 5 , NR 6 SO2R 3 , NR 6 CO2R 6 , NR 6 COR 3 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1 - 6, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR 6 y NR 6 R 7 , S(O)nR 6 donde n es 0, 1 ó 2; Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, CO2R 6 , SO2R 9 , OR 9 , SR 9 , SOR 9 , SO2NR 10 R 11 , CONR 10 R 11 , NR 10 R 11 , NHSO2R 9 , NR 9 SO2R 9 , NR 6 CO2R 6 , NHCOR 9 , NR 9 COR 9 , arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1 - 6, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes selecciona-dos independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR 6 , NR 6 R 7 , S(O)nR 6 (donde n es 0, 1 ó 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 , SO2NR 6 R 7 y NR 6 SO2R 7 ....

Description

Derivados del ácido fenoxiacético.
La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación.
El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTH2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Los documentos EP-A0622690 y GB 2031408 describen derivados del ácido fenoxiacético y su uso en el tratamiento del asma. Se ha encontrado que ciertos ácidos fenoxiacéticos son activos para el receptor CRTH2, y como consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, incluyendo asma y COPD.
En un primer aspecto, la invención por tanto proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias:
1
en la que:
\quad
W es O, S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), NR^{15}, CR^{1}OR^{2} ó CR^{1}R^{2};
\quad
X es halógeno, ciano o alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
\quad
Y es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO_{2}R, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}R^{3}, NR^{6}CO_{2} R^{6}, NR^{6}COR^{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6}, donde n es 0, 1 ó 2;
\quad
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}.
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR^{6}R^{7}, OR^{6}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2); o
\quad
R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
\quad
R^{3} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n} R^{6} (donde n = 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados por halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}; o
\quad
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3};
\quad
R^{6} y R^{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{6} ó CONR^{6}-alquiloC_{1}-C_{4};
\quad
R^{9} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}; o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 ó 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3}
\quad
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, y
\quad
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}R^{6} ó COR^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros o puede ser un anillo bicíclico condensado en 6,6 ó 6,5, conteniendo todos opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina y quinolona.
Los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada en los anillos arilo y heteroarilo, incluyendo átomos de nitrógeno donde sea apropiado.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.
Anillos heterocíclicos como se definen para R^{4}, R^{5} y R^{10} y R^{11} significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
\quad
Preferiblemente, W es O, S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), CR^{1}R^{2} ó NR^{15} donde R^{15} es hidrógeno o metilo.
\quad
Más preferiblemente W es O, CH_{2} ó NR^{15}, donde R^{15} es hidrógeno o metilo.
\quad
Aún más preferiblemente W es O, CH_{2} ó NH.
\quad
Lo más preferiblemente W es O.
\quad
Preferiblemente X es fluoro, cloro o trifluorometilo.
\quad
Más preferiblemente X es fluoro o cloro.
\quad
Preferiblemente Y es hidrógeno, halógeno, en particular fluoro y cloro o alquilo C_{1-6}, tal como metilo.
\quad
Más preferiblemente Y es hidrógeno o halógeno, en particular fluoro y cloro.
\quad
Aún más preferiblemente Y es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, más preferiblemente Z es fenilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
Los sustituyentes preferidos para todos los grupos Z incluyen los sustituyentes ejemplificados en la presente memoria, en particular halógeno, CN, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NHCOR^{9} ó NR^{9}COR^{9}. Preferiblemente R^{9} es metilo o etilo.
Los sustituyentes más preferidos para todos los grupos Z incluyen halógeno, en particular fluoro y cloro, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9} ó NR^{9}SO_{2}R^{9}.
Preferiblemente Z es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes, preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9} ó NR^{9}SO_{2}R^{9}. Preferiblemente R^{9} es metilo o etilo. Preferiblemente R^{10} y R^{11} son ambos metilo.
Preferiblemente Z es fenilo sustituido por dos sustituyentes, preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de SO_{2}R^{9}, SO_{2}NMe_{2}, NHSO_{2}R^{9} ó NR^{9}SO_{2}R^{9}, donde R^{9} es metilo o etilo y el sustituyente en la posición 2 ó 3 se selecciona de fluoro, cloro o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
Más preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo.
Preferiblemente cuando R^{1} es alquilo y R^{2} es hidrógeno en la cadena del ácido, se prefiere el isómero S.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen los compuestos ejemplificados en la presente memoria, tanto en la forma de base libre como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un subconjunto de compuestos de la fórmula (I), es decir, compuestos de la fórmula (IA) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
2
en la que:
\quad
W es O, S, CH_{2}, NH ó NMe;
\quad
X es halógeno o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;
\quad
Y es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9};
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} y R^{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{6} ó CONR^{6}-alquiloC_{1}-C_{4};
\quad
R^{9} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por halógeno, y
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, a condición de que:
\bullet
los compuestos ácido 2-[4-metil-2-(bencil)fenoxi]acético, ácido 2-[4-cloro-2-(bencil)fenoxi]propanoico, ácido 2-[4-bromo-2-(4-clorofenoxi)fenoxi]propanoico y ácido 2-[4-cloro-2-(4-clorofenoxi)fenoxi]propanoico sean excluidos;
\bullet
cuando X es cloro, Y es 3-metilo, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y W es CH_{2}, entonces Z no es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Adecuadamente, W es O, CH_{2}, S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2) ó NR^{15}, donde R^{15} es hidrógeno o metilo. Preferiblemente, W es O, S, CH_{2}, NH ó NMe, más preferiblemente W es O, CH_{2} ó NH, aún más preferiblemente W es O ó NH, lo más preferiblemente W es O.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo. Más preferiblemente R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo.
Preferiblemente X es halógeno, en particular fluoro y cloro, o alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, tal como CF_{3}.
Más preferiblemente X es fluoro, cloro o trifluorometilo.
Aún más preferiblemente X es fluoro o cloro.
Preferiblemente Y es hidrógeno, halógeno, en particular fluoro y cloro, o alquilo C_{1-6}, tal como metilo.
Más preferiblemente Y es hidrógeno o halógeno, en particular fluoro y cloro.
Aún más preferiblemente Y es hidrógeno.
Preferiblemente Z es fenilo sustituido por dos sustituyentes, preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9} ó NR^{9}SO_{2}R^{9} y el sustituyente en la posición 2 ó 3 se selecciona de fluoro, cloro o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente R^{9} es metilo o etilo. Preferiblemente R^{10} y R^{11} son ambos metilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula (IA) incluyen:
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(metilsulfonil)fenil]amino]fenoxi]-acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[(5-cloropiridin-2-il)tio]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[(2-cloro-4-cianofenil)tio]fenoxi}acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2- {[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acético,
Ácido [4-cloro-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}tio)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2R)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido {4,5-dicloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4,5-difluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}tio)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(etisulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido 2-[2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico,
Ácido [2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2-{2-cloro-4-[(etilsulfonil)amino]fenoxi}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [4-cloro-2-(pirimidin-5-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-3-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico,
Ácido (4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](metil)amino]fenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](etil)amino]fenoxi}acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-8-iltio)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-nitrofenoxi)fenoxi]-propanoico,
Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido [2-[4-(etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-(3-cianobencil)fenoxi]acético,
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, terc-butilamina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II):
3
en la que W, X, Y y Z son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (III):
(III)L-CR^{1}R^{2}CO_{2}R^{13}
donde R^{1} y R^{2} son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{13} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{10} y L es un grupo saliente, y opcionalmente, después de eso, en cualquier orden:
\bullet
retirar cualquier grupo protector
\bullet
hidrolizar el grupo éster R^{13} al correspondiente ácido
\bullet
oxidación de los sulfuros a sulfóxidos o sulfonas
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como DMF, usando una base tal como carbonato de potasio o similar. Los grupos R^{13} adecuados incluyen grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo o terc-butilo. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular, cloro o bromo. L también puede ser hidroxi, de manera que se puede realizar una reacción de Mitsunobu con el compuesto (II) usando por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
La hidrólisis del grupo éster R^{13} se puede llevar a cabo usando procedimientos rutinarios, por ejemplo, tratamiento de los ésteres de metilo y etilo con hidróxido de sodio acuoso, y tratamiento de los ésteres de terc-butilo con ácidos tales como ácido trifluoroacético.
Los compuestos intermedios preferidos de la fórmula (II) incluyen
4-Cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]-fenol,
4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenol,
4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenol,
4-Cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol,
4-Cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenol,
2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenol,
2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenol,
4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenol,
2-{[2-Cloro-4-metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenol,
2-{[2-Cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenol,
2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenol,
2-{[2-Cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenol
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Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) seguido de desprotección de R^{14} cuando R^{14} no es igual a H:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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en la que X, Y y Z son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, V es S, NR^{6} ó O. R^{14} es H o un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo, L^{1} es yoduro, bromuro, cloruro, fluoruro o alcohol activado tal como triflato.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como 1-metil-2-pirrolidinona, con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas. La reacción también puede ser catalizada con catalizadores de paladio o cobre.
Los compuestos intermedios preferidos de la fórmula (V) incluyen
3-Cloro-4-fluorofenilmetilsulfona,
3-Cloro-4-fluorofeniletilsulfona
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La secuencia de las etapas anteriores se puede cambiar, por ejemplo se puede formar un compuesto de la fórmula (VI) por la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (V).
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5 
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Los compuestos intermedios preferidos de la fórmula (VII) incluyen
Ácido 2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi)acético,
Ácido 2-(4-fluoro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)propanoico
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (VIII) por formación de un compuesto organometálico (IX) seguido de reacción con un electrófilo tal como (X) ó (XI), después desprotección de R^{14} como se bosqueja en el Esquema I.
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Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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en el que X, Y son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, W se define como CR^{1}OR^{2} ó CR^{1}R^{2}, R^{13} es como se definió en la fórmula (IV), E es hidrógeno o halógeno y M es un metal tal como Na ó Li. Por ejemplo, cuando R^{14} es bencilo y E es bromo, se puede usar butil-litio para formar el compuesto intermedio (IX), donde M = Li. La reacción se realiza a -78ºC en THF, después se calma con un electrófilo tal como (X) ó (XI). Cuando R^{2} = OH, este se puede retirar por reducción, por ejemplo hidrogenación con Pd/C. El grupo protector R^{14} puede se retirado después.
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Los compuestos de la fórmula (IV) donde V = S se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (IX) con azufre elemental.
Los compuestos de la fórmula (I) donde W = N se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (V)
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7 
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en la que X, Y, R^{1} y R^{2} son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como 1-metil-2-pirrolidinona, con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (II) donde W = N se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (V).
8
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como 1-metil-2-pirrolidinona, con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (II) donde W = C se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (XV)
9
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{14}, Z y L son como se definió anteriormente o son derivados protegidos de los mismos.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como etilenglicol/éter dimetílico, con una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de paladio, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula (II), se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XVI) o un compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de la fórmula (XVIII)
10
en la que X, Y, R^{1} R^{2}, R^{13}, R^{14}, Z y W son como se definió anteriormente o son derivados protegidos de los mismos, G es halógeno, triflato o ácido borónico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como isopropanol, con una base tal como carbonato de potasio y un catalizador metálico, tal como cobre, preferiblemente a temperaturas elevadas.
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un nuevo compuesto de fórmula (I)/(IA), y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que están exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD_{2} y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas afecciones/enfermedades incluyen:
(1)
(tracto respiratorio) - enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por medicamentos (que incluye inducidas por aspirina y NSAID) e inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrilante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia anti-neoplástica que complica la fibrosis e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculación pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye tratamiento de tos crónica asociada con enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis crónica y aguda que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nervosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitiales respiratorios, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.
(2)
(hueso y articulaciones) artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo, displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor del cuello y lumbar bajo; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, que incluye la enfermedad de Pott y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por el cristal aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación del tendón, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus sistémico eritomatoso, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad no diferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; dolor lumbar bajo; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por medicamentos, tendinitis y miopatías.
(3)
(piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatosis eczemitosas, y reacciones de hipersensibilidad del tipo retrasado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborréica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide dérmico, lupus discoide eritematoso, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, alopecia de corte masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel distinto a melanoma y otras lesiones displásticas; trastornos inducidos por los medicamentos que incluyen erupciones de medicamentos fijos.
(4)
(ojos) blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; autoimmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen las víricas, de hongos y bacterianas.
(5)
(tracto gastrointestinal) glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, que incluye reflujo; gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, pruritis del ano; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema).
(6)
(abdominal) hepatitis, que incluye la autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica.
(7)
(genitourinario) nefritis que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como mujeres).
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(8)
(rechazo del aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto frente a huésped;
(9)
(CNS) Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades demenciales que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor en aumento por invasión cancerígena y tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas y asociadas a VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes.
(10)
Otros trastornos auto-inmunes y alérgicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, purpura trombocitopaénico idiopático, fasciitis eosinofílicos, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolípido.
(11)
Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásticos.
(12)
(Cardiovascular); aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatias inflamatorias y auto-inmunes que incluyen sarcoide miocardiaco; daños por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas.
(13)
(Oncología) tratamiento de cánceres comunes que incluyen de próstata, mama, pulmón, ovarios, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y cánceres que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades metastáticas y repeticiones de tumores, y síndromes paraneoplásticos.
(14)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD_{2} o de sus metabolitos.
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Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos (I)/(IA) de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.
Las enfermedades particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las que hay niveles altos de PGD_{2} o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma o la rinitis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I)/(IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
La invención se refiere adicionalmente a terapias de combinación en las que un compuesto de la fórmula (I)/(IA) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I)/(IA), se administra al mismo tiempo o secuencialmente o como un preparado combinado con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad del intestino inflamatorio, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) tal como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tal como Enbrel); inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa (COX)-1/COX-2 si se aplican por vía tópica o sistémica (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides (si se administran por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otros preparados parenterales o dorados orales.
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La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en el fenotiazin-3-1s tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tal como las metilxantaninas que incluyen teofilina y amonifilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE que incluyen inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicada de forma oral, tópica o parenteral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista gastroprotector del receptor tipo 2 de histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor tipo 4 de histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista alfa-1/alfa-2 adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 del beta receptor), tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una cromona, que incluye cromoglicato de sodio y nedocromilo de sodio.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con moduladores de la función del receptor de quimioquina tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4; CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o modulador de la función citoquina, que incluye alfa-, beta- y gamma-interferon; interleuquinas (IL) que incluyen IL1 a 15, y antagonistas o inhibidores de interleuquina, que incluyen agentes que actúan en caminos señalizados por la citoquina.
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La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función Ig tal como anti-IgE (omalizumab).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios aplicados sistémica o tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, fluoroquinolonas y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirin; zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos tal como nevirapina, efavirenz.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del beta-adrenoceptor, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas del receptor 2 de angiotensina; agentes reductores de lípidos tales como estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tal como pentoxifilina; trombolíticos, y anticoagulantes que incluyen inhibidores de la agregación de plaquetas.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina; inhibidores de COX-2, propentofillina o metrifonato.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluye analgésicos que actúan central y periféricamente, tal como análogos opioides y derivados, carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina y otros agentes antidepresivos y agentes anti-inflamatorios no esteroideos.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales aplicados por vía parenteral o tópica tal como lignocaina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleucinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de taquikinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidores inducidos de la óxido nítrico sintasa (iNOS) o (xxiii) molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2) (xxiv) inhibidores de P38.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tal como alendronato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y derivados de ácido hialurónico, y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen:
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(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, niloutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como \underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan con otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como las que utilizan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y
(ix)
métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
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En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad del receptor CRTh22 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.
La invención proporciona aún adicionalmente un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en las que el prostanoide enlaza a su receptor (especialmente receptor CRTh2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente.
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La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o por vía sistémica, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La invención se ilustrará a continuación por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:
(i)
cuando se dan, los datos de ^{1}H NMR se indican en forma de valores delta para los protones diagnósticos principales, dados en partes por millón (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(ii)
espectro de masas (MS): de manera general, solo se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ión de masa citado es el ión de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título de los ejemplos y métodos se denominaron usando el ACD/nombre (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc, Canada;
(iv)
a menos que se indique de otro modo, la HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) de fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra;
(v)
los disolventes se secaron con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
(vi)
los compuestos finales se prepararon como el ácido libre o una sal adecuada tal como sal de sodio
(vii)
se usan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
Acetato de etilo
DCM
Diclorometano
NMP
N-metilpirrolidina
DMF
N,N-dimetilformamida;
THF
Tetrahidrofurano
Mcpba
Ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich 77% max)
Pd(dppf)Cl_{2}
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano
TA
Temperatura ambiente
Ejemplo 1 Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético, sal de sodio 
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11 
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(i) 5-Cloro-2-metoxi-bencenotiol
Se añadió en porciones trifenilfosfina (11,4 g) a una disolución agitada de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo (3,0 g) en THF (30 ml). Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h, después de lo cual se diluyó la reacción con agua (25 ml), después se añadió una disolución de hidróxido de sodio 2M, y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, rendimiento 3,1 g.
MS: ESI (-vo) 173 (M-1)
(ii) 4-Cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]-1-metoxi-benceno
Se añadió carbonato de potasio (0,315 g) a una disolución agitada del producto de la etapa (i) (0,4 g) y etil-(4-bromo-fenil)-sulfona (0,285 g) en NMP (10 ml) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua/acetato de etilo, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 0,4 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,76-6,91 (7H, m); 3,81 (3H, s); 3,13-3,06 (2H, q); 1,30-1,22 (3H, t).
(iii) 4-Cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]-fenol
Se añadió lentamente una disolución de tribromuro de boro (1M en DCM, 2,3 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa (ii) (0,4 g) en DCM (20 ml) a 0ºC. Después de 0,5 h, se añadieron 4 ml adicionales de disolución de tribromuro de boro y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se calmó con hielo machacado y se repartió entre agua y DCM. Las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 0,3 g.
MS: ESI (-vo) 327 (M-1)
(iv) Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0,3 g), bromoacetato de terc-butilo (0,15 ml) y carbonato de potasio (0,13 g) en DMF (20 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,55 g.
MS: ESI (+vo) 460 (M+NH_{4})
(v) Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético, sal de sodio
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del producto de la etapa (iv) (0,55 g) en DCM (10 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. La sal de sodio se preparó usando hidróxido de sodio, rendimiento 0,21 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,74-7,71 (2H, m); 7,49-6,90 (4H, m); 6,90-6,88 (1H, d); 4,16 (2H, s); 3,26-3,22 (2H, q); 1,11-1,06 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 385 (M-1)
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Ejemplo 2 Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]-acético, sal de sodio 
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(i) 1-Bromo-4-(etiltio)-2-metil-benceno
Se añadió bromo (2,2 ml) a una disolución de 1-(etiltio)-3-metilbenceno (6,6 g) en ácido acético (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Rendimiento 6,6 g.
MS: APCI (+vo): 247/9 (M+1)
(ii) 1-Bromo-4-(etilsulfonil)-2-metil-benceno
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70% de pureza, 11,8 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (5 g) en DCM (60 ml) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se repartió entre DCM/disolución acuosa de metabisulfito de sodio, las fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 5,73 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,76-7,73 (2H, m); 7,58-7,56 (1H, m); 3,10 (2H, q); 2,49 (3H, s); 1,28 (3H, t).
(iii) 4-Cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]-1-metoxibenceno
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto de la etapa (ii). Rendimiento 0,25 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}\delta 7,70-6,91 (6H, m); 3,82 (3H, s); 3,13-3,06 (2H, q); 2,48 (3H, s); 1,30-1,22 (3H, t).
(iv) 4-Cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]-fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (iii). Rendimiento 0,3 g.
MS: ESI (-vo) 341 (M-1)
(v) Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]acético, éster 1,1-dimetiletílico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iv). Rendimiento 0,5 g.
MS: ESI (+vo) 474 (M+NH_{4})
(vi) Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]-acético, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (v), usando el producto de la etapa (v). Rendimiento 0,225 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,73-7,72 (1H, d), 7,55-7,52 (1H, dd); 7,41-7,38 (1H, dd); 7,27-7,21 (2H, m); 6,89-6,87 (1H, d); 4,14 (2H, s); 3,27-3,22 (2H, q); 2,42 (3H, s); 1,10-1,07 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 399 (M-1)
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Ejemplo 3 Ácido [2-[[4-(etilsulfonil)fenil](hidroxi)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético 
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(i) Éter bencil-2-bromo-4-(trifluorometil)fenílico
Se añadió bromuro de bencilo (21,4 ml) a una mezcla agitada de 2-bromo-4-trifluorometilfenol (46,4 g) y carbonato de potasio (39 g) en DMF (200 ml). Después de 18 h, la mezcla se repartió entre éter dietílico y agua, la capa orgánica se lavó con agua, una disolución de hidróxido de sodio 2M, agua, se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. Rendimiento 58,7 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,83 (1H, s); 7,51-7,32 (6H, m); 6,98 (1H, d); 5,21 (2H, s).
(ii) [2-(Benciloxi)-5-(trifluorometil)fenil][4-(etiltio)fenil]metanol
Se añadió una disolución de butil litio (1,6M en hexano, 1,03 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa (i) (0,5 g) en éter dietílico (20 ml) a -78ºC. Después de 1 h, se añadió 4-etilsulfanilbenzaldehído (0,25 g) y se agitó durante 1 h adicional. La reacción se calmó con agua, se extrajo con éter dietílico y la capa orgánica se secó, después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de isohexano/éter dietílico. Rendimiento 0,7 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,36-7,13 (12H, m); 6,04-6,03 (1H, d); 5,05 (2H, s); 2,96-2,89 (2H, q); 2,64-2,62 (1H, d); 1,33-1,28 (3H, t).
MS:-ESI (+vo) 401 (M-OH)
(iii) [2-(Benciloxi)-5-(trifluorometil)fenil][4-(etilsulfonil)fenil]metanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (ii), usando el producto de la etapa (ii). Rendimiento 0,45 g.
MS: ESI (+vo) 468 (M+NH_{4})
(iv) 2-[[4-(Etilsulfonil)fenil](hidroxi)metil]-4-(trifluorometil)fenol
Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0,225 g), paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) en etanol (20 ml) se hidrogenó a 100 kPa durante 45 min. Después de una filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Rendimiento 0,22 g.
MS: ESI (-vo) 359 (M-H)
(v) Ácido [2-[[4-(etilsulfonil)fenil](hidroxi)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv) y (v), usando el producto de la etapa (iv). Rendimiento 0,045 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,80-7,52 (6H, m); 7,07-7,04 (1H, d); 6,12 (1H, s); 4,46 (2H, s); 3,41 (1H, multiplete ancho); 3,27-3,20 (2H, q); 1,09-1,04 (3H, t).
MS: ESI (+vo) 436 (M+NH_{4})
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Ejemplo 4 Ácido [2-[4-(etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético 
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14 
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(i) 2-[4-(Etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenol
Una mezcla del producto del ejemplo 3, etapa (iii) (0,225 g), paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) y ácido acético (2 gotas) en etanol (20 ml) se hidrogenó a 300 kPa durante 2 h, después 500 kPa durante 5 h. Después de una filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Rendimiento 0,16 g.
MS: ESI (-vo) 343 (M-H)
(ii) Ácido [2-[4-(etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv) y (v), usando el producto de la etapa (i). Rendimiento 0,11 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,75-7,46 (6H, m); 6,92-6,89 (1H, d); 4,21 (2H, s); 4,10 (2H, s); 3,31-3,19 (2H, q); 1,09-1,04 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 401 (M-H)
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Ejemplo 5 Ácido [4-cloro-2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-acético, sal de sodio 
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15 
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(i) Ácido (4-cloro-2-metoxifenoxi)-acético, éster etílico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando bromoacetato de etilo y 4-cloro-2-metoxifenol. Rendimiento 2,7 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 6,88-6,74 (3H, m); 4,64 (2H, s); 4,29-4,21 (2H, q); 3,88-3,87 (3H, s); 1,30-1,20 (3H, t).
(ii) Ácido (4-cloro-2-hidroxifenoxi)-acético
Una mezcla del producto de la etapa (i) (2,7 g) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se lavó con agua y se secó, rendimiento 1,7 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 6,89-6,72 (3H, m); 4,66 (2H, m); 3,79 (1H, s).
(iii) Ácido [4-cloro-2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-acético, sal de sodio
Se añadió carbonato de cesio (0,2 g) a una mezcla agitada del producto de la etapa (ii) (0,3 g), etil-(4-bromo-fenil)-sulfona (0,37 g) y yoduro de cobre (5% en moles) en NMP (20 ml) y se calentó la mezcla a 170ºC (temp. del baño de aceite) durante 10 h. La mezcla se calmó con una disolución de hidróxido de sodio 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, la sal de sodio se formó usando hidróxido de sodio. Rendimiento 0,068 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,81-6,91 (7H, m); 4,06 (2H, s); 3,26-3,21 (2H, q); 1,11-1,08 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 369 (M-H)
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Ejemplo 6 Ácido [4-cloro-2-[[4-(metilsulfonil)fenil]amino]fenoxi]-acético
16
(i) Ácido (4-cloro-2-nitrofenoxi)-acético, éster etílico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando bromoacetato de etilo y 4-cloro-2-nitrofenol. Rendimiento 1,4 g.
(ii) 6-Cloro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió polvo de hierro (1,4 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (1,4 g) en ácido acético (30 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Rendimiento 0,44 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,43 (1H, m); 6,92-6,81 (3H, m); 4,61 (2H, s).
(iii) Ácido [4-cloro-2-[[4-(metilsulfonil)fenil]amino]fenoxi]-acético
Se añadió carbonato de potasio (0,265 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,44 g) y 4-fluorofenilmetilsulfona (0,331 g) en NMP (20 ml) y se calentó la mezcla a 120ºC durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,096 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 11,33 (1H, s); 7,72-7,69 (2H, d); 7,31-7,30 (1H, m); 7,20-7,00 (3H, m); 6,92-6,89 (1H, d); 4,14 (2H, s); 3,11 (3H, s).
MS: APCI (+vo) 356 (M+H)
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Ejemplo 7 Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético
17
(i) Sulfuro de 3-cloro-4-fluorofenilmetilo
Se añadió yodometano (1,15 ml) a una mezcla agitada de 3-cloro-4-fluoro-bencenotiol (3,0 g), carbonato de potasio (2,48 g) en DMF (20 ml) y se dejó durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 4,3 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,31-7,14 (2H, m), 7,13-7,03 (1H, m), 3,23-3,21 (3H, s).
(ii) 3-Cloro-4-fluorofenilmetilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i). Rendimiento 3,8 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 8,06-8,03 (1H, m), 7,89-7,84 (1H, m), 7,38-7,32 (1H, m), 3,08 (3H, s).
(iii) 4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (i)-(iii), usando el producto de la etapa (ii).
MS: ESI (-vo) 347 (M-1)
(iv) Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv)-(v), usando el producto de la etapa (iii). Rendimiento 0,158 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 13,12 (1H, s ancho), 7,997-7,99 (1H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 7,18-6,97 (2H, d), 4,80 (2H, s), 3,24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 406 (M-1)
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Ejemplo 8 Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético, sal de sodio 
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18 
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(i) 3-Cloro-4-fluorofeniletilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 7, etapa (i)-(ii), usando yodoetano.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 8,01-7,98 (1H, d), 7,84-7,79 (1H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 3,17-3,09 (2H, q), 1,33-1,26 (3H, t).
(ii) 4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (i)-(iii), usando el producto de la etapa (i).
MS: ESI (-vo) 362 (M-1)
(iii) Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv)-(v), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,19 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,90-7,89 (1H, d), 7,61-7,58 (1H, d), 7,53-7,49 (2H, m), 7,29-7,27 (1H, d), 6,95-6,92 (1H, d), 4,17 (2H, s), 3,34-3,30 (2H, m), 1,14-1,08 (3H, m).
MS: ESI (-vo) 420 (M-1)
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Ejemplo 9 Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético
19
(i) 4-Cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (i)-(iii), usando metil-(4-bromo-fenil)sulfona, rendimiento 0,98 g.
MS: ESI (-vo) 313 (M-1)
(ii) (4-Cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,95 g.
MS: ESI (+vo) 443 (M+NH_{4})
(iii) Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (v), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,165 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,80-7,77 (2H, m), 7,47-7,41 (3H, m), 7,38-7,37 (1H, d), 6,93-6,91 (1H, d), 4,27 (2H, s), 3,19 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 371 (M-1)
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Ejemplo 10 Ácido {4-cloro-2-[(5-cloropiridin-2-il)tio]fenoxi}acético
20
El compuesto del título se preparó por el método general del ejemplo 1.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,46-8,45 (1H, m), 7,76-7,73 (1H, d), 7,59-7,58 (1H, d), 7,52-7,50 (1H, d), 7,10-7,04 (2H, m), 4,74 (2H, s).
MS: ESI (-vo) 329 (M-1)
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Ejemplo 11 Ácido {4-cloro-2-[(2-cloro-4-cianofenil)tio]fenoxi}acético
21
El compuesto del título se preparó por el método general del ejemplo 1.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,07 (1H, d), 7,62-7,57 (3H, m), 7,16-7,12 (1H, m), 6,90-6,87 (1H, d), 4,75 (2H, s).
MS: ESI (-vo) 353 (M-1)
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Ejemplo 12 Ácido (4-cloro-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético
22
El compuesto del título se preparó por el método general del ejemplo 1.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 13,05 (1H, s ancho), 7,94-7,92 (1H, d), 7,60-7,42 (4H, m), 7,42-7,08 (2H, m), 4,67 (2H, s), 3,44 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 371 (M-1)
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Ejemplo 13 Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acético, sal de sodio
23
(i) (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acetato de terc-butilo
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70% de pureza, 0,2 g) a una disolución del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0,35 g) en DCM (10 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre DCM/disolución acuosa de metabisulfito de sodio, las fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,34 g.
MS: APCI (-vo) 388 (M-terc-butilo)
(ii) Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acético, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (v), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,071 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,33-8,31 (2H, d), 8,01-7,99 (2H, d), 7,56-7,55 (1H, d), 7,45-7,42 (1H, d), 6,95-6,93 (1H, d), 4,30-4,22 (2H, q), 3,24 (3H, s).
MS: APCI (+vo) 389 (M+1)
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Ejemplo 14 Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acético
24
(i) (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acetato de terc-butilo
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70% de pureza, 0,4 g) a una disolución del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0,35 g) en DCM (10 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre DCM/disolución acuosa de metabisulfito de sodio, las fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,36 g.
(ii) Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (v), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,108 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,35-8,32 (2H, d), 8,10-8,06 (2H, d), 7,96-7,95 (1H, d), 7,71-7,68 (1H, d), 7,08-7,06 (1H, d), 4,46 (2H, s), 3,27 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 403 (M-1)
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Ejemplo 15 Ácido [4-cloro-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}tio)fenoxi]acético
25
(i) 4-[(5-cloro-2-metoxifenil)tio]benzoato de etilo
Una mezcla del producto del ejemplo 1, etapa (i) (0,5 g), 4-fluoro-benzoato de etilo (0,32 ml), fluoruro de potasio al 25% en peso sobre alúmina (1,25 g) y 18-corona-6 (8 mg) en DMSO (20 ml) se calentó a 140ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/isohexano (2:1), rendimiento 0,24 g.
MS: ESI (+vo) 323 (M+1)
(ii) Ácido 4-[(5-cloro-2-metoxifenil)tio]benzoico
Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,24 g), hidróxido de litio (0,036 g) en metanol (30 ml) y agua (5 ml) se agitó a TA durante una noche, después se acidificó con ácido clorhídrico 2M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 0,23 g.
MS:ESI (-vo) 293 (M-1)
(iii) 4-[(5-Cloro-2-metoxifenil)tio]-N-metilbenzamida
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0,23 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,22 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g), N,N-diisopropiletilamina (0,3 g) y metilamina (2M en THF, 0,78 ml) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 0,24 g.
MS: ESI (+vo) 308 (M+1)
(iv) Ácido [4-cloro-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}tio)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iii)-(v), usando el producto de la etapa (iii), rendimiento 0,119 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 13,12 (1H, s ancho), 8,47-8,46 (1H, m), 7,82-7,80 (2H, m), 7,40-7,34 (3H, m), 7,04-7,01 (2H, m), 4,78 (2H, s), 2,66 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 350 (M-1)
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Ejemplo 16 Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico
26
(i) (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoato de terc-butilo
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml) a una disolución agitada del producto del ejemplo 9, etapa (i) (0,3 g), trifenilfosfina (0,25 g), R-lactato de terc-butilo (0,14 g) en THF (10 ml). Después de 2 h, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico/isohexano (2:1), rendimiento 0,6 g.
MS: ESI (+vo) 460 (M+NH4)
(ii) Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (v), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,15 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,82-7,80 (2H, m), 7,46-7,39 (4H, m), 6,95-6,93 (1H, d), 4,66-4,64 (1H, m), 3,18 (3H, s), 1,25-1,23 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 385 (M-1)
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Ejemplo 17 Ácido (2R)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico 
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27 
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(i) (2R)-1-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 16, etapa (i), usando S-lactato de metilo, rendimiento 0,35 g.
MS: ESI (+vo) 418 (M+NH4)
(ii) Ácido (2R)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 15, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,13 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,82-7,79 (2H, m), 7,47-7,40 (4H, m), 6,96-6,94 (1H, d), 4,70-4,67 (1H, q), 3,18 (3H, s), 1,26-1,12 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 385 (M-1)
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Ejemplo 18 Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico, sal de sodio 
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28 
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El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto del ejemplo 7, etapa (iii), rendimiento 0,2 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,96-7,95 (1H, m), 7,67-7,63 (1H, m), 7,49-7,45 (2H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 6,93-6,90 (1H, d), 4,27-4,20(1H, q), 3,23 (3H, s), 1,17-1,06 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 419/421 (M-1)
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Ejemplo 19 Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico, sal de sodio
29
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto del ejemplo 8, etapa (ii), rendimiento 0,54 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,90-7,89 (1H, m), 7,62-7,47 (3H, m), 7,30-7,28 (1H, d), 6,95-6,92 (1H, d), 4,35-4,32 (1H, q), 3,39-3,29 (2H, q), 1,13-1,05 (6H, d+t).
MS: ESI (-vo) 433 (M-1)
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Ejemplo 20 Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)-2-metilpropanoico
30
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando el producto del ejemplo 7, etapa (iii), y 2-bromoisobutirato de terc-butilo, rendimiento 0,028 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,02-8,01 (1H, m), 7,73-7,69 (1H, m), 7,56-7,50 (2H, m), 7,12-6,95 (2H, d), 3,25 (3H, s), 1,33 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 433/435 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético, sal de sodio
31
Una mezcla del producto del ejemplo 5, etapa (ii) (0,3 g), metil-(4-fluoro-fenil)sulfona (0,226 g) y carbonato de potasio (0,18 g) en NMP (20 ml) se calentó a 160ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M, las fases orgánicas se separaron, se secaron, y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, la sal de sodio se formó a partir de hidróxido de sodio. Rendimiento 0,103 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,85-7,80 (1H, d), 7,25-7,14 (5H, d), 6,95-6,91 (1H, d), 4,10 (2H, s), 3,17 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 355 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético, sal de sodio
32
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 21 usando el producto del ejemplo 5, etapa (ii), y el ejemplo 7, etapa (ii), rendimiento 0,132 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,05-8,04 (1H, m), 7,73-7,71 (1H, m), 7,28-7,25 (2H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 6,96-6,94 (1H, m), 4,11 (2H, s), 3,24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 389 (M-1)
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Ejemplo 23 Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético
33
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 21 usando el producto del ejemplo 5, etapa (ii), y el ejemplo 8, etapa (i), rendimiento 0,296 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,00-7,99 (1H, d), 7,72-7,68 (1H, m), 7,34-7,32 (2H, m), 7,07-7,04 (2H, d), 4,41(2H, s), 3,39-3,29 (2H, q), 1,15-1,07 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 403/405 (M-1)
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Ejemplo 24 Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico, sal de sodio
34
(i) 4-Cloro-1-metoxi-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benceno
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando 5-cloro-2-metoxi-fenol, rendimiento 0,35 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,88-7,85 (2H, d), 7,27-6,95 (5H, m), 3,78 (3H, s), 3,06-3,05 (3H, s).
(ii) 4-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,17 g.
MS: APCI (-vo) 297 (M-1)
(iii) Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,063 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,85-7,80 (2H, m), 7,22-7,16 (4H, m), 6,93-6,90 (1H, d), 4,19-4,12 (1H, q), 3,14 (3H, s), 1,11-1,06 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 369 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 3-Cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenoxi)fenilmetilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 7, etapa (ii), y 5-cloro-2-metoxifenol. Rendimiento 4,0 g.
MS: ESI (+vo) 363 (M+NH_{4})
(ii) 4-Cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i). Rendimiento 3,0 g.
MS: ESI (-vo) 331 (M-1)
(iii) Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto de la etapa (ii). Rendimiento 0,206 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,09-8,08 (1H, m), 7,78-7,75 (1H, m), 7,39-7,32 (2H, m), 7,09-7,07 (1H, d), 7,00-6,98 (1H, d), 4,87-4,80 (1H, q), 3,24 (3H, s), 1,25-1,15 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 403/405 (M-1)
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Ejemplo 26 Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
36
(i) 4-Cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-1-metoxibenceno
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 8, etapa (i), y 5-cloro-2-metoxifenol. Rendimiento 3,30 g.
MS: ESI (+vo) 378 (M+NH_{4})
(ii) 4-Cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i). Rendimiento 3,10 g.
MS: ESI (-vo) 345 (M-1)
(iii) (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 16, etapa (i), usando el producto de la etapa (ii) y R-lactato de metilo. Rendimiento 2,30 g.
MS: ESI (+vo) 435 (M+NH_{4})
(iv) Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico
Una mezcla del producto de la etapa (iii) (2,3 g) e hidróxido de litio (0,303 g) en agua (10 ml) y THF (10 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico, después se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,99-7,67 (2H, m), 7,33-6,95 (4H, m), 4,36-4,34 (1H, q), 3,35-3,29 (2H, q), 1,25-1,15 (6H, m).
MS: ESI (-vo) 417/419 (M-1)
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Ejemplo 27 Ácido {4,5-dicloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético 
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37
Una mezcla de hidruro de sodio (disp. al 60% en peso en aceite, 0,223 g) y 4,5-diclorocatecol (1 g) en DNE (10 ml) se agitó a TA durante 15 min. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,9 ml), se agitó a TA durante 2 h, después se añadió carbonato de potasio (0,77 g) y el producto del ejemplo 7, etapa (ii) (0,7 g) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 14 h. La mezcla se repartió entre una disolución de hidróxido de sodio 2M y éter dietílico, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. Rendimiento 0,349 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,06-7,71 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,27-7,13 (2H, m), 4,32.(2H, s), 3,24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 423/425 (M-1)
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Ejemplo 28 Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4,5-difluorofenoxi}acético 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 4,5-Difluoro-2-metoxifenol
Se añadió tiometóxido de sodio (0,4 g) a una disolución de 1,2-difluoro-4,5-dimetoxibenceno (1,0 g) en DMF (10 ml) a TA, después se calentó a 100ºC durante 4 h. Se añadieron 0,8 g adicionales de tiometóxido de sodio, la mezcla se calentó durante 2 h adicionales. Se enfrió la mezcla, se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 1,05 g.
(ii) (4,5-difluoro-2-metoxifenoxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,75 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 6,76-6,70 (2H, m), 4,51 (2H, s), 3,84 (3H, s), 1,48 (9H, s).
(iii) Ácido (4,5-difluoro-2-hidroxifenoxi)acético
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0,75 g) y cloruro de litio (0,345 g) en DMF(20 ml) se calentó a 150ºC durante 6 h, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 0,7 g.
(iv) Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4,5-difluorofenoxi}acético
Una mezcla de hidruro de sodio (disp. al 60% en peso en aceite, 0,275 g) y el producto de la etapa (iii) (0,7 g) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 15 min. Se añadió el producto del ejemplo 7, etapa (ii) (0,715 g) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 15 h. La mezcla se repartió entre una disolución de hidróxido de sodio 2M y éter dietílico, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. Rendimiento 0,076 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,07 (1H, s), 7,76-7,73 (1H, m), 7,59-7,54 (1H, m), 7,43-7,38 (1H, m), 6,98-6,96 (1H, m), 4,69 (2H, s), 3,24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 391 (M-1)
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Ejemplo 29 Ácido 2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
39
(i) 2-(Benciloxi)-4-clorofenol
Se añadió cloruro de sulfurilo (0,965 ml) a una disolución agitada de 2-(benciloxi)fenol (2,0 g) en tolueno seco (20 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó hasta la TA y se agitó durante una noche, después se enfrió a 0ºC y se calmó con hielo-agua antes de extraerla con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron, se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/isohexano (1:1). Rendimiento 1,5 g.
MS: ESI (-vo) 233 (M-1)
(ii) Ácido 2-[2-(benciloxi)-4-clorofenoxi]-2-metilpropanoico
Se añadió hidróxido de sodio en polvo (0,253 g) a una mezcla agitada del producto de la etapa (i) (1,5 g) y 1,1,1-tricloro-2-metilpropanol (3,0 g) en acetona (40 ml) a 0ºC. Después de agitar a TA durante 1 h, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió una porción adicional de hidróxido de sodio (0,253 g). Después de repetir una tercera vez, la mezcla se agitó a TA durante una noche, después se calmó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron, se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico:isohexano (1:1). Rendimiento 1,4 g.
(iii) Ácido 2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
Una mezcla del producto de la etapa (ii) (1,4 g) y Pd/C al 10% (0,14 g) en acetato de etilo (30 ml) se hidrogenó a 200 kPa durante 3 h, después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida, rendimiento 0,6 g.
MS: ESI (-vo) 229 (M-1)
(iv) Ácido 2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 28, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iii). Rendimiento 0,039 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,08-8,07 (1H, s), 7,78-7,75 (1H, m), 7,39-7,39 (1H, m), 7,28-7,25 (1H, m), 7,06-6,98 (2H, m), 3,24 (3H, s), 1,22 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 417 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi}acético
40
Una mezcla del producto del ejemplo 8, etapa (i) (0,21 g), 6-cloro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,15 g) y carbonato de potasio (0,23 g) en DMF se calentó en un microondas (CEM, 50 W) a 120ºC durante 5 min. La mezcla se calentó a 140ºC durante 5 min adicionales, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,08 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,82 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,07 (1H, d), 4,51 (2H, s), 3,24 (2H, q), 1,10 (3H, t).
MS: APCI (-vo) 402 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético
41
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 30 usando el producto del ejemplo 7, etapa (ii). Rendimiento 1,54 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 13,14 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,77 (2H, s), 3,18 (3H, s).
MS: APCI (+vo) 391 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
42
(i) 2-(Benciloxi)-5-(trifluorometil)bencenotiol
Se añadió gota a gota una disolución de butil-litio (1,6M en hexanos, 18,5 ml) a una disolución agitada de 2-(benciloxi)-5-trifluorometiltiofenol (7,0 g) en éter dietílico seco (40 ml) a -78ºC. Después de 40 min, se añadió azufre elemental (0,68 g), la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h, se calmó con una disolución de NaOH 2M y se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó, se extrajo con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico:isohexano 1:6, rendimiento 4,40 g.
MS: ESI (-vo) 283 (M-1)
(ii) 4-{[2-(Benciloxi)-5-(trifluorometil)fenil]tio}-3-clorofenilmetilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i) y el producto del ejemplo 7, etapa (ii), rendimiento 0,43 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,89-6,81 (11H, m), 5,13 (2H, s), 3,00 (3H, s).
(iii) 2-{(2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,22 g.
MS: ESI (-vo) 381/383 (M-1)
(iv) Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv-v), usando el producto de la etapa (iii), rendimiento 0,054 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,998-7,99 (1H, s), 7,90-7,88 (2H, m), 7,67-7,65 (1H, d), 7,28-7,26 (1H, d), 7,03-7,01 (1H, d), 4,77 (2H, s), 3,23 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 438 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi)propanoico, sal de sodio
43
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto del ejemplo 32, etapa (iii).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,97 (1H, s), 7,82-7,80 (2H, m), 7,66-7,65 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, d), 7,10-7,07 (1H, d), 4,54-4,49 (1H, q), 2,99 (3H, s), 1,20-1,18 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 453 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido 2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal de sodio
44
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 32 usando el producto del ejemplo 8, etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,90-7,81 (3H, m), 7,59-7,56 (1H, d), 7,30-7,27 (1H, d), 7,10-7,08 (1H, d), 4,27 (2H, s), 3,39-3,29 (2H, q), 1,10-1,07 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 453 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico, sal de sodio
45
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 y el ejemplo 32.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,90-7,78 (3H, m), 7,60-7,57 (1H, m), 7,37-7,35 (1H, d), 7,06-7,04 (1H, d), 4,37-4,35 (1H, q), 3,34-3,29 (2H, q), 1,14-1,05 (6H, d+t).
MS: ESI (-vo) 467 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido [2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}tio)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal de sodio
46
(i) 4-Fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Se añadió hidrocloruro de dimetilamina (1,27 g) a una disolución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (3,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,37 ml) en diclorometano (30 ml), se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó a presión reducida, rendimiento 3,0 g.
(ii) Ácido [2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}tio)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 32 usando el producto de la etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,73-7,71 (1H, m), 7,62-7,60 (3H, m), 7,51-7,49 (2H, d), 7,04-7,02 (1H, d), 4,25 (2H, s), 2,58 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 434 (M-1)
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Ejemplo 37 Ácido [2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
47
(i) Éter bencil-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenílico
Una mezcla de 5-(trifluorometil)-2-fluorofenol (2,0 g), bromuro de bencilo (1,45 ml) y carbonato de potasio (1,65 g) en DMF seco (20 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla se calmó con agua y el sólido se filtró y se secó, rendimiento 2,20 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,47-7,14 (8H, m), 5,16 (2H, s).
(ii) 2-(Benciloxi)-1-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
Una disolución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 20 ml) y el producto de la etapa (i) (1,20 g) se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla se calmó con agua (100 ml) y el sólido se filtró y se secó, rendimiento
1,28 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,46-6,91 (8H, m), 5,15 (2H, s), 3,19 (3H, s).
(iii) 2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 29, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,70 g.
MS: ESI (-vo) 191 (M-1)
(iv) Ácido [2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (ii-v) usando el producto de la etapa (iii).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,08 (1H, m), 7,77-7,65 (3H, m), 7,33-7,30 (1H, d), 6,95-6,92 (1H, d), 4,79 (2H, s), 3,25 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 423 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Ácido 2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético 
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48 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 37 usando el producto del ejemplo 8, etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,99 (1H, s), 7,68-7,54 (3H, m), 7,20-7,18 (1H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 4,20 (2H, s), 3,35-3,30 (2H, q), 1,12-1,08 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 437 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Ácido 2-[2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico, sal de sodio 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 37 usando 2-butirato de etilo.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,05-8,04 (1H, s), 7,71-7,68 (1H, m), 7,57-7,56 (2H, m), 7,17-7,15 (1H, d), 7,05-7,03 (1H, d), 4,14-4,11 (1H, t), 3,20 (3H, s), 1,59-1,52 (2H, m), 0,52-0,49 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 451 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido [2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal de sodio 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 4-[2-Hidroxi-5-(trifluorometil)fenoxi]-N,N-dimetilbencenosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (ii-iii), usando los productos del ejemplo 37, etapa (iii), y del ejemplo 36, etapa (i), rendimiento 0,95 g.
MS: ESI (-vo) 360 (M-1).
(ii) Ácido [2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal de sodio
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iv-v) usando el producto de la etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,68-7,66 (2H, m), 7,56-7,54 (1H, d), 7,50-7,49 (1H, m), 7,20-7,07 (3H, m), 4,21 (2H, s), 2,58 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 418 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido (2S)-2-[2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico, sal de sodio
51
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto del ejemplo 40, etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,68-7,64 (2H, m), 7,55-7,51 (2H, m), 7,22-7,20 (2H, m), 7,07-7,05 (1H, d), 4,35-4,30 (1H, m), 2,57 (6H, s), 1,12-1,09 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 432 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético
52
(i) (4-Fluoro-2-metoxifenoxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando 4-fluoro-2-metoxifenol, rendimiento 1,0 g.
MS: ESI (-vo) 201 (M-t-butilo)
(ii) Ácido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi)acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 28, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,72 g.
MS: ESI (-vo) 185 (M-1)
(iii) Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto de la etapa (ii) y el producto del ejemplo 7, etapa (ii).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,08 (1H, s), 7,78-7,75 (1H, d), 7,25-7,22 (1H, m), 7,16-7,15 (2H, m), 6,96-6,93 (1H, d), 4,69 (2H, s), 3,24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 373 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Ácido {2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético
53
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 42 usando el producto del ejemplo 8, etapa (i).
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,00-7,99 (1H, m), 7,72-7,69 (1H, d), 7,21-7,02 (4H, m), 4,43 (2H, s), 3,40-3,30 (2H, q), 1,12-1,07 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 387 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico
54
(i) 2-(4-Fluoro-2-metoxifenoxi)-2-metilpropanoato de terc-butilo
Se añadió carbonato de potasio (0,97 g) a una disolución de 2-metoxi-4-fluorofenol (1,0 g) y 2-bromoisobutirato de terc-butilo (1,31 ml) en acetonitrilo (20 ml) y se calentó a reflujo durante 26 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano:éter dietílico 3:1, rendimiento 0,83 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 6,94-6,89 (1H, m), 6,64-6,59 (1H, m), 6,55-6,49 (1H, m), 3,79 (3H, s), 1,52-1,41 (15H, 2 x s).
(ii) Ácido 2-(4-fluoro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 28, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,7 g.
MS: ESI (-vo) 213 (M-1)
(iii) Ácido 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,065 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,08-8,07 (1H, s), 7,79-7,75 (1H, d), 7,27-7,23 (1H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 6,97-6,95 (1H, d), 3,24 (3H, s), 1,23 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 401 (M-1)
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Ejemplo 45 Ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
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(i) Cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencenosulfonilo
Se añadió cuidadosamente 4-fluoroanisol (10,0 g) a ácido clorosulfónico (45,81 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se calmó con hielo-agua (500 ml) y el sólido se filtró y se secó, rendimiento 16,50 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,72-7,68 (1H, m), 7,44-7,38 (1H, m), 7,12-7,08 (1H, m), 4,05 (3H, s).
(ii) 5-Fluoro-2-metoxibencenotiol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (i), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 1,7 g.
MS: ESI (-vo) 157 (M-1)
(iii) 3-cloro-4-[(5-fluoro-2-metoxifenil)tio]fenilmetilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto de la etapa (ii) y el producto del ejemplo 7, etapa (ii), rendimiento 0,8 g.
^{1}H NMR: CDCl_{3}: \delta 7,91-7,90 (1H, s), 7,59-7,56 (1H, d), 7,26-7,17 (2H, m), 7,00-6,96 (1H, m), 6,82-6,79 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,03 (3H, s).
(iv) 2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (iii), rendimiento 0,6 g.
MS: ESI (-vo) 331 (M-1)
(v) Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético
Se añadió hidruro de sodio (disp. al 60% en aceite, 0,024 g) al producto de la etapa (iv) (0,20 g) en DMF seco (10 ml) y se agitó a TA durante 30 min antes de añadir bromoacetato de metilo (0,060 ml). La disolución se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite.
El aceite se disolvió en THF (20 ml) y agua (10 ml), después se añadió hidróxido de sodio (0,037 g) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se acidificó con HCl 2M, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. Rendimiento 0,045 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 8,00-7,99 (1H, s), 7,70-7,66 (1H, d), 7,45-7,37 (2H, m), 7,18-7,14 (1H, m), 7,02-6,99 (1H, m), 4,77 (2H, s), 3.24 (3H, s).
MS: ESI (-vo) 389 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético
56
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 45 usando el producto del ejemplo 8, etapa (i), rendimiento 0,029 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,92 (1H, s), 7,64-7,61 (1H, d), 7,44-7,34 (2H, m), 7,10-7,06 (2H, m), 4,55 (2H, s), 3,41-3,28 (2H, q), 1,11-1,06 (3H, t).
MS:ESI (-vo).403 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico
57
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 29, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 45, etapa (iv), rendimiento 0,05 g.
^{1}H NMR: DMSO-d6: \delta 7,98-7,97 (1H, s), 7,70-7,67 (1H, d), 7,32-7,20 (2H, m), 7,07-7,02 (2H, m), 3,24 (3H, s), 1,21 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 417 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Ácido [4-cloro-2-(3-cianobencil)fenoxi]acético
58
(i) 3-[2-(benciloxi)-5-clorobencil]benzonitrilo
Una mezcla de ácido 2-benciloxi-5-clorofenilborónico (2,1 g), bromuro de 3-cianobencilo (1,57 g), carbonato de sodio (1,7 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,46 g) en éter dimetílico de etilenglicol (30 ml) se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre agua/éter dietílico, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5%/isohexano, rendimiento 0,53 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,68-7,24 (11H, m); 7,08 (1H, d); 5,10 (2H, s); 3,97 (2H, s).
(ii) Ácido [4-cloro-2-(3-cianobencil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapas (iii-v), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,175 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,81 (1H, s); 7,68-7,63 (2H, m); 7,47 (1H, t); 7,34 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,74 (2H, s); 3,99 (2H, s).
MS: APCI (-vo) 300/302 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido (2-{2-cloro-4-[(etilsulfonil)amino]fenoxi}-4-fluorofenoxi)acético
59
(i) 2-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-nitrobenceno
Se añadió hidruro de sodio (disp. al 60% en aceite, 0,281 g) a una disolución de 5-fluoro-2-metoxifenol (1,0 g) en DMF (20 ml) y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno (1,23 g) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h, después se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida, rendimiento 1,95 g.
MS: ESI (-vo) 296 (M-1)
(ii) 3-Cloro-4-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)anilina
Se añadió polvo de hierro (2,0 g) a una disolución del producto de la etapa (i) (1,95 g) en ácido acético (40 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida.
MS: ESI (+vo) 268 (M+1)
(iii) 2-(4-Amino-2-clorofenoxi)-4-fluorofenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,75 g.
MS: ESI (-vo) 252 (M-1)
(iv) [2-(4-amino-2-clorofenoxi)-4-fluorofenoxi]acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iii), rendimiento 0,38 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 6,96-6,33 (6H, m); 4,62 (2H, s); 3,68 (2H, s); 1,47 (9H, s)
(v) Ácido (2-{2-cloro-4-[(etilsulfonil)amino]fenoxi}-4-fluorofenoxi)acético
Se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,05 ml) a una disolución del producto de la etapa (iv) (0,19 g) en piridina (10 ml) y se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). Después de agitar a TA durante 2 h, se retiró el disolvente y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,062 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,36-6,74 (6H, m); 4,59 (2H, s); 3,16-3,08 (2H, q); 1,22-1,18 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 402 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)pronanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 4-Cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 8, etapa (i) (1,0 g) y 5-cloro-2-benzoxazolona (0,85 g), rendimiento 0,55 g.
MS: ESI (-vo) 345 (M-1)
(ii) Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 usando el producto de la etapa (i) (0,24 g), rendimiento 0,04 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,84 (1H, s ancho); 7,80 (1H, s); 7,58 (1H, s); 7,34 (1H, s); 7,17-7,06 (3H, m); 4,60 (1H, q); 3,24 (2H, q); 1,36 (3H, d); 1,09 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 416 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 29, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 50, etapa (i), rendimiento 0,16 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,15 (1H, s ancho); 7,83 (1H, s); 7,60 (1H, d); 7,36 (1H, s); 7,13 (1H, d); 7,01-6,94 (2H, m); 3,27 (2H, q); 1,38 (6H, s); 1,08 (3H, t).
MS: ESI (-vo) 430 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico
62
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 50 usando el producto del ejemplo 7, etapa (ii), rendimiento 0,075 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,94 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,64 (1H, d); 7,37-7,32 (1H, m); 7,20-7,06 (3H, m); 4,89 (1H, q); 3,18 (3H, s); 1,38 (3H, d).
MS: ESI (-vo) 402 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico
63
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 50, etapa (i), y el ejemplo 29, etapa (ii), rendimiento 0,05 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,86 (1H, s); 7,64 (1H, d); 7,28-7,22 (1H, m); 7,10-7,06 (2H, m); 7,02 (1H, d); 3,17 (3H, s); 1,39 (6H, s).
MS: ESI (-vo) 416 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Ácido [4-cloro-2-(pirimidin-5-iloxi)fenoxi]acético
64
Una mezcla del producto del ejemplo 5, etapa (ii) (0,2 g), 5-bromopirimidina (0,308 g), tetrametilheptano-3,5-diona (0,046 g), carbonato de cesio (0,65 g) y cloruro cuproso (0,045 g) en NMP (2 ml) se calentó a 130ºC durante una noche, después a 150ºC. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con éter dietílico, se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ácido acético. Rendimiento 0,007 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,92 (1H, s); 8,52 (2H, s); 7,42 (1H, s); 7,33 (1H, dd); 7,13 (1H, d); 4,74 (2H, s).
MS: ESI (-vo) 279 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ácido [4-cloro-2-(quinolin-3-iloxi)fenoxi]acético
65
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 54, rendimiento 0,035 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,00 (1H, d); 7,84 (1H, d); 7,67-7,63 (2H, m); 7,54 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,17 (1H, d); 4,74 (2H, s).
MS: ESI (-vo) 328 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético
66
(i) 2-Cloro-N-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-(metilsulfonil)anilina
Una mezcla de 2-bromo-4-fluoroanisol (6,0 g), 2-cloro-4-metilsulfonilanilina (9,0 g), carbonato de cesio (14,7 g), acetato de paladio (0,33 g) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0,54 g) en dioxano (60 ml) se calentó a 100ºC durante 20 h.
La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 3,2 g.
MS:-ESI (+vo) 330 (M+1)
(ii) 2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 2,2 g.
MS: ESI (+vo) 316 (M+1)
(iii) Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético
Se añadió terc-butóxido de sodio (0,073 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,2 g) en THF (10 ml) y se agitó a TA durante 5 min. Se añadió bromoacetato de etilo (0,078 ml), la mezcla se agitó durante 1 h antes de añadir una disolución de hidróxido de sodio 2M (2 ml). Después de 3 h, se añadió ácido clorhídrico 2M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,11 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,14 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,18 (s, 3H).
MS: ESI (-vo) 372 (M-1)
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Ejemplo 57 Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml) a una disolución agitada del producto del ejemplo 56, etapa (ii) (0,2 g), trifenilfosfina (0,18 g), R-lactato de metilo (0,1 g) en THF (10 ml). Después de 20 h, se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2 ml) y se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml), después se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,094 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,86 (q, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,43 (d, 3H).
MS: ESI (-vo) 386 (M-1)
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Ejemplo 58 Ácido {4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](metil)amino]fenoxi}acético 
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68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (disp. al 60% en aceite, 0,11 g) a una disolución del producto del ejemplo 31 (0,5 g) en DMF (5 ml) y se agitó a TA durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (1 ml), se agitó durante 5 h, después se añadió metanol (1 ml) seguido de una disolución de hidróxido de sodio 1M (3 ml). Después de agitar durante 20 h adicionales, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, rendimiento 0,21 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,01 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
MS: ESI (-vo) 402 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Ácido {4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](etil)amino]fenoxi}acético
69
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 58 usando yodoetano, rendimiento 0,017 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
MS: ESI (-vo) 416 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético
70
(i) 5-Fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Una disolución de 2-amino-4-fluorofenol (4,0 g), carbonildiimidazol (1,7 g) en DCM (100 ml) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a TA durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/isohexano, rendimiento 4,0 g.
MS: ESI (+vo) 154 (M+1)
(ii) 2-{[2-Cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenol
Una mezcla del producto de la etapa (i) (1,38 g), el producto del ejemplo 8, etapa (i) (2,0 g) y carbonato de potasio (3,7 g) en NMP (20 ml) se calentó en un microondas CEM (100ºC/50 watios) durante 15 min. Se añadió metanol (30 ml) seguido de una disolución de hidróxido de sodio 1M, y la reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo/isohexano, rendimiento 2,0 g.
MS: ESI (+vo) 330 (M+1)
(iii) Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 56, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii), rendimiento 0,35 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1M), 7,59 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,25 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
MS: ESI (-vo) 386 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acético
71
(i) Sulfuro de 4-bromo-2-(trifluorometil)fenilmetilo
Una mezcla de tiometóxido de sodio (0,317 g) y 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1,0 g) en DMF (4 ml) se calentó a 50ºC durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con isohexano. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento 0,762 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,74 (1H, d); 7,59 (1H, dd); 7,22 (1H, d); 2,51 (3H, s).
(ii) 4-Bromo-2-(trifluorometil)fenilmetilsulfona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i), rendimiento 0,8 g.
(iii) {4-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acetato de metilo
Una mezcla de terc-butóxido de sodio (0,96 g), el producto del ejemplo 5, etapa (ii) (0,4 g) en DMSO (10 ml) se agitó a TA durante 1 h, después se añadió el producto de la etapa (ii) (0,66 g). La mezcla se calentó a 120ºC durante 6 h, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se esterificó usando trimetildiazometano en DCM/metanol, rendimiento 0,205 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 8,22 (1H, d); 7,47 (1H, d); 7,27-7,13 (3H, m); 6,86 (1H, d); 4,61 (2H, s); 3,74 (3H, s); 3,17 (3H, s).
(iv) Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acético
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1M (0,5 m) a una disolución del producto de la etapa (iii) (0,197 g) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM/ácido clorhídrico 2M. Las fases orgánicas se secaron, se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de DCM-isohexano, rendimiento 0,108 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,10 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,46 (1H, d); 7,38 (1H, dd); 7,33 (1H, dd); 7,18 (1H, d); 4,75 (2H, s); 3,24 (3H, s).
MS: APCI (-vo) 423 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ácido [4-cloro-2-(quinolin-8-iltio)fenoxi]acético
72
(i) (4-cloro-2-yodofenoxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iv), usando 4-cloro-2-yodo-fenol (4,75 g), rendimiento 6,88 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,77 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 6,61 (1H, d); 4,55 (2H, s); 1,48 (9H, s).
(ii) Ácido [4-cloro-2-(quinolin-8-iltio)fenoxi]acético
Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,262 g), hidrocloruro de 8-quinolinatiol (0,141 g), yoduro de cobre (I) (7 mg), carbonato de potasio (0,295 g) y etilenglicol (0,08 ml) en isopropanol (3 ml) se calentó a 80ºC durante 48 h. La mezcla se repartió entre DCM/ácido clorhídrico 2M, las fases orgánicas se secaron, se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM:metanol:ácido acético (90:9:1). El residuo se trituró con éter dietílico/metanol, se filtró y se secó, rendimiento 0,101 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,00 (1H, s ancho); 8,95 (1H, d); 8,42 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,63 (1H, dd); 7,57-7,37 (3H, m); 7,08 (2H, d); 4,79 (2H, s).
MS: APCI (-vo) 344/6 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-nitrofenoxi)fenoxi]-propanoico
73
(i) (2S)-2-(4-Cloro-2-formilfenoxi)propanoato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), usando 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído y (2R)-2-(4-toluenosulfonil)lactato de metilo
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 10,50 (1H, s); 7,81 (1H, d); 7,44 (1H, dd); 6,79 (1H, d); 4,87 (1H, q); 3,77 (3H, s); 1,70 (3H, d).
(ii) Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii), y el ejemplo 26, etapa (iv), usando el producto de la etapa (i).
MS: APCI (-vo) 215/7 (M-1)
(iii) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-nitrofenoxi)fenoxi]-propanoico
A una disolución de ácido (2S)-2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)-propanoico (0,216 g) y 1-fluoro-4-nitro-benceno (0,127 g) en NMP (3 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,276 g) y la reacción se calentó a 90ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la TA, se añadió agua y éter dietílico. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter dietílico. La capa acuosa se aisló, se acidificó hasta pH 2 y se extrajo con éter dietílico. Este último extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30-50% de acetato de etilo/isohexano + 1% de AcOH, rendimiento 0,2 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,22 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,09 (3H, m), 4,85 (1H, q), 1,26 (3H, d).
MS: APCI (-vo) 336
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 57 usando el producto del ejemplo 60, etapa (ii).
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,22 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,85 (q, 1H), 3,26 (q, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,10 (t, 3H).
MS: APCI (-vo) 400
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico, sal de sodio
75
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 29, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 60, etapa (ii).
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 10,67 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 3,24 (q, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,10 (t, 3H).
MS: APCI (-vo) 414
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
76
(i) 2-{[2-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 60, etapa (ii), usando 5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y el producto del ejemplo 7, etapa (ii).
MS: ESI (+vo) 366 (M+1)
(ii) Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 56, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i).
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 8,50 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).
MS: APCI (-vo) 422 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 2-{[2-Cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 60, etapa (ii), usando 5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y el producto del ejemplo 8, etapa (i).
MS: ESI (+vo) 380 (M+1)
(ii) Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 56, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i).
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 13,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,24 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
MS: APCI (-vo) 436 (M-1)
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Datos Farmacológicos Ensayo de Enlace al Ligando
Se compró [^{3}H]PGD_{2} de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos eran de pureza analítica.
Las células HEK que expresan rhCRTh2/G\alpha16 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal (HyClone), 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se hicieron crecer para confluir en dos fábricas de cultivos de tejido en capa (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con solución salina tamponada de fosfato (PBS, 50 ml por fábrica de células) y separadas por la adición de 50 ml por fábrica de células de tampón de homogeneización de membrana frío-hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0,1 mM y 100 \mug/ml de bacitracina]. Las células se hicieron bolitas por centrifugado a 220xg durante 10 minutos a 4ºC, se resuspendieron en la mitad el volumen original de tampón de homogeneización de membrana fresco y se interrumpieron usando un homogeneizador Polytron durante rachas de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo todas las veces. Las células no rotas se eliminaron por centrifugado a 220xg durante 10 minutos a 4ºC y la fracción de membrana hecha bolitas por centrifugación a 90000xg durante 30 minutos a 4ºC. La bolita final se re-suspendió en 4 ml de tampón de homogeneización de membrana por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas. Las membranas se almacenaron a -80ºC en alícuotas adecuadas.
\newpage
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo claro Corning (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 fueron recubiertas en gotas SPA PVT WGA (Amersham). Para el revestimiento, las membranas se incubaron con gotas a típicamente 25 \mug de proteína de membrana por mg de gotas a 4ºC con agitación constante durante una noche (Las concentraciones óptimas de revestimiento fueron determinadas para cada lote de membranas). Las gotas fueron hechas bolitas por centrifugación (800xg durante 7minutos a 4ºC), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4 que contenía cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de gota de 10 mg/ml.
Cada ensayo contenía 20 \mul de [^{3}H]PGD_{2} 6,25 nM, 20 \mul de gotas SPA saturadas con membrana tanto en el tampón de ensayo como 10 \mul de disolución de compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D_{2} (DK-PGD_{2}, para determinación de enlace no específico, Cayman chemical company). Los compuestos y la DK-PGD_{2} se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente 100x la concentración final necesitada. El tampón de ensayo se añadió para dar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10x la concentración final necesaria) y esta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y se contó en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).
Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor IC_{50} de menos que (<) 10 \muM.
Específicamente, el ejemplo 4 tiene un pIC_{50} = 8,0, el ejemplo 5 tiene un pIC_{50} = 8,0 y el ejemplo 43 tiene un pIC_{50} = 9,0.

Claims (21)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias:
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
W es O, S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), NR^{25}, CR^{1}OR^{2} ó CR^{1}R^{2};
\quad
X es halógeno, ciano o alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
\quad
Y es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{3}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}R^{3}, NR^{6} CO_{2}R^{6}, NR^{6}COR^{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} donde n es 0, 1 ó 2;
\quad
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
\quad
alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}.
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR^{6}R^{7}, OR^{6}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 ó 2); o
\quad
R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
\quad
R^{3} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1}-_{6}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n} R^{6} (donde n = 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados por halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}; o
\quad
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 ó 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3};
\quad
R^{6} y R^{7} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{6} ó CONR^{6}-alquilo C_{1}-C_{4};
\newpage
\quad
R^{9} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 ó 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}; o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 ó 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3}
\quad
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, y
\quad
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}R^{6} ó COR^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1, en el que W es O, S(O)_{n} (donde n es 0, 1 ó 2), CR^{1}R^{2} ó NR^{15}, donde R^{15} es hidrógeno o metilo.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido por halógeno, CN, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, CN, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [2-[[4-(etilsulfonil)fenil](hidroxi)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido [2-[4-(etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(metilsulfonil)fenil]amino]fenoxi]-acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[(5-cloropiridin-2-il)tio]fenoxiacético,
Ácido {4-cloro-2-[(2-cloro-4-cianofenil)tio]fenoxi}acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2- {[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acético,
Ácido [4-cloro-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}tio)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2R)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido {4,5-dicloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4,5-difluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}tio)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(etisulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido 2-[2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico,
Ácido [2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [4-cloro-2-(3-cianobencil)fenoxi]acético,
Ácido (2-{2-cloro-4-[(etilsulfonil)amino]fenoxi}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [4-cloro-2-(pirimidin-5-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-3-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico
Ácido 4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](metil)amino]fenoxiacético,
Ácido {4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](etil)amino]fenoxi}acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-8-iltio)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-nitrofenoxi)fenoxi]-propanoico,
Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula (IA) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
W es O, S, CH_{2}, NH ó NMe;
\quad
X es halógeno o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;
\quad
Y es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9};
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} y R^{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{6} ó CONR^{6}-alquiloC_{1}-C_{4};
\quad
R^{9} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por halógeno, y
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, a condición de que:
\bullet
los compuestos ácido 2-[4-metil-2-(bencil)fenoxi]acético, ácido 2-[4-cloro-2-(bencil)fenoxi]propanoico, ácido 2-[4-bromo-2-(4-clorofenoxi) fenoxi]propanoico y ácido 2-[4-cloro-2-(4-clorofenoxi)fenoxi]propanoico sean excluidos;
\bullet
cuando X es cloro, Y es 3-metilo, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y W es CH_{2}, entonces Z no es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que W es O ó NH.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que W es O.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que X es fluoro o cloro.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en que Y es hidrógeno.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que Z es fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente seleccionado de SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9} ó NR^{9}SO_{2}R^{9}, donde R^{9} es metilo o etilo, y sustituido en la posición 2 ó 3 por un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
\newpage
15. Un compuesto según la reivindicación 8 seleccionado entre:
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(etilsulfonil)-2-metilfenil]tio]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-acético,
Ácido [4-cloro-2-[[4-(metilsulfonil)fenil]amino]fenoxi]-acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido 4-cloro-2-[(5-cloropiridin-2-il)tio]fenoxi}acético,
Ácido 4-cloro-2-[(2-cloro-4-cianofenil)tio]fenoxiacético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfinil}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2- {[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}fenoxi)acético,
Ácido [4-cloro-2-({4-[(metilamino)carbonil]fenil}tio)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2R)-2-(4-cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido (2S)-2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propanoico,
Ácido {4,5-dicloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4,5-difluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{4-cloro-2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido (4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido [2-({4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}tio)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-[2-cloro-4-(etisulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido 2-[2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico,
Ácido [2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido (2S)-2-[2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoico,
Ácido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido {2-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}acético,
Ácido 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]tio}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2-{2-cloro-4-[(etilsulfonil)amino]fenoxi}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)propanoico,
Ácido 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [4-cloro-2-(pirimidin-5-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-3-iloxi)fenoxi]acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico
Ácido 4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](metil)amino]fenoxiacético,
Ácido {4-cloro-2-[[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil](etil)amino]fenoxi}acético,
Ácido (2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)acético,
Ácido {4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}acético,
Ácido [4-cloro-2-(quinolin-8-iltio)fenoxi]acético
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-nitrofenoxi)fenoxi]-propanoico,
Ácido (2S)-2-(2-{[2-cloro-4-(etilsufonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)propanoico,
Ácido 2-(2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino}-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido [2-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [2-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]amino-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido [2-[4-(etilsulfonil)bencil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético,
Ácido [4-cloro-2-(3-cianobencil)fenoxi]acético,
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula (IA) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15 para uso en terapia.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IA) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en la que la modulación de la actividad del receptor CRTh2 es beneficiosa.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad es asma o rinitis.
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII):
80
en la que X, Y y Z son como se define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, V es S, NR^{6} ó O. R^{13} es H ó un grupo alquilo C_{1-10}, y L^{1} es yoduro, bromuro, cloruro, fluoruro o un alcohol activado, y opcionalmente, después de eso, en cualquier orden:
\bullet
retirar cualquier grupo protector
\bullet
hidrolizar el grupo éster R^{13} al correspondiente ácido
\bullet
oxidación de los sulfuros a sulfóxidos o sulfonas
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de fórmula (VII) como se define en la reivindicación 20, seleccionado de:
Ácido 2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi)acético,
Ácido 2-(4-fluoro-2-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico,
Ácido (2S)-2-(4-cloro-2-hidroxifenoxi)propanoico
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