MXPA06001954A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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MXPA06001954A
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados de acido fenoxiacetico 2-sustituidos de la formula (I), en la cual las variables son, como se definiera en las reivindicaciones, utiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales es benefica la modulacion del receptor de CRTh2 tal como asma y rinitis.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos que son útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación. El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos que son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha descubierto sorprendentemente que ciertos ácidos fenoxiacéticos son activos en el receptor CRTh2 , y como consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, inclusive el asma y la COPD. En un primer aspecto, la invención proporciona, por lo tanto, un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor CRTH2, el cual comprende REF: 170099 administrar a un paciente un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (D en la cual: W es O, S(0)n (donde n es 0, 1 o 2) , NR1S, CÍ^OR2 o CR^-R2 X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, S(0)nR6, OR12 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, S02R3, OR4, SR4, SOR3, S02NR4Rs, CONR4RE, NR4RS, NRsS02R3, NReC02Rs, NReCOR3, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR6 y NR6R7, S(0)nRs donde n es 0, 1 o 2; Z es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, C02R6, S02R9, OR9, SR9, SOR9 , SO2NR10R1:L, CONR^R11, NR10R1:L, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2RS, NHCOR9, NR9COR9, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 0RS, NR6R7, S(0)NRS (donde n es 0, 1 o 2) , CONR6R7, NREC0R7, S02NRSR7 y NRES02R7. R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NRSR7, OR6, S(0)NR6 (donde n es 0, 1 o 2) ; o R1 y R2 juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NRS y por sí mismos son sustituidos opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; R3 representa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, OR6 y R6R7, S(0)nRe (donde n = 0, 1 o 2) , CONRsR7, NR6COR7, S02NR6R7 y NRsS02R7; R4 y Rs representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, OR6 y NRSR7, S(0)nR6 (donde n = 0, 1 o 2) , CONR6R7, NR6COR7, S02NR6R7 y NReS02R7 ; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(0)n (donde n = 0, 1 o 2) , NR8 y por sí mismos son sustituidos opcionalmente por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S02Re o CONRe-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo 0RS y NR6R7, S(0)nRs (donde n = 0, 1 o 2) , CONR6R7, RsCOR7, S02NRsR7 y NRsS02R7; R10 y R11 representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, ORe y NR6R7, S(0)nR6 (donde n = 0, 1 o 2), C0NRsR7, NReCOR7, S02NR6R7 y NReS02R7; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(0)n (donde n = 0, 1 o 2) , NR8 y por si mismos son sustituidos opcionalmente por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R12 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno, y R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02Rs o COR6. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 a 7 miembros o puede ser un anillo bicxclxco 6, 6-o 6, 5-fusionado, todos contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo [b] furano, benzo [b] tiofeno, lH-indazol, bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1, 8 -naftiridina, pteridina y quinolona . Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, C02RS, S02R9, OR9, SRS, SOR9, SOsNR^R11, CONR^R11, NR10R1:L, NHS02R9, NR9S02R9, NRsC02Rs, NHCOR9, NR9COR9, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ORe, NRSR7, S(0)nRs (donde n es 0, 1 o 2) , CONRsR7, ReCOR7, S02 ReR7 y NRsS02R7. Los sustituyentes se pueden presentar en cualquier posición adecuada en los anillos de arilo y heteroarilo, inclusive los átomos de nitrógeno donde sea apropiado. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo o alquenilo o una porción de alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los anillos heterocíclicos definidos para 4, R5 y R10 y R11 significan heterociclos saturados, los ejemplos incluyen morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina . Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos, inclusive racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Preferiblemente, W es O, S(0)n (donde n es 0, l o 2), CR^2 o NR15 donde R1S es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, W es O, CH2 o NR15 donde R15 es hidrógeno o metilo. Aún más preferiblemente, W es O, CH2 o NH. Más preferiblemente, W es 0. Preferiblemente, X es halógeno, en particular fluoro y cloro, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, tal como CF3.
Más preferiblemente, X es fluoro, cloro o trifluorometilo . Aún más preferiblemente, X es fluoro o cloro. Preferiblemente, Y es hidrógeno, halógeno, en particular fluoro y cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo. Más preferiblemente, Y es hidrógeno o halógeno, en particular fluoro y cloro. Aún más preferiblemente, Y es hidrógeno. Preferiblemente, Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente, más preferiblemente Z es fenilo sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente . Los sustxtuyentes preferidos para todos los grupos Z incluyen aquellos sustxtuyentes ejemplificados en este documento, en particular halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, S02R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R1:L, CONR^R11, NHS02R9, NR9S02R9, NHCOR3 o NR9COR9. Preferiblemente, R9 es metilo o etilo. Los sustxtuyentes más preferidos para todos los grupos Z incluyen halógeno, en particular fluoro y cloro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, S02Rs, SO2NR10R1:L, NHS02R9 o NR9S02R9.
Preferiblemente, Z es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes , preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de S02R9, S02NR10OR1:L, NHS02R9 o NR9S0R9. Preferiblemente, R9 es metilo o etilo. Preferiblemente, R10 y R11 ambos son metilo. Preferiblemente, Z es fenilo sustituido por dos sustituyentes, preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de S02R9, S02 Me2í NHS02R9 o NR9S02R9 donde R9 es metilo o etilo y el sustituyente en la posición 2 o 3 se selecciona de fluoro, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferiblemente, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo. Preferiblemente, cuando R1 es alquilo y R2 es hidrógeno en la cadena de ácido, se prefiere el isómero S. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen aquellos compuestos ejemplificados en este documento, tanto en forma de base libre así como también sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . En un aspecto adicional, la invención proporciona un subconjunto de los compuestos de la fórmula (I) , es decir los compuestos de la fórmula (IA) o sales o solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos : en la cual : W es O, C¾, S(0)n (donde n es 0, 1 o 2) o NR15 donde R15 es hidrógeno o metilo; X es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, S02R9, OR3, SR9, SOR9, SOz R^R11, CONR10R1:L, NHS02R9, NR9S02R9, HCOR9, NR9COR9; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S02R6 o CONR6-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcxonalmente por halógeno, y R10 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que: • los compuestos ácido 2- [4-metil-2- (bencil) fenoxi] acético, ácido 2- [4-cloro-2- (bencil) fenoxi] propanópico, ácido 2- [4-bromo-2- (4- clorofenoxi) fenoxijpropanópico y ácido 2- [4-cloro-2- (4- clorofenoxi) fenoxi] propanópico son excluidos; • cuando X es fluoro y W es S, entonces Z no es 5-fluoro- 2-hidroxifenilo, • cuando X es cloro, Y es 3-metilo, R1 y R2 son ambos hidrógeno y es CH2, entonces Z no es fenilo. De manera adecuada, W es O, CH2, S(0)n (donde n es 0, 1 o 2) o NR15 donde R15 es hidrógeno o metilo. Preferiblemente, es O, S, CH2, NH o Me, más preferiblemente W es O, CH2 o .NH, aún más preferiblemente W es O o NH, mucho más preferiblemente W es O. Preferiblemente, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R1 y R2 son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo. Preferiblemente, X es halógeno, en particular fluoro y cloro, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, tal como CF3. Más preferiblemente, X es fluoro, cloro o trifluorometilo. Aún más preferiblemente, X es fluoro o cloro. Preferiblemente, Y es hidrógeno, halógeno, en particular fluoro y cloro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo. Más preferiblemente, Y es hidrógeno o halógeno, en particular fluoro y cloro. Aún más preferiblemente, Y es hidrógeno. Preferiblemente, Z es fenilo sustituido por dos sustituyentes, preferiblemente el sustituyente en la posición 4 se selecciona de S02R9, SO2NR10R11, NHS02R9 o NR9S02R9 y el sustituyente en la posición 2 o 3 se selecciona de fluoro, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, R9 es metilo o etilo. Preferiblemente, R10 y R11 son ambos metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (IA) incluyen: Acido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético, Acido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] -acético, Acido [4-cloro-2- [4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -acético, Acido [4-cloro-2~ [ [4- (metilsulfonil) fenil] amino] fenoxi] -acético, Acido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) acético, Acido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4 - (etilsul onil) fenil] tio} -fenoxi) acético, Acido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) acético, Acido {4-cloro-2- [ (5-cloropiridin-2-il) tio] fenoxi}acético, Acido {4-cloro-2- [ (2-cloro-4-cianofenil) tio] fenoxi}acético, Acido (4-cloro-2-{ [2 - (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) cético, Acido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfinil} fenoxi) -acético, Acido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} fenoxi) -acético, Acido [4-cloro-2- ( {4 - [ (metilamino) carbonil] fenil} tio) fenoxi] -acético, Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) -propanoico, Acido (2R) -2- (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) propanoico, Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -tio}fenoxi) ropanoico, Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -tio}fenoxi) propanoico, Acido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} - fenoxi) -2-metilpropanoico, Acido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}acético, Acido (4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi} acético, Acido (4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -acético, Acido (2S) -2- {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -propanoico, Acido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi} ropanoico, Acido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}propanoico, Acido (4 , 5-dicloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}acético, Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4, 5-difluorofenoxi} acético, Acido 2- {4-cloro-2~ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} ~ 2-metilpropanoico, Acido (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, Acido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, Acido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, Acido (2S) -2- [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico, Acido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, Acido (2S) -2- [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] propanoico, Acido [2- ( {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil}tio) -4- (trifluorometil) fenoxi] acético. Acido [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, Acido [2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] cético, Acido 2- [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] utanoico, Acido [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, Acido (2S) -2- [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4- (trifluorometil) fenoxi] propanoico, Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -acético, Acido {2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -acético, Acido 2- {2- [2-cloro-4 - (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -2-metilpropanoico, Acido (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- fluorofenoxi) acético, Acido (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) acético, Acido 2- (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) -2-metilpropanoico, Acido (2- {2-cloro-4- [ (etilsulfonil) mino] fenoxi} -4-fluorofenoxi) acético, Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino}fenoxi) propanoico, Acido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4~ (etilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) -2-metilpropanoico, Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) propanoico, Acido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) -2-metilpropanoico, Acido [4-cloro~2- (pirimidin-5-iloxi) fenoxi] acético, Acido [4-cloro-2- (quinolin-3 -iloxi) fenoxi] acético, Acido (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} - -fluorofenoxi) acético, Acido (2S) -2- (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4 fluorofenoxi) ropanoico. Acido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (metil) amino] fenoxi}acético, Acido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (etil) -amino] fenoxi}acético, Acido (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) acético, Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}acético, Acido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi}acético, Acido [4-cloro-2- (quinolin-8-iltio) fenoxi] acético, Acido (2S) -2- [4-cloro-2- (4-nitrofenoxi) fenoxi] -propanoico, Acido (2S) -2- (2- { [2-cloro-4~ (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) ropanoico, Acido 2- (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) -2-metilpropanoico, Acido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] cético, Acido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, Acido [2- [4- (etilsulfonil) bencil] -4- (trifluorometil) fenoxi] -acético, Acido [4-cloro-2- (3-cianobencil) fenoxi] acético, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . El compuesto de la fórmula (I) anterior puede convertirse a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición de base, tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaina, colina, terc-butilamina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procalna, o una sal de adición de ácido, tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato . Aquellas personas expertas en el campo apreciarán que en los procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o el compuesto intermedio pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De esta manera, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede incluir, en una etapa apropiada, la remoción de uno o más grupos protectores . La protección y desprotección de grupos funcionales se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry" , editada por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis" , 3- edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (?) en la cual W, X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) : L-CR1R2C02R13 (?G) donde R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R13 es H o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y L es un grupo saliente, y opcionalmente después en cualquier orden: • remover cualquier grupo protector • hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente · la oxidación de sulfuros o sulfóxidos o sulfonas • formar una sal farmacéuticamente aceptable . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como THF utilizando una base, tal como carbonato de potasio o similares. Los grupos adecuados R13 incluyen los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo o tere-butilo. El grupo L adecuado es un grupo saliente, tal como halo, en particular cloro o bromo. L también puede ser hidroxi de modo que pueda realizarse una reacción de Mitsunobu con el compuesto (II) utilizando, por ejemplo trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. La hidrólisis del grupo éster R13 puede llevarse a cabo utilizando procedimientos de rutina, por ejemplo el tratamiento de esteres metílicos y etílicos con hidróxido de sodio acuoso y el tratamiento de ésteres terc-butílicos con ácidos tales como ácido trifluoroacético .
Los productos intermedios preferidos de la fórmula (II) incluyen 4-Cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] -fenol, 4-Cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenol, 4-Cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}fenol, 4-Cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenol, 4-Cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenol, 2- { [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) -fenol, 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenol, 4-Cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}fenol, 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenol, 2- { [2-Cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenol, 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) -fenol, 2-{ [2-Cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) -fenol . Los compuestos de la fórmula (II) pueden preparase por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) seguido por la desprotección de R14 cuando R14 no sea igual a H: Crv) (V) en la cual X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, V es S, NRS u 0. R14 es H o un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo, L1 es yodo, bromo, cloro, flúor o alcohol activado tal como triflato. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como l-metil-2-pirrolidinona con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas. La reacción también puede ser catalizada con catalizadores de paladio o cobre . Los productos intermedios preferidos de la fórmula (V) incluyen 3-Cloro-4-fluorofeni1-metil-sulfona, 3-Cloro-4-fluorofenil-etil-sulfona. La secuencia de los pasos anteriores se puede cambiar, por ejemplo un compuesto de la fórmula (VI) puede formarse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (V) .
(VT) (vn) Los productos intermedios preferidos de la fórmula (VII) incluyen Acido 2- (4-cloro-2-hidroxifenoxi) -2-metilpropanoico, Acido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi) acético, Acido 2- (4-fluoro-2- idroxifenoxi) -2-metilpropanoico, Acido (2S) -2- (4~cloro-2-hidroxifenoxi) propanoico . Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (VIII) por medio de la formación de un compuesto organometálico (IX) seguido por la reacción con un electrófilo tal como (X) u (XI) , entonces la desprotección de R14 es como se resume en el esquema de reacción I.
(X) (XI) en el cual X, Y son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, W se define como COR^OR2 o CR^2, R13 es como se definiera en la fórmula (IV) , E es hidrógeno o halógeno y M es un metal tal como Na o Li . Por ejemplo cuando R14 es bencilo y E es bromo, el butil-litio puede utilizarse para formar el producto intermedio (IX) donde M = Li . La reacción se realiza a -78°C en THF, entonces se enfría rápidamente con un electrófilo tal como (X) o (XI) . Cuando R2=OH, esto puede removerse por medio de la reducción, por ejemplo la hidrogenación con Pd/C. El grupo protector R14 entonces puede ser removido. Los compuestos de la fórmula (IV) , donde V = S pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) con azufre elemental. Los compuestos de la fórmula (I) , donde W = N pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (V) en la cual X, Y, R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como 1-metil-2-pirrolidinona con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas. Los compuestos de la fórmula (II) , donde W = N pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (V) . ( m) La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como l-metil-2-pirrolidinona con una base tal como carbonato de potasio, preferiblemente a temperaturas elevadas . Los compuestos de la fórmula (II) , donde W = C pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (XV) (XIV) (XV) en las cuales X, Y, R1, R2, R14, Z y L son como se definiera anteriormente o son derivados protegidos de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como éter dimetílico de etilenglicol con una base tal como carbonato de sodio y un catalizador de paladio, preferiblemente a temperaturas elevadas . Los compuestos de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula (II) , donde se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de la formula (XVI) o un compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de la fórmula (XVIII) (XVIII) en las cuales X, Y, R1, R2, R13 , R14, Z y W son como se definiera anteriormente o son derivados protegidos de los mismos, G es halógeno, triflato o ácido borónico. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como iso-propanol con una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de metal, tal como cobre, preferiblemente a temperaturas elevadas . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto novedoso ¦ de la fórmula (I)/(IA) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso en la terapia. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como agentes farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de CRTh2 y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos, las cuales son exacerbadas o causadas por la producción excesiva o desregulada de PGD2 y sus metabolitos . Los ejemplos de estas condiciones/enfermedades incluyen: (1) (tracto respiratorio) -enfermedades obstructivas de las vias aéreas que incluyen: asma, inclusive asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (inclusive inducido por aspirina y NSAID) e inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades y otras causas de hiper-sensibilidad de las vías aéreas ; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) ; bronquitis, inclusive bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia,- fibrosis cística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; pneumonitis con hiper-sensibilidad; fibrosis pulmonar, inclusive alveolitis fibrosa criptógena, pneumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia anti-neoplásica e infección crónica, inclusive tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngales; complicaciones del transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretorias de las vías aéreas y tos yatrógena; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y temporal que incluye la rinitis nerviosa (fiebre del heno) ; poliposis nasal; infección viral aguda que incluye el resfriado común y la infección debido al virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (inclusive SARS) y adenovirus . (hueso y articulaciones) las artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, la displasia de cadera congenita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de espalada baja y cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatias seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psóriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos, tales como tuberculosis, inclusive enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis aguada y crónica inducida por cristales que incluye gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio e inflamación de tendón, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Be cet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclorosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad de tejido conectivo mezclado y enfermedad de tejido conectivo no diferenciada; miopatias inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopaticas de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas, vasculitides que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitides asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas ; dolor de espalda baja; fiebre del Mediterráneo Familiar, síndrome Muckle-Wells y fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendonititides y miopatias. (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborroeica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenosa, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedema, vasculitides , eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de S eet, síndrome eber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer de la piel diferente de melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos que incluyen erupciones fijas debida a fármacos. (ojos) blefaritis; conjuntivitis, inclusive conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis uveitis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen virales, fúngales y bacterianas . (tracto gastrointestinal) glositis, gingivitis, periodontitis ; oesofagitis, inclusive reflujo; gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerativa, proctitis, pruritis ani; enfermedad celiaca, síndrome de intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos, las cuales pueden tener efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) . (abdominal) hepatitis, inclusive autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica. (genitourinario) nefritis que incluye intersticial y glomerulonefritis ; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis , ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis ; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) . (Rechazo de aloinjerto) agudo y crónico después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea o después de la transfusión sanguínea; o enfermedad crónica de hospedante contra inj ertos ; (CNS) enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) inclusive dolor visceral, cefalalgia, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atipico, dolor de articulaciones y huesos, dolor que surge del cáncer y la invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, pos-herpéticas y asociadas con el HIV; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes . (10) Otras enfermedades auto-inmunes y alérgicas que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolípidos . (11) Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; inclusive síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome Sezary y síndromes paraneoplásicos . (12) (Cardiovascular); aterosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatias inflamatorias y auto- inmunes que incluyen sarcoide miocardiaco; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortit s que incluyen infecciosas (por ejemplo sifilíticas) ; vasculitides; trastornos de las venas próximas y periféricas que incluyen flebitis y trombosis, inclusive trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas . (13) (Oncología) tratamiento de cánceres comunes que incluyen tumores de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y cerebro y malignidades que afectan la médula ósea (inclusive las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; inclusive la prevención y el tratamiento de una enfermedad metastática y recurrencia de tumores, y síndromes paraneoplásicos . (14) Enfermedades asociadas con niveles elevados de PGD2 o sus metabolitos. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento para el uso en la terapia. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I)/(IA) de la invención se utilizan para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2. Las condiciones particulares que pueden ser tratadas con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las cuales existen niveles elevados de PGD2 o sus metataolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se utilicen para tratar el asma o rinitis . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I)/(IA), o una sal o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia. La invención se refiere además a terapias de combinación en donde un compuesto de la fórmula (1)/(IA) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1)/(IA) se administra concurrente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas . En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cc) , tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel) , inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa (COX) -1/COX-2 ya sea aplicados por la ruta tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina) , inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib) ; glucocorticosteroides (si se administran por a ruta tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular) ; metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones áureas parenterales u orales . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosintesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés) , tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-sustituidas) -tiofen-2-alquilsulfonamidas ; hidrazonas de 2 , d-di-terc-butilfenol; metoxitetrahidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido tal como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tal como L-746, 530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptores para leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 y LTE4. seleccionados del grupo que consiste de las fenotiazin-3-onas tal como L- 651 , 392 ; compuestos de amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; bencenocarboximidamidas tal como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) tal como las metilxantaninas que incluyen teofilina y aminofilina e inhibidores selectivos de isoenzima de PDE que incluyen inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D e inhibidores de PDE5. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de receptores de histamina tipo 1, tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicada por la ruta oral, tópica o parenteral . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptores de histamina tipo 2 gastroprotectores . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de la histamina tipo 4. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimé ico, vasoconstrictor, agonista de los receptores adrenérgicos alfa-l/alfa-2 , tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen antagonistas de receptores muscarlnicos (MI, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicpirrolato, bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas de los receptores beta-adrenérgicos (inclusive los subtipos 1-4 del receptor beta) , tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un cromano, inclusive cromoglicato de sodio y nedocromil-sodio . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un imitador del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1) . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como también agrecanasa especialmente colagenasa-1 ( MP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y M P-9 y M P-12. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con moduladores de la función de receptores de quimiocina, tales como antagonistas de CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citocina o un modulador de la función de citocina, inclusive alfa-, beta- y gamma-interferón; interleucinas (IL) que incluyen IL1 a 15, y antagonistas o inhibidores de interleucina, que incluyen agentes que actúan sobre las vías de señalización de citocina. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o una preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (omalizumab) . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios, sistémicos o aplicados tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrolidas, beta-lactamas , fluoroquinolonas y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadino,- ribavirina, zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos, tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inhibidores de transcriptasa inversa diferentes de nucleósidos, tales como nevirapina, efavirenz . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares, tales como bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos , inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina (ACE) , antagonistas de receptores de angiotensina-2 ; agentes reductores de lípidos, tales como estatinas y fibratos; moduladores de la morfología de células sanguíneas, tal como pentoxifilina; trombolíticos y anticoagulantes que incluyen inhibidores de la agregación de plaquetas . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del CNS, tales como antidepresivos (tal como sertralino) , fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer, tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato . La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento de dolor agudo y crónico, inclusive analgésicos que actúan central o periféricamente, tales como análogos y derivados de opioides, carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina y otros agentes antidepresivos y agentes anti-inflamatorios no esteroidales. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales que son aplicados por la ruta parenteral o tópica, tal como lignoca na. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) ; (iii) inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ICE, por sus siglas en inglés) ; (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasa (viíi) inhibidores de glucosa~6-fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptores de quinina-B.subl. y B.sub2.; (x) agentes anti-gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidores de xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agentes uricosúricos , por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona ; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformador (TGFP) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (xvii) factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas de receptores de Taquiquinina MK.subl. y NK.sub3. seleccionados del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste de UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima convertidora de TNF (TACE, por sus siglas en inglés) ; (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula homologa de receptores quimioatrayentes expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2) (xxiv) inhibidores de P38. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales, tales como raloxifeno y bifosfonatos tales como alendronato. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis . Los agentes adecuados a utilizarse en combinación incluyen los agentes anti-inflamatorios no estoroideos estándar (posteriormente NSAIDs) , tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propionicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares, tales como corticosteroides y derivados de ácido hialurónico y complementos nutricionales tales como glucosamina. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados a utilizarse en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, utilizados en la oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrógeno mostaza, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citocina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vincapervinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas. como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina) ; (ii) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , desreguladores de receptores de estrógeno (por ejemplo fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin) , progestogenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatosa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa, tal como finasterida; (iii) Agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función de receptores activadores de plasminógenos de uroquinasa) (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo estos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de receptores del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de farnésil-transferasa, inhibidores tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina-cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia de EGFR tales como - (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos , tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin"11] , compuestos tales como aquellos descritos en la solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por medio de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes de daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales W099/02166, WOOO/40529, WO00/41669, WOOl/92224, W002/04434 y WO02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, como un antisentido anti-ras; (viii) planteamientos de terapias génicas, inclusive por ejemplo planteamientos para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia con profármacos de enzimas dirigidas a genes) planteamientos tales como aquellos que utilizan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana y planteamientos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos ,-y (ix) planteamientos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo planteamientos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para disminuir la energía de células T, planteamientos que utilizan células inmunes transíectadas , tales como células dendríticas transfectadas con citocina, planteamientos que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citocina y planteamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos . En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor CRTh2. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar como corresponde.
La invención proporciona aún adicionalmente un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos, en donde el prostanoide se une a su receptor (especialmente el receptor CRTh2) , el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por su puesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por su puesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. El compuesto de la fórmula (I) , profármacos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden 8 utilizar por sí mismos pero serán administrados generalmente en la forma de una composición terapéutica en la cual el compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0.10 a 70% en peso y todavía más preferiblemente de 0.10 a 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones f rmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo a los pulmones y/o las vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por medio de la administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos o por medio de la administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones o por medio de la administración subcutánea o por medio de la administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por la ruta oral . La invención ahora será ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) cuando se proporcionan, los datos de R ¾ son citados en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, proporcionados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno . (ii) espectros de masas (EM) : generalmente solo se reportan los iones que indican la masa de origen y a menos que se establezca de otra manera el ion másico citado es el ion másico positivo - (M+H)+; (iii) los compuestos del título de los ejemplos y los métodos fueron nombrados utilizando el programa ACD/name (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc., Canadá; (iv) a menos que se establezca de otra manera, la CLAR de fase inversa se condujo utilizando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o ExTerra; (v) los solventes se secaron con gS0 o Na2S04; (vi) los compuestos finales se prepararon como el ácido libre o una sal adecuada, tal como sodio; (vii) se utilizan las siguientes abreviaciones; EtOAc Acetato de etilo DCM Diclorometano W P N-metilpirrolidina D F ?,?-dimetilformamida THF tetrahidrofurano mcpba ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich max) Pd(dppf) Cl2 [1,1' -Bis (difenilfosfino) ferrocen] - dicloropaladio (II) , complejo diclorometano TA temperatura ambiente Ejemplo 1 Sal sódica del ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético (i) 5-Cloro-2-metoxi-bencenotiol La trifenilfosfina (11.4 g) se adicionó gota a gota a una solución agitada de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencensulfonilo (3.0 g) en THF (30 mi). Se adicionó agua (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la reacción se diluyó con agua (25 mi) luego una solución de hidroxido de sodio 2 y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida, rendimiento 3.1 g. EM: ESI ( -ve) 173 (M-l) . (ii) 4-Cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] -1-metoxi-benceno El carbonato de potasio (0.315 g) se adicionó a una solución agitada del producto del paso (i) (0.4 g) y etil-(4-bromo-fenil) -sulfona (0.285 g) en NMP (10 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre agua/acetato de etilo, los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatográfica sobre sílice eluyendo con acetato de etilo 25%/isohexano . Rendimiento 0.4 g-RMN ¾ CDC13 : d 7.76-6.91 (7H, m) ; 3.81 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 1.30-1.22 (3H, t) . (iii) 4-Cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] -fenol Una solución de tribromuro de boro (1M en DCM, 2.3 mi) se adicionó lentamente a una solución agitada del producto del paso (ii) (0.4 g) en DCM (20 mi) a 0°C. Después de 0.5 horas, se agregaron 4 mi adicionales de una solución de trxbromuro de boro y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con hielo triturado y se dividió entre agua y DCM. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 0.3 g. EM: ESI (-ve) 327 (M-l) . (iv) Ester 1 , 1-dimetiletxlico del ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético Una mezcla del producto del paso (iii) (0.3 g) , terc-butilbromoacetato (0.15 mi) y carbonato de potasio (0.13 g) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. Rendimiento 0.55 g. EM: ESI(+ve) 460 (M+NH4) . (v) Sal sódica del ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético El ácido trifluoroacético (10 mi) se adicionó a una solución del producto del paso (iv) (0.55 g) en DCM (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa. La sal sódica se elaboró utilizando hidróxxdo de sodio, rendimiento 0.21 g. RM ¾ DMSO-d6: d 7.74-7.71 (2H, m) ; 7.49-6.90 (4H, m) ; 6.90- 6.88 (1H, d) ; 4.16 (2H, s) ; 3.26-3.22 (2H, q) ; 1.11-1.06 (3H, t) - EM: ESI(-ve) 385 (M-l) .
Ejemplo 2 Sal sódica del ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] -acético (i) l-Bromo-4- (etiltio) -2-metil-benceno El bromo (2.2 mi) se adicionó a una solución de 1- (etiltio) -3-metilbenceno (6.6 g) en ácido acético (20 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM. Rendimiento 6.6 g. EM: APCI (+ve) : 247/9 (M+l) . (ii) l-Bromo-4- (etilsulfonil) -2-metil-benceno El ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza 70%, 11.8 g) se adicionó a una solución del producto del paso (i) (5 g) en DCM (60 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se dividió entre DCM/solución acuosa de metabisulfito de sodio, los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, se secaron, y se evaporaron bajo presión reducida. Rendimiento 5.73 g. RMN ZH CDCI3 : d 7.76-7.73 (2H, m) ; 7.58-7.56 (1H, m) ; 3.10 (2H, q) ; 2.49 (3H, s) ; 1.28 (3H, t) . (iii) 4-Cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] -tio] -1-metoxi-benceno El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del paso (ii) . Rendimiento 0.25 g. RMN ¾ CDCI3 d 7.70-6.91 (6H, m) ; 3.82 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 2.48 (3H, s); 1.30-1.22 (3H, t) . (iv) 4-Cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] -tio] -fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (iii). Rendimiento 0.3 g. EM: ESI (-ve) 341 (M-l) . (v) Ester 1 , 1-dimetiletílico del ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] acético El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando el producto del paso (iv) . Rendimiento 0.5 g. EM: ESI(+ve) 474 (M+NH4) . (vi) Sal sódica del ácido [4-cloro-2- [ [4-(etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] -acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (v) utilizando el producto del paso (v) . Rendimiento 0.225 g. RMN ½ DMSO-d6: d 7.73-7.72 (1H, d) 7.55-7.52 (1H, dd) ; 7.41-7.38 (1H, dd) ; 7.27-7.21 (2H, m) ; 6.89-6.87 (1H, d) ; 4.14 (2H, S) ; 3.27-3.22 (2H, q) ; 2.42 (3H, s) 1.10-1.07 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 399 (M-l) .
Ejemplo 3 Acido [2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] (hidroxi)metil] (trifluorometil) fenoxi] acético (i) Eter 2-bromo-4- (trifluorometil) fenílico de bencilo El bromuro de bencilo (21.4 mi) se adicionó a una mezcla agitada de 2-bromo- -trifluorometilfenol (46.4 g) y carbonato de potasio (39 g) en DMF (200 mi) . Después de 18 horas, la mezcla se dividió entre éter dietílico y agua, la capa orgánica se lavó con agua, solución de hidróxido de sodio 2M, agua, se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento 58.7 g. RMN ¾ CDCI3 : d 7.83 (1H, s) ; 7.51-7.32 (6H, m) ; 6.98 (1H, d) ; 5.21 (2H, s) . (ii) [2- (Bencilcci) -5- (trifluororaetil) fenil] [4- (etiltio) -fenil] metanol Una solución de butil-litio (1.6M en hexano, 1.03 mi) se adicionó a una solución agitada del producto del paso (i) (0.5 g) en éter dietílico (20 mi) a -78°C. Después de 1 hora, se adicionó -etilsulfañil-benzaldehído (0.25 g) y se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con éter dietílico y la capa orgánica se secó, entonces se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico 50%/isohexano. Rendimiento 0.7 g. RMN ¾ CDC13 : d 7.36-7.13 (12H, m) ; 6.04-6.03 (1H, d) ; 5.05 (2H, s) ; 2.96-2.89 (2H, q) ; 2.64-2.62 (1H; d) ; 1.33-1.28 (3H, t) . EM: ESI(+ve) 401 (M-OH) . (iii) [2- (Benciloxi) -5- (trifluorometil) fenil] [4-(etilsulfonil) fenil] metanol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 2 paso (ii) utilizando el producto del paso (ii) . Rendimiento 0.45 g. EM: ESI(+ve) 468 (M+NH4) . (iv) 2- [ [4- (Etilsulfonil) fenil] (hidroxi) metil] -4-(trifluorometil) fenol Una mezcla del producto del paso (iii) (0.225 g) , paladio 10% sobre carbono (0.05 g) en etanol (20 mi) se hidrogenó a 1 Bar durante 45 minutos. Después de la filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento 0.22 g. EM: ESI (-ve) 359 (M-H) . (v) Acido [2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] (hidroxi) -metil] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv) y (v) utilizando el producto del paso (iv) . Rendimiento 0.045 g. RMN XH DMS0-d6: d 7.80-7.52 (6H, m) ; 7.07-7.04 (1H, d) ; 6.12 (1H, s) ; 4.46 (2H, s) ; 3.41 (1H, m amplio); 3.27-3.20 (2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t) . EM: ESI(+ve) 436 (M+NH4) .
Ejemplo 4 Acido [2- [4- (etilsulfonil)bencil] -4- (trifluorometil) fenoxi] -acético (i) 2- [4- (etilsulfonil) bencil] -4- (trifluorometil) -fenol Una mezcla del producto del ejemplo 3 paso (iii) (0.225 g) , paladio 10% sobre carbono (0.05 g) y ácido acético (2 gotas) en etanol (20 mi) se hidrogenó a 3 Bar durante 2 horas luego 5 Bar durante 5 horas. Después de la filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento 0.16 g. EM: ESI (-ve) 343 (M-H) . (ii) Acido [2- [4- (etilsulfonil) bencil] -4- (trifluorometil) - fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv) y (v) utilizando el producto del paso (i). Rendimiento 0.11 g. RM aH DMSO-d6: d 7.75-7.46 (6H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.21 (2H, s) ; 4.10 (2H, s) ; 3.31-3.19 (2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 401 (M-H).
Ejemplo 5 Sal sódica del [4-cloro-2- [4- (etilsulfonil) - fenoxi] fenoxi] -acético (i) Ester etílico del ácido (4-cloro-2- metoxifenoxi) -acético El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando bromoacetato de etilo y 4 -cloro-2-metoxifenol . Rendimiento 2.7 g. RMN XH CDCI3 : d 6.88-6.74 (3H, m) ; 4.64 (2H, s) ; 4.29-4.21 (2H, q) ; 3.88-3.87 (3H, s) ; 1.30-1.20 (3H, t) . (ii) Acido (4-cloro-2-hidroxifenoxi) -acético Una mezcla del producto del paso (i) (2.7 g) en bromuro de hidrógeno acuoso 48% (30 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó, el residuo se lavó con agua y se secó, rendimiento 1.7 g. RMN 2H DMSO-d6: d 6.89-6.72 (3H, m) 4.66 (2H, m) 3.79 (1H, s) . (iii) Sal sódica del ácido [4-cloro-2- [4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -acético El carbonato de cesio (0.2 g) se adicionó a una mezcla agitada del producto del paso (ii) (0.3 g) , etil- (4-bromo-fenil) -sulfona (0.37 g) y yoduro de cobre (5% en mol) en NMP (20 mi) y la mezcla se calentó a 170°C (temperatura del baño de aceite) durante 10 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución de hidróxido de sodio 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, la sal sódica se formó, utilizando hidróxido de sodio.
Rendimiento 0.068 g. RMN aH DMSO-d6: d 7.81-6.91 (7H, m) ; 4.06 (2H, s) ; 3.26-3.2 (2H, q) ; 1.11-1.08 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 369 (M-H) .
Ejemplo 6 Acido -cloro-2- [ [4- (metilsulfonil) fenil] amino] fenoxi] acético (i) Ester etílico del ácido (4-cloro-2-nitrofenoxi) -acético El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando bromoacetato de etilo y 4-cloro~2-nitrofenol . Rendimiento 1.4 g. (ii) 6-Cloro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona El polvo de hierro (1.4 g) se adicionó a una solución del producto del paso (i) (1.4 g) en ácido acético (30 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento 0.44 g. RMN ¾ DMSO-d6: d 8.43 (1H, m) ; 6.92-6.81 (3H, m) ; 4.61 (2H, s) . (iii) Acido [4~cloro-2- [ [4- (metilsulfonil) fenil] amino] fenoxi] -acético El carbonato de potasio (0.265 g) se adicionó a una solución del producto del paso (ii) (0.44 g) y 4-fluorofenil- metil-sulfona (0.331 g) en N P (20 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.096 g. RMN XH DMSO-d6: d 11.33 (1H, s) ; 7.72-7.69 (2H, d) ; 7.31-7.30 (1H, m) ; 7.20-7.00 (3H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.14 (2H, s) ; 3.11 (3H, s) . EM: APCI(+ve) 356 ( +H) .
Ejemplo 7 Acido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) acético (i) Sulfuro de 3 -cloro-4-fluorofenil-metilo El yodometano (1.15 mi) se adicionó a una mezcla agitada de 3-cloro-4-fluoro-bencenotiol (3.0 g) , carbonato de potasio (2.48 g) en DMF (20 mi)- y se dejó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 4.3 g. RMN aH: CDCl3 : d 7.31-7.14 (2H, m) , 7.13-7.03 (1H, m) , 3.23-3.21 (3H, S) . (ii) 3-cloro-4-fluorofenil-metil-sulfona El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 2 paso (ii) utilizando el producto del paso (i) . Rendimiento 3.8 g. RMN aH: CDCI3 : d 8.06-8.03 (1H, m) , 7.89-7.84 (1H, m) , 7.38-7.32 (1H, m) , 3.08 (3H, s) . (iii) 4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -tio}fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (i) - (iii) utilizando el producto del paso (ii) . EM: ESI (-ve) 347 (M-l) . (iv) Acido (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) -fenil] tio} fenoxi) acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv)-(v) utilizando el producto del paso (iii). Rendimiento 0.158 g. RMN 2H: DMSO-d6: d 13.12 (1H, s amplio), 7.997-7.99 (1H, m) , 7.69-7.58 (3H, m) , 7.18-6.97 (2H, d) , 4.80 (2H, s) , 3.24 (3H, s) . EM: ESI(-ve) 406 ( -l) .
Ejemplo 8 Sal sódica del ácido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) -fenil] io}fenoxi) acético (i) 3-Cloro-4-fluorofenil-etil-sulfona El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 7 pasos (i)-(ii) utilizando yodoetano. RMN ¾: CDC13 : d 8.01-7.98 (1H, d) , 7.84-7.79 (1H, m) , 7.37-7.31 (1H, m) , 3.17-3.09 (2H, q) , 1.33-1.26 (3H, t) . (ii) 4-Cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -tio} fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (i) - (iii) utilizando el producto del paso (i) . EM: ESI ( -ve) 362 (M-l). (iii) Sal sódica del ácido (4 -cloro-2- { [2 -cloro-4-(etilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv)-(v) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.19 g. RMN ¾: DMSO-d6: d 7.90-7.89 (1H, d) , 7.61-7.58 (1H, d) , 7.53-7.49 (2H, m) , 7.29-7.27 (1H, d) , 6.95-6.92 (1H, d) , 4.17 (2H, S) , 3.34-3.30 (2H, m) , 1.14-1.08 (3H, m) . EM: ESI (-ve) 420 (M-l) .
Ejemplo 9 Acido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfon.il) fenil] tio}fenoxi) acético (i) 4-Cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (i)-(iii) utilizando metil-(4-bromo-fenil) sulfona, rendimiento 0.98 g. EM: ESI (-ve) 313 (M-l). (ii) (4-Cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio}-fenoxi) acetato de tere-butilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.95 g.
EM: ESI(+ve) 443 ( +NH4) . (iii) Acido (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] -tio} fenoxi) acético El compuesto del titulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (v) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.165 g. RMN ¾: DMS0~d6: d 7.80-7.77 (2H, m) , 7.47-7.41 (3H, m) , 7.38-7.37 (1H, d) , 6.93-6.91 (1H, d) , 4.27 (2H, s) , 3.19 (3H, s) . EM: ESI (-ve) 371 (M-l) .
Ejemplo 10 Acido {4-cloro-2- [ (5-cloropiridin-2-il) tio] fenoxi}acé ico El compuesto del título se preparó por medio del método general del ejemplo 1. RMN DMS0-d6: d 8.46-8.45 (1H, m) , 7.76-7.73 (1H, d) , 7.59-7.58 (1H, d) , 7.52-7.50 (1H, d) , 7.10-7.04 (2H, m) , 4.74 (2H, s) . EM: ESI (-ve) 329 (M-l) .
Ejemplo 11 Acido {4-cloro-2- [ (2-cloro-4-cianofen.il) tio] fenoxi}acético El compuesto del título se preparó por medio del método general del ej emplo 1. RMN H: DMSO-d5: d 8.07 (1H, d) , 7.62-7.57 (3H, m) , 7.16-7.12 (1H, m) , 6.90-6.87 (1H, d) , 4.75 (2H, s) . EM: ESI ( -ve) 353 (M-l) .
Ejemplo 12 Acido (4-cloro-2-{ [2- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) acético El compuesto del título se preparó por medio del método general del ejemplo 1. RMN ¾: DMS0-d6: d 13.05 (1H, s amplio), 7.94-7.92 (1H, d) , 7.60-7.42 (4H, m) , 7.42-7.08 (2H, m) , 4.67 (2H, s) , 3.44 (3H, EM: ESI (-ve) 371 (M-l) Ejemplo 13 Sal sódica del ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] -sulfinil}fenoxi) acético (i) (4-Cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulf nil} -fenoxi) acetato de tere-butilo El ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza 70%, 0.2 g) se adicionó a una solución del producto del ejemplo 9 paso (ii) (0.35 g) en DC (10 mi) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla es dividió entre DCM/solución acuosa de metabisulfito de sodio, los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. Rendimiento 0.34 g. EM: APCI(-ve) 388 (M-tere-butilo) . (ii) Sal sódica del ácido (4-cloro-2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfinil} fenoxi) acético El compuesto del titulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (v) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.071 g. R N ¾: DMSO-d6: d 8.33-8.31 (2H, d) , 8.01-7.99 (2H, 7.56-7.55 (1H, d) , 7.45-7.42 (1H, d) , 6.95-6.93 (1H, 4.30-4.22 (2H, q) , 3.24 (3H, s) . EM: APCI(+ve) 389 (M+l) .
Ejemplo 14 Acido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}fenoxi) acético (i) (4-Cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} -fenoxi) cetato de tere-butilo El ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza 70%, 0.4 g) se adicionó a una solución del producto del ejemplo 9 paso (ii) (0.35 g) en DCM (10 ml) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre DCM/solución acuosa de metabisulfito de sodio, los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. Rendimiento 0.36 g. (ii) Acido (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] -sulfonil} fenoxi) acético El compuesto del título se preparó por medio del método del Ejemplo 1 paso (v) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.108 g. RMN ¾: DMS0-d6: d 8.35-8.32 (2H, d) , 8.10-8.06 (2H, d) , 7.96-7.95 (1H, d) , 7.71-7.68 (1H, d) , 7.08-7.06 (1H, d) , 4.46 (2H, S) , 3.27 (3H, s) . EM: ESI (-ve) 403 (M-l) .
Ejemplo 15 Acido [4-cloro-2- ({4- [ (metilamino) carbonil] fenil}tio) fenoxi] acético (i) 4- [ (5-Cloro~2-metoxifenil) tío] benzoato de etilo Una mezcla del producto del ejemplo 1 paso (i) (0.5 g) , etil- -fluoro-benzoato (0.32 mi), 25% en peso de fluoruro de potasio sobre alúmina (1.25 g) y 18-corona-6 (8 mg) en DMSO (20 mi) se calentó a 140°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) , se filtró y el producto filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/isohexano (2:1), rendimiento 0.24 g.
EM: ESI(+ve) 323 (M+l) . (ii) Acido 4- [ (5-cloro-2-metoxifenil) tío] enzoico Una mezcla del producto del paso (i) (0.24 g) , hidróxido de litio (0.036 g) en metanol (30 mi) y agua (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche entonces se acidificó con ácido clorhídrico 2M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 0.23 g. EM: ESI (-ve) 293 (M-l) . (iii) 4- [ (5-Cloro-2-metoxifenil) io] -N-metil-benzamida Una mezcla del producto del paso (ii) (0.23 g) , clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil] -3-etilcarbodiimida (0.22 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0.15 g) , N,N-diisopropiletilamina (0.3 g) y metilamina (2M en THF, 0.78 mi) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 0.24 g. EM: ESI(+ve) 308 (M+l). (iv) Acido [4-cloro-2- ( {4- [ (metilamino) carbonil] -fenil}tio) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iii) - (v) utilizando el producto del paso (iii) , rendimiento 0.119 g. R N ¾: DMS0-d6: d 13.12 (1H, s amplio), 8.47-8.46 (1H, m) , 7.82-7.80 (2H, m) , 7.40-7.34 (3H, m) , 7.04-7.01 (2H, m) , 4.78 (2H, S) , 2.66 (3H, s) . EM: ESI(-ve) 350 (M-l) .
Ejemplo 16 Acido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) propanoico (i) (2S) -2- (4-Cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] - tio} fenoxi) propanoato de terc-butilo El azodicarboxilato de diisopropilo (0.19 mi) se adicionó a una solución agitada del producto del ejemplo 9 paso (i) (0.3 g) , trif enilfosfina (0.25 g) , lactato de R- terc -butilo (0.14 g) en THF (10 mi) . Después de 2 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico/isohexano (2:1), rendimiento 0.6 g. EM: ESI (+ve) 460 (M+NH4). (ii) Acido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) ropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (v) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.15 g . RMN XH: DMS0-d6: d 7.82-7.80 (2H, m) , 7.46-7.39 (4H, m) , S.95-6.93 (1H, d) , 4.66-4.64 (1H, m) , 3.18 (3H, s) , 1.25-1.23 (3H, d) . EM: ESI (-ve) 385 (M-l).
Ejemplo 17 Acido (2 ) -2- (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) propanoico (i) (2R) -2- (4-Cloro-2- { [4- (metilsulf'onil ) fenil] -tio} fenoxi ) propanoato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 16 paso (i) utilizando lactato de S-metilo, rendimiento 0.35 g. EM: ESI(+ve) 418 (M+NH4) . (ii) Acido (2R) -2- {4-cloro-2-{ [4- (me ilsulfonil) -fenil] tio}fenoxi) propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 15 paso (ii) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.13 g. RMN ¾: DMSO-d6: d 7.82-7.79 (2H; m) , 7.47-7.40 (4H, m) , 6.96-6.94 (1H, d) , 4.70-4.67 (1H, q) , 3.18 (3H, s) , 1.26-1.12 (3H, d) . E : ESI ( -ve) 385 (M-l) .
Ejemplo 18 Sal sódica del ácido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-fenoxi) ropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del ejemplo 7 paso (iii) , rendimiento 0.2 g. RMN H: DMS0-d6: d 7.96-7.95 (1H, m) , 7.67-7.63 (1H, m) , 7.49-7.45 (2H, m) , 7.35-7.32 (1H, m) , 6.93-6.90 (1H, d) , 4.27-4.20 (1H, q) , 3.23 (3H, s) , 1.17-1.06 (3H, d) . EM: ESI (-ve) 419/421 (M-l).
Ejemplo 19 Sal sódica del ácido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) propanoico compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del ejemplo 8 paso (ii) , rendimiento 0.54 g. RMN ¾: DMSO-d6: d 7.90-7.89 (1H, m) , 7.62-7.47 (3H, m) , 7.30-7.28 (1H, d) , 6.95-6.92 (1H, d) , 4.35-4.32 (1H, q) , 3.39-3.29 (2H, q) , 1.13-1.05 (6H, d+t) . E : ESI (-ve) 433 ( -l) .
Ejemplo 20 Acido 2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-fenoxi) -2-metilpropanoico compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando el producto del ejemplo 7 paso (iii) y tere-butil-2 -bromoisobutirato, rendimiento 0.028 g. RM ¾: DMS0-d6: d 8.02-8.01 (1H, m) , 7.73-7.69 (1H, m) , 7.56-7.50 (2H, m) , 7.12-6.95 (2H„ d) , 3.25 (3H, s) , 1.33 (6H, s) . EM: ESI ( -ve) 433/435 ( -l) .
Ejemplo 21 Sal sódica del ácido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}acé ico Una mezcla del producto del ejemplo 5 paso (ii) (0.3 g) , metil- (4-fluoro-fenil) -sulfona (0.226 g) y carbonato de potasio (0.18 g) en MP (20 mi) se calentó a 160°C durante 2 horas . La mezcla se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M, los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, la sal sódica se formó de hidróxido de sodio. Rendimiento 0.103 g. RMN ¾ DMS0-d6: d 7.85-7.80 (1H, d) , 7.25-7.14 (5H, d) , 6.95-6.91 (1H, d) , 4.10 (2H, s) , 3.17 (3H, g) .
EM: ESI ( -ve) 355 (M-l) Ejemplo 22 Sal sódica del ácido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) -fenoxi] fenoxi}acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 21 utilizando el producto del ejemplo 5 paso (ii) y ejemplo 7 paso (ii) , rendimiento 0.132 g. KMN ¾: DMS0-d6: d 8.05-8.04 (1H, m) , 7.73-7.71 (1H, m) , 7.28-7.25 (2H, m) , 7.18-7.16 (1H, m) , 6.96-6.94 (1H, m) , 4.11 (2H, s) , 3.24 (3H, s) . EM: ESI (-ve) 389 (M-l).
Ejemplo 23 Acido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi}-acético El compuesto del titulo se preparó por medio del método del ejemplo 21 utilizando el producto del ejemplo 5 paso (ii) y ejemplo 8 paso (i), rendimiento 0.296 g. R N ¾: DMS0-d6: d 8.00-7.99 (1H, d) , 7.72-7.68 (1H, m) , 7.34-7.32 (2H, m) , 7.07-7.04 (2H, d) , 4.41 (2H, s) , 3.39-3.29 (2H, q) , 1.15-1.07 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 403/405 (M-l) .
Ejemplo 24 Sal sódica del ácido (2S) -2-{4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxijpropanoico (i) 4-Cloro-l-metoxi-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] -benceno El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando 5-cloro-2-metoxi-fenol, rendimiento 0.35 g. RMN ¾: CDC13 : d 7.88-7.85 (2H, d) , 7.27-6.95 (5H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.06-3.05 (3H, s) . (ii) 4-Cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.17 g. EM: APCI(-ve) 297 (M-l) . (iii) Sal sódica del ácido (2S) -2- {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi }propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del paso (ii) ; rendimiento 0.063 g. RM ½: DMS0-d6: d 7.85-7.80 (2H, m) , 7.22-7.16 (4H, m) , 6.93-6.90 (1H, d) , 4.19-4.12 (1H, q) , 3.14 (3H, s) , 1.11-1.06 (3H, d) . EM: ESI ( -ve) 369 (M-l) Ejemplo 25 Acido (2S) -2 - {4 -cloro-2 - [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} opanoico (i) 3-Cloro-4- (5-cloro-2-metoxifenoxi) fenil-metil-sulfona El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del ejemplo 7 paso (ii) y 5-cloro-2-metoxi-fenol. Rendimiento 4.0 g.
E : ESI(+ve) 363 (M+NH4) . (ii) 4-Cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (i). Rendimiento 3.0 g. EM: ESI (-ve) 331 (M-l) . (iii) Acido (2S) -2-{4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) -fenoxi] fenoxi }propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del paso (ii) . Rendimiento 0.206 g. RM aH: DMS0-d6: d 8.09-8.08 (1H, m) , 7.78-7.75 (1H, m) , 7.39-7.32 (2H, m) , 7.09-7.07 (1H, d) , 7.00-6.98 (1H, d) , 4.87-4.80 (1H, q) , 3.24 (3H, s) , 1.25-1.15 (3H, d) . EM: ESI (-ve) 403/405 (M-l).
Ejemplo 26 Acido (2S) -2-{4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}propanoico -Cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] metoxibenceno El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del ejemplo 8 paso (i) y 5-cloro-2-metoxi-fenol . Rendimiento 3.30 g. E : ESI(+ve) 378 (M+NH4) . (ii) 4-Cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (i). Rendimiento 3.10 g. EM: ESI (-ve) 345 (M-l) . (iii) (2S) -2- {4-Cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) -fenoxi] fenoxi}propanoato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 16 paso (i) utilizando el producto del paso (ii) y lactato de R-metilo. Rendimiento 2.30 g. EM: ESI(+ve) 435 (M+NH4) . (iv) Acido (2S) ~2-{4-cloro-2- [2-cloro-4-(etilsulfonil) -fenoxi] fenoxi}propanoico Una mezcla del producto del paso (iii) (2.3 g) e hidróxido de litio (0.303 g) en agua (10 mi) y THF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico entonces la capa acuosa se acidificó por ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa. RMN ¾: DMS0-d6: d 7.99-7.67 (2H, m) , 7.33-6.95 (4H, m) , 4.36-4.34 (1H, q) , 3.35-3.29 (2H, q) , 1.25-1.15 (6H, m) . E : ESI(-ve) 417/419 ( -l) .
Ejemplo 27 Acido { , 5-dicloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} acético Una mezcla de hidruro de sodio (60% en peso disp. en aceite, 0.223 g) y 4 , 5-diclorocatecol (1 g) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se adicionó terc-butil-bromoacetato (0.9 tul), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas luego carbonato de potasio (0.77 g) y se adicionó el producto del ejemplo 7 paso (ii) (0.7 g) y la mezcla se calentó a 90°C durante 14 horas. La mezcla se dividió entre una solución de hidróxido de sodio 2M y éter dietílico, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa. Rendimiento 0.349 g. R N ¾: DMSO-dS: d 8.06-7.71 (2H, m) , 7.54 (1H, s) , 7.27-7.13 (2H, m) , 4.32. (2H, s) , 3.24 (3H, s) . EM: ESI (-ve) 423/425 (M-l) .
Ejemplo 28 Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfon l) fenoxi] -4, 5-difluorofenoxi}acético (i) 4 , 5-Difluoro-2-metoxifenol El tiometóxido de sodio (0.4 g) se adicionó a una solución de 1, 2-difluoro-4, 5 -dimetoxibenceno (1.0 g) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente, entonces se calentó a 100°C durante 4 horas . Se adicionaron 0.8 g de tiometóxido de sodio, la mezcla se calentó durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 1.05 g. (ii) (4 , 5-Difluoro-2-metoxifenoxi) acetato de tere-butilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.75 g. RM ¾: CDC13 : d 6.76-6.70 (2H, m) , 4.51 (2H, s) , 3.84 (3H, S) , 1.48 (SH, s) . (iii) Acido (4, 5-difluoro-2- idroxifenoxi) acético Una mezcla del producto del paso (ii) (0.75 g) y cloruro de litio (0.345 g) en DMF (20 mi) se calentó a 150°C durante 6 horas, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 0.7 g. (iv) Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] - , 5-difluorofenoxi}acético Una mezcla de hidruro de sodio (60% en peso disp. en aceite, 0.275 g) y el producto del paso (iii) (0.7 g) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se adicionó el producto del ejemplo 7 paso (ii) (0.715 g) y la mezcla se calentó a 85°C durante 15 horas. La mezcla se dividió entre una solución de hidróxido de sodio 2M y éter dietílico, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa.
Rendimiento 0.076 g. RMN XR: DMSO-d6: d 8.07 (1H, s) , 7.76-7.73 (1H, m) , 7.59-7.54 (1H, m) , 7.43-7.38 (1H, m) , 6.98-6.96 (1H, m) , 4.69 (2H, s) , 3.24 (3H, S) . EM: ESI(-ve) 391 ( -l) .
Ejemplo 29 Acido 2-{4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}-2 -metilpropanoico (i) 2- (Benciloxi) -4-clorofenol El cloruro de sulfurilo (0.965 mi) se adicionó a una solución agitada de 2- (benciloxi) fenol (2.0 g) en tolueno seco (20 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche entonces se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con agua helada antes de la extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/isohexano (1:1). Rendimiento 1.5 g. EM: ESI (-ve) 233 (M-l). (ii) Acido 2- [2- (benciloxi) -4-clorofenoxi] -2-meti Ipropanoico El hidróxido de sodio en polvo (0.253 g) se adicionó a una mezcla agitada del producto del paso (i) (1.5 g) y 1 , 1 , l-tricloro-2 -met ilpropanol (3.0 g) en acetona (40 mi) a 0°C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó una porción adicional de hidróxido de sodio (0.253 g) . Después de repetir una tercera vez, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, entonces se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico : isohexano (1:1) . Rendimiento 1.4 g. (iii) Acido 2 - ( 4 - cloro- 2 -hidroxifenoxi ) - 2 -meti Ipropanoico Una mezcla del producto del paso (ii) (1.4 g) y Pd 10%/C (0.14 g) en acetato de etilo (30 mi) se hidrogenó a 2 Bar durante 3 horas entonces se filtró a través de celite. El producto filtrado se evaporó bajo presión reducida, rendimiento 0.6 g. EM: ESI (-ve) 229 (M-l) . (iv) Acido 2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi } -2 -metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 28 paso (iv) utilizando el producto del paso (iii) . Rendimiento 0.039 g. RMN XH: DMSO-d6: d 8.08-8.07 (1H, s) , 7.78-7.75 (1H, m) , 7.39-7.39 (1H, m) , 7.28-7.25 (1H, m) , 7.06-6.98 (2H, m) , 3.24 (3H, s), 1.22 (6H, s) . EM: ESI(-ve) 417 (M-l) .
Ejemplo 30 Acido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} fenoxi) cético Una mezcla del producto del ejemplo 8 paso (i) (0.21 g) , 6 -cloro- 2H- 1 , -benzoxazin- 3 ( 4H) - ona (0.15 g) y carbonato de potasio (0.23 g) en D F se calentó en un horno de microondas (CEM, 50V) a 120°C durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 140°C durante 5 minutos adicionales, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.08 g. RMN 1H: DMSO-d6: d 8.82 (1H, s) , 7.78 (1H, s) , 7.57 (1H, d) , 7.33 (1H, s) , 7.17 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 7.07 (1H, d) , 4.51 (2H, s), 3.24 (2H, q) , 1.10 (3H, t) EM: APCI(-ve) 402 (M-l) .
Ejemplo 31 Acido (4 -cloro-2 - { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}-fenoxi) cético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 30 utilizando el producto del ejemplo 7 paso (ii) . Rendimiento 1.54 g. RMN 1H: DMSO-d6: d 13.14 (1H, s) , 7.94 (1H, s), 7.87 (1H, s) , 7.61 (1H, d) , 7.35 (1H, s), 7.22 (1H, d) , 7.09 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 4.77 (2H, s), 3.18 (3H, s) . EM: APCI(+ve) 391 (M+l) .
Ejemplo 32 Acido [2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético (i) 2- (Benciloxi) -5- ( trifluorometil) bencenotiol Una solución de butil- litio (1.6 en hexanos, 18.5 mi) se adicionó gota a gota a una solución agitada de 2- (benciloxi) -5-trifluorometiltiofenol (7.0 g) en éter dietílico seco (40 mi) a -78°C. Después de 40 minutos, se adicionó azufre elemental (0.68 g) , la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, se enfrió rápidamente con una solución de NaOH 2 y se extrajo son éter dietilico. La capa acuosa se acidificó, se extrajo con acetato de etílico, la capa de acetato de etilo se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico : isohexano 1:6, rendimiento 4.40 g. MS: ESI(-ve) 283 (M-l) . (ii) 4 - { [2 - (Benciloxi) - 5 -trif luorometil) fenil] tio} - 3 - clorofenil -meti 1 - sulfona El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del paso (i) y el producto el ejemplo 7 paso (ii), rendimiento 0.43 g. R N 1H: CDC13 : d 7.89-6.81 (11H, m) , 5.13 (2H, s), 3.00 (3H, S) . (iii) 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-4- ( trif luorometil ) fenol El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.22 g. MS : ESI (-ve) 381/383 ( -l) . (iv) Acido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil ) fenil] -tio}-4- ( trif luorometil ) f enoxi] acético El compuesto del titulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv-v) utilizando el producto del paso (iii) , rendimiento 0.054 g . RMN 2H: DMSO-d6: d 7.998-7.99 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m) , 7.67- 7.65 (1H, d) , 7.28-7.26 (1H, d)-, 7.03-7.01 (1H, d) , 4.77 (2H, s), 3.23 (3H, s) . EM: ESI(-ve) 438 (M-l) .
Ejemplo 33 Sal sódica del ácido (2S) -2- [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del ejemplo 32 paso (iii) . RMN ¾: DMSO-d6: d 7.97 (1H, s), 7.82-7.80 (2H, m) , 7.66-7.65 (1H, m) , 7.31-7.28 (1H, d) , 7.10-7.07 (1H, d) , 4.54-4.49 (1H, q) , 2.99 (3H, s) , 1.20-1.18 (3H, d) . EM: ESI (-ve) 453 (M-l) .
Ejemplo 34 Sal sódica del ácido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 32 utilizando el producto del ejemplo 8 paso ( i ) . RMN XH: DMS0-d6: d 7.90-7.81 (3H, m) , 7.59-7.56 (1H, d) , 7.30-7.27 (1H, d) , 7.10-7.08 (1H, d) , 4.27 (2H, S) , 3.39-3.29 (2H, q) , 1.10-1.07 (3H, t) . EM: BSI(-ve) 453 (M-l) .
Ejemplo 35 Sal sódica del ácido (2S) -2- [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) -fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 y el ejemplo 32. RMN H: DMSO-d6: d 7.90-7.78 (3H, m) , 7.60-7.57 (1H, m) , 7.37-7.35 (1H, d) , 7.06-7.04 (1H, d) , 4.37-4.35 (1H, q) , 3.34-3.29 (2H, q) , 1.14-1.05 ( 6H, d+t ) . EM: ESI (-ve) 467 (M-l) .
Ejemplo 36 Sal sódica del ácido [2- ({4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil}-tio) -4- (trifluorornetil) fenoxi] acético (i) 4-Fluoro-N, -dimetilbencensulfonamida El clorhidrato de dimetilamina (1.27 g) se adicionó a una solución de cloruro de 4-fluoro-bencensulfonilo (3.0 g) y N,N-diisopropiletilamina (5.37 g) en diclorometano (30 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó bajo presión reducida, rendimiento 3.0 g. (ii) Sal sódica del ácido [2- ( {4- [ (dimetilamino) -sulfonil] -fenil} io) -4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 32 utilizando el producto del paso (i) . RMN aH: D SO-d6: d 7.73-7.71 (1H, m) , 7.62-7. SO (3H, m) , 7.51-7.49 (2H, d) , 7.04-7.02 (1H, d) , 4.25 (2H, s) , 2.58 (6H, S) . EM: ESI (-ve) 434 (M-l) .
Ejemplo 37 Acido [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluoro-metil) fenoxi] acético (i) Eter 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenílico de bencilo Una mezcla del 5- (trifluorometil) -2 -fluorofenol (2.0 g) , bromuro de bencilo (1.45 mi) y carbonato de potasio (1.65 g) en DMF seco (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con agua y el sólido se filtró y se secó, rendimiento 2.20 g. RMN aH: CDCI3 : d 7.47-7.14 (8H, m) , 5.16 (2H, s) . (ii) 2- (Benciloxi) -l-metoxi-4- (trifluorometil) -benceno Una solución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 20 mi) y el producto del paso (i) (1.20 g) se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y el sólido se filtró y se secó, rendimiento 1.28 g. RMN XH: CDCI3 : d 7.46-6.91 (8H, m) , 5.15 (2H, s) , 3.19 (3H, s) . (iii) 2-Metoxi-5- ( tri fluorome i 1 ) fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 29 paso (iii) utilizando el producto del paso (ii), rendimiento 0.70 g. EM: ESI(-ve) 191 (M-l) . (iv) Acido [2- [2 -cloro-4 - (met ilsulfonil ) f enoxi] -4- ( trifluorometil ) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (ii-v) utilizando el producto del paso (iii) . RMN 1H: DMSO-d6: d 8.08 (1H, m) , 7.77-7.65 (3H, m) , 7.33-7.30 (1H, d) , 6.95-6.92 (1H, d) , 4.79 (2H, s), 3.25 (3H, S) . EM: ESI (-ve) 423 (M-l).
Ejemplo 38 Acido [2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) - fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 37 utilizando el producto del ejemplo 8 paso (i) . RMN 1H: DMS0-d6: d 7.99 (1H, s), 7.68-7.54 (3H, m) , 7.20-7.18 (1H, d) , 7.11-7.09 (1H, d) , 4.20 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, q) , 1.12-1.08 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 437 (M-l) .
Ejemplo 39 Sal sódica del ácido 2- [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) -fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] butanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 37 utilizando etil-2-but irato . RMN 1H: DMSO-dS: d 8.05-8.04 ( 1H , s) , 7.71-7.68 (1H, ra) , 7.57-7.56 (2H, m) , 7.17-7.15 (1H, d) , 7.05-7.03 (1H, d) , 4.14-4.11 (1H, t) , 3.20 (3H, s) , 1.59-1.52 (2H, m) , 0.52-0.49 (3H, t) . EM: ESI(-ve) 451 (M-l) .
Ejemplo 40 Sal sódica del ácido [2-{4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético (i) 4- [2-Hidroxi-5- (trifluorometil) fenoxi] -N,N-dimetilbencensulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (ii-iii) utilizando los productos del ejemplo 37 paso (iii) y el ejemplo 36 paso (i) , rendimiento 0.95 g. EM: ESI (-ve) 360 (M-l) . (ii) Sal sódica del ácido [2- {4 -[ (dimetilamino) -sulfonil] -fenoxi} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iv-v) utilizando el producto del paso (i) . MN DMSO-d6: d 7.68-7.66 (2H, m) , 7.56-7.54 (1H, d) , 7.50-7.49 (1H, m) , 7.20-7.07 (3H, m) , 4.21 (2H, s) , 2.58 (6H, S) . EM: ESI ( -ve) 418 (M-l).
Ejemplo 41 Sal sódica del ácido (2S) -2 - [{4- [ (dimetilamino) sulfonil] -fenoxi}-4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del ejemplo 40 paso (i) . RMN ¾: DMSO-d6: d 7.68-7.64 (2H, m) , 7.55-7.51 (2H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 7.07-7.05 (1H, d) , 4.35-4.30 (1H, m) , 2.57 (6H, s) , 1.12-1.09 (3H, d) . E : ESI (-ve) 432 (M-l) .
Ejemplo 42 Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfon.il) fenoxi] -4-fluorofenoxi} acético (i) (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) acetato de terc-butilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando 4~fluoro-2-metoxifenol , rendimiento 1.0 g . EM: ESI (-ve) 201 ( -t-butilo) . (ii) Acido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi) acético El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 28 paso (iii) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.72 g. EM: ESI (-ve) 185 (M-l). (iii) Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi }acético El compuesto del titulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del paso (ii) y el producto del ejemplo 7 paso (ii) . RMN ¾: DMSO-d6: d 8.08 (1H, s) , 7.78-7.75 (1H, d) , 7.25-7.22 (1H, m) , 7.16-7.15 (2H, m) , 6.96-6.93 (1H, d) , 4.69 (2H, s) , 3.24 (3H, s) . EM: ESI (-ve) 373 (M-l).
Ejemplo 43 Acido {2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 42 utilizando el producto del ejemplo 8 paso (i) . RMN ¾: DMS0-d6: d 8.00-7.99 (1H, m) , 7.72-7.69 (1H, d) , 7.21-7.02 (4H, m) , 4.43 (2H, s) , 3.40-3.30 (2H, q) , 1.12-1.07 (3H, t) . E : ESI (-ve) 387 (M-l) .
Ejemplo 44 Acido 2-{2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} 2 -metilpropanoico (i) 2- (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) -2-metilpropanoato de tere-butilo El carbonato de potasio (0.97 g) se adicionó a una solución de 2-metoxi-4-fluorofenol (1.0 g) y terc-butil-2-bromoisobutirato (1.31 mi) en acetonitrilo (20 mi) y se calentó bajo reflujo durante 25 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice utilizando isohexano : éter dietílico 3:1, rendimiento 0.83 g. R N ¾: CDC13: d 6.94-6.89 (1H, m) , 6.64-6.59 (1H, m) , 6.55-6.49 (1H, m), 3.79 (3H, S), 1.52-1.41 (15H, 2 x s) . (ii) Acido 2- (4-fluoro-2-hidroxifenoxi) -2-metilpropanoico El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 28 paso (iii) utilizando el producto del paso (i) , rendimiento 0.7 g. EM: ESI(-ve) 213 (M-l) . (iii) Acido 2-{2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.065 g. RMN ¾: DSO-d6: d 8.08-8.07 (1H, s) , 7.79-7.75 (1H, d) , 7.27-7.23 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m) , 6.97-6.95 (1H, d) , 3.24 (3H, s) , 1.23 (6H, s) . EM: ESI(-ve) 401 (M-l).
Ejemplo 45 Acido (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} fluorofenoxi) acético (i) Cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencensulfonilo El 4-fluoroanisol (10.0 g) se adicionó cuidadosamente al ácido clorosulfónico (45.81 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se enfrió rápidamente con agua helada (500 mi) y el sólido se filtró y se secó, rendimiento 16.50 g. RM ¾: CDC13 : d 7.72-7.68 (1H, m) , 7.44-7.38 (1H, m) 7.12-7.08 (1H, m) , 4.05 (3H, s) . (ii) 5-Fluoro-2-metoxibencenotiol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (i) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 1.7 g. EM: ESI(-ve) 157 (M-l) . (iii) 3-Cloro-4- [ (5-fluoro-2-metoxifenil) tio] fenil-metil-sulfona El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del paso (ii) y el producto del ejemplo 7 paso (ii) , rendimiento 0.8 g. RMN ¾: CDC13 : d 7.91-7.90 (1H, s) , 7.59-7.56 (1H, d) 7.26-7.17 (2H, m) , 7.00-6.96 (1H, m) , 6.82-6.79 (1H, d) , 3.80 (3H, S) , 3.03 (3H, s) . (iv) 2- { [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (iii), rendimiento 0.6 g. EM: ESI ( -ve) 331 (M-l) . (v) Acido (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) acético El hidruro de sodio (60% disp. en aceite, 0.024 g.) se adicionó al producto del paso (iv) (0.20 g) en DMF seco (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de adicionar foromoacetato de metilo (0.060 mi) . La solución de agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con éter diet lico. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en THF (20 mi) y agua (10 mi) , entonces se adicionó hidróxido de sodio (0.037 g) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidificó con HC1 2 , se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa. Rendimiento 0.045 g. RMN ¾: DMSO-d6: d 8.00-7.99 (1H, s) , 7.70-7.66 (1H, d) , 7.45-7.37 (2H, m) , 7.18-7.14 (1H, m) , 7.02-6.99 (1H, m) , 4.77 (2H, s) , 3.24 (3H, s) . EM: ESI(-ve) 389 (M-l).
Ejemplo 46 Acido (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}-4- fluorofenoxi) acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 45 utilizando el producto del ejemplo 8 paso (i), rendimiento 0.029 g. RMN ¾: D SO-d6: d 7.92 (1H, s) , 7.64-7.61 (1H, d) , 7.44-7.34 (2H, m) , 7.10-7.06 (2H, m) , 4.55 (2H, s) , 3.41-3.28 (2H, q) , 1.11-1.06 (3H, t) . EM: ESI ( -ve) 403 (M-l) .
Ejemplo 47 Acido 2- (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio}-4-fluorofenoxi) -2 -metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 29 paso (ii) utilizando el producto del ejemplo 45 paso (iv) , rendimiento 0.05 g.
RMN a?: DMSO-d6: d 7.98-7.97 (1H, s) , 7.70-7.67 (1H, d) , 7.32-7.20 (2H, m) , 7.07-7.02 (2H, m) , 3.24 (3H, s) , 1.21 (6H, s) . EM: ESI(-ve) 417 (M-l) .
Ejemplo 48 Acido [4 -cloro-2 - (3 -cianobencil) fenoxi] acético (i) 3- [2- benzonitrilo Una mezcla del ácido 2 -benciloxi-5-clorofenilborónico (2.1 g) , bromuro de 3-cianobencilo (1.57 g) , carbonato de sodio (1.7 g) y tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (0.46 g) en éter dimetílico de etilenglicol (30 mi) se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se dividió entre agua/éter dietílico, los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo 5%/isohexano, rendimiento 0.53 g. RMN ½ DMSO-d6: d 7.68-7.24 (11H, m) ; 7.08 (1H, d) ; 5.10 (2H, s) ; 3.97 (2H, s) (ii) Acido [4-cloro-2- (3-cianobencil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 1 pasos (iii-v) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.175 g. RMN ¾ DMSO-d6: d 7.81 (1H, s) ; 7.68-7.63 (2H, m) ; 7.47 (1H, t) ; 7.34 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 6.93 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) ; 3.99 (2H, S) . EM: APCI(-ve) 300/302 (M-l) .
Ejemplo 49 Acido (2-{2-cloro-4- [ (etilsulfonil) amino] fenoxi} fluorofenoxi) acético (i) 2-Cloro-l- (5-fluoro-2-metoxifenoxi) -4-nitrobenceno El hidruro de sodio (60% disp. en aceite, 0.281 g) se adicionó a una solución de 5-fluoro-2-metoxifenol (1.0 g) en DMF (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El 2-Cloro-l-fluoro-4-nitrobenceno (1.23 g). se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico . Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida, rendimiento 1.95 g.
EM: ESI ( -ve) 296 (M-l) . (ii) 3-Cloro-4- (5-fluoro-2 -metoxifenoxi) anilina El polvo de hierro (2.0 g) se adicionó a una solución del producto del paso (i) (1.95 g) en ácido acético (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó bajo presión reducida.. El residuo se dividió entre una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. EM: ESI(+ve) 268 (M+l) . (iii) 2- (4-Amino-2-clorofenoxi) -4-fluorofenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.75 g. EM: ESI ( -ve) 252 (M-l). (iv) [2- (4-Amino-2-clorofenoxi) -4-fluorofenoxi] -acetato de tere-butilo El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.38 g. RM ¾ CDC13 : d 6.96-6.33 (6H, m) ; 4.62 (2H, s) ; 3.68 (2H, a); 1.47 (9H, S) (v) Acido (2- {2-cloro-4- [ (etilsulfonil) amino] -fenoxi} -4-fluorofenoxi) acético El cloruro de etano-sulfonilo (0.05 mi) se adicionó a una solución del producto del paso (iv) (0.19 g) en piridina (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión recudida y el residuo se disolvió en DCM (10 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.062 g. RM ¾ DMSO-d6: d 7.36-6.74 (6H, m) ; 4.59 (2H, s) ; 3.16-3.08 (2H, q) ; 1.22.-1.18 (3H, t) E : ESI(-ve) 402 (M-l) .
Ejemplo 50 Acido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}fenoxi) propanoico (i) 4-Cloro-2~{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino} fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el producto del ejemplo 8 paso (i) (1.0 g) y 5-cloro-2-benzoxazolona (0.85 g) , rendimiento 0.55 g. -EM : ESI ( -ve) 345 (M-l) . (ii) Acido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} fenoxi) propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 16 utilizando el producto del paso (i) (0.24 g) , rendimiento 0.04 g. RMN 2H DMSO-d6: d 8.84 (1H, s amplio); 7.80 (1H, s) ; 7.58 (1H, s) ; 7.34 (1H, s) 7.17-7.06 (3H, m) ; 4.60 (1H, q) ; 3.24 (2H, q) ; 1.36 (3H, d) ; 1.09 (3H, t) . EM: ESI (-ve) 416 (M-l).
Ejemplo 51 Acido 2- ( -cloro-2 -{ [2 -cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}fenoxi) -2 -metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 29 paso (ii) utilizando el producto del ejemplo 50 paso (i), rendimiento 0.16 g. RMN aH DMSO-d6: d 8.15 (1H, S amplio); 7.83 (1H, s) ; 7.60 (1H, d) ; 7.36 (1H, s); 7.13 (1H, d) ; 7.01-6.94 (2H, m) ; 3.27 (2H, q) ; 1.38 (SH, s) ; 1.08 (3H, t) . EM: ESI(-ve) 430 (M-l) .
Ejemplo 52 Acido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}fenoxi)propanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 50 utilizando el producto del ejemplo 7 paso (ii) , rendimiento 0.075 g. RMN ¾ DMSO-d6: d 7.94 (1H, s) ; 7.88 (1H, s) ; 7.64 (1H, d) ; 7.37-7.32 (1H, m) ; 7.20-7.06 (3H, m) ; 4.89 (1H, q) ; 3.18 (3H, s) ; 1.38 (3H, d) . EM: ESI (-ve) 402 (M-l).
Ejemplo 53 Acido 2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilstilfonil) fenil] amino}fenoxi) metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 50 paso (i) y el ejemplo 29 paso (ii) , rendimiento 0.05 g. RMN 1E DMSO-d6: d 7.86 (1H, s) ; 7.64 (1H, d) ; 7.28-7.22 (1H, m) ; 7.10-7.06 (2H, m) ; 7.02 (1H, d) ; 3.17 (3H, s) ; 1.39 (6H, s) EM: ESI (-ve) 416 (M-l) .
Ejemplo 54 Acido [4 -cloro- 2- (pirimidin-5-iloxi) fenoxi] acético Una mezcla del producto del ejemplo 5 paso (ii) (0.2 g) , 5 -bromopirimidina (0.308 g) , tetrametilheptano- 3 , 5-diona (0.046 g) , carbonato de cesio (0.65 g) y cloruro cuproso (0.045 g) en NMP (2 mi) se calentó a 130°C durante toda la noche, luego- a 150°C. La mezcla se filtró, el producto filtrado se lavó con éter dietílico, se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de acetilo se lavó con agua, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/ácido acético. Rendimiento 0.007 g. R N XH DMSO-d6: d 8.92 (1H, s ) ; 8.52 (2H, s ) ; 7.42 (1H, S) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.13 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) . EM: ESI (-ve) 279 (M-l) .
Ejemplo 55 Acido (4-cloro-2- (quinolin-3 -iloxi) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 54, rendimiento 0.035 g ¦ RMN XE DMSO-d6: d 8.00 (1H, d) ; 7.84 (1H, d) ; 7.67-7.63 (2H, m) ; 7.54 (1H, t ) 7.38 (1H, d ) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.17 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) . EM : ESI ( -ve) 328 (M-l) .
Ejemplo 56 Acido (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}-4- fluorofenox ) acético (i) 2-Cloro-N- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4- (metilsulfonil) anilina Una mezcla del 2-bromo-4-fluoroanisol (6.0 g) , 2-cloro- -metilsulfonilanilina (9.0 g) , carbonato de cesio (14.7 g) , acetato de paladio (0.33 g) y 2- (dicicloexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6 ' -tri-i-propil-1-1' -bifenilo (0.54 g) en dioxano (60 mi) se calentó a 100 °C durante .20 horas . La mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo/agua. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo 25%/isohexano. Rendimiento 3.2 g. EM: ESI(+ve) 330 (M+l). (ii) 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iii) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 2.2 g. E : ESI(+ve) 316 (M+l) . (iii) Acido (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -amino} -4-fluorofenoxi) acético El terc-butóxido de sodio (0.073 g) se adicionó a una solución del producto del paso (ii) (0.2 g) en THF (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó bromoacetato de etilo (0.078 mi), la mezcla se agitó durante 1 hora antes de adicionar una solución de hidróxido de sodio 2M (2 mi) . Después de 3 horas, se adicionó ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.11 g. RMN ¾ DMSO-d6: d 13.14 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) EM: ESI (-ve) 372 (M-l) .
Ejemplo 57 Acido (2S) -2- (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}-4-fluorofenoxi) ropanoico El azodicarboxilato de diisopropilo (0.14 mi) se adicionó a una solución agitada del producto del ejemplo 56 paso (ii) (0.2 g) , trifenilfosfina (0.18 g) , lactato de R-metilo (0.1 g) en THF (10 mi). Después de 20 horas, se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2 mi) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (30 mi) entonces se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.094 g. RM ¾ DMSO-d6: d 13.23 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 4.86 (q, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 1.43 (d, 3H) EM: ESI (-ve) 386 ( -l) .
Ejemplo 58 Acido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (metil) amino] fenoxi}acético El hidruro de sodio (60% disp. en aceite, 0.11 g) se adicionó a una solución del producto del ejemplo 31 (0.5 g) en DMF (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se adicionó yoduro de metilo (1 mi), se agitó durante 5 horas luego se adicionó metanol (1 mi) seguido por una solución de hidróxido de sodio 1M (3 mi) . Después de la agitación durante 20 horas adicionales, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.21 g. RMN E DMS0-d6: d 13.01 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.23 (s, 3H) . EM: ESI(-ve) 402 ( -l) .
Ejemplo 59 Acido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (etil) amino] fenoxi}acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 58 utilizando yodoetano, rendimiento 0.017 g.
RMN a? DMS0-d6: d 7.79 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) 7.13 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.8 (q, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 1.13 (t, 3H) . EM: ESI (-ve) 416 (M-l) .
Ejemplo 60 Acido (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}-4 fluorofenoxi) acético (i) 5-Fluoro-l, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona Una solución del 2-amino-4-fluorofenol (4.0 g) , carbonildiimidazol (1.7 g) en DC (100 mi) y acetonitrilo (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo 30%/isohexano, rendimiento 4.0 g. EM: ESI(+ve) 154 (M+l) . (ii) 2-{ [2-Cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}- -fluorofenol Una mezcla del producto del paso (i) (1.38 g) , el producto del ejemplo 8 paso (i) (2.0 g) y carbonato de potasio (3.7 g) en NMP (20 mi) se calentó en un horno de microondas CEM (100°C/50 vatios) durante 15 minutos. Se adicionó metanol (30 mi) seguido por una solución de hidróxido de sodio 1M y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 , se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo 25 /isohexano, rendimiento 2.0 g. EM: ESI(+ve) 330 (M+l) . (iii) Acido (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}-4-fluorofenoxi) cético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 56 paso (iii) utilizando el producto del paso (ii) , rendimiento 0.35 g. RMN ¾ DMSO-d6: d 13.14 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H), 3.25 (q, 2H) , 1.10 (t, 3H) EM: ESI (-ve) 386 ( -l) .
Ejemplo 61 Acido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}acético El hidruro de sodio (60% disp. en aceite, 0.24 g) se adicionó a una solución del ácido (2-hidroxifenoxi) -acético (0.5 g) en D F (20 mi) y se agitó a 40 °C durante 30 minutos. Se adicionó el producto del ejemplo 7 paso (ii) (0.62 g) , entonces la mezcla se calentó a 75°C durante 30 horas . La solución de hidróxxdo de sodio 2M se adicionó y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa, rendimiento 0.21 g. RM ¾ DMSO~d6: d 8.05-6.93 (7H, m) ; 4.47 (2H, s) ; 3.23 (3H, s) . EM: APCI(-ve) 355 (M-l) .
Ejemplo 62 Acido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi}acético (i) Sulfuro de 4-bromo-2- (trifluorometil) fenil-metilo Una mezcla del tiometóxido de sodio (0.317 g) y 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1.0 g) en DMF (4 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora, entonces se vertió en agua y se extrajo con isohexano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. Rendimiento 0.762 g. RMN XH DMSO-d6: d 7.74 (1H, d) ; 7.59 (1H, dd) ; 7.22 (1H, d) ; 2.51 (3H, s) (ii) 4-Bromo-2- (trifluorometil) fenil-metil-sulfona El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 2 paso (ii) utilizando el producto del paso (i), rendimiento 0.8 g. (iii) {4-Cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi}acetato de metilo Una mezcla de terc-butóxido de sodio (0.96 g) , el producto del ejemplo 5 paso (ii) (0.4 g) en D SO (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se adicionó el producto del paso (ii) (0.66 g) . La mezcla se calentó a 120 °C durante 6 horas, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo/ácido clorhídrico 2M. Los extractos orgánicos se separaron, .se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se esterificó utilizando trimetildiazometano en DCM/metanol, rendimiento 0.205 g. RMN ¾ CDCI3 : d 8.22 (1H, d) ; 7.47 (1H, d) ; 7.27-7.13 (3H, m) ; 6.86 (1H, d) ; 4.61 (2H, s) ; 3.74 (3H, s) ; 3.17 (3H, s) ; (iv) Acido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi}acético Una solución de hidróxido de sodio 1 (0.5 mi) se adicionó a una solución del producto del paso (iii) (0.197 g) en metanol (1 mi) y tetra idrofurano (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre DC /ácido clorhídrico 2M. Los extractos orgánicos se secaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de DCM-isohexano, rendimiento 0.108 g. RM ¾ DMSO-d5: d 13.10 (1H, s) ; 8.16 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.46 (1H, d) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.18 (1H, d) ; 4.75 (2H, s) ; 3.24 (3H, s) EM: APCI(-ve) 423 (M-l) .
Ejemplo 63 Acido [4-cloro-2- (quinolin-8-iltio) fenoxi] cético (i) (4-Cloro-2 -yodofenoxi) acetato de terc-butilo El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (iv) utilizando 4-cloro-2-yodo-fenol (4.75 g) , rendimiento 6.88 g. RMN ¾ CDC13: d 7.77 (IH, d) ; 7.24 (OH, dd) ; 6.61 (IH, d) ; 4.55 (2H, s) ; 1.48 (9H, S) (ii) Acido [4-cloro-2- (quinolin-8-iltio) fenoxi] -acético Una mezcla del producto del paso (i) (0.262 g) , clorhidrato de 8-quinol-Lntiol (0.141 g) , yoduro de cobre (I) (7 g) , carbonato de potasio (0.295 g) y etilenglicol (0.08 g) en isoprqpanol (3 mi) se calentó a 80°C durante 48 horas. La mezcla se dividió entre IXM/ácido clorhídrico 2 , los extractos orgánicos se secaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la crcmatcgrafía sobre sílice elyendo con 3X :metanol:ácido acético (90:9.1) . El residuo se trituró con éter dietílico/metanol, se filtró y se secó, rendimiento 0.101 g. RMN ¾ mSO-d6: d 13.00 (IH, S amplio); 8.95 (IH, d) ; 8.42 (IH, d) ; 7.81 (IH, d); 7.63 (IH, dd) ; 7.57-7.37 (3H, m) ; 7.08 (2H, d) ; 4.79 (2H, s) . E : APCI(-ve) 344/6 (M-l) .
Ejemplo 64 Acido (2S) -2- [4-cloro-2- (4-nitrofenoxi) fenoxi] -propanoico (i) (2S) -2- (4-Cloro-2-formilfenoxi) ropanoato de metilo El compuesto del subtitulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) utilizando el 5 -cloro-2-hidroxibenzaldehído y (2 )-2-(4-toluensulf onil ) lactato de metilo. RMN 1H CDCI3 : d 10.50 (1H, s ) ; 7.81 (1H, d) ; 7.44 (1H, dd) ; 6.79 (1H, d) ; 4.87 (1H, q) ; 3.77 (3H, s ) ; 1.70 (3H, d) . (ii) Acido (2S) -2- (4-cloro-2-hidroxif enoxi) -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 1 paso (ii) y el ejemplo 26 paso (iv) utilizando el producto del paso ( i ) . E : APCI(-ve) 215/7 ( -l) . (iü) Acido (2S) -2- [ -cloro-2- (4-nitrof enoxi) -f enoxi] propanoico A una solución del ácido ( 2 S ) - 2 - ( 4 - cloro - 2 -hidroxif enoxi) -propanoico (0.216 g) y l-fluoro-4-nitro-benceno (0.127 g) en NMP (3 mi) se adicionó carbonato de potasio (0.276 g) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua y éter dietílico. La capa acuosa se separó y se extrajo nuevamente con éter dietílico. La capa acuosa se aisló, se acidificó a pH 2 y se extrajo con éter dietílico. Este último extracto se secó y se evaporó ba o presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre sílice eluyendo con lactato de etilo 30 - 50 %/ isohexano + AcOH 1% , rendimiento 0.2 g. RMN 2H DMSO-d6: d 8.22 (2H, d) , 7.40 (1H, d) , 7.34 (1H, dd) , 7.09 (3H, m) , 4.85 (1H, q) , 1.26 (3H, d) . EM : APCI ( -ve) 336.
Ejemplo 65 Acido (2S) -2- (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} fluorofenoxi) ropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 57 utilizando el producto del ejemplo 60 paso (ii) . RMN 1H DMS0-d6: d 13.22 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.83 (S, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 4.85 (q, 1H) , 3.26 (q, 2H) , 1.42 (d, 3H) , 1.10 (t, 3H) . EM : APCI ( - e ) 400.
Ejemplo 66 Sal sódica del ácido 2- (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}-4-fluorofenoxi) -2 -metilpropanoico El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 29 paso (ii) utilizando el producto del e emplo 60 paso (ii) . RMN ¾ DMS0-d6: d 10.67 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 3.24 (q, 2H) , 1.38 (s, 6H) , 1.10 (t, 3H) EM: APCI(-ve) 414.
Ejemplo 67 Acido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético (i) 2-{ [2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino}-4- (trifluorometil) fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 60 paso (ii) utilizando la 5- (trifluorometil) -1 , 3-benzoxazol-2 (3H) -ona y el producto del ejemplo 7 paso (ii) . EM: ESI(+ve) 366 (M+l) . (ii) Acido [2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] - amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 56 paso (iii) utilizando el producto del paso (i) . MN ½ DMSO-d6: d 8.50 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.17 (s, 3H) . EM: APCI(-ve) 422 (M-l) .
Ejemplo 68 Acido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético (i) 2- { [2-Cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenol El compuesto del subtítulo se preparó por medio del método del ejemplo 60 paso (ii) utilizando la 5- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona y el producto del ejemplo 8 paso (i) . EM: ESI(+ve) 380 (M+l) . (ii) Acido [2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino}-4- (trifluorometil) fenoxi] acético El compuesto del título se preparó por medio del método del ejemplo 56 paso (iii) utilizando el producto del paso (i) . RMN XH DMS0-d6: d 13.18 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 3.24 (q, 2H) , 1.10 (t, 3H) . EM: APCI(-ve) 436 (M-l) .
Datos Farmacológicos Ensayo de Unión de Ligandos El [3H] PGD2 se adquirió de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los otros productos químicos fueron de grado analítico. Las células HE que expresaban rhCRTh2/Gal6 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía Suero Bovino Fetal 10% (HyClone) , 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales 1%. Para la preparación de membranas, las células HE transfectadas, adherentes se desarrollaron a confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E) . Los niveles máximos de expresión de receptores fueron inducidos por medio de la adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, 50 mi por fábrica celular) y se separaron por la adición de 50 mi por fábrica celular de amortiguador de homogenización de membranas helado [HEPES 20 mM (pH 7.4), ditiotreitol 0.1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0.1 mM y 100 µg/ml de bacitracina] . Las células se aglomeraron por medio de la centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4°C, se suspendieron nuevamente en la mitad del volumen original de amortiguador reciente de homogenización de membranas y se disrumpieron utilizando un homogenizador Polytron^ durante estallidos de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo todas las veces . Las células que no estaban rotas se removieron por medio de la centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4°C y la fracción de membrana se aglomeró por medio de la centrifugación a 90000 x g durante 30 minutos a 4°C. La pelotilla final se suspendió nuevamente en 4 mi de amortiguador de homogenización de membrana por fábrica celular utilizada y se determinó el contenido de proteína. Las membranas se almacenaron a -80°C en alícuotas adecuadas . Todos los ensayos se realizaron en placas de NBS blancas de 96 pocilios con fondo claro CorningMR (Fisher) . Antes del ensayo, las membranas de las células HEK que contenían CRTh2 se revistieron sobre perlas de SPA PVT WGA (Amersham) . Para el revestimiento, las membranas se incubaron con las perlas típicamente a 25 µg de proteína de membrana por mg de perlas a 4°C con agitación constante durante toda la noche. (Las concentraciones de revestimiento óptimas se determinaron para cada lote de membranas) . Las perlas se aglomeraron por medio de la centrifugación (800 x g durante 7 minutos a 4°C) , se lavaron una vez con amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.4, que contenía cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se suspendieron nuevamente en amortiguador de ensayo a una concentración de perlas de 10 mg/ml. Cada ensayo contuvo 20 µ? de [3H] PGD2 6.25 nM, 20 µ? de perlas de SPA saturadas con membranas tanto en el amortiguador de ensayo y 10 µ? de solución de compuesto o 13 , 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina D2 (DK-PGD2, para la determinación de la unión no específica, Cayman Chemical Company) . Los compuestos y la D -PGD2 se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo solvente a 100 x la concentración final, requerida. El amortiguador de ensayo se adicionó para proporcionar una concentración final de DMSO 10% (los compuestos estuvieron ahora a 10 x la concentración final, requerida) y esto fue la solución adicionada a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y se contó en un contador de centello líquido Wallac MicrobetaMR (1 minuto por pocilio) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen un valor IC50 menor que (<) 10 µ?. Específicamente, el ejemplo 4 tiene un valor plC50 = 8.0, el ejemplo 5 tiene un valor pICso = 8.0 y el ejemplo 43 tiene un valor pIC50 = 9.0. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la cual .- es O, S(0)n (donde n es 0, 1 o 2), NR15, C^O 2 o CRXR2 X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, S(0)nR6, OR12 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, S02R3, OR4, SR4, SOR3, S02NR4R5, CONR4R5, NR4R5, NRsS02R3, NRsC02RS, NRsC0R3, alquenilo de 2 a S átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, 0RS y NR6R7, S(0)NR6 donde n es 0, 1 o 2; Z es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, C02RS, S02R9, OR9, SR9, SOR9, S02NR10R1:L/ CONR10R1:L, NR^R11, NHS02R9, NR9S02R9, R6C02RS,. NHCOR9, NR9COR9, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alguinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ORS, NRER7, S(0)NRE (donde n es 0, 1 o 2) , CONRSR7, NRSCOR7, S02NRSR7 y NR6S02R7. R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NRER7, OR6, S(0)NR6 (donde n es 0 , 1 o 2) ; o R1 y R2 juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR6 y por sí mismos son sustituidos opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; R3 representa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 0Re y NR¾7, S(0)nRe (donde n = 0, 1 o 2) , CONR6R7, NReC0R7, S02NR6R7 y R6S02R7; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 0RS y NRSR7, S(0)nR6 (donde n = 0, 1 o 2), CONR5R7, NReCOR7, S02NReR7 y NRsS02R7 ; o R4 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(0)n (donde n = 0, 1 o 2) , NR8 y por sí mismos son sustituidos opcionalmente por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rs y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S02R6 o CONR6-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo 0Re y NR5R7, S(0)nRe (donde n = 0, 1 o 2} , CONR6R7, NR6COR7, S02NR6R7 y RsS02R7; R10 y R11 representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, OR5 y RSR7, S(0)nR6 (donde n = 0, 1 o 2), CONRsR7, NRsCOR7, S02NR6R7 y NR6S02R7 ; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(0)n (donde n = 0, 1 o 2) , NR8 y por sí mismos son sustituidos opcionalmente por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R12 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 4 de carbono el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno, y R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2 6 o COR6, para preparar un nuevo medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor CRTh2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde W es 0, S(0)„ (donde n es 0, 1 o 2) , CR^2 o NR15 donde R15 es hidrógeno o metilo. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno sustituido opcionalmente por halógeno, CN, S02R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R1:L, CONR10R1:L, NHS02R9, NR9S02R9, NHCOR9, NR9C0R9. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z es fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno, CN, S02R9, OR9, SR9, SOR9, SOaNR^R11, CONR^R11, NHS02R9, NR9S02R9, NHCOR9, NR9COR9. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de: ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] -acético, ácido [2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] (hidroxi) metil] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [4- (etilsulfonil) encil] -4- (trifluorometil) fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- [4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -acético, ácido [ -cloro-2- [ [4- (metilsulfonil) fenil] amino] fenoxi] -acético, ácido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) acético, ácido (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) -acético, ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) acético, ácido {4-cloro-2- [ (5-cloropiridin-2-il) tio] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [ (2-cloro-4-cianofenil) tio] fenoxi }acético, ácido (4-cloro-2-{ [2- (metilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) acético, ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfinil} fenoxi) -acético, ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} fenoxi) -acético, ácido [4-cloro-2- ( (4- [ (metilamino) carbonil] fenil}tio) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) propanoico, ácido (2R) -2- (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] tiojfenoxi) propanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -tio} fenoxi) ropanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) propanoico, ácido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) -2-metilpropanoico, ácido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}-acético, ácido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -acético, ácido (2S) -2- {4- [cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -propanoico, ácido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi} propanoico, ácido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}propanoico, ácido {4, 5-dicloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi}acético, ácido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4 , 5-difluorofenoxi }acético, ácido 2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -2-metilpropanoico, ácido (4-cloro-2- { [2-cloro-4~ (etilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, ácido (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, ácido [2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- { [2-cloro~4~ (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido [2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}-4-(trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido [2- ( {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil} tio) -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) - fenoxi] acético, ácido 2- [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] utanoico, ácido [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4 -fluorofenoxi} -acético, ácido {2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -acético, ácido 2- {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4 -flúo ofenoxi} -2-me ilpropanoico, ácido (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) acético, ácido (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) acético, 2- (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] io} -4-fluorofenoxi) - 2-metilpropanoico, ácido [4-cloro-2~ (3-cianobencil) fenoxi] cético, ácido (2- {2-cloro-4- [ (etilsulfonil) amino] fenoxi} -4-fluorofenoxi) acético, ácido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) propanoico, ácido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) -2-metilpropanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} fenoxi) ropanoico , ácido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -amino}fenoxi) -2 -metilpropanoico, ácido [4-cloro-2- (pirimidin-5-iloxi) fenoxi] cético, ácido [4-cloro-2- (quinolin-3-iloxi) fenoxi] acético, ácido (2-{ [2 -cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) acético, ácido (2S) -2~ (2- { [2-cloro~4- (metilsulfonil} fenil] amino} -4 fluorofenoxi) propanoico, ácido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (metil) amino] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4~ (metilsulfonil) fenil] (etil) -amino] fenoxi} cético, ácido (2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) cético, ácido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -acético ácido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi} acético, ácido [4-cloro-2- (quinolin-8 -iltio) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [4-cloro-2- (4-nitrofenoxi) fenoxi] -propanoico ácido (2S) -2- (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) ropanoico, ácido 2- (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- fluorofenoxi) -2-metilpropanoico, ácido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] mino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 9. Un compuesto de la fórmula (IA) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: CIA) caracterizado porque : es 0, C¾, S(0)n (donde n es 0, 1 o 2) o NR15 donde R15 es hidrógeno o metilo; X es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno; Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, C , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, S02R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10Ri:L, CONR^R11, NHS02R9, NR9S02R9, NHCOR9, NR9COR9; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SC>2 S o CONR6-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, y R10 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que: • los compuestos ácido 2- [4-metil-2- (bencil) fenoxi] cético, ácido 2- [4-cloro-2- (bencil) fenoxi] propanopico, ácido 2- [4-bromo-2- (4- clorofenoxi) fenoxi] propanopico y ácido 2- [4-cloro-2- (4- clorofenoxi) fenoxi] propanopico son excluidos; • cuando X es fluoro y W es S, entonces Z no es 5-fluoro- 2-hidroxifenilo, • cuando X es cloro, Y es 3 -metilo, R1 y R2 son ambos hidrógeno y W es CH2, entonces 2 no es fenilo. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque w es O o NH. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es O. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque X es fluoro o cloro. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque Y es hidrógeno . 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque Z es fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente seleccionado de S02R9, SO2NR10R1:L , NHS02R9 o NR9S02R9 donde R9 es metilo o etilo y sustituido en la posición 2 o 3 por un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9; caracterizado porque se selecciona de: ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) fenil] tio] fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- [4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- [ [4- (metilsulfonil) fenil] amino] fenoxi] -acético, ácido (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) acético, ácido (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) acético, ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenoxi) acético ácido {4-cloro-2- [ (5-cloropiridin-2 -il) tio] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [ (2-cloro-4-cianofenil) tio] fenoxi} cético, ácido (4-cloro-2-{ [2- (metilsulfonil) fenil] io} fenoxi) acético ácido (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfinil} fenoxi) -acético, ácido (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}fenoxi) -acético, ácido [4-cloro-2- ( {4- [ (metilamino) carbonil] fenil}tio) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [4- (metilsulfonil) enil] tio}fenoxi) propanoico, ácido (2R) -2- (4-cloro-2- { [4- (metilsulfonil) fenil] tio}fenoxi) propanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -tio}fenoxi) ropanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -tio} fenoxi) ropanoico, ácido 2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -fenoxi) -2-metilpropanoico, ácido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} acético, ácido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi} acético, ácido {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -acético, ácido (2S) -2- { -cloro-2- [4 - (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi } -propanoico, ácido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi } ropanoico , ácido (2S) -2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -fenoxi } ropanoico, ácido {4 , 5-dicloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -fenoxi} acético, ácido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4, 5-difluorofenoxi } acético , ácido 2- {4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi} -2 -metilpropanoico , ácido (4-cloro-2- { [2-cloro-4~ (etilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, ácido ( -cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -fenoxi) acético, ácido [2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-(trifluorome il) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido [2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}-4- (trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido .[2- ( {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil}tio) -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido 2- [2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4- (trifluorometil) fenoxi] butanoico, ácido [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4- ( rifluorometil) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [2- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi} -4-(trifluorometil) fenoxi] ropanoico, ácido (2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -acético, ácido {2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -acético, ácido 2- {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] -4-fluorofenoxi} -2-metilpropanoico, ácido (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- fluorofenoxi) acético, ácido (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tío} -4-fluorofenoxi) acético, ácido 2- (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4-fluorofenoxi) -2-metilpropanoico, ácido (2- {2-cloro-4- [ (etilsulfonil) amino] fenoxi} -4-fluorofenoxi) acético, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) propanoico, ácido 2- (4-cloro~2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) -2-metilpropanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} fenoxi) propanoico, ácido 2- (4-cloro-2-{ [2-cloro-4-.(metilsulfonil) fenil] -amino} fenoxi) -2-metilpropanoico, ácido [4-cloro-2- (pirimidin-5-iloxi) fenoxi] cético, ácido [4-cloro-2- (quinolin-3-iloxi) fenoxi] acético, ácido (2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) acético, ácido (2S) -2- (2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4 fluorofenoxi) propanoico, ácido (4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (metil) amino] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] (etil) -amino] fenoxi}acético, ácido (2-{ [2-cloro~4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) acético, ácido {2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2- [4- (metilsulfonil) -3- (trifluorometil) -fenoxi] fenoxi}acético, ácido [4-cloro-2- (quinolin-8-iltio) fenoxi] acético, ácido (2S) -2- [4-cloro-2- ( -nitrofenoxi) fenoxi] -propanoico, ácido (2S) -2- (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenoxi) propanoico, ácido 2- (2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4~ fluorofenoxi) -2-metilpropanoico, ácido [2-{ [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) fenoxi] acético, ácido [2- [4- (etilsulfonil) bencil] -4- (trifluorometil) fenoxi] -acético, ácido [4-cloro-2- (3 -cianobencil) fenoxi] acético, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 17. Un compuesto de la fórmula (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para el uso en la terapia . 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables . 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I)/(IA), o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual es benéfica la modulación de la actividad del receptor CRTh2. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad es asma o rinitis. 21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (?) en la cual W, X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) : L-CR1R2C02R13 (??) donde R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R13 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y L es un grupo saliente, o (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VII) : en la cual X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, V es S, NR5 u O. R13 es H o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y L1 es yodo, bromo, cloro, flúor o alcohol activado, y opcionalmente después de (a) o (b) en cualquier orden: • remover cualquier grupo protector • hidrolizar el grupo éster R13 al ácido correspondiente • la oxidación de sulfuros o sulfóxidos o sulfonas · formar una sal farmacéuticamente aceptable. 22. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 21. 23. Un compuesto de la fórmula (II), caracterizado porque se selecciona de: 4-cloro-2- [ [4- (etilsulfonil) -2-metilfenil] tio] -fenol, 4-cloro-2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} fenol, 4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] tio}fenol, 4-cloro-2- [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenoxi] fenol, 4-cloro-2- [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenoxi] fenol, 2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tio} -4- (trifluorometil) -fenol , 2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] tío} -4-fluorofenol, 4-cloro-2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino}fenol, 2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenol, 2-{ [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4-fluorofenol, 2- { [2-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) -fenol, o 2- { [2-cloro-4- (etilsulfonil) fenil] amino} -4- (trifluorometil) -fenol . 24. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 21. 25. Un compuesto de la fórmula (VII), caracterizado porque se selecciona de: ácido 2- (4~cloro-2-hidroxifenoxi) -2-metilpropanoico, ácido (4-fluoro-2-hidroxifenoxi) acético, ácido 2- (4-fluo o-2-hidroxifenoxi) -2-metilpropanoico, ácido (2S) -2- (4-cloro-2-hidroxifenoxi)propanoico.
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