JP4051398B2 - テトラヒドロピリドインドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、新規テトラヒドロピリドインドール誘導体およびそれらのプロスタグランジン介在性疾患の治療における強力なＣＲＴＨ２受容体阻害剤としての使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物ならびにそれらの製造法に関する。とりわけ、かかる誘導体は、ヒトおよび動物における慢性および急性のアレルギー性／免疫性諸障害、たとえばアレルギー喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連諸疾患、たとえばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、好塩基球関連諸疾患、たとえば好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加の治療のために、単独で、又は医薬組成物として、使用できる。
プロスタグランジンＤ２は、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）受容体、ＰＧＤ２（ＤＰ）受容体および最近同定され、Ｇ蛋白質に結合する「Ｔｈ２細胞で発現されるケモアトラクタント受容体様分子」（ＣＲＴＨ２）の既知アゴニストである。
前もって感作させた宿主をアレルゲンに曝露したときの応答・反応の結果、多くのタイプの細胞を巻きこみ、多数のサイトカイン、ケモカインおよびマルチプルメディエーターの放出を伴うカスケード作用が生じる。これらの重要なイニシエーターの中に、Ｔｈ２細胞の分化、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅの合成、肥満細胞の増殖および分化、ＣＤ２３の発現の上向き調節（上方制御）および好酸球の分化、リクルートメントおよび活性化において重要な役割を演じるサイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−１３およびＩＬ−５がある。それら一連のメディエーターの誘発放出は、狭窄および反応性亢進、血管透過性、水腫、粘液分泌、さらには炎症を含めての、終末器官の損傷を惹起する。
標的反応の数のゆえに、コルチコステロイド類がもっとも有効な治療手段であることが判明している。これらの特異的な応答に指向的に拮抗することよりもむしろ、免疫応答を変える、すなわちアレルゲンに対する免疫応答の性格を変えるというもう一つのアプローチがある。ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞表面で優先的に発現され、血中Ｔｈ２細胞のＰＧＤ２依存性遊走を介助するＰＧＤ２のケモアトラクタント受容体である。ケモアトラクタント類は、Ｔｈ２細胞およびアレルギー炎の他の効果細胞の両者のリクルートメントの原因となり、このことは、アレルギー状態においての新しい治療戦略を開発するための概念上の根拠を与えうるものである。
これまで、特許文献において、ＣＲＴＨ２拮抗作用をもつ化合物は、ほとんど報告されていない。バイエル社は、ラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸）を、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患の予防および治療のために使用することを請求している（特許文献１：ＧＢ２３８８５４０）。さらに、（２−第三級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸および（２−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸が、２件の特許出願（特許文献２、３：それぞれＵＳ５８１７７５６およびＷＯ９５０７２９４）においてＫｙｌｅ Ｆ．らによって開示されている。
さらに、ラマトロバンの経口生体内利用率およびインビトロでのそれのプロスタグランジンＤ２誘発好酸球遊走阻害能が報告されている（非特許文献１：Ｊｏｕｎｒａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０５（１），ｐ．３４７−３５２（２００３））。
ＧＢ２３８８５４０ ＵＳ５８１７７５６ ＷＯ９５０７２９４ Ｊｏｕｎｒａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０５（１），ｐ．３４７−３５２（２００３）
今回、本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物がＣＲＴＨ２受容体拮抗物質であることが見出された。これらの化合物は、慢性および急性のアレルギー性／免疫性障害、たとえばアレルギー喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血・再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患、たとえばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、好塩基球関連疾患、たとえは好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加の治療に有用である。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げたそれらは、ＣＲＴＨ２受容体に対して高い選択性を示す。たとえばプロスタグランジンＤ２受容体ＤＰ１；ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＰＥＧ２受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＦ２受容体（ＦＰ）、トロンボキサン受容体Ａ２（ＴｘＡ２）、ロイコトリエン受容体（ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２、ＬＴＢ４）、補体受容体（Ｃ５ａ）、アンギオテンシン受容体（ＡＴ１、ＡＴ２）あるいはセロトニン受容体５ＨＴ２ｃに対する拮抗作用は認められない（ＩＣ５０＞１０μＭ）。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のｐＨ７の緩衝液への溶解度は、一般に＞８００μｇ／ｍｌである。
ラットおよびイヌの肝ミクロソームあるいはラットおよびヒトの肝細胞を用いてのインビトロ試験によって、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げた化合物の高い代謝安定性が明らかになった。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げた化合物は、チトクロームＰ−４５０酵素類と干渉しあわない。たとえば、それらはかかる酵素によって分解されず、また、それらの酵素を阻害しない。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げた化合物について、ラットおよびイヌに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後に、優れた薬物動態プロフィールが観察されている（生体内利用率２０−８０％、Ｔｍａｘ３０分、Ｃｍａｘ２０００−６０００ｎｇ／ｍｌ、低クリアランス、Ｔ１／２４−８時間）。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げた化合物は、インビトロで、細胞遊走アッセイにおいて、好酸球又は他のＣＲＴＨ２発現細胞のＰＧＤ２誘発遊走を有効に阻害する。かかる走化性遊走を検定するために、多くの手法が開発されている（たとえばＣｏｌｉｇａｎら編Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（ジョン・ワイリー＆サンズ社、１９９５年）中、６．１２．１−６．１２．２８：Ｌｅｏｎａｒｄら、“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ α− ａｎｄ β−Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ（α−およびβ−ケモカイン類の測定）”参照）。本発明の化合物を、Ｈ．スギモトら（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００３，３０５（１），３４７−５２）のプロトコールを用いて、すなわち下記のようにして、試験する：精製好酸球を蛍光染料、すなわちカルセイン−ＡＭで標識し、ＢＤファルコン・フルオロブロックの上方挿入体に入れる。試験化合物を希釈し、ＢＤファルコン・フルオロブロック上方挿入体中の好酸球とともに、加湿ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で３０分間インキュベートする。一定量のＰＧＤ２をＢＤファルコン・フルオロブロックの下方チェンバーに、ＣＲＴＨ２細胞に対して走化性効果をもつことが知られている濃度で、加える。対照として、上方ウエル中の少なくとも１アリコートには、試験化合物を含有させない。挿入体をチェンバーと結合し、加湿ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション期間後に、下方チェンバーの遊走細胞の数を、蛍光読取装置、すなわちアプライドバイオシステムズのサイトフルオル４０００プレートリーダーを用いて計数する。ＰＧＤ２の走化活性に対する試験化合物の寄与を、希釈緩衝液のみを含むアリコートの走化活性を試験化合物含有アリコートの活性と比較して、測定する。溶液への試験化合物の添加の結果、下方チェンバー中で検出される細胞の数がＰＧＤ２のみを含有する溶液を用いて検出される細胞の数に比して減少すれば、好酸球の走化活性のＰＧＤ２による誘発に対する拮抗物質であると同定される。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、とりわけ好ましいものとして挙げた化合物は、オボアルブミン感作動物においてアレルギー反応を抑制し、たとえば好酸球の肺への浸潤、咳を抑制し、呼吸機能を改善することによって、インビボで有効である。かかる動物モデルは当業者に既知である；たとえばＷ．Ｅｌｗｏｏｄら（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２，９９，９１−９７）参照。
以下の記載は本発明に従う化合物を構成する各種化学部分の定義を規定するもので、他に違った明確な定義が広い定義を規定しない限り、明細書および請求項を通じて一様に適用するものである。
用語の「Ｃ１-Ｃ５-アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１-５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第三級ブチル、イソブチル及び異性体ペンチルなどを意味する. 好ましくは１〜３ 個の炭素原子をもつ基である. このＣ１-Ｃ５-アルキル基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５-アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる１〜３個の置換基によっって任意に置換されていてもよい. Ｃ１-Ｃ５-アルキルが置換されている場合は、このアルキル基は好ましくはトリフルオロメチルを表す.
用語の「Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｒ-ＣＯ- 基を意味し、ここで、 Ｒ は、水素又は上記に定義したとおりのＣ１-Ｃ５-アルキル基であり; 例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等である.
用語の「Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｒ’-ＣＯ- 基を意味し、ここで、 Ｒ’は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基であり; 例えばアクリル、メタクリル、クロトノイル及びジメチルアクリルである.
用語の「Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｒ’’-ＮＨ-ＣＯ- 基を意味し、ここで、Ｒ’’は、上記に定義したとおりのＣ１-Ｃ５-アルキル 基であり; 例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、第三級ブチルカルバモイル等である.
用語の「Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、式 Ｒ’’-Ｏ- の基を意味し、ここで、Ｒ’’は、上記に定義したとおりのＣ１-Ｃ５-アルキル 基であり; 例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ及び第三級ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである.
用語の「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わせて、単環又は多縮合環を有する６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味し、該環はオキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５-アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシからなる基から独立に選ばれる１個又は複数の置換基によって任意に置換される. 好ましいアリールは、１個又は複数の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基を任意に有するフェニル又はナフチルを含み、各置換基は、 シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５-アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる.
用語の「アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、アリール置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルキル基を意味し、アリール基は、上記に定義したとおりである。
用語の「アリール-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて,式Ａｒ-ＣＯ-の基を意味し、Ａｒは上記に定義したとおりのアリール基であり; 例えばフェニル-カルボニル及びナフチル-カルボニルである。
用語の「アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、アリール置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル基を意味し、アリール 基は上記に定義したとおりである。
用語の「アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、アリール置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル基を意味し、アリール基は上記に定義したとおりである。
用語の「アリール-カルバモイル」、単独で又は他の基と組み合わせて、式Ａｒ-ＮＨ-ＣＯ-の基を意味し、Ａｒ は上記に定義したとおりのアリール 基である。
用語の「アリール-チオカルバモイル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、式Ａｒ-ＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-の基を意味し、Ａｒは、上記に定義したアリール基である。
用語の「アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル」、単独で又は他の基と組み合わせて、式Ａｒ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-ＮＨ-ＣＯ-の基を意味し、Ａｒ は、上記に定義したとおりのアリール基である。
用語の「アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、式Ａｒ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-ＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-の基を意味し、Ａｒは、上記に定義したとおりのアリール基である。
用語の「シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、３-１５、好ましくは３-６の炭素原子を含む飽和環式炭化水素部分を意味し、該飽和環式炭化水素は単数又は複数の基によって任意に置換されており、各基は、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニルオキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキレンジオキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキルスルフィニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキルスルホニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ５-アルキルチオ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ２-Ｃ５-アルキニル、アミノ、アミノ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール、アリール-Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリールチオ、アリールチオ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、シアノ、シアノ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ホルミル、ホルミル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、メルカプト、及びニトロから個別かつ独立に選ばれる。 好ましいシクロアルキルは非置換シクロアルキルである。 シクロアルキルの代表的な例は、しかし、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含み、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。 多環式シクロアルキル基において、末端の環の１つは芳香族、例えば１-インダニル、２-インダニル、テトラヒドロナフタレン等であることができる。
用語の「シクロアルキル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、シクロアルキル置換基を有するカルボニル基を意味し、該シクロアルキル基は上記に定義したとおりである。
用語の「シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、シクロアルキル置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル基を意味し、該シクロアルキル基は上記に定義したとおりである。
用語の「シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、シクロアルキル置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル基を意味し、ここで、シクロアルキル基は上記に定義したとおりである。
用語の「シクロアルキル-カルバモイル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、式シクロアルキル-ＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-の基を意味し、ここで、シクロアルキル基は上記に定義したとおりである。
用語の「ヘテロアリール」は、好ましくは５〜１４、とりわけ５〜１０環員を有する単環へテロ芳香族、又は二環若しくは(好ましさがより少ない)三環縮合環へテロ芳香族基を意味し、環員の１〜 ３、とりわけ１又は２個は、酸素、窒素及び硫黄から構成されるグループから選ばれるヘテロ原子であり、他方残りの環員は炭素原子である。 ヘテロアリールは単数又は複数の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基によって任意に置換されており,それぞれの置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５-アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる。 ヘテロ芳香族基の特定の例は、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル,１,３,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、ベンゾフリル、[２,３-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジル、ピリド[３,２-ｂ]ピリジル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、プリニル、プテリジニル,カルバゾリル,キサンテニル又はベンゾキノリルである。 好ましいヘテロアリール基はチエニル,ピリジル又はフリルであり,これらの基は、単数又は複数の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基を任意に有し、各基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ５-アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる。
用語の「ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、ヘテロアリール置換基を有するＣ１-Ｃ５-アルキル基を意味し、ここで、該ヘテロアリール基は上記に定義したとおりである。
用語の「ヘテロアリール-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて,式Ｈｅｔ-ＣＯ-の基を意味し、ここで、Ｈｅｔは上記に定義したとおりのヘテロアリール基である。
用語の「ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、式Ｈｅｔ-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-ＣＯ-の基を意味し、Ｈｅｔ は上記に定義したとおりのヘテロアリール基である。
用語の「ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて,式Ｈｅｔ-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-ＣＯ-の基を意味し、Ｈｅｔ は上記に定義したとおりのヘテロアリール基である。
用語の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素である。
塩を形成する基は、塩基性又は酸性の性質を有する基又はラジカルである。少なくとも一個の塩基性基又は少なくとも一個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない第二アミノ基又はピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸と酸付加塩を形成することができる。いくつかの塩基性基が存在する場合は、モノ-又はポリ-酸付加塩を形成することが可能である。
酸性基、例えばカルボキシ基又はフェノール性水酸基などを有する化合物は、金属塩又はアンモニウム塩を形成してもよい。金属塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩があり、又アンモニウム塩としては、アンモニア又は好適な有機アミン類、例えば第三級モノアミン類、例えばトリエチルアミン又はトリ-(２-ヒドロキシエチル)-アミン又はヘテロ環塩基、 例えばＮ-エチル-ピペリジン又はＮ,Ｎ'-ジメチルピペラジンなどとのアンモニウム塩がある。塩の混合物も可能である。
酸性および塩基性の基を有する化合物は分子内塩を形成することができる。
化合物を中間体としてさらに用いる場合と同様に、単離又は精製するために、医薬品と
して許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることも可能である。医薬品として許容可能な塩で非毒性のもののみを治療のために用いることも可能である。しかしながら、これらの塩類はそれゆえに好ましい。
表現の「医薬品として許容可能な塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸又は有機酸との塩を包含する。一般式（Ｉ）の化合物が事実上酸性である場合、前記表現は、アルカリ又はアルカリ土類塩基のような無機塩基との塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び生きている生体に対して非毒性である同類のものを包含する。
本発明の第１の側面は、一般式(Ｉ)の新規なテトラヒドロピリドインドール誘導体に関する:
Figure 0004051398
 式中、

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し;

Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、アリール-チオカルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、シクロアルキル-カルバモイル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表し;

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない;

及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーの混合物、又はこれらのメソ形および医薬品として許容可能なこれらの塩。
本発明は、また、一般式(Ｉ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体に関し、但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し;

Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表し;

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ が水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない。
好ましい実施態様では、本発明は一般式(Ｉ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体に関し、但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ又はハロゲンを表し;
Ｒ５が、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、アリール-チオカルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルバモイル又はヘテロアリール-カルボニルを表し;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表すときは、Ｒ５はエトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない。
一般式(Ｉ)又は(ＩＩ)の化合物について上記又は以下の言及は、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、このような化合物のメソ形及び塩[一般式(ＩＩ)の化合物の場合は医薬品として許容可能な塩のみ]についても、必要かつ目的に応じて、同様に言及しているものと理解すべきである。
一般式(Ｉ)の好ましいテトラヒドロピリドインドール誘導体は式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表す化合物である。
好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミル、特にＣ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ又はハロゲンを表す。
別の好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４から選ばれる１個又は２個の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。
非常に好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから、特にＣ１-Ｃ５-アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選ばれ;Ｒ３は、水素又はハロゲン、特に水素であり;Ｒ１及びＲ４は、両方とも水素である。
特にもっとも好ましい実施態様では、Ｒ２は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから選ばれ;Ｒ３は、水素又はクロロ、特に水素であり;Ｒ１及びＲ４は、両方とも水素である。
特に好ましい実施態様では、Ｒ５は、２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル;２-ナフタレン-１-イル-アセチル;２-ナフタレン-２-イル-アセチル;３-シクロペンチル-プロピオニル;３-フェニル-プロピオニル;アセチル;ジフェニルアセチル;ヘキサノイル;(Ｅ)-ブテ-２-ノイル;９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル;ブトキシカルボニル;３-フェニル-プロピル;フェネチル;フェニルアセチル;エチルカルバモイル;２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル;２-ブロモ-５-メチル-ベンゾイル;２-メトキシ-ベンゾイル;３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル;３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル;３,５-ジメトキシ-ベンゾイル;３-クロロ-ベンゾイル;４-ブロモ-ベンゾイル;４-クロロ-ベンゾイル;４-メトキシ-ベンゾイル;４-第三級ブチル-ベンゾイル;４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル;４-トリフルオロメチル-ベンゾイル;ベンゾイル;フェニルカルバモイル;４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル;ビフェニル-２-カルボニル;ビフェニル-４-カルボニル;２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル;４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル;２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル;ナフタレン-１-カルボニル;シクロヘキサン-カルボニル;シクロプロパン-カルボニル;ピリジン-３-カルボニル;２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルボニル;ピリジン-４-カルボニル;フラン-２-カルボニル;フラン-３-カルボニル;２-メチル-フラン-３-カルボニル;３-メチル-フラン-２-カルボニル;５-ブロモ-フラン-２-カルボニル;ピラジン-２-カルボニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボニル;５-クロロ-チオフェン-２-カルボニル;３-メチル-チオフェン-２-カルボニル;５-メチル-チオフェン-２-カルボニル;チオフェン-２-カルボニル及びチオフェン-３-カルボニルからなる基から選ばれる。
非常に好ましいＲ５は、フェニル-カルボニル又はナフチル-カルボニル(特にナフタレン-１-カルボニル)を表し、ここで、フェニル又はナフチル部分はＣ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１個又は複数、特に１個又は２個の置換基によって任意に置換される。Ｒ５が置換フェニル-カルボニルを表す場合は、この置換基は好ましくはＣ１-Ｃ５-アルキル、特にメチル、及びハロゲン、特にフルオロ、クロロ及びブロモなどから選ばれる。Ｒ５が置換ナフチル-カルボニルを表す場合は、この置換基はＣ１-Ｃ５-アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシなど,及びハロゲン,特にフルオロなどから好ましくは選ばれる。
好ましい化合物のグループは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル基、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル基,アリール-カルボニル基又はヘテロアリール-カルボニル基、特にアリール-カルボニル基、もっと好ましくはナフタレン-１-カルボニルを表す化合物である。
好ましい化合物の別のグループは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表し、Ｒ５がＣ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル基、フェニルＣ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル基、ナフタレン-１-カルボニル基又はチオフェン-２-カルボニル基を表す化合物である。
好ましい実施態様では本発明は一般式(Ｉ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体に関し、但し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ又はハロゲンを表し;

Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル;Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル;Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル;Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルバモイル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-チオカルバモイル;フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル;フェニル-カルボニル又はフェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニルを表し、ここで、これら二つの基のフェニル部分は、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる置換基によってモノ-、ジ-、トリ-又はテトラ-置換され、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキルによってモノ-置換され、又はフェニル基で、これは引き続いてＣ１-Ｃ３-アルキル又はＣ１-Ｃ３-アルコキシ基によって置換されてもよいフェニル基によってモノ-置換されてもよく;フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル;フェニル-カルバモイル又はフェニル-チオカルバモイル、ここで、これら二つの基は、Ｃ１-Ｃ５-アルキル及び/又はハロゲンによって任意、独立にモノ-又はポリ-置換される;フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルバモイル;フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-チオカルバモイル;ビフェニル-カルバモイル;ナフチル-カルボニル、ナフチル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル又はナフチル-カルバモイル、ここで、これら三つの基のナフチル部分は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ及びハロゲンから独立に選ばれる置換基によって任意にモノ-又はポリ-置換される;フルオレニル-カルボニル、これはオキソによって任意に置換される;フルオレニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル;又は酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれる１〜３個、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む５員〜９員ヘテロアリール-カルボニル基、但し、前記基はＣ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個又は２個の基によって置換されていてもよい;を表す

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない。
本発明は、また、一般式(Ｉ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体でもあり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ又はハロゲンを表し;

Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル;Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル;Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル;Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル;フェニル-カルボニル又はフェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル、但し、前記基のフェニル部分はＣ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立にモノ-、ジ-又はトリ-置換され、又はフェニル基で、引き続き、Ｃ１-Ｃ３-アルキル又はＣ１-Ｃ３-アルコキシ基によって置換可能なフェニル基によってモノ-置換され;ナフチル-カルボニル;フルオレニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル;又は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員-又は６員のヘテロアリール-カルボニル基、前記基は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個又は２個の基によって置換されていてもよい;を表す、

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない。
一般式(Ｉ)の好ましい化合物の例は、下記の化合物からなるグループから選ばれる:
(２-ベンジルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-アセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-フェニルアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-シクロヘキサンカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(４-メトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-シクロプロパンカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-メトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-シクロペンチル-プロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-フェニル-プロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-第三級ブチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-((Ｅ)-ブテ-２-ノイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３,５-ジメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-ジフェニルアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ヘキサノイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-ブロモ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ピリジン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-６-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(ピラジン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-５-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ビフェニル-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(５-ブロモ-フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-メチル-フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-メチル-フラン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(５-クロロ-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(フラン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ナフタレン-２-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(チオフェン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
ｒａｃ.[２-(２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-エチルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-フェネチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸ナトリウム;
[２-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸ナトリウム;
[２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-メチル-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(５-メチル-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
及び
[２-(ピリジン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸。
一般式(Ｉ)に従う特に好ましい化合物は下記のものである:
[２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(４-ブロモ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]酢酸;及び
[２-(フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]酢酸。
さらにもっと好ましい実施態様では,本発明は下記の化合物から選ばれる一般式(Ｉ)の化合物に関する:
５-カルボキシメチル-７-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
５-カルボキシメチル-８-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
５-カルボキシメチル-６-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
５-カルボキシメチル-７-メチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
５-カルボキシメチル-８-メチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
８-ブロモ-５-カルボキシメチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
５-カルボキシメチル-８-フルオロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル;
[７-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[６-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-クロロ-ベンゾイル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-クロロ-ベンゾイル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-クロロ-ベンゾイル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[６-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-フルオロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[７-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[７-メチル-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-メチル-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-フルオロ-２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-フルオロ-２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-フルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-フルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３,５-ジフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３,４,５-トリフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２,３,４,５-テトラフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-６-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-イソプロピル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-７,８-ジクロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-トリフルオロメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-８-第三級ブチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-７-クロロ-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-７,８-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンゾイル-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[７-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[７-メチル-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[６-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[７-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-メチル-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[６-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[６-クロロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[７-メチル-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-メチル-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-フルオロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-フルオロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-７-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-６-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-ブロモ-２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[８-クロロ-２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(５-ブロモ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-メチル-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-メチル-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ビフェニル-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-フルオロ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(９Ｈ-フルオレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(９Ｈ-フルオレン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２,４,６-トリフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-シクロヘキシル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(１Ｈ-インドール-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(２-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-o-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ｍ-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-p-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンジルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-フェネチルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(ナフタレン-１-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(ビフェニル-２-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-シクロヘキシルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(２-クロロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
[２-(４-フルオロ-フェニルチオカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-フェニルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-フェネチルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-シクロヘキシルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ベンジルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
[２-(２-クロロ-フェニルチオカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸;
(２-p-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;
(２-ｍ-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸;及び
(２-o-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸。
本発明の更なる目的は、医薬として使用するための化合物に関し、該化合物は、下記一般式（ＩＩ）のテトラヒドロピリドインドール誘導体からなるグループから選ばれる:
Figure 0004051398
式中

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し;

Ｒ１０は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、アリール-チオカルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、シクロアルキル-カルバモイル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表し;

及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩。
本発明は、また、医薬として使用するための一般式(ＩＩ)の化合物に関し、式中、

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し;

Ｒ１０は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表す。
本発明は、また、少なくとも１種類の一般式(ＩＩ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体,又は医薬品として許容可能なその塩,及び不活性担体及び/又は賦活剤を含む医薬組成物に関する。
一般式(Ｉ)の化合物について記載した好ましい実施態様では、とりわけ本明細書に記載した疾患の治療のための薬剤としての使用、医薬組成物としての使用などの本発明の化合物の医薬用途に好ましくは関係する。
一般式(ＩＩ)の少なくとも１種のテトラヒドロピリドインドール誘導体を含む医薬組成物は、慢性および急性のアレルギー性／免疫性諸障害、たとえばアレルギー喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞疾患、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連諸疾患、たとえばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、好塩基球関連諸疾患、たとえば好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加からなるグループから選ばれる疾患の予防又は治療のために特に有用である。
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）に基づくテトラヒドロピリドインドール誘導体の薬学的活性量を患者に投与することを含むＣＲＴＨ２によって仲介する病態の治療又は予防のための方法にある。
本発明の好ましい実施態様では、この用量は、一日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に一日当たり２ｍｇ〜５００ｍｇ、もっと好ましくは一日当たり５ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
本発明は、また一般式(ＩＩ)に基づく一つ又は複数の活性成分を、不活性担体物質及び／又は賦形剤と、それ自体既知の方法で、混合することによって一般式（ＩＩ）に基づく少なくとも１つのテトラヒドロピリドインドール誘導体を含む医薬組成物を調製する方法に関する。
本発明は、また、本明細書に記載される疾患の予防又は治療のための医薬の製造における一般式(ＩＩ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体の使用に関する。
これらの医薬品製造物は内服的に、例えば、経口内に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は縣濁液の形で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形で）又は直腸内（例えば、坐剤の形で）又は皮膚に塗布されて投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形で）でも有効である。
一般式(ＩＩ)の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に不活性な無機又は有機の担体物質及び／又は補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの担体物質又は補助剤として使用できる。軟ゼラチンカプセルに適する担体物質又は補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。
溶液やシロップの製造に適する担体物質又は補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適する担体物質又は補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適する担体物質又は補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
経口投与用又は注射用組成物のための上記成分は単に代表的な例示である。処理方法などと同様にさらなる物質は、Ｒeｍington's Pharmaceutical Sciences, 第２０版, ２００１年, Marck Puｂlishing Ｃompany, Easton, Pennsylvaniaに記載されており、これらの記載は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明に従うこれらの医薬組成物は、また、持続的放出性の形で又は持続的放出性薬剤送達システムを用いることによって投与することもできる。

本発明の更なる目的は、一般式(Ｉ)に従うテトラヒドロピリドインドール誘導体の製造方法に関する。本発明の一般式(Ｉ)に従う化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式(Ｉ)で定義したとおりである。得られた化合物は、それ自体既知の方法で、医薬品として許容可能なこれらの塩類に変換することもできる。
本発明の化合物は、既知の方法を適用又は適応することによって、以下に使用する方法又は文献、例えばLarock R. C.の「Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations」, VCH puｂlishers, (１９９９)に記載されている方法を適用又は適応することによって製造することができる。
以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基でこれらの基を最終生成物に欲しい場合、これらの基を保護したり、反応においてこれらの基の不要な関与を避けることが必要とすることがある。通常の保護基が標準的な慣行、例えば、Greene T. W. and Wuts P. G. M. in "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience (１９９９)参照、に従って用いることができる。
一般に、一般式(Ｉ)のテトラヒドロピリドインドール誘導体は、当業者に知られた条件(例えば、M. H. Blockら, J. Med. Chem.(２００２), ４５, ３５０９-３５２３参照)を用い、スキーム１及び２に示したとおりに、式１のフェニルヒドラジンと式２の４-ピペリドン塩酸塩１水和物とをフィッシャーのインドール合成法で縮合させ、式３のテトラヒドロピリドインドールを生成することにより調製される。式３の窒素原子は、標準的な条件下で、アルコキシカルボニル、好ましくは第三級ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基(ＰＧ)で保護されて、式４の化合物を得る。次に、アセトン、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの好適な溶媒中で炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム第三級ブタノラートなどの塩基を存在させて、式４の化合物を、式Ｌ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（但し、Ｒはアルキル基、好ましくはエチル又は第三級ブチルであり、Ｌは脱離基である）の化合物と反応させて、式５の化合物を生成させる。 好適なＬは、ハロ、とりわけ、ブロモ又はクロロ；メシルオキシ又はトシルオキシなどの脱離基である。 好ましくは、式Ｌ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒの化合物は、ブロモ-酢酸エチルである。標準的条件下で脱保護すると式６の中間体が得られる。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
スキーム２に図示したように、式６の中間体は、ステップａ)では、式Ｌ-Ｒ５の試薬（Ｒ５は、上記一般式(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｌは、ヒドロキシ、又はハロ、特にクロロ又はブロモなどの脱離基である）と反応させる。式Ｌ-Ｒ５のＲ５転移試薬は、クロロギ酸エステル(方法Ａ);又はハロゲン化アシル、好ましくは酸塩化物又は酸臭化物そのもの(方法 Ｂ)であってもよく;又は対応する酸とハロゲン化試薬とから当業者には既知の条件下で、好ましくは塩化オキサリル又はオキシ塩化リンによってその場で生成させてもよく(方法 Ｃ); 又はトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-エチル-モルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、又はピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又は Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中でＲ５を転移させて式 ７の生成物を与えるアシル無水物であってもよい。
別の側面では、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ヘキサフルオロ燐酸Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムなどのカップリング試薬を存在させ、さらに上記した塩基の存在下で、カルボン酸を用いて式７のアミドを得る(方法 Ｄ)。
更なる側面では、塩基の存在下に、イソシアネート又はイソチオシアネート (方法 Ｅ)、又はハロゲン化アルキル (方法 Ｆ) を用いて式７のアミドを得る。
式７のエステル基Ｒの加水分解は、スキーム２、ステップｂ)に概説したように、通常の手順を用いて行われ、例えば水酸化ナトリウム水溶液、又はトリフルオロ酢酸と共に撹拌することによって実施でき、一般式(Ｉ)の化合物を得る。
別法として、一般式(Ｉ) のテトラヒドロピリドインドール類は、スキーム３に概説したように、式３の上記したフィッシャーのインドール生成物から出発して連続した３つのステップによって合成することができる。式３の上記フィッシャーのインドール生成物は、方法Ａ〜Ｆに記載した条件を用いて、式Ｌ-Ｒ５の上記試薬との置換反応で最初に反応させて式８の化合物を得る。続いて、上記式 Ｌ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒの化合物（Ｒ及びＬは上記に定義したとおりである）を用い、式４の化合物のアルキル化についてスキーム１に記載した条件下でインドール窒素のアルキル化を行い式７の前駆体を得ることができる。最後に、スキーム２、ステップｂ)に概説したように、標準的な条件下で脱保護して一般式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 0004051398
以下に、本発明を実施例によって説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと看做すものではない。

実施例の部:

略記:
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃａｌｃｄ 計算値
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥＴＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ. 実施例
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｇ グラム
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｋ キロ
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＳＯ４ 硫酸水素カリウム
ｌ リットル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＣｌ２ 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
μ マイクロ
ｍ ミリ
Ｍ モル
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル
ＥＳＩ-ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｎ 溶液の規定度
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３ アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ 酢酸アンモニウム
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-六フッ化リン酸塩
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＧＤ２ プロスタグランジンＤ２
ＰＭＳＦ フッ化フェニルメチルスルホニル
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ｔＲ 保持時間
ｓａｔ. 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス-(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液
化学

一般的注釈：

温度は摂氏の度数（℃）で示す。特に断らない限り、反応は室温（ｒｔ）で行なう。

混合物中、溶媒又は溶離剤又は液状試薬混合物の部の関係は、特に断らない限り、体積比（ｖ／ｖ）で示されている。
後記実施例で用いた分析ＨＰＬＣの条件：

−ＬＣ−１：ＸｔｅｒｒａＴＭ ＭＳ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、５μｍ、ウォーターズ）での分析ＨＰＬＣ：水／０．０６％蟻酸（ＬＣ−１）とアセトニトリル／０．０６％蟻酸（Ｂ）とのＢ５％から９５％への６分間かけての直線勾配、流速０．２５ｍｌ／分、２１５ｎｍで検出。
−ＬＣ−２：グロムシルＭＳ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、５μｍ、ウォーターズ）での分析ＨＰＬＣ：水／０．０６％蟻酸（ＬＣ−１）とアセトニトリル／０．０６％蟻酸（Ｂ）とのＢ５％から９５％への６分間かけての直線勾配、流速０．２５ｍｌ／分、２１５ｎｍで検出。
−ＬＣ−３：ウォーターズＸｔｅｒｒａＴＭ ＭＳ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、５ｍｍ）での分析ＨＰＬＣ：水／０．０６％蟻酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％蟻酸（Ｂ）とのＢ５％から９５％への１分間かけての直線勾配；流速３ｍｌ／分。
−ＬＣ−４：ゾルバックスＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、５ｍｍ）での分析ＨＰＬＣ：水／０．０６％蟻酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％蟻酸（Ｂ）とのＢ５％から９５％への１分間かけての直線勾配；流速３ｍｌ／分。
−ＬＣ−５：ゾルバックスＳＢ−ＡＱカラム（５０×４．６ｍｍ、５ｍｍ、バイナリーポンプダイオネックスＰ５８０、フォトダイオードアレイ検出器ダイオネックスＰＤＡ−１００および質量分析計フィニガンＡＱＡを備えたアジレント１１００）での分析ＨＰＬＣ：水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）とのＢ５％から９５％への１分間かけての直線勾配；流速４．５ｍｌ／分、２１０、２２０、２３０、２５４および２８０ｎｍで検出。
−ＬＣ-６:ウォーターズＸｔｅｒｒａＴＭ ＭＳ Ｃ１８ カラム(２.１×５０ｍｍ, ５ｍｍ)での分析ＨＰＬＣ:水/０.０６％蟻酸(Ａ)とアセトニトリル/０.０６％蟻酸(Ｂ)とのＢ５％から９５％への２分間かけての直線勾配;流速０.７５ｍｌ/分。
１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドールの製造(式６の中間体):

中間体１: (１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩
酢酸エチル(８０ ｍｌ)中の(２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル(８.４５ ｇ, ２３.６ ｍｍｏｌ)の溶液を酢酸エチル(３９.３ ｍｌ)中の３ＭのＨＣｌの溶液で処理する。室温で３時間撹拌後、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンで２回共沸させる。未精製の生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。最後に、純粋な標題化合物をベージュ色の固体(５.４９ ｇ)を収率７９％で得る。tＲ(ＬＣ-２) １.４１ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ２５９.３３ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として２５８.３２ )。
１ａ) ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドール塩酸塩:
４-ピペリドン１水和物塩酸塩(１０ ｇ, ６５.１ ｍｍｏｌ)及びフェニルヒドラジン塩酸塩(９.４ ｇ, ６５.１ ｍｍｏｌ)をエタノール(２００ ｍｌ)に懸濁させ、還流温度で一晩撹拌する。その結果得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して純粋な副標題の化合物(１１.９ ｇ)を収率８８％で得る。 tＲ(ＬＣ-２) ０.８９; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ １７３.３４ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２として１７２.２３)。
１ｂ) ２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール:
無水ジクロロメタン(１００ ｍｌ)中のジ-第三級ブチル-ジ炭酸塩(７.３ ｍｌ, ３５.２ ｍｍｏｌ)の溶液を無水ジクロロメタン(２００ ｍｌ)中の２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドール塩酸塩(７.０ｇ, ３３.５ ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ (２０ ｍｌ, １１７ ｍｍｏｌ)の混合液に添加する。室温で２時間撹拌後、水(１００ ｍｌ)と２ＮのＫＨＳＯ４水溶液(６０ ｍｌ)を添加する。有機層を分離し、水と塩水で連続的に洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、未精製の副標題化合物を黄色油として得る、この化合物はそのまま放置すると固体になり、精製せずに次のステップに用いる。 tＲ(ＬＣ-２) ２.３１ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ２９５.３７ [Ｍ+Ｎａ]+(計算値 Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として２７２.３４)。
１ｃ) (２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル
未精製の２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール (３３.５ ｍｍｏｌ)と炭酸セシウム (２５.１ ｇ, ７７.１ ｍｍｏｌ)を含む無水アセトンの撹拌した懸濁液に、ブロモ酢酸エチル(５.６ ｍｌ, ５０.３ ｍｍｏｌ)を添加する。この反応混合液を室温で一晩撹拌し，次にセライトの小プラグで濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ５:１)で精製して純粋な副標題の化合物の黄色油(８.４５ ｇ)を収率７０％ (２ステップ以上)を得る。tＲ (ＬＣ-２) ２.４６ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３８１.５４ [Ｍ+Ｎａ]+ (計算値 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として３５８.４３ )。
中間体 ２: (８-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-ブロモフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ３: (８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-メチルフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ４: (７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３-メチルフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ５: (７-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３-クロロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ６: (８-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-クロロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ７: (６-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを２-クロロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ８: (８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-フルオロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 ９: (６-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを２-メチルフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １０: (７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３-フルオロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １１: (７,８-ジクロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３,４-ジクロロフェニルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １２: (８-トリフルオロメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-トリフルオロメチルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １３: (８-第三級ブチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-第三級ブチルヒドラジンを代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １４: (７-クロロ-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３-クロロ-４-メチルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １５: エチル (７,８-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３,４-ジメチルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １６: (８-イソプロピル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを４-イソプロピルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
中間体 １７: (３-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩

ステップ １ａ)のフェニルヒドラジンを３-クロロ-４-メチルヒドラジンに代え中間体１に類似する方法を用いて標題化合物を調製する。
実施例 １: (２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸

ＴＨＦ(０.６ ｍｌ)中の(２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル(１５ ｍｇ, ０.０３９ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液を０.２ＮのＮａＯＨ水溶液 (０.２９ ｍｌ, ０.０５８ ｍｍｏｌ)を用い室温で１５分間処理する。 この反応混合物を水(２ ｍｌ)で希釈し、ジエチルエーテル (２ ｍｌ)で洗浄し、次に濃ＨＣｌ(５８ μｌ)で中性にし、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発し未精製の生成物をアセトニトリルから再結晶化して純粋な化合物の黄色固体を得る: tＲ (ＬＣ-１) ２.１６ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ３５３.３２ [Ｍ+Ｎａ]+ (計算値 Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として３３０.３８)。
実施例 ２: (２-ベンジルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸 (方法 Ａ)

ジクロロメタン(１ ｍｌ)中の中間体 １ (２９.５ ｍｇ, ０.１０ ｍｍｏｌ)とＤＩＥＡ (５１ μｌ, ０.３０ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にクロロ蟻酸ベンジル(１６ μｌ, ０.１１ ｍｍｏｌ)を添加する。 この反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液 (２ ｍｌ)と室温で１時間撹拌する。 水層をジクロロメタンで２回抽出する。 一緒に合わせた層を水、ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液で洗浄し、次に乾燥するまで濃縮し未精製の(２-ベンジルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチルを得る: tＲ (ＬＣ-１) ２.５２ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３９３.１９ [Ｍ]+(計算値 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ として３９２.４５ )。
実施例１に類似する上記未精製物を加水分解するための条件を用いて標題化合物を得る: tＲ (ＬＣ-１) ２.２２ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ３８７.１４ [Ｍ+Ｎａ]+ (計算値 Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として３６４.４０)。
実施例 ３-５ 次の表１の実施例３〜５の化合物を、ベンジルクロロ蟻酸ベンジルを好適なクロロ蟻酸エステルに代え、実施例２に記載した方法に類似する方法を用いて調製する。
Figure 0004051398
実施例 ６: [２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸 (方法 Ｂ)
ステップ ａ):ジクロロメタン (０.５ ｍｌ) 中の中間体１(エチル(１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル塩酸塩、２５.０ ｍｇ, ０.０８５ ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ (７３ μｌ, ０.４２５ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に塩化ナフトイル(１５ ｍｇ, ０.１１ ｍｍｏｌ)を添加する。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌を続け、ついでＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(２ ｍｌ)を添加してクエンチする。有機層を分離し、水(２ ｍｌ)で洗浄する。溶媒を除去後、未精製の(２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチルを純粋な黄色ガラス質の固体として得る: tＲ (ＬＣ-２) ２.２０ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３８６.３１ [Ｍ+Ｎａ]+(計算値 Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として３６２.４２)。

ステップ ｂ): ＴＨＦ(０.５ ｍｌ)中の粗(２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル(０.０８５ ｍｍｏｌ)の溶液を、０.２ＮのＮａＯＨ水溶液(０.６４ ｍｌ)を用いて室温で１５分間処理する。次に、この黄色反応混合物水(２ ｍｌ)で希釈し、ジエチルエーテル(２ ｍｌ)で洗浄し,濃ＨＣｌでpＨ １の酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。 一緒に合わせた有機相を水で洗浄し,次にＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させる。 粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、純粋な標題化合物の黄色固体を得る: tＲ (ＬＣ-１) ２.９５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３３５.１７ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として３３４.３７)。
実施例７-３１ 塩化ナフトイルを好適な酸塩化物に代えて実施例６に記載した方法と類似の方法で下記表２の化合物を調製する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
実施例 ３２ (２-ベンゾイル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]-５-イル)-酢酸

実施例１に類似する(８-メトキシ-２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチルの加水分解条件を用いて標題化合物を得る: tＲ (ＬＣ-１) １.９２; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ３６４.２３ [Ｍ]+ (計算値 Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として３６４.３９ )。
３２ａ) ８-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドール
エタノール (１７ ｍｌ)中の４-ピペリドン１水和物塩酸塩 (１.０ ｇ, ６.５ ｍｍｏｌ)及び４-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 (１.１４ ｇ, ６.５ ｍｍｏｌ)の懸濁液を還流温度で一晩撹拌し続ける。 得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、未精製の副標題化合物を得、この化合物をさらに精製せずに用いる: tＲ (ＬＣ-１) ０.３８; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ２０３.１９ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏとして２０２.２５)。
３２ｂ) ８-メトキシ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸フェニルアミド
中間体１の代わりに８-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドールを用い、実施例６に記載した方法Ｂで副標題化合物を調製する: tＲ (ＬＣ-１) ２.０３; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ３０７.２１ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ として３０６.３６ )。
３２ｃ) (８-メトキシ-２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル
２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドールの代わりに８-メトキシ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸フェニルアミドを用い、中間体１の合成について記載した方法のステップ１ｃ)に従って副標題化合物を調製する: tＲ (ＬＣ-１) ２.２１ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３９３.３２ [Ｍ+Ｈ]+(計算値 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として３９２.１７)。
実施例 ３３-３６ ４-メトキシフェニルヒドラジンの代わりに好適なフェニルヒドラジンを用い、実施例３２に記載した方法に類似の方法で下記の表３の化合物を調製する。
Figure 0004051398
実施例 ３７: [２-(２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸 (方法 Ｃ)

ステップ ａ): ジクロロメタン(１ ｍｌ)中の中間体１ (２５ ｍｇ, ０.０８５ ｍｍｏｌ), シクロヘキシル-フェニル酢酸 (２７.７ ｍｇ, ０.１２７ ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ (７３ μｌ, ０.４２４ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にＰＯＣｌ３ (９ μｌ, ０.０９３ ｍｍｏｌ)を加える。 得られた黄色反応混合物を室温で一晩撹拌し,次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２ ｍｌ)を加える。 有機層を分離し、水(２ ｍｌ)で洗浄する。 溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ ＥｔＯＡｃ ３:１)により精製して[２-(２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸エチルの白色固体(２９ ｍｇ)収率７４％を得る: tＲ (ＬＣ-２) ２.７４ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ４５９.２５ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として４５８.５９)。

ステップ ｂ): 実施例１に類似する上記エステルの加水分解の条件を用いて標題化合物を得る: tＲ (ＬＣ-２) ２.４７ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ４３１.２２ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として４３０.５５)。
実施例 ３８-５２ シクロヘキシルフェニル酢酸を好適な酸に代え実施例３７に記載した方法に類似する方法を用いて下記表４の実施例の化合物を調製する。
Figure 0004051398
実施例 ５３: [２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸 (方法 Ｄ)
ステップ ａ): ＴＨＦ/ＤＭＦ (４:１, １ ｍｌ)中の２-エトキシナフトエ酸(２２ ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ)、Ｎ',Ｎ',Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-ウロニウム-ヘキサフルオロリン酸塩(３８ ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ (５１ μｌ, ０.３ ｍｍｏｌ)の溶液に中間体１ (２９ ｍｇ, ０.１ ｍｍｏｌ)を一滴添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。 次に、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中に６％ ＭｅＯＨ/ ＮＨ４ＯＨ水溶液 ９:１) により精製し、[２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸エチル(４３ ｍｇ)のガラス質の褐色固体を収率９３％で得る。
ステップ ｂ): 実施例１に類似する上記エステルの加水分解条件を用いて標題化合物を得る: tＲ (ＬＣ-２) ２.４９ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ４２９.２４ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として ４２８.４８)。
実施例 ５４-５６ 実施例５３に記載した方法に類似する方法を用い、２-エトキシナフトエ酸を好適な酸に代えて下記表５の実施例の化合物を調製する。
Figure 0004051398
実施例 ５７: (２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸 (方法 Ｅ)
ステップ ａ): ジクロロメタン(１ ｍｌ)中の中間体１(２０ ｍｇ, ０.０６８ ｍｍｏｌ)及び ＤＩＥＡ (３５ μｌ, ０.２０ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、イソシアン酸フェニル(８.２ μｌ, ０.０７５ ｍｍｏｌ)を添加する。 反応混合物を室温で１時間撹拌を続け,次に１Ｎ ＨＣｌ (２ ｍｌ)を添加した。水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を一緒にし、溶媒を蒸発させて、粗(２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチルを得る: tＲ (ＬＣ-２) ２.２３ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ４００.３９ [Ｍ+Ｎａ]+ (計算値 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として３７７.４４); １Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): １.１９ (t, J=７.０ Ｈｚ, ３Ｈ); ２.７７ (t, J=５.３ Ｈｚ, ２Ｈ); ３.９１ (t, J=５.３ Ｈｚ, ２Ｈ); ４.１４ (q, J=７.０ Ｈｚ, ２Ｈ); ４.６５ (s, ２Ｈ); ４.６８ (s, ２Ｈ); ６.４６ (s, １Ｈ); ６.９８ (t, J=７.０ Ｈｚ, １Ｈ); ７.０４ - ７.０９ (ｍ, １Ｈ); ７.１４ - ７.１６ (ｍ, ２Ｈ); ７.２０-７.２６ (ｍ, ２Ｈ); ７.３２-７.３５ (ｍ, ２Ｈ); ７.４０ (d, J=７.６ Ｈｚ, １Ｈ)。
ステップ ｂ): 実施例１に類似する上記粗生成物の加水分解のための条件を用いて標題化合物を得る: tＲ (ＬＣ-２) １.９５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３５０.２６ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として３４９.３９); １Ｈ-ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-Ｄ６): ２.７７ (ｍ, ２Ｈ); ３.８３ (t, J=５.３ Ｈｚ, ２Ｈ); ４.６７ (s, ２Ｈ); ４.９１ (s, ２Ｈ); ６.９１ (t, J=７.０ Ｈｚ, １Ｈ); ６.９９-７.１０ (ｍ, ２Ｈ); ７.１９-７.２４ (ｍ, ２Ｈ); ７.３５-７.４７ (ｍ, ４Ｈ); ８.６４ (s, １Ｈ); １３.０ (ｂr s, １Ｈ)。
実施例 ５８: (２-エチルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸
イソシアン酸フェニルをイソシアン酸エチルに代え、実施例５７に類似する方法を用いて,標題化合物を調製する : tＲ (ＬＣ-２) １.６８ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３０２.２４ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として３０１.３５)。
実施例 ５９: (２-フェニルエチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-アセテート, ナトリウム塩 (方法 Ｆ)

ステップ ａ): アセトニトリル (１ ｍｌ)中の中間体１(５０ ｍｇ, ０.１７ ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ (７３ μｌ, ０.４２ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、(２-ブロモ-エチル)-ベンゼン (２６ μｌ, ０.１９ ｍｍｏｌ)を添加する。 この反応混合物を室温で一晩撹拌する。 溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(ヘキサン/ ＥｔＯＡｃ ３:１, １％ ＮＥｔ３)で精製して、純粋な(２-フェネチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸エチル(３７ ｍｇ)を収率６０％ で得る: tＲ (ＬＣ-２) １.６９ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ３６３.２６ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として３６２.４６)。
ステップ ｂ): ＴＨＦ(１ ｍｌ)中の上記エステルの撹拌溶液を０.２ ＮのＮａＯＨ水溶液(０.５１ ｍｌ, ０.１０ ｍｍｏｌ)で室温にて１５分間処理する。 この黄色溶液を０.５ ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテル(それぞれ２ ｍｌ)で２回洗浄する。 水相を濃縮し、沈殿物を濾取し、純粋な標題化合物(２９ ｍｇ)を７９％ の収率で得る: tＲ (ＬＣ-２) １.５５ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３３５.３６ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ として３３４.４１)。
実施例 ６０: [２-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-アセテート, ナトリウム塩

(２-ブロモ-エチル)-ベンゼンを、(３-ブロモ-プロピル)-ベンゼンに代え実施例５９に類似する方法を用いて標題化合物を調製する: tＲ (ＬＣ-２) １.６１ ｍｉｎ; ＥＳＩ-ＭＳ (正イオン): ｍ/ｚ ３４９.３７ [Ｍ+Ｈ]+ (計算値 Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ として３４８.４４ )。
実施例 ６１-６７ (２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-アセテートを、好適な置換(２-第三級ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-アセテートに代え、実施例１に記載した方法に類似する方法を用いて下記表６の化合物を調製する。
Figure 0004051398
実施例 ６８-９６ 塩化ナフトイルの代わりに好適な酸塩化物を、また中間体 １の代わりに好適な中間体を用い、実施例６について記載した方法に類似する方法を用いて下記表７の実施例を調製する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
実施例 ９７-１０６ 中間体１の代わりに好適な中間体を、さらに４-メトキシフェニルヒドラジンの代わりに好適なフェニルヒドラジンを用い実施例３２に記載した方法に類似する方法を用いて下記表８の実施例を調製する。
Figure 0004051398
実施例 １０７-１４９ ２-エトキシナフトエ酸の代わりに好適な酸を用い、実施例５３に記載した方法に類似する方法を用いて下記表９の実施例を調製する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
実施例 １５０-１７１ イソシアン酸フェニルの代わりに好適なイソシアネート又はイソチオシアネートのそれぞれを用い,実施例５７に記載した方法に類似する方法を用いて下記表１０の実施例を調製する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
表 １１: 中間体１-８のＮＭＲデータを下記に示す。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
表 １２: 選択された実施例のＮＭＲデータを下記に示す。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
Figure 0004051398
バイオアッセイ：
ＣＲＴＨ２膜の調製および放射性リガンド結合アッセイ：
膜の調製および放射性リガンド結合アッセイは、既知の操作法、たとえばＳａｗｙｅｒ Ｎ．ら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，１３７，１１６３−１１７２）に従って実施する。膜の調製には、組換えｈＣＲＴＨ２受容体を高レベルで発現するクローン細胞系ＨＥＫ２９３を選ぶ。プレート当り５ｍｌの緩衝液Ａ（５ｍＭトリス、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１ｍＭフェナントロリン）中の細胞をゴム帽付きガラス棒で培養プレートから取外し、遠心管へ移し、−８０℃で凍結する。解凍後、細胞を５００ｇで５分間遠心分離し、つぎに緩衝液Ａに懸濁させる。細胞をつぎにポリトロンホモジナイザーにより３０秒間ホモジナイズして、断片化する。膜断片を３０００ｇで４０分間遠心分離し、膜を緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭサッカロース、ｐＨ７．４）に懸濁させ、凍結保存する。
結合アッセイは、総体積２５０μｌ中で実施する。各ウエル中で、緩衝液Ｃ（５０ｍＭトリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、０．０１％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）７５μｌを、［３Ｈ］−ＰＧＤ２（２．５ｎＭ（２２０，０００ｄｐｍ／ウエル）、アマーシャムから入手、ＴＲＫ７３４）５０μｌ、ＣＲＴＨ２膜１００μｌ（ウエル当り８０μｇ）および１％ＤＭＳＯ含有緩衝液Ｃ中の試験化合物溶液２５μｌと混合する。非特異的結合を知るためには、反応混合物にＰＧＤ２を最終濃度１μＭとなるように加える。この結合アッセイ混合物をｒｔで９０分間インキュベートしたのち、ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過する。フィルターを氷冷結合用緩衝液で３回洗う。つぎに、ウエル当り４０μｌのマイクロシント−４０（パッカード）を加え、結合放射能をトップカウント（パッカード）により測定する。
ＣＲTＨ２受容体に結合する拮抗物質の試験:

式 (Ｉ)の化合物は０.１ ｎＭ〜１μＭの範囲内、特に、１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲内のＩＣ５０ 値を示す。 下記表１３に本発明の化合物のＩＣ５０ 値を実証する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398
 細胞内カルシウム代謝アッセイ（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（インビトロジェン）１個の挿入の結果サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にｈＣＲＴＨ２受容体を安定に発現する細胞（ＨＥＫ−２９３）を、１０％のウシ胎児血清（バイオコンセプト、スイス）を加えたＤＭＥＭ（低グルコース、ギブコ）培地中で標準的哺乳動物細胞培養条件（加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃）下に増殖させる。解離用緩衝液（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、ギブコ）を用いて、細胞を培養皿から１分間かけて取外し、２００ｇでｒｔ下５分間遠心分離して、アッセイ用緩衝液［等しい部数のハンクＢＳＳ（ＨＢＳＳ、バイオコンセプト）とＤＭＥＭ（低グルコース、フェノールレッドなし、ギブコ）］中へ集める。アッセイ用緩衝液中、１μＭのフルオ−４および０．０４％のプルロニックＦ−１２７（ともにモレキュラープローブズ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ギブコ）の存在下に４５分間インキュベート（３７℃、５％ＣＯ２）したのち、細胞をアッセイ用緩衝液で洗い、同緩衝液に再懸濁させ、ついで、ウエル当り６６μｌ中細胞５０，０００個の割合で３８４ウエルＦＬＩＰＲアッセイプレート（グライナー）上に播種し、遠心により沈降させる。
試験化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度に調整し、アッセイ用緩衝液で、阻害用量反応曲線に必要な諸濃度に段階的に希釈する。アゴニストとして、プロスタグランジンＤ２（バイオモル、ペンシルバニア州プリマスミーティング）を使用する。
装置ＦＬＩＰＲ３８４（モレキュラーデバイシズ）を、ＤＭＳＯに１０ｍＭ濃度で溶解させ、実験に先立ちアッセイ用緩衝液で所望の最終濃度に希釈した試験化合物の溶液４μｌを加えて、製造者の標準指示に従って操作する。つぎに、０．８％のウシ胎児血清（脂肪酸含量＜０．０２％、シグマ）を加えたアッセイ用緩衝液中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（バイオモル、ペンシルバニア州プリマスミーティング）溶液１０μｌを加えて、最終濃度をそれぞれ１０ｎＭおよび０．１％とする。試験化合物添加前後の蛍光の変化が、λｅ×＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍでモニターされる。プロスタグランジンＤ２添加後の基礎レベルより上の発光ピーク値が、基線値の差引き後に、出力（エクスポート）される。基線値（プロスタグランジンＤ２の添加なし）の差引き後の高レベル対照値（試験化合物の添加なし）に対して、諸値が正規化される。プログラムＸＬ１ｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を用いて、それらのデータを、方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／×）∧Ｄ））））の単一点用量反応曲線に適合させて、ＩＣ５０値を算出する。
拮抗物質の分析
一般式（Ｉ）の化合物は、下記表１４に例示したように、１０μＭ未満の、とりわけ３００ｎＭ未満の、ＩＣ５０値で、プロスタグランジンＤ２介在性ｈＣＲＴＨ２受容体活性に拮抗する。
Figure 0004051398
Figure 0004051398


Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ）のテトラヒドロピリドインドール誘導体からなるグループから選ばれる化合物
    Figure 0004051398
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し；

    Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ １ - Ｃ ５ -アルキル-カルバモイル、アリール -カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、アリール-チオカルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、シクロアルキル-カルバモイル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表し；
    式中、「アリール」は、単環又は多縮合環を有する６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味し、該環はオキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシからなるグループから独立に選ばれる１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく;

    「ヘテロアリール」は、５〜１４環員を有する単環へテロ芳香族、又は二環若しくは三環縮合環へテロ芳香族基を意味し、環員の１〜３個は、酸素、窒素及び硫黄から構成されるグループから選ばれるヘテロ原子であり、他方残りの環員は炭素原子であり、式中ヘテロアリール基は、それぞれシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって置換されていてもよく；および、
    「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む非置換の飽和環式炭化水素部分を意味し；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ−カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない；

    または光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体の混合物、メソ形もしくはそれらの塩。
  2. 請求項１に従う化合物、但し、式中

    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表し；および

    Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ - カルボニル、Ｃ １ - Ｃ ５ -アルキル-カルバモイル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、ヘテロアリール-カルボニル、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル又はヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニルを表す；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表すときは、Ｒ５はエトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない；

    またはそれらの塩。
  3. 請求項１に従う化合物、但し、式中

    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ又はハロゲンを表し；

    Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル、Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル、アリール-カルバモイル、アリール-チオカルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル、アリール-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-チオカルバモイル、シクロアルキル-カルボニル、シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルボニル、シクロアルキル-カルバモイル又はヘテロアリール-カルボニルを表し；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表すときは、Ｒ５は、エトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない；

    またはそれらの塩。
  4. 請求項１-３のいずれか１つに従う化合物、但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を表す；
    またはそれらの塩。
  5. 請求項１又は２に従う化合物、但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はホルミルを表す；
    またはそれらの塩。
  6. 請求項１-３のいずれか１つに従う化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４から選ばれる１又は２個の置換基は、独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモを表す；
    またはそれらの塩。
  7. 請求項１-６のいずれか１つに従う化合物、但し、式中のＲ５は、２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル；２-ナフタレン-１-イル-アセチル；２-ナフタレン-２-イル-アセチル；３-シクロペンチル-プロピオニル；３-フェニル-プロピオニル；アセチル；ジフェニルアセチル；ヘキサノイル；(Ｅ)-ブテ-２-ノイル；９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ブトキシカルボニル；フェニルアセチル；エチルカルバモイル；２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル；２-ブロモ-５-メチル-ベンゾイル；２-メトキシ-ベンゾイル；３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル；３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル；３,５-ジメトキシ-ベンゾイル；３-クロロ-ベンゾイル；４-ブロモ-ベンゾイル；４-クロロ-ベンゾイル；４-メトキシ-ベンゾイル；４-第三級ブチル-ベンゾイル；４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル；４-トリフルオロメチル-ベンゾイル；ベンゾイル；フェニルカルバモイル；４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル；ビフェニル-２-カルボニル；ビフェニル-４-カルボニル；２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル；４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル；２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル；ナフタレン-１-カルボニル；シクロヘキサン-カルボニル；シクロプロパン-カルボニル；ピリジン-３-カルボニル；２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルボニル；ピリジン-４-カルボニル；フラン-２-カルボニル；フラン-３-カルボニル；２-メチル-フラン-３-カルボニル；３-メチル-フラン-２-カルボニル；５-ブロモ-フラン-２-カルボニル；ピラジン-２-カルボニル,ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボニル；５-クロロ-チオフェン-２-カルボニル；３-メチル-チオフェン-２-カルボニル；５-メチル-チオフェン-２-カルボニル；チオフェン-２-カルボニル及びチオフェン-３-カルボニルからなるグループから選ばれる；

    またはそれらの塩。
  8. 請求項１に従う化合物、但し、式中の
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ又はハロゲンを表し；

    Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル；Ｃ１-Ｃ５-アルキル-カルバモイル；Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル；Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルバモイル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-チオカルバモイル；フェニル-カルボニル又はフェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル、但し、これらの２つの基のフェニル部分は、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選ばれる置換基によってモノ-、ジ-、トリ-又はテトラ-置換されていてもよく、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキルによってモノ-置換されていてもよく、又はＣ１-Ｃ３-アルキル若しくはＣ１-Ｃ３-アルコキシ基によって引き続き置換されてもよいフェニル基によってモノ-置換されていてもよく；フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル；フェニル-カルバモイル又はフェニル-チオカルバモイル、但し、これら２つの基は、Ｃ１-Ｃ５-アルキル及び/又はハロゲンによって独立にモノ-又はポリ-置換されていてもよく；フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルバモイル；フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-チオカルバモイル；ビフェニル-カルバモイル；ナフチル-カルボニル、ナフチル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル又はナフチル-カルバモイル、但し、これら３つの基のナフチル部分は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ及びハロゲンから独立に選ばれる置換基によってモノ-又はポリ-置換されていてもよく；オキソによって置換されていてもよいフルオレニル-カルボニル；フルオレニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル；又は酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員環のヘテロアリール-カルボニル基であって、ヘテロアリール基が単環へテロ芳香族基又は二環式の縮合環へテロ芳香族基であり、前記基は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる１又は２個の基によって置換されていてもよいヘテロアリール−カルボニル基；を表す、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表すときは、Ｒ５はエトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基でない；

    またはそれらの塩。
  9. 請求項１又は２に従う化合物、但し、式中

    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、Ｃ１-Ｃ５-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ又はハロゲンを表し；

    Ｒ５は、Ｃ０-Ｃ５-アルキル-カルボニル；Ｃ１-Ｃ５-アルコキシ-カルボニル；Ｃ２-Ｃ５-アルケニル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル；Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル；フェニル-カルボニル又はフェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-カルボニル、但し、前記基のフェニル部分は、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立にモノ-、ジ-若しくはトリ-置換されていてもよく、又はＣ１-Ｃ３-アルキル若しくはＣ１-Ｃ３-アルコキシ基によって引き続き置換されてもよいフェニル基によってモノ-置換されてもよい；ナフチル-カルボニル；フルオレニル-Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-カルボニル；又は酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５-若しくは６-員環のヘテロアリール-カルボニル基、但し、前記基はＣ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる１若しくは２個の基によって置換されていてもよい；を表し、

    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素を表すときは、Ｒ５はエトキシ-カルボニル基又は第三級ブトキシカルボニル基ではない；

    またはそれらの塩。
  10. 下記の化合物からなるグループから選ばれる前記請求項のいずれか１つに従う化合物：
    (２-ベンジルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ブトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-アセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-フェニルアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-シクロヘキサンカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(４-メトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-シクロプロパンカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-メトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-シクロペンチル-プロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-フェニル-プロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-第三級ブチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-((Ｅ)-ブテ-２-ノイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３,５-ジメトキシ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-ジフェニルアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ヘキサノイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-ブロモ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ピリジン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-６-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(ピラジン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-５-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ビフェニル-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(５-ブロモ-フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-メチル-フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-メチル-フラン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(５-クロロ-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(フラン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ナフタレン-２-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(チオフェン-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    rac.[２-(２-シクロヘキシル-２-フェニル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-フェニルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-エチルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [ ２ -(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-メチル-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(５-メチル-チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    及び [ ２ -(ピリジン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；

    またはそれらの塩。
  11. 下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１０に従う化合物：
    [[２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(４-ブロモ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]酢酸；
    及び[２-(フラン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]酢酸；

    またはそれらの塩。
  12. 下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１に従う化合物：
    ５-カルボキシメチル-７-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ５-カルボキシメチル-８-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ５-カルボキシメチル-６-クロロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ５-カルボキシメチル-７-メチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ５-カルボキシメチル-８-メチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ８-ブロモ-５-カルボキシメチル-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    ５-カルボキシメチル-８-フルオロ-１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-カルボン酸第三級ブチルエステル；
    [７-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [６-クロロ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-クロロ-ベンゾイル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-クロロ-ベンゾイル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(３-クロロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-クロロ-ベンゾイル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [６-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-フルオロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [７-クロロ-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [７-メチル-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-メチル-２-(チオフェン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-フルオロ-２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-フルオロ-２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    ２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-フルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-フルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３,５-ジフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３,４,５-トリフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２,３,４,５-テトラフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-６-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-イソプロピル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-７,８-ジクロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-トリフルオロメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-８-第三級ブチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-７-クロロ-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-７,８-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンゾイル-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [７-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [７-メチル-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [６-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [７-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４'-エチル-ビフェニル-４-カルボニル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-メチル-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [６-クロロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [６-クロロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [７-メチル-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-メチル-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-フルオロ-２-(ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-フルオロ-２-(２-ナフタレン-１-イル-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-７-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-６-クロロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-７-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-ブロモ-３-メチル-ベンゾイル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-ブロモ-２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-８-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [８-クロロ-２-(２-エトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(５-ブロモ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-メチル-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-メチル-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ビフェニル-３-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-フルオロ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-メトキシ-ナフタレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    ２-(９-オキソ-９Ｈ-フルオレン-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(９Ｈ-フルオレン-１-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(９Ｈ-フルオレン-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２,４,６-トリフルオロ-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-シクロヘキシル-ベンゾイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(１Ｈ-インドール-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(２-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(３-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-フルオロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-o-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-m-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-p-トリルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンジルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-フェネチルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(ナフタレン-１-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ナフタレン-２-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(ビフェニル-２-イルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-シクロヘキシルカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(２-クロロ-フェニルカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    [２-(４-フルオロ-フェニルチオカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-フェニルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-フェネチルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-シクロヘキシルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-ベンジルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    [２-(２-クロロ-フェニルチオカルバモイル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル]-酢酸；
    (２-p-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    (２-m-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；
    及び(２-o-トリルチオカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-５-イル)-酢酸；

    またはそれらの塩。
  13. アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞疾患、アナフィラキシーショック、じんましん、湿疹、掻痒、炎症、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎から選択される好酸球関連諸疾患、及び好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症から選択される好塩基球関連諸疾患からなるグループから選ばれる疾患の予防又は治療のための、活性成分として一般式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬であって、前記化合物は、以下の一般式（ＩＩ）のテトラヒドロピリドインドール誘導体からなるグループから選ばれる医薬：
    Figure 0004051398
    式中
    Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素を表し；

    Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；および、

    Ｒ１０は、ベンゾイルであって、フェニル環が、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシおよび４-エチル-フェニルからなるグループから独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいベンゾイル；ナフタレン-１-カルボニルであって、ナフタレン環がブロモおよびメトキシからなるグループから選ばれる一つの置換基によって置換されていてもよいナフタレン-１-カルボニル：チオフェン-２-カルボニル；フラン-２-カルボニル；１Ｈ-インドール-４-カルボニル；ナフタレン-１-イル-アセチルを表すか；またはＲ７がハロゲンを表す場合は、Ｒ１０は、さらにｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルを表し：
    または光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体の混合物、メソ形もしくはそれらの塩。
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